CN85107365A - 硫胺盐的颗粒及其生产 - Google Patents

Abstract

由硫胺盐及粘合剂(如水溶性的纤维素)组成的颗粒，所述硫胺盐约占重量的95-98％(以干基计)，该颗粒可用含粘合剂的溶液对至少95重量％的能通过145目筛的硫胺盐粉末喷雾包衣，同时使所述硫胺盐粉末在流动床制颗粒设备中保持流动状态而制成。

这种颗粒具有优良的流动性，混合性，可压缩性及粘合剂，可用于片剂生产。

Description

硫胺盐的颗粒及其生产

本发明是关于硫胺（纤维素B₁）盐的颗粒及其生产方法。

硫胺（纤维素B₁）盐可单独服用或与其它纤维素和/或其它药物一起服用，一般以片剂形式。这种片剂由含硫胺盐的粉末直接压片或制成颗粒后再压片而成。

如果这样的粉末可以不经制成颗粒而直接压片的话，那么从劳动角度看，片剂的生产过程将会非常简单。但是，硫胺盐缺乏压片所必需的性质即压缩性以及流动性，所以不可能将硫胺盐的粉末直接压成片剂。鉴于这一原因，硫胺盐通常与其它维生素或活性药物和/或赋形剂混合，然后用揉搓法制成湿颗粒再压片。

上面所述的常规的湿颗粒法很难提供均匀的硫胺盐颗粒，用这种揉搓法生产的颗粒流动性不很好，由这样颗粒制成的片剂的机械强度不够理想，再者，用通常湿颗粒法得到的颗粒在压片一步要求用大量的赋形剂从而导致大大增加片剂的重量，使服用困难。

本发明者为要克服上述障碍进行了研究并发现在流动床制颗粒的设备中将硫胺盐的粉末与少量的粘合剂制成颗粒，这种颗粒只需少量的赋形剂即可压片，这样压成的片子有足够的坚硬度。现在发明者已完成了本发明，这是在上述发现的基础上继续研究的结果。

本发明涉及：

1.硫胺盐颗粒主要由硫胺盐及粘合剂组成，所说硫胺盐约占重量95-98%（以干基计）。

2.一种制备硫胺盐颗粒的方法，该方法包括用约占颗粒总量2-5%（以干基计）的粘合剂溶液对至少95重量%能够通过145日（JIS）筛的硫胺盐粉末进行喷雾包衣，同时，使所述的硫胺盐粉末在制粒装置的流动床中保持流动状态。

3.含硫胺盐的片剂，该片剂是用基本由硫胺盐和粘合剂组成的制片混合物压制而成，所说的硫胺盐约占颗粒总量的95-98%（以干基计）。

实施本发明所应用的硫胺盐是，如，硫胺硝酸盐及硫胺盐酸盐。

所用硫胺盐呈粉状，按重量计至少约有95%能通过145目（JIS）筛，粉末最好是这样的：所有粒子均能通过145目（JIS）筛及至少约50%（按重量）的粉末能通过280目（JIS）筛。

流动床制颗粒设备是一种装有粘合剂喷雾装置的流动床干燥设备，在该设备中可进行制粒及干燥。这样的设备，市场上能买到的型号有Glatt（西德Glatt公司及日本okawara    seisakusho株式会社生产），Aeromatic（瑞士Aeromatic公司及日本fuji工业株式会社生产），Calmic（美国Calmic工程公司出品），Gromax（日本fuji    Powdal株式会社出品），及Flowcoater（日本freund工业株式会社出品）。

可用水溶性粘合剂或有机溶剂溶的粘合剂作为喷雾包衣用的溶液中所含的粘合剂。

水溶性粘合剂包括有预先成明胶的淀粉，水溶液的纤维素及水溶性的大分子。预先成明胶的淀粉可以用下法生产，如，将淀粉在水中的分散液加热，随后，如需要加以干燥。预先成明胶的淀粉例子有预先成明胶的玉米淀粉，预先成明胶的马铃薯淀粉及改性淀粉（例如那些在联邦法典（美国），21类法，121，1031节，a，b，c，d，e，f，g，及h段所描述的），也能用商业上可得的成明胶的干燥、淀粉、商标为Amicol    C（由日本nichiden化学公司制造），Pre-Gel（由美国Hublinger公司制造），快速明胶（美国国家淀粉公司生产），等等。

水溶性纤维素包括羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素及甲基纤维素。水溶性大分子包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，右旋糖酐，阿拉伯胶及明胶。

有机溶剂可溶的粘合剂是，如，有机溶剂可溶的纤维素衍生物（即纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙基纤维素）。其中，水溶性的粘合剂，特别是水溶性的纤维素是可取的。

为制备喷雾用的粘合剂溶液的溶剂，有能溶上述粘合剂的溶剂，如水及有机溶剂如醇类（例如甲醇，乙醇，异丙醇）及酮类（例如：丙酮）。

粘合剂浓度例为按重量计为约1-10%的浓度。约2%到约8%更为适宜，实际浓度依所用粘合剂及溶剂的组合而改变，但最好能使粘度约1到约1，000厘泊，喷雾所需的较好的粘度约为10到500厘泊。造粒是这样进行的，用含粘合剂的溶液对硫胺盐粉末进行喷雾包衣，同时使粉末在造粒设备的流动床中流动直至粘合剂的量达到按重量计为硫胺盐的2-5%。为使粉末流动，可用加热到约100℃，最好约80-90℃的气体。排出气体的温度一般保持在30-60℃。

造粒之后，按常规方法进行干燥。喷雾完结以后，单独供给流动空气直至床的温度达到一定水平，使颗粒得以干燥。

干燥的物质已是颗粒状组合物。然而，如果愿意，可以通过一个磨磨，如抛沃磨（Powermill）或费茨磨（Fitsmill），为了打碎一些结块以得到更理想的粒度分布。

按所述方法制备的颗粒主要由硫胺盐及粘合剂组成，硫胺盐约占总量95-98%（以干基计）。所需料粒度大小是这样的，不能通过32目（JIS）筛的颗粒部分按重量计不超过5%，及通过145目（JIS）筛的颗粒部分按重量计不超过30%。太粗的颗粒不适合与其它颗粒成份混合还会使所生产的片剂重量不均，太细的组份也是不理想的，因为在压片时（颗粒）流向压模的流动性差。

根据本发明生产的硫胺盐颗粒可用作生产含硫胺盐的片剂的原料。

颗粒的压片在润滑剂存在下按常规方法进行，如果必须，可加一些其它药物及/或赋形剂（例如乳糖，蔗糖，甘露糖醇）。至于润滑剂，可用通常片剂生产中所用的那些润滑剂，如硬脂酸及硬脂酸盐（即硬脂酸镁，硬脂酸钙）及滑石粉。润滑剂的量和种类在这样的范围内选择，即使得到的片子从强度及崩解的角度看是实用的。建议润滑剂的用量按重量计约为主要活性物质的0.1-7%。在润滑剂中，硬脂酸盐或硬脂酸理想的添加量按重量计至少应为主要活性物质的0.5%。上面提到的其它药物包括L-抗坏血酸及L-抗坏血酸钠盐，L-抗坏血酸及L-抗坏血酸钠盐最好是将每一种药物在造粒设备的流动床中用粘合剂喷雾包衣制成颗粒使用。（参看美国专利4，036，948及4，372，968）。与其它药物混合的比例无关紧要。如，本发明的颗粒组份与L-抗坏血酸或L-抗坏血酸钠盐混合压成片子时，L-抗坏血酸或L-抗坏血酸钠盐的用量按重量应为10至30份对每份按重量计的硫胺盐。冲压正常地在1-2吨/平方厘米的条件下进行。

根据本发明的方法，可用少量粘合剂均匀包衣的硫胺盐粉末颗粒。这种颗粒可用将颗粒与润滑剂及其它配料混合，将混合物压片，这样简单的操作过程压成含有高浓度的硫胺盐的片子。这种颗粒不含细粉，具有良好的流动性。这些特性对用作直接压片的原料是有利的，且操作简便，很少导致粉尘飞扬。这种颗粒与其它配料或颗粒有良好的混合性，本发明的颗粒，虽仅含很低的粘合剂却具有良好的稳定性即使与其它配料或颗粒混合后仍然如此，显示出良好的结合性质，良好的可压缩性，因为硫胺盐颗粒的表面是均匀地包衣着的。并且，制片也只需少量的赋形剂，因此片子的大小可以减小。由于这些特性，这种颗粒非常适用于多种维生素制剂的生产，在多种维生素片中硫胺盐因与其它维生素处于隔离状态而使硫胺盐的稳定性得到保证。使用具有良好粘着性的颗粒可保证整个片子的坚硬度。

用少量赋形剂就足够，不但对只含单一的硫胺盐作为活性配料的片子是如此，而且对含硫胺盐与其它药物结合配料的片子是如此，而且对含硫胺盐与其它药物结合的片子也是一样。应用这种颗粒可以减小片子的大小。得到的片子具有令人满意的机械强度及其他优良性质如迅速崩解。所以根据本发明制备的颗粒压成的片子服用很方便。而且，按本发明制备的颗粒还具有这样一个优点，即它们可相当地降低维生素B₁所特有的气味。

在本说明中所规定的（筛）目的大小是在有关的日本工业标准（JIS）中所规定的，所述（筛）目的大小及相应的筛孔大小示于下面。

目    筛孔大小（μ）

32    500

145    105

200    77

280    53

325    44

实例

下列实例进一步说明本发明，在下面“份”意思是按重量计的“份”

实例1

在制粒设备的流动床中装载97份能通过200目（JIS）筛的硫胺盐硝酸盐粉末，使粉末流动及喷雾淀粉糊，淀粉糊是预先将玉米淀粉分散在水中按重量计配成浓度6%并在75℃下明胶化而制成的。当喷雾量达到3份（以固体计算）时停止喷雾，随后在设备中干燥。这样制得的颗粒通过网屏为1.0毫米的费茨磨（Fitzmill）得到含硫胺酸盐的颗粒。至于颗粒的大小，3.1%颗粒留在32目（JIS）筛上及11.4%的颗粒通过145目（JIS）筛。

实例2

除了用重量5%的羟丙基甲基纤维素的水溶液作粘合剂液外，都遵循实例1的操作，这样得到的颗粒其粒度大小如下：2.7%的颗粒留在32目（JIS）筛上及10.6%通过145目筛。

实例3

在制粒设备的流动床中，97.5份的硫胺盐能通过200目（JIS）筛，进一步，按重量计有58.3%可以通过325目（JIS）筛，使该盐保持流动，并用按重量计含4.0%的乙基纤维素的乙醇溶液喷雾。当随喷雾溶液喷入的乙基纤维素达到2.5份时，停止喷雾，流动物质在流动条件下就地干燥，得到含硫胺基盐酸盐的颗粒。粒度为1.8%留在32目（JIS）筛上，22.5%的颗粒通过145目（JIS）筛。

实例4

在制粒设备的流动床中，使96.5份能通过200目（JIS）筛的硫胺盐酸盐保持流动，用重量5.0%的羟丙基纤维素水溶液喷雾，当随溶液喷入的羟丙基纤维素达到3.5份时，停止喷雾，流动物质在设备中干燥，所得产品颗粒通过装有1.0毫米网屏的抛沃磨（Power    mill）即得到含硫盐酸盐的颗粒。粒度大小为5.3%的颗粒留于32目（JIS）筛上及17.2%通过145目（JIS）筛。

实例5

在制粒设备的流动床中，使96份能通过200目（JIS）筛及按重量计37.4%能通过325目（JIS）筛的硫胺硝酸盐保持流动，用重量计8%的聚乙烯吡咯酮水溶液喷雾，直到聚乙烯吡咯酮喷雾重量为3.5份时为止，随后在设备中干燥，这样得到的颗粒产品颗粒通过具有1.0毫米网屏的抛沃（Power    mill）磨即得到含硫胺硝酸盐的颗粒。颗粒的粒度大小为4.0%留在32目（JIS）筛上，13.0%通过145目（JIS）筛。

参照实例

对实例2得到的颗粒及用常规揉搓法制得的颗粒进行感觉试验。

这样，两类颗粒存放于盖紧的玻璃瓶内（每瓶分别装有一种颗粒100克）在25℃下贮存一周。

由10位志愿者以盲法进行气味感觉试验。在打开瓶盖时，志愿将鼻子凑近瓶子，问他们两种颗粒是否有不同气味，当时一位志愿者认为没有差别，九位志愿者认为有差别，都评价实例2所得到的颗粒的气味比较小。这一结果清楚地表明本发明的方法在抑制维生素B₁所散发出的特有的难闻的气味方面比常规方法有效。

当与没有制成颗粒的硫胺硝酸盐结晶比较时，实例2所得的颗粒的气味明显减弱。

在用常规方法制备比较用颗粒时，采用在实例2中颗粒所用的同样配方。这样，20%的粘合剂羟丙基甲基纤维素），加到装在邦纳（Pony）混合机上的硫胺硝酸盐粉末中，揉搓混合物，湿的混合物在抛沃（Powermill）磨上磨，然后在40℃下真空干燥16小时，干燥的混合物再在抛沃（Powermill）磨上磨一次，得到最后的颗粒产物。

实例6

在实例1中得到的含硫胺硝酸盐的颗粒（103.1份）与6.6份的玉米淀粉及0.3份的硬脂酸镁混合。混合物压成片子，每片重110毫克，直径6.5毫米。每片含100毫克的硫胺硝酸盐，用黑贝莱茵（Heberlein）坚硬度测试器测量其硬度为4.9公斤。用日本药典法测量崩解时间为4.2分钟。

实施例7

将25.8份的实施例2中所制备的含硫胺硝酸盐的颗粒，515.5份包衣的L-抗坏血酸的颗粒，（该颗粒是按美国4，036，948号专利所介绍的方法在流动床制粒设备中，用羟丙基甲基纤维素水溶液（3份）对L-抗坏血酸（97份）进行包衣而制成），7.2份的结晶纤维素及1.5份的硬脂酸镁混合制成混合物。混合物用冲压模压成片子，每片重550毫克。每片直径11毫米及含L-抗坏血酸500毫克及硫胺硝酸盐25毫克，黑贝莱茵（Heberlein）坚硬度测试器测量其硬度为7.2公斤及用日本药典的方法测定崩解时间为7.3分钟。

Claims (7)

1、主要由硫胺盐及粘合剂组成的硫胺盐颗粒，所述硫胺盐约占重量的95-98%(以干基计)。

2、权利要求1中要求的颗粒，其中粘合剂是水溶性的纤维素。

3、权利要求2中要求的颗粒，其中水溶性的纤维素为羟丙基纤维素，或羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或甲基纤维素。

4、生产硫胺盐颗粒的方法，该方法包括用含占颗粒总量的2-5%的粘合剂的溶液对至少95重量%的能通过145目筛的硫胺盐进行喷雾包衣，同时保持所述硫胺盐粉末在流动床颗粒制备设备中呈流动状态。

5、权利要求4所要求的方法，其中粘合剂是水溶性的纤维素。

6、权利要求4所要求的方法，其中粘合剂在溶液中的浓度约为1-10重量%。

7、含硫胺盐的片剂，该片剂用主要组份是硫胺盐及粘合剂的颗粒混合物压成，所述硫胺盐约占重量的95-98%（以干基计）。