NO326821B1 - Hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum, blanding og tablett inneholdende disse, anvendelse av agglomeratene samt fremgangsmate for fremstilling av frittflytende, komprimerbare, hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum - Google Patents

Hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum, blanding og tablett inneholdende disse, anvendelse av agglomeratene samt fremgangsmate for fremstilling av frittflytende, komprimerbare, hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum Download PDF

Info

Publication number
NO326821B1
NO326821B1 NO19983904A NO983904A NO326821B1 NO 326821 B1 NO326821 B1 NO 326821B1 NO 19983904 A NO19983904 A NO 19983904A NO 983904 A NO983904 A NO 983904A NO 326821 B1 NO326821 B1 NO 326821B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
agglomerates
free
lactam antibiotic
mixture
grain size
Prior art date
Application number
NO19983904A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983904L (no
NO983904D0 (no
Inventor
Erich Zeisl
Johannes Raneburger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT47496A external-priority patent/AT407214B/de
Priority claimed from AT144596A external-priority patent/AT407701B/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO983904L publication Critical patent/NO983904L/no
Publication of NO983904D0 publication Critical patent/NO983904D0/no
Publication of NO326821B1 publication Critical patent/NO326821B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører hjelpestoff-frie agglomerater av et P-laktanantibiotikum, blanding og tablett inneholdende disse, anvendelse av agglomeratene samt fremgangsmåte for fremstilling av frittflytende, komprimerbare, hjelpestoff-frie agglomerater av et (3-laktanantibiotikum. P-laktanantibiotikum omfatter i foreliggende tilfelle penicillin V kalium, amoksicillintrihydrat, cefalexinmonohydrat, som er egnede for direkte tablettdannelse.
Den viktigste og hyppigste anvendte formen av oralt administrerbare P-laktamantibiotika og blandinger, inneholdende P-laktamantibiotika ved siden av et andre farmasøytisk aktivt middel og eventuelt ved siden av hjelpestoffer, er en tablett eller en filmtablett. For fremstillingen av en tablett eller en filmtablett er det i øyeblikket to kjente prosesser, nemlig granulering og direkte tablettdannelse.
Under granulering granuleres meget finkornete, pulveriserte, kohesive, ikke frittflytende og ikke-kompirmerbare farmasøytisk aktive midler i en flertrinnsprosess for å danne grovere, frittflytende og komprimerbare korn. I en slik prosess blandes de farmasøytisk aktive midlene i et første trinn med et bindemiddel, kompakteres i fuktig eller tørr tilstand og granuleres deretter i et andre trinn gjennom en sikt. Bindemiddelet kan f.eks. være oppløst i den fuktende væsken anvendt for fukting og granulering av pulveret. I en fuktig granuleringsprosess utføres tørking av kornet innbefattende etterfølgende sikting til en endelig kornstørrelse. I en tørr granuleringsprosess er det etter granulering generelt nødvendig å separere partiklene som er for grove eller for fine, og å resirkulere disse partiklene, hvorved de grove kornpartiklene igjen pulveriseres og de fine kornpartiklene kompakteres igjen. De derved oppnådde kornene kan være blandet med hjelpestoffer som fortrinnsvis er farmasøytisk akseptable og påkrevet for tablettdannelse og komprimeres til tablett.
Granulering er generelt meget tid- og energikrevende og dyrt, og kan følgelig være uhyre uøkonomisk. De omtalte fremstillingsprosessene for en tablett krever en betydelig grad av apparatur og en betydelig grad av valideringsarbeid, og på grunn av det store antallet produksjonstrinn foreligger det mange feilkilder.
Direkte tablettdannelse er en langt enklere prosess: de farmasøytisk aktive midlene kan lett blandes med hjelpestoffer (bærere, bindemidler, smøremidler osv.) og blandingen presses til tabletter. På tross av de klare økonomiske fordelene sammenlignet med granulering har imidlertid direkte tablettdannelse hittil bare vært anvendt i begrenset grad, siden det generelt bare kan utføres med f.eks. følgende forbehold: De farmasøytisk aktive midlene må være tilstrekkelig frittflytende og komprimerbare per se, og andelen av farmasøytisk aktive midler per tablett må være maksimum 100 mg eller 25%. Under slike forholdsregler kan god frittflytende evne og god komprimerbarhet bare oppnås ved tilsetning av store mengder av spesielle hjelpestoffer (f.eks. «tablettose», <dudipress» osv.).
I tilfelle med P-laktamantibiotiske tabletter kan andelen av p-laktamantibiotikum være opptil 80% og mer (f.eks. 1 g. og mer) og p-laktamantibiotika er generelt ikke tilstrekkelig frittflytende og komprimerbart per se. F.eks. oppnås spesielt penicillin V kalium, fenoksymetylpencillinkalium, amoksicillintrihydrat og cefalexinmonohydrat generelt under fremstilling i en gjennomsnittlig volumbasert kornstørrelse på 10 um til 30 um med følgende kornstørrelsesfordeling:
og med en bulkdensitet på 0,15 g/ml til 0,45 g/ml.
Disse egenskapene gjør det generelt mulig å anvende den direkte
tablettdannelsesprosessen for p-laktamantibiotika.
Blandinger inneholdende p-laktamantibiotika, f.eks. en kombinasjon av amoksicillintrihydrat (P-laktamantibiotika) som f.eks. en anti-bakterielt aktiv forbindelse med et andre farmasøytisk aktivt middel, f.eks. et kaliumsalt av klavulansyre (kaliumklavulanat) som f.eks. en P-laktamaseinhibitor er av enorm interesse for behandlingen av infeksjoner forårsaket av gram-positive og gram-negative bakterier, som har blitt resistente ovenfor amoksicillin som et resultat av P-laktamasedannelse. Kombinasjoner av amoksicillintirhydrat/kaliuniMavulanat/hjelpestoffer er på markedet under handelsnavnet «Augmentin». Den viktigste farmasøytiske formen for oral administrering derav er en tablett eller en filmtablett. Frem til i dag har fremstillingen av «Augmentin» tabletter eller filmtabletter vært spesielt vanskelig på grunn av følgende problemer i tillegg til problemene med tablettdannelse i tilfellet P-laktamantibiotika som beskrevet ovenfor: - Et klavulanat kan være uhyre fuktighetsfølsomt og kan nedbrytes raskt i nærvær av vann - En blanding av to farmasøytiske aktive midler i et definert forhold må fremstilles som kan omfatte fare for desintegrering av de to komponentene under fremstilling på
grunn av f.eks. inhomogene innhold av farmasøytisk aktivt middel i en tablett eller en
filmtablett
- Den samlede andelen av de to farmasøytisk aktive midlene per tablett kan være opptil
80% og mer og evnen av de aktive bestanddelene til å komprimeres til en tablett eller
en filmtablett kan bestemmes tilnærmet utelukkende av de fysiske egenskapene for de
aktive bestanddelene, det vil si deformasjonsoppførsel og trykk.
Når det følgelig fremstilles en tablett eller en filmtablett med en kombinasjon av amoksicillintrihydrat og kaliumklavulanat må i et første trinn granulering generelt utføres, for å sikre at en komprimerbar blanding med tilstrekkelig evne til fri flyt og komprimerbarhet oppnås; og for å forhindre desintegrering av de aktive bestanddelene. På grunn av den ekstreme følsomheten av kaliumklavulanat ovenfor fuktighet kan fuktig granulering av vandig-alkoholiske blandinger eller bindemiddeloppløsninger; eller med rent vann; som i dag er den vanlige fremgangsmåten for fremstilling av |3-laktamantibiotiske tabletter eller filmtabletter, ikke bevirkes; fordi under fukting og etterfølgende granulering av amoksicillintirhydrat/kalium så vel som under etterfølgende tørking av kornene, kan kaliumklavulanatet nedbrytes i et uakseptabelt omfang på grunn av vannet som er tilstede.
Frem til i dag finnes for fremstillingen av tabletter eller filmtabletter inneholdende amoksicillintrihydrat og kaliumklavulanat med tilstrekkelig uniformitet generelt i praksis bare to alternative granuleringsprosesser, som begge kan være kompliserte, og uhyre uøkonomiske og uøkologiske, nemlig:
- Fuktig granulering med vannfrie organiske oppløsningsmidler:
De aktive bestanddelene amoksicillintrihydrat og kaliumklavulanat blandes i et første trinn med et bindemiddel, blandingen fuktes med et vannfritt, organisk oppløsningsmiddel, granuleres og tørkes. Bindemiddelet kan også tilsettes i oppløsningsmiddelet. De derved oppnådde kornene kan siktes til den endelige kornstørrelsen og blandes med tablettdannende hjelpestoffer (bindemidler, sprengmidler, osv.) før de komprimeres til tabletter. En slik fremgangsmåte er uøkonomisk og uøkologisk, i det oppløsningsmiddelet må resirkuleres; spesielt utstyr er nødvendig, oppløsningsmiddeltap oppstår osv.
- Tørr granulering ( kompaktering. brikettdannelse)
De aktive bestanddelene amoksicillintrihydrat og kaliumklavulanat kan generelt blandes med et bindemiddel og kompakteres i tørr form. Kompaktering kan finne sted ved kompresjon av farmasøytisk aktivt middel/bindemiddel-blandingen enten på en valse kompakteringsinnretning for å danne såkalte «skjell» eller på en tablettpresse som har større stempler for å danne såkalte «briketter». Både skallene og brikettene som oppnås pulveriseres eller nedbrytes i en mølle eller i en sikt for å oppnå et egnet granulat. Etter granulering er det generelt nødvendig å separere partiklene som er for grove eller for fine, og resirkulere disse partiklene, hvor de grove kornpartiklene igjen pulveriseres og de fine partiklene kompakteres igjen (brikettdannelse). De derved oppnådde granulatene kan blandes med hjelpestoffer som er påkrevet for tablettdannelse (smøremidler, sprengmidler, osv.) som fortrinnsvis er farmasøytisk akseptable og blandingen kan komprimeres for å danne tabletter. Deler av smøremidlene og sprengmidlene kan inkorporeres (blandes med aktiv bestanddel) før kompaktering/birkettdannelse.
En slik tørrgranuleringsfremstillingsprosess kan være ufordelaktig fordi
- den er meget tidkrevende
- den er dyr
- tap av aktiv bestanddel kan være praktisk talt uunngåelig
- den kan kreve et betydelig omfang av apparatur
- en stor grad av prevalideirngsarbeid er nødvendig
- et stort antall produksjonstrinn kan være nødvendig
- de finnes en betydelig mengde feilkilder.
På tross av slike ulemper anvendes en slik prosess for fremstillingen av filmtabletter av amoksicillintrihydrat/kaliumklavulanat åpenbart på grunn av fråværet av alternative muligheter (se f.eks. PCT søknad WO 95/28927).
Det er overraskende funnet agglomerater av P-laktamer, innbefattende penicillin V kalium, amoksicillintrihydrat, cefalexinmonohydrat som er frie for hjelpestoffer og som har en utmerket flytbarhet, og som kan komprimeres direkte til tabletter eventuelt etter blanding av disse agglomeratene med hjelpestoffer; og en fremgangsmåte for fremstillingen av frittflytende og hjelpestoff-frie komprimerbare p-laktam antibiotiske agglomerater fra pulveret.
Det er også overraskende funnet en blanding av farmasøytisk aktive midler innbefattende minst et P-laktamantibiotikum, så som en blanding av amoksicillintrihydrat og kaliumklavulanat, inneholdene eventuelle hjelpestoffer, egnet for fremstillingen av en tablett (eller en filmtablett)ved direkte tablettdannelse; og en fremgangsmåte for direkte tablettdannelse av en blanding av farmasøytisk aktive midler innbefattende minst et (3-laktamantibiotikum, så som en blanding av amoksicillintrihydrat og kaliumklavulanat, eventuelt inneholdene hjelpestoffer som er farmasøytisk akseptable, under unngåelse av fukting av blandingen i færre produksjonstrinn enn ifølge tidligere kjente prosesser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig hjelpestoff-frie agglomerater av et (3-laktamantibiotikum, kjennetegnet ved at de er direkte komprimerbare til tabletter og har en volumbasert kornstørrelse på 100 um til 1000 um, med følgende fordeling av kornstørrelse:
hvorved agglomeratene har en bulkdensitet på 0,4 til 0,8 g/ml, og P-laktamet er valgt fra gruppen omfattende penicillin V kalium, amoksicillintrihydrat eller cefalexinmonohydrat.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en blanding av hjelpestoff-frie agglomerater av et aktivt P-laktamantibiotikum som omtalt ovenfor, omfattende et andre farmasøytisk aktivt middel, sammen med, eller uten, hjelpestoffer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av flytende, komprimerbare hjelpestoff-frie agglomerater av et P-laktamantibiotikum, kjennetegnet ved følgende trinn:
a) dannelse av en pasta fra et p-laktamantibiotikum med en væske,
b) knaing av pastaen ved en temperatur på 10°C til 80°C,
c) ekstrudering av pastaen i en dobbeltskrueekstruder som har en spesifikk
mekanisk energitilførsel på 0,01 til 0,1 kilowatt-time/kg og, om ønsket,
d) tørking av de oppnådde agglomeratene,
hvori de frittflytende, komprimerbare, hjelpestoff-frie agglomeratene har midlere
volumbasert kornstørrelser på 200 - 1000 um med følgende fordeling av kornstørrelse:
og en bulkdensitet på 0,4 til 0,8 g/ml.
P-laktamet f.eks. i form av et pulver, kan plasseres i ekstruderen i en allerede fuktig form, eller i tørr form. Dersom P-laktamantibiotikumet, f.eks. i form av et pulver, plasseres i ekstruderen i tørr form kan væsken dispergeres i ekstruderen samtidig med P-laktamantibiotikumet.
Egnede væsker innbefatter f.eks. vann, alkoholer og blandinger derav; så vel som organiske oppløsningsmidler så som aceton. En alkohol kan fortrinnsvis være etanol eller isopropanol.
Mengden av væske kan være tilstrekkelig til å resultere i en knabar pasta med P-laktamantibiotikumet og kan fortrinnsvis være som følger (uttrykt i vektprosent, basert på pastaen): ca. 3 til ca. 20, f.eks. 3 til 20, fortrinnsvis ca. 5 til ca. 10, f.eks. 5 til 10 for det tilfellet at den aktive bestanddelen er svakt oppløst i væsken; og ca 5 til ca. 35, f.eks. 5 til 35, fortrinnsvis ca. 10 til ca. 20, f.eks. 10 til 20 for det tilfellet at den aktive bestanddelen er uoppløselig i væsken.
Den optimale graden av densitet for P-laktamantibiotikumagglomeratene kan være slik at den mekaniske stabiliteten av agglomeratene er hensiktsmessig, dvs. etter tørking, bør agglomeratene ikke desintegrere til et pulver, fordi dette i negativ retning ville påvirke evnen til fri flyt. Men agglomeratene bør ikke være ekstremt mekanisk stabile (for høy densitet), fordi under tablettdannelsesprosessen ville slike ekstremt stabile agglomerater ikke være tilbøyelige til å danne mekanisk stabile tabletter, som derved ikke kunne fremstilles. Overraskende tilsvarer den optimale densitetsgraden i en fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse nøyaktig det observerte maksimale torsjonsopptaket på ekstruderingsskruen som passerer igjennom under ekstrudering ettersom mengden av væske øker. Følgelig er den optimale densitetsgraden av pulveret meget enkelt kontrollerbar.
P-laktamagglomeratene ifølge foreliggende oppfinnelse kan komprimeres, eventuelt etter blanding med hjelpestoffer som fortrinnsvis er farmasøytisk akseptable, så som polyvinylpyrrolidon, talkum, magnesiumstearat, direkte til tabletter av høy enhetsvekt, tilfredsstillende mekanisk stabilitet og rask frigivelse av P-laktamanitbiotikumet (aktiv bestanddel). Siden intet bindemiddel og ingen bindinger mellom partiklene av aktiv bestanddel og et bindende middel generelt er tilstede i agglomeratene, som generelt er tilstede i fuktige granuleringsprosesser, kan frigivelse av den aktive bestanddelen fra de direkte komprimerte tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse være betydelig raskere enn fra tabletter fremstilt ved granulering som vanlig.
Sammenlignet med tabletter fremstilt ved flertrirms-fuktiggranuleringsprosessen som beskrevet ovenfor har tablettene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse ved direkte tablettdannelse av den nye typen agglomerater av aktiv bestanddel f.eks. følgende fordeler: På grunn av den utmerkede evnen til fri flyt av agglomeratene ifølge foreliggende oppfinnelse er vektawiket av tablettene mindre. Den optimale graden av densitet av agglomeratene resulterer i høy mekanisk stabilitet (høyere hardhetsgrad, lavere sprøhet) og, på tross av dette, er frigivelsen av det farmasøytisk aktive middelet, dvs. av P-laktamantibiotikumet, fra tabletten betydelig raskere.
En blanding av et P-laktamantibiotikum, så som amoksicillintrihydrat med et andre farmasøytisk aktivt middel, f.eks. kaliumklavulanat, kan lett fremstilles ved å blande agglomerater av et P-laktamantibiotikum, f.eks. av amoksicillintrihydrat, som er tilstrekkelig frittflytende og komprimerbare, så som agglomerater som kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, med et andre farmasøytisk aktivt middel, som generelt kan være utilstrekkelig frittflytende og komprimerbart, så som kaliumklavulanat som f.eks. har en kornstørrelse på ca. S um til 100 um som kan være en normal kornstørrelse i farmasøytiske pulvere, oppnådd under fremstilling. Det er overraskende funnet at blandingen er tilstrekkelig frittflytende og komprimerbar for direkte tablettdannelse selv om en høyere grad av kaliumklavulanat blandes med p-laktamantibiotikumagglomeratene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Vektforholdet mellom agglomerater av et P-laktamantibiotikum, så som amoksicillintrihydrat og kaliumklavulanat i den direkte komprimerbare blandingen kan være i området på 12:1 til 1:1; f.eks. 7:1 til 1:1; så som 4:1 til 1:1; f.eks. 2:1 til 1:1.
Blanding av de P-laktamantibiotiske agglomeratene med et andre farmasøytisk aktivt middel, f.eks. kaliumklavulanat, f.eks. i form av et pulver, kan bevirkes f.eks. en blander med forsert strøm eller fritt fall. Agglomerater av et P-laktamantibiotikum ifølge foreliggende oppfinnelse, f.eks. agglomerater av amoksicillintrihydrat kan fungere som en bærer for det andre farmasøytiske akseptable middelet, f.eks. kaliumklavulanat, f.eks. i form av et pulver.
Hjelpestoffer, som fortrinnsvis er farmasøytisk akseptable, f.eks. hjelpestoffer som er konvensjonelle i tablettdannelsesprosesser, så som f.eks. smøremidler, f.eks. magnesiumstearat; formseparerende midler, f.eks. talkum; bindende eller fyllende midler, f.eks. vinylpyrrolidon, mikrokrystallinsk cellulose («Avicel»), modifisert stivelse («Starch 1500 J»); sprengmidler, f.eks. tverrbundet karboksymetylcellulose («Ac-Di-Sol»), tverrbundet karboksymetylstivelse («Primojel») eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon (PVPP); kan være tilstede i blandingen av P-laktamantibiotikum-agglomerater og kaliumklavulanatpulver, fortrinnsvis i små mengder fordi det er funnet at bare små mengder kan være nødvendige. Hjelpestoffer, eventuelt fortørket, kan blandes i blandingen, f.eks. før, under eller etter blanding av de P-laktamantibiotiske agglomeratene med kaliumklavulanatpulver.
Vannaktiviteten av en blanding er beskrevet i litteraturen og er generelt beskrevet å være i området fra 0,2 til 0,6 (optimum 0,4). Det er overraskende funnet at komprimerbarheten av blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse er utmerket selv med meget lav vannaktivitet av blandingen, nemlig < 0,2, hvilket er en fordel på grunn av fuktighetsfølsomheten av f.eks. kaliumklavulanat. Vannaktiviteten ved 25°C av en amoksicillintrmydrat/kaliumklavulanatblanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan være <0,1, fortrinnsvis < 0,05.
Blandinger av agglomerater av et P-laktamantibiotikum så som amoksicillintrihydrat med et andre farmasøytisk aktivt middel, f.eks. kaliumklavulanat, innbefatter spesielt foretrukne områder med hensyn på gjennomsnittlig kornstørrelse og fordeling av kornstørrelse, nemlig:
Gjennomsnittlig kornstørrelse på 100 um til 800 um, fortrinnsvis 200 til 600 um, med følgende fordeling av kornstørrelse
Bulkdensiteten av blandingen kan f.eks. være i området på ca. 0,3 g/ml til ca. 0,8 g/ml, f.eks. 0,3 g/ml til 0,8 g/ml; så som ca. 0,4 g/ml til ca. 0,6 g/ml; f.eks. 0,4 g/ml til 0,6 g/ml. Den naturlige hellingsvinkelen av blandingen, som er et mål for flytbarhet kan f.eks. være < 40°C, fortrinnsvis < 35°C.
Slike blandingen er nye og utgjør også del av foreliggende oppfinnelse.
Ifølge et annet trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en blanding av agglomerater av et aktivt pMaktam, f.eks. amoksicillintrihydrat, som f.eks. har en gjennomsnittlig kornstørrelse på 100 um til 800 um, f.eks. 200 um til 600 um;
en andre aktiv bestanddel, f.eks. et kaliumsalt av klavulansyre, f.eks. i form av et pulver; med eller uten hjelpestoffer;
hvor blandingen f.eks. har følgende fordeling av kornstørrelse:
hvor blandingen f.eks. har
- en bulkdensitet på 0,3 g/ml til 0,8 g/ml, fortrinnsvis 0,4 g/ml til 0,6 g/ml
-en naturlig hellingsvinkel på < 40°, fortrinnsvis < 35°
Blandinger av agglomerater av et P-laktamantibiotikum, f.eks. amoksicillintrihydrat og et andre farmasøytisk aktivt middel, feks. kaliumklavulanat i form av et pulver ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholdene eventuelle hjelpestoffer, kan direkte-komprimeres til tabletter med høy uniformitet av innholdet av aktive bestanddeler og høy uniformitet av tablettvekt, tilfredsstillende mekanisk stabilitet og rask frigivelse av aktiv bestanddel. Siden ingen fuktighet er nødvendig i hele produksjonsprosessen for tablettene, nedbrytes ikke kaliumklavulanat på grunn av fuktighetseffekter, hvilket i tillegg sikrer høy stabilitet av kaliumklavulanat i det ferdige farmasøytiske preparatet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av hjelpestoff-frie agglomerater av et P-laktamantibiotikum som omtalt ovenfor, ved fremstilling av en blanding av et p-laktamantibiotikum og et andre farmasøytisk aktivt middel, med eller uten hjelpestoffer.
Oppfinnelsen omfatter videre en tablett, kjennetegnet ved at den omfatter komprimerte hjelpestoff-frie agglomerater av et P-laktamantibiotikum som omtalt ovenfor, direkte komprimerbart til tabletter, eventuelt i blanding med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Tabletter fremstilt ved kompresjon av en blanding av agglomerater av et P-laktamantibiotikum, så som f.eks. amoksicillintrihydrat med et andre farmasøytisk aktivt middel, f.eks. kaliumklavulanat og eventuelt med hjelpestoffer, kan også filmbelegges med filmsuspensjoner, dispersjoner (vandige eller organiske oppløsningsmidler) i beleggingsapparatur (trommel, fluidisert sjikt) f.eks. som konvensjonelt. Tabletter, f.eks. for oral administrering, innbefattende komprimerte agglomerater av et P-laktamantibiotikum, så som f.eks. amoksicillintrihydrat i blanding med et andre farmasøytisk aktivt middel, f.eks. kaliumklavulanat og eventuelt med farmasøytiske akseptable hjelpestoffer er nye og utgjør også del av foreliggende oppfinnelse.
Det følgende eksemplet illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader celsius.
Eksempel 1
Fremstillinger av agglomerater av fenoksvmetvlpenicillinkalium ( penicillin V kalium)
Isopropanol-fuktig penicillin V kalium (10% til 20% isopropanol basert på fuktig masse) agglomereres i en dobbeltskrueekstruder (prosesslengde 4D) ved 100 kg/time og et maksimalt vridningsmomentopptak av ekstruderingsskruene på 25% til 30%. Skruene er utformet med transportelementer, og høyre- og venstrehånds knablokker. Etter tørking av den ekstruderte fuktige massen i en tørker med fluidisert sjikt oppnås agglomerater av penicillin V kalium (utbytte 99,7% av teoretisk) som har følgende egenskaper:
Fordeling av kornstørrelse:
Bulkdensitet: 0,58 g/ml; stampet densitet: 0,70 g/ml.
Eksempel 2
Fremstilling av agglomerater av fenoksvmetylpenicillinkalium ( penicillin V kalium)
Tørt, pulverisert penicillin V kalium (BP, USP) agglomereres i en dobbeltskrueekstruder (prosesslengde 3D) med vann (5% til 10% basert på fuktig masse) ved 200 kg/time ved et maksimalt vridningsmomentopptak av ekstruderingsskruene på 10% til 15%. Skruene er utformet med transportelementer og høyrehåndsknablokker. Etter tørking av den ekstruderte massen i en tørker med fluidisert sjikt oppnås agglomerater av penicillin V kalium (utbytte 99,8%) som har følgende egenskaper:
Fordeling av kornstørrelse:
Bulkdensitet: 0,63 g/ml; stampet densitet: 0,71 g/ml.
Eksempel 3
Fremstilling av agglomerater av amoksicillintrih<y>drat
Aceton-fuktig amoksicillintrihydrat (10% til 15% acetonbasert på fuktig masse) agglomereres i en dobbeltskrueekstruder (prosesslengde 3D) ved 150 kg/time ved et maksimalt vridningsmomentopptak av ekstruderingsskruene på 25% til 35%. Skruene er utformet som transportelementer og venstre- og høyrehåndsknablokker. Etter tørking av den ekstruderte fuktige massen i en tørker med fluidisert sjikt oppnås agglomerater av amoksicillintrihydrat (utbytte 99,9%) som har følgende egenskaper:
Fordeling av kornstørrelse:
Bulkdensitet: 0,56 g/ml; stampet densitet: 0,67 g/ml.
Eksempel 4
Fremstilling av agglomerater av cefalexinmonohydrat
Tørt cefalexinmonohydrat i form av et pulver agglomereres i en dobbeltskrueekstruder (prosesslengde 4D) med 50% vandig etanol (5% til 15% basert på fuktig masse) ved 200 kg/time ved et maksimalt vridningsmomentopptak av ekstruderingsskruene på 12% til 18%. Skruene er utformet med transportelementer og høyrehåndsknablokker. Etter tørking av den ekstruderte fuktige massen i en tørker med fluidisert sjikt oppnås agglomerater av cefalexinmonohydrat (utbytte 99,7%) som har følgende egenskaper:
Fordeling av kornstørrelse:
Bulkdensitet: 0,60 g/ml; stampet densitet: 0,71 g/ml.
Eksempel 5
Fremstilling av tabletter fra agglomerert penicillin V kalium
Tablettbestanddelene er som følger:
Hjelpestoffene siktes gjennom en 1,0 mm sikt og blandes deretter i ca. 10 min. ved 20 opm i en blander med fritt fall (200 liter, «Rhonerad») med penicillin V kalium agglomerert ifølge eksempel 1. Blandingen komprimeres på en roterende presse («KILLIAN LX 18») ved en hastighet på 100000 tabletter per time.
Gjennomsnittlig tablettvekt: 705 mg
Relativt standardavvik på vekt: 0,5%
Hardhet av tablettene («Pharmatest» - bruddstyrketester P58200): mellom 100 N og 130 N
Sprøhet (400 opm, «Roche Friabilator»): 0,6%.
Tablettene desintegrerer i vann ved 37°C i løpet av 6 minutter.
100 % av penicillin V kalium i en tablett er oppløst etter 15 minutter i fosfatbuffer pH 6,8 ved 37°C (paddelmodell 50 opm).
Eksempel 6
Fremstilling av tabletter fra agglomerert amoksicillintrihydrat
Tablettbestanddelene er som følger:
Hjelpestoffene siktes gjennom en 1,0 mm sikt og blandes deretter i ca. 10 minutter ved 20 opm i en frittfallblander (300 liter «Rhonerad») med amoksicillintrihydrat agglomerert som eksempel 3.
Denne blandingen komprimeres på en roterende presse («KILLIAN LX 18») ved en hastighet på 85000 tabletter per time.
Gjennomsnittlig tablettvekt: 665 mg
Relativt standardavvik på vekt: 0,4%.
Hardhet av tablettene (bestemt som i eksempel 5): mellom 130 N og 160 N
Sprøhet (bestemt som i eksempel 5): 0,7% (400 omdreininger).
Tablettene desintegrerer i vann ved 37°C i løpet av 3 minutter og, etter 20 minutter, er 100% av amoksicillintrihydratet i tabletten oppløst.
Eksempel 7
Blanding av amoksicillintrihydrat og klavulansvre i form av et kaliumsalt
Samlet blanding: 4 kg
Amoksicillintrihydrat ble agglomerert ifølge eksemplene 1 til 4.
Sammensetning (% vekt/vekt)
Agglomerert amoksicillintrihydrat,
Amoksicillintrihydatagglomerater og kaliumklavulanat blandes i 10 minutter ved 20 opm i en tørr atmosfære i en frittfallblander (Rhonrad, 10 liter maletrommel); den gjennomsnittlig partikkelstørrelsen av blandingen er 320 um.
Fordeling av kornstørrelse:
Bulkdensitet: 0,43 g/ml.
Blandingen er frittflytende.
Naturlig hellingsvinkel (Pfrengelbestemmelsesmetode): 34 +/- 2°
Vannaktivitet (se f.eks. P.H. Stahl, «Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie», UTB Steinkopff): < 0,1 ved 25°C.
Eksempel 8
Blanding av agglomerert amoksicillintrihydrat og klavulansyre i form av et kaliumsalt
Total blanding: 5 kg.
Amoksicillintrihydrat ble agglomerert ifølge eksemplene 1 til 4.
Sammensetning (% vekt/vekt)
Agglomerert amoksicillintrihydrat,
Amoksicillintrihydratagglomerater og kaliumklavulanat blandes i 3 minutter i 90 opm i en tørr atmosfære i en blander med forsert strøm («Stephan UHC» 15 liter); den gjennomsnittlige kornstørrelsen av blandingen er 340 um.
Fordeling av kornstørrelse:
Bulkdensitet: 0,54 g/ml.
Blandingen er frittflytende.
Naturlig hellingsvinkel (Pfrengel bestemmelsesmetode): 32 +/- 2°
Vannaktivitet (se f.eks. P.H. Stahl «Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie», UTB Steinkopff): < 0,1 ved 25°C.
Eksempel 9
Blanding av agglomerert amoksicillintrihydrat og klavulansvre i form av et kaliumsalt
Total blanding: 5 kg.
Amoksicillintrihydrat ble agglomerert i følge eksemplene 1 til 4.
Sammensetning (% vekt/vekt)
Agglomerert amoksicillintrihydrat,
Amoksicillintrihydratagglomerater og kaliumklavulanat blandes i 10 minutter ved 20 opm i en tørr atmosfære i en blander med fritt fall (Rhonrad, 10 liters maletrommel); den gjennomsnittlige kornstørrelsen av blandingen er 450 um.
Fordeling av kornstørrelse:
Bulkdensitet: 0,61 g/ml.
Blandingen er frittflytende.
Naturlig hellingsvinkel (Pfrengel bestemmelsesmetode): 31 +/- 2°
Vannaktivitet (se f.eks. P.H. Stahl «Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie», UTB Steinkopff): < 0,1 ved 25°C.
Eksempel 10
Tablett av en blanding av agglomerert amoksicillintrihydrat og klavulansvre i form av et kaliumsalt
Sammensetning
Hjelpestoffene siktes gjennom en 1,0 mm sikt og blandes deretter under tørr atmosfære i 10 minutter ved 20 opm i en fritt fall blander (Rhonrad, 10 liters maletrommel) med agglomerater av amoksicillintrihydrat og kaliumklavulanat som oppnådd ifølge eksempel 7.
Blandingen komprimeres på en roterende presse («PHARMA 1») ved en hastighet på 50000 tabletter per time.
Gjennomsnittlig tablettvekt: 635 mg
Relativt standardavvik på vekt: 0,4%
Hardhet av tablettene (bestemt som i eksempel 5): mellom 110 N og 142 N
Sprøhet (bestemt som i eksempel 5): 0,7% (400 omdreininger).
Tablettene desintegrerer i vann ved 37°C i løpet av 8,5 minutter, og etter 30 minutter er 100% av amoksicillintrihydratet og av kaliumklavulanatet i tabletten oppløst (Paddelmodell, vann 37,5°C, 75 opm).
Amoksycillininnhold per tablett (gjennomsnitt av 20 tabletter): 97 til 103% av teoretisk Klavulansyreinnhold per tablett (gjennomsnitt av 20 tabletter): 96 til 102% av teoretisk. Dette viser en høy uniformitet av innhold av de to aktive bestanddelene per tablett.
Eksempel 11
Tablett av en blanding av agglomerert amoksicillintrihydrat og klavulansvre i form av et kaliumsalt
Sammensetning
Hjelpestoffene siktes gjennom en 1,0 mm sikt under tørr atmosfære og blandes deretter under tørr atmosfære i 10 minutter ved 20 opm i en blander med fritt fall (Rhonrad, 15 liters maletrommel) med agglomerater av amoksicillintrihydrat og kaliumklavulanat som oppnådd ifølge eksempel 9.
Blandingen presses på en roterende tablettpresse («KILIAN Eifel RUH 3») ved en hastighet på 80000 tabletter per time.
Gjennomsnittlig tablettvekt: 1065 mg
Relativt standardavvik på vekt: 0,76%
Hardhet av tablettene (bestemt som i eksempel 5): mellom 149 N og 178 N
Sprøhet (bestemt som i eksempel 5): 1,1% (400 omdreininger).
Tablettene desintegrerer i vann ved 37°C i løpet av 9,05 minutter, og etter 30 minutter har mer enn 90% av amoksicillintrihydratet og mer enn 90% av kaliumklavulanatet i
tabletten blitt oppløst (Paddelmodell, vann 37°C, 75 opm).
Amoksycillininnhold per tablett (gjennomsnitt av 20 tabletter): 96 til 102% av teoretisk Klavulansyreinnhold per tablett (gjennomsnitt av 20 tabletter): 95 til 103% av teoretisk.

Claims (11)

1. Hjelpestoff-frie agglomerater av et P-laktamantibiotikum, karakterisert ved at de er direkte komprimerbare til tabletter og har en volumbasert kornstørrelse på 100 um til 1000 um, med følgende fordeling av kornstørrelse: hvorved agglomeratene har en bulkdensitet på 0,4 til 0,8 g/ml, og P-laktamet er valgt fra gruppen omfattende penicillin V kalium, amoksicillintrihydrat eller cefalexin monohydrat.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av frittflytende, komprimerbare hjelpestoff-frie agglomerater av et P-laktamantibiotikum ifølge krav 1, karakterisert ved følgende trinn: a) dannelse av en pasta fra et p-laktamantibiotikum med en væske, b) knaing av pastaen ved en temperatur på 10°C til 80°C, c) ekstrudering av pastaen i en dobbeltskrueekstruder som har en spesifikk mekanisk energitilførsel på 0,01 til 0,1 kilowatt-time/kg og, om ønsket, d) tørking av de oppnådde agglomeratene, hvori de frittflytende, komprimerbare, hjelpestoff-frie agglomeratene har midlere volumbasert kornstørrelser på 200 - 1000 um med følgende fordeling av kornstørrelse: og en bulkdensitet på 0,4 til 0,8 g/ml.
3. Blanding av hjelpestoff-frie agglomerater av et aktivt P-laktamantibiotikum ifølge krav 1 omfattende et andre farmasøytisk aktivt middel, sammen med, eller uten, hjelpestoffer.
4. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at den har en midlere kornstørrelse på 100 um til 800 um og har følgende fordeling av kornstørrelse:
5. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at den har en bulkdensitet på 0,3 g/ml til 0,8 g/ml.
6. Blanding ifølge et hvilket som helst av krav 3 til 5, karakterisert ved at P-laktamantibiotikumet er amoksicillintrihydrat og det andre farmasøytisk aktive midlet er klavulansyre i form av et kaliumsalt.
7. Blanding ifølge et hvilket som helst av krav 3 til 5, som inneholder amoksicillintrihydrat og kaliumsaltet av klavulansyre som vesentlige komponenter, karakterisert ved at amoksicillintrihydratet er til stede i form av et agglomerat og blandingen har en midlere kornstørrelse på 100 - 800 um, fortrinnsvis 200 - 600 um, med følgende fordeling av kornstørrelse: > 1000 um: max. 15, fortrinnsvis max. 10, > 2000 um: max. 0,1, og som har en bulkdensitet på 0,3 g/ml - 0,8 g/ml, fortrinnsvis 0,4 g/ml - 0,6 g/ml, og en naturlig hellingsvinkel på < 40 °C, fortrinnsvis < 35 °C.
8. Anvendelse av hjelpestoff-frie agglomerater av et P-laktamantibiotikum ifølge krav 1 ved fremstilling av en blanding av et P-laktamantibiotikum og et andre farmasøytisk aktivt middel, med eller uten hjelpestoffer.
9. Tablett, karakterisert ved at den omfatter komprimerte hjelpestoff-frie agglomerater av et P-laktamantibiotikum ifølge krav 1 direkte komprimerbart til tabletter, eventuelt i blanding med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
10. Tablett ifølge krav 9, i blanding med et andre, farmasøytisk aktivt middel.
11. Tablett ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at p-laktamantibiotikumet er amoksicillintrihydrat og det andre, farmasøytisk aktive midlet er klavulansyre i form av kaliumsaltet.
NO19983904A 1996-03-13 1998-08-25 Hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum, blanding og tablett inneholdende disse, anvendelse av agglomeratene samt fremgangsmate for fremstilling av frittflytende, komprimerbare, hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum NO326821B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT47496A AT407214B (de) 1996-03-13 1996-03-13 Verfahren zur herstellung von hilfsstoffefreien agglomeraten aus beta-lactamantibiotika
AT144596A AT407701B (de) 1996-08-12 1996-08-12 Zur direkttablettierung geeignete mischung, die als wesentliche komponenten amoxicillin-trihydrat und das kaliumsalz der clavulansäure enthält und verfahren zur herstellung dieser mischung
PCT/EP1997/001269 WO1997033564A1 (en) 1996-03-13 1997-03-13 Agglomerates containing beta-lactam compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983904L NO983904L (no) 1998-08-25
NO983904D0 NO983904D0 (no) 1998-08-25
NO326821B1 true NO326821B1 (no) 2009-02-23

Family

ID=25592858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983904A NO326821B1 (no) 1996-03-13 1998-08-25 Hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum, blanding og tablett inneholdende disse, anvendelse av agglomeratene samt fremgangsmate for fremstilling av frittflytende, komprimerbare, hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6440462B1 (no)
EP (2) EP0896526A1 (no)
JP (1) JP3822246B2 (no)
KR (1) KR100468204B1 (no)
CN (1) CN1160058C (no)
AU (1) AU715682B2 (no)
BR (1) BR9708316A (no)
CA (1) CA2245094C (no)
CZ (1) CZ298815B6 (no)
ES (1) ES2193899T1 (no)
HU (1) HUP9900983A3 (no)
ID (1) ID16237A (no)
IL (1) IL125492A0 (no)
NO (1) NO326821B1 (no)
NZ (1) NZ331178A (no)
PL (1) PL187761B1 (no)
RU (1) RU2195265C2 (no)
SK (1) SK286749B6 (no)
TR (1) TR199801824T2 (no)
TW (1) TWI225402B (no)
WO (1) WO1997033564A1 (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9540898A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Dsm N.V. Granules free of excipients
US6177421B1 (en) * 1999-05-04 2001-01-23 Fuisz International Ltd. Amoxicillin and clavulanate composition
WO2000025751A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Fuisz International Ltd. Improved amoxycillin and clavulanate composition
CN1209099C (zh) * 1999-04-01 2005-07-06 Dsm公司 结晶化附聚物
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6358526B1 (en) * 2000-08-16 2002-03-19 Rexall Sundown Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20040132712A1 (en) * 2001-04-12 2004-07-08 Otto Damon Pharmaceutical compositions comprising clavulanic acid
AT500134A1 (de) * 2002-02-01 2005-11-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung eines entmischungsstabilen granulats
AT500131A1 (de) * 2002-02-01 2005-11-15 Sandoz Ag Organische verbindungen
AT500132A1 (de) * 2002-02-06 2005-11-15 Sandoz Ag Organische verbindungen
WO2003063820A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Sandoz Gmbh Demixing-stable granulate
AT500133A1 (de) * 2002-02-06 2005-11-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung eines entmischungsstabilen granulats
EP1581191A1 (en) * 2002-11-26 2005-10-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical compositions comprising amoxicillin and clavulanic acid
KR101075700B1 (ko) 2003-03-21 2011-10-21 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 아목시실린 트리하이드레이트
CN102260278B (zh) * 2003-03-21 2015-05-06 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 三水羟氨苄青霉素结晶粉末
US7534781B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-19 Dsm Ip Assets B.V. Crystalline amoxicillin trihydrate powder
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533292C (en) 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP5686494B2 (ja) * 2003-08-29 2015-03-18 シオノギ インコーポレイテッド 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1663169A4 (en) 2003-09-15 2010-11-24 Middlebrook Pharmaceuticals In ANTIBIOTICS, ITS USE AND FORMULATION
ES2531598T3 (es) * 2004-06-30 2015-03-17 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Gránulos que comprenden un antibiótico de ß-lactama
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
WO2006072577A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Sandoz Ag Process for preparing granulates comprising amoxicillin
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
WO2014071283A1 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 University Of Kansas Cephalosporin derivatives and methods of use
WO2015032711A1 (en) * 2013-09-03 2015-03-12 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized amoxicillin
KR101983170B1 (ko) * 2014-05-19 2019-05-28 삼성전기주식회사 모바일 기기용 저항 조립체 및 그 제조 방법
CN104473892B (zh) * 2014-12-25 2017-08-15 辰欣药业股份有限公司 一种用于直接压片的法罗培南钠组合物及其制备方法
CN107875136B (zh) * 2017-12-27 2021-03-05 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种阿莫西林药物制剂及其制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH434571A (de) * 1966-07-05 1967-04-30 Chemical And Pharmaceutical Pa Verfahren zur Herstellung von Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung
GB1166958A (en) 1967-05-22 1969-10-15 Monsanto Chemicals Process for Making Tablets Containing Aspirin and Salicylamide
US3551457A (en) 1968-10-22 1970-12-29 Gen Mills Inc Free-flowing form of tocopheryl succinate
DE2251250C3 (de) * 1972-10-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
FR2282258A1 (fr) * 1974-08-19 1976-03-19 Merck & Co Inc Procede de preparation de comprimes a forte teneur en chlorhydrate de d-(-)-alpha-aminobenzylpenicillinate de pivaloyloxymethyle
US4143129A (en) * 1975-10-11 1979-03-06 Lilly Industries Limited Cephalexin tablets
JO984B1 (en) 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
EP0080862B1 (en) 1981-12-02 1985-09-25 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics
JPS6238A (ja) 1985-03-12 1987-01-06 Sankyo Co Ltd 混合ビタミン凍結乾燥製剤の製法
GB8606762D0 (en) 1986-03-19 1986-04-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3636209A1 (de) 1986-10-24 1988-04-28 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates
US5288861A (en) * 1987-01-29 1994-02-22 Beecham Group Plc Potassium clavulanate in rosette form
DE3887179T2 (de) 1987-03-02 1994-06-16 Brocades Pharma Bv Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE3712058A1 (de) 1987-04-09 1988-10-20 Boehringer Ingelheim Kg Theophyllinhaltige pharmazeutische formen
ES2060737T3 (es) * 1988-02-25 1994-12-01 Yamanouchi Europ Bv Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico.
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
DE3927810A1 (de) 1989-08-23 1991-02-28 Basf Ag Riboflavingranulate
DE3929864A1 (de) 1989-09-08 1991-03-14 Nordmark Arzneimittel Gmbh Verfahren zur herstellung von theophyllin-pellets
DE4014262A1 (de) 1990-05-04 1991-11-07 Basf Ag Gut rieselfaehige, nichtstaubende bindemittelfreie riboflavinspruehgranulate oder -mikrogranulate aus reinem riboflavin und ein verfahren zu deren herstellung
FR2669221B1 (fr) 1990-11-15 1993-01-15 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique.
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
US5191114A (en) 1991-10-09 1993-03-02 Sage Pharmaceuticals, Inc. Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen
DE4231493A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Nordmark Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pellets aus einem Ephedrinderivat
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
IL109770A0 (en) 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
AT401871B (de) 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
FR2717387B1 (fr) 1994-03-17 1996-10-18 Hi Pharmtech Procédé de fabrication de comprimés à croquer à base de troxérutine, de carbonate de calcium, de phosphate de calcium, d'aspartate d'arginine, de glutamate d'arginine d'amoxicilline.
GB9408117D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
GB9416600D0 (en) 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
ES2175073T3 (es) * 1995-02-08 2002-11-16 Yamanouchi Europ Bv Procedimiento de preparacion de formas para la administracion oral de antibioticos beta-lactamicos de rapida dispersabilidad en agua.
DE19510130C1 (de) 1995-03-21 1996-11-21 Asta Medica Ag Verfahren zur Herstellung rieselfähiger R,S-Thioctsäure, R,S-Thioctsäure sowie deren Verwendung
US5686632A (en) 1996-08-14 1997-11-11 Henkel Corporation Method of producing a tocopherol product

Also Published As

Publication number Publication date
SK286749B6 (sk) 2009-04-06
JP2000501112A (ja) 2000-02-02
PL328400A1 (en) 1999-01-18
NZ331178A (en) 2000-06-23
TWI225402B (en) 2004-12-21
KR19990087104A (ko) 1999-12-15
AU715682B2 (en) 2000-02-10
WO1997033564A1 (en) 1997-09-18
CZ298815B6 (cs) 2008-02-13
JP3822246B2 (ja) 2006-09-13
HUP9900983A3 (en) 1999-11-29
NO983904L (no) 1998-08-25
RU2195265C2 (ru) 2002-12-27
US6440462B1 (en) 2002-08-27
CZ291698A3 (cs) 1998-12-16
EP0896526A1 (en) 1999-02-17
CN1213298A (zh) 1999-04-07
SK124498A3 (en) 1999-01-11
CA2245094A1 (en) 1997-09-18
EP1283034A3 (en) 2003-03-05
EP1283034A2 (en) 2003-02-12
HUP9900983A2 (hu) 1999-08-30
TR199801824T2 (xx) 1998-12-21
KR100468204B1 (ko) 2005-06-17
NO983904D0 (no) 1998-08-25
ES2193899T1 (es) 2003-11-16
ID16237A (id) 1997-09-11
CN1160058C (zh) 2004-08-04
BR9708316A (pt) 1999-08-03
CA2245094C (en) 2007-09-25
IL125492A0 (en) 1999-03-12
PL187761B1 (pl) 2004-10-29
AU2156097A (en) 1997-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326821B1 (no) Hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum, blanding og tablett inneholdende disse, anvendelse av agglomeratene samt fremgangsmate for fremstilling av frittflytende, komprimerbare, hjelpestoff-frie agglomerater av et β-laktamantibiotikum
US6117451A (en) Direct compression metformin hydrochloride tablets
AU611999B2 (en) Pharmaceutical granulate
AP328A (en) Pharmaceutical formulations for oral administration in the treatment of bacterial infections and process for their preparation.
AU724946B2 (en) Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same
EP1025841B1 (en) Bilayered amoxycillin tablets
US5910322A (en) Delayed release pharmaceutical formulation containing amoxycillin and potassium clavulanate
JPS62174013A (ja) 直打用ビタミン顆粒、その製造法および錠剤
JP2000515538A (ja) 剤 形
EA000361B1 (ru) Способ приготовления гранулята, содержащего активный при пероральном введении бета-лактамный антибиотик
IE55579B1 (en) Processes for preparing tablets by a modified&#39;wet-granulation&#39;technique
EP2671569B1 (en) Stable pharmaceutical compositions with fast onset
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
NO176347B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasöytisk tablett inneholdende et tetracyklin
MXPA98007440A (en) Agglomerates containing beta-lact compounds
JP2002173428A (ja) クラリスロマイシン錠剤およびその製造法
HUT67577A (en) Process for production of adsorbate comprising adjuvant-mixture and non-solid active agent using production of preparations
KR20060058415A (ko) 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물 함유조성물 및 그의 제조방법
NZ207039A (en) Wet granulation process for preparing compressed tablets

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees