CZ291698A3

CZ291698A3 - Aglomeráty ß-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ291698A3
Application number: CZ982916A
Authority: CZ
Inventors: Johannes Raneburger; Erich Zeisl
Original assignee: Biochemie Gesellschaft M. B. H.
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 1998-12-16
Also published as: EP1283034A3; PL328400A1; CN1160058C; US6440462B1; HUP9900983A3; BR9708316A; JP2000501112A; CA2245094A1; TWI225402B; PL187761B1; NO326821B1; IL125492A0; TR199801824T2; NO983904D0; EP1283034A2; AU715682B2; JP3822246B2; ID16237A; KR100468204B1; SK124498A3

Description

AGLOMERÁTY β-LAKTAMOVYCH ANTIBIOTIK, ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY A PROSTŘEDKY, KTERÉ JE OBSAHUJÍ

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká aglomerátů β-laktamových antibiotik, včetně například penicilinu V, trihydrátu amoxicilinu, monohydrátu cefalexinu, které jsou vhodné pro přímou úpravu do tablet.

Dosavadní stav techniky

Nejdůl ežitějšími a nej častěji používanými formami β-laktamových antibiotik a směsí obsahujících β-laktamová antibiotika kromě jiného farmaceuticky aktivního činidla a popřípadě kromě přísáj, pro orální podávání jsou tablety nebo tablety s filmem. Pro přípravu tablet nebo tablet potažených filmem existují v současné době dva způsoby, a to granulace a přímá tvorba tablet.

V průběhu granulace se obvykle jemně zrnité, práškové, kohezní, netekuté a nestlačitelné farmaceuticky aktivní látky granulují pomocí způsobu o mnoha krocích za získání hrubých, volně tekoucích a stlačitelných granulí. Při tomto procesu se farmaceuticky aktivní činidla smísí v prvním kroku s pojivém, za vlhka nebo za sucha se zahustí a následně se v druhém kroku granulují přes síto. Pojivo může být například rozpuštěno ve zvlhčujíci kapalině používané pro zvlhčování a granulaci prášku. Při způsobu granulace za vlhka se sušení granulí provádí za postupného prosívání za získání konečné velikosti granulí. Pří způsobu granulace za vlhka je po granulaci obvykle nutné oddělit částice, které jsou příliš hrubé nebo příliš jemné a recyklovat takové částice, hrubé částice granulí se znovu rozetřou a jemné částice se znovu zahustí. Získaný granulát se může smísit s přísadami, které jsou s výhodou fc · fc fc fcfcfc t

fcfcfc ··♦ fc ¹ fc · · « • · ·· ·· farmaceuticky přijatelné látky potřebné pro vznik tablet, a stlačí se do tablet.

Granulace je obvykle velmi časově a energeticky náročná a drahá a může být velmi neekonomická. Popsaný postup přípravy vyžaduje značné množství přístrojů a velkémnožství práce a zahrnuje velké množství kroků, což je zdrojem mnoha chyb;

Přímá tvorba tablet je daleko jednodušším způsobem;

farmaceuticky aktivní složky ~se'* jednoduše smísí s přísadami ,:íi _{v x} (nosiči, pojivý, zvlhčovadly a, tak dále) a směs se stlačí do tablet. Dodnes se však navzdory/zřejmým ekonomickým nevýhodám při granulaci přímá tvorba tablet může použít- pouze v omezeném i-l \ rozsahuprotože se (obecně může provádět pouze například za \ 4^;- Á-^; / následujících podmínek: Farmaceuticky aktivní činidla musí být ', '* t _v, dostatečně volně tekutá, a j^rako taková stlačitelná a podíl farmaceuticky /aktivních- složek v tabletě musí být maximálně > ' Ή / .

10.0 mg nebo 25 %. Za takových podmínek může: být dobrá tekutost ejpdobrá stlačitelnost získána pouze přidáním velkého množství zvláštních přísad (například Tablettose®, Ludipress® a tak dále).

./JI

V případe^.tablet β-laktařnových antibiotik může být podíl j

β-laktamového antibiotika /na tabletu do 80 % a vyšší (například '· l g a více) , a β-laktamová antibiotika jsou obvykle jako t-aková j!

nedostatečně tekutá a stlačitelná. Například zejména draselná sůl penicilinu V, draselná sůl fenoxymethylpenicilínu, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu sé obvykle í získají během přípravy v průměrné velikosti zrn 10 aš 30 pm ,1 s následujícím rozdělením velikosti zrn:

μπι až 80 μπι 80 % > 125 gm aš 5 % a mají objemovou hustotu 0,T5 g/ml aš 0,45 g/ml.

f

- * i 9

9 9 9

999 999

Takové charakteristiky obvykle neumožňuji použití způsobu přímé tvorby tablet pro β-laktamová antibiotika.

Směsi -obsahující β-laktamová antibiotika, například kombinaci trihydrátu amoxicilinu (β-laktamové antibiotikum), jako například antibakteriálně aktivní sloučeninu, s druhou farmaceuticky aktivní látkou, například draselnou solí kyseliny klavulanové (klavulanát draselný), jako například inhibitor β-laktamásy, — jsou*zvláště zajímavé pro léčbu nákazy-způsobené gram-pozitivní<- nebo gram-negativní bakterií, která se stane resistentňí k amoxicilinu, což je výsledkem vzniku β-laktamásy. Kombinace amoxicilin/klavulanát draselný/přísady jsou na trhu dostupné, \pod obchodním názvem Augmentin®. NejdůležitějŠí farmaceutické fcSrmy pro jejich orální podávání jsou tablety nebo tablety s filmem. Dodnes je příprava tablet Augmentinu® nebo tablet s filmem zVláště obtížná, z důvodů následujících problémů a dále problémů při přípravě tablet v případě β-laktamových antibiotik, které jsou popsány výše:

- Klavulanát draselný může být silně citlivý na vlhkost a může v přítomnosti vody rychle degradovat.

- Musí se připravit směs dvou farmaceuticky aktivních činidel v definovaném poměru, což může vést k nebezpečí rozpadu dvou složek během přípravy, z důvodu například nehomogenního obsahu farmaceuticky aktivního činidla v tabletě nebo v tabletě s filmem λ

- Celkový podíl dvou farmaceuticky aktivních činidel na tabletu může být 80 % á vyšší a schopnost stlačení aktivních složek do tablety nebo do tablety s filmem může být určena téměř výlučně fyzikálními vlastnostmi aktivních složek, t.j. deformačními vlastnostmi za tlaku.

• 444 4

44* · ·

---- ----_Γ o- . Η _ti.·· fe· IR II -ir- ' · _t t * 4 4 ··« • 44 «·· ·· ·· ·* ··

Tedy, pokud se připravují tablety nebo tablety s filmem v kombinaci trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného, v prvním kroku by se měla provádět granulace, aby se zajistilo získání stlačitelné směsi s uspokojivou tekutostí a stlačítelnosti; a aby se zabránilo rozpadu aktivních složek. Avšak vzhledem k vysoké citlivosti klavulanátu draselného na vlhkost nemůže být prováděna granulace za vlhka s vodně-alkoholickou směsí nebo roztokem pojícího činidla; nebo s čistou vodou, což , . - ie_v„ současnost i „obvyklou cestou pro přípravu ^J,tablet 'nebo’^-'

A tablet s filmem β-laktamových antibiotik; protože během ·> \ zvlhčení a následné granulace prášku trihydrátu amoxici·>, ,, lin/klavulanát draselný/přísady, stejně jako během následného \ sušení granulí, může být klavulanát draselný z důvodu vody přítomné v nepřijatelném množství, degradován.

I* v

s.

Prakticky se dodnes pro přípravu tablet nebo tablet s filmem obsahujících trihydrát amoxicilinu a klavulanát draselný s dostatečnou jednotností používají obvykle pouze dva alternativní způsoby granulace, které jsou oba komplikované a extrémně neekonomické a neekologické a konkrétně to jsou:

- Granulace za vlhka s nevodnými rozpouštědly

Aktivní složky trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se v prvním kroku smísí s pojivém, směs se zvlhčí nevodným, organickým rozpouštědlem, granuluje se a suší. Pojivo se může přidat rozpuštěné v rozpouštědle. Získané granule se mohou prosívat do konečné velikosti zrn a před stlačením do tablet smísit s přísadami pro tvorbu tablet (pojivý, rozpadovými látkami atd.). Takový způsob je neekonomický a neekologický, protože se rozpouštědlo musí recyklovat; je potřeba speciální zařízení, jsou ztráty v rozpouštědle, atd.

l 4' 444 · 44 4 4 · 4 4

44 44 «

- Granulace za sucha (zahuštění, vznik briket)

Aktivní složky trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se obvykle smísí s pojivém a stlačí se v suché formě. Stlačení se může provést lisováním směsi farmaceuticky aktivního činidla a pojivá buď ve válečkovém lisu za vzniku tak zvaných „skořápek nebo na tabletovacím lisu o vysokém tlaku za vzniku takzvaných „briket. Jak skořápky, tak brikety se rozetřou nebo rozdrtí v mlýnu nebo na sítu, a tak se získá vhodný granulát.

Po granulaci je obvykle nutné oddělit částice, které jsou příliš hrubé nebo příliš jemné a recyklovat tyto částice, hrubé ^1,1 částice se znovu rozetřou a jemné částice se znovu stlačí A (připraví se brikety). Takto získané granuláty se mohou smísit s\pří sadami- potřebnými pro přípravu tablet (zvlhčovadla,

X rozpadová činidla atd.), které jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, a směs se stlačí do tablet. Části zvlhčovačích a rozpadovýchčinidel se mohou přidat (smísit s aktivní složkou) před stlačením a tvorbou briket.

Tento suchý granulační způsob přípravy je nevýhodný protože:

- je velmi časově náročný,

- je drahý,

- není možné zamezit ztrátám aktivní složky,

- může vyžadovat značný počet přístrojů, je nutné velké množství práce,

- při přípravě se použije mnoho kroků,

- existuje příliš mnoho zdrojů chyb.

Přes tyto nevýhody se tento způsob používá pro přípravu tablet s filmem obsahujících směs trihydrát amoxicilinu/klavulanát

-··— · » Φ 1 · · ·· ' φ φ · φ φ φφφ . φ φ ·* ·φ· φ * φ φ φ φφφ • Φ φφ φφ ·· draselný, protože zřejmě neexistují alternativní možnosti (viz například PCT patent WO 95/28927).

Podstata vynálezu

Překvapivě jsme nalezli aglomeráty β-laktamů, včetně draselné soli penicilinu V, trihydrátu amoxicilinu, monohydrátu cefalexinu, které jsou prosté přísad, a které mají výbornou tekutost, a které mohou být stlačeny přímo do tablet, popřípadě po’*smíšení”’těchtó^wagloiňeřáťů^_Jís’^řpřísa'dami; a způsob přípravy tekutých a přísad prostých stlačitelných aglomerátů β-laktamových antibiotik z prášků.

Také jsme překvapivě nalezli směs farmaceuticky aktivních činidel včetně nejméně jednoho β-laktamového antibiotika, jako je- směs trihydrát amoxicilinu a klavulanátu draselného, obsahující popřípadě přísady, která jsou vhodná pro přípravu tablet (nebo tablet s filmem) přímou tvorbou tablet; a způsob pro přímou tvorbu tablet ze směsi farmaceuticky aktivních činidel zahrnujících nejméně jedno β-laktamové antibiotikum, jako je směs trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného, popřípadě obsahující přísady, které jsou farmaceuticky přijatelné, při zabránění zvlhčení směsi, při méně reakčních krocích, než v dříve používaných způsobech.

Aglomeráty β-laktatriových antibiotik prosté přísad jsou nové a tvoří součást předkládaného vynálezu.

Aglomeráty β-laktamových antibiotik prosté přísad, které jsou výborně .tekuté, a které mohou být přímo stlačeny do tablet popřípadě po smísení s přísadami, mohou být například takové, které mají střední velikost zrn 2 00 gm. až 1000 gm, s výhodou 400 gm až 600 gm. Rozdělení velikostí zrn může být následující:

< 100'gm;

% až 30 %, například 5 % až 20 % až 80 %, například 20 % až 60 % «Λ. V'* « * 1 · 1 • ♦ · · · « *♦ • · · ··· · ··· * • · · « « I ·· ·· ·· ♦·

100-500 μιη:	10 %	až 80
500-1000 μη:	10 %	až 80
> 1000 μη:	max.	30 %,
> 2000 μη:	max.	0,5 %

Objemová hustota aglomerátů se může pohybovat například v rozmezí 0,4^ g/ml _aŽ^0, 8_.q/ml, například 0,4 g/ml až, 0,8-g/ml, stejně jako 0,5 g/ml až 0,7 g/ml, například 0,5 g/ml až 0,7 g/ml.

_w · ΛΜ<·. Φ-1 ·· **·· » ·<*» —· * - ’ “ ·· ~·*^* *

Předkládaný vynález proto v jednom aspektu poskytuje aglomeráty β-laktamových antibiotik prosté přísad, zejména draselné soli penicilinu V , trihydrátu amoxicilinu a monohydrátu cefalexinu; které mají například střední velikost zrn 100 μπι až 1000 μη, s výhodou 400 μη až 600 μη, stejně jako 200 μπι až 600 μη; které mají například následující rozdělení velikosti zrn:

< 100 μη:

100-500 μη:

500-1000 μη:

> 1000 μη:

> 2000 μη:

% až 30 %, například 5 % až 20 % % až 80 %, například 20 % až 60 % % až 80 %, například 25 až 60 % max. 30 %, například max. 15 % max. 0,5 %, například 0,1 %;

a/nebo mají objemovou hustotu 0,4 g/ml až 0,8 g/ml, například 0,5 g/ml až 0,7 g/ml.

Aglomeráty prosté přísad podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny následujícím způsobem:

Pevné β-laktamové antibiotikum, například draselná sůl

V-penicilinu, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu, w WW r^T-*'’ * ' · “ ’ « · · * · · · ·· • · ·ί · · ··· · ··· · · ft ft · * · · · * ftft· ··· ·· ·· ·· *· například ve formě prášku, se střední velikostí zrn 10 μιη až 30 μιη, s následujícím rozdělením velikosti zrn:

μηι až 80 μπι 80 % > 125 μτη 1 až 5 % a o objemové hustotě 0,15 g/ml až 0,45 g/ml, které se obvykle získá při způsobu přípravy β-laktamových antibiotik, se může upraví t”*do f ormy ’ pas ty, například pomocí běžného způsobu, s kapalinou, ve které je β-laktamové antibiotikum nerozpustné nebo slabě rozpustné. Tato pasta se hněte a protlačí _ v. _ extrudačním přístroji s dvěma šneky, který má specifický mechanický příkon 0,01 až 0,1 kilowatt za hodinu/kg, s výhodou 0,02 až 0,6 kilowatt za hodinu/kg. V průběhu hnětení pasty se teplota pasty udržuje v rozmezí 10 °C až 80 °C, například 10 °C až 80 °C. Získají se aglomeráty prosté přísad, které se mohou sušit, například ve vířivém sušárně.

V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy aglomerátů β-laktamových antibiotik prostých přísad, který se skládá ž následujících kroků:

a) · příprava pasty z β-laktamového antibiotika s kapalinou,

b) hněteni pasty při teplotě 10 °C až 80 °C,

c) Protlačení pasty dvoušnekovým extrudačním přístrojem, který má například specifický mechanický příkon 0,01 až 0,1 kilowatthodiny/kg, a pokud-je to nutné,

d) sušení získaného aglomerátů.

β-laktam, například ve formě prásku, se může umístit do extrudačního přístroje již ve vlhké formě, nebo v suché formě.

Pokud se β-laktamové antibiotikum, například ve formě prášku, «

• · *

4··.

ν· » · ft t *

4*4 4 4·· • 4. 4 4 · · ··· * • 4. «. · · ·

4· 4« ·· ·· umístí do extrudačniho přístroje v suché formě, kapalina se j i

může rozptýlit zároveň s β-laktamovým antibiotikem. i g

s ' i

Mezi vhodné kapaliny patří například voda, alkoholy a jejich 1 směsi; stejně jako organická rozpouštědla, jako je aceton.

Alkoholem je s výhodou ethanol nebo isopropanol. j

Množství kapaliny je takové, aby umožnilo získat z β-laktamového antibiotika pastu pro hnětení, a s výhodou je následující (vyjádřeno v % hmotnostních vzhledem k pastě):

až 20, například 3 až 20, s výhodou 5 až 10, například 5 až •*^**10*·pro ~případ',¹ že aktivní složka*“’}^’ lehce rozpuštěná v kapalině; a asi 5 až 35, například 5 až 35, s výhodou 10 až

20, například 10 až 20 pro případ, že aktivní složka je v kapalině nerozpustná.

Optimální hustota aglomerátů β-laktamového antibiotika' je taková, že mechanická stabilita aglomerátů je vhodná, t.j. po sušení by se aglomeráty neměly rozpadat na prášek, protože by to mohlo mít negativní vliv na tekutost. Aglomeráty by ale neměly být extrémně mechanicky stabilní (příliš husté), protože v průběhu procesu tabletování by takové zvláště stabilní aglomeráty nebyly schopny tvořit mechanicky stabilní tablety, které by¹ takto nemohly být připraveny.

Optimální hustota při způsobu podle předkládaného vynálezu překvapivě přesně odpovídá pozorovanému kroutícímu momentu získanému na extrudačním Šneku, který prochází při extruzi, jako množství přírůstku kapaliny. Optimální hustota prášku je tedy velmi lehce kontrolovatelná.

β-laktamové aglomeráty podle předkládaného vynálezu mohou být stlačeny, popřípadě po smísení s přísadami, které jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, jako je polyvinylpyrrolidon, mastek, stearát hořečnatý; přímo do tablet o vysoké »φ· φφ ·φ· . * φ φ φ φ ♦ · · · ·· • ♦ φΐφ ΦΦΦΦΦ Φ·· φφφ·· · φφφ: ΦΦΦ. Φ· ΦΦ ·· jednotkové hmotnosti, uspokojivé mechanické stabilitě a rychlém uvolňování β-laktamového antibiotika (aktivní složky). Protože v aglomerátech nejsou mezi částicemi aktivní složky přítomna žádná pojivá, která jsou obvykle přítomna v aglomerátech a při obvyklém granulačním postupu za vlhka, uvolnění aktivní složky z přímo stlačené tablety podle předkládaného vynálezu je značně rychlejší než z tablet připravených podle obvyklého způsobu granulace.

Ve srovnání s tabletami připravenými pomocí mnohostupňového granulačního procesu, který je popsán výše, mají tablety připravené v souladu _ s předkládaným.—vynálezem»- pomocí -přímé tvorby tablet aglomerátů aktivní složky nového typu, například následující výhody:

Vzhledem k vynikající tekutostí aglomerátů podle předkládaného vynálezu je hmotnostní odchylka tablet nižší. Optimální hustota aglomerátů způsobuje vysokou mechanickou stabilitu (vyšší tvrdost, nižší drobivost) a z těchto důvodů je uvolňování farmaceuticky aktivních složek t.j. β-laktamových antibiotik, z tablet značně rychlejší.

Směs β-laktamového antibiotika jako je trihydrát amoxicilinu s další farmaceuticky aktivní složkou, například klavulanátem draselným, může být snadno připravena smísením aglomerátů β-laktamového antibiotika, například trihydrátu amoxicilinu, které jsou dostatečně tekuté a stlačitelné, jako jsou aglomeráty, které je možné připravit podle způsobu podle předkládaného vynálezu, s farmaceuticky aktivní látkou, která může být obecně nedostatečně tekutá a nestlačitelná, jako je například klavulanát draselný, který má například velikost zrn 5 μπι až 100 μη, což je normální velikost zrn u farmaceutických prášků, během přípravy. Překvapivě jsme zjistili, že směs je dostatečně tekutá a stlačitelná pro přímou tvorbu tablet dokonce i když se smísí velké množství klavulanátu draselného »*· > · · · • · « ·· ·· ·» *· s aglomerátem β-laktamového antibiotika podle předkládaného vynálezu.

Hmotnostní poměr aglomerátu β-laktamového antibiotika, jako je trihydrát amoxicilinu a klavulanát draselný, v přímo stlačitelné směsi se může pohybovat v rozmezí 12:1, až 1:1, například 7:1 až 1:1, 4:1 až 1:1, například 2:1 až 1:1.

Smísení aglomerátu β-laktamového antibiotika s další farmaceuticky aktivní látkou, například klavuianátem draselným, například ve formě prášku, může být provedeno například v míchačce s nuceným oběhem nebo ve spádové míchačce. Aglomeráty β-lakLamuvého antibiotika podle předkládaného vynálezu, například aglomeráty trihydrátu amoxicilinu, mohou působit jako nosič pro druhou farmaceutícky aktivní látku, například klavulanát draselný, například ve formě prášku.

Přísady, které jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, například přísady běžné při přípravě tablet, jako jsou například zvlhčovadla, například stearát hořečnatý; činidla oddělující výlisek, například mastek; pojivá nebo plniva, například polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalická celulóza (Avicel), modifikovaný škrob (Starch 1500 J) ; činidla usnadňující rozpad, například zesítěná karboxymethylcelulóza (Ac-Di-Sol), zesítěný karboxymethylškrob (Prímojel) nebo zesítený polyvinylpyrrolidon; mohou být přítomny ve směsi aglomerátu β-laktamového antibiotika a prášku klavulanátu draselného, s výhodou v malém množství, protože se zjistilo, že může být potřebné pouze malé množství. Přísady, popřípadě předsušené, mohou být přidány do směsi například před, během nebo po smísení aglomerátu β-laktamového antibiotika a prášku klavulanátu draselného.

Aktivita směsi k vodě je popsána v literatuře a obvykle se pohybuje mezi 0,2 až 0,6 (optimálně 0,4). Překvapivě se • · * » « · « ΐ » ·« · · « * •«« »·· · ·· ·· · · zjistilo, že stlačitelnost směsi podle předkládaného vynálezu je výborná dokonce za značně nízké aktivity směsi k vodě, konkrétně < 0,2, což je velkou výhodou vzhledem k citlivosti na vlhkost například klavulanátu draselného. Aktivita k vodě při 25 °C směsi trihydrát amoxicilinu/klavulanát draselný podle předkládaného vynálezu je < 0,1, s výhodou < 0,05.

Směs aglomerátů β-laktamových antibiotik jako je trihydrát amoxicilinu s další farmaceuticky aktivní látkou, například klavulanátem draselným, obsahuje zvláště výhodné rozmezí průměrné velikosti zrn a rozdělení velikosti zrn, konkrétně:

Průměrná velikost zrn je 100 gm až 800 gm, s výhodou 200 gm až 600 gm, s následujícím rozdělením velikosti zrn:

<100 gm: 1 % až 50 %, s výhodou 10 % až 50 %

100-500 gm:	20 %	až 90 h s výhodou 30 % až 70 %
500-1000 gm:	20 %	až 70 %, s výhodou 10 až 50 %
> 1000 gm:	max.	15 %, s výhodou max. 10 %
> 2000 gm:	max.	0,1 %, s výhodou 0,1 %;

Objemová hustota směsi se může například pohybovat v rozmezí 0,3 g/ml až 0,8 g/ml, například 0,3 g/ml až 0,8 g/ml; 0,4 g/ml až 0,6 g/ml; například 0,4 g/ml až 0,6 g/ml. Sypný úhel směsi, který je mírou tekutosti může být například < 40 s výhodou < 35 ⁰ .

Tato směs je nová a také tvoří část předkládaného vynálezu.

Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje směs aglomerátů aktivního β-laktamu, například trihydrátu * « amoxicilinu, například o průměrné velikosti zrn 100 μπι až

800 μπι, například 200 až 600 μπι; a ·» ·♦ • « t · • 4 a·· **» • · · < 4 » · • · · · a · · « ··· ♦ ♦ ·· « « • · · · · • · a* »· «· další aktivní složky, například draselné soli kyseliny klavulanové, například ve formě prášku;

s nebo bez přísad;

směs má například následující rozděleni velikosti Částic:

< 100 μπι: i % až d0 %, s výhodou 10 % až 50 %

100-500 μπι:	20 %	až 90	%, s výhodou 30 % až 70 %
500-1 000 μπι:	20 %	až 70	%, s výhodou 10 až 50 %
> 1000 μπι:	max.	15 %,	s výhodou max. 10 %
> 2 00 0 μπι:	max.	0,1 %	, s výhodou 0,1 %;
směs má
- například objemovou	hustotu 0,3	g/ml až 0,8 g/ml, s výhodou
0,4 g/ml až 0,6 g/ml
- například sypný úhel	< 40 ⁰	, s výhodou <35 ° .

Směsi aglomerátů β-laktamového antibiotika, například trihydrátu amoxicilinu a další farmaceuticky aktivní látky, například klavulanátu draselného ve formě prásku podle předkládaného vynálezu, obsahující popřípadě přísady, múze být přímo stlačena do tablet o vysoké jednotnosti obsahu aktivních složek a vysoké jednotnosti hmotnosti tablet, uspokojivé mechanické stabilitě a rychlém uvolňování aktivní složky. Protože není potřebná žádná vlhkost v celém způsobu přípravy tablet, klavulanát draselný nedegraduje z důvodu přítomnosti vlhkosti, což dále zajišťuje vysokou stabilitu klavulanátu draselného v konečném farmaceutickém prostředku.

* φ 9 9 9 9 9 9 ·· . 9 9 9 9 999 9 9>9 9 · « 9 · « « 99*

999 ··« * ·* ·* **

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití aglomerátů β-laktamových antibiotik prostých přísad při přípravě směsí β-laktamových antibiotik; a dalšího farmaceuticky aktivního činidla, s nebo bez přísad, která má například průměrnou velikost zrn 100 pm až 800 pm; a v dalším aspektu aglomeráty β-laktamových antibiotik prosté přísad, zejména draselné soli fenoxymethylpenicílinu, trihydrátu amoxicilinu a monohydrátu cefalexinu, které jsou vhodné pro přímou úpravu do table, charakterizované tím, že aglomeráty mají střední velikost zrn 200-1000 pm, s výhodou 400-600 pm, s následujícím rozdělením velikosti částic:

< 100 pm:	1 %	až 30 %,
100-500 pm:	10 %	až 80 %
500-1000 pm:	10 %	až 80 %
> 1000 pm:	max.	30 %,
> 2000 pm:	max.	0,5 %;

a objemovou hustotou 0,4 až 0,8 g/ml; a v jiném aspektu poskytuje předkládaný vynález směs vhodnou pro přímou tvorbu tablet, která obsahuje trihydrát amoxicilinu a draselnou sůl kyseliny klavulanové jako základní složky, charakterizované tím, že trihydrát amoxicilinu je přítomen ve formě aglomerátů a směs má střední velikost zrn 100 až 800 pm, s výhodou 200 až 600 pm, s následujícím rozdělením velikosti částic:

< 100 pm:

% až 50 % s výhodou 10 % až 50 %

100-500 pm:

500-1000 pm % až 90 %, s výhodou 30 % až 70 % % až 70 %, s výhodou 10 až 50 % , τ» ’ ’ · *

4 4 · · * · * • 4 * · 44 4 4 4 4 · 4

4· · 4 4 · ·· · * ** > 10 00 μπτ: max. 15 %, s výhodou max. 10 % > 2 0 00 μηι: max. 0,1 %, s výhodou 0,1 %;

a má objemovou hustotu 0,3 g/ml až 0,8 g/ml, s výhodou 0,4 g/ml až 0,6 g/ml, a sypný úhel je < 40 °, s výhodou < 35 °.

Tablety připravené stlačením směsi aglomerátů β-laktamových antibiotik, jako je například trihydrát amoxicilinu, s další farmaceuticky aktivní látkou, například klavulanátem draselným, a popřípadě s přísadami, mohou být také potažené filmem pomocí suspenze filmu, disperze (vodné nebo organické rozpouštědlo} v přístroji pro potahování (buben, vířivé nanášeni), například způsobem, který je běžný.

Tablety například pro orální podávání obsahující stlačené aglomeráty β-laktamových antibiotik, například draselné soli penicilinu V, trihydrátu amoxicilinu, monohydrátu cefalexinu popřípadě ve směsí s farmaceuticky přijatelnými přísadami jsou nové a tvoří také část předkládaného vynálezu.

Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje tablety například pro orální podávání obsahující stlačené aglomeráty βlaktamových antibiotik popřípadě ve směsi s farmaceuticky vhodnými přísadami.

trihydrát přijatelnou

Tablety, například pro orální podávání, obsahující stlačené aglomeráty β-laktamových antibiotik, jako je například amoxicilinu ve směsi s další látkou, například klavulanátem popřípadě s farmaceuticky přijatelnou přísadou jsou nové a tvoří také část předkládaného vynálezu.

farmaceuticky draselným a

Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje tablety, například pro orální podávání, obsahující stlačené aglomeráty β-laktamových antibiotik, jako je například trihydrát

V

0 0

0 00 00000 0000 0

0 0» · 0 0 0

000 000 00 00 ·· · amoxicilinu ve směsi s další farmaceuticky přijatelnou látkou, například klavulanátem draselným a s nebo bez farmaceuticky přijatelných přísad.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava aglomerátů draselné soli fenoxymethylpenicilínu (draselná sůl penicilinu V)

Isopropanolem zvlhčená draselná sul penicilinu V (10 % až 20 % isopropanolu vzhledem k vlhké hmotě) se aglomeruje v extrudačním přístroji s dvěma šneky (délka procesu 4D) při 100 kg/h při maximální kroutivém momentu získaném extrudačním šnekem 25 % až 30 %. šneky jsou konfigurovány s dopravními prvky a pravotočivými a levotočivými hnětoucími bloky. Po sušení extrudované vlhké hmoty ve vířivé sušárně se získají aglomeráty draselné soli penicilinu V (výtěžek 99,7 % teoretické hmotnosti) o následujících vlastnostech:

Rozdělení velikostí zrn:

< 100 gm:	12
100-500 gm:	68
500-1000 gm:	18
> 1000 gm:	2

Objemová hustota: 0,58 g/ml; lisovací hustota: 0,70 g/ml.

» v « a * • · · · · • · · · · · · • · · · «

Příklad 2

Příprava aglomerátů draselné soli řenoxymethylpenicilínu (draselná sůl penicilinu V)

Suchá prášková draselná sůl penicilinu V (BP, USP) se aglomeruje v dvoušnekovém extrudačním přístroji (délka procesu 3D) s vodou (5 % až 10 % vzhledem k vlhké hmotě) při 200 kg/h při maximální kroutivém momentu získaném extrudačním šnekem 10 % až 15 %. Šneky jsou konfigurovány s dopravními prvky a pravotočivými a levotočivými hnětoucími bloky. Po sušení extrudované vlhké hmoty ve vířivé sušárně se získají aglomeráty draselné soli penicilínu V (výtěžek 99,8 %) o následujících vlastnostech:

Rozdělení velikosti zrn:

<100 μπι: 10%

100-500 μπι: 39 %

500-1000 μπι: 52 % > 1000 μπι: 1 %

Objemová hustota: 0,63 g/ml; lisovací hustota: 0,71 g/ml.

Příklad 3

Příprava aglomerátů trihydrátu amoxicilinu

Acetonem zvlhčený trihydrát amoxicilinu (10 % až 15 % acetonu vzhledem k vlhké hmotě) se aglomeruje v dvoušnekovém extrudačním přístroji (délka procesu 3D) při 150 kg/h při mtaximální kroutivém momentu získaném extrudačním šnekem 25 % až 35 %. Šneky jsou konfigurovány s dopravními prvky a pravotočivými a levotočivými hnětoucími bloky. Po sušení extrudované « « · * · ··* ♦ ♦ · · · · • « ·· · · · · «·· · · · ·· ·· ·· · vlhké hmoty ve vířivé sušárně se získají aglomeráty trihydrátu amoxicilinu (výtěžek 99,9 %) o následujících vlastnostech:

Rozdělení velikosti zrn:

< 100 μιτι: 13 %

100-500 pm: 71 %

500-1000 pm: 12 % > 1000 pm: 4%

Objemová hustota: 0,56 g/ml; lisovací hustota: 0,67 g/ml.

Příklad 4

Příprava aglomerátu monohydrátu cefalexinu

Monohydrát cefalexinu ve formě prášku se aglomeruje v dvoušnekovém extrudačním přístroji (délka procesu 4D) s 50% vodným ethanolem (5 až 15 % vzhledem k vlhké hmotě) při 200 kg/h při maximální kroutivém momentu získaném extrudačním šnekem 12 % až 18 %. Šneky jsou konfigurovány s dopravními prvky a pravotočivými a levotočivými hnětoucími bloky.

Po sušení extrudované vlhké hmoty ve vířivé sušárně se získají aglomeráty trihydrátu amoxicilinu (výtěžek 99,7 %) o následujících vlastnostech:

Rozdělení velikosti zrn:

< 100 pm: 7 %

100-500 pm: 43%

500-1000 pm: 47 % > 1000 pm: 3% * · • · » « ···«« ··· · • · · · · · «· · ·»· ·· · · ·· ··

Objemová hustota: 0,60 g/ml; lisovací hustota: 0,71 g/ml.

Příklad 5

Příprava tablet z aglomerované draselné solí penicilinu V

Tablety se skládají z následujících složek:

Draselná sul penicilinu V, aglomerovaná podle příkladu 1 150,0 kg

Polyvinylpyrrolidon K25 6,0 kg

Mastek 6,9 kg

Polyethylenglykol 6000 2,6 kg

Stearát hořečnatý 2,2 kg

Přísady se prošijí přes 1,0 mm síto a postupně se smísí během asi 10 minut při 20 otáčkách za minutu ve spádové míchačce (200 1, Rhonerad) s draselnou solí penicilinu V aglomerovanou podle příkladu 1.

Tato směs se stlačí v rotačním lisu (KILLIAN LX 18) při rychlosti 100 000 tablet za hodinu.

Střední hmotnost tablet: 705 mg

Relativní směrodatná odchylka hmotnosti: 0,5 %

Tvrdost tablet (Pharmatest - testovací přístroj na mez pevnosti P58300): mezi 100 N až 130 N

Drobivost (400 otáček za minutu, přístroj pro měření drobivosti od firmy Roche): 0,6 %.

Tablety se rozpadají ve vodě při 37 °C během 6 minut.

• · · © «···· ··· « * • · · · · * · ··· «« » «· » * · *

100 % draselné soli penicilinu V v tabletě se rozpustí po 15 minutách ve fosfátovém pufru o pH 6,8 při 37 °C (model Paddel otáček za minutu).

Příklad 6

Příprava tablet z aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu

Tablety se skládají z následujících složek:

Trihydrát amoxicilinu, aglomerovaný podle příkladu 3 172,2 kg

Polyvinylpyrrolidon 3,75 kg

Sodná sůl karboxymethylškrobu 6,0 kg

Mikrokrystalická celulóza, pH 10,2 16,2 kg

Stearát hořečnatý 1,5 kg

Přísady se prošijí přes 1,0 mm síto a postupně se smísí během asi 10 minut při 20 otáčkách za minutu ve spádové míchačce (300 1, Rhonerad) s trihydrátem amoxicilinu aglomerovaným podle příkladu 3.

Tato směs se stlačí v rotačním lisu (KILLIAN LX 18) při rychlosti 85 000 tablet za hodinu.

Střední hmotnost tablet: 665 mg

Relativní směrodatná odchylka hmotnosti: 0,4 %

Tvrdost tablet (určená stejně jako v příkladu 5): mezi 130 N až 160 N

Drobivost (určená stejně jako v příkladu 5) : 0,7 % (400 otáček).

-τ Β » ’ ·* · • » « · · · » ♦ · ♦ , · «« · ♦·· · ·«·· · • · ·« ♦ · * · «·· 4 · · ·» ·· ·* ·*

Tablety se rozpadají ve vodě při 37 °C během 3 minut a po 20 minutách se rozpustí 100 % trihydrátu amoxicilinu v tabletě.

Příklad 7

Směs aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu a kyseliny klavulanové ve formě draselné soli

Celková hmotnost směsi: 4 kg,

Trihydrát amoxicilinu se aglomeruje podle příkladů 1 až 4.

Prostředek (% hmotnostní)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu, (vypočteno jako bezvodý ve formě volné kyseliny) 77(+/- 10) Kyselina klavulanová ve formě draselné soli, (vypočteno jako volná kyselina) 33(+/- 10}

Aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se míchají 10 minut při 20 otáčkách za minutu v suché atmosféře ve spádové míchačce (Rhonerad, 10 litrů mlecí buben); střední velikost zrn směsi je 320 gm.

Rozdělení velikosti zrn:

< 100 μτη: 34 %

100-500 um: 50 %

500-1000 pm: 13 % > 1000 μτη: 3 % > 2000 μπι: 0 %

Objemová hustota: 0,43 g/ml.

Směs je tekutá.

• 4

I 4 I « · · 4 4 » · i

Sypný úhel (Pfrengleova metoda určení): 34 + /-2 ⁰

Aktivita k vodě (viz, například P. H. Stáhl, Freuchtigkeit und Trocken in der Pharmaceutischen Technologie, UTB Steinkopff): <0,1 při 25 °C.

Příklad 8

Celková hmotnost směsi: 5 kg.

Trihydrát amoxicilinu se aglomeruje podle příkladů 1 až 4.

Prostředek (% hmotnostní)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu, (vypočteno jako bezvodý ve formě volné kyseliny) 80(+/- 10) Kyselina klavulanová ve formě draselné soli, (vypočteno jako volná kyselina) 20(+/- 10)

Aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se míchají 3 minuty při 90 otáčkách sa minutu v suché atmosféře v míchačce s nuceným oběhem (Stephan UHC, 15 litrů) ; střední velikost zrn směsi je 340 pm.

Rozdělení velikosti zrn:

< 100 pm: 26 %

100-500 μηπ: 51 %

500-1000 μην. 14 % > 10 0 0 μτη: 9 % > 2000 μην. 0 % • « • · · • · · ft

Objemová hustota: 0,54 g/ml.

Sypný úhel (Pfrengleova metoda určení): 32 + /-2 ⁰

Aktivita k vodě (viz. například Ρ. H. Stáhl, Freuchtigkeit und Trocken in der Pharmaceutischen Technologie, UTB Steinkopff): <0,1 při 25 °C.

Příklad 9

Směs aglomerováného trihydrátu amoxicilinu a kyseliny klavulanové ve formě draselné soli

Celková hmotnost směsi: 5 kg.

Trihydrát amoxicilinu se aglomeruje podle příkladů 1 až 4.

Prostředek (% hmotnostní)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu, (vypočteno jako bezvodý ve formě volné kyseliny) 87,5(+/- 10) Kyselina klavulanová ve formě draselné soli, (vypočteno jako volná kyselina)

12,5(+/- 10)

Aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se míchají 10 minuty při 20 otáčkách za minutu v suché atmosféře ve spádové míchačce (Rhonerad, 10 litrový mlecí buben); střední velikost zrn směsi je 450 μτη.

Rozdělení velikostí zrn:

< 10 0 μτη:

%

100-500 μττί:

%

500-1000 μτη %

• 9 φ · * · · · • «φ· · ·* · · · φ · · · •« » * · · >1000 pm: 12% >2000 pm: 0%

Objemová hustota: 0,61 g/ml.

Směs je tekutá.

Sypný úhel (Pfrengleova metoda určení): 31 +/-2 ⁰

Aktivita k vodě (viz. například Ρ. H. Stáhl, Freuchtigkeit und Trocken in der Pharmaceutischen Technologie, UTB Steinkopff): <0,1 pří 25 °C.

Příklad 10

Tablety směsi aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu a kyseliny klavulanové ve formě draselné soli

Prostředek

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu, (% celkové hmotnosti (vypočteno jako bezvodý ve formě volné směsi) kyseliny) 77(+/- io)

Kyselina klavulanové ve formě draselné (% celkové hmotnosti soli, směsi) vypočteno jako volná kyselina) 33(+/- 10)

Polyvinylpyrrolidon K25 (KOLLIDON 25®) 0,15 kg

Mastek 0,19 kg

Stearát hořečnatý 0,12 kg

Sodná sůl kroskarmelózy (AcDiSol®) 0,20 kg

Mikrokrystalická celulóza (AVICEL, pH 0,50 kg

102)

Přísady se prošijí přes 1,0 mm síto a postupně se v suché atmosféře smísí během asi 10 minut při 20 otáčkách za minutu ve spádové míchačce (Rhonerad, 10 1 mlecí buben) s aglomeráty

-- ,,,- -.,, ♦ · ·!♦· · ⁴ ·· » « · λ···· ♦·· · · • · «· · φφφ « · · φφφ φφ · ·* ·· trihydrátu amoxicilinu a klavulanátem draselným získaným podle příkladu 7.

Tato směs se stlačí v rotačním lisu (PHARMA 1) při rychlosti 50 000 tablet za hodinu.

Střední hmotnost tablet: 635 mg

Relativní směrodatná odchylka hmotnosti: 0,4 %

Tvrdost tablet (určená stejně jako v příkladu 5): mezi 110 N až 142 N

Drobivost (určená stejně jako v příkladu 5): 0,7 % (400 otáček).

Tablety se rozpadají ve vodě při 37 °C během 8,5 minut a po 30 minutách se rozpustí 100 % trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného v tabletě (Paddelúv model, voda 37 °C, 75 otáček za minutu).

Obsah amoxicilinu v tabletě (průměr z 20 tablet) : 97 až 103 % teoretických.

Obsah kyseliny klavulanové na tabletu (průměr z 20 tablet) : 96 až 102 % teoretických.

Výsledky ukazují vysokou jednotnost obsahu dvou aktivních složek v tabletě.

T v • · 4 · · 4 • ·

Příklad 11

Tablety směsí aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu a kyseliny klavulanové ve formě draselné soli

Prostředek

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu, (% celkové hmotnosti (vypočteno jako bezvodý ve formě volné směsi) kyseliny) 87,5(+/- 10)

Kyselina klavulanová ve formě draselné (% celkové hmotnosti soli, směsi)

(vypočteno jako volná kyselina)	12,5	(+/- 10)
Polyvinylpyrrolidon K25 (KOLLIDON 25®)	0,53	kg
Vysoce dispergovaný oxid křemičitý	0, 18	kg
(AEROSIL 200®)
Stearát hořečnatý	0,20	kg
Sodná sul kroskarmelózy (AcDiSol®)	0,40	kg
Mikrokrystalická celulóza (AVICEL, pH	1,20	kg

102)

Přísady se prošijí přes 1,0 mm síto a postupně se v suché atmosféře smísí během asi 10 minut při 20 otáčkách za minutu ve spádové míchačce (Rhonerad, 15 1 mlecí buben) s aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátem draselným získaným podle příkladu 9.

Tato směs se stlačí v rotačním tabletovacím lisu (KILIÁN Eifel RUH 3) při rychlosti 80 000 tablet za hodinu.

Střední hmotnost tablet: 1065 mg

Relativní směrodatná odchylka hmotnosti: 0,76 % • 4 4 · 4 · ·*·· « ft a · · ·· · ·· · · 4 • 4 · · · · · •4» 4 4 4 ·· ·· ·· ··

Tvrdost tablet (určená stejně jako v příkladu 5): mezi 149 N až 178 N

Drobivost (určená stejně jako v příkladu 5): 1,1 % (400 otáček).

Tablety se rozpadají ve vodě při 37 °C během 9,05 minut a po 30 minutách se rozpustí více než 90 % trihydrátu amoxicilinu a více než 90 % klavulanátu draselného v tabletě (Paddeluv model, voda 37 °C, 75 otáček za minutu).

Obsah amoxicilinu v tabletě (průměr z 20 tablet) : 96 až 102 % teoretických.

Obsah kyseliny klavulanové na tabletu (průměr z 20 tablet): 95 az 103 % teoretických.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Aglomeráty β-laktamových antibiotik vyznačuj ící se t í m , že jsou prosté přísad.
2. Aglomeráty prosté přísad podle nároku 1 vyznačující se tím, že mají střední velikost zrn vzhledem k objemu 100 gm až 1000 gm.
3. Aglomeráty prosté přísad podle nároků 1 až 2 vyznačující se tím, Se mají následující rozdělení velikosti zrn:

< 100 gm: 1 % až 30 % 100 až 500 gm: 10 % až 80 % 500 až 1000 gm: 10 % až 80 % > 1000 gm: max. 30% > 2000 gm: max. 0,5% 4. Aglomeráty vyznač hustotu 0,4 β-laktamových ující se až 0,8 g/ml. antibiotik prosté přísad tím, že mají objemovou 5. Aglomeráty vyznač prosté přísad podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 ující se tím, že β-laktam je vybrán ze

skupiny, kterou tvoři draselná sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu.

Způsob přípravy aglomerátů β-laktamových antibiotik prostých přísad vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:

A A A A A A AA • · A AA A A* A A A

A A A AAA • AAA

a) přípravu pasty z β-laktamového antibiotika s kapalinou,

b) hnětení pasty při teplotě 10 °C až 80 °C,

c) protlačení pasty extrudačním přístrojem obsahujícím dva šneky a, pokud je to nutné,

d) sušení získaných aglomerátu.
7. Směs vyznačující se tím, že obsahuje aglomeráty β-laktamového antibiotika a další farmaceuticky aktivní činidlo, s nebo bez přísad.
8. Směs podle nároku 7vyznačující se tím, že má střední velikost části 100 pm až 800 pm a má následující rozdělení velikosti částic:

< 100 pm: 1 % až 50 % 100 až 500 pm: 20 % až 90 % 500 až 1000 pm: 20 % až 70 % > 1000 pm max. 15% > 2000 pm: max. 0,1 %.
9. Směs aglomerátu β-laktamového antibiotika a dalšího farmaceuticky aktivního činidla, s nebo bez přísad, vyznačující se tím, že má objemovou hustotu ú,3 g/mi až 0,8 g/ml.
10. Směs podle kteréhokoli z nároků 7 až 9 nebo tableta podle kteréhokoli z nároků 12 až 13 vyznačující se tím, že β-laktamové antibiotikum je trihydrát amoxicilinu a další farmaceuticky aktivní činidlo je kyselina klavulanová ve formě draselné soli.

0 0 • ·
11. Použití aglomerátů β-laktamového antibiotika prostých přísad pří přípravě směsi β-laktamového antibiotika a dalšího farmaceuticky aktivního činidla, s nebo bez přísad.
12. Tableta vyznačující se tím, že obsahuje stlačené aglomeráty β-laktamového antibiotika popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelnými přísadami.
13. Tableta vyznačující se tím, že obsahuje stlačené aglomeráty β-iakcamového antibiotika ve směsi s dalším farmaceuticky aktivním činidlem a s nebo bez farmaceuticky přijatených přísad.
14. Aglomeráty β-laktamového antibiotika prosté přísad, zejména draselné soli fenoxymethylpenicilinu, trihydrátu amoxicilinu a monohydrátu cefalexinu, které jsou vhodné pro přímou

přípravu table, vyznač ující se tím, že aglomeráty mají střední velikost zrn 200 až 1000 μπ, s výhodou 400 až 600 μπτ, s následujícím rozdělením velikosti zrn: < 100 μτη: 1 % až 30 %

100 až 500 μτη: 10 % až 80 500 až 10 00 μτη: 10 % až 80 > 1000 μτη: max . 30% > 2000 um: max. 0,5 %

a objemovou hustotu 0,4 až 0,8 g/ml.
15. Směs vhodná pro přímou přípravu tablet, která obsahuje trihydrát amoxicilinu a draselnou sůl kyseliny klavulanové jako základní složky, vyznačující se tím, že trihydrát amoxicilinu je přítomen ve formě aglomerátu a « · · • * · · a směs má střední velikost zrn 100 až 800 gm, s výhodou 200 až 600 gm, s následujícím rozdělením velikosti částic:

< 100 gm: 1 až 50 %, s výhodou 10 až 50 %,

100 až 500 gm: 20 až 90 %, s výhodou 30 až 70 %,

500 až 1000 gm: 20 až 70 %, s výhodou 10 až 50 %,

> 1000 gm: max. 15%, s výhodou max. 10 %, > 2000 gm: max. 0,1 %, má objemovou hustotu 0.3 a/ml ’ —i ' až 0,8 rr Z m 1 z, / t 0,4 g/ml až 0,6 g/ml, a sypný úhel < 40 ⁰ , s výhodou

< 35 ⁰ .