JPH05202039A - チアミン塩酸塩結晶の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】β型チアミン塩酸塩結晶の存在下α型チアミン
塩酸塩結晶を水で湿らせて撹拌することを特徴とするβ
型チアミン塩酸塩結晶の製造法及びβ型チアミン塩酸塩
結晶の存在下α型チアミン塩酸塩結晶を結合剤とともに
水で湿らせて撹拌することを特徴とするβ型チアミン塩
酸塩結晶の製剤の製造法。 【効果】より安定で固結をおこしにくいβ型チアミン塩
酸塩結晶及びその製剤が簡易な方法で製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、チアミン塩酸塩のα型
結晶（以下単にα品と称することがある）からチアミン
塩酸塩β型結晶（以下単にβ品と称することがある）を
製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】チアミン塩酸塩は単独またはその他のビ
タミンまたは他の医薬品と共に、多くの場合錠剤を含む
固形製剤として投与される。これら固形製剤は投与され
るまでの期間一定の品質を確保することが要求される。
従って、チアミン塩酸塩を熱や湿気に対し安定にしてお
くことが望まれる。一方、市販されているチアミン塩酸
塩の多くはα品であるが、熱や吸湿に対して必ずしも十
分安定とはいえず、そのため防温，防湿対策を施してこ
れらの品質が確保されてきている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】チアミン塩酸塩等医薬
品の品質を保証するため、剤形面での工夫，包装面での
工夫等種々施されているが、その根本的解決策は、チア
ミン塩酸塩自身をより安定なものとすることであること
は明らかである。チアミン塩酸塩自身を市販のα品から
吸湿性がなく、固結をおこしにくい、すなわち耐ケーキ
ング性にすぐれかつ熱安定性の高いより安定な形である
β品に変えることができれば１つの解決策となり得る。
しかしながらα品をβ品にするための方法として、一般
にはα品を溶解して溶液から再結晶するとき種晶として
β品を添加すればよいと考えられるが、この場合多くの
溶媒が必要であるし、時間がかかり非能率的である。又
有機溶媒を使用するときは、残存溶媒が問題となる。従
って、これらは工業的な方法として問題がある。本発明
の目的は工業的に実施可能なα品からβ品へ変えるため
の簡易な方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】発明者らは上記課題を解
決するべく種々検討を重ねた結果、α品に少量の水分及
びβ品を粉末のまま添加し単に混合するだけで意外に
も、短時間でα品が全てβ品に変えることを見出し、さ
らに研究を重ねた結果、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、(１)種晶としてのβ
型チアミン塩酸塩結晶の存在下α型チアミン塩酸塩結晶
を水で湿らせて撹拌することを特徴とするβ型チアミン
塩酸塩結晶の製造法、(２)α型チアミン塩酸塩として約
９５重量％以上が１４５メッシュの篩を通過するα型チ
アミン塩酸塩結晶粉末を用いる上記(１)記載の製造法、
(３)α型チアミン塩酸塩の使用量に対し約１〜１５重量
％に相当する水で湿らせる上記(１)の製造法、(４)β型
チアミン塩酸塩をα型チアミン塩酸塩の使用量に対し約
１〜３０重量％添加する上記(１)の製造法、(５)種晶と
してのβ型チアミン塩酸塩結晶の存在下α型チアミン結
晶を結合剤とともに水で湿らせて撹拌することを特徴と
するβ型チアミン塩酸塩結晶の製剤の製造法、(６)結合
剤をチアミン塩酸塩の使用量に対し約０.５〜５％使用
する上記(５)の製造法、(７)β型チアミン塩酸塩結晶を
乾燥状態で９０重量％以上含有してなる顆粒及び(８)β
型チアミン塩酸塩結晶を乾燥状態で９０重量％以上含有
してなる顆粒を含む錠剤混合物を打錠して得られるβ型
チアミン塩酸塩含有錠剤に関する。

【０００６】原料のα型チアミン塩酸塩としては、結晶
性である限り粉末でも顆粒でも色々の粒度のものが用い
られるが、とりわけ、約９５重量％以上が１００メッシ
ュ（ＪＩＳ規格）の篩（網）を通過するα型チアミン塩
酸塩粉末が好適に用いられる。より好ましくは、約９５
重量％以上が１４５メッシュ（ＪＩＳ規格）の篩を通過
するα品粉末を用いるのがよい。水はα型チアミン塩酸
塩の使用量に対し約１〜１５重量％、好ましくは約１.
４〜８重量％添加するのが好適である。β型チアミン塩
酸塩を一種の種晶として添加するのが好ましく、その添
加量は添加される水の量にも左右される（すなわち一般
に水の量が多ければ使用量は少なくてよい傾向にある）
が、経済効率から考えて１〜３０重量％、好ましくは５
〜２０重量％添加することによりβ品への一様な結晶の
変化が促進される。

【０００７】本発明のβ型チアミン塩酸塩結晶すなわち
β品を製造するにあたって、β品の製剤化に備えて必要
に応じて結合剤，安定剤，着色剤，矯味剤，希釈剤等を
添加してもよい。上記成分に通常撹拌、混合、振動等の
何らかの機械的刺激を与えることによりα品のβ品への
変化が促進される。通常、撹拌又は混合するのが望まし
い。撹拌や混合は常法により行われる。一般に常用され
ている混合機等で約１０分以上混合すれば実質上全ての
α品がβ品に変わるが、撹拌、混合の強さ等にも影響さ
れるので、β品に完全に変わる迄適宜混合時間は調整す
るのが好ましい。又、通常混合の後に一般に行われてい
る流動乾燥，通気乾燥，真空乾燥等により乾燥し、製粒
して最終製品にすることができる。

【０００８】常用される撹拌、混合方式とは、例えば流
動層方式，遠心流動方式，転動方式，粉砕方式，ニーダ
ー方式，撹拌方式等があげられ、それぞれの方式に応じ
た混合機を用いることにより行える。水の添加方法はス
プレー方式でも一括挿入方式でもよい。又、上記混合、
水の添加、乾燥、造粒は適宜組み合わせることも又順序
を変えることもできる。好ましい組み合わせとして、例
えば流動層造粒機を用いてスプレーしながら混合，造粒
及び乾燥を行う方法が挙げられる。

【０００９】結合剤としては、造粒用には水溶性結合剤
又は有機溶媒可溶性結合剤を用いることができる。水溶
性結合剤としては、たとえばα化でんぷん，水溶性セル
ロース類，水溶性高分子化合物などが挙げられる。α化
でんぷんとは、例えば水に分散しこれを加熱して得られ
るもの、またこのようにして得られたものを乾燥したも
のをいう。α化でんぷん（pregelatinized starch）と
しては、糊化されたとうもろこしでんぷん，糊化された
ばれいしょでんぷん，糊化された加工でんぷん（pregel
atinized modified starch）[例、Code of Federal Reg
ulation(U.S.A.) §.12. 1.1031 ａ，ｂ，ｃ，ｄ，
ｅ，ｆ，ｇ又はｈに記載されたもの、など]などが挙げ
られ、あらかじめ糊化（α化）し乾燥したでんぷん、た
とえばアミコールＣ（日澱化学株式会社製），プリゲル
（Ｐｒｅ−Ｇｅｌ）[ヒューブリンガー社（HublingerC
o.）（米国）製]，インスタントクリアージエル（Insta
nt Clearjel）[ナ ショナル・スターチ（National Star
ch）社（米国）製]として市販されている ものでもよ
い。

【００１０】水溶性セルロース類としては、たとえばヒ
ドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシメチルセルロ
ース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロース，メチルセルロースなどが、水溶性
高分子化合物としては、たとえばポリビニルピロリド
ン，ポリビニルアルコール，デキストリン，アラビアゴ
ム，ゼラチンなどがそれぞれ挙げられる。

【００１１】有機溶媒可溶性の結合剤としては、例えば
有機溶媒可溶性セルロース誘導体（例、セルロースアセ
テートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート，エチルセルロースなど）などが挙げられ
る。本発明において、上記結合剤を添加する際に用いる
結合剤を溶液とするための溶媒としては、水，有機溶媒
[例、アルコール類（例、メチルアルコール，エチルア
ルコール，イソプロピルアルコール），アセトンなど]
など前記結合剤を溶解しうるものが挙げられる。

【００１２】結合剤の濃度は、実用的な濃度にすればよ
く、たとえば約１ないし約１０重量％である。これは結
合剤と溶媒の組合せにより異なり添加をするに必要な粘
性約１ないし１０００cp程度にすると好都合である。結
合剤の添加は随時行える。α品にあらかじめ配合してお
いてもよく、又β品を得て後造粒の工程で添加してもよ
い。造粒終了後、常法によって乾燥される。すなわちス
プレー終了後流動空気のみを送り品温が一定の値に達す
るまで流動をつづけることにより乾燥することができ
る。乾燥物はそのまま顆粒あるいは顆粒と粉末の混合物
となるが、場合によっては、パワーミル，フィッツミル
等の粉砕機で凝集体を粉砕することによりより望ましい
粒度分布の顆粒とすることができる。

【００１３】本発明方法は、とりわけチアミン塩酸塩の
含有割合が多い直打錠製剤（顆粒，錠剤等）を得る場合
に有利に適用される。本方法により、特に、９０％以
上，好ましくは約９７％程度のβ型チアミン塩酸塩を含
有する顆粒を得ることができる。例えばα型チアミン塩
酸塩結晶を結合剤とともに水で湿らせ撹拌することによ
りβ品の直打錠用顆粒等が簡単に得られる。さらにこの
ようにして得られた顆粒を用いて常法により錠剤が製造
できる。すなわち上述のようにして得た９０％以上のβ
型チアミン塩酸塩を含有する顆粒等を含む錠剤用混合物
を打錠して錠剤を製造することができる。このような製
剤の製造法として、より具体的には例えば流動層造粒装
置中で種晶としてのβ品の存在下α品を流動させながら
結合剤を噴霧し、全体を水で湿らせて造粒し、続いて乾
燥することにより顆粒を得る方法等が挙げられる。さら
にこのようにして得た顆粒を用いて、例えば乳糖、ステ
アリン酸マグネシウム、コーンスターチ、タルク等の通
常用いられる錠剤のための賦形剤と混合し錠剤機により
打錠して錠剤を得ることができる。

【００１４】以下、本発明を実施例を示して更に詳細に
説明を行う。 実施例１ ９６％が１４５メッシュ（ＪＩＳ規格）の篩を通過する
α品粉末２kgとβ品粉末２００ｇをＦＤ−３Ｓ型流動層
造粒機（パウレック社製）に仕込み、６０℃，０.５m³
／minの風量で流動させながら７％ヒドロキシプロピル
メチルセルロース水溶液を１.２リットルスプレーして
乾燥顆粒（顆粒状のものに一部粉末状のものが混合す
る、以下単に顆粒と称す)を得た。乾燥顆粒を DSC(SEIK
O Instrument社 ＳＳＣ／５２００型機使用）チャート
により結晶形を確認した結果、全てβ品であることが判
明した。得られたβ品の乾燥顆粒の粉末Ｘ線回折図（Ｃ
uＫα，４０kＶ，４０mＡ）を〔図１〕に示す。又、原
料のα品粉末の粉末Ｘ線回折図（ＣuＫα，４０kＶ，４
０mＡ）を〔図２〕に示す。

【００１５】実施例２ ９８％が１４５メッシュ（ＪＩＳ規格）の篩を通過する
α品粉末２kgとβ品１５０ｇをニーダーに仕込み、水を
２００ｇ添加して６０分混合し練合混合物を得た。混合
物をＤＳＣチャートにより結晶形を確認した結果、全て
β品であることが判明した。

【００１６】実施例３ ９５％以上が１４５メッシュ（ＪＩＳ規格）の篩を通過
するα品粉末１kgとβ品粉末５０ｇをニーダーに仕込
み、５％デキストリン水溶液を７０ｇ添加し３０分混合
し顆粒を得た。顆粒をＤＳＣチャートにより結晶形を確
認した結果、全てβ品であることが判明した。

【００１７】比較例１ 実施例１においてβ品を添加しなかった場合、得られた
顆粒はほとんどβ品とはならず、実質上α品のままであ
った。 比較例２ 実施例２においてβ品を添加しなかった場合、得られた
練合混合物は実質上α品のままであった。 比較例３ 実施例３においてβ品を添加しなかった場合、得られた
顆粒は実質上α品のままであった。 比較例４ 実施例３において水の添加がない場合、得られた顆粒は
ほとんどβ品とはならず実質上α品のままであった。

【００１８】実施例４ 実施例１で得たβ品顆粒（チアミン塩酸塩のβ型結晶９
７％，ヒドロキシプロピルメチルセルロース３％）を用
いて、下記組成及び条件で錠剤を製した。 (１)組 成 β 品 顆 粒 ５３.１mg 乳 糖 １４５.９mg ステアリン酸マグネシウム １.０mg ２００.０mg／Ｔ (２)製錠条件 錠剤機 ：菊水 クリンプレス コレクト 6HUK 臼，杵 ：８.５mm径，曲率半径１２mm 回転数：４０rpm 本圧，予圧：１０００kg, ３００kg 比較例５ β品顆粒の代わりに比較例１で得た実質上α品の顆粒
（チアミン塩酸塩のα型結晶９７％，ヒドロキシプロピ
ルセルロース３％）を用いて実施例４と同じ組成比及び
条件で錠剤を製した。 試験例 実施例４で得た本発明による錠剤と比較例５のα品の錠
剤についてそれぞれ下記条件で下記期間保存した後のチ
アミン塩酸塩の残存率を高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）で調べて安定性の比較を行った。結果を下
表に示す。

【表１】

【００１９】

【発明の効果】安定性、吸湿性、耐ケーキング性（すな
わち固結をおこしにくい点）においてよりすぐれている
β型チアミン塩酸塩結晶の簡易な製造法が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られたβ型チアミン塩酸塩結晶顆
粒の粉末Ｘ線回折図（ＣuＫα，４０kＶ，４０mＡ）。

【図２】実施例１の原料として用いたα型チアミン塩酸
塩結晶の粉末Ｘ線回折図（ＣuＫα，４０kＶ，４０m
Ａ）。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】種晶としてのβ型チアミン塩酸塩結晶の存
   在下α型チアミン塩酸塩結晶を水で湿らせて撹拌するこ
   とを特徴とするβ型チアミン塩酸塩結晶の製造法。
2. 【請求項２】α型チアミン塩酸塩として約９５重量％以
   上が１００メッシュの篩を通過するα型チアミン塩酸塩
   結晶粉末を用いる請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】α型チアミン塩酸塩として約９５重量％以
   上が１４５メッシュの篩を通過するα型チアミン塩酸塩
   結晶粉末を用いる請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】α型チアミン塩酸塩の使用量に対し約１〜
   １５重量％に相当する水で湿らせる請求項１の製造法。
5. 【請求項５】β型チアミン塩酸塩をα型チアミン塩酸塩
   の使用量に対し約１〜３０重量％添加する請求項１の製
   造法。
6. 【請求項６】種晶としてのβ型チアミン塩酸塩結晶の存
   在下α型チアミン結晶を結合剤とともに水で湿らせて撹
   拌することを特徴とするβ型チアミン塩酸塩結晶の製剤
   の製造法。
7. 【請求項７】結合剤をチアミン塩酸塩の使用量に対し約
   ０.５〜５％使用する請求項５の製造法。
8. 【請求項８】β型チアミン塩酸塩結晶を乾燥状態で９０
   重量％以上含有してなる顆粒。
9. 【請求項９】β型チアミン塩酸塩結晶を乾燥状態で９０
   重量％以上含有してなる顆粒を含む錠剤混合物を打錠し
   て得られるβ型チアミン塩酸塩含有錠剤。