AT407214B

AT407214B - Verfahren zur herstellung von hilfsstoffefreien agglomeraten aus beta-lactamantibiotika

Info

Publication number: AT407214B
Application number: AT47496A
Authority: AT
Inventors: Johannes Mag Raneburger; Erich Dr Zeisl
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1996-03-13
Publication date: 2001-01-25
Also published as: ATA47496A

Description

AT 407 214 B

Die wichtigste und gebräuchlichste Arzneiform für oral applizierbare ß-Lactamantibiotika ist die Tablette bzw. Filmtablette. Für die Herstellung von Tabletten bzw. Filmtabletten gibt es heute zwei voneinander klar differenzierbare Verfahren, nämlich die Granulierung und die Direkttablettierung. 5 Bei der Granulierung werden die in der Regel sehr feinkörnigen, pulverförmigen, kohäsiven, nicht fließfähigen und nicht komprimierbaren Wirkstoffe in einem mehrstufigen Prozeß zu gröberen, freifließenden und komprimierbaren Granulen agglomeriert.

Dabei werden die Wirkstoffe zuerst mit einem Bindemittel gemischt, dann feucht oder trocken (Kompaktierung) agglomeriert und anschließend über ein Sieb granuliert. Man kann das Binde-10 mittel auch in der Befeuchtungsflüssigkeit lösen und damit das Pulver befeuchten und agglomerieren. Bei der Feuchtagglomeration erfolgt dann die Trocknung der Granulen mit anschließender Siebung auf die Endkorngröße.

Bei der trockenen Agglomeration ist nach der Granulierung häufig eine Abtrennung der zu groben bzw. zu feinen Anteile und deren Recycling in den Prozeß notwendig, wobei die Grob-15 komanteile noch einmal zerkleinert und die Feinanteile noch einmal kompaktiert werden. Anschließend können die jeweils erhaltenen Granulate mit den zur Tablettierung erforderlichen Hilfsstoffen (Schmiermittel etc.) gemischt und zu Tabletten gepreßt werden.

Die Granulierung ist in jedem Fall sehr zeit-, kosten- und energieintensiv und damit ökonomisch äußerst ungünstig. Dieses Herstellungsverfahren für Tabletten erfordert viele Apparate und 20 einen hohen Aufwand an Validierungsarbeiten und birgt aufgrund der Vielzahl an Herstellungsschritten viele Fehlerquellen in sich.

Die Direkttabiettierung dagegen ist ein viel einfacheres Verfahren, bei dem die Wirkstoffe einfach mit Hilfsstoffen (Bindemittel, Schmiermittel etc.) gemischt und anschließend zu Tabletten verpreßt werden. 25 Dieses Verfahren ist allerdings bis zum heutigen Tag trotz der klaren ökonomischen Vorteile gegenüber der Granulierung nur beschränkt anwendbar, weil es nur unter folgenden Voraussetzungen möglich ist:

Entweder ist der Wirkstoff per se ausreichend fließfähig und komprimierbar, oder es darf der Wirkstoffanteil pro Tablette maximal 100 mg oder 25% betragen. Dann können nämlich die zur 30 Direkttablettierung fehlenden Eigenschaften durch Zusatz hoher Mengen spezieller Hilfsstoffe (TablettoseR, LudipressR etc ), nämlich gute Rieselfähigkeit, gute Komprimierbarkeit erzielt werden. Bei ß-Lactamantibiotika, wo der Wirkstoffanteil pro Tablette bis zu 80% und mehr (1 g und mehr) beträgt und die per se in der Regel nicht ausreichend fließfähig und komprimierbar sind, kann das Verfahren der Direkttablettierung bis zum heutigen Tag praktisch nicht eingesetzt werden. 35 ß-Lactamantibiotika, insbesondere Penicillin V-Kalium, Amoxicillin-Trihydrat und Cefalexin-

Monohydrat fallen bei ihrer Herstellung in einer mittleren volumenbezogenen Korngröße von 10 - 30 μτη bei folgender Korngrößenverteilung: 4 bis 80 μΓΠ 80% >125 μπι Ibis 5% 40 und einer Schüttdichte von 0,15 bis 0,45 g/ml an. Für solche Pulver gilt das soeben Gesagte: Sie sind praktisch nicht direkt tablettierbar.

Es war daher das Ziel der Erfindung, ausreichend fließfähige hilfsstoffefreie Wirkstoffagglome-rate bereitzustellen, die nach Zumischen geringer Mengen herkömmlicher, billiger Hilfsstoffe direkt zu Tabletten verpreßt werden können, und ein Verfahren zu finden, womit ß-Lactamwirkstoffpulver 45 ohne Verwendung von Hilfsstoffen in die Agglomerat-Form gebracht werden.

Die erfindungsgemäßen hilfsstoffefreien Agglomerate aus ß-Lactamantibiotika, insbesondere aus Penicillin V-Kalium, Amoxicillin-Trihydrat oder Cefalexin-Monohydrat sind nun dadurch gekennzeichnet, daß sie eine mittlere volumenbezogene Korngröße von 200 -1000 μπι, vorzugsweise von 400 - 600 μπι, bei folgender Korngrößenverteilung: <100 μπι: 1 - 30%, vorzugsweise 5- 20%, 100- 500 μπι: 10-80%, vorzugsweise 20 - 60%, 500-1000 pm: 10 - 80%, vorzugsweise 25- 60%, >1000 Mm: max. 30%, vorzugsweise max. 15%, >2000 μπι: max. 0,5%, vorzugsweise max. 0,1%, 50 2

AT 407 214 B und eine Schüttdichte von 0,4 bis 0,8 g/ml, vorzugsweise von 0,5 bis 0,7 g/ml aufweisen.

Diese direkttablettierbaren Agglomerate können erfindungsgemäß dadurch erhalten werden, daß ein ß-Lactamantibiotikum, insbesondere Penicillin V-Kalium, Amoxicillin-Trihydrat oder Cefalexin-Monohydrat, mit einer mittleren volumenbezogenen Korngröße von 10-30 μτη bei folgender Korngrößenverteilung: 4 bis 80 μΓΠ 80% >125 μη 1 bis 5% und einer Schüttdichte von 0,15 bis 0,45 g/ml mit einer Flüssigkeit, in der der Wirkstoff unlöslich oder anlösbar ist, zu einem Teig verarbeitet wird, der in einem Doppelschneckenextruder mit einem spezifischen mechanischen Energieeintrag von 0,01 bis 0,1 kWh/kg geknetet und extrudiert wird, wobei die Teigtemperatur während des Knetvorganges in einem Bereich von 10 bis 80°C gehalten wird und das Agglomerat schließlich getrocknet wird.

Als Flüssigkeit sind bevorzugt Wasser, Alkohol und deren Gemische sowie organische Lösungsmittel, wie Aceton, Isopropanol od. dgl. geeignet.

Vorzugsweise werden dem WirkstofFpulver folgende Flüssigkeitsmengen, ausgedrückt in Gew.-%, bezogen auf den Teig zugesetzt: 3 bis 20, vorzugsweise 5 bis 10 für den Fall, als der Wirkstoff durch die Flüssigkeit angelöst wird und 5 bis 35, vorzugsweise 10 bis 20 für den Fall, als der Wirkstoff in der Flüssigkeit unlöslich ist

Der Wirkstoff kann entweder bereits feucht oder trocken in den Extruder eingebracht werden, wobei bei letzterer Variante die Flüssigkeit mit dem Wirkstoff gleichzeitig in den Extruder zudosiert wird.

Der bevorzugte spezifische mechanische Energieeintrag beträgt 0,02 - 0,06 kWh/kg.

Der optimale Verdichtungsgrad der Wirkstoffagglomerate ist einerseits jener, wo die mechanische Stabilität gerade so groß ist, daß nach dem Trocknen die Agglomerate praktisch nicht mehr zu Pulver zerfallen, weiches die Rieselfähigkeit negativ beeinflußt. Andererseits dürfen die Agglomerate nicht so dicht, das bedeutet mechanisch stabil sein, daß während des späteren Tablettiervorganges keine ausreichend plastische Deformation der Agglomerate mehr stattfinden kann und somit keine ausreichend mechanisch stabilen Tabletten entstehen können. Überraschenderweise entspricht dieser optimale Verdichtungsgrad gerade der beobachteten maximalen Drehmomentsaufnahme an der Extruderschnecke, die bei zunehmender Flüssigkeitsmenge bei der Extrusion durchlaufen wird. Damit ist der optimale Verdichtungsgrad des Pulvers sehr leicht steuerbar.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffagglomerate zeichnen sich dadurch aus, daß sie nach Zumischen von herkömmlichen, billigen Tablettierhilfsstoffen (Polyvinylpyrrolidon, Talk, Magne-siumstearat etc.) direkt zu Tabletten mit hoher Gewichtseinheitlichkeit, ausreichender mechanischer Stabilität und rascher Wirkstofffreisetzung verpreßt werden können.

Da zwischen den Wirkstoffpartikeln in den Aggiomeraten keine Bindemittelbrücken (wie bei Feuchtgranufierprozessen erforderlich) vorhanden sind, erfolgt die Wirkstoffreisetzung aus den direkt verpreßten Tabletten deutlich rascher als aus den durch Granulierung hergestellten Tabletten.

Herstellung der Aaalomerate:

Beispiel 1:

Penicillin V-Kalium / Isopropanol

Isopropanolfeuchtes Penicillin V-Kalium (10 - 20% Isopropanol bezogen auf feuchte Masse) wird in einem Doppelschneckenextruder (Verfahrenslänge 4 D) mit 100 kg/h bei einer maximalen Drehmomentsaufnahme der Extruderschnecken von 25 - 30% agglomeriert. Die Schnecken sind mit Förderelementen, rechts- und linksgängigen Knetblöcken konfiguriert.

Es werden nach der Trocknung der extrudierten Feuchtmasse in der Wirbelschicht Agglomerate folgender Eigenschaften erhalten: (Ausbeute 99,7%) 3

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Korngrößenverteilung: <100 μπι: 12% 100-500 μπι: 68% 500-1000 μπι: 18% 5 >1000 μΓη: 2%

Schüttdichte: 0,58 g/ml, Stampfdichte: 0,70 g/ml

Beispiel 2: i o Penicillin V-Kalium / Wasser

Trockenes, pulverförmiges Penicillin V-Kalium (BP, USP) wird in einem Doppelschneckenextruder (Verfahrenslänge 3 D) mit Wasser (5 -10% bezogen auf feuchte Masse) mit 200 kg/h bei einer maximalen Drehmomentsaufnahme der Extruderschnecken von 10 - 15% agglomeriert. Die 15 Schnecken sind mit Förderelementen und rechtsgängigen Knetblöcken konfiguriert.

Es werden nach der Trocknung der extrudierten Feuchtmassen in der Wirbelschicht Agglome-rate folgender Eigenschaften erhalten: (Ausbeute: 99,8%)

Korngrößenverteilung: 20 <100 μπι: 10% 100-500 μπι: 39% 500-1000 μπι: 52% >1000 μπι: 1%

Schüttdichte: 0,63 g/ml, Stampfdichte: 0,71 g/ml 25

Beispiel 3:

Amoxicillin-Trihydrat / Aceton 30 Acetonfeuchtes Amoxicillin-Trihydrat (10 - 15% Aceton bezogen auf feuchte Masse) wird in einem Doppelschneckenextruder (Verfahrenslänge 3 D) mit 150 kg/h bei einer maximalen Drehmomentsaufnahme der Extruderschnecken von 25 - 35% agglomeriert. Die Schnecken sind mit Förderelementen, rechts- und linksgängigen Knetblöcken konfiguriert.

Es werden nach der Trocknung der extrudierten Feuchtmasse in der Wirbelschicht Agglome-35 rate folgender Eigenschaften erhalten: (Ausbeute: 99,9%)

Korngrößenverteilung: <100 μπι: 13% 100-500 μπι: 71% 40 500-1000 μπι: 12% >1000 μηη: 4%

Schüttdichte: 0,56 g/ml, Stampfdichte: 0,67 g/ml

Beispiel 4: 45

Cefalexin-Monohydrat / Wasser-Ethanol (1:1)

Trockenes pulverförmiges Cefalexin-Monohydrat wird in einem Doppelschneckenextruder (Verfahrenslänge 4 D) mit 50%igem Ethanol (5 -15% bezogen auf feuchte Masse) mit 200 kg/h bei so einer maximalen Drehmomentsaufnahme der Extmderschnecken von 12-18% agglomeriert. Die Schnecken sind mit Förderelementen und rechtsgängigen Knetblöcken konfiguriert.

Es werden nach der Trocknung der extrudierten Feuchtmasse in der Wirbelschicht Agglome-rate folgender Eigenschaften erhalten: (Ausbeute: 99,7%) 4 55

AT 407 214 B

Korngrößenverteilung: <100 μπι: 7% 100-500 μτη: 43% 500-1000 μπι: 47% >1000 μητ 3%

Schüttdichte: 0,60 g/ml, Stampfdichte: 0,71 g/ml Die Eignung der erfindungsgemäßen ß-Lactamwirkstoffagglomerate zur Direkttablettierung wird in folgenden Beispielen beschrieben:

Beispiel 5:

Die Tablettenrezeptur ist wie folgt:

Penicillin V-Kalium agglomeriert 150,0 kg von Beispiel 1

Polyvinyipyrrolidon K 25 6,0 kg

Talkum 6,9 kg

Polyethylenglykol 6000 2,6 kg

Magnesiumstearat 2,2 kg

Alle Hilfestoffe werden durch ein 1,0-mm-Sieb gesiebt und anschließend in einem Freifallmischer (200 Liter, Rhonerad) 10 Minuten lang bei 20 UPM mit gemäß Beispiel 1 agglomerierten Pencillin V-Kalium gemischt.

Diese Mischung wird auf einer Rundläuferpresse KILLIAN LX 18 mit einer Geschwindigkeit von 100.000 TAB/h verpreßt.

Die mittlere Tablettenmasse beträgt 705 mg, die relative Standardabweichung der Masse 0,5%. Die Härte der Tabletten (Pharmatest Bruchfestigkeitstester P58200) liegt zwischen 100 und 130 N, die Friabilität (400 Umdrehungen, Roche-Friabilator) beträgt 0,6%. Die Tabletten zerfallen in Wasser bei 37°C innerhalb von 6 Minuten, und nach 1.5 Minuten sind im Phosphatpuffer 6,8 bei 37°C 100% des Wirkstoffes gelöst (Paddelmodell 50 rpm).

Verglichen mit Tabletten, hergestellt nach dem vielstufigen Feuchtgranulierverfahren, weisen die Tabletten, hergestellt durch einfache Direkttablettierung der neuartigen Wirkstoffagglomerate, folgende Vorteile auf:

Aufgrund der exzellenten Fließfähigkeit ist die Gewichtsabweichung der Tabletten geringer. Der optimale Verdichtungsgrad der Wirkstoffagglomerate hat eine hohe mechanische Stabilität zur Folge (höhere Härte, niedrigere Friabilität), und trotzdem erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Tablette wesentlich rascher (siehe Abb. 1), weil, wie bereits erwähnt, keine festen Bindemittelbrücken zwischen den Pulverpartikeln, welche die Wirkstofffreisetzung aus der Tablette behindern, vorhanden sind, wie es bei der Granulierung der Fall ist.

Beispiel $:

Die Tablettenrezeptur ist wie folgt:

Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert (Beispiel 3) 172,2 kg Polyvinyipyrrolidon 3,75 kg Carboxymethylstärke-Natrium 6,0 kg Cellulose (mikrokristallin), pH 10,2 16,2 kg Magnesiumstearat 1.5 kg

Alle Hilfsstoffe werden durch ein 1,0-mm-Sieb gesiebt und anschließend in einem Freifallmischer (300 Liter, Rhonerad) 10 Minuten lang bei 20 UPM mit gemäß Beispiel 3 agglomerierten Amoxicillin-Trihydrat gemischt.

Diese Mischung wird auf einer Rundläuferpresse KILLIAN LX 18 mit einer Geschwindigkeit von 5

Claims

AT 407 214 B 85.000 TAB/h verpreßt. Die mittlere Tablettenmasse beträgt 665 mg, die relative Standardabweichung der Masse 0,4%. Die Härte der Tabletten liegt zwischen 130 und 160 N, die Friabilität beträgt 0,7% (400 U). Die Tabletten zerfallen in Wasser bei 37eC innerhalb von 3 Minuten, und nach 20 Minuten sind 5 100% des Wirkstoffes gelöst. Verglichen mit Tabletten, hergestellt nach dem vielstufigen Feuchtgranulierverfahren, weisen die Tabletten, hergestellt durch einfache Direkttablettierung der neuartigen Wirkstoffagglomerate, die gleichen Vorteile auf wie in Beispiel 5 beschrieben. 10 PATENTANSPRÜCHE: 15 20 25 1. Verfahren zur Herstellung hilfstoffreier Agglomerate aus ß-Lactamantibiotika, insbesondere aus Penicillin V-Kalium, Amoxicillin-Trihydrat und Cefalexin-Monohydrat, die zur Direkttablettierung geeignet sind, mit einer mittleren volumenbezogenen Korngröße von 200 -1000 μΐπ, vorzugsweise von 400 - 600 μηη, bei folgender Korngrößenverteilung: 1 - 30 %. 10-80%, 10-80%, max. 30 %, max. 0,5 % < 100 μτπ: 100 - 500 pm: 500-1000 pm: > 1000 Mm: > 2000 μτη: und einer Schüttdichte von 0,4 bis 0,8 g/ml, dadurch gekennzeichnet, daß ein ß-Lactamantibiotikum, insbesondere Penicillin V-Kalium, Amoxicillin-Trihydrat und Cefalexin-Monohydrat mit einer mittleren volumenbezogenen Korngröße von 10 - 30 um bei folgender Korngrößenverteilung: 4 bis 80 Mm: 80 % >125 Mm: Ibis 5% 30 35 40 45 50 und einer Schüttdichte von 0,15 bis 0,45 g/ml mit einer Flüssigkeit, in der der Wirkstoff unlöslich oder anlösbar ist, zu einem Teig verarbeitet wird, der in einem Doppelschneckenextruder mit einem spezifischen mechanischen Energieeintrag von 0,01 bis 0,1 kWh/kg geknetet und extrudiert wird, wobei die Teigtemperatur während des Knetvorganges in einem Bereich von 10 bis 80®C gehalten wird und das Agglomerat schließlich getrocknet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Flüssigkeit Wasser und/oder Alkohol oder organische Lösungsmittel, wie Aceton u. dgl. eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Wirkstoffpulver folgende Flüssigkeitsmengen, ausgedrückt in Gew.-%. bezogen auf den Teig zusetzt: 3 bis 20, vorzugsweise 5 bis 10 für den Fall, als der Wirkstoff durch die Flüssigkeit angelöst wird und 5 bis 35, vorzugsweise 10 bis 20 für den Fall, als der Wirkstoff in der Flüssigkeit unlöslich ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der spezifische mechanische Energieeintrag 0,02 bis 0,06 kWh/kg beträgt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Teigtemperatur während des Knetvorganges im Bereich von 25 bis 60°C gehalten wird.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß dem Wirkstoffpulver soviel Flüssigkeit zugeführt wird, daß das Drehmoment an der Extruderschnecke ein Maximum aufweist.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung der extrudierten Agglomerate in der Wrbelschicht erfolgt.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Teig im Doppelschneckenextruder gebildet wird. 6 55 AT 407 214 B
9. Hilfstoffreie Agglomerate, hergestellt nach den Ansprüchen 1 bis 8, aus ß-Lactamantibiotika, insbesondere aus Penicillin V-Kalium, Amoxicillin-Trihydrat und Cefalexin-Monohydrat, die zur Direkttablettierung geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Agglomerate eine mittlere volumenbezogene Korngröße von 200 - 1000 μη, vorzugsweise von 400 - 600 μη, bei folgender Korngrößenverteilung: 1 - 30 % 10-80% 10-80% max. 30 % max. 0,5 % < 100 μη 100 - 500 μη 500 -1000 μη >1000 μη > 2000 pm und eine Schüttdichte von 0,4 bis 0,8 g/ml aufweisen.
10. Agglomerate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Korngrößenverteilung: 5 - 20 % 20 - 60% 25 - 60 % max. 15% max. 0,1 % < 100 pm 100 - 500 pm 500 -1000 pm >1000 pm > 2000 pm und eine Schüttdichte von 0,5 bis 0,7 g/ml aufweisen. KEINE ZEICHNUNG 7