JP3822246B2 - β―ラクタム化合物を含有する団塊 - Google Patents
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Description
本発明は、直接的錠剤製造に適した、例えばペニシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物、セファレキシン一水和物を含むβ−ラクタム抗生物質の団塊（agglomerate）に関する。
経口投与可能なβ−ラクタム抗生物質及び第２の医薬として活性な薬剤と場合によっては助剤と共にβ−ラクタム抗生物質を含有する混合物のための最も重要で最も繁用される剤形は、錠剤又はフィルム錠剤である。錠剤又はフィルム錠剤の製造について、現在２種の公知方法、即ち造粒及び直接的錠剤製造がある。
一般的に、造粒に際しては、凝集性、非自由流動性及び非圧縮性である微粒粉末状の医薬として活性な薬剤を多段階法で造粒し、自由流動性且つ圧縮性のよりきめの粗い顆粒を製造する。このような方法では、第１工程で、医薬として活性な薬剤を結合剤と混合して湿った又は乾燥した状態で圧密化し、次に第２工程で、篩を通し造粒する。結合剤は、例えば粉末を湿らせて造粒するために湿潤用液体に溶解することができる。湿式造粒法では、粒子の乾燥を行い、次に最終粒子サイズの篩い分けを行う。乾式造粒法では、一般的に、造粒後、粗すぎたり細かすぎる粒子を分離してこれらの粒子をリサイクルする必要があり、ここで、粗い粒子は再度粉砕し、細かい粒子は再度圧密化する。得られた粒子は、錠剤製造に必要な好ましくは医薬として許容できる助剤と混合し錠剤に圧縮（打錠）できる。
一般的に造粒は非常に時間とエネルギーを要し高価であり、即ち非常に非経済的でありうる。報告された錠剤製造法では、非常に多くの装置と多くの確認作業が必要であり、多数の製造工程のためにエラーの多くの源が存在する。
直接的錠剤製造はずっと簡単な方法である。医薬として活性な薬剤は容易に助剤（担体、結合剤、潤滑剤など）と混合され、混合物は圧縮され錠剤にされる。しかし、現在まで、造粒に対する明白な経済的利点にもかかわらず、直接的錠剤製造の使用は限定されていた。何故ならば、一般的に、例えば、医薬として活性な薬剤は本質的に十分に自由流動性（free-flowing）且つ圧縮性（compressible）でなければならないし、錠剤当りの医薬として活性な薬剤の割合は最大１００ｍｇ又は２５％でなければならないというような条件を満足する場合のみ、直接的錠剤製造を行うことができるからである。このような条件に関し、良好な自由流動性及び良好な圧縮性は、多量の特別の助剤（例えばTablettose▲Ｒ▼，Ludipress▲Ｒ▼など）の添加によってのみ得られる。
β−ラクタム抗生物質錠剤の場合、錠剤当りのβ−ラクタム抗生物質の割合は最大８０％以上（例えば１ｇ以上）でありうるが、一般的に、β−ラクタム抗生物質は本質的に十分に自由流動性でも圧縮性でもない。例えば、特に、ペニシリンＶカリウム、フェノキシメチルペニシリンカリウム、アモキシシリン三水和物及びセファレキシン一水和物は一般的に、製造に際して以下の粒子サイズ分布：
４〜８０μｍ ８０％
＞１２５μｍ １〜５％
及びバルク密度０．１５〜０．４５ｇ／ｍＬを有する、平均体積基準粒子サイズ１０〜３０μｍのものが得られる。一般的に、これらの特徴により、β−ラクタム抗生物質に対して直接的錠剤製造を用いることは不可能である。
β−ラクタム抗生物質を含有する混合物、例えば抗細菌活性化合物としてアモキシシリン三水和物（β−ラクタム抗生物質）と、医薬として活性な第２の薬剤、例えばβ−ラクタマーゼ阻害剤として例えばクラブラン酸のカリウム塩（クラブラン酸カリウム）の組合せは、β−ラクタマーゼ生成の結果としてアモキシシリン耐性になったグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌によって起る感染の治療のために非常に興味深い。アモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウム／助剤の組合せは商品名オーグメンチン▲Ｒ▼（Augmentin▲Ｒ▼）として市販されている。その経口投与のための最重要な医薬剤形は錠剤又はフィルム錠剤である。現在まで、オーグメンチン▲Ｒ▼錠剤又はフィルム錠剤の製造は、上記β−ラクタム抗生物質の場合の錠剤製造の問題点のほかに、以下の問題点のため特に困難であった：
−クラブラン酸カリウムは非常に水分感受性でありえ、水の存在下急速に分解する可能性がある：
−規定された比率の２種の医薬として活性な薬剤の混合物が製造されなけらばならないが、例えば錠剤又はフィルム錠剤中の医薬として活性な薬剤が不均一なため、製造中に上記２種の成分の分解の危険がありうる：
−錠剤当り２種の医薬として活性な薬剤の総割合は最大８０％以上でありえるが、活性成分が錠剤又はフィルム錠剤に圧縮される能力は、活性成分の物理的性質、例えば圧力下分解挙動等によってほとんど排他的に決定されうる。
アモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムの組合せにより錠剤又はフィルム錠剤を製造する場合、一般的に、満足のいく自由流動性と圧縮性のある圧縮性混合物が得られることを保証し、且つ活性成分の分解を防止するために、造粒は第１工程で行わなければならない。しかし、クラブラン酸カリウムの水分に対する非常な感受性の故、β−ラクタム抗生物質錠剤又はフィルム錠剤の製造のために現在慣用的に用いられている、水−アルコール混合液もしくは結合剤溶液又は純粋の水による湿式造粒は行うことができない。何故ならば、アモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウム／助剤粉末の湿潤化と次なる造粒に際して、並びに次なる粒子の乾燥に際して、存在する水によって、クラブラン酸カリウムは許容できない程度まで分解されうるからである。
実際、今までに、アモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムを含有する十分な均一性をもった錠剤又はフィルム錠剤の製造のために、一般的に、異なる２種の造粒法だけが存在し、それらの両方は複雑で、非常に非経済的で反エコロジー的でありうる。即ち、
水非含有有機溶媒による湿式造粒
第１工程で、活性成分であるアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムを結合剤と混合し、混合物を水非含有有機溶媒で湿潤し、造粒し、乾燥する。結合剤は、溶媒に溶解し加えてもよい。得られた粒子を最終粒子サイズに篩にかけ、錠剤形成助剤（結合剤、崩壊剤など）と混合し、圧縮して錠剤にすることができる。このような方法は非経済的で反エコロジー的である。何故ならば、溶媒はリサイクルしなければならず、特別の装置が必要で、溶媒損失が起るなどの理由による。
乾式造粒（圧密化、ブロック形成）
一般的に、活性成分であるアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムを結合剤と混合し、圧密化して乾燥剤形にすることができる。医薬として活性な薬剤／結合剤−混合物を、いわゆる“シェル（shell）”を形成するためにローラーコンパクター上か、又はいわゆる“ブロック（briquette）”を形成するために大きな押し型を有する錠剤プレス上で圧縮することによって、圧密化（comactation）を行うことができる。得られたシェルとブロックの両方をミル又は篩で粉にするか又は破砕し、適当な粒子を得る。造粒後、一般的に、あまりに粗いか又はあまりに細かい粒子を分離し、これらの粒子をリサイクルする必要があるが、ここで、粗い粒子は再度粉砕し、細かい粒子は再度圧密化（ブロック形成）する。このようにして得られた粒子は、好ましくは医薬として許容できる錠剤製造に必要な助剤（潤滑剤、崩壊剤など）と混合し、混合物を圧縮して錠剤を製造できる。潤滑剤又は崩壊剤の一部は、圧密化／ブロック形成の前に導入（活性成分と混合）し得る。
このような乾式粒子製造法は好ましくない場合もある。何故ならば、
−非常に時間がかかる：
−高コストである：
−活性成分の損失が実際上避けられない場合がある：
−かなりの数の装置が必要でありうる：
−多量の前確認作業が必要である：
−多数の製造工程が必要でありうる：
−かなりの量のエラー源が存在する。
このような欠点にもかかわらず、明らかに別の可能性が無いために、アモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウムフィルム錠剤の製造にこのような方法が使用されている（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ ９５／２８９２７参照）。
本発明者らは驚くべきことに、ペニシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物、セファレキシン一水和物を含むβ−ラクタムの団塊であって、助剤を含まず、良好な流動性を有し、場合によってはこれらの団塊を助剤と混合した後に、直接圧縮して錠剤にできる該団塊、及び自由流動性で助剤を含まない圧縮性のβ−ラクタム抗生物質団塊の粉末からの製造法を見出した。
本発明者らはまた驚くべきことに、アモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムの混合物のような、少なくとも１種のβ−ラクタム抗生物質を含む医薬として活性な薬剤の混合物であって、場合によっては助剤を含み、直接的錠剤製造による錠剤（又はフィルム錠剤）の製造に適した該混合物、及びアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムの混合物のような、少なくとも１種のβ−ラクタム抗生物質を含む医薬として活性な薬剤の混合物（場合によっては医薬として許容できる助剤を含む該混合物）の直接的錠剤製造法であって、従来技術法によるよりは数少ない製造工程で混合物の湿潤化が避けられる該製造法を見出した。
β−ラクタム抗生物質の助剤を含まない団塊は新規であり、本発明の一部である。
良好な流動性を有し、場合によっては助剤との混合後、直接圧縮して錠剤にできる、β−ラクタム抗生物質の助剤を含まない団塊は、例えば、平均体積基準粒子サイズが２００〜１０００μｍ、好ましくは４００〜６００μｍであるようなものでありうる。粒子サイズの分布は以下のようでありうる：
＜１００μｍ：１〜３０％、例えば５〜２０％：
１００〜５００μｍ：１０〜８０％、例えば２０〜６０％：
５００〜１０００μｍ：１０〜８０％、例えば２５〜６０％：
＞１０００μｍ：最大３０％、例えば最大１５％：
＞２０００μｍ：最大０．５％、例えば最大０．１％。
団塊のバルク密度は、例えば約０．４〜約０．８ｇ／ｍＬ、例えば０．４〜０．８ｇ／ｍＬ、例えば約０．５〜約０．７ｇ／ｍＬ、例えば０．５〜０．７ｇ／ｍＬの範囲でありうる。
それ故、本発明は一つの面で、β−ラクタム抗生物質、特にペンシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物及びセファレキシン一水和物の助剤を含まない団塊であって、例えば平均体積基準粒子サイズが１００〜１０００μｍ、好ましくは４００〜６００μｍ、例えば２００〜６００μｍであり、例えば以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜３０％、例えば５〜２０％：
１００〜５００μｍ：１０〜８０％、例えば２０〜６０％：
５００〜１０００μｍ：１０〜８０％、例えば２５〜６０％：
＞１０００μｍ：最大３０％、例えば最大１５％：
＞２０００μｍ：最大０．５％、例えば最大０．１％
を有し、及び／又はバルク密度０．４〜０．８ｇ／ｍＬ、例えば０．５〜０．７ｇ／ｍＬを有する該団塊を提供する。
本発明の助剤を含まない団塊は以下のように製造できる：
β−ラクタム抗生物質の製造法で通常に得られる様に、例えば粉末形態で、平均体積基準粒子サイズが１０〜３０μｍで、以下の大体の粒子サイズ分布：
４〜８０μｍ：８０％
＞１２５μｍ：１〜５％
を有し、バルク密度が０．１５〜０．４５ｇ／ｍＬである、
固体のβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物及びセファレキシン一水和物を、β−ラクタム抗生物質が不溶又は僅溶である液体を用いて、例えば慣用の方法で、ペーストにすることができる。このペーストを混練し、比力学的エネルギー（specific mechanical energy）インプット０．０１〜０．１、好ましくは０．０２〜０．６キロワット−時間／ｋｇを有する二軸スクリュ押出機で押出すことができる。
混練工程中、ペーストの温度は約１０〜約８０℃の範囲、例えば１０〜８０℃に保つことができる。例えば流動床乾燥機で、例えば通常のように乾燥できる、助剤を含まない団塊を得ることができる。
別の面で、本発明は、以下の工程：
ａ）β−ラクタム抗生物質と液体を用いてペーストを形成する工程：
ｂ）温度１０〜８０℃で上記ペーストを混練する工程：
ｃ）比力学的エネルギーインプット０．０１〜０．１キロワット−時間／ｋｇを有する二軸スクリュ押出機で上記ペーストを押出す工程：及び所望ならば
ｄ）得られた団塊を乾燥する工程：
による、β−ラクタム抗生物質の助剤を含まない団塊の製造法を提供する。
例えば粉末形態のβ−ラクタムを、既に湿った形態又は乾燥形態で、押出機に入れることができる。例えば粉末形態のβ−ラクタム抗生物質を乾燥形態で押出機に入れる場合、液体は、押出機内にβ−ラクタム抗生物質と同時に分散させることができる。
適切な液体には、例えば水、アルコール及びそれらの混合液、並びにアセトンなどの有機溶媒がある。好ましくはアルコールはエタノール又はイソプロパノールでありうる。
液体の量は、β−ラクタム抗生物質と混練することができるペーストを得るために適切な量でありえ、好ましくは以下のようでありうる（ペーストに基づく重量％で表す）：
活性成分が当該液体に僅溶である場合、約３〜約２０、例えば３〜２０、好ましくは約５〜約１０、例えば５〜１０；
活性成分が当該液体に不溶である場合、約５〜約３５、例えば５〜３５、好ましくは約１０〜約２０、例えば１０〜２０。
β−ラクタム抗生物質団塊の密度の最適程度は、団塊の機械的安定性が適切であるような密度、即ち、乾燥は自由流動性に負に影響するので、乾燥後、団塊が粉末に崩壊しないような密度でありうる。しかし、団塊はあまりに機械的安定（あまりに高い密度）であるべきではない。何故ならば、錠剤製造に際して、このような非常に安定な団塊は、機械的に安定な錠剤を形成しない傾向を有し、従って錠剤を製造できないからである。
驚くべきことに、本発明の方法における密度の最適程度は、液体量が増加するにつれ、押出し中に通過する押出しスクリュ上の観察された最大トルクピックアップに正確に対応する。即ち、粉末の密度の最適程度は非常に容易に制御可能である。
本発明のβ−ラクタム抗生物質団塊は、場合によっては、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウムのような好ましくは医薬として許容できる助剤と混合後、圧縮して、高単位重量、満足すべき機械的安定性及びβ−ラクタム抗生物質（活性成分）の急速放出性を有する錠剤を直接製造できる。一般的に、本発明の団塊中には、湿式造粒法で通常存在する、結合剤も、活性成分粒子と結合剤との結合も存在しないので、本発明の直接的圧縮錠剤からの活性成分の放出は、慣用の造粒によって製造された錠剤からの放出よりもかなり速い。
上記の多段階湿式造粒法によって製造された錠剤と比較して、活性成分の新規型の団塊の直接的錠剤製造により、本発明によって製造される錠剤は、例えば以下の利点を有する：
本発明の団塊の良好な自由流動性のために、錠剤重量のふれはより小さい；団塊密度の最適程度により、高い機械的安定性（高硬度、低脆砕性（friability））が得られながら、医薬として活性な薬剤、即ちβ−ラクタム抗生物質の錠剤からの放出は十分に速い。
アモキシシリン三水和物のようなβ−ラクタム抗生物質と医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウムとの混合物は、本発明の方法によって得られる団塊のような十分に自由流動性で圧縮性のβ−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊を、製造に際して得られる医薬粉末で通常粒子サイズでありうる例えば約５〜１００μｍの粒子サイズを有する、例えばクラブラン酸カリウムのような、一般的に不十分な自由流動性及び非圧縮性であり得る医薬として活性な第２の薬剤と混合して容易に製造できる。本発明者らは驚くべきことに、多量のクラブラン酸カリウムを本発明のβ−ラクタム抗生物質団塊と混合しても、該混合物は、直接的錠剤製造のために十分に流動性で且つ圧縮性であることを見出した。
直接的圧縮性混合物における、アモキシシリン三水和物のようなβ−ラクタム抗生物質の団塊と、クラブラン酸カリウムの重量比は、１２：１〜１：１、例えば７：１〜１：１、例えば４：１〜１：１、例えば２：１〜１：１の範囲でありうる。
β−ラクタム抗生物質団塊と、例えば粉末形態の、例えばクラブラン酸カリウムなどの医薬として活性な第２の薬剤との混合は、例えば強制流ミキサー又は自由落下ミキサーで行うことができる。本発明のβ−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊は、例えば粉末形態の、例えばクラブラン酸カリウムなどの、医薬として活性な第２の薬剤のための担体として機能することができる。
好ましくは医薬として許容できる助剤、例えば錠剤製造法で通常の助剤、例えば潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；鋳型−分離剤、例えばタルク；結合剤又は充填剤、例えばポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース（アビセル）、改変澱粉（スターチ１５００Ｊ）；崩壊剤、例えば架橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋カルボキシメチル澱粉（Primojel）又は架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）；は、β−ラクタム抗生物質団塊とクラブラン酸カリウム粉末の混合物中に、好ましくは少量存在しうる。何故ならば、少量だけが必要でありうることが知見されたからである。場合によっては前乾燥された助剤は、例えばβ−ラクタム抗生物質団塊とクラブラン酸カリウム粉末の混合前、中又は後、混合物中に混合できる。
混合物の水分活性は文献に記載され、一般的に０．２〜０．６の範囲（最適０．４）であると記載されている。驚くべきことに、本発明の混合物の圧縮性は、混合物の水分活性がかなり小さいとき、即ち０．２未満のときでさえ良好であることが知見され、それは、例えばクラブラン酸カリウムの水分感受性にとって大きな利点となる。本発明のアモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウム混合物の２５℃での水分活性は、０．１未満、好ましくは０．０５未満でありうる。
アモキシシリン三水和物などのβ−ラクタム抗生物質の団塊と、医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウムとの混合物は、平均粒子サイズと粒子サイズ分布に関し特に好適な範囲、即ち：
平均粒子サイズ１００〜８００μｍ、好ましくは２００〜６００μｍで、以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜５０％、好ましくは１０〜５０％：
１００〜５００μｍ：２０〜９０％、好ましくは３０〜７０％：
５００〜１０００μｍ：２０〜７０％、好ましくは１０〜５０％：
＞１０００μｍ：最大１５％、好ましくは最大１０％：
＞２０００μｍ：最大０．１％、好ましくは最大０．１％
を有する。当該混合物のバルク密度は例えば、約０．３〜約０．８ｇ／ｍＬ、例えば０．３〜０．８ｇ／ｍＬ、例えば約０．４〜約０．６ｇ／ｍＬ、例えば０．４〜０．６ｇ／ｍＬの範囲でありうる。流動性に関する尺度である混合物の安息角は例えば４０°未満、好ましくは３５°未満でありうる。
このような混合物は新規であり、また本発明の一部である。
別の面で、本発明は、例えば平均粒子サイズ１００〜８００μｍ、例えば２００〜６００μｍを有するβ−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊と、例えば粉末形態の第２の活性成分、例えばクラブラン酸カリウム塩との混合物（助剤を含む混合物又は含まない混合物）であって、例えば以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜５０％、好ましくは１０〜５０％：
１００〜５００μｍ：２０〜９０％、好ましくは３０〜７０％：
５００〜１０００μｍ：２０〜７０％、好ましくは１０〜５０％：
＞１０００μｍ：最大１５％、好ましくは最大１０％：
＞２０００μｍ：最大０．１％、好ましくは最大０．１％
を有し、例えばバルク密度０．３〜０．８ｇ／ｍＬ、好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｍＬ、例えば安息角４０°未満、好ましくは３５°未満を有する該混合物を提供する。
β−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊と、医薬として活性な第２の薬剤、例えば粉末形態のクラブラン酸カリウムの、本発明による混合物（場合によっては助剤を含む）は直接圧縮して、高均一性の活性成分含量と高均一性の錠剤重量、満足のいく機械的安定性及び活性成分の急速放出性を有する錠剤を製造することができる。水分は錠剤製造法の全工程で必要ないので、クラブラン酸カリウムは水分効果によっては分解されず、更に最終医薬製剤でのクラブラン酸カリウムの高安定性が保証される。
別の面で、本発明は、例えば平均粒子サイズ１００〜８００μｍの、β−ラクタム抗生物質と医薬として活性な第２の薬剤の混合物（助剤を含む、又は含まない）の製造における助剤を含まないβ−ラクタム抗生物質団塊の使用を提供し、更なる面で、平均体積基準粒子サイズ２００〜１０００μｍ、好ましくは４００〜６００μｍ、以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜３０％：
１００〜５００μｍ：１０〜８０％：
５００〜１０００μｍ：１０〜８０％：
＞１０００μｍ：最大３０％：
＞２０００μｍ：最大０．５％：
及びバルク密度０．４〜０．８ｇ／ｍＬを有することを特徴とする、直接的錠剤製造に適した、β−ラクタム抗生物質、特にフェノキシメチルペニシリンカリウム、アモキシシリン三水和物及びセファレキシン一水和物の助剤を含まない団塊を提供し、別の面で、必須成分として、アモキシシリン三水和物とクラブラン酸のカリウム塩を含む直接的錠剤製造に適した混合物であって、アモキシシリン三水和物は団塊の形態で存在し、該混合物は、平均粒子サイズ１００〜８００μｍ、好ましくは２００〜６００μｍ、以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜５０％、好ましくは１０〜５０％：
１００〜５００μｍ：２０〜９０％、好ましくは３０〜７０％：
５００〜１０００μｍ：２０〜７０％、好ましくは１０〜５０％：
＞１０００μｍ：最大１５％、好ましくは最大１０％：
＞２０００μｍ：最大０．１％；
バルク密度０．３〜０．８ｇ／ｍＬ、好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｍＬ、及び安息角４０°未満、好ましくは３５°未満を有することを特徴とする該混合物を提供する。
β−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊と、医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウムと、及び場合によっては助剤を含む混合物の圧縮によって製造される錠剤はまた、例えば通常のように、被覆装置（ドラム、流動床）中でフィルム懸濁液、分散液（水性溶媒又は有機溶媒）でフィルム被覆することができる。
場合によっては医薬として許容できる助剤と混合されている、例えばペニシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物、セファレキシン一水和物などのβ−ラクタム抗生物質の圧縮された団塊を含む例えば経口投与用錠剤は新規であり、また本発明の一部である。
更なる面で、本発明は、場合によっては医薬として許容できる助剤と混合されている、β−ラクタム抗生物質の圧縮された団塊を含む例えば経口投与用錠剤を提供する。
医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウム、及び場合によっては医薬として許容できる助剤と混合されている、例えばアモキシシリン三水和物などのβ−ラクタム抗生物質の圧縮された団塊を含む、例えば経口投与用錠剤は新規であり、また本発明の一部である。
更なる面で、本発明は、医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウムと混合されている、例えばアモキシシリン三水和物などのβ−ラクタム抗生物質の圧縮された団塊を含み、医薬として許容できる助剤を含むか又は含まない、例えば経口投与用錠剤を提供する。
以下の実施例で本発明を説明する。全ての温度は摂氏温度である。
実施例１
フェノキシメチルペニシリンカリウム（ペニシリンＶカリウム）の団塊の製造
イソプロパノールで湿らせたペニシリンＶカリウム（湿重量ベースで１０〜２０％イソプロパノール）を、二軸スクリュ押出機（工程長さ４Ｄ）（押出スクリュの最大トルクピックアップ２５〜３０％、１００ｋｇ／時間）で団塊化した。スクリュには、コンベヤー部品と右撚及び左撚の混練ブロックが配置されている。流動床乾燥機で押出された湿った塊を乾燥後、以下の性質：
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１２％：
１００〜５００μｍ：６８％：
５００〜１０００μｍ：１８％：
＞１０００μｍ：２％：
及びバルク密度０．５８ｇ／ｍＬ、粉砕密度（stamped density）０．７０ｇ／ｍＬ；
を有するペニシリンＶカリウムの団塊（収率は理論量の９９．７％）を得る。
実施例２
フェノキシメチルペニシリンカリウム（ペニシリンＶカリウム）の団塊の製造
乾燥した粉末状ペニシリンＶカリウム（ＢＰ，ＵＳＰ）を、二軸スクリュ押出機（工程長さ３Ｄ）（押出スクリュの最大トルクピックアップ１０〜１５％、２００ｋｇ／時間）で、水（湿重量に基づき５〜１０％）を用いて団塊化した。スクリュには、コンベヤー部品及び右撚混練ブロックが配置されている。流動床乾燥機で押出された湿った塊を乾燥後、以下の性質：
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１０％：
１００〜５００μｍ：３９％：
５００〜１０００μｍ：５２％：
＞１０００μｍ：１％：
及びバルク密度０．６３ｇ／ｍＬ、粉砕密度０．７１ｇ／ｍＬ；を有するペニシリンＶカリウムの団塊（収率９９．８％）を得る。
実施例３
アモキシシリン三水和物の団塊の製造
アセトンで湿らせたアモキシシリン三水和物（湿重量に基づくと１０〜１５％アセトン）を、二軸スクリュ押出機（工程長さ３Ｄ）（押出スクリュの最大トルクピックアップ２５〜３５％、１５０ｋｇ／時間）で団塊化した。スクリュには、コンベヤー部品と右撚及び左撚の混練ブロックが配置されている。流動床乾燥機で押出された湿った塊を乾燥後、以下の性質：
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１３％：
１００〜５００μｍ：７１％：
５００〜１０００μｍ：１２％：
＞１０００μｍ：４％：
及びバルク密度０．５６ｇ／ｍＬ、粉砕密度０．６７ｇ／ｍＬ；を有するアモキシシリン三水和物の団塊（収率は９９．９％）を得る。
実施例４
セファレキシン一水和物の団塊の製造
粉末形態の乾燥セファレキシン一水和物を、二軸スクリュ押出機（工程長さ４Ｄ）（押出スクリュの最大トルクピックアップ１２〜１８％、２００ｋｇ／時間）で、５０％エタノール水溶液（湿重量に基づくと５〜１５％）を用いて団塊化した。スクリュには、コンベヤー部品及び右撚混練ブロックが配置されている。流動床乾燥機で押出された湿った塊を乾燥後、以下の性質：
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：７％：
１００〜５００μｍ：４３％：
５００〜１０００μｍ：４７％：
＞１０００μｍ：３％：
及びバルク密度０．６０ｇ／ｍＬ、粉砕密度０．７１ｇ／ｍＬ；を有するセファレキシン一水和物の団塊（収率９９．７％）を得る。
実施例５
ペニシリンＶカリウムの団塊からの錠剤の製造
錠剤の成分は以下の通りである：
助剤を１．０ｍｍ篩で篩い分けし、次に自由落下ミキサー（２００Ｌ，Rhonerad）中で、実施例１のペニシリンＶカリウムの団塊と２０ｒｐｍで約１０分間混合する。この混合物を、回転プレス（KILLIAN LX18）上、速度１００，０００錠／時間で圧縮（打錠）する。
平均錠剤重量：７０５ｍｇ
重量の相対標準偏差：０．５％
錠剤硬度（Pharmatest-breaking strength tester P58200）：１００〜１３０Ｎ
脆砕性（friability）（400rpm,Roche Friabilator）：０．６％
錠剤は水中、３７℃で６分以内に崩壊する。錠剤中のペニシリンＶカリウムは１００％、リン酸緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃で１５分後溶解した（Paddelモデル５０ｒｐｍ）。
実施例６
アモキシシリン三水和物の団塊からの錠剤の製造
錠剤の成分は以下の通りである：
助剤を１．０ｍｍ篩で篩い分けし、次に自由落下ミキサー（３００Ｌ，Rhonerad）中で、実施例３のアモキシシリン三水和物の団塊と２０ｒｐｍで約１０分間混合する。この混合物を、回転プレス（KILLIAN LX18）上、速度８５，０００錠／時間で圧縮（打錠）する。
平均錠剤重量：６５５ｍｇ
重量の相対標準偏差：０．４％
錠剤硬度（実施例５のように測定）：１３０〜１６０Ｎ
脆砕性（実施例５のように測定）：０．７％（４００回転）
錠剤は水中、３７℃で３分以内に崩壊し、２０分後、錠剤中のアモキシシリン三水和物は１００％溶解した。
実施例７
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物
全混合物：４ｋｇ
アモキシシリン三水和物の団塊を実施例１〜４の通り製造した。
アモキシシリン三水和物の団塊とクラブラン酸カリウムを、自由落下ミキサー（Rhoenrad，１０Ｌ粉砕ドラム）中、乾燥雰囲気下、２０ｒｐｍで１０分間混合する。混合物の平均粒子サイズは３２０μｍである。
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：３４％：
１００〜５００μｍ：５０％：
５００〜１０００μｍ：１３％：
＞１０００μｍ：３％：
＞２０００μｍ：０％：
バルク密度：０．４３ｇ／ｍＬ
混合物は自由流動性である。
安息角（Pfrengle測定法）：３４＋／−２°
水分活性（例えば、P.H.Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen inder pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopffを参照）：＜０．１（２５℃）。
実施例８
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物
全混合物：５ｋｇ
アモキシシリン三水和物の団塊を実施例１〜４の通り製造した。
アモキシシリン三水和物の団塊とクラブラン酸カリウムを、強制流ミキサー（Stephan UHC １５Ｌ）中、乾燥雰囲気下、９０ｒｐｍで３分間混合する。混合物の平均粒子サイズは３４０μｍである。
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：２６％：
１００〜５００μｍ：５１％：
５００〜１０００μｍ：１４％：
＞１０００μｍ：９％：
＞２０００μｍ：０％；
バルク密度：０．５４ｇ／ｍＬ
混合物は自由流動性である。
安息角（Pfrengle測定法）：３２＋／−２°
水分活性（例えば、P.H.Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen inder pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopffを参照）：＜−０．１（２５℃）。
実施例９
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物
全混合物：５ｋｇ
アモキシシリン三水和物の団塊を実施例１〜４の通り製造した。
アモキシシリン三水和物の団塊とクラブラン酸カリウムを、自由落下ミキサー（Rhonerad，１０Ｌ粉砕ドラム）中、乾燥雰囲気下、２０ｒｐｍで１０分間混合する。混合物の平均粒子サイズは４５０μｍである。
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１４％：
１００〜５００μｍ：４６％：
５００〜１０００μｍ：３８％：
＞１０００μｍ：１２％：
＞２０００μｍ：０％；
バルク密度：０．６１ｇ／ｍＬ
混合物は自由流動性である。
安息角（Pfrengle測定法）：３１＋／−２°
水分活性（例えば、P.H.Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen inder pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopffを参照）：＜０．１（２５℃）。
実施例１０
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物の錠剤
助剤を１．０ｍｍ篩で篩い分けし、次に自由落下ミキサー（Rhonerad，１０Ｌ粉砕ドラム）中で、乾燥雰囲気下、実施例７の通りに得たアモキシシリン三水和物の団塊とクラブラン酸カリウムと共に２０ｒｐｍで約１０分間混合する。この混合物を、回転プレス（PHARMA 1）上、速度５０，０００錠／時間で圧縮（打錠）する。
平均錠剤重量：６３５ｍｇ
重量の相対標準偏差：０．４％
錠剤硬度（実施例５のように測定）：１１０〜１４２Ｎ
脆砕性（実施例５のように測定）：０．７％（４００回転）
錠剤は水中、３７℃で８．５分以内に崩壊し、３０分後、錠剤中のアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムは１００％溶解した（Paddelモデル，水３７℃，７５ｒｐｍ）。
錠剤当りのアモキシシリン含量（２０錠の平均）：理論量の９７〜１０３％
錠剤当りのクラブラン酸含量（２０錠の平均）：理論量の９６〜１０２％
これらは、錠剤当りの２種の活性成分含量の高均一性を示す。
実施例１１
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物の錠剤
助剤を乾燥雰囲気下１．０ｍｍ篩で篩い分けし、次に自由落下ミキサー（Rhonerad，１５Ｌ粉砕ドラム）中で、乾燥雰囲気下、実施例９の通りに得たアモキシシリン三水和物の団塊とクラブラン酸カリウムと共に２０ｒｐｍで約１０分間混合する。この混合物を、回転錠剤プレス（KILIAN Eifel RUH 3）上、速度８０，０００錠／時間で圧縮する。
平均錠剤重量：１０６５ｍｇ
重量の相対標準偏差：０．７６％
錠剤硬度（実施例５のように測定）：１４９〜１７８Ｎ
脆砕性（実施例５のように測定）：１．１％（４００回転）
錠剤は水中、３７℃で９．０５分以内に崩壊し、３０分後、錠剤中のアモキシシリン三水和物９０％超とクラブラン酸カリウム９０％超が溶解した（Paddelモデル，水３７℃，７５ｒｐｍ）。錠剤当りのアモキシシリン含量（２０錠の平均）：理論量の９６〜１０２％
錠剤当りのクラブラン酸含量（２０錠の平均）：理論量の９５〜１０３％
これらは、錠剤当りの２種の活性成分含量の高均一性を示す。
経口投与可能なβ−ラクタム抗生物質及び第２の医薬として活性な薬剤と場合によっては助剤と共にβ−ラクタム抗生物質を含有する混合物のための最も重要で最も繁用される剤形は、錠剤又はフィルム錠剤である。錠剤又はフィルム錠剤の製造について、現在２種の公知方法、即ち造粒及び直接的錠剤製造がある。
一般的に、造粒に際しては、凝集性、非自由流動性及び非圧縮性である微粒粉末状の医薬として活性な薬剤を多段階法で造粒し、自由流動性且つ圧縮性のよりきめの粗い顆粒を製造する。このような方法では、第１工程で、医薬として活性な薬剤を結合剤と混合して湿った又は乾燥した状態で圧密化し、次に第２工程で、篩を通し造粒する。結合剤は、例えば粉末を湿らせて造粒するために湿潤用液体に溶解することができる。湿式造粒法では、粒子の乾燥を行い、次に最終粒子サイズの篩い分けを行う。乾式造粒法では、一般的に、造粒後、粗すぎたり細かすぎる粒子を分離してこれらの粒子をリサイクルする必要があり、ここで、粗い粒子は再度粉砕し、細かい粒子は再度圧密化する。得られた粒子は、錠剤製造に必要な好ましくは医薬として許容できる助剤と混合し錠剤に圧縮（打錠）できる。
一般的に造粒は非常に時間とエネルギーを要し高価であり、即ち非常に非経済的でありうる。報告された錠剤製造法では、非常に多くの装置と多くの確認作業が必要であり、多数の製造工程のためにエラーの多くの源が存在する。
直接的錠剤製造はずっと簡単な方法である。医薬として活性な薬剤は容易に助剤（担体、結合剤、潤滑剤など）と混合され、混合物は圧縮され錠剤にされる。しかし、現在まで、造粒に対する明白な経済的利点にもかかわらず、直接的錠剤製造の使用は限定されていた。何故ならば、一般的に、例えば、医薬として活性な薬剤は本質的に十分に自由流動性（free-flowing）且つ圧縮性（compressible）でなければならないし、錠剤当りの医薬として活性な薬剤の割合は最大１００ｍｇ又は２５％でなければならないというような条件を満足する場合のみ、直接的錠剤製造を行うことができるからである。このような条件に関し、良好な自由流動性及び良好な圧縮性は、多量の特別の助剤（例えばTablettose▲Ｒ▼，Ludipress▲Ｒ▼など）の添加によってのみ得られる。
β−ラクタム抗生物質錠剤の場合、錠剤当りのβ−ラクタム抗生物質の割合は最大８０％以上（例えば１ｇ以上）でありうるが、一般的に、β−ラクタム抗生物質は本質的に十分に自由流動性でも圧縮性でもない。例えば、特に、ペニシリンＶカリウム、フェノキシメチルペニシリンカリウム、アモキシシリン三水和物及びセファレキシン一水和物は一般的に、製造に際して以下の粒子サイズ分布：
４〜８０μｍ ８０％
＞１２５μｍ １〜５％
及びバルク密度０．１５〜０．４５ｇ／ｍＬを有する、平均体積基準粒子サイズ１０〜３０μｍのものが得られる。一般的に、これらの特徴により、β−ラクタム抗生物質に対して直接的錠剤製造を用いることは不可能である。
β−ラクタム抗生物質を含有する混合物、例えば抗細菌活性化合物としてアモキシシリン三水和物（β−ラクタム抗生物質）と、医薬として活性な第２の薬剤、例えばβ−ラクタマーゼ阻害剤として例えばクラブラン酸のカリウム塩（クラブラン酸カリウム）の組合せは、β−ラクタマーゼ生成の結果としてアモキシシリン耐性になったグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌によって起る感染の治療のために非常に興味深い。アモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウム／助剤の組合せは商品名オーグメンチン▲Ｒ▼（Augmentin▲Ｒ▼）として市販されている。その経口投与のための最重要な医薬剤形は錠剤又はフィルム錠剤である。現在まで、オーグメンチン▲Ｒ▼錠剤又はフィルム錠剤の製造は、上記β−ラクタム抗生物質の場合の錠剤製造の問題点のほかに、以下の問題点のため特に困難であった：
−クラブラン酸カリウムは非常に水分感受性でありえ、水の存在下急速に分解する可能性がある：
−規定された比率の２種の医薬として活性な薬剤の混合物が製造されなけらばならないが、例えば錠剤又はフィルム錠剤中の医薬として活性な薬剤が不均一なため、製造中に上記２種の成分の分解の危険がありうる：
−錠剤当り２種の医薬として活性な薬剤の総割合は最大８０％以上でありえるが、活性成分が錠剤又はフィルム錠剤に圧縮される能力は、活性成分の物理的性質、例えば圧力下分解挙動等によってほとんど排他的に決定されうる。
アモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムの組合せにより錠剤又はフィルム錠剤を製造する場合、一般的に、満足のいく自由流動性と圧縮性のある圧縮性混合物が得られることを保証し、且つ活性成分の分解を防止するために、造粒は第１工程で行わなければならない。しかし、クラブラン酸カリウムの水分に対する非常な感受性の故、β−ラクタム抗生物質錠剤又はフィルム錠剤の製造のために現在慣用的に用いられている、水−アルコール混合液もしくは結合剤溶液又は純粋の水による湿式造粒は行うことができない。何故ならば、アモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウム／助剤粉末の湿潤化と次なる造粒に際して、並びに次なる粒子の乾燥に際して、存在する水によって、クラブラン酸カリウムは許容できない程度まで分解されうるからである。
実際、今までに、アモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムを含有する十分な均一性をもった錠剤又はフィルム錠剤の製造のために、一般的に、異なる２種の造粒法だけが存在し、それらの両方は複雑で、非常に非経済的で反エコロジー的でありうる。即ち、
水非含有有機溶媒による湿式造粒
第１工程で、活性成分であるアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムを結合剤と混合し、混合物を水非含有有機溶媒で湿潤し、造粒し、乾燥する。結合剤は、溶媒に溶解し加えてもよい。得られた粒子を最終粒子サイズに篩にかけ、錠剤形成助剤（結合剤、崩壊剤など）と混合し、圧縮して錠剤にすることができる。このような方法は非経済的で反エコロジー的である。何故ならば、溶媒はリサイクルしなければならず、特別の装置が必要で、溶媒損失が起るなどの理由による。
乾式造粒（圧密化、ブロック形成）
一般的に、活性成分であるアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムを結合剤と混合し、圧密化して乾燥剤形にすることができる。医薬として活性な薬剤／結合剤−混合物を、いわゆる“シェル（shell）”を形成するためにローラーコンパクター上か、又はいわゆる“ブロック（briquette）”を形成するために大きな押し型を有する錠剤プレス上で圧縮することによって、圧密化（comactation）を行うことができる。得られたシェルとブロックの両方をミル又は篩で粉にするか又は破砕し、適当な粒子を得る。造粒後、一般的に、あまりに粗いか又はあまりに細かい粒子を分離し、これらの粒子をリサイクルする必要があるが、ここで、粗い粒子は再度粉砕し、細かい粒子は再度圧密化（ブロック形成）する。このようにして得られた粒子は、好ましくは医薬として許容できる錠剤製造に必要な助剤（潤滑剤、崩壊剤など）と混合し、混合物を圧縮して錠剤を製造できる。潤滑剤又は崩壊剤の一部は、圧密化／ブロック形成の前に導入（活性成分と混合）し得る。
このような乾式粒子製造法は好ましくない場合もある。何故ならば、
−非常に時間がかかる：
−高コストである：
−活性成分の損失が実際上避けられない場合がある：
−かなりの数の装置が必要でありうる：
−多量の前確認作業が必要である：
−多数の製造工程が必要でありうる：
−かなりの量のエラー源が存在する。
このような欠点にもかかわらず、明らかに別の可能性が無いために、アモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウムフィルム錠剤の製造にこのような方法が使用されている（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ ９５／２８９２７参照）。
本発明者らは驚くべきことに、ペニシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物、セファレキシン一水和物を含むβ−ラクタムの団塊であって、助剤を含まず、良好な流動性を有し、場合によってはこれらの団塊を助剤と混合した後に、直接圧縮して錠剤にできる該団塊、及び自由流動性で助剤を含まない圧縮性のβ−ラクタム抗生物質団塊の粉末からの製造法を見出した。
本発明者らはまた驚くべきことに、アモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムの混合物のような、少なくとも１種のβ−ラクタム抗生物質を含む医薬として活性な薬剤の混合物であって、場合によっては助剤を含み、直接的錠剤製造による錠剤（又はフィルム錠剤）の製造に適した該混合物、及びアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムの混合物のような、少なくとも１種のβ−ラクタム抗生物質を含む医薬として活性な薬剤の混合物（場合によっては医薬として許容できる助剤を含む該混合物）の直接的錠剤製造法であって、従来技術法によるよりは数少ない製造工程で混合物の湿潤化が避けられる該製造法を見出した。
β−ラクタム抗生物質の助剤を含まない団塊は新規であり、本発明の一部である。
良好な流動性を有し、場合によっては助剤との混合後、直接圧縮して錠剤にできる、β−ラクタム抗生物質の助剤を含まない団塊は、例えば、平均体積基準粒子サイズが２００〜１０００μｍ、好ましくは４００〜６００μｍであるようなものでありうる。粒子サイズの分布は以下のようでありうる：
＜１００μｍ：１〜３０％、例えば５〜２０％：
１００〜５００μｍ：１０〜８０％、例えば２０〜６０％：
５００〜１０００μｍ：１０〜８０％、例えば２５〜６０％：
＞１０００μｍ：最大３０％、例えば最大１５％：
＞２０００μｍ：最大０．５％、例えば最大０．１％。
団塊のバルク密度は、例えば約０．４〜約０．８ｇ／ｍＬ、例えば０．４〜０．８ｇ／ｍＬ、例えば約０．５〜約０．７ｇ／ｍＬ、例えば０．５〜０．７ｇ／ｍＬの範囲でありうる。
それ故、本発明は一つの面で、β−ラクタム抗生物質、特にペンシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物及びセファレキシン一水和物の助剤を含まない団塊であって、例えば平均体積基準粒子サイズが１００〜１０００μｍ、好ましくは４００〜６００μｍ、例えば２００〜６００μｍであり、例えば以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜３０％、例えば５〜２０％：
１００〜５００μｍ：１０〜８０％、例えば２０〜６０％：
５００〜１０００μｍ：１０〜８０％、例えば２５〜６０％：
＞１０００μｍ：最大３０％、例えば最大１５％：
＞２０００μｍ：最大０．５％、例えば最大０．１％
を有し、及び／又はバルク密度０．４〜０．８ｇ／ｍＬ、例えば０．５〜０．７ｇ／ｍＬを有する該団塊を提供する。
本発明の助剤を含まない団塊は以下のように製造できる：
β−ラクタム抗生物質の製造法で通常に得られる様に、例えば粉末形態で、平均体積基準粒子サイズが１０〜３０μｍで、以下の大体の粒子サイズ分布：
４〜８０μｍ：８０％
＞１２５μｍ：１〜５％
を有し、バルク密度が０．１５〜０．４５ｇ／ｍＬである、
固体のβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物及びセファレキシン一水和物を、β−ラクタム抗生物質が不溶又は僅溶である液体を用いて、例えば慣用の方法で、ペーストにすることができる。このペーストを混練し、比力学的エネルギー（specific mechanical energy）インプット０．０１〜０．１、好ましくは０．０２〜０．６キロワット−時間／ｋｇを有する二軸スクリュ押出機で押出すことができる。
混練工程中、ペーストの温度は約１０〜約８０℃の範囲、例えば１０〜８０℃に保つことができる。例えば流動床乾燥機で、例えば通常のように乾燥できる、助剤を含まない団塊を得ることができる。
別の面で、本発明は、以下の工程：
ａ）β−ラクタム抗生物質と液体を用いてペーストを形成する工程：
ｂ）温度１０〜８０℃で上記ペーストを混練する工程：
ｃ）比力学的エネルギーインプット０．０１〜０．１キロワット−時間／ｋｇを有する二軸スクリュ押出機で上記ペーストを押出す工程：及び所望ならば
ｄ）得られた団塊を乾燥する工程：
による、β−ラクタム抗生物質の助剤を含まない団塊の製造法を提供する。
例えば粉末形態のβ−ラクタムを、既に湿った形態又は乾燥形態で、押出機に入れることができる。例えば粉末形態のβ−ラクタム抗生物質を乾燥形態で押出機に入れる場合、液体は、押出機内にβ−ラクタム抗生物質と同時に分散させることができる。
適切な液体には、例えば水、アルコール及びそれらの混合液、並びにアセトンなどの有機溶媒がある。好ましくはアルコールはエタノール又はイソプロパノールでありうる。
液体の量は、β−ラクタム抗生物質と混練することができるペーストを得るために適切な量でありえ、好ましくは以下のようでありうる（ペーストに基づく重量％で表す）：
活性成分が当該液体に僅溶である場合、約３〜約２０、例えば３〜２０、好ましくは約５〜約１０、例えば５〜１０；
活性成分が当該液体に不溶である場合、約５〜約３５、例えば５〜３５、好ましくは約１０〜約２０、例えば１０〜２０。
β−ラクタム抗生物質団塊の密度の最適程度は、団塊の機械的安定性が適切であるような密度、即ち、乾燥は自由流動性に負に影響するので、乾燥後、団塊が粉末に崩壊しないような密度でありうる。しかし、団塊はあまりに機械的安定（あまりに高い密度）であるべきではない。何故ならば、錠剤製造に際して、このような非常に安定な団塊は、機械的に安定な錠剤を形成しない傾向を有し、従って錠剤を製造できないからである。
驚くべきことに、本発明の方法における密度の最適程度は、液体量が増加するにつれ、押出し中に通過する押出しスクリュ上の観察された最大トルクピックアップに正確に対応する。即ち、粉末の密度の最適程度は非常に容易に制御可能である。
本発明のβ−ラクタム抗生物質団塊は、場合によっては、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウムのような好ましくは医薬として許容できる助剤と混合後、圧縮して、高単位重量、満足すべき機械的安定性及びβ−ラクタム抗生物質（活性成分）の急速放出性を有する錠剤を直接製造できる。一般的に、本発明の団塊中には、湿式造粒法で通常存在する、結合剤も、活性成分粒子と結合剤との結合も存在しないので、本発明の直接的圧縮錠剤からの活性成分の放出は、慣用の造粒によって製造された錠剤からの放出よりもかなり速い。
上記の多段階湿式造粒法によって製造された錠剤と比較して、活性成分の新規型の団塊の直接的錠剤製造により、本発明によって製造される錠剤は、例えば以下の利点を有する：
本発明の団塊の良好な自由流動性のために、錠剤重量のふれはより小さい；団塊密度の最適程度により、高い機械的安定性（高硬度、低脆砕性（friability））が得られながら、医薬として活性な薬剤、即ちβ−ラクタム抗生物質の錠剤からの放出は十分に速い。
アモキシシリン三水和物のようなβ−ラクタム抗生物質と医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウムとの混合物は、本発明の方法によって得られる団塊のような十分に自由流動性で圧縮性のβ−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊を、製造に際して得られる医薬粉末で通常粒子サイズでありうる例えば約５〜１００μｍの粒子サイズを有する、例えばクラブラン酸カリウムのような、一般的に不十分な自由流動性及び非圧縮性であり得る医薬として活性な第２の薬剤と混合して容易に製造できる。本発明者らは驚くべきことに、多量のクラブラン酸カリウムを本発明のβ−ラクタム抗生物質団塊と混合しても、該混合物は、直接的錠剤製造のために十分に流動性で且つ圧縮性であることを見出した。
直接的圧縮性混合物における、アモキシシリン三水和物のようなβ−ラクタム抗生物質の団塊と、クラブラン酸カリウムの重量比は、１２：１〜１：１、例えば７：１〜１：１、例えば４：１〜１：１、例えば２：１〜１：１の範囲でありうる。
β−ラクタム抗生物質団塊と、例えば粉末形態の、例えばクラブラン酸カリウムなどの医薬として活性な第２の薬剤との混合は、例えば強制流ミキサー又は自由落下ミキサーで行うことができる。本発明のβ−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊は、例えば粉末形態の、例えばクラブラン酸カリウムなどの、医薬として活性な第２の薬剤のための担体として機能することができる。
好ましくは医薬として許容できる助剤、例えば錠剤製造法で通常の助剤、例えば潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；鋳型−分離剤、例えばタルク；結合剤又は充填剤、例えばポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース（アビセル）、改変澱粉（スターチ１５００Ｊ）；崩壊剤、例えば架橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋カルボキシメチル澱粉（Primojel）又は架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）；は、β−ラクタム抗生物質団塊とクラブラン酸カリウム粉末の混合物中に、好ましくは少量存在しうる。何故ならば、少量だけが必要でありうることが知見されたからである。場合によっては前乾燥された助剤は、例えばβ−ラクタム抗生物質団塊とクラブラン酸カリウム粉末の混合前、中又は後、混合物中に混合できる。
混合物の水分活性は文献に記載され、一般的に０．２〜０．６の範囲（最適０．４）であると記載されている。驚くべきことに、本発明の混合物の圧縮性は、混合物の水分活性がかなり小さいとき、即ち０．２未満のときでさえ良好であることが知見され、それは、例えばクラブラン酸カリウムの水分感受性にとって大きな利点となる。本発明のアモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウム混合物の２５℃での水分活性は、０．１未満、好ましくは０．０５未満でありうる。
アモキシシリン三水和物などのβ−ラクタム抗生物質の団塊と、医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウムとの混合物は、平均粒子サイズと粒子サイズ分布に関し特に好適な範囲、即ち：
平均粒子サイズ１００〜８００μｍ、好ましくは２００〜６００μｍで、以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜５０％、好ましくは１０〜５０％：
１００〜５００μｍ：２０〜９０％、好ましくは３０〜７０％：
５００〜１０００μｍ：２０〜７０％、好ましくは１０〜５０％：
＞１０００μｍ：最大１５％、好ましくは最大１０％：
＞２０００μｍ：最大０．１％、好ましくは最大０．１％
を有する。当該混合物のバルク密度は例えば、約０．３〜約０．８ｇ／ｍＬ、例えば０．３〜０．８ｇ／ｍＬ、例えば約０．４〜約０．６ｇ／ｍＬ、例えば０．４〜０．６ｇ／ｍＬの範囲でありうる。流動性に関する尺度である混合物の安息角は例えば４０°未満、好ましくは３５°未満でありうる。
このような混合物は新規であり、また本発明の一部である。
別の面で、本発明は、例えば平均粒子サイズ１００〜８００μｍ、例えば２００〜６００μｍを有するβ−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊と、例えば粉末形態の第２の活性成分、例えばクラブラン酸カリウム塩との混合物（助剤を含む混合物又は含まない混合物）であって、例えば以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜５０％、好ましくは１０〜５０％：
１００〜５００μｍ：２０〜９０％、好ましくは３０〜７０％：
５００〜１０００μｍ：２０〜７０％、好ましくは１０〜５０％：
＞１０００μｍ：最大１５％、好ましくは最大１０％：
＞２０００μｍ：最大０．１％、好ましくは最大０．１％
を有し、例えばバルク密度０．３〜０．８ｇ／ｍＬ、好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｍＬ、例えば安息角４０°未満、好ましくは３５°未満を有する該混合物を提供する。
β−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊と、医薬として活性な第２の薬剤、例えば粉末形態のクラブラン酸カリウムの、本発明による混合物（場合によっては助剤を含む）は直接圧縮して、高均一性の活性成分含量と高均一性の錠剤重量、満足のいく機械的安定性及び活性成分の急速放出性を有する錠剤を製造することができる。水分は錠剤製造法の全工程で必要ないので、クラブラン酸カリウムは水分効果によっては分解されず、更に最終医薬製剤でのクラブラン酸カリウムの高安定性が保証される。
別の面で、本発明は、例えば平均粒子サイズ１００〜８００μｍの、β−ラクタム抗生物質と医薬として活性な第２の薬剤の混合物（助剤を含む、又は含まない）の製造における助剤を含まないβ−ラクタム抗生物質団塊の使用を提供し、更なる面で、平均体積基準粒子サイズ２００〜１０００μｍ、好ましくは４００〜６００μｍ、以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜３０％：
１００〜５００μｍ：１０〜８０％：
５００〜１０００μｍ：１０〜８０％：
＞１０００μｍ：最大３０％：
＞２０００μｍ：最大０．５％：
及びバルク密度０．４〜０．８ｇ／ｍＬを有することを特徴とする、直接的錠剤製造に適した、β−ラクタム抗生物質、特にフェノキシメチルペニシリンカリウム、アモキシシリン三水和物及びセファレキシン一水和物の助剤を含まない団塊を提供し、別の面で、必須成分として、アモキシシリン三水和物とクラブラン酸のカリウム塩を含む直接的錠剤製造に適した混合物であって、アモキシシリン三水和物は団塊の形態で存在し、該混合物は、平均粒子サイズ１００〜８００μｍ、好ましくは２００〜６００μｍ、以下の粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１〜５０％、好ましくは１０〜５０％：
１００〜５００μｍ：２０〜９０％、好ましくは３０〜７０％：
５００〜１０００μｍ：２０〜７０％、好ましくは１０〜５０％：
＞１０００μｍ：最大１５％、好ましくは最大１０％：
＞２０００μｍ：最大０．１％；
バルク密度０．３〜０．８ｇ／ｍＬ、好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｍＬ、及び安息角４０°未満、好ましくは３５°未満を有することを特徴とする該混合物を提供する。
β−ラクタム抗生物質の団塊、例えばアモキシシリン三水和物の団塊と、医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウムと、及び場合によっては助剤を含む混合物の圧縮によって製造される錠剤はまた、例えば通常のように、被覆装置（ドラム、流動床）中でフィルム懸濁液、分散液（水性溶媒又は有機溶媒）でフィルム被覆することができる。
場合によっては医薬として許容できる助剤と混合されている、例えばペニシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物、セファレキシン一水和物などのβ−ラクタム抗生物質の圧縮された団塊を含む例えば経口投与用錠剤は新規であり、また本発明の一部である。
更なる面で、本発明は、場合によっては医薬として許容できる助剤と混合されている、β−ラクタム抗生物質の圧縮された団塊を含む例えば経口投与用錠剤を提供する。
医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウム、及び場合によっては医薬として許容できる助剤と混合されている、例えばアモキシシリン三水和物などのβ−ラクタム抗生物質の圧縮された団塊を含む、例えば経口投与用錠剤は新規であり、また本発明の一部である。
更なる面で、本発明は、医薬として活性な第２の薬剤、例えばクラブラン酸カリウムと混合されている、例えばアモキシシリン三水和物などのβ−ラクタム抗生物質の圧縮された団塊を含み、医薬として許容できる助剤を含むか又は含まない、例えば経口投与用錠剤を提供する。
以下の実施例で本発明を説明する。全ての温度は摂氏温度である。
実施例１
フェノキシメチルペニシリンカリウム（ペニシリンＶカリウム）の団塊の製造
イソプロパノールで湿らせたペニシリンＶカリウム（湿重量ベースで１０〜２０％イソプロパノール）を、二軸スクリュ押出機（工程長さ４Ｄ）（押出スクリュの最大トルクピックアップ２５〜３０％、１００ｋｇ／時間）で団塊化した。スクリュには、コンベヤー部品と右撚及び左撚の混練ブロックが配置されている。流動床乾燥機で押出された湿った塊を乾燥後、以下の性質：
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１２％：
１００〜５００μｍ：６８％：
５００〜１０００μｍ：１８％：
＞１０００μｍ：２％：
及びバルク密度０．５８ｇ／ｍＬ、粉砕密度（stamped density）０．７０ｇ／ｍＬ；
を有するペニシリンＶカリウムの団塊（収率は理論量の９９．７％）を得る。
実施例２
フェノキシメチルペニシリンカリウム（ペニシリンＶカリウム）の団塊の製造
乾燥した粉末状ペニシリンＶカリウム（ＢＰ，ＵＳＰ）を、二軸スクリュ押出機（工程長さ３Ｄ）（押出スクリュの最大トルクピックアップ１０〜１５％、２００ｋｇ／時間）で、水（湿重量に基づき５〜１０％）を用いて団塊化した。スクリュには、コンベヤー部品及び右撚混練ブロックが配置されている。流動床乾燥機で押出された湿った塊を乾燥後、以下の性質：
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１０％：
１００〜５００μｍ：３９％：
５００〜１０００μｍ：５２％：
＞１０００μｍ：１％：
及びバルク密度０．６３ｇ／ｍＬ、粉砕密度０．７１ｇ／ｍＬ；を有するペニシリンＶカリウムの団塊（収率９９．８％）を得る。
実施例３
アモキシシリン三水和物の団塊の製造
アセトンで湿らせたアモキシシリン三水和物（湿重量に基づくと１０〜１５％アセトン）を、二軸スクリュ押出機（工程長さ３Ｄ）（押出スクリュの最大トルクピックアップ２５〜３５％、１５０ｋｇ／時間）で団塊化した。スクリュには、コンベヤー部品と右撚及び左撚の混練ブロックが配置されている。流動床乾燥機で押出された湿った塊を乾燥後、以下の性質：
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１３％：
１００〜５００μｍ：７１％：
５００〜１０００μｍ：１２％：
＞１０００μｍ：４％：
及びバルク密度０．５６ｇ／ｍＬ、粉砕密度０．６７ｇ／ｍＬ；を有するアモキシシリン三水和物の団塊（収率は９９．９％）を得る。
実施例４
セファレキシン一水和物の団塊の製造
粉末形態の乾燥セファレキシン一水和物を、二軸スクリュ押出機（工程長さ４Ｄ）（押出スクリュの最大トルクピックアップ１２〜１８％、２００ｋｇ／時間）で、５０％エタノール水溶液（湿重量に基づくと５〜１５％）を用いて団塊化した。スクリュには、コンベヤー部品及び右撚混練ブロックが配置されている。流動床乾燥機で押出された湿った塊を乾燥後、以下の性質：
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：７％：
１００〜５００μｍ：４３％：
５００〜１０００μｍ：４７％：
＞１０００μｍ：３％：
及びバルク密度０．６０ｇ／ｍＬ、粉砕密度０．７１ｇ／ｍＬ；を有するセファレキシン一水和物の団塊（収率９９．７％）を得る。
実施例５
ペニシリンＶカリウムの団塊からの錠剤の製造
錠剤の成分は以下の通りである：
平均錠剤重量：７０５ｍｇ
重量の相対標準偏差：０．５％
錠剤硬度（Pharmatest-breaking strength tester P58200）：１００〜１３０Ｎ
脆砕性（friability）（400rpm,Roche Friabilator）：０．６％
錠剤は水中、３７℃で６分以内に崩壊する。錠剤中のペニシリンＶカリウムは１００％、リン酸緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃で１５分後溶解した（Paddelモデル５０ｒｐｍ）。
実施例６
アモキシシリン三水和物の団塊からの錠剤の製造
錠剤の成分は以下の通りである：
平均錠剤重量：６５５ｍｇ
重量の相対標準偏差：０．４％
錠剤硬度（実施例５のように測定）：１３０〜１６０Ｎ
脆砕性（実施例５のように測定）：０．７％（４００回転）
錠剤は水中、３７℃で３分以内に崩壊し、２０分後、錠剤中のアモキシシリン三水和物は１００％溶解した。
実施例７
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物
全混合物：４ｋｇ
アモキシシリン三水和物の団塊を実施例１〜４の通り製造した。
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：３４％：
１００〜５００μｍ：５０％：
５００〜１０００μｍ：１３％：
＞１０００μｍ：３％：
＞２０００μｍ：０％：
バルク密度：０．４３ｇ／ｍＬ
混合物は自由流動性である。
安息角（Pfrengle測定法）：３４＋／−２°
水分活性（例えば、P.H.Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen inder pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopffを参照）：＜０．１（２５℃）。
実施例８
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物
全混合物：５ｋｇ
アモキシシリン三水和物の団塊を実施例１〜４の通り製造した。
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：２６％：
１００〜５００μｍ：５１％：
５００〜１０００μｍ：１４％：
＞１０００μｍ：９％：
＞２０００μｍ：０％；
バルク密度：０．５４ｇ／ｍＬ
混合物は自由流動性である。
安息角（Pfrengle測定法）：３２＋／−２°
水分活性（例えば、P.H.Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen inder pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopffを参照）：＜−０．１（２５℃）。
実施例９
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物
全混合物：５ｋｇ
アモキシシリン三水和物の団塊を実施例１〜４の通り製造した。
粒子サイズ分布：
＜１００μｍ：１４％：
１００〜５００μｍ：４６％：
５００〜１０００μｍ：３８％：
＞１０００μｍ：１２％：
＞２０００μｍ：０％；
バルク密度：０．６１ｇ／ｍＬ
混合物は自由流動性である。
安息角（Pfrengle測定法）：３１＋／−２°
水分活性（例えば、P.H.Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen inder pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopffを参照）：＜０．１（２５℃）。
実施例１０
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物の錠剤
平均錠剤重量：６３５ｍｇ
重量の相対標準偏差：０．４％
錠剤硬度（実施例５のように測定）：１１０〜１４２Ｎ
脆砕性（実施例５のように測定）：０．７％（４００回転）
錠剤は水中、３７℃で８．５分以内に崩壊し、３０分後、錠剤中のアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムは１００％溶解した（Paddelモデル，水３７℃，７５ｒｐｍ）。
錠剤当りのアモキシシリン含量（２０錠の平均）：理論量の９７〜１０３％
錠剤当りのクラブラン酸含量（２０錠の平均）：理論量の９６〜１０２％
これらは、錠剤当りの２種の活性成分含量の高均一性を示す。
実施例１１
アモキシシリン三水和物の団塊とカリウム塩形態のクラブラン酸の混合物の錠剤
平均錠剤重量：１０６５ｍｇ
重量の相対標準偏差：０．７６％
錠剤硬度（実施例５のように測定）：１４９〜１７８Ｎ
脆砕性（実施例５のように測定）：１．１％（４００回転）
錠剤は水中、３７℃で９．０５分以内に崩壊し、３０分後、錠剤中のアモキシシリン三水和物９０％超とクラブラン酸カリウム９０％超が溶解した（Paddelモデル，水３７℃，７５ｒｐｍ）。錠剤当りのアモキシシリン含量（２０錠の平均）：理論量の９６〜１０２％
錠剤当りのクラブラン酸含量（２０錠の平均）：理論量の９５〜１０３％
これらは、錠剤当りの２種の活性成分含量の高均一性を示す。
Claims (12)
- β−ラクタム抗生物質の助剤を含まないアグロメレートの製造方法であって、
以下の工程
ａ）β−ラクタム抗生物質と液体を用いてペーストを形成する工程；
ｂ）温度１０℃〜８０℃で上記ペーストを混練する工程；
ｃ）二軸スクリュ押出機で上記ペーストを押出す工程；及び
ｄ）得られたアグロメレートを乾燥する工程；
を特徴とする該方法。 - β−ラクタムが、ペニシリンＶカリウム、アモキシシリン三水和物又はセファレキシン一水和物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 活性なβ−ラクタム抗生物質の助剤を含まないアグロメレート及び医薬として活性な第２の薬剤を粉末形態で含む混合物であって、助剤を含まないアグロメレートが請求項１又は２に記載の方法によって得られたものである前記混合物。
- 平均粒子サイズが１００〜８００μｍであり、粒子サイズが以下の分布：
＜１００μｍ：１〜５０％
１００〜５００μｍ：２０〜９０％
５００μｍ〜１０００μｍ：２０〜７０％
＞１０００μｍ：最大１５％
＞２０００μｍ：最大０．１％
であることを特徴とする請求項３に記載の混合物。 - ０．３〜０．８ｇ／ｍＬのバルク密度を有する請求項３に記載のアグロメレートの混合物。
- β−ラクタム抗生物質がアモキシシリン三水和物であり、医薬として活性な第２の薬剤がカリウム塩形態のクラブラン酸であることを特徴とする請求項３〜５のいずれかに記載の混合物。
- 請求項１または２に記載の方法によって得られるβ−ラクタム抗生物質の助剤を含まないアグロメレートと医薬として活性な第２の薬剤を混合することを含む、β−ラクタム抗生物質の助剤を含まないアグロメレートと医薬として活性な第２の薬剤との混合物を製造する方法。
- 医薬として許容できる助剤と混合されている、請求項１又は２に記載の方法により得られる、β−ラクタム抗生物質の圧縮されたアグロメレートを含む錠剤。
- 医薬として活性な第２の薬剤をさらに含む請求項８に記載の錠剤。
- β−ラクタム抗生物質がアモキシシリン三水和物であり、医薬として活性な第２の薬剤がカリウム塩形態のクラブラン酸であることを特徴とする、請求項９に記載の錠剤。
- 直接的錠剤製造に適した、β−ラクタム抗生物質の助剤を含まないアグロメレートであって、請求項１又は２のいずれかに記載の方法によって得られ、
平均体積基準粒子サイズが２００〜１０００μｍであり、粒子サイズが以下の分布：
＜１００μｍ：１〜３０％
１００〜５００μｍ：１０〜８０％
５００μｍ〜１０００μｍ：１０〜８０％
＞１０００μｍ：最大３０％
＞２０００μｍ：最大０．５％
であり、バルク密度が０．４〜０．８ｇ／ｍＬであることを特徴とする該アグロメレート。 - 必須成分として、アモキシシリン三水和物及びクラブラン酸カリウム塩を含む、直接的錠剤製造に適した混合物であって、アモキシシリン三水和物が請求項１又は２のいずれかに記載の方法によって得られるアグロメレートの形態で存在し、該混合物は、平均粒子サイズが２００〜６００μｍであり、粒子サイズが以下の分布：
＜１００μｍ：１０〜５０％、
１００〜５００μｍ：３０〜７０％、
５００μｍ〜１０００μｍ：１０〜５０％、
＞１０００μｍ：最大１０％、
＞２０００μｍ：最大０．１％
であり、バルク密度が０．３〜０．８ｇ／ｍＬであり、安息角が＜４０°であることを特徴とする該混合物。
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