PL187761B1 - Sposób wytwarzania antybiotyku beta-laktamowego, aglomeraty antybiotyku beta-laktamowego, mieszanina aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, zastosowanie aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego oraz tabletka zawierająca antybiotyk beta-laktamowy - Google Patents

Sposób wytwarzania antybiotyku beta-laktamowego, aglomeraty antybiotyku beta-laktamowego, mieszanina aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, zastosowanie aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego oraz tabletka zawierająca antybiotyk beta-laktamowy

Info

Publication number
PL187761B1
PL187761B1 PL32840097A PL32840097A PL187761B1 PL 187761 B1 PL187761 B1 PL 187761B1 PL 32840097 A PL32840097 A PL 32840097A PL 32840097 A PL32840097 A PL 32840097A PL 187761 B1 PL187761 B1 PL 187761B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
agglomerates
trihydrate
lactam antibiotic
free
mixture
Prior art date
Application number
PL32840097A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328400A1 (en
Inventor
Johannes Raneburger
Erich Zeisl
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT47496A external-priority patent/AT407214B/de
Priority claimed from AT144596A external-priority patent/AT407701B/de
Application filed by Biochemie Gmbh filed Critical Biochemie Gmbh
Publication of PL328400A1 publication Critical patent/PL328400A1/xx
Publication of PL187761B1 publication Critical patent/PL187761B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania aglomeratów antybiotyku ß -laktamowego, wybranego z grupy zlozonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierajacych srodków pomocniczych, znam ienny tym, ze najpierw przygotowuje sie paste z antybiotyku ß -laktamo- wego i cieczy nie rozpuszczajacej lub slabo rozpuszczajacej antybiotyk ß -laktamowy, otrzymana paste ugniata sie w temperaturze od 10°C do 80°C, nastepnie wytlacza sie ja przy uzyciu wytlaczarki dwuslima- kowej oraz ewentualnie suszy sie otrzymane aglomeraty. 2. Aglomeraty antybiotyku ß -laktamowego wybranego z grupy zlozonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierajace srodków pomocniczych, otrzyma- ne wedlug sposobu okreslonego w zastrz. 1 . 7. Mieszanina aglomeratów trójwodzianu amoksycykliny jako czynnego antybiotyku ß -laktamowego, oraz drugiej substancji farmakologicznie czynnej w postaci proszku, ewentualnie zawierajaca srodki po- mocnicze, znam ienna tym , ze aglomeraty nie zawierajace srodków pomocniczych otrzymuje sie wedlug sposobu okreslonego w zastrz. 1. 12. Zastosowanie aglomeratów antybiotyku ß -laktamowego nie zawierajacych srodków pom ocni- czych, okreslonych w zastrz. 1 do wytwarzania mieszaniny antybiotyku ß-laktamowego i drugiej sub- stancji farmakologicznie czynnej, ze srodkami pomocniczymi lub bez nich. 13. Tabletka zawierajaca antybiotyk ß -laktamowy wybrany z grupy zlozonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, ewentualnie w postaci mieszaniny z farmaceu- tycznie akceptowalnymi srodkami pomocniczymi, znam ienna tym, ze antybiotyk ß -laktamowy jest w po- staci sprasowanych aglomeratów niezawierajacych srodków pomocniczych, uzyskanych sposobem okreslo- nym w zastrz 1. PL PL PL

Description

Niniejazy wynu^zk obzjmujz sposób wytwurzuniu untybiotyku β-luktumowzgo, uglomzruty untybiotyku β-luktumowego. mieazuninę uglomzrutów untybiotyku β-luktumowezo i drugizj substuncji furmukolozicznie czyn^j, zustosowuniz uzlomerutów untybiotyku β-luktumowzgo oruz tublztkę zuwizrującą untybiotyk β-luktumowy. Wyeuluzek dotyczy uglomzrutów untybiotyków β-luktumowych obzjmujących np. potusową penicyliną V, trójwodziun umoksycyliey. jednowodziue cefuleksyny. którz są odpowizdniz do bezpośrzdnizgo formowuniu tsbletek.
Nsjwużniejszą i nujczęścizj stosowuną postucią doustniz poduwunych untybiotyków β-luktumowych i mizszunin, zuwierujących untybiotyki β-luktumowz pozu innymi czynnikumi furmuceutycznie uktywnymi i pozu fukultutywnymi środkumi wspomugującymi, jzst tublztku lub tublztku powlzkunu. W czlu wytworczniu tublztki lub tublztki aowlekunzj istnizją obzcniz dwu zesee aloceay. konkrztnie glunulowunie i bezpoyrednie formowuniz tublztki.
187 761
W trakcie granulowania, ogólnie, w dużym stopniu rozdrobnione, sproszkowane, spoiste, o niskiej plastyczności prasowniczej, nieściśliwe czynniki farmaceutycznie aktywne są granulowane w wielostopniowym procesie z wytworzeniem gruboziarnistych, o dużej plastyczności prasowniczej i ściśliwych granulek. W takim procesie czynniki farmaceutycznie aktywne są mieszane w pierwszym etapie z czynnikiem wiążącym, ubijane na mokro lub sucho i kolejno granulowane w drugim etapie na sicie. Czynnik wiążący może np. być rozpuszczony w cieczy zwilżającej zastosowanej do zwilżania i granulowania proszków. W procesie granulacji mokrej suszenie granulek jest przeprowadzane w połączeniu z kolejnym przesiewaniem finalnego rozmiaru ziarna. W procesie granulacji suchej, po granulacji na ogół jest konieczne oddzielenie cząstek, które są zbyt grube lub zbyt drobne, i zawrócenie tych cząstek, grubych ziaren cząstek do ponownego proszkowania, a drobnych cząstek do ponownego ubijania. Otrzymane granulki mogą być zmieszane ze środkami wspomagającymi, które są korzystnie przyjęte farmaceutycznie, wymagane przy formowaniu tabletek i prasowane w tabletki.
Granulowanie, ogólnie, wymaga wiele czasu i energii i jest kosztowne, a zatem może być wyjątkowo nieekonomiczne. Ujawnione procesy produkcji tabletek wymagają znacznej liczby aparatów i bardzo wiele pracy walidacyjnej, a w związku ze znaczną liczbą etapów produkcji występuje wiele źródeł błędu.
Bezpośrednie formowanie tabletki jest procesem znacznie łatwiejszym, czynniki farmaceutycznie aktywne są łatwo mieszane ze środkami wspomagającymi (nośnikami, czynnikami wiążącymi, środkami poślizgowymi etc.) i mieszanina jest sprasowywana w tabletki. Jednakże dotychczas, pomimo oczywistych korzyści ekonomicznych względem granulacji, bezpośrednie formowanie tabletek może być stosowane w ograniczonym stopniu, ponieważ ogólnie może być przeprowadzane przy np. następujących zastrzeżeniach: czynniki farmaceutycznie aktywne muszą mieć dostateczną plastyczność prasowniczą i ściśliwość per se oraz porcja czynników farmaceutycznie aktywnych na tabletkę musi wynosić maksymalnie 100 mg lub 25%. Przy takich warunkach dobra zdolność plastyczności prasowniczej i dobra ściśliwość może być jedynie uzyskana po dodaniu dużych ilości specjalnych środków wspomagających (np. Tablettose®, Ludipress® etc.).
W przypadku tabletek antybiotyków P-laktamowych, porcja antybiotyku (P-laktamowego na tabletką może wynosić do 80% i więcej (np. 1 g i więcej), a antybiotyki (β-laktamowe, ogólnie, nie mają dostatecznej plastyczności prasowniczej i ściśliwości per se. Na przykład zwłaszcza potasowa penicylina V, potasowa fenoksymetylopenicylina, trójwodzian amoksycyliny i jednowodzian cefaleksyny są ogólnie otrzymywane w trakcie produkcji przy przeciętnym, względem objętości, rozmiarze ziarna 10 (im do 30 pm, przy następującej dystrybucji rozmiaru ziarna:
od 4 (im do 80 pm 80% > 125 pm 1% do 5% i posiadają gęstość nasypową 0,15 g/ml do 0,45 g/ml.
Te charakterystyki, ogólnie, czynią niemożliwym zastosowanie procesu bezpośredniego formowania tabletki do antybiotyków P-laktamowych.
Mieszaniny zawierające antybiotyki β-laktamowe, na przykład, połączenie trójwodzianu amoksycyliny (antybiotyk p-laktamowy) jako np. związku przeciwbakteryjnie aktywnego z innym czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, np. solą potasową kwasu klawulanowego (klawulanian potasowy) jako np. inhibitora p-laktamazy, budzą olbrzymie zainteresowanie w leczeniu infekcji wywoływanych przez bakterie gram-dodatnie i gram-ujemne, które stały się odporne na amoksycylinę wskutek wytwarzania P-laktamazy. Połączenia trójwodzianu amoksycyliny/klawulanianu potasowego/środków wspomagających znajdują się na rynku pod nazwą handlową Augmentin®. Najważniejszą jego postacią farmaceutyczną do podania doustnego jest tabletka lub tabletka powlekana. Dotychczas wytwarzanie tabletek Augmentinu® lub tabletek powlekanych było szczególnie trudne wskutek następujących trudności, dodanych do problemów z formowaniem tabletki dotyczących antybiotyków β-laktamowych i opisanych powyżej:
187 761
- klawulanian potasowy jest wyjątkowo wrażliwy na wilgoć i może ulegać degradacji w obecności wody,
- mieszanina dwóch czynników farmaceutycznie aktywnych o zdefiniowanej proporcji, która ma być uzyskana, może stwarzać niebezpieczeństwo rozwarstwiania się dwóch składników w trakcie produkcji, wskutek np. niejednorodnej zawartości czynnika farmaceutycznie aktywnego w tabletce lub tabletce powlekanej,
- całkowita porcja dwóch czynników aktywnych farmaceutycznie w tabletce może stanowić 80% i więcej, a zdolność składników aktywnych do prasowania w tabletkę lub tabletkę powlekaną może być określana prawie wyłącznie fizycznymi właściwościami składników aktywnych, tj. deformacyjnym zachowaniem pod ciśnieniem.
Zatem, przy wytwarzaniu tabletki lub tabletki powlekanej z połączenia trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianiu potasowego, w pierwszym etapie na ogół musi być przeprowadzona granulacja, celem zapewnienia, że ściśliwa mieszanina o zadowalającej plastyczności prasowniczej i ściśliwości zostanie otrzymana; oraz celem zapobieżenia rozwarstwiania składników aktywnych. Jednakże, wskutek wyjątkowej wrażliwości klawulanianu potasowego na wilgoć, granulacja mokra z mieszaninami wodno-alkoholowymi lub roztworami czynnika wiążącego, lub z czystą wodą, która to jest obecnie typową drogą wytwarzania tabletek, lub tabletek powlekanych antybiotyków β-laktamowych, nie może być dokonywana, ponieważ podczas zwilżania i kolejnej granulacji proszku trójwodzianu amoksycyliny/klawulanianu potasowego/środków wspomagających jak również podczas kolejnego suszenia granulek, klawulanian potasowy może ulegać degradacji wskutek obecności nieakceptowalnie nadmiernej ilości wody. .
W dotychczasowej praktyce wytwarzania tabletek lub tabletek powlekanych, zawierających trójwodzian amoksycyliny i klawulanian potasowy o dostatecznej jednorodności, istnieją ogólnie tylko dwa alternatywne procesy granulacji, z których oba mogą być skomplikowane i wyjątkowo nieekonomiczne, i nieekologiczne, a konkretnie:
- Granulacja mokra z niezawierającymi wody rozpuszczalnikami organicznymi:
Składniki aktywne, trójwodzian amoksycyliny i klawulanian potasowy, są mieszane w pierwszym etapie z czynnikiem wiążącym, mieszanina jest zwilżana rozpuszczalnikiem organicznym nie zawierającym wody, granulowana i suszona. Czynnik wiążący może być również dodawany rozpuszczony w rozpuszczalniku. Otrzymane granulaty mogą być przesiewane do finalnej wielkości ziarna i mieszane ze środkami wspomagającymi formowanie tabletki (czynniki wiążące, dezintegratory etc.) przed prasowaniem w tabletki. Taki proces jest nieekonomiczny i nieekologiczny, ponieważ rozpuszczalnik musi być regenerowany; wymagane jest specjalne wyposażenie, pojawiają się straty rozpuszczalnika, etc.
- Granulacja sucha (kompaktyfikacja, tworzenie brykietów)
Składniki aktywne, trójwodzian amoksycyliny i klawulanian potasowy, mogą być ogólnie mieszane z czynnikiem wiążącym i kompaktyfikowane w postaci suchej. Kompaktyfikacja może zachodzić wskutek prasowania mieszaniny czynnika farmaceutycznie aktywnego/czynnika wiążącego zarówno w ubijarce rolkowej z wytworzeniem tak zwanych „muszli” lub w tabletkarce mającej duże stemple z wytworzeniem tak zwanych „brykietów”. Otrzymane zarówno muszle jak i brykiety są proszkowane lub łamane w młynie lub na sicie celem uzyskania właściwej granulacji.
Po granulacji, ogólnie, jest konieczne oddzielenie cząstek, które są zbyt gruboziarniste lub zbyt drobne, i zawrócenie tych cząstek, gruboziarnistych cząstek do ponownego proszkowania a drobnych cząstek do ponownego ubijania (tworzenia brykietu). Tak otrzymane granulki mogą być mieszane ze środkami wspomagającymi wymaganymi do formowania tabletki (środki poślizgowe, dezintegratory etc,), które są korzystnie przyjęte farmaceutycznie, i mieszanina może być prasowana z formowaniem tabletek. Środki poślizgowe lub dezintegratory mogą być w części dołączone (zmieszane ze składnikiem aktywnym) przed kompaktyfikacją/tworzeniem brykietu.
Taki proces granulacji suchej może być niekorzystny, ponieważ:
- jest bardzo czasochłonny .
- jest kosztowny
187 761
- straty składnika aktywnego mogą być praktycznie nieuniknione
- może wymagać znaczącej liczby aparatów
- niezbędny jest duży wkład pracy prewalidacyjnej
- może być konieczna duża liczba etapów produkcyjnych
- istnieje znaczna liczba źródeł błędów.
Pomimo takich wad proces taki musi być stosowany do wytwarzania powlekanych tabletek trójwodzianu amoksycyliny/klawulanianu potasowego wskutek oczywistego braku alternatywnych możliwości (patrz np. zgłoszenie PCT WO 95/28927).
Niespodziewanie okazało się, że aglomeraty P-laktamów, łącznie z potasową penicyliną V, trójwodzianem amoksycyliny, jednowodzianem cefaleksyny, które nie zawierają środków wspomagających, i które posiadają doskonalą zdolność płynięcia, i które mogą być prasowane bezpośrednio w tabletki, fakultatywnie po zmieszaniu tych aglomeratów ze środkami wspomagającymi; oraz sposób wytwarzania o dużej plastyczności prasowniczej i nie zawierających środków wspomagających, ściśliwych aglomeratów antybiotyku β-laktamowego z proszków.
Również niespodziewanie okazało się, że mieszaninę czynników farmaceutycznie aktywnych, zawierającą co najmniej jeden antybiotyk β-laktamowy, taką jak mieszanina trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianu potasowego, zawierającą fakultatywnie środki wspomagające, odpowiednią do wytwarzania tabletki (lub tabletki powlekanej) poprzez bezpośrednie formowanie tabletki; oraz sposób bezpośredniego formowania tabletki z mieszaniny czynników farmaceutycznie aktywnych, zawierającej co najmniej jeden antybiotyk β-laktamowy, takiej jak mieszanina trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianu potasowego, fakultatywnie zawierającej środki wspomagające, które są przyjęte farmaceutycznie, unikając zwilżania mieszaniny w kilku etapach wytwarzania, inaczej niż w procesach według uprzedniego stanu wiedzy.
W pierwszym aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierających środków pomocniczych.
Istotą wynalazku jest fakt, iż najpierw przygotowuje się pastę z antybiotyku β-laktamowego i cieczy nie rozpuszczającej lub słabo rozpuszczającej antybiotyk β-laktamowy, otrzymaną pastę ugniata się w temperaturze od 10°C do 80°C, następnie wytłacza się ją przy użyciu wytłaczarki dwuślimakowej oraz ewentualnie suszy się otrzymane aglomeraty.
Aglomeraty według wynalazku, nie zawierające środków wspomagających, mogą być wytworzone następująco: stały antybiotyk β-laktamowy, np. potasowa penicylina V, trójwodzian amoksycyliny i jednowodzian cefaleksyny, np. w postaci proszku o przeciętnej, względem objętości, wielkości ziarna 10 pm do 30 |xm, o około następującej dystrybucji wielkości ziarna;
pm do 80 pm 80% > 125 pm 1 do 5% i gęstości nasypowej 0,15 g/ml do 0,45 g/ml, jaka zwykle jest otrzymywana w procesie wytwórczym antybiotyku β-laktamowego, może być przekształcany w pastę, na przykład tradycyjnymi sposobami, z użyciem cieczy, w której antybiotyk β-laktamowy jest rozpuszczalny lub słabo rozpuszczalny. Pasta ta może być ugniatana i wytłaczana w dwuśrubowej wytłaczarce, posiadającej jednostkowe zużycie energii mechanicznej 0,01 do 0,1 kilowatogodziny/kg, korzystnie 0,02 do 0,6 kilowatogodziny/kg.
Podczas procedury ugniatania, temperatura pasty może być utrzymywana w zakresie około 10°C do około 80°C, np. 10°C do 80°C. Mogą być otrzymywane aglomeraty nie zawierające środków wspomagających, które mogą być suszone, np. jak zazwyczaj, na przykład w suszami o złożu fluidalnym.
β-laktam np. w postaci proszku może być umieszczony w wytłaczarce już w postaci wilgotnej lub w postaci suchej. Jeśli antybiotyk β-laktamowy, na przykład w postaci proszku, jest umieszczany w wytłaczarce w postaci suchej, ciecz może być dyspergowana w wytłaczarce jednocześnie z antybiotykiem p-laktamowym.
187 761
Odpowiednie ciecze obejmują np. wodę, alkohole i ich mieszaniny; jak również rozpuszczalniki organiczne, takie jak aceton. Alkohol może korzystnie być etanolem lub izopropanolem.
Ilość cieczy winna być odpowiednia do powstającej ugniatalnej pasty z antybiotykiem β-laktamowym i może być korzystnie następująca (wyrażona w % wagowych, względem pasty):
około 3 do około 20, np. 3 do 20, korzystnie około 5 do około 10, np. 5 do 10 w przypadku, gdy składnik aktywny jest słabo rozpuszczalny w cieczy; i około 5 do około 35, np. 5 do 35, korzystnie około 10 do około 20, np. 10 do 20 w przypadku, gdy składnik aktywny jest nierozpuszczalny w cieczy.
Optymalna gęstość aglomeratów antybiotyku β-laktamowego winna być taka, aby mechaniczna stabilność aglomeratów była właściwa, tj. po wysuszeniu aglomeraty nie powinny ulegać dezintegracji na proszek, ponieważ wpłynie to negatywnie na plastyczność prasowniczą. Jednak aglomeraty nie powinny być wyjątkowo mechanicznie trwałe (zbyt wysoka gęstość), ponieważ w trakcie procesu formowania tabletki, takie wyjątkowo trwałe aglomeraty nie będą sprzyjały tworzeniu mechanicznie trwałych tabletek, które zatem nie będą mogły być wytworzone.
Niespodziewanie optymalny poziom gęstości w sposobie według niniejszego wynalazku odpowiada dokładnie zaobserwowanemu maksimum przyłożonego momentu obrotowego na śrubie tłoczącej, która przemieszcza się w trakcie wytłaczania ze wzrostem ilości cieczy. A zatem, optymalny poziom gęstości proszku może być łatwo regulowany
W drugim aspekcie, wynalazek obejmuje aglomeraty antybiotyku β-laktamowego wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierające środków pomocniczych, otrzymane zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Korzystnie aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych mają średnią wielkość ziarna w odniesieniu do jego objętości wynoszącą od 100 pm do 1000 pm.
W innym korzystnym wariancie aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych mają następujący rozkład wielkości ziaren:
<100 pm:
100 pm do 500 pm: 500 pm do 1000 pm:
> 1000 pm:
> 2000 pm:
l%do30%
10% do 80% 10% do 80% maksymalnie 30% maksymalnie 0,5%
Korzystnie, aglomeraty antybiotyku β-laktamowego nie zawierające środków pomocniczych mają gęstość nasypową od 0,4 do 0,8 g/ml.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych odpowiednie do bezpośredniego formowania tabletki posiadają średnią wielkość ziarna w odniesieniu do jego objętości wynoszącą od 200 pm do 1000 pm, przy następującym rozkładzie wielkości ziaren:
< 100 pm: 10 - 30%
100- 500 pm: 10-80%
500- 1000 pm: 10-80% > 1000 pm: maksymalnie 30% > 2000 pm: maksymalnie 0,5% oraz posiadają gęstość nasypową wynoszącą od 0,4 g/ml do 0,8 g/ml.
W kolejnym aspekcie, wynalazek dotyczy mieszaniny aglomeratów trójwodzianu amoksycykliny jako czynnego antybiotyku β-laktamowego, oraz drugiej substancji farmakologicznie czynnej w postaci proszku, ewentualnie zawierająca środki pomocnicze.
187 761
Istotę wynalazku stanowi fakt, iż aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych otrzymuje się zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Korzystnie, mieszanina aglomeratów posiada średni rozmiar ziarna wynoszący od 100 μη do 800 μη, a jej rozkład wielkości ziaren jest następujący:
<100 μιη: 10 do 500
100 μη do 500 μη: 20% do00%
500 μη do 1000 μη: 20% do8/% > 1000 μη: maksymalniel5% > 2000 μη: maksymalnne 0,1%
Korzystnie mieszanina posiada gęstość nasypową wynoszącą, od 0,3 g/ml do 0,8 g/ml. Korzystnie drugą substancją farmakologicznie czynną jest kwas klawulanowy w postaci soli potasowej.
W innym korzystnym wariancie trójwodzian amoksycykliny ma postać aglomeratu, który można uzyskać według sposobu według wynalazku, zaś mieszanina ma średnią wielkość ziarna wynoszącą od 100 μη do 800 μη, przy następującym rozkładzie wielkości ziaren:
<100 μη: 10 -50%
100 - 500 μη: 30-70%
500- 1000 μη: 10 - 50% > 1000 μη: maks^ma^ne 100 > 2000 μη: a^ikys;m^aiiio 0,1% oraz posiada gęstość nasypową wynoszącą od 0,3 g/ml do 0,8 g/ml, zaś wartość jej kąta usypu wynosi poniżej 40°.
Mieszanina antybiotyku β-laktamdwegd takiego jak trójwodzian amoksycyliny z drugim czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, tj. klawulanianem potasowym, może łatwo być wytwarzana poprzez zmieszanie aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, np. trójwodzianu amoksycslins, które mają dostatecznie dużą plastyczność prasowniczą i są ściśliwe, tak jak aglomeraty otrzymywane sposobem według niniejszego wynalazku, z innym czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, który ogólnie może mieć niedostateczną plastyczność prasowniczą i być nieściśliwym, tak jak np. klawulanian potasowy, mający wielkość ziarna ok. 5 μη do 100 μη, co stanowi zwykłą wielkość ziarna proszków farmaceutycznych otrzymywanych w trakcie produkcji. Niespodziewanie odkryliśmy, że mieszanina ma dostatecznie dużą plastyczność prasowalniczą i jest ściśliwa do bezpośredniego formowania tabletki, nawet jeśli duża ilość klawulanianu potasowego zostanie zmieszana z aglomeratami antybiotyku β-laktamowego według niniejszego wynalazku.
Proporcja wagowa aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, takiego jak trójwodzian amoksycyliny, i klawulanianu potasowego w bezpośrednio prasowanej mieszaninie może znajdować się w zakresie 12:1 do 1:1, np. 7:1 do 1:1, takim jak 4:1 do 1:1; na przykład 2:1 do 1:1.
Mieszanie aglomeratów antybiotyku β-laktamdwego z drugim czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, np. klawulanianem potasowym, np. w postaci proszku, może być dokonana np. w mieszalniku z przepływem wymuszonym lub swobodnym. Aglomeraty antybiotyku β-laktamdwegd według niniejszego wynalazku, np. aglomeraty trójwodzianu amoksycyliny, mogą działać jako nośnik dla drugiego czynnika aktywnego farmaceutycznie, np. klawulanianu potasowego, np. w postaci proszku.
Środki wspomagające, które są korzystnie dopuszczalne farmaceutycznie, na przykład środki wspomagające typowe dla procesów formowania tabletek, takie jak na przykład środki poślizgowe, np. stearynian magnezu; wewnętrzne czynniki smarne, np. talk; czynniki wiążące i wypełniające, np. poliwinylopirolidon, celuloza mikrokrystaliczna (Avicel), skrobia modyfikowana (Skrobia 1500 J), czynniki dezintegrujące, np. sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-Di-Sol), sieciowana karboksymetyloskrobia (Primojel) lub sieciowany
187 761 poliwinylopirolidon (PVPP), mogą być obecne w mieszaninie aglomeratu antybiotyku β-laktamowego i proszku klawulanianu potasowego, korzystnie w małych ilościach ponieważ, jak stwierdzono, jedynie małe ilości mogą być potrzebne. Środki wspomagające, fakultatywnie wstępnie suszone, mogą być zmieszane z mieszaniną, na przykład przed, w trakcie lub po zmieszaniu aglomeratów antybiotyku β-laktamowego z proszkiem klawulanianu potasowego.
Aktywność wody mieszaniny jest ujawniona w literaturze i na ogół jest określana jako znajdująca się w zakresie 0,2 do 0,6 (optymalnie 0,4). Niespodziewanie stwierdzono, że ściśliwość mieszaniny według niniejszego wynalazku jest doskonała nawet przy rzeczywiście niskiej aktywności wody mieszaniny, konkretnie < 0,2, co stanowi wielką zaletę, w związku z wrażliwością na wilgoć klawulanianu potasowego. Aktywność wody w 25°C mieszaniny trójwodzianu amoksycyliny/klawulanianu potasowego według mniejszego wynalazku może wynosić <0,1, korzystnie < 0,05.
W jeszcze innym aspekcie, wynalazek dotyczy zastosowania aglomeratów antybiotyku β-laktamowego nie zawierających środków pomocniczych otrzymanych zgodnie ze sposobem według wynalazku, do wytwarzania mieszaniny antybiotyku β-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, ze środkami pomocniczymi lub bez nich.
W kolejnym aspekcie, wynalazek dotyczy tabletki zawierającej antybiotyk β-laktamowy wybrany z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, ewentualnie w postaci mieszaniny z farmaceutycznie akceptowalnymi środkami pomocniczymi.
Istotą wynalazku jest fakt, że antybiotyk β-laktamowy jest w postaci sprasowanych aglomeratów nie zawierających środków pomocniczych, uzyskanych zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Korzystnie tabletka według zawiera drugą substancję farmakologicznie czynną.
Korzystnie, antybiotykiem β-laktamowym jest trójwodzian amoksycykliny, zaś drugą farmakologicznie czynną substancjąjest kwas klawulanowy w postaci soli potasowej.
Aglomeraty p-laktamowe, według niniejszego wynalazku, mogą być prasowane, fakultatywnie po zmieszaniu ze środkami wspomagającymi, które korzystnie są przyjęte farmaceutycznie, takie jak poliwinylopirolidon, talk, stearynian magnezu; bezpośrednio w tabletki 0 dużej wadze jednostkowej, zadowalającej trwałości mechanicznej i o szybkim uwalnianiu antybiotyku β-laktamowego (składnika aktywnego). Ponieważ nie ma czynnika wiążącego 1 nie ma powiązań pomiędzy cząstkami składnika aktywnego, a czynnik wiążący jest na ogół obecny w aglomeratach, jako, że na ogół jest obecny w procesach granulacji mokrej, uwalnianie składnika aktywnego z tabletek bezpośrednio prasowanych, według niniejszego wynalazku, może być znacząco szybsze niż z tabletek wytwarzanych jak zazwyczaj poprzez granulowanie.
W porównaniu z tabletkami wytwarzanymi przez wielostopniowy proces granulacji, jak opisano powyżej, tabletki wytwarzane według niniejszego wynalazku przez bezpośrednie formowanie tabletek z aglomeratów składnika aktywnego nowego typu posiadają następujące zalety: a mianowicie dzięki doskonałej plastyczności prasowniczej aglomeratów według mniejszego wynalazku odchylenie ciężaru tabletek jest mniejsze. Optymalny poziom gęstości aglomeratów prowadzi do wysokiej trwałości mechanicznej (wyższy stopień twardości, niższa kruchość), a mimo to uwalnianie czynnika farmakologicznie aktywnego, tj. antybiotyku β-laktamowego, z tabletki jest istotnie szybsze.
Mieszaniny aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, na przykład trójwodzianu amoksycyliny i drugiego czynnika farmaceutycznie aktywnego, np. klawulanianu potasowego, w postaci proszku, według niniejszego wynalazku, zawierające fakultatywnie środki wspomagające, mogą być bezpośrednio prasowane w tabletki z wysoką jednorodnością zawartości składnika aktywnego i wysoką jednorodnością ciężaru tabletki, o zadowalającej trwałości mechanicznej i szybkim uwalnianiu składnika aktywnego. Ponieważ wilgoć nie jest potrzebna do całego procesu wytwarzania tabletek, klawulanian potasowy nie ulega degradacji wskutek działania wilgoci, co w dodatku zapewnia wysoką trwałość klawulanianu potasowego w gotowym preparacie farmaceutycznym.
187 761
Tabletki wytworzone poprzez prasowanie mieszaniny aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, takiego jak np. trójwodzian amoksycyliny z drugim czynnikiem farmaceutycznie aktywnym, np. klawulanianem potasowym i fakultatywnie ze środkami wspomagającymi, mogą być również powlekane filmem z użyciem zawiesin błonotwórczych, dyspersji (wodnych lub w rozpuszczalnikach organicznych) w aparaturze do powlekania (bęben, złoże fluidalne), na przykład jak zazwyczaj.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza.
Przykład 1
Wytwarzanie aglomeratów fenoksymetylopenicyliny potasowej (potasowej penicyliny V)
Zwilżoną izopropanolem potasową penicylinę V (10% do 20% izo-propanolu względem wilgotnej masy) aglomerowano w wytłaczarce dwu-śrubowej (długość technologiczna 4 D) przy 100 kg/godz. przy maksymalnym przyłożonym momencie obrotowym na śrubach wytłaczarki 25% do 30%. Śruby zostały skonfigurowane z elementami przenośnika oraz prawymi i lewymi suwakami ugniatającymi. Po wysuszeniu wilgotnej wytłaczanej masy w suszami ze złożem fluidalnym otrzymano aglomeraty potasowej penicyliny V (99,7% wydajności teoretycznej), posiadające następujące właściwości:
dystrybucja wielkości ziarna:
< 100 pm: 12%,
100 pm do 500 pm 68%
500 pm do 1000 pm: 18% > 1000 pm: 22%
Gęstość nasypowa: 0,58 g/ml; gęstość po tłoczeniu: 0,70 g/ml.
Przykład 2
Wytwarzanie aglomeratów fenoksymetylopenicyliny potasowej (potasowej penicyliny V)
Suchą, sproszkowaną potasową penicylinę V (BP, USP) aglomerowano w wytłaczarce dwuśrubowej (długość technologiczna 3 D) z wodą (5% do 10% względem wilgotnej masy) przy 200 kg/godz. przy maksymalnym przyłożonym momencie obrotowym na śrubach wytłaczarki 10% do 15%. Śruby zostały skonfigurowane z elementami przenośnika oraz prawymi suwakami ugniatającymi. Po wysuszeniu wilgotnej wytłaczanej masy w suszami ze złożem fluidalnym otrzymano aglomeraty potasowej penicyliny V (wydajność 99,8%), posiadające następujące właściwości:
dystrybucja wielkości ziarna:
< 100 pm: 11%
100 pm do 500 pm: 33%
500 pm do 1000 pm 52% > 1000 pm: 1%
Gęstość nasypowa: 0,63 g/ml; gęstość po tłoczeniu: 0,71 g/ml.
Przykład 3
Wytwarzanie aglomeratów trójwodzianu amoksycyliny
Zwilżony acetonem trójwodzian amoksycyliny (10% do 15% acetonu względem wilgotnej masy) aglomerowano w wytłaczarce dwuśrubowej (długość technologiczna 3 D) przy 150 kg/godz. przy maksymalnym przyłożonym momencie obrotowym na śrubach wytłaczarki 25% do 35%. Śruby zostały skonfigurowane z elementami przenośnika oraz prawymi i lewymi suwakami ugniatającymi. Po wysuszeniu wilgotnej wytłaczanej masy w suszami ze złożem fluidalnym otrzymano aglomeraty trójwodzianu amoksycyliny (wydajność 99,9%), posiadające następujące właściwości:
dystrybucja wielkości ziarna:
< 100 pm: 113%
187 761
100- 500 pm; 71%
500 - 1000 pm: 12% > 1000 pm: 44%
Gęstość nasypowa: 0,56 g/ml; gęstość po tłoczeniu: 0,67 g/ml.
Przykład 4
Wytwarzanie aglomeratów jednowodzianu cefaleksyny
Suchy jednowodzian cefaleksyny w postaci proszku aglomerowano w wytłaczarce dwuśrubowej (długość technologiczna 4 D) z 50% wodnym etanolem (5% do 15% względem wilgotnej masy) przy 200 kg/godz. przy maksymalnym przyłożonym momencie obrotowym na śrubach wytłaczarki 12% do 18%. Śruby zostały skonfigurowane z elementami przenośnika oraz prawymi suwakami ugniatającymi.
Po wysuszeniu wilgotnej wytłaczanej masy w suszami ze złożem fluidalnym otrzymano aglomeraty jednowodzianu cefaleksyny (wydajność 99,1%), posiadające następujące właściwości:
dystrybucja wielkości ziarna:
< 100 pm: 71/0
100 - 500 pm: 434/
500 - 1000 pm: 47% > 1000 pm: 34/
Gęstość nasypowa: 0,60 g/ml; gęstość po tłoczeniu: 0,71 g/ml. Przykład 5
Wytwarzanie tabletek z aglomerowanej potasowej penicyliny V Składniki tabletki są następujące:
Potasowa penicylina V, aglomerowana według przykładu 1 150,0 kg
Poliwinylopirolidon K25 6,0 kg
Talk 6,9 kg
Glikol polietylenowy 6000 2,6 kg
Stearynian magnezu 2,2 kg
Środki wspomagające przesiano przez 1,0 mm sito i kolejno mieszano przez ok. 10 minut przy 20 obr./min w wolnospadowym mieszalniku (200 litrowym, Rhonerad) z potasową penicyliną V, aglomerowaną według przykładu 1.
Mieszaninę prasowano w prasie rotacyjnej (KILLIAN LX 18) w tempie 100.000 tabletek na godzinę.
Przeciętny ciężar tabletki: 705 mg.
Względne odchylenie standardowe ciężaru: 0,5%.
Twardość tabletki (Pharmatest - próbnik wytrzymałości na złamanie P58200): pomiędzy 100 N i 130 N. Kruchość (400 obr./min, Roche Friabilator): 0,6%). Tabletki ulegają dezintegracji w wodzie w 37°C w ciągu 6 minut.
100% potasowej penicyliny V z tabletki ulega rozpuszczeniu po 15 minutach w buforze fosforanowym pH 6,8 w 37°C (Paddel model 50 obr./min)
Przykład 6
Wytwarzanie tabletek z aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny
Składniki tabletki są następujące:
Trójwodzian amoksycyliny, aglomerowany według przykładu 3 172,2 kg
Poliwinylopirolidon 3,75 kg
Karboksymetyloskrobia sodowa 6,0 kg
Celuloza (mikokrystaliczna), pH 10,2 2,6 kg
Stearynian magnezu 15 kg
187 761
Środki wspomagające przesiano przez 1,0 mm sito i kolejno mieszano przez ok. 10 minut przy 20 obr./min w wolnospadowym mieszalniku (300 litrowym, Rhonerad) z trójwodzianem amoksycyliny, aglomerowanym według przykładu 3.
Mieszaniną prasowano w prasie rotacyjnej (KILLIAN LX 18) w tempie 85.000 tabletek na godziną. Przeciętny ciążar tabletki: 665 mg. Względne odchylenie standardowe ciążaru: 0,4%.
Twardość tabletki (określona jak w przykładzie 5): pomiędzy 130 N i 160 N.
Kruchość (określona jak w przykładzie 5): 0,7% (400 obrotów). Tabletki ulegają dezintegracji w wodzie w 37°C w ciągu 3 minut i po 20 minutach 100% trójwodzianu amoksycyliny z tabletki ulega rozpuszczeniu.
Przykład 7
Mieszanina aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny i kwasu klawulanowego w postaci soli potasowej
Całość mieszaniny: 4 kg
Trój wodzian amoksycyliny był aglomerowany według przykładów 1 do 4.
Kompozycja (% wag/wag)
Aglomerowany trójwodzian amoksycyliny (liczony jako bezwodna postać wolnego kwasu) 77(+/-l 0)
Kwas klawulanowy w postaci soli potasowej (liczony jako wolny kwas) 33(+/- 10)
Aglomeraty trójwodzianu amoksycyliny i klawulanian potasowy mieszano przez 10 minut przy 20 obr./min w suchej atmosferze w mieszalniku wolnospadowym (Rhoenrad, 10 litrowy bęben roboczy); przeciętna wielkość ziarna wyniosła 320 pm.
Dystrybucja wielkości ziarna:
< 100 pm 34%
100 pm do 500 pm 50%
500 pm do 1000 pm: 13%
1000 pm: 3% > 2000 pm 0%
Gęstość nasypowa: 0,43 g/ml.
Mieszanina ma dużą plastyczność prasowniczą.
Kąt spoczynku (metoda określania Pfrengle): 34 +/- 2°
Aktywność wody (patrz na przykład P.H. Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie, UTB Steinkopff): < 0,1 w 25°C.
Przykład 8
Mieszanina aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny i kwasu klawulanowego w postaci soli potasowej
Całość mieszaniny: 5 kg
Trójwodzian amoksycyliny byt aglomerowany według przykładów 1 do 4.
Kompozycja (% wag/wag)
Aglomerowany trójwodzian amoksycyliny (liczony jako bezwodna postać wolnego kwasu) 80(+/-10)
Kwas klawulanowy w postaci soli potasowej (liczony jako wolny kwas) 20(+/-10)
Aglomeraty trójwodzianu amoksycyliny i klawulanian potasowy mieszano przez 3 minuty przy 90 obr/min w suchej atmosferze, w mieszalniku z przepływem wymuszonym (Stephan UHC, 15 litrowy); przeciętna wielkość ziarna wyniosła 340 pm.
187 761
Dystrybucju wizlkości ziumu:
< 100 pm: 26%
100 pm do 500 pm: 51 %
500 pm do 1000 pm: 14% > 1000 pm: 9% > 2000 pm 0%
Gęstość nusypowu: 0,54 g/ml.
Mieazuninu mu dużą alustycbnośp prasowniczą.
Kąt spoczynku (mztodu określuniu Pfreegle): 32 +/- 2°.
Aktywność wody (putrz nu przykłud P.H. Stuhl, Fzuchtigkeit und Trockeee in dzr phurmuzeutischee Te^c-hnologiz, UTB Stziekopfϊ): < 0,1 w 25°C.
Przykłud 9
Mieazsnins uglomzrowunego trójwodziunu umoksycyliny i kwusu kluwulunowego w postuci soli potasowej
Cułość mizszuniny: 5 kg
Trójwodziun umoksycyliny był uglomerowuny według przy^udów 1 do 4.
Kompozycju (% wug/wug)
Aglomerowuny trójwodziun umoksycyliny, (liczony juko bezwodnu postuć wolnego kwusu) 87,5(1/) 10)
Kwus kluwulunowy w postuci soli potasowej (liczony juko wolny kwus) 12,5(+(-10) Aglomeraty trójwodziueu umoksycyliny i kluwuluniun potusowy mieszuno przez 10 minut przy 20 obr./min w suchej utmosfzrze w mieszulniku wolnospudowym (Rhoznrud, 10 litrowy bęben roboczy); przeciętnu wielkość ziumu wyniosłu 450 pm.
Dystrybucju wizlkości ziumu:
< 100 pm: 14%
100 pm do 500 pm: 46%
500 pm do 1000 pm: 38% > 1000 pm: 11% > 2000 pm 0%
Gęstość nusypowu: 0,61 g/ml.
Mieazueiu mu dużą alustyczeość prasowniczą.
Kąt spoczynku (mztodu określuniu Pfrznglz): 3 i -K- 2°.
Aktywność wody (putrz nu przykłud P.H. Stuhl, Feuchtigkzit und Trocknen in dzr phurmuzeutiachen Technologie, UTB Steinkoplf): < 0,i w 25°C.
Przykład 10
Tubletki mieszuniny uglomzrowunego trójwodziunu umoksycyliny i kwusu kluwulunowego w postuci soli potusowzj
Kompozycju
Aglomerowuny trójwodziun umoksycyliny. (% wug./wug. cułk. ciężuru miesz.) (liczony juko bezwodnu postuć wolnego kwusu) 77(+-- 10)
Kwus kluwulunowy w postuci soli potasowej, (% wug./wug. cułk. ciężuru miesz.) (liczony juko wolny kwus) 33 (+-- 10)
Poliwinylopirolidon K25 (KOLLIDON 25®) 0,15 kg
Tulk 0,19 kg
Steuryniun mugnezu 0,112 kg
Usieciowunu kurboksymetylocelulozu sodowu (AcDiSol®) 0,20 kg
Celulozu mikrokrystulicznu (AVICEL, pH 102) 0,50 kg
187 761
Środki wspomagające przesiano przez 1,0 mm sito i kolejno mieszano w suchej atmosferze przez 10 minut przy 20 obr./min w wolno-spadowym mieszalniku (Rhonerad, 10 litrowy bęben roboczy) z aglomeratem trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianem potasowym, jak otrzymywano według przykładu 7.
Mieszaninę prasowano w prasie rotacyjnej (PHARMA 1) w tempie 50.000 tabletek na godzinę.
Przeciętny ciężar tabletki: 635 mg.
Względne odchylenie standardowe ciężaru: 0,4%.
Twardość tabletki (określona jak w przykładzie 5): pomiędzy 110 N i 142 N.
Kruchość (określona jak w przykładzie 5): 0,7% (400 obrotów).
Tabletki ulegają dezintegracji w wodzie w 37°C w ciągu 8,5 minuty a po 30 minutach 100% trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianu potasowego z tabletki ulega rozpuszczeniu (Paddel model, woda 37°C, 75 obr./min).
Zawartość amoksycyliny w tabletce (przeciętna z 20 tabletek): 97 do 103% teoretycznej.
Zawartość kwasu klawulanowego w tabletce (przeciętna z 20 tabletek); 96 do 102% teoretycznej.
Świadczy to o wysokiej jednorodności zawartości dwóch aktywnych składników w tabletce.
Przykład 11
Tabletki mieszaniny aglomerowanego trójwodzianu amoksycyliny i kwasu klawulanowego w postaci soli potasowej
Kompozycja
Aglomerowany trójwodzian amoksycyliny, (% wag/wag całk. ciężaru miesz.) (liczony jako bezwodna postać wolnego kwasu) 87,5(+--10)
Kwas klawulanowy w postaci soli potasowej, (% wag/wag całk. ciężaru miesz.) (liczony jako wolny kwas) 12,5(+-110)
Poliwinylopirolidon K25 (KOLLIDON 25®) 0,53 kg
Silnie zdyspergowany dwutlenek krzemu (AEROSIL 200®) 0,19 kg
Stearynian magnezu 0,20 kg
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (AcDiSol®) 0,40 kg
Celuloza mikrokrystaliczna (AVICEL, pH 101) 0,50 kg
Środki wspomagające przesiano przez 1,0 mm sito i kolejno mieszano w suchej atmosferze przez 10 minut przy 20 obr./min w wolnospadowym mieszalniku (Rhonerad, 15 litrowy bęben roboczy) z aglomeratem trójwodzianu amoksycyliny i klawulanianem potasowym, jak otrzymywano według przykładu 9.
Mieszaninę prasowano w prasie rotacyjnej (KILIAN Eifel RUH 3) w tempie 80.000 tabletek na godzinę.
Przeciętny ciężar tabletki: 1065 mg.
Względne odchylenie standardowe ciężaru: 0,76%.
Twardość tabletki (określona jak w przykładzie 5): pomiędzy 149 Ni 178 N.
Kruchość (określona jak w przykładzie 5): 1,1% (400 obrotów).
Tabletki ulegają dezintegracji w wodzie w 37°C w ciągu 9,05 minuty, a po 30 minutach więcej niż 90% trójwodzianu amoksycyliny i więcej niż 90% klawulanianu potasowego z tabletki ulega rozpuszczeniu (Paddel model, woda 37°C, 75 obr./min).
Zawartość amoksycyliny w tabletce (przeciętna z 20 tabletek): 96 do 102% teoretycznej.
Zawartość kwasu klawulanowego w tabletce (przeciętna z 20 tabletek): 95 do 103% teoretycznej.
Świadczy to o wysokiej jednorodności zawartości dwóch aktywnych składników w tabletce.

Claims (15)

1. Sposób wytwarzania aglomeratów antybiotyku β-laktamowego, wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierających środków pomocniczych, znamienny tym, że najpierw przygotowuje się pastę z antybiotyku β-laktamowego i cieczy nie rozpuszczającej lub słabo rozpuszczającej antybiotyk β-laktamowy, otrzymaną pastę ugniata się w temperaturze od 10°C do 80°C, następnie wytłacza się ją przy użyciu wytłaczarki dwuślimakowej oraz ewentualnie suszy się otrzymane aglomeraty.
2. Aglomeraty antybiotyku β-laktamowego wybranego z grupy złożonej z soli potasowej penicyliny V, trójwodzianu amoksycykliny i jednowodzianu cefaleksyny, nie zawierające środków pomocniczych, otrzymane według sposobu określonego w zastrz. 1.
3. Aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych według zastrz. 2, znamienne tym, że mają średnią wielkość ziarna w odniesieniu do jego objętości wynoszącą od 100 μη do 1000 μη.
4. Aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, że mają następujący rozkład wielkości ziaren:
< 100 μη: 1% do 30%
100 μη do 500 μη: 10% oo 80%
500 μη do 1000 μη: 00% do 00% > 1000 μη: maksymalnie 30% > 2000 μη: maks;mołhiie 0,5%
5. Aglomeraty antybiotyku β-laktamowego nie zawierające środków pomocniczych według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, że mają gęstość nasypową od 0,4 do 0,8 g/ml.
6. Aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych według zastrz. 2, odpowiednie do bezpośredniego formowania tabletki, znamienne tym, że posiadają średnią wielkość ziarna w odniesieniu do jego objętości wynoszącą od 200 μη do 1000 μη, przy następującym rozkładzie wielkości ziaren:
< 100 μη:
100 - 500 μη: 500 - 1000 μη:
> 1000 μη:
> 2000 μη:
10 -00%
10-00»
Κ) - 00%
Γη^^^^ϋί6 300ί» maksymalme 0,5% oraz posiadają gęstość nasypową wynoszącą od 0,4 g/ml do 0,8 g/ml.
7. Mieszanina aglomeratów trójwodzianu amoksycykliny jako czynnego antybiotyku β-laktamdwegd, oraz drugiej substancji farmakologicznie czynnej w postaci proszku, ewentualnie zawierająca środki pomocnicze, znamienna tym, że aglomeraty nie zawierające środków pomocniczych otrzymuje się według sposobu określonego w zastrz. 1.
8. Mieszanina według zastrz. 7, znamienna tym, że posiada średni rozmiar ziarna wynoszący od 100 μη do 800 μη, a jej rozkład wielkości ziaren jest następujący:
< 100 μη:
100 μη do 500 μη:
1°/o do 500 200 do 900
187 761
500 pm do > 1000 pm: 20% do 70% > 1000 pm: maksymalnie 15% > 2000 pm: maksmaalnio 0,1%
9. Mieszanina według zdstrz. 7albo 8 , znamienna tym, że posiada gęstość naoypową wynoszącą od 0,3 g/ml do 0,8 g/ml.
10. Mizszuninu wzdług zuatiz. 8 ulbo 8, ennmiennn tym, żz drugą substancją furmukologiczniz czynną jzst kwus kluwulunowy w postuci soli potusowzj.
11. Mizszuninu wzdług zustrz. 8, odpowizdniu do bzzaoyrzdnizgo formowuniu tublztki, zuwizrującu juko skłudniki podstawowe trójwodziun umoksycykliny i sól potasową kwu.su kluwulunowego, ennmiennn tym, żz trójwodziun umoksycykliny mu postać uglomzrutu, który możnu uzyskup wzdług sposobu określonzgo w zustrz. 1, zuś mieazuninu mu średnią wizlkość ziumu wynoszącą od 100 pm do 800 pm, przy nustępującym rozkłudziz wizlkości ziurzn:
< 100 pm:
100 - 500 pm: 500 - 1000 pm:
> 1000 pm:
> 2000 pm:
10-50%
30 - 80%
10-50% muksymulniz 10% muksymulniz 0,1 % oruz posiudu gęstość nusypową wynoszącą od 0,3 g/ml do 0,8 g/ml, zuy wurtość jzj kątu usypu wynosi poniizj 40°.
12. Zustoaowueie uglomzrutów untybiotyku β-luktumowzgo niz zuwizrujących środków pomocniczych, określonych w zus^z. 1 do wytwurzuniu mieazueiey untybiotyku e-luktumowzgo i drugizj substuncji furmukologiczniz czynnej, zz środkumi pomocniczymi lub bzz nich.
13. Tublztku buwizlującu untybiotyk β-luktumowy wybruny z grupy złożonej z soli potasowej aeeicyliey V, trójwodziunu umoksycykliny i jzdeowodziunu czfulzksyey, ewzntuuleie w postaci mizazuniey z furmuczutycznie ukceptowulnymi środkumi pomocniczymi, ennmiennn tym, żz untybiotyk β-luktumowy jzst w postaci aarusowueych uzlomerutów nizzuwierujących środków pomocniczych, uzyskunych sposobzm określonym w zustrz. 1.
14. Tublztku wzdług zustrz. 13, ennmiennn tym, żz zuwizru drugą substancję furmukologiczeie czynną.
15. Tubletku wzdług zustrz. 13, ennmiennn tym, żz untybiotykizm β-luktumowym jzst trójwodziun umoksycykliny, zuś drugą furmukoloziczeiz czynną substancją jzst kwus kluwulunowy w postuci soli aotusowej.
PL32840097A 1996-03-13 1997-03-13 Sposób wytwarzania antybiotyku beta-laktamowego, aglomeraty antybiotyku beta-laktamowego, mieszanina aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, zastosowanie aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego oraz tabletka zawierająca antybiotyk beta-laktamowy PL187761B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT47496A AT407214B (de) 1996-03-13 1996-03-13 Verfahren zur herstellung von hilfsstoffefreien agglomeraten aus beta-lactamantibiotika
AT144596A AT407701B (de) 1996-08-12 1996-08-12 Zur direkttablettierung geeignete mischung, die als wesentliche komponenten amoxicillin-trihydrat und das kaliumsalz der clavulansäure enthält und verfahren zur herstellung dieser mischung
PCT/EP1997/001269 WO1997033564A1 (en) 1996-03-13 1997-03-13 Agglomerates containing beta-lactam compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328400A1 PL328400A1 (en) 1999-01-18
PL187761B1 true PL187761B1 (pl) 2004-10-29

Family

ID=25592858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL32840097A PL187761B1 (pl) 1996-03-13 1997-03-13 Sposób wytwarzania antybiotyku beta-laktamowego, aglomeraty antybiotyku beta-laktamowego, mieszanina aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, zastosowanie aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego oraz tabletka zawierająca antybiotyk beta-laktamowy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6440462B1 (pl)
EP (2) EP0896526A1 (pl)
JP (1) JP3822246B2 (pl)
KR (1) KR100468204B1 (pl)
CN (1) CN1160058C (pl)
AU (1) AU715682B2 (pl)
BR (1) BR9708316A (pl)
CA (1) CA2245094C (pl)
CZ (1) CZ298815B6 (pl)
ES (1) ES2193899T1 (pl)
HU (1) HUP9900983A3 (pl)
ID (1) ID16237A (pl)
IL (1) IL125492A0 (pl)
NO (1) NO326821B1 (pl)
NZ (1) NZ331178A (pl)
PL (1) PL187761B1 (pl)
RU (1) RU2195265C2 (pl)
SK (1) SK286749B6 (pl)
TR (1) TR199801824T2 (pl)
TW (1) TWI225402B (pl)
WO (1) WO1997033564A1 (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9540898A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Dsm N.V. Granules free of excipients
US6177421B1 (en) * 1999-05-04 2001-01-23 Fuisz International Ltd. Amoxicillin and clavulanate composition
WO2000025751A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Fuisz International Ltd. Improved amoxycillin and clavulanate composition
SI1165049T2 (sl) 1999-04-01 2011-11-30 Dsm Ip Assets Bv Aglomerati s kristalizacijo
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6358526B1 (en) * 2000-08-16 2002-03-19 Rexall Sundown Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20040132712A1 (en) * 2001-04-12 2004-07-08 Otto Damon Pharmaceutical compositions comprising clavulanic acid
AT500131A1 (de) * 2002-02-01 2005-11-15 Sandoz Ag Organische verbindungen
AT500134A1 (de) * 2002-02-01 2005-11-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung eines entmischungsstabilen granulats
AT500132A1 (de) * 2002-02-06 2005-11-15 Sandoz Ag Organische verbindungen
AU2003208358A1 (en) * 2002-02-01 2003-09-02 Sandoz Gmbh Demixing-stable granulate
AT500133A1 (de) * 2002-02-06 2005-11-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung eines entmischungsstabilen granulats
EP1581191A1 (en) * 2002-11-26 2005-10-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical compositions comprising amoxicillin and clavulanic acid
US7534781B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-19 Dsm Ip Assets B.V. Crystalline amoxicillin trihydrate powder
KR101075700B1 (ko) * 2003-03-21 2011-10-21 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 아목시실린 트리하이드레이트
US20060172987A1 (en) * 2003-03-21 2006-08-03 Dsm Ip Assets B.V. Amoxicillin trihydrate
JP2006528189A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
JP2006528190A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004264939A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. Robust pellet
EP1653924A4 (en) 2003-08-12 2009-09-09 Middlebrook Pharmaceuticals In ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED
US8246996B2 (en) * 2003-08-29 2012-08-21 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004273830B2 (en) 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CN100528318C (zh) * 2004-06-30 2009-08-19 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 包含β-内酰胺抗生素的微粒
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
EP1838287B1 (en) * 2005-01-07 2012-05-23 Sandoz Ag Process for preparing granulates comprising amoxicillin
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US10059722B2 (en) 2012-11-02 2018-08-28 University Of Kansas Cephalosporin derivatives and methods of use
EP3041845A1 (en) * 2013-09-03 2016-07-13 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized amoxicillin
KR101983170B1 (ko) * 2014-05-19 2019-05-28 삼성전기주식회사 모바일 기기용 저항 조립체 및 그 제조 방법
CN104473892B (zh) * 2014-12-25 2017-08-15 辰欣药业股份有限公司 一种用于直接压片的法罗培南钠组合物及其制备方法
CN107875136B (zh) * 2017-12-27 2021-03-05 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种阿莫西林药物制剂及其制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH434571A (de) * 1966-07-05 1967-04-30 Chemical And Pharmaceutical Pa Verfahren zur Herstellung von Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung
GB1166958A (en) 1967-05-22 1969-10-15 Monsanto Chemicals Process for Making Tablets Containing Aspirin and Salicylamide
US3551457A (en) 1968-10-22 1970-12-29 Gen Mills Inc Free-flowing form of tocopheryl succinate
DE2251250C3 (de) * 1972-10-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
FR2282258A1 (fr) 1974-08-19 1976-03-19 Merck & Co Inc Procede de preparation de comprimes a forte teneur en chlorhydrate de d-(-)-alpha-aminobenzylpenicillinate de pivaloyloxymethyle
US4143129A (en) * 1975-10-11 1979-03-06 Lilly Industries Limited Cephalexin tablets
JO984B1 (en) 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
EP0080862B1 (en) 1981-12-02 1985-09-25 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics
JPS6238A (ja) * 1985-03-12 1987-01-06 Sankyo Co Ltd 混合ビタミン凍結乾燥製剤の製法
GB8606762D0 (en) 1986-03-19 1986-04-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3636209A1 (de) 1986-10-24 1988-04-28 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates
US5288861A (en) * 1987-01-29 1994-02-22 Beecham Group Plc Potassium clavulanate in rosette form
ES2061623T3 (es) 1987-03-02 1994-12-16 Brocades Pharma Bv Procedimiento para la obtencion de una composicion farmaceutica y un granulado farmaceutico.
DE3712058A1 (de) 1987-04-09 1988-10-20 Boehringer Ingelheim Kg Theophyllinhaltige pharmazeutische formen
DE68916983T2 (de) * 1988-02-25 1995-01-19 Yamanouchi Europ Bv Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Granulats.
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
DE3927810A1 (de) * 1989-08-23 1991-02-28 Basf Ag Riboflavingranulate
DE3929864A1 (de) 1989-09-08 1991-03-14 Nordmark Arzneimittel Gmbh Verfahren zur herstellung von theophyllin-pellets
DE4014262A1 (de) 1990-05-04 1991-11-07 Basf Ag Gut rieselfaehige, nichtstaubende bindemittelfreie riboflavinspruehgranulate oder -mikrogranulate aus reinem riboflavin und ein verfahren zu deren herstellung
FR2669221B1 (fr) 1990-11-15 1993-01-15 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique.
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
US5191114A (en) 1991-10-09 1993-03-02 Sage Pharmaceuticals, Inc. Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen
US5234696A (en) * 1991-12-27 1993-08-10 Abbott Laboratories Method of producing tablets, tablets produced thereby, and method of treatment using same
DE4231493A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Nordmark Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pellets aus einem Ephedrinderivat
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
IL109770A0 (en) 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
AT401871B (de) 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
FR2717387B1 (fr) 1994-03-17 1996-10-18 Hi Pharmtech Procédé de fabrication de comprimés à croquer à base de troxérutine, de carbonate de calcium, de phosphate de calcium, d'aspartate d'arginine, de glutamate d'arginine d'amoxicilline.
GB9408117D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
GB9416600D0 (en) 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
EA000361B1 (ru) 1995-02-08 1999-06-24 Яманучи Юроп Б.В. Способ приготовления гранулята, содержащего активный при пероральном введении бета-лактамный антибиотик
DE19510130C1 (de) 1995-03-21 1996-11-21 Asta Medica Ag Verfahren zur Herstellung rieselfähiger R,S-Thioctsäure, R,S-Thioctsäure sowie deren Verwendung
US5686632A (en) 1996-08-14 1997-11-11 Henkel Corporation Method of producing a tocopherol product

Also Published As

Publication number Publication date
NZ331178A (en) 2000-06-23
EP1283034A3 (en) 2003-03-05
HUP9900983A3 (en) 1999-11-29
KR19990087104A (ko) 1999-12-15
JP3822246B2 (ja) 2006-09-13
EP0896526A1 (en) 1999-02-17
NO326821B1 (no) 2009-02-23
US6440462B1 (en) 2002-08-27
ID16237A (id) 1997-09-11
CA2245094C (en) 2007-09-25
AU2156097A (en) 1997-10-01
KR100468204B1 (ko) 2005-06-17
CN1213298A (zh) 1999-04-07
IL125492A0 (en) 1999-03-12
SK286749B6 (sk) 2009-04-06
JP2000501112A (ja) 2000-02-02
BR9708316A (pt) 1999-08-03
SK124498A3 (en) 1999-01-11
PL328400A1 (en) 1999-01-18
AU715682B2 (en) 2000-02-10
WO1997033564A1 (en) 1997-09-18
HUP9900983A2 (hu) 1999-08-30
EP1283034A2 (en) 2003-02-12
TR199801824T2 (xx) 1998-12-21
CA2245094A1 (en) 1997-09-18
CZ298815B6 (cs) 2008-02-13
NO983904D0 (no) 1998-08-25
TWI225402B (en) 2004-12-21
CN1160058C (zh) 2004-08-04
CZ291698A3 (cs) 1998-12-16
NO983904L (no) 1998-08-25
RU2195265C2 (ru) 2002-12-27
ES2193899T1 (es) 2003-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187761B1 (pl) Sposób wytwarzania antybiotyku beta-laktamowego, aglomeraty antybiotyku beta-laktamowego, mieszanina aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego i drugiej substancji farmakologicznie czynnej, zastosowanie aglomeratów antybiotyku beta-laktamowego oraz tabletka zawierająca antybiotyk beta-laktamowy
KR100618038B1 (ko) 발사르탄의고형경구제형
CA2722093C (en) Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
CN86106839A (zh) 含有维生素的颗粒及其制备方法
US4702919A (en) Granules of thiamine salt and the production thereof
JPH09509412A (ja) ２層アモキシシリン錠剤
JPH10504818A (ja) アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム含有の医薬処方
EP2197428B1 (en) Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
WO2013082706A1 (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing
US20020103181A1 (en) Pharmaceutical composition for controlled release of an active ingredient
US8192755B2 (en) Pharmaceutical composition for controlled release of a beta-lactam antibiotic
JPH08310969A (ja) 固形薬品組成物及びその製造方法
EP2671569B1 (en) Stable pharmaceutical compositions with fast onset
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
JP2002173428A (ja) クラリスロマイシン錠剤およびその製造法
JPS5879917A (ja) グリシン錠剤の成形方法
EP1534246B1 (en) Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic
JP2007332074A (ja) 口腔内速崩壊錠およびその製造方法
WO2013124832A2 (en) Stabilized controlled-release pharmaceutical composition comprising gliclazide
MXPA98007440A (en) Agglomerates containing beta-lact compounds
EP3691614B1 (en) Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and method of preparation thereof
EP4321154A1 (en) A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation
US20060147528A1 (en) Extended release, multiple unit dosage forms of phenytoin sodium and processes for their preparation
WO2007059916A2 (en) Pharmaceutical composition
EP3272348A1 (en) Pharmaceutical composition comprising idelalisib