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Die
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Dosiseinheit, wie eine Tablette
oder eine Kapsel, die eine wirksame Menge von Tibolon (allgemein
zwischen 0.1 und 10 Gewichtsprozent) und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
aufweist, wobei der Träger
ein wasserunlösliches
Stärkeprodukt
enthält,
dadurch gekennzeichnet, dass der Stärkegehalt in dem Träger mindestens
40 Gewicht-% ist.
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Zusammensetzungen
mit Tibolon, (7α,17α)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on
(im folgenden kurz als „Org
OD14" bezeichnet)
und einem pharmazeutisch verträglichen
festen Träger
sind in der
EP 389 035 beschrieben,
die hiermit in die Offenbarung aufgenommen wird. Tabletten sind
auf dem Markt unter dem Namen Livial
® verfügbar.
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Eine
andere Offenbarung, in der auf Zusammensetzungen Bezug genommen
wird, die Tibolon enthalten, sind die
EP
707 848 und
US 4,701,450 .
Dies sind jedoch nicht übliche
Formulierungen, die in der Praxis verwendet werden.
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Eine
typische bekannte Formulierung für
Tibolon ist eine 100 mg Dosiseinheit mit 2,5 mg Tibolon, einer relativ
geringen Menge (beispielsweise ungefähr ein Gewichtsprozent) von
pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffen, und einem Träger,
der den Körper
der Tablette ausmacht. Der Träger
besteht üblicherweise
aus 10 Gewichtsprozent Stärke,
beispielsweise Kartoffelstärke,
und 90 Gewichtsprozent Laktose, optional mit anderen Nicht-Stärke-Inhaltsstoffen
wie Amylopektin (siehe beispielsweise
US
4,701,450 ) oder spezielle Typen von Cellulose wie microcrystalline
Cellulose wie Avicel (siehe beispielsweise
EP 707 848 ) versehen.
EP 707 848 beschreibt auch eine Dosiseinheit
mit einer niedrigen Dosierung von Tibolon (0,3 mg oder 0,5 Gewichtsprozent)
und Avicel als Träger
in einer Menge von 97,5% basierend auf dem Trägergewicht.
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Die
bekannten Tabletten können
sehr gut, beispielsweise für
zwei Jahre, bei Umgebungstemperaturen aufbewahrt werden. Eine ausreichend
feuchte Atmosphäre
(bei spielweise 50–70%
relative Luftfeuchtigkeit) führt
zu einer höheren
Stabilität
als eine relativ trockene Atmosphäre (beispielsweise 45% relative
Feuchtigkeit oder darunter).
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Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die Lagerstabilität weiter
zu verbessern, wobei insbesondere die Regallagerung unter relativ
trockenen Umgebungsbedienungen verbessert wird. Weitere wünschenswerte
Ziele sind, dass die Stabilität
im absoluten Sinn verbessert wird und dass die Dosisformen, die
einen geringeren Gehalt von Tibolon aufweisen, (was weniger zu Stabilitätsproblemen
führt als
bei regulären
Dosiseinheiten) in geeigneter Weise für eine fortgesetzte Zeitdauer
gehalten werden können.
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Die
Erfindung dient dazu, diese Ziele durch die Vorgabe von Tibolon-Dosiseinheiten
der obengenannten Typen zu erreichen, wobei der Träger mindestens
40 Gewichtsprozent des Stärkeprodukts
enthält.
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Überraschenderweise
dient die Erhöhung
der in dem Träger
eingesetzten Stärke
als ein neues Verfahren der Herstellung einer Dosiseinheit mit Tibolon
mit erhöhter
Stabilität.
Es sollte festgehalten werden, dass eine Dosiseinheit mit Tibolon
in dieser Erfindung dazu vorgesehen ist, jegliche Dosiseinheit zu
bezeichnen, bei der entweder Tibolon im wesentlichen allein oder
Tibolon zusammen mit Unreinheiten und/oder Verarbeitungsprodukten
durch ein Medizinalagens vorhanden sind. Die gewünschte Stabilität bezieht
sich auf die Situation, bei der die relativen Mengen der Unreinheiten
und/oder Zersetzungsprodukte, die sich bei der Lagerung bilden,
so gering wie möglich
ist. Die absolute Menge dieser Produkte wird natürlich von der ursprünglich eingelieferten
Menge abhängig
sein. Beispielsweise könnte
ein einfaches Zersetzungsprodukt, wie dasjenige, in dem nur die
Doppelbindungen neu angeordnet sind, zum Zwecke eines vorbestimmten
Niveaus eingeführt werden.
Wichtig ist, dass das Niveau während
der Speicherung im wesentlichen konstant bleibt, was der Fall für die Dosiseinheiten
gemäss
der Erfindung ist, also unter trockenen Umständen.
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Die
Dosiseinheiten gemäss
der Erfindung liefern nicht nur im wesentlichen eine bessere Stabilität als solche,
sondern sie liefern überraschenderweise
auch die Möglichkeit,
eine geringere Menge von Tibolon einzuarbeiten. Die übliche Menge
von Tibolon in den bekannten Dosiseinheiten ist 2,5 mg in Tabletten
oder Kapseln von 100 mg, das heisst 2,5%. Für die Ausstattung von Therapien,
die besser auf die Bedürfnisse
der einzelnen Frauen ausgerichtet sind, ist es wünschenswert, Dosiseinheiten
anzugeben, die einen geringeren Anteil aufweisen. Wenn jedoch eine
bekannte Formulierung mit 10% Stärke
dadurch angepasst wird, dass einfach eine geringere Menge von Tibolon
vorgesehen ist, reduziert sich die Stabilität der Dosiseinheit wesentlich. Beispielsweise,
falls eine Dosiseinheit von 2,5 mg Tibolon eine Lagerzeit von beispielsweise
2–3 Jahren
bei Raumtemperatur hat, kann dieselbe Einheit bei einer Verminderung
der Menge von Tibolon auf beispielsweise 0,3 mg bei 4°C nur für 6–12 Monate
gelagert werden. Solch eine verringerte Stabilität ist in der technischen Praxis
nicht akzeptabel, es ist daher ein grosser Vorteil der vorliegenden
Erfindung, dass Tibolon-Dosiseinheiten geliefert werden können, die
einen geringen Tibolon-Inhalt haben, das heisst 2 Gewichtsprozent
oder weniger und vorzugsweise 1 Gewichtsprozent oder weniger und
dennoch eine ausreichende Stabilität aufweisen. Dieser Vorteil
zeigt sich insbesondere, falls der Stärkeanteil im Träger mindestens
40 Gewichtsprozent beträgt, wobei
höhere
Inhalte bevorzugt sind. Der Inhalt des Stärkeprodukts liegt vorzugsweise
bei mindestens 40 Gewichtsprozent und nochmals bevorzugter zwischen
90 und 100 Gewichtsprozent. Insbesondere beim Einsatz von geringeren
Mengen von Tibolon sind höhere
Polysacharidinhalte bevorzugt, womit das Verhältnis der Gewichtsprozente
von Tibolon zu dem Prozentanteil an Stärke in dem Träger eine
Rolle bei der vorliegenden Erfindung spielt. Vorzugsweise ist dieses
Verhältnis
höchstens
0,02.
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Die
pharmazeutischen Dosiseinheiten der vorliegenden Erfindung werden
im allgemeinen die Gestalt von Tabletten oder Kapseln annehmen,
aber auch andere feste und trockene pharmazeutische Präparationen sind
möglich.
Verfahren zur Herstellung solcher Dosiseinheiten sind wohl bekannt.
Beispielsweise ist in der englischen Sprache der Text von Gennaro
et al., Remington's
Pharmaceutical Sciences, (18 ed., Mack Publishing Company, 1990,
siehe insbesondere Teil 8 „Pharmaceutical
Preparations and Their Manufacture"), Verfahren zur Herstellung von Tabletten,
Kapseln und Pillen und ihre jeweiligen Komponenten beschrieben.
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Drei
Verfahren zur Herstellung von Tabletten und Kapseln umfassen die
feuchte Granu lierung, die trockene Granulierung und direkte Kompressionsverfahren.
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Die
Verfahren der feuchten Granulierung umfassen das Auswiegen der Bestandteile
(aktive und Beimischungen, umfassend ein Lösungsmittel), das Mischen der
Bestandteile, das Granulieren von diesen, das feuchte Screenen von
diesen, das Trocknen, und das trockene Screenen, und das Befeuchten
und Komprimieren der relativen Mischung in Tabletten und zur Füllung von
Kapseln mit diesem Produkt. Solche Verfahren führen zu Tabletten oder Kapseln
mit mindestens adäquater
Homogenität.
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Direkte
Kompressionsverfahren umfassen das Auswiegen der direkt komprimierten
Vehikel (inklusive Träger)
und der aktiven Wirkstoffe, das Mischen der Bestandteile, die Befeuchtung
und das Komprimieren der resultierenden Mischungen in Tabletten
oder das Füllen
der Kapseln mit ihnen.
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Im
Falle von Steoriden, wie Tibolon, wenn Dosiseinheiten mit nur sehr
geringen Dosen der aktiven Verbindung je Tablette (zum Beispiel
kleiner 1,0 mg/100 mg Tablette) hergestellt werden, kann ein Problem
auftreten, dass die Verbindung nicht immer ganz durch eine Tablettenmischung
verteilt ist, was in manchen Tabletten dazu führt, dass diese relativ hohe
Steoridanteile aufweisen (das heisst „superpotente" Tabletten), während andere
sehr geringe Anteile von Steoriden aufweisen. In diesem Zusammenhang
ist ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von Dosiseinheiten,
welches gemäss
der Erfindung bevorzugt ist, nämlich
das mit einer relativ geringen Menge von Tibolon ein Trockenmischverfahren
ist, wie dies in der EPA-0 503 521 beschrieben ist.
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Träger für aktive
Substanzen in pharmazeutischen Dosiseinheiten liegen im allgemeinen
in einer von zwei Formen vor. Ein Träger kann ein direkter Komprimierungsträger sein,
das heisst ein Material (üblicherweise
ein Agglomerat), welches nicht granuliert werden muss, sondern komprimiert
werden kann, nachdem es beispielsweise mit aktiven Substanzen vermischt
wurde, um eine Dosiseinheit auszubilden, die Material der gewünschten
Form aufweist, oder es kann die Gestalt von Basisgranulat annehmen.
Daher werden die Träger der
vorliegenden Erfindung im allgemeinen das Bild eines Agglomerates
oder eines Basisgranulates aufweisen, welches das wasserunlösliches
Stärkeprodukt umfasst.
Das Tibolon kann direkt in die Agglomerate oder Granulate eingebaut
werden, unter Einsatz von feuchten Granulierungstechniken, aber
am meisten bevorzugt wird das Tibolon trocken gemischt mit feucht
granulierten trockenen Trägern
und/oder mit direkten Komprimierungsträgern.
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Die
feuchte Granulierung unterscheidet sich von der trockenen Granulierung
und der Trockenmischung dadurch, das Wasser in der feuchten Granulierung
angewandt wird, um die Agglomerate oder Granulen herzustellen.
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Die
am meisten verbreiteten Granulierungsverfahren in der pharmazeutischen
Industrie sind die Granulierung mit einem Wirbelschichtverfahren
(Flüssigbettverfahren)
und das feuchte Massierverfahren, in dem eine Flüssigkeit zu einem Puder oder
Granulat in einem Gefäss
hinzugefügt
wird, welches mit irgendeiner Art von Rührung ausgestattet ist, welches
die Granule oder Agglomerate liefert. Verschiedene Schritte können bei der
feuchten (massiven) Granulierung erkannt werden, inklusive das Mahlen
der Inhaltsstoffe, das Mischen der gemahlenen Pulver, das Herstellen
der Bindelösung,
das Mischen der Bindelösung
mit der Pudermischung, um eine feuchte Masse zu erzeugen, Granulierung
der Masse, grobes Screenen der feuchten Masse, Trocknen von feuchten
Granulen und Screenen der trockenen Granulen. Es ist klar, das abhängig von
den verschiedenen Inhaltsstoffe und Grössen der Batche und der ausgewählten Ausrüstung, einige
der Operationen kombiniert werden können oder nicht erforderlich
sind, oder bestimmte Operationen eingeschlossen werden können. Allgemeine
Verfahren zur Herstellung von Granulen sind beispielsweise in dem
Werk Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Band I), Ed. H. A. Liebermann,
L. Lachmann, J. B. Schwartz (1989), von Marcel Dekker Inc. New York
und Basel auf den Seiten 131–190
beschrieben.
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Vorteile
der feuchten Granulation umfassen die Verbesserung der Cohäsion und
der Komprimierbarkeit der Puder, eine gute Partikelgrössenverteilung,
eine Verminderung einer gossen Menge von staub- und luftbasierter
Verschmutzung, sowie die Verhinderung der Zersetzung der Komponenten.
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Die
Herstellung in kleinem Rahmen kann durch Mischen und Befeuchten
der Masse in einem Mörser oder
Edelstahlgefässen
erreicht werden, wohin gegen für
grössere
Mengen Zwei-Schalen-Mischer, Doppelkonusverbinder, Planetenmischer,
sich drehende Granulatoren, Hochschermischer, und Ausrüstung für Wirbelschichtgranulation
angewandt werden können.
Allgemeine Mischverfahren sind in dem Werk Pharmaceutical Dosage
Forms (Band II), der Herausgeber H. A. Liebermann, L. Lachmann,
J. B. Schwartz (1989), im Marcel Dekker Inc. Verlag in New York
und Basel erschienen, auf den Seiten 1–71 beschrieben. Die trockenen
Inhaltsstoffe, und optional die aktiven Wirkstoffe, sind in einem
geeignetem Mischer gemischt, vorzugsweise in einem Mischer, in dem
sowohl das Mischen also das Granulieren durchgeführt werden kann. Beispielsweise
ein Gral-Hochleistungsmischer, wonach eine wässrige Bindelösung hinzugefügt wird.
Ein anderes bevorzugtes Verfahren ist das Einbinden der aktiven
Wirkstoffe in eine wässrige
Bindelösung,
welche Suspension zu der trockenen Mischung der Zusatzstoffe hinzugefügt und granuliert
wird.
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Granulate,
Tabletten und Kapseln, die durch die Feuchtgranulation und die direkte
Komprimierung hergestellt worden sind, bestehen aus verschiedenen
inerten Materialien, die ganz allgemein in konventionellen festen
oralen Dosisformen gefunden werden können. Die Bestandteile können in
Inhaltsstoffe, die helfen, geeignete Verarbeitungs- und Komprimierungseigenschaften
der Formulierung zu erstellen, wie Lösungsmittel, Stabilisierungsagenzien,
Bindemittel, Gleitmittel und Befeuchtungsmittel und in Inhaltsstoffe
klassifiziert werden, die die wünschenswerten
physikalischen Eigenschaften für
die fertige Tablette wie Zersetzer und Farben hinzufügen. Falls
erforderlich können
die Tabletten mit einer Filmbeschichtung versehen werden, beispielsweise
wie dies in dem Buch Pharmaceutical Dosage Forms (Band III), von
den Herausgebern H. A. Liebermann, L. Lachmann, J. B. Schwartz (1989),
im Marcel Dekker Inc. Verlag in New York und Basel erschienen, auf
den Seiten 93–125
beschrieben ist.
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Verdünner („Füllmittel") bilden normalerweise
den Hauptteil des Trägers.
Direkte Komprimierungsträger
sind im selben Buch im Band I, zweite Edition, Kapitel 4, auf den
Seiten 195–246
beschrieben. Die direkten Komprimierungsträger können in Gruppen klassifiziert
werden und umfassen wasserlösliche
Polyalkohole wie Laktose (auch sprühgetrocknete Laktose und anhydrierte
Laktose) und Polysacharide wie die Gruppe der Zellulosen (beispielweise
Avicel® PH
101, PH 102, und PH 200, gereinigte Holzzellulosen) und die Gruppe
der wasserunlöslichen
Stärkeprodukte
gemäss
der Erfindung (beispielsweise Stärke
1500, Kartoffelstärke,
Kornstärke,
Weizenstärke,
inklusive modifizierte Stärken,
agglomerierte Stärken
und granulierte Stärken).
Maisstärke
ist die bevorzugte Wahl.
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Wie
oben erwähnt,
nehmen gemäss
der vorliegenden Erfindung die Stärkeprodukte mindestens 40 Gewichtsprozent
des Trägers
auf. Da diese Trägermaterialien
für ihre
Zersetzungskapazität
bekannt sind, das heisst in Tabletten und Kapseln eingelassenen
Komponenten wird geholfen, aufzubrechen und die aktiven Wirkstoffe
aufzulösen
und freizusetzen, steht es im Gegensatz zu dem Bekannten, diese
Bestandteile als konstituierende Bestandteile für Dosiseinheiten einzusetzen
und damit die obengenannten Stabilitätsvorteile zu erreichen. Zusätzlich können andere
Zersetzungsagenzien zu der Formulierung in dem notwendigen Masse hinzugefügt werden,
dass sie die gewünschte
Zersetzungswirkung zeigen. Typischerweise sind solche Agenten, abgesehen
von modifizierten und unmodifierten Stärken und Zellulosen, Lehme,
vernetzte Polyvinylpyrolidon (PVP), Gummi oder Algen.
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Bindeagenzien
oder Kleber werden als Substanzen eingesetzt, die die Pulver zusammenbinden
und die Kohäsion
für die
Granulat- und Tablettenformulierung herstellen. Binder können trocken
oder mit den Lösungsmitteln
versehen gemischt werden und optional mit dem Wirkstoff. In diesem
Falle werden die Bindemittel durch Zusatz von Wasser oder anderen
Lösungsmitteln
aktiviert. Bei anderen Herstellungsverfahren werden die Kleber in
einer Flüssigkeit
aufgelöst
oder aufgeschlämmt
und in dieser Form zu den gemischten Pulvern hinzugefügt. Übliche Bindemittel
umfassen Gelatine, wasserlösliche
modifizierte Stärke
und Zucker wie Suchrose, Glukose, Dextrose, Molassen und Laktose.
Natürliche
und synthetische Gummis, die eingesetzt worden sind, umfassen Tragacanth,
Magnesiumaluminiumsilikat, Akacia, Ammoniakalziumalginat, Natriumalginat,
Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol
und Lehme/Tone wie Veegum.
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Abhängig von
beispielsweise der Löslichkeit
der Bindemittel in den verschiedenen Flüssigkeiten kann das Bindemittel
zu einer Pulvermischung als Lösung
in Wasser oder einer wasserlöslichen
Mischung hinzugefügt
werden.
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Zusätzlich zu
dem stabilisierenden Effekt der vorliegenden Erfindung können Stabilisierungsagenzien hinzugefügt werden,
um eine noch weitergehende Zersetzung von Tibolon zu vermindern,
falls dies gewünscht ist.
Beispiele von solchen Stabilisierungsagenzien sind die Gruppe der
Antioxidantien (wie Ascorbylpalmitat und Ascorbylstearat) und die
Gruppe der wasserlöslichen
Komplexbildneragenzien (wie Natrium-EDTA und Natriumascorbat).
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Materialien,
um Flusseigenschaften zu verbessern, werden als Gleitmittel bezeichnet.
Als Beispiel können
Siliziumdioxid, Magnesiumlaurylsulfat, Magnesiumaluminiumsilikat,
Magnesiumoxid, Talk oder Lehme/Tone in die Formulierung eingearbeitet
werden, um die zwischen den Partikeln bestehende Reibung zu vermindern
und Probleme aufzuheben, die mit dem Materialfluss von grösseren zu
kleineren Öffnungen
in den Tablettenpressen verbunden sind.
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Bevor
Kapseln oder Sachets gefüllt
werden, oder vor dem Komprimieren von Tabletten werden Gleitmittel
hinzugefügt,
um Reibung und Abnützung
während
der Verarbeitung zu verhindern. Einige der Gleitmittel zeigen auch
antianhaftende Eigenschaften, die im Falle des Festhaftens der Tablettengranulate
an den Seitenwänden
der Stanzen- und Matrizenwände
wesentlich sein können.
Beispiele aus der Gruppe der Gleitmittel sind die metallischen Stearate
(Magnesiumstearat), Talk, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat,
hydriertes Pflanzenöl
und hochschmelzende Wachse.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Dosiseinheiten,
wie oben beschrieben, gemäss
der Erfindung. Dieses Verfahren umfasst die Schritte des Lieferns
eines Trägers
der gewünschten
Zusammensetzung (das heisst entweder als ein direkter Kompressionsträger oder
die Herstellung eines Basisgranulats), das Mischen von Tibolon und
optional von Stabilisierungsagenzien mit einem Anteil von eventuell benötigter Menge
des Trägers
(beispielsweise 5–25
Gewichtsprozent, um eine Vorabmischung zu erhalten, Screenen der
Vorabmischung (beispielsweise 100–1000 μm, vorzugsweise μm 250 μm), weiterhin
das Mischen mit dem verbleibenden Anteil des Trägers und schliesslich das Hinzufügen des
Gleitmittels. Das Verfahren gemäss
der Erfindung, abgesehen von dem hochgeeigneten Verfahren der Herstellung
von neuen Dosiseinheiten wie oben beschrieben, hat einen zusätzlichen
Vorteil in den Fällen,
wo von Fettsäuren
abgeleitete zusätzliche
Stabilisierer hinzugefügt
werden, wie Ascorbinpalmitat. Während
diese Substanzen in Form der feuchten Granulate schwierig zu verarbeiten
sind, kann die Verarbeitung wie oben gesehen, das heisst durch Zumischen
von nur einem Teil des Trägers,
einen effizienten Prozess bilden, um ein gutes Produkt zu erhalten.
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Die
Erfindung wird nun weiter anhand der folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
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Der
Wirkstoff ist in einer homogenen Granulierung verarbeitet worden
mit (je Dosiseinheit):
| Tibolon
(Org OD14) | 0,3
mg |
| Hydroxypropylcellulose | 1,95
mg |
| Maisstärke | 32,5
mg |
| Magnesiumstearat | 0,325
mg |
| Laktose | bis
65 mg |
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Für 1 kg der
Masse wurde ein Gral 10 Hochleistungsmischer mit Laktose 200M und
Maisstärke
gefüllt. Nach
Mischung von einer Minute ist eine Dispersion von Tibolon in wässriger
Granulatlösung
von Hydroxypropylcellulose in quantitativer Weise zu der Masse hinzugefügt worden.
Dann sind 25 ml Wasser eingesetzt worden, um das Becherglas zu spülen und
schliesslich zu der Mischung hinzuzufügen. Die Mischung ist mit dem Gral
10 für
2.5 Minuten granuliert worden. Die erhaltene feuchte Masse wurde
für 4 Stunden
in einer Marius Vakuum Kammer unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet.
Nach dem Trocknen und Screenen durch ein 710 Mikrometer Sieb mit
einem Erweka-Apparat wurde das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt.
Das Granulat wurde zu Tabletten von 65 mg komprimiert.
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Beispiel 2
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Ein
Granulat mit der Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde hergestellt.
Das zugemischte Granulat (130 mg) ist in Kapseln eingefüllt worden.
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Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel)
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Tabletten
(5 mm) sind mit der folgender Zusammensetzung hergestellt worden:
| Tibolon | 0,3
mg |
| Basisgranulat | 64,175
mg |
| Ascorbylpalmitat | 0,2
mg |
| Magnesiumstearat | 0,325
mg |
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Die
Zusammensetzung des Basisgranulats (Trägers) ist:
| Kartoffelstärke | 10% |
| Laktose | 90% |
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Das
Basisgranulat ist in einem Wirbelschichtverfahrengranulator ((Flüssigbett)
hergestellt worden unter Einsatz einer Stärkemucilage (Stärkeschleim)
als Bindeflüssigkeit.
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Ungefähr 10% des
Basisgranulats wurde mit Tibolon und Ascorbylpalmitat vorgemischt.
Nach dem Screenen der Vormischung durch ein 250 μm Sieb wurde der Rest des Basisgranulats
hinzugefügt
und das Mischen weitergeführt.
Schliesslich wurde Magnesiumstearat hinzugemischt und die Endmischung
wurde in Tabletten mit einem Durchmesser von 5 mm umgewandelt.
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Beispiel 4
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Kapseln
sind mit 130 mg der zugemischten Endgranulate gefüllt worden,
wie hergestellt in Beispiel 3.
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Beispiel 5
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Die
Tabletten von Beispiel 3 sind drei Monate bei 40°C gelagert worden. Der Inhalt nach
der Lagerung (in %) des Tibolons und des Zersetzungsproduktes Org
OM38 sind in der Tabelle angegeben.
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Wie
gezeigt sind die Tabletten (65 mg) mit 10% Stärke und 0,3 mg von Org OD14
bei trockenen Lagerungsbedingungen in höchstem Masse instabil.
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Beispiel 6
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Kapseln
(Nr. 5) sind mit 50 mg des zugemischten Granulats (analog zu Beispiel
1 hergestellt) auf einer Bosch Kapselfüllungsmaschine (Formulierung
1) gefüllt
worden. Die Stabilität
dieses Kapselproduktes ist mit Tabletten verglichen worden, die
mit der Verbindung hergestellt worden sind, wie sie in Beispiel
3 beschrieben worden ist (Formulierung 2). Der Gehalt der Zersetzungsprodukte
Org OM38 und Org OM08 (in %) von beiden Produkten nach der Lagerung
von zwei Monaten bei 30°C/45%
relative Luftfeuchtigkeit sind in der Tabelle dargestellt.
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Die
Zusammensetzung des Basisgranulats (Trägers) ist:
| Laktose | 58,7% |
| Maisstärke | 40,2% |
| Magnesiumstearat | 1,0% |
| Ascorbylstearat | 0,1% |
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Die
Daten zeigen, dass der Einsatz von 40% Stärke (Formulierung 1) die Stabilität erhöht, wenn
sie mit Präparationen
verglichen wird, die nur 10% Stärke
enthalten (Formulierung 2).
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Beispiel 7
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Basisgranulate
(Träger)
für die
Kapseln sind unter Einsatz von verschiedenen Konzentrationen der Maisstärke hergestellt
worden. Das Zumischen des Basisgranulats mit Zusatzstoffen und Org
OD14 ist wie im Beispiel 3 beschrieben durchgeführt worden.
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Kapseln
sind mit dem zugemischten Granulat mit einer Zusammensetzung von
65 mg gefüllt
worden von:
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Zusammensetzung
des Basisgranulats (Träger)
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Die
Kapseln sind über
drei Monate hinweg bei 40°C
unter trockenen Bedienungen (25% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert
worden. Die sich ergebenden Gehalte der Zersetzungsprodukte Org
OM38 und Org OM08 (in %) nach der Lagerung sind in der Tabelle dargestellt.
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Es
kann zusammengefasst werden, dass die Stabilität von Org OD14 in wesentlicher
Weise mit der Erhöhung
der Stärkekonzentration
verbessert worden ist, insbesondere sind relativ geringe Mengen
von Zersetzungsprodukten in der Formulierung III mit ungefähr 97% Stärke gefunden
worden.
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Beispiel 8
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Tabletten
sind gemäss
dem Verfahren nach Beispiel 3 hergestellt worden. Die Zusammensetzung
der Tabletten ist:
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Zusammensetzung
des Basisgranulats (Träger)
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Die
Tabletten sind über
drei Monate hinweg bei 40 Grad und 25% relative Luftfeuchtigkeit
gelagert worden. Die Inhalte von Tibolon und den Zersetzungsprodukten
Org OM38 und Org OM08 (in %) nach der Lagerung sind in der Tabelle
angegeben.
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Die
Inhalte der Zersetzungsprodukte nach der Lagerung der Formulierung
mit ungefähr
97% Stärke ist
signifikant geringer als in Tabletten mit 50% Maisstärke.
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Beispiel 9
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Kapseln
(Nr. 4) sind mit der folgenden Zusammensetzung (mg) hergestellt
worden:
| Tibolon
(ORG OD14) | 0,625 |
| Ascorbylpalmitat | 0,1 |
| Magnesiumstearat | 0,06 |
| Basisgranulat
bis zu | 60,0 |
Zusammensetzung
des Basisgranulats (Träger
in mg)
| Hydroxypropylcellulose | 1,776 |
| Maisstärke | 57,41 |
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Das
Basisgranulat ist mit dem WSG-Wirbelschichtverfahrengranulator gemäss einer üblichen
Granulationsprozedur hergestellt worden.
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Eine
Vorabmischung ist durch Mischen über
10 Minuten hinweg in dem Rhonrad aus 54,1 g ORG OD14, 8,375 g Ascorbylpalmitat
und 365 g Basisgranulat hergestellt worden. Nach Sieben der Vorabmischung wurde
der Rest des Basisgranulats hinzugefügt und nachfolgend mit Magnesiumstearat
für 5 Minuten
unter Einsatz des Rhonrads zugemischt worden. Das aktive Granulat
(5 kg) ist in Kapseln Nr. 4 mit der Boschmaschine eingefüllt worden.
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Beispiel 10
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Tabletten
sind mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt worden (mg):
| Tibolon
(ORG OD14) | 0,625 |
| Ascorbylpalmitat | 0,1 |
| Magnesiumstearat | 0,06 |
| Basisgranulat
bis zu | 60,0 |
Zusammensetzung
des Basisgranulats (Träger)
in mg
| Maisstärke Bindemittel | 3,6 |
| Maisstärke | 56,4 |
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Das
Basisgranulat ist mit einem WSG-Wirbelschichtverfahrengranulator
mit Maisstärke-Mucilage/Schleim
als Bindemittel hergestellt worden.
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Das
aktive Granulat ist wie im Beispiel 9 beschrieben hergestellt worden.
Das Granulat ist auf einer Korsch PH106 zu Tabletten mit einem Durchmesser
von 5 mm komprimiert worden.
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Beispiel 11
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Analog
zu den Beispielen 1 und 2 sind die Basisgranulate (11A und 11B)
in Überreinstimmung
mit der Erfindung hergestellt und mit einem Basisgranulat (11C)
verglichen worden, welches nicht gemäss der Erfindung hergestellt
worden ist. Die Dosiseinheiten (Kapseln und Tabletten) sind bei
40°C und
25% relative Luftfeuchtigkeit über
6 Monate hinweg gelagert worden und der verbleibende Prozentanteil
von Tibolon ist festgestellt worden.
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