JPH0372424A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下記構造式で表わされる結晶性用−［４−［
４−（４−フルオロフェ；ル）−１〜ピペラジニル］プ
チリル］アミノ−６，１１−ジヒドロジベ７ゾ［ｂ、　
ｅ］チエピン（以下、化合物Ａという）またはその塩を
含有する医薬組成物に関する。

化合物Ａまたはその塩は優れたカルシウム拮抗作用を存
し、虚血性心Ｈｐや高血圧症などの予防ないしは治療に
作用な薬剤として期待されている（米国特許第４７４９
７０３　＞。

一般に顆粒剤や錠剤の如き医薬組成物における主薬は、
生体の吸収部位でよく分散し、所望の速度で溶出し、溶
解し、効率よく吸収されることが要請されている。しか
し、化合物Ａまたはその塩は、水にほとんど溶解せず、
水に対する分散性も悪い。

結晶性薬剤の溶解性を向上させる方法の１つとして、薬
剤を非晶質化することが広く行われている０本発明者ら
は、化合物Ａまたζよその塩とヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとを有機溶媒に溶解し、ついで存！ａ溶媒
を留去して非晶質体を得たが、このものの水への分散性
は悪い。また、これを７５％の相対湿度（４０℃）で１
ケ月間放置すると容器ｌＬ：ｆ寸着し、その流動性なら
びは分散性は更に悪くなり、しかも、化合物Ａ自身の分
解・肴色も認められた。このように化合物Ａまたはその
塩は、単に非晶質化しただけではその製剤的諸性質がか
えって悪化し、製剤掌上、取り扱いにくい化合物である
ことが判明した。

そこで本発明者らは更に検討を続けて本発明を完成した
。

本発明の構成 本発明は、化合物Ａまたはその塩および水溶性高分子化
合物を含有する有機溶媒と粉粒体とを合し、ついで有機
溶媒を除去することにより製造される医薬組成物に関す
る。

ここにおいて化合物Ａの塩としては、塩酸塩。

硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩。

シュウ酸塩、リンゴ酸塩または酒石酸塩などが挙げられ
る。

水溶性高分子化合物としては、例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（）（ＰＭＣ）、　　ヒドロキシプ
ロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロ１ＪＦフ
（ＰＶＰ）およびメチルセルロース（ＭＣ）などが挙げ
られ、特にＨＰＭＣが好ましく用いられる。

有機溶媒としては、化合物Ａまたはその塩および水溶性
高分子化合物をともに溶解するものが好ましく用いられ
、例えばメタノール、エタノール。

インプａバ／−ルの如きアルコール類、ジクロルメタ／
やクロロホルムの如きハロゲン化炭化水素類、アセトン
やメチルエチルケトンの如きケトン雇あるいはこれらの
混合物が挙げられる。

粉粒体は薬学的に許容される粉粒物であればいずれもが
用いられ、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（Ｌ−ＲＰＣ）、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ
）またはその塩、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ
）またはその塩、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ
）、部分α化デンプン（ＰＣ３）、　　シクロデキスト
リン（ＣＤ）。

架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、低
置換度デンプングリコール酸ナトリウム。

ヒドロキシプロピルスターチ、乳糖、白糖、マンニトー
ル、コーンスターチ、結晶セルロース、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸
、水酸化アルミニウム、タルク、ａｔ化チタンおよびリ
ン酸三カルシウムなどが挙げられ、好ましくはＬ−ＨＰ
Ｃ，ＣＭＳ、ＣＭＣ−Ｃλ、ＣＤ、乳糖、マンニトール
、コーンスターチ、１！！晶セルロースが、特に好まし
くはＬ−ＨＰＣ，ＣＤおよび乳糖が用いられる。

化合物Ａまたはその塩、水溶性高分子化合物および粉粒
体の三者の配合１ｌｉｆｌ比は１：０．５〜１０：４以
上、好ましくは１：１〜４：４〜２００、特にのマレイ
ン酸塩を意味する 好ましくは１：１〜３：６〜６０の範囲内から選ばれる
。

本発明の医薬組成物は、化合物Ａまたはその墳と水溶性
高分子化合物とを有機溶媒に溶解し、これと粉粒体とを
練合するか、または有機溶媒溶液を粉粒体に噴霧するこ
とにより両者を合し、ついで有機溶媒を除去すれば容易
に製造できる。有機溶媒を除去した医薬組成物はそのま
まの形あるいは粉砕されて散剤や顆粒剤、カプセル剤、
錠剤、乳剤なとの形に仕上げられ、この際、賦形剤や結
合剤、滑沢剤などの通常の製剤化成分を更に用いてもよ
い。

かくして得られる本発明の医薬組成物は安定性、分散性
、溶解性（溶解速Ｆｘ）、流動性において優れた製剤特
性を有するものである。

具体例 次に実施例ならびに比較例を挙げて本発明を更に具体的
に説明する。

なお、以下において、生薬とあるのは化合物Ａ実施例　
！ 散　　剤 処　　方 生　　　　薬　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
ＨＰＭＣＢｏｇ 乳糖　　　　　　　　　　７６０ｇ Ｌ　−ＲＰ　Ｃ１８０ｇ 生薬とＨＰＭＣとを２０００ｍ　ｌのジクロルメタン−
エタノールの等量混液に溶解し、これを流動層造粒機を
用いて乳糖およびＬ−ＨＰＣの混合物に噴霧し、乾燥し
、散剤を得る。

実施例　２　　　　　　散　剤 処　　方 生　　　　薬　　　　　　　　　　　　　　　ｌｏｇＨ
ＰＭＣ３０ｇ 乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇＬ
−ＨＰＣ２０ｇ 生薬とＨＰＭＣとを１００　ｍ　ｌのジクロルメタン−
エタノールの等量混液じ溶解し、これを乳糖およびＬ−
ＨＰＣの混合物に加え、乳鉢内で練合し、減圧乾燥し、
粉砕して散剤を得る。

実施例　３　　　　　　　散　剤 処方 生　　　　薬　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
ＰＶＰ　　　　３０ｇ 乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇＬ
−ＨＰＣ２０ｇ 生薬とＰＶＰとを１００　ｍ　ｌのジクロルメタン−エ
タノールの等量混液に溶解し、これを乳糖およびＬ−Ｈ
ＰＣの混合物に加え、乳鉢内で練合し、減圧乾燥し、粉
砕して散剤を得る。

実施例　４　　　　　　　散　剤 処方 生　　　　薬　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
ＨＰＭＣ３０ｇ β−ｃｏ　　　　　　　　　　　　　　ＢｏｇＬ　−Ｎ
　Ｐ　Ｃ２０ｇ 上薬とＨＰＭＣとを１００　ｍ　ｊのジクロルメタンに
溶解し、これをβ−ＣＤおよびＬ−ＨＰＣの混合物に加
え、乳鉢内で譚合し、減圧乾燥し、粉砕して散剤を得る
。

実施例　５　　　　　　　散　剤 処　　方 主　　　　薬　　　　　　　　　　　　　　　　ｌｏｇ
ＨＰＭＣ３０ｇ 乳糖　　　　　　　　　　１５００ｇ Ｌ　−ＨＰ　Ｃ５００ｇ 生薬とＨＰＭＣとを８００　ｍ　ｌのジクロルメタン−
エタノールの等量混液に溶解し、これを流動層造粒機を
用いて乳糖およびＬ−ＲＰＣの混合物に噴霧し、乾燥し
、散剤を得る。

比較対照試料の調製 対照（１）試料 本試料は生薬の原末をハンマーミルで 粉砕（平均粒度８．０μｍ）したものである。

対照（２）試料 本試料は実施例２と同じ処方の散剤で あるが、ｇ＊方法を異にする。

処　　方 主　　　　薬　　　　　　　　　　　１０ｇＨＰＭＣ３
０ｇ 乳　　　　糖　　　　　　　　　　　４０ｇＬ−ＨＰＣ
２０ｇ ＨＰ　Ｍ　Ｃの一部（３ｇ）を水３０ｍ　ｌに溶解し、
これを、残りの製剤化成分と よく練合し、乾燥後、粉砕して散剤を 得た。

対照（３）試料 本試料は当業者が直ちに想到できると 思われる標準的な処方の散剤である。

処　　方 生　　　　薬　　　　　　　　　　　１０ｇ乳　　　　
糖　　　　　　　　　　　８４ｇＬ−ＨＰＣ２０ｇ ＨＰＣ３ｇ ＲＰ　Ｃを水３０ｍ１に溶解し、これを、残りの製剤化
成分とよく練合し、乾燥 後、粉砕して散剤を得た。

対照（４）試料 本試料は本発明における粉粒体を欠く 散剤である。

処　　方 主　　　　薬　　　　　　　　　　１０ｇＨＰＭＣ３０
ｇ 主薬とＨＰＭＣとを１００　ｍ　ｌのジクロルメタン−
エタノールの等量混液に溶 解し、エバポレーターにより存ｍ溶謀 を留去し、乾燥後、粉砕して散剤を得 た。

比較例　１　　　　　　溶出挙動 実施例１〜５および対照（１１〜（３）の各試料につい
て次の溶出試験を行った。

試験方法 溶出試験は日本薬局法（０版）（パドル法）に準じて［
溶出液；　５００　ｍ　ｌの第２液（ｐＨ６，８）、回
転数；５０ｒｐｍ１温度；３７℃コ行った。なお、各試
料は主薬６０ｍ　ｉｒ相当量を用いた。

結果 結果を第１図に示す。第１図に示すように本発明の医薬
組成物は、対照０）試料（原末）や対照■試料（実施例
２と同一処方であるが調製法を異にする）、対照（３）
試料（標準的処方）よりもはるかに優れた溶出性を示し
た。

比較例　２　　　　　　分散性試験 実施例１〜５および対照（＋）、（Φの各試料について
、次の分散性試験を行った。

試験方法 １００　ｍ　ｌ容のビー力に水５０ｍ　ｌをとり、これ
に各試料（主薬として１０ｍ　ｇ相当ｊｌ）を静かじ落
下させたときの状態を観察した。

その結果、実施例１〜５の各試料は速やかじ分散した。

しかし、対照（１ン（原末）は水面に浮遊し、粉粒体を
欠く対照（４）はビー力の底で凝集し分散には２０分間
以上を要した。

比較例　３　　加湿加温時の流動性と安定性試験方法 実施例１〜５、対照試料（１）および（４）の各試料を
４０℃、相対湿度７５％の条件下に放置し、３０日後の
試料の状態をｉＩ！察した。

その結果、実施例１〜５の各試料は、生薬含量。

溶出挙動５分散性、流動性など総て良好のままで変化は
認められない、対照（１）試料（原末）も生薬含量２分
散性、溶出挙動などに変化は認められなかった。

しかし、粉粒体を欠く対照（４）試料はベトベトの状態
で容器に付着し、流動性、分散性を欠き、しかも、主薬
含量が約７％も減少し、かつ看色していた。

実施例　６　　　　　　　錠　剤 処　　方 生　　　　薬　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
ＨＰＭＣ３０ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　８０ｇ Ｌ　−ＲＰ　Ｃ２８ｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｇ 生薬とＨＰＭＣとを１００　ｍ　ｌのククロルメタンー
エタノールの等Ｒ混液に溶解し、これを乳糖およびＬ−
ＲＰＣの混合物に加え、乳鉢内で練合し、減圧乾燥する
。これを粉砕し、ステアリン酸マグネシウムを加えて圧
縮形成し、１錠当り３０ｍ　ｇの生薬を含有する錠剤を
得る。

実施例　７　　　　　　カプセル剤 処　　方 生　　　　薬　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇＨ
ＰＭＣ３０ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　８０ｇ Ｌ−）（ＰＣ３０ｇ タルク　　　　　　　　　　　２０ｇ 生薬とＨＰＭＣとを１００　ｍ　ｌのジクロルメタ７−
エタノールの等量混液に溶解し、これを乳糖、Ｌ−ＨＰ
Ｃおよびタルクの混合物に加え、乳鉢内で諌合し、減圧
乾燥する。これを粉砕し、１カプセル当たり１７０　ｍ
　ｇづつを硬カプセルに充填し、カプセル剤を得る 挙動を示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）１１−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−
   １−ピペラジニル］プチリル］アミノ−６，１１−ジヒ
   ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（以下、化合物Ａとい
   う）またはその塩および水溶性高分子化合物を含有する
   有機溶媒と粉粒体とを合し、ついで有機溶媒を除去する
   ことにより製造される医薬組成物。
2. （２）化合物Ａまたはその塩、水溶性高分子化合物およ
   び粉粒体の三者の配合重量比が１：０．５〜１０：４以
   上である請求項１の医薬組成物。
3. （３）水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチル
   セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
   ルピロリドンおよびメチルセルロースから選ばれる１種
   または２種以上であり、粉粒体が低置換度ヒドロキシプ
   ロピルセルロース、カルボキシメチルスターチまたはそ
   の塩、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ポリ
   ビニルポリピロリドン、部分α化デンプン、シクロデキ
   ストリン、架橋されたカルボキシメチルセルロースナト
   リウム、低置換度デンプングリコール酸ナトリウム、ヒ
   ドロキシプロピルスターチ、乳糖、白糖、マンニトール
   、コーンスターチ、結晶セルロース、メタケイ酸アルミ
   ン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、
   水酸化アルミニウム、タルク、酸化チタンおよびリン酸
   三カルシウムから選ばれる１種または２種以上である請
   求項１または２の医薬組成物。
4. （４）化合物Ａの塩がマレイン酸塩であり、水溶性高分
   子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
   ／またはポリビニルピロリドンであり、粉粒体が低置換
   度ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリン
   および／または乳糖であり、これら三成分の配合重量比
   が１：１〜４：４〜２００である請求項１、２または３
   の医薬組成物。