RU2195265C2

RU2195265C2 - Агломераты, содержащие бета-лактамовые соединения

Info

Publication number: RU2195265C2
Application number: RU98118685/14A
Authority: RU
Inventors: Иоганнес РАНЕБУРГЕР (AT); Иоганнес РАНЕБУРГЕР; Эрих ЦАЙЗЛ (AT); Эрих ЦАЙЗЛ
Original assignee: Биохеми Гезелльшафт мбХ
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 2002-12-27
Also published as: NZ331178A; CZ291698A3; TR199801824T2; NO983904D0; HUP9900983A3; CN1213298A; US6440462B1; JP2000501112A; NO983904L; HUP9900983A2; CN1160058C; SK286749B6; EP1283034A3; ES2193899T1; JP3822246B2; EP0896526A1; TWI225402B; PL187761B1; NO326821B1; EP1283034A2

Abstract

Изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения составляют агломераты антибиотиков из группы β-лактама, не содержащие вспомогательных веществ; смесь агломератов активного антибиотика из β-лактама со вторым фармацевтически активным агентом, необязательно содержащая вспомогательные вещества; таблетка, содержащая спрессованные агломераты антибиотиков из группы β-лактама необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами; и таблетка, содержащая спрессованные агломераты антибиотиков из группы β-лактама в смеси со вторым фармацевтически активным агентом и необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала лекарственных форм антибиотиков из группы β-лактама. 9 с. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к агломератам антибиотиков из группы β-лактама, включающей, например, калиевую соль пенициллина V, тригидрат амоксициллина, моногидрат цефалексина, которые пригодны для непосредственного формования таблеток.

Наиболее важной и наболее часто применяемой формой для орального введения антибиотиков из группы β-лактама и их смесей, содержащих помимо антибиотиков из группы β-лактама второй фармацевтически активный агент, а также необязательно вспомогательные вещества, является таблетка или таблетка с пленочным покрытием. К настоящему времени известны два способа изготовления таблетки или таблетки с пленочным покрытием, а именно грануляция и непосредственное формование таблеток.

Обычно в процессе грануляции очень тонкоизмельченные, порошкообразные, когезионные, несыпучие и несжимаемые фармацевтически активные агенты гранулируют с использованием многостадийного процесса с получением крупнозернистых, сыпучих и сжимаемых гранул. В таком процессе на первой стадии фармацевтически активные агенты смешивают со связующим агентом, уплотняют во влажном или сухом состоянии и затем на второй стадии гранулируют с помощью сита. Связующий агент, например, может быть растворен в увлажняющей жидкости, которую применяют для увлажнения и грануляции порошка. При использовании способа влажной грануляции осуществляют сушку гранул, включающую последовательное просеивание до получения гранулы окончательного размера. При использовании способа сухой грануляции обычно после грануляции необходимо отделить частицы, которые являются либо слишком крупнозернистыми, либо слишком мелкозернистыми, и с целью переработки для вторичного использования крупнозернистые частицы вновь измельчают, а мелкозернистые вновь уплотняют. Полученные грануляты могут быть смешаны с необходимыми для формования таблеток, предпочтительно фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и спрессованы в таблетки.

Грануляция обычно требует продолжительного периода времени и является энергоемкой и дорогостоящей и вследствие этого может быть очень неэкономичной. Описанные способы получения таблеток требуют использования большого количества аппаратуры и являются трудоемкими, и вследствие большого количества стадий производства существует много источников ошибок.

Непосредственное формование таблеток является существенно более простым способом; фармацевтически активные агенты просто смешивают со вспомогательными веществами (с носителями, связующими агентами, смазывающими веществами и т.д.) и смесь прессуют в таблетки. Однако к настоящему времени несмотря на очевидные экономические преимущества по сравнению с грануляцией непосредственное формование таблеток может использоваться только в ограниченной степени, поскольку оно обычно может проводиться только при наличии следующих условий, например, следующих: фармацевтически активные агенты сами по себе должны обладать достаточной сыпучестью и сжимаемостью, а содержание фармацевтически активных агентов в таблетке должно составлять максимум 100 мг или 25%. При таких условиях свойства хорошей сыпучести и хорошей сжимаемости могут быть достигнуты только при добавлении больших количеств специальных вспомогательных веществ (например, Tablettose^®, Ludipress^® и т.д.).

В случае таблеток на основе антибиотиков из группы β-лактама содержание антибиотика из группы β-лактама может достигать 80% или более (например, 1 г и более), но антибиотики из группы β-лактама обычно сами по себе являются недостаточно сыпучими и сжимаемыми. Например, в частности, калиевую соль пенициллина V, калиевую соль феноксиметилпенициллина, тригидрат амоксициллина и моногидрат цефалексина обычно получают в процессе производства со средним диаметром гранул 10-30 мкм, причем гранулы имеют следующий гранулометрический состав:
4-80 мкм - 80%
>125 мкм - 1-5%,
а их объемный вес составляет 0,15-0,45 г/мл.

Эти характеристики делают практически невозможным осуществление способа непосредственного формования таблеток для антибиотиков из группы β-лактама.

Смеси, содержащие антибиотики из группы β-лактама, например, комбинацию тригидрата амоксициллина (антибиотик из группы β-лактама), в качестве, например, антибактериального действующего вещества, и второго фармацевтически активного агента, например, калиевой соли клавулановой кислоты (клавуланат калия), в качестве ингибитора β-лактамазы, представляют особый интерес для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, которые пробрели устойчивость к амоксициллину в результате образования β-лактамазы. Препарат на основе комбинации тригидрат амоксициллина/клавуланат калия/вспомогательные вещества имеется в продаже под товарным знаком Augmentin^®. Его наиболее важной фармацевтической формой для орального применения является таблетка или таблетка с пленочным покрытием. До настоящего времени изготовление таблеток Augmentin^® было в значительной степени затруднено вследствие нижеперечисленных проблем в дополнение к описанным выше проблемам, возникающим при формовании таблеток на основе антибиотиков из группы β-лактама:
- клавуланат калия может быть очень чувствительным к влаге и может быстро разлагаться в присутствии воды;
- для смеси двух фармацевтически активных агентов в определенном соотношении, которую требуется получить, существует опасность разложения двух компонентов в процессе изготовления, например, вследствие неоднородности содержаний фармацевтически активного агента в таблетке или таблетке с пленочным покрытием;
- общее содержание двух фармацевтически активных агентов в таблетке может достигать 80% и более, а способность действующих веществ спрессовываться в таблетку или таблетку с пленочным покрытием может определяться практически полностью физическими свойствами действующих веществ, т.е. характеристикой деформации под давлением.

Таким образом, при изготовлении таблетки или таблетки с пленочным покрытием на основе комбинации тригидрата амоксициллина и клавуланата калия, как правило, должна проводиться первая стадия грануляции с целью обеспечить получение сжимаемой смеси с удовлетворительными характеристиками сыпучести и сжимаемости, а также с целью предотвратить разложение действующих веществ. Однако вследствие чрезвычайно высокой чувствительности клавуланата калия к влажности влажная грануляция с использованием водно-спиртовых смесей или растворов связующего агента или с использованием чистой воды, являющаяся в настоящее время общепринятым методом получения таблеток или таблеток с пленочным покрытием на основе антибиотиков из группы β-лактама, не может быть осуществлена, поскольку в процессе увлажнения и последующей грануляции порошка, включающего тригидрат амоксициллина/клавуланат калия/вспомогательные вещества, а также в процессе последующей сушки гранул клавуланат калия может разлагаться до неприемлемого уровня в результате присутствия воды.

В настоящее время на практике для изготовления таблеток или таблеток с пленочным покрытием, содержащих тригидрат амоксициллина и клавуланат калия, обладающих достаточной однородностью, как правило, используют только два альтернативных способа грануляции, оба из которых могут быть сложными и очень неэкономичными и неэкологичными и которыми являются следующие.

Влажная грануляция с использованием безводных органических растворителей
Действующие вещества, а именно тригидрат амоксициллина и клавуланат калия, смешивают на первой стадии со связующим агентом, смесь увлажняют безводным органическим растворителем, гранулируют и сушат. Связующий агент также можно добавлять растворенным в растворителе. Полученные грануляты можно просеивать с получением гранул конечного размера и смешивать со вспомогательными веществами для формования таблеток (связующие агенты, разрыхлитель и т.д.) до прессования в таблетки. Такой способ является неэкономичным и неэкологичным, поскольку растворитель должен подвергаться переработке для вторичного использования; существует необходимость в специальном оборудовании, возникают потери растворителя и т.д.

Сухая грануляция (уплотнение и формование брикетов)
Действующие вещества, а именно, тригидрат амоксициллина и клавуланат калия, как правило, смешивают со связующим агентом и уплотняют в сухой форме. Уплотнение может проводиться путем прессования смеси фармацевтически активный агент/связующий агент либо с помощью валкового уплотнителя с получением так называемой "скорлупы", либо с помощью пресса для таблетирования, снабженного крупными штампами для формования так называемых "брикетов". Полученные скорлупу и брикеты измельчают или размалывают в мельнице или сите с целью получения соответствующего гранулята. После грануляции, как правило, необходимо отделить частицы, которые являются либо слишком крупнозернистыми, либо слишком мелкозернистыми, и переработать эти частицы для вторичного использования, при этом крупнозернистые частицы вновь измельчают, а мелкозернистые вновь уплотняют (формование брикета). Полученные таким путем грануляты могут быть смешаны со вспомогательными веществами, необходимыми для формования таблеток (смазывающие вещества, разрыхлители и т.д.), которые предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми, и смесь можно спрессовать с получением таблеток. Часть смазывающих веществ или разрыхлителей может быть включена (в смеси с действующим веществом) до уплотнения/формования брикета.

Такой производственный процесс с использованием сухой грануляции может оказаться нецелесообразным в связи с тем, что:
- он является очень трудоемким;
- он является дорогостоящим;
- потери действующего вещества являются практически неизбежными;
- для него может требоваться большое количество аппаратуры;
- для него требуется много предварительной трудоемкой работы;
- для него может оказаться необходимым большое количество производственных стадий;
- существует много источников ошибок.

Несмотря на такие недостатки, указанный способ применяется для изготовления таблеток с пленочным покрытием на основе тригидрата амоксициллина/клавуланата калия очевидно из-за отсутствия альтернативных возможностей (см., например, заявку WO 95/28927).

Согласно изобретению неожиданно было обнаружено, что агломераты β-лактамов, включающие калиевую соль пенициллина V, тригидрат амоксициллина, моногидрат цефалексина и не содержащие вспомогательных веществ, обладают высокой сыпучестью и могут быть непосредственно спрессованы в таблетки, необязательно после смешения этих агломератов со вспомогательными веществами, и был разработан способ изготовления из порошков сыпучих, обладающих способностью прессоваться и не содержащих вспомогательных веществ агломератов антибиотиков из группы β-лактама.

Согласно изобретению также неожиданно было обнаружено, что смесь фармацевтически активных агентов, включающая по крайней мере один антибиотик из группы β-лактама, например, смесь тригидрата амоксициллина и клавуланата калия и необязательно содержащая вспомогательные вещества, пригодна для изготовления таблетки (или таблетки с пленочным покрытием) путем непосредственного формования таблеток, и был разработан способ непосредственного формования таблеток из смеси фармацевтически активных агентов, включающей по крайней мере один антибиотик из группы β-лактама, например, смесь тригидрата амоксициллина и клавуланата калия, и необязательно содержащую вспомогательные вещества, которые являются фармацевтически приемлемыми, в котором не используется увлажнение смеси на некоторых стадиях изготовления, что характерно для способов, описанных в уровне техники.

Агломераты антибиотика из группы β-лактама, не содержащие вспомогательных веществ, являются новыми и представляют собой часть настоящего изобретения.

Агломераты антибиотика из группы β-лактама, не содержащие вспомогательных веществ, обладающие высокой сыпучестью и характеризующиеся тем, что могут быть непосредственно спрессованы в таблетки, необязательно после смешения со вспомогательными веществами, могут, например, представлять собой агломераты со средним диаметром гранул 200-1000 мкм, предпочтительно 400-600 мкм. Гранулометрический состав гранул может быть следующим: <100 мкм - 1-30%, например 5-20%; 100-500 мкм - 10-80%, например 20-60%; 500-1000 мкм - 10-80%, например 25-60%; >1000 мкм - максимум 30%, например максимум 15%, >2000 мкм - максимум 0,5%, например максимум 0,1%.

Объемный вес агломератов может, например, составлять от приблизительно 0,4 г/мл до приблизительно 0,8 г/мл, например 0,4-0,8 г/мл, в частности от приблизительно 0,5 г/мл до приблизительно 0,7 г/мл, например 0,5-0,7 г/мл.

Кроме того, одним из объектов настоящего изобретения являются агломераты антибиотика из группы β-лактама, не содержащие вспомогательных веществ, прежде всего агломераты на основе калиевой соли пенициллина V, тригидрата амоксициллина и моногидрата цефалексина, средний диаметр гранул которых составляет, например, 100-1000 мкм, предпочтительно 400-600 мкм, в частности 200-600 мкм, и которые имеют, например, следующий гранулометрический состав: <100 мкм - 1-30%, например 5-20%; 100-500 мкм - 10-80%, например 20-60%; 500-1000 мкм - 10-80%, например 25-60%; >1000 мкм - максимум 30%, например максимум 15%; >2000 мкм - максимум 0,5%, например максимум 0,1%, и/или объемный вес которых составляет от 0,4-0,8 г/мл, например 0,5-0,7 г/мл.

Не содержащие вспомогательных веществ агломераты по изобретению могут быть получены, например, следующим образом. Твердый антибиотик из группы β-лактама, например, калиевая соль пенициллина V, тригидрат амоксициллина и моногидрат цефалексина, например, в форме порошка со средним диаметром гранул 10-30 мкм и со следующим гранулометрическим составом:
4-80 мкм - 80%
>125 мкм - 1-5%
и с объемным весом 0,15-0,45 г/мл, получаемый, как правило, в процессе изготовления антибиотика из группы β-лактама, может быть приготовлен в виде пасты, например, общепринятыми способами, с использованием жидкости, в которой антибиотик из группы β-лактама нерастворим или малорастворим. Эта паста может быть замешана и экструдирована с помощью двухшнекового экструдера, имеющего удельное потребление механической энергии 0,01-0,1 кВт/ч/кг, предпочтительно 0,02-0,06 кВт/ч/кг.

В процессе замеса температуру пасты можно поддерживать в интервале от приблизительно 10^oС до приблизительно 80^oС, например 10-80^oС. Полученные агломераты без вспомогательных веществ могут быть высушены, например, общепринятыми методами, например, в сушилке с кипящим слоем.

Вторым объектом настоящего изобретения является способ изготовления агломератов на основе антибиотиков из группы β-лактама, не содержащих вспомогательных веществ, с использованием следующих стадий:
а) приготовление пасты из антибиотика из группы β-лактама с использованием жидкости;
б) замес пасты при температуре 10-80^oС;
в) экструдирование с помощью двухшнекового экструдера, имеющего, например, удельное потребление механической энергии от 0,01 до 0,1 кВт/ч/кг, и при необходимости;
г) сушку полученных агломератов.

β-Лактам, например, в виде порошка, можно загружать в экструдер уже во влажном состоянии или в сухой форме. Если антибиотик из группы β-лактама, например, в виде порошка, загружают в экструдер в сухой форме, жидкость может быть распылена в экструдер одновременно с антибиотиком из группы β-лактама.

Приемлемые жидкости включают, например, воду, спирты и их смеси, а также органические растворители, такие как ацетон. Спирт предпочтительно представляет собой этанол или изопропанол.

Количество жидкостей должно быть таким, чтобы получить обладающую способностью к замесу пасту на основе антибиотика из группы β-лактама, и предпочтительно может быть следующим (выражено в мас.% в пересчете на массу пасты):
от приблизительно 3 до приблизительно 20, например, 3-20, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 10, например, 5-10, в случае, когда действующее вещество слегка растворимо в жидкости; и от приблизительно 5 до приблизительно 35, например, 5-35, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 20, например, 10-20, в случае, когда действующее вещество нерастворимо в жидкости.

Оптимальный уровень плотности агломератов антибиотиков из группы β-лактама должен быть таким, чтобы агломераты обладали соответствующей механической стабильностью, т.е. после сушки агломераты не должны превращаться в порошок, поскольку это может оказывать отрицательное воздействие на характеристику сыпучести. Однако агломераты не должны обладать очень высокой механической стабильностью (слишком высокой плотностью), поскольку в процессе формования таблетки такие очень стабильные агломераты не могут образовывать механически стабильные таблетки, которые в результате этого не могут быть изготовлены.

Неожиданно было установлено, что оптимальный уровень плотности при осуществлении способа по настоящему изобретению практически точно соответствует максимальному передаваемому на шнек экструдера вращающему моменту, который возникает в процессе экструзии по мере возрастания количества жидкости. Таким образом, оптимальный уровень плотности порошка очень легко поддается контролю.

Агломераты β-лактама по настоящему изобретению могут быть спрессованы необязательно после смешения со вспомогательными веществами, которые предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми, такими как поливинилпирролидон, тальк, стеарат магния, непосредственно в таблетки с большим весом одной таблетки, обладающие достаточной механической стабильностью и с быстрым высвобождением антибиотика из группы β-лактама (действующего вещества). В связи с отсутствием связывающего агента и отсутствием связи между частицами действующего вещества и связывающим агентом, что обычно имеет место в агломератах, полученных с помощью способов влажной грануляции, высвобождение действующего вещества из непосредственно спрессованных таблеток по настоящему изобретению может быть существенно более быстрым по сравнению с таблетками, получаемыми с помощью обычной грануляции.

По сравнению с таблетками, полученными с помощью многостадийного процесса влажной грануляции, как описано выше, таблетки, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением путем непосредственного формования таблеток из новых типов агломератов действующего вещества, имеют, например, следующие преимущества.

Вследствие высокой характеристики сыпучести агломератов по настоящему изобретению разброс массы таблеток является менее значительным. Оптимальный уровень плотности агломератов приводит к высокой механической стабильности (более высокой степени твердости, более низкой хрупкости), и несмотря на это высвобождение из таблетки фармацевтически активного агента, т.е. антибиотика из группы β-лактама, является более быстрым.

Смесь антибиотика из группы β-лактама, такого как тригидрат амоксициллина, со вторым фармацевтически ативным агентом, например с клавуланатом калия, легко может быть получена смешением агломератов антибиотика из группы β-лактама, такого как тригидрат амоксициллина, который обладает достаточной сыпучестью и сжимаемостью, таких как агломераты, полученные с помощью способа по настоящему изобретению, со вторым фармацевтически активным агентом, который, как правило, может обладать недостаточной сыпучестью и сжимаемостью, таким, как, например, клавуланат калия, имеющим размер гранул, например, от приблизительно 5 до 100 мкм, что является обычным размером в фармацевтических порошках, полученных в процессе изготовления. Неожиданно было установлено, что смесь является достаточно сыпучей и сжимаемой при непосредственном формовании таблетки даже в том случае, если с агломератами антибиотика из группы β-лактама по настоящему изобретению смешивают клавуланат калия в высокой концентрации.

Соотношение масс агломератов антибиотика из группы β-лактама, такого как тригидрат амоксициллина, и клавуланата калия в смеси, подвергаемой непосредственному прессованию, может составлять 12:1-1:1, например 7:1-1:1, в частности 4:1-1:1, например 2:1-1:1.

Смешение агломератов антибиотика из группы β-лактама с вторым фармацевтически активным агентом, например, с клавуланатом калия, например, в виде порошка, можно проводить, например, в смесителе с принудительным перемешиванием потоков или в смесителе со свободным перемешиванием. Агломераты антибиотика из группы β-лактама по настоящему изобретению, например, агломераты тригидрата амоксициллина, могут функционировать в качестве носителя для второго фармацевтически активного агента, например, клавуланата калия, например в виде порошка.

Вспомогательные вещества, которые предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми, например, вспомогательные вещества, обычно применяемые в способах формования таблеток, такие как, например, смазывающие вещества, например стеарат магния, агенты, способствующие отделению от формы, например тальк, связывающие агенты или наполнители, например поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза (Avicel), модифицированный крахмал (крахмал типа 1500 J), разрыхлители, например поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di-Sol), поперечно сшитый карбоксиметилированный крахмал (Primojel) или поперечно сшитый поливинилпирролидон (PVPP), могут присутствовать в смеси агломератов антибиотика из группы β-лактама и порошка клавуланата калия предпочтительно в небольших количествах, поскольку было обнаружено, что требуются только небольшие их количества. Вспомогательные вещества, необязательно предварительно высушенные, можно вводить в смесь, например, до, в процессе или после смешения агломератов антибиотика из группы β-лактама с порошком клавуланата калия.

Водная активность смеси описана в литературе и, как установлено, обычно составляет 0,2-0,6 (оптимум 0,4). Неожиданно было установлено, что сжимаемость смеси по настоящему изобретению является очень хорошей даже при весьма низкой водной активности смеси, а именно <0,2, что является существенным преимуществом вследствие чувствительности к влажности, например, клавуланата калия. Водная активность при 25^oС смеси тригидрата амоксициллина/клавуланата калия по настоящему изобретению может составлять <0,1, предпочтительно <0,05.

Предпочтительными диапазонами в отношении среднего размера гранул и гранулометрического состава смесей агломератов антибиотика из группы β-лактама, такого как тригидрат амоксициллина, и второго фармацевтически активного агента, такого как клавуланат калия, являются следующие: средний размер гранул 100-800 мкм, предпочтительно 200-600 мкм, при следующем гранулометрическом составе: <100 мкм - 1-50%, предпочтительно 10-50%, 100-500 мкм - 20-90%, предпочтительно 30-70%, 500-1000 мкм - 20-70%, предпочтительно 10-50%, >1000 мкм - максимум 15%, предпочтительно максимум 10%, >2000 мкм - максимум 0,1%, предпочтительно максимум 0,1%.

Объемный вес смеси может, например, составлять от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,8 г/мл, например 0,3-0,8 г/мл, в частности от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 г/мл, например 0,4-0,6 г/мл. Угол естественного откоса смеси, который является мерой текучести, может составлять, например, <40^o, предпочтительно <35^o.

Такие смеси являются новыми и также представляют собой часть настоящего изобретения.

Другой объект настоящего изобретения относится к смеси, содержащей агломераты активного β-лактама, например тригидрата амоксициллина, например, имеющие средний размер гранул 100-800 мкм, например, 200-600 мкм, и второе действующее вещество, например, калиевую соль клавулановой кислоты, например, в виде порошка, и необязательно содержащей вспомогательные вещества, причем смесь имеет, например, следующиий гранулометрический состав: <100 мкм - 1-50%, предпочтительно 10-50%; 100-500 мкм - 20-90%, предпочтительно 30-70%; 500-1000 мкм - от 20 до 70%, предпочтительно 10-50%; >1000 мкм - максимум 15%, предпочтительно максимум 10%; >2000 мкм - максимум 0,1%, предпочтительно максимум 0,1%, причем смесь имеет - объемный вес, например, 0,3-0,8 г/мл, предпочтительно 0,4-0,6 г/мл; угол естественного откоса, например, <40^o, предпочтительно <35^o.

Смеси, содержащие агломераты антибиотика из группы β-лактама, например, тригидрат амоксициллина, и второй фармацевтически активный агент, например клавуланат калия, в виде порошка в соответствии с настоящим изобретением и необязательно содержащие вспомогательные вещества можно непосредственно прессовать в таблетки с высокой однородностью содержания действующих веществ и с высокой однородностью массы таблеток, удовлетворительной механической стабильностью и быстрым высвобождением действующего вещества. Поскольку увлажнение не требуется во время всего процесса изготовления таблеток, клавуланат калия не разлагается под действием влаги, что дополнительно обеспечивает высокую стабильность клавуланата калия в окончательной фармацевтической композиции.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение агломератов антибиотика из группы β-лактама, не содержащих вспомогательных веществ, при получении смеси антибиотика из группы β-лактама со вторым фармацевтически активным агентом, необязательно содержащей вспомогательные вещества и имеющей, например, средний размер гранул 100-800 мкм. Далее объектом изобретния являются также агломераты антибиотика из группы β-лактама, не содержащие вспомогательных веществ, прежде всего агломераты калиевой соли феноксиметилпенициллина, тригидрата амоксициллина и моногидрата цефалексина, которые пригодны для непосредственного формования таблеток и которые отличаются тем, что имеют средний диаметр гранул 200-1000 мкм, предпочтительно 400-600 мкм, следующий гранулометрический состав: <100 мкм - 1-30%; 100-500 мкм - 10-80%; 500-1000 мкм - 10-80%; >1000 мкм - максимум 30%; >2000 мкм - максимум 0,5%, и объемный вес 0,4-0,8 г/мл.

Объектом изобретения является также смесь, пригодная для непосредственного формования таблеток и содержащая тригидрат амоксициллина и калиевую соль клавулановой кислоты в качестве основных компонентов и отличающаяся тем, что тригидрат амоксициллина присутствует в форме агломерата, а средний диаметр гранул смеси составляет 100-800 мкм, предпочтительно 200-600 мкм, при следующем гранулометрическом составе: <100 мкм - 1-50%, предпочтительно 10-50%; 100-500 мкм - 20-90%, предпочтительно 30-70%; 500-1000 мкм - 20-70%, предпочтительно 10-50%, >1000 мкм - максимум 15%, предпочтительно максимум 10%; >2000 мкм - максимум 0,1%, при этом объемный вес смеси составляет 0,3-0,8 г/мл, предпочтительно 0,4-0,6 г/мл, а угол естественного откоса смеси составляет <40^o, предпочтительно <35^o.

Таблетки, изготовленные прессованием смеси агломератов антибиотика из группы β-лактама, такого как тригидрат амоксициллина, со вторым фармацевтически активным агентом, например с клавуланатом калия, и необязательно со вспомогательными веществами, также могут быть покрыты пленочным покрытием с помощью пленочных суспензий, дисперсий (водных или органических растворителей) в устройстве для нанесения покрытий (барабан, псевдоожиженный слой), например, общепринятыми способами.

Таблетки, например, для орального введения, содержащие спрессованные агломераты антибиотика из группы β-лактама, такого как, например, калиевая соль пенициллина V, тригидрат амоксициллина, моногидрат цефалексина, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, являются новыми и также представляют собой часть настоящего изобретения.

Еще одним объектом настоящего изобретения является таблетка, например, для орального введения, содержащая спрессованные агломераты антибиотика из группы β-лактама, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Таблетки, например, для орального введения, содержащие спрессованные агломераты антибиотика из группы

лактама, такого как, например, тригидрат амоксициллина, в смеси со вторым фармацевтически активным агентом, например с клавуланатом калия, и необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, являются новыми и также представляют собой часть настоящего изобретения.

Еще одним объектом настоящего изобретения является таблетка, например, для орального введения, содержащая спрессованные агломераты антибиотика из группы β-лактама, такого, как, например, тригидрат амоксициллина, в смеси со вторым фармацевтически активным агентом, например, с клавуланатом калия, и необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. Все температуры указаны в градусах Цельсия (^oС).

Пример 1
Получение агломератов калиевой соли феноксиметилпенициллина (калиевой соли пенициллина V)
Увлажненную изопропанолом калиевую соль пенициллина V (10%-20% изопропанола по отношению к увлажненной массе) агломерируют в двухшнековом экструдере (продолжительность процесса 4 дня) при загрузке 100 кг/ч с максимальным вращающим моментом, передаваемым на шнеки экструдера, 25-30%. Шнеки снабжены конвейерными элементами и право- и левосторонними блоками для перемешивания. После сушки экструдированной влажной массы в сушилке с кипящим слоем получают агломераты калиевой соли пенициллина V (выход 99,7% от теоретического), имеющие следующие характеристики:
гранулометрический состав:
<100 мкм - 12%
100-500 мкм - 68%
500-1000 мкм - 18%
>1000 мкм - 2%
объемный вес 0,58 г/мл; плотность после прессования 0,70 г/мл.

Пример 2
Получение агломератов калиевой соли феноксиметилпенициллина (калиевой соли пенициллина V)
Сухую порошкообразную калиевую соль пенициллина V (ВР, USP) агломерируют в двухшнековом экструдере (продолжительность процесса 3 дня) с водой (5 -10% по отношению к увлажненной массе) при загрузке 200 кг/ч с максимальным вращающим моментом, передаваемым на шнеки экструдера, от 10 до 15%. Шнеки снабжены конвейерными элементами и право- и левосторонними блоками для перемешивания. После сушки экструдированной влажной массы в сушилке с кипящим слоем получают агломераты калиевой соли пенициллина V (выход 99,8% от теоретического), имеющие следующие характеристики:
гранулометрический состав:
<100 мкм - 10%
100-500 мкм - 39%
500-1000 мкм - 52%
>1000 мкм - 1%
объемный вес 0,63 г/мл; плотность после прессования 0,71 г/мл.

Пример 3
Получение агломератов тригидрата амоксициллина
Увлажненный ацетоном тригидрат амоксициллина (10-15% ацетона по отношению к увлажненной массе) агломерируют в двухшнековом экструдере (продолжительность процесса 3 дня) при загрузке 150 кг/ч с максимальным вращающим моментом, передаваемым на шнеки экструдера, 25-35%. Шнеки снабжены конвейерными элементами и право- и левосторонними блоками для перемешивания. После сушки экструдированной влажной массы в сушилке с кипящим слоем получают агломераты тригидрата амоксициллина (выход 99,9%), имеющие следующие характеристики:
гранулометрический состав:
<100 мкм - 13%
100-500 мкм - 1%
500-1000 мкм - 12%
>1000 мкм - 4%
объемный вес 0,56 г/мл; плотность после прессования 0,67 г/мл.

Пример 4
Получение агломератов моногидрата цефалексина
Сухой моногидрат цефалексина в виде порошка агломерируют в двухшнековом экструдере (продолжительность процесса 4 дня) с 50%-ным водным этанолом (5-15% по отношению к увлажненной массе) при загрузке 200 кг/ч с максимальным вращающим моментом, передаваемым на шнеки экструдера, 12-18%. Шнеки снабжены конвейерными элементами и правосторонними блоками для перемешивания. После сушки экструдированной влажной массы в сушилке с кипящим слоем получают агломераты моногидрата цефалексина (выход 99,7%), имеющие следующие характеристики:
гранулометрический состав:
<100 мкм - 7%
100-500 мкм - 43%
500-1000 мкм - 47%
>1000мкм - 3%
объемный вес: 0,60 г/мл; плотность после прессования: 0,71 г/мл.

Пример 5
Изготовление таблеток из агломерированной калиевой соли пенициллина V
Для изготовления таблеток использовали следующие компоненты, кг:
Калиевая соль пенициллина V, агломерированная в соответствии с примером 1 - 150,0
Поливинипирролидон К25 - 6,0
Тальк - 6,9
Полиэтиленгликоль 6000 - 2,6
Стеарат магния - 2,2
Вспомогательные вещества просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм и затем смешивают в течение приблизительно 10 мин при 20 об/мин в смесителе со свободным перемешиванием (200 л, фирма Rhonerad) с калиевой солью пенициллина V, агломерированной в соответствии с примером 1.

Эту смесь прессуют на роторном прессе (типа KILLIAN LX 18) со скоростью 100000 таблеток в час.

Средний вес таблеток 705 мг.

Относительное стандартное отклонение веса 0,5%.

Твердость таблеток (определяется по методу Pharmatest с использованием динамометра для испытаний на прочность типа Р58200) от 100-130 Н.

Хрупкость (400 об/мин, прибор типа Roche Friabilator) 0,6%.

Таблетки растворяются в воде при 37^oС в течение 6 мин.

100% калиевой соли пенициллина V в таблетке растворялось через 15 мин в фосфатном буфере с рН 6,8 при 37^oС (прибор типа Paddel model 50 об/мин).

Пример 6
Изготовление таблеток из агломерированного тригидрата амоксициллина
Для изготовления таблеток использовали следующие компоненты, кг:
Тригидрат амоксициллина, агломерированный в соответствии с примером 3 - 172,2
Поливинипирролидон - 3,75
Натрийкарбоксиметилированный крахмал - 6,0
Целлюлоза (микрокристаллическая), рН 10,2 - 16,2
Стеарат магния - 1,5
Вспомогательные вещества просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм и затем смешивают в течение приблизительно 10 мин при 20 об/мин в смесителе со свободным перемешиванием (300 л, фирма Rhonerad) с тригидратом амоксициллина, агломерированным согласно примеру 3.

Эту смесь прессуют на роторном прессе (типа KILLIAN LX 18) со скоростью 85000 таблеток в час.

Средний вес таблеток 665 мг.

Относительное стандартное отклонение веса 0,4%.

Твердость таблеток (определенная аналогично примеру 5) 130-160 Н.

Хрупкость (определенная аналогично примеру 5) 0,7% (400 оборотов).

Таблетки растворяются в воде при 37^o С в течение 3 мин и через 20 мин растворялось 100% тригидрата амоксициллина в таблетке.

Пример 7
Смесь агломерированного тригидрата амоксициллина и клавулановой кислоты в форме калиевой соли
Общий вес смеси 4 кг.

Тригидрат амоксициллина агломерировали согласно примерам 1-4.

Композиция (мас.%):
Агломерированный тригидрат амоксициллина (рассчитано для безводной формы свободной кислоты) - 77±10
Клавулановая кислота в форме калиевой соли (рассчитано для свободной кислоты) - 33±10
Агломераты тригидрата амоксициллина и клавуланат калия смешивают в течение 10 мин при 20 об/мин в сухой атмосфере в смесителе со свободным перемешиванием (Rhoenrad, барабанная мельница объемом 10 л); средний размер гранул смеси составляет 320 мкм.

Гранулометрический состав:
<100 мкм - 34%
100-500 мкм - 50%
500-1000 мкм - 13%
>1000 мкм - 3%
>2000 мкм - 0%
Объемный вес 0,43 г/мл.

Смесь обладает свойством сыпучести.

Угол естественного откоса (метод определения по Pfrengle) 34±2^o.

Водная активность (см., например, Р.Н. Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen in der phannazeutischen Technologie, UTB Steinkopff) <0,1 при 25^oС.

Пример 8
Смесь агломерированного тригидрата амоксициллина и клавулановой кислоты в форме калиевой соли
Общий вес смеси 5 кг.

Композиция (мас.%):
Агломерированный тригидрат амоксициллина (рассчитано для безводной формы свободной кислоты) - 80±10
Клавулановая кислота в форме калиевой соли (рассчитано для свободной кислоты) - 20±10
Агломераты тригидрата амоксициллина и клавуланат калия смешивают в течение 10 мин при 20 об/мин в сухой атмосфере в смесителе с принудительным перемешиванием (Stephan UHC, объем 15 л); средний размер гранул смеси составляет 340 мкм.

Гранулометрический состав:
<100 мкм - 26%
100-500 мкм - 51%
500-1000 мкм - 14%
>1000 мкм - 9%
>2000 мкм - 0%
Объемный вес 0,54 г/мл.

Смесь обладает свойством сыпучести.

Угол естественного откоса (метод определения по Pfrengle) 32±2^o.

Водная активность (см., например, Р.Н. Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopff) <0,1 при 25^oС.

Пример 9
Смесь агломерированного тригидрата амоксициллина и клавулановой кислоты в форме калиевой соли
Общий вес смеси 5 кг.

Композиция (мас.%):
Агломерированный тригидрат амоксициллина (рассчитано для безводной формы свободной кислоты) - 87,5±10
Клавулановая кислота в форме калиевой соли (рассчитано для свободной кислоты) - 12,5±10
Агломераты тригидрата амоксициллина и клавуланат калия смешивают в течение 10 мин при 20 об/мин в сухой атмосфере в смесителе со свободным перемешиванием (Rhoenrad, барабанная мельница объемом 10 л); средний размер гранул смеси составляет 450 мкм.

Гранулометрический состав:
<100 мкм - 14%
100-500 мкм - 46%
500-1000 мкм - 38%
>1000 мкм - 12%
>2000 мкм - 0%
Объемный вес 0,61 г/мл.

Смесь обладает свойством сыпучести.

Угол естественного откоса (метод определения по Pfrengle) 31±2^o.

Пример 10
Таблетка из смеси агломерированного тригидрата амоксициллина и клавулановой кислоты в форме калиевой соли
Композиция:
Агломерированный тригидрат амоксициллина (рассчитано для безводной формы свободной кислоты), % от общего веса смеси - 77±10
Клавулановая кислота в форме калиевой соли (рассчитано для свободной кислоты), % от общего веса смеси - 33±10
Поливинилпирролидон К25 (KOLLIDON25^®, кг - 0,15 г
Тальк, кг - 0,19
Стеарат магния, кг - 0,12
Кросскармелоза натрия (AcDiSol^®), кг - 0,20
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL, рН 102), кг - 0,50
Вспомогательные вещества просеивают через сито с размерами ячеек 1,0 мм и затем смешивают в течение 10 мин при 20 об/мин в сухой атмосфере в смесителе со свободным перемешиванием (Rhoenrad, барабанная мельница объемом 10 л) с агломератами тригидрата амоксициллина и клавуланатом калия, полученными согласно примеру 7.

Эту смесь прессуют на роторном прессе (PHARMA 1) со скоростью 50000 таблеток в час.

Средний вес таблетки 635 мг.

Твердость таблеток (определенная согласно примеру 5) 110-142 Н.

Хрупкость (определенная согласно примеру 5) 0,7% (400 оборотов).

Таблетки растворяются в воде при 37^oС в течение 8,5 мин и через 30 мин растворялось 100% тригидрата амоксициллина и клавуланата калия в таблетке (прибор типа Paddel model, температура воды 37^oС, 75 об/мин).

Содержание амоксициллина в таблетке (среднее значение по 20 таблеткам) 97-103% от теоретического.

Содержание клавулановой кислоты в таблетке (среднее значение по 20 таблеткам) 96-102% от теоретического.

Эти данные свидетельствуют о высокой однородности содержания двух действующих веществ в таблетке.

Пример 11
Таблетка из смеси агломерированного тригидрата амоксициллина и клавулановой кислоты в форме калиевой соли
Композиция:
Агломерированный тригидрат амоксициллина(рассчитано для безводной формы свободной кислоты), % от общего веса смеси - 87,5±10
Клавулановая кислота в форме калиевой соли(рассчитано для свободной кислоты), от общего веса смеси - 12,5±10
Поливинилпирролидон К25 (KOLLIDON25^®, кг - 0,53
Высокодисперсная двуокись кремния (AEROSIL 200^®, кг - 0,18
Стеарат магния, кг - 0,20
Кросскармелоза натрия (AcDiSol^®) - 0,40
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL, рН 101), кг - 1,20
Вспомогательные вещества просеивают в сухой атмосфере через сито с размерами ячеек 1,0 мм и затем смешивают в течение 10 мин при 20 об/мин в сухой атмосфере в смесителе со свободным перемешиванием (Rhoenrad, барабанная мельница объемом 15 л) с агломератами тригидрата амоксициллина и клавуланатом калия, полученными согласно примеру 9.

Эту смесь прессуют на роторном прессе для таблетирования (KILIAN Eifel RUH 3) со скоростью 80000 таблеток в час.

Средний вес таблетки 1065 мг.

Относительное стандартное отклонение веса 0,76%.

Твердость таблеток (определенная согласно примеру 5) 49-178 Н.

Хрупкость (определенная согласно примеру 5) 1,1% (400 оборотов).

Таблетки растворяются в воде при 37^oС в течение 9,05 мин и через 30 мин растворялось более 90% тригидрата амоксициллина и более 90% клавуланата калия, содержащихся в таблетке (прибор типа Paddel model, температура воды 37^oС, 75 об/мин).

Содержание амоксициллина в таблетке (среднее значение по 20 таблеткам) 96-102% от теоретического.

Содержание клавулановой кислоты в таблетке (среднее значение по 20 таблеткам) 95-103% от теоретического.

Claims

1. Агломераты антибиотиков из группы β-лактама, не содержащие вспомогательных веществ.

2. Агломераты, не содержащие вспомогательных веществ, по п. 1, имеющие средний диаметр гранул 100-1000 мкм.

3. Агломераты, не содержащие вспомогательных веществ, по п. 1 или 2, имеющие следующий гранулометрический состав:
<100 мкм - 1-30%;
100-500 мкм - 10-80%;
500-1000 мкм - 10-80%;
>1000 мкм - максимум 30%;
>2000 мкм - максимум 0,5%.

4. Агломераты антибиотиков из группы β-лактама, не содержащие вспомогательных веществ, имеющие объемную плотность 0,4-0,8 г/мл.

5. Агломераты антибиотиков из группы β-лактама, не содержащие вспомогательных веществ, по любому из пп. 1-4, где β-лактам выбирают из группы, включающей калиевую соль пенициллина V, тригидрат амоксициллина или моногидрат цефалексина.

6. Способ изготовления агломератов антибиотиков из группы β-лактама, не содержащих вспомогательных веществ, включающий следующие стадии: а) приготовление пасты из антибиотика из группы β-лактама и жидкости, б) перемешивание пасты при 10-80^oС, в) экструдирование пасты в двухшнековом экструдере и г) сушка полученных агломератов.

7. Смесь агломератов активного антибиотика из группы β-лактама со вторым фармацевтически активным агентом, необязательно содержащая вспомогательные вещества.

8. Смесь по п. 7, имеющая средний размер гранул 100-800 мкм при следующем гранулометрическом составе:
<100 мкм - 1-50%;
100-500 мкм - 20-90%;
500-1000 мкм - 20-70%;
>1000 мкм - максимум 15%;
>2000 мкм - максимум 0,1%.

9. Смесь агломератов антибиотика из группы β-лактама со вторым фармацевтически активным агентом, необязательно содержащая вспомогательные вещества, имеющая объемную плотность 0,3-0,8 г/мл.

10. Смесь по любому из пп. 7-9 или таблетка по п. 11 или 12, где антибиотик из группы β-лактама представляет собой тригидрат амоксициллина, а второй фармацевтически активный агент представляет собой клавулановую кислоту в форме калиевой соли.

11. Таблетка, включающая спрессованные агломераты антибиотиков из группы β-лактама необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

12. Таблетка по п. 11 в смеси со вторым фармацевтически активным агентом.

13. Агломераты антибиотиков из группы β-лактама, не содержащие вспомогательных веществ, по п. 1, в частности агломераты калиевой соли феноксиметилпенициллина, тригидрата амоксициллина и моногидрата цефалексина, пригодные для непосредственного формования таблеток, отличающиеся тем, что они имеют средний диаметр гранул 200-1000 мкм, предпочтительно 400-600 мкм, при следующем гранулометрическом составе:
<100 мкм - 1-30%;
100-500 мкм - 10-80%;
500-1000 мкм - 10-80%;
>1000 мкм - максимум 30%;
>2000 мкм - максимум 0,5%;
и объемную плотность 0,4-0,8 г/мл.

14. Смесь, пригодная для непосредственного формования таблеток, которая содержит тригидрат амоксициллина и калиевую соль клавулановой кислоты в качестве основных компонентов, отличающаяся тем, что тригидрат амоксициллина присутствует в форме агломерата, а средний размер гранул смеси составляет 100-800 мкм, предпочтительно 200-600 мкм, при следующем гранулометрическом составе:
<100 мкм - 1-50%, предпочтительно 10-50%;
100-500 мкм - 20-90%, предпочтительно 30-70%;
500-1000 мкм - 20-70%, предпочтительно 10-50%;
<1000 мкм - максимум 15%, предпочтительно максимум 10%;
>2000 мкм - максимум 0,1%,
объемная плотность смеси 0,3-0,8 г/мл, предпочтительно 0,4-0,6 г/мл, и угол естественного откоса смеси составляет <40^o, предпочтительно <35^o.

Приоритет по пунктам:
13.03.1996 по пп. 1-6, 11 и 13;
12.08.1996 по пп. 7-10, 12 и 14.