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Diese Erfindung betrifft direkt komprimierbare,
ultrafeine Acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol oder APAP)-Zusammensetzungen
und ein Verfahren zur Herstellung solcher ultrafeinen komprimierbaren
granulierten Zusammensetzungen. Die Erfindung betrifft auch die
Herstellung von Tabletten aus solchen Zusammensetzungen. Die Erfindung
umfasst auch solche ultrafeinen APAP-Granulierungen allein oder
kombiniert mit anderen proaktiven Bestandteilen, die in geringen
Mengen vorhanden sind.
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Hintergrund der Erfindung
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Im Allgemeinen gibt es vier Verfahren
zur Herstellung von Tabletten, die in den Vereinigten Staaten verwendet
werden, nämlich
die direkte Komprimierung, Trockenpulvermischung, vor-komprimierte
Trockenpulvermischung und Nassgranulierung, wie im US-Patent 4.439.453
ausgeführt
wird.
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Bei dem Verfahren der direkten Komprimierung
sind alle benötigten
Tablettenbestandteile (aktive und zusätzliche) in eine freifließende Granulierung
eingeschlossen, die dem Hersteller von großen Mengen an Tabletten geliefert
wird. Die Granulierung benötigt
keine vorbereitenden Verfahren oder das Mischen mit zusätzlichen
Hilfsmitteln für
die Tablettierung. Vielmehr kann die freifließende Granulierung, die dem
Tablettenhersteller geliefert wird, direkt auf eine Tablettenpresse
geladen werden.
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Das direkte Verpressungsverfahren
ist aus verschiedenen Gründen,
einschließlich
wirtschaftlicher Gründe,
ein allgemein bevorzugtes Verfahren. Das schmerzlindernde Aspirin
wird im Allgemeinen unter Verwendung eines derartigen Verpressungsverfahrens
tablettiert, da kristallines Aspirin weich ist und gute Plastizität/Elastizität zeigt,
wenn es in Tabletten kompaktiert wird.
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Da das schmerzlindernde Acetaminophen
jedoch signifikant andere Eigenschaften hat als Aspirin, wird es
allgemein als nicht- komprimierbar und nicht ausreichend veränderbar
für die
Herstellung von direkt komprimierbaren Granulierungen davon betrachtet.
Im Allgemeinen wurde das weniger wünschenswerte Nassgranulierungsverfahren
für die
Tablettierung von Acetaminophen verwendet. Im Allgemeinen benötigen diese
Nassgranulierungsverfahren große
Mengen an Vehikeln, z. B. von etwa 25 bis etwa 40 Gew.-% oder mehr Vehikel.
Das heißt,
im Gegensatz zu Aspirin sind die Acetaminophenkristalle hart und
brüchig
und werden leicht aufgebrochen. Die Acetaminophenkristalle haben
im Wesentlichen keine Plastizität/Elastizität und haben
deshalb die Verwendung von übermäßig großen Mengen
an Hilfsmitteln, Gleitmitteln und/oder Vehikeln erfordert, damit
sie durch das Direktverpressverfahren in Tabletten komprimierbar
sind.
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Deshalb gibt es eine anerkannte Notwendigkeit
für eine
Zusammensetzung zur direkten Tablettierung von granuliertem Acetaminophen,
die freifließend
ist und in der Lage ist, direkt in Tabletten komprimierbar zu sein.
Eine weitere Notwendigkeit für
eine solche direkt komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung
ist es, eine hohe Ladung bereitzustellen, zum Beispiel mindestens
80% oder vorzugsweise mindestens 90% oder mehr an Acetaminophen,
welches in der Zusammensetzung aktiv ist. Demnach sollte die Menge
an Vehikel, die in den Zusammensetzungen benötigt wird, relativ niedrig
gehalten werden, zum Beispiel 20% oder weniger, vorzugsweise 10
Gew.-%. Zusätzlich
sollte die direkt komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung
ausreichend frei fließend
sein und eine Trockenmischung mit anderen aktiven Bestandteilen
in ausreichendem Maße
erlauben, sollte dies erwünscht
oder benötigt
werden. Eine weitere Notwendigkeit ist, dass die direkt komprimierbare
Acetaminophenzusammensetzung so sein soll, dass sie gute Fließ- und Komprimierungseigenschaften
hat, damit Tabletten mit gleichen Inhaltsstoffen, einer akzeptablen Härte und
Bröckeligkeit
hergestellt werden können,
und auch eine Fließbettgranulierung
mit einer charakteristischen rauen Oberflächenmorphologie und einem hohen
Oberflächenbereich,
der für
ein gutes Mischpotenzial mit anderen Koaktiva geeignet ist, bereitstellen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Diese Erfindung stellt eine direkt
komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung zur Verfügung. Eine
direkt komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung dieser
Erfindung, welche in der Lage ist, direkt in eine Acetaminophentablette
komprimiert zu werden, umfasst von etwa 80 bis 95 Gew.-% Acetaminophen,
von etwa 1 bis etwa 4 Gew.-% im Wesentlichen wasserunlösliches
Tabletten/Kapselsprengmittel, von etwa 0,5 bis 5,0 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon
(Povidon), von etwa 0,5 bis 5,0 Gew.-% vollständig vorbehandelte Stärke, etwa
0,25 bis 3,0 Gew.-% eines Fließregulierungsmittels
und etwa 0,25 bis 3,0 Gew.-% eines Gleitmittels, wobei die Gewichtsprozentsätze auf
dem Gesamtgewicht der trockenen Bestandteile der Granulierungszusammensetzungen
basieren, wobei die Granulierung weiterhin einen Feuchtigkeitsgehalt
von bis zu etwa 1,5 Gew.-% basierend auf dein Gesamtgewicht der
trockenen Bestandteile der Granulierungszusammensetzung umfasst.
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Die Erfindung umfasst des Weiteren
ein Verfahren zur Herstellung solcher direkt komprimierbaren Acetaminophen-Granulierungszusammensetzungen.
Das Verfahren zur Herstellung der direkt komprimierbaren Acetaminophen-Granulierungszusammensetzungen
umfasst: Platzierung als trockene Bestandteile in einen Wirbelschichtgranulator
mit oben liegender Spritzdüse,
und Trockenvermischung mit inertem Verwirbelungsgas-Acetaminophenpulver,
dem wasser-unlöslichen
Tabletten/Kapselsprengmittel, einem kleinen Teil der vollständig vorbehandelten
Stärke
und mindestens einem Teil des oder optional dem ganzen Fließregulierungsmittel(s);
Erhitzen der Trockenmischung mit aufgeheiztem, mit Druckausgleich
versehenem Fluidisierungsgas, wie aufgeheizter Luft, um die Trockemmischung
zu fluidisieren und im Wesentlichen die Trockenmischung auf eine
Temperatur im Bereich von etwa 25°C
bis etwa 30°C
aufzuheizen; wenn die Trockenmischung die gewünschte Temperatur erreicht
hat, Spritzen einer ersten Binderlösung eines größeren Anteils
des in Wasser gelösten
Polyvinylpyrrolidons von einer atomisierenden Spritzpistole der
Granulierung auf die aufgeheizte Trockenmischung, um die Granulierung
der Trockenpulvermischung zu starten; Trocknen der Granulierung
bis das granulierte Produkt auf etwa 2°C über die Endproduktstemperatur
steigt; Spritzen einer zweiten wässrigen
Bindemittellösung
des übriggebliebenen
geringeren Anteils des Polyvinylpyrrolidons, des übriggebliebenen
geringeren Anteils der vollständig
vorbehandelten Stärke
und gegebenenfalls eines Gleitmittels von einer Zerstäuberpistole
des Granulators auf das granulierte Produkt, um die Zusammensetzung
weiter zu granulieren und die Zusammensetzung zu agglomerieren,
und dann Trocknen dieses weiter granulierten Produkts, bis ein Feuchtigkeitsgehalt
von 1,5 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise etwa 1,0 bis 1,5 Gew.-%
erreicht wird. Die getrocknete, direkt komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung,
umfassend APAP allein oder in Kombination mit anderen Aktiva, wird
von dem Wirbelschichtgranulator abgeladen, und kann dann, wenn erwünscht, in
einem geeigneten Mischgerät
mit anderen geeigneten trockenen Bestandteilen vermischt werden,
um die direkt komprimierbaren Acetaminophen-Zusammensetzungen dieser
Erfindung bereitzustellen.
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Das Zwei-Spritz-Verfahren ist nötig, um
die ultrafeinen Teilchen effizient zu umhüllen und zu agglomerieren,
um feine Granula von Partikelgröße herzustellen,
die einen hohen Oberflächenbereich
und eine charakteristische Morphologie mit einer rauen Oberfläche haben,
welche geeignet sind für
ein gutes Mischpotenzial, eine gute Uniformität der Inhaltsstoffe, Tablettenhärte und
Lösungsfähigkeit.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
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Bei der direkt komprimierbaren Zusammensetzung
dieser Erfindung werden die Bestandteile davon im Allgemeinen in
den folgenden Mengen vorhanden sein, ausgedrückt in Gewichtsprozent:
Acetaminophen:
80 bis 95%, vorzugsweise 87,5 bis 92,5%
Tabletten/Kapselsprengmittel:
1 bis 4%, vorzugsweise 1,5 bis 3,5%
Polyvinylpyrrolidon: 0,5
bis 5%, vorzugsweise 2,75 bis 3,25%
vorbehandelte Stärke: 0,5
bis 5%, vorzugsweise 2 bis 4%
Fließregulierungsmittel: 0,25 bis
3%, vorzugsweise 0,25 bis 1,25%
Gleitmittel: 0,25 bis 3%, vorzugsweise
0,25 bis 1,25%.
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Die Acetaminophen-Teilchen des Produkts
sind derart, dass vorzugsweise ein Maximum von 30 Gew.-% auf einem
60 US-Maschensieb zurückgehalten
werden, maximal 75 Gew.-% werden auf einem 100 US-Maschensieb zurückgehalten,
maximal 95 Gew.-% werden auf einem 200 US- Maschensieb zurückgehalten,
und minimal 80 Gew.-% werden auf einem 325 US-Maschensieb zurückgehalten.
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Das verwendete Polyvinylpyrrolidon,
das auf Grund seiner Bindungseigenschaften verwendet wird, ist vorzugsweise
aus einer niedrigen Molekulargewichtsklasse und hat ein durchschnittliches
Molekulargewicht (MG) von etwa 30.000 oder weniger. Als Beispiele
für Güteklassen
von Polyvinylpyrrolidon, die für
die Verwendung in der Erfindung geeignet sind, können Povidon K30 oder K29/32
erwähnt
werden. Solches Polyvinylpyrrolidon übt eine geringe Viskosität auf die
Binderlösungen
aus. Die Hauptmenge des Polyvinylpyrrolidons, im Allgemeinen von
etwa 80 bis 85 Gew.-% des Gesamtpolyvinylpyrrolidons wird in der
ersten Binderlösung
als Teilchen beschichtendes Mittel verwendet. Die restliche geringere
Menge des Polyvinylpyrrolidons, im Allgemeinen etwa 15 bis 20 Gew.-%
des gesamten, wird zum größten Teil,
allgemein vorzugsweise etwa 65 Gew.-% der vorbehandelten Stärke in der
zweiten Bindungs- oder agglomerierenden Lösung verwendet.
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Ein geringer Teil der vorbehandelten
Stärke,
im Allgemeinen etwa 35 Gew.-% wird in der Trockenschüssel-Ladung
des Wirbelschichtgranulators als intragranuläres Sprengmittel sowie als
Trocken-Bindungsmittel verwendet. Die verwendete vorbehandelte Stärke ist
total vorbehandelte Stärke
wie zum Beispiel National Starch und die vorbehandelten Stärkeprodukte
1551 von Chemicals Corp..
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Die Gesamtmenge des wasserunlöslichen
Tabletten/Kapselsprengmittels wird in der Trockenschüssel-Ladung
als Sprengmittel verwendet. Das Sprengmittel ist in der Regel vernetzte
Natrium-Carboxymethylcellulose, Natrium-Carboxymethylstärke (auch
als Natrium-Stärkegylcolat)
bekannt, mikrokristalline Cellulose, Sojaprotein, Alginsäure, vernetztes
Polyvinylpyrrolidon (auch als vernetztes Povidon bekannt), und Gemische davon,
ist jedoch vorzugsweise vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose
(Croscarmellosee-Natrium).
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In dieser Erfindung kann jedes geeignete
Fließregulierungsmittel
verwendet werden, es wird jedoch vorzugsweise Silikondioxid verwendet.
Dieser Bestandteil ist multifunktional und dient als Gleitmittel,
Porositätsreduktor,
Granulierungsverdichter, und Feuchtigkeitsfänger, wird jedoch primär als Fluidisierungshilfe
während
der Wirbelschichtgranulierung verwendet. Das Zusetzen des Fließregulierungsmittels
zur anfänglichen Trockenladung
des Wirbelschichtgranulators hilft den Pulvern im fluidisierten
Zustand während
des Granulierungsverfahrens bei der Teilchenbeschichtung. Vorzugsweise
werden mindestens etwa 50 Gew.-% des Fließregulierungsmittels bei der
anfänglichen
Trockenladung verwendet. Jeder übriggebliebene
Teil des Fließregulierungsmittels,
der in der Trockenladung nicht auf den Granulator geladen wird,
kann in einem geeigneten Mischgerät mit dem Produkt des Granulierungsverfahrens
vermischt werden, um die endgültige
direkt komprimierbare Zusammensetzung herzustellen.
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Für
das Verfahren dieser Erfindung kann jedes geeignete Gleitmittel
verwendet werden, wie zum Beispiel Stearinsäure oder Gemische von Fettsäuren, hydrierten
vegetabilen Ölen,
Triglyceride von Fettsäuren, Metallstearate
oder Metallsalze von Fettsäuregemischen, Natriumlaurylsulfat,
Polyethylenglycol, Talk und Gemische von Gleitmitteln, es wird jedoch
vorzugsweise Stearinsäure
verwendet. Das Gleitmittel kann zur zweiten Binderlösung zugesetzt
werden oder in trockener Form durch Mischen damit in einem geeigneten
Mischgerät
zu dem Produkt des Granulierungsverfahrens zugesetzt werden.
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Beim Herstellen der ersten Binderlösung wird
der Hauptanteil des Polyvinylpyrrolidons in Wasser dispergiert und
gelöst
und auf eine Temperatur von etwa 50°C bis 70°C, vorzugsweise etwa 70°C erhitzt.
Das Aufheizen dieser Binderlösung
vor der Verwendung in dem Granulierungsverfahren stellt eine verbesserte
Verteilungseffizienz für
die Beschichtung der Pulverteilchen mit Acetaminophen bereit, um
eine gute Komprimierbarkeit des Endprodukts zu erreichen. Koaktiva
können
ebenfalls in diese erste Binderlösung
eingeschlossen werden, um eine gute Inhaltsuniformität der niedrigdosierten
Koaktiva zu gewährleisten.
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Beim Herstellen der zweiten Binderlösung werden
die übriggebliebenen
Anteile des Polyvinylpyrrolidons und der vorbehandelten Stärke in ausreichend
Wasser dispergiert und die Lösung
wird auf eine Temperatur von etwa 50°C bis 70°C, vorzugsweise auf etwa 70°C aufgeheizt,
um eine totale Gelatinisierung der Stärke-Granula zu gewährleisten
sowie eine effiziente Verteilung der zweiten Binderlösung auf
der Granulierung herzustellen. Gegebenenfalls können Fettsäuren mit niedrigem Schmelzpunkt
wie Stearinsäure
oder hydrierte vegetabile Öle
innerhalb der zweiten Binderlösung
dispergiert werden. Während
der Granulierung mit der zweiten Binderlösung agglomerieren die Teilchen,
wobei sie die Teilchengröße aufbauen.
Andere Verfahrensvariable erhalten jedoch die feine Teilchengröße der Granulierung
aufrecht.
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Das Zwei-Spritz-Verfahren dieser
Erfindung ist für
die effiziente Beschichtung und Agglomeration der Teilchen entscheidend,
um Granula von feiner Teilchengröße herzustellen,
die einen hohen Oberflächenbereich
von etwa 0,8 bis 1,0 m2/g haben und eine
charakteristische „raue
Oberflächen"-Morphologie, die
für ein gutes
Mischpotenzial, Inhaltskonformität,
Tablettenhärte
und Lösungsfähigkeit
geeignet ist.
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Ausreichend Zerstäuberflüssigkeit (Luft)- Druck wird
in dem Verfahren verwendet, um eine kleine Tröpfchengröße für die Binderlösungen aufrechtzuerhalten,
und dies wiederum produziert eine feinere Teilchengröße in der
entstehenden direkt komprimierbaren granulierten Zusammensetzung.
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Während
der Fluidisierung des Pulvers wird ein hohes Volumen der Fluidisierungsluft
benötigt.
Zum Beispiel wird im Allgemeinen bei der Herstellung in großem Maßstabe von
etwa 400 kg an granuliertem Produkt, ein Luftvolumen von zwischen
1800 bis 3500 Kubikfuß/Min
verwendet. Ein solches großes
Luftvolumen hält
die Teilchen ausreichend voneinander getrennt, wobei es gewährleistet,
dass die Binderlösung
sich auf den Teilchen derart verteilt, dass das Granulawachstum
auf ein Minimum reduziert bleibt, was eine feinere Teilchengröße der Granulierung
produziert. Vorzugsweise wird bei einem solchen Verfahren im großen Maßstab hinsichtlich
des Luftvolumens eine drei-Stufen-Menge verwendet. Anfänglich wird
ein Fluidisierungs-Luftvolumen von etwa 1800 Kubikfuß/Min verwendet.
Das Luftvolumen wird dann, etwa in der Mitte der Granulierung mit
der ersten Binderlösung,
auf etwa 2500 Kubikfuß/Min
erhöht,
und dann, mit dem Beginn der Granulierung mit der zweiten Binderlösung auf
etwa 3500 Kubikfuß/Min
erhöht.
Diese schrittweise Erhöhung
des Fluidisierungs-Luftvolumens hält die Teilchen, die granuliert
werden, in einem hochfluidisierten Zustand, um eine feinere Teilchengröße der granulierten
Produkt-Zusammensetzung
herzustellen und hält
den fluidisierten Zustand der Granulierung im Wesentlichen konstant,
obwohl die Granula-Dichte vom Anfang bis zum Ende des Granulierungsverfahrens
zunimmt. Die Fluidisierungsluft, die verwendet wird, ist Luft, die
auf eine Temperatur von mindestens 40°C, vorzugsweise mindestens 50°C aufgeheizt
wird, und wird im Allgemeinen auf einen Bereich von etwa 40°C bis 80°C aufgeheizt
werden, abhängig
von anderen Verfahrensbedingungen, einschließlich relativer Feuchtigkeit.
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Jegliche geeignete Einspritzmenge
der Binderlösung
kann im Verfahren dieser Erfindung verwendet werden. Bei diesem
zuvor erwähnten
Herstellungsverfahren wird eine Bindungsspritzmenge von etwa 1700 bis
2400 g/Min, bevorzugt von etwa 1900 bis 2100 g/Min verwendet.
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Durch das Verfahren dieser Erfindung
kann eine direkt komprimierbare Acetaminophenzusammensetzung bereitgestellt
werden, die eine hohe Ladung an Acetaminophen hat, vorzugsweise
eine Beladungsmenge von mindestens 90 Gew.-% Acetaminophen, und
die es dem Tablettenhersteller ermöglicht, Tabletten herzustellen,
die in jeder Tablette die gleiche Acetaminophendosis haben.
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Die Acetaminophengranulierung, die
durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt wird, kann mit aktiven
Bestandteilen von geringer Dosis und anderen aktiven Bestandteilen
von geringer Teilchengröße in Tabletten
verwendet werden, wie zum Beispiel Pseudoephedrin-Hydrochlorid,
hClorpheniramin-Maleat, Dextromethorphan-Hydrobromid, Phenylpropanol-amin-Hydrochlorid,
Propoxyphen-Napsylat, Hydrocodon, Codeinphosphat. Die Acetaminophengranulierung
dieser Erfindung kann mit solchen anderen aktiven Bestandteilen in
einem einfachen Mischverfahren vermischt werden und eine gute Inhalts-Uniformität der anderen
aktiven Bestandteile in jeglichen entstehenden Tabletten erreichen,
die durch direkte Komprimierung der entstandenen Mischung hergestellt
werden.
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Das Verfahren dieser Erfindung kann
in der Granulierungsladung auch andere koaktive Bestandteilen in
geringen Dosen einschließen,
wie zum Beispiel die, die bei Husten- und Erkältungsmedikamenten und narkotischen
schmerzlindernden Medikamenten in Mengen von bis zu etwa 10 Gew.-%
verwendet werden, im Allgemeinen von etwa 5 bis 10%. Ko-Aktiva von
Husten- und Erkältungsmedikamenten
für schmerzlindernde,
dekongestions-, antihistamin-, Husten unterdrückende Kombinationen können zum
Beispiel Pseudoephedrinhydrochlorid, Dextromethorphan-Hydrobromid,
Phenylpropanolamin-Hydrochlorid,
Chlorpheniramin-Maleat und Ähnliche
umfassen. Ko-aktive narkotische schmerzlindernde Medikationen können zum
Beispeil Propoxyphen-Napsylat, Hydrocodon, Codeinphosphat umfassen.
Diese Koaktiva können
in die Granulierungszusammensetzungen, die durch das Verfahren dieser
Erfindung hergestellt werden, eingeschlossen werden oder können mit
der entstehenden Granulierung von feiner Teilchengröße, die
gemäß dem Verfahren
dieser Erfindung hergestellt wurde, vermischt werden und ein direkt
komprimierbares Granulierungsprodukt erzielen, das eine gute Inhalts-Uniformität der aktiven
Bestandteile hat.
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Diese Erfindung ist durch die folgenden
Beispiele veranschaulicht, jedoch nicht auf sie beschränkt.
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BEISPIEL 1
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Eine Charge von Laborgröße an direkt
komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90%
Acetaminophen wurde in einem WSG 5 Wirbelschichtgranulator mit oben
liegender Spritzdüse
von Glatt GmbH aus Deutschland hergestellt.
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Die Bestandteile und ihre Mengen,
die in der Trockenladung und der ersten und zweiten Binderlösung verwendet
wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 1 gezeigt:
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Die Bedingungen des verwendeten Granulierungsverfahrens
waren wie folgt:
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Zerstäuberpistolen: einzelköpfig, Anschlussgröße 1,8 mm,
11'' über der Granuliererschüssel gelegen.
| Zerstäuberluftdurck | 3
Bar |
| Zulauftemperatur | 48–66°C |
| Produkttemperatur | 25–29°C |
| Binder-Spritzrate | 60
g/Min |
| Verfahrens-Luftvolumen | 240–1400 Kubikfuß/Min. |
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Die entstandene Granulierungszusammensetzung
hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,4%, eine Massendichte von
0,38 g/cm3 und eine Durchflussrate von 6,7
g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen
Granulierungszusammensetzung betrug:
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Direkt komprimierbare Tabletten aus
der entstehenden Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty
Betapresse der Serie 16 (Käppchen-Werkzeuggröße 0,281'' × 0,687'') von Manestary Machines, Ltd. aus dem
Vereinigten Königreich
hergestellt. Die Eigenschaften der direkt komprimierten hergestellten Tabletten
waren wie in Tabelle 2 gezeigt.
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BEISPIEL 2
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Eine Charge von Produktionsgröße an direkt
komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90%
Acetaminophen wurde in einem GPCG-300 Wirbelschichtgranulator mit
oben liegender Spritzdüse
von Glatt GmbH aus Deutschland hergestellt.
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Die Bestandteile und ihre Mengen,
die in der Trockenladung und der ersten und zweiten Binderlösung verwendet
wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 3 gezeigt:
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Die Bedingungen des verwendeten Granulierungsverfahrens
waren wie folgt:
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Zerstäuberpistolen: 6 Hauptwinkel,
Anschlussgröße 1,8 mm,
34'' über der Granuliererschüssel gelegen.
| Zerstäuberluftdurck | 6
Bar |
| Zulauftemperatur | 64–71°C |
| Produkttemperatur | 25–31°C |
| Binder-Spritzrate | 2000–2400 g/Min |
| Verfahrens-Luftvolumen | Kubikfuß/Min. |
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Die entstandene Granulierungszusammensetzung
hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,4%, eine Massendichte von
0,43 g/cm3 und eine Durchflussrate von 6,8
g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen
Granulierungszusammensetzung betrug:
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Direkt komprimierbare Tabletten aus
der entstehenden Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty
Betapress der Serie 16 wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Eigenschaften
der direkt komprimierten hergestellten Tabletten waren wie in Tabelle
4 gezeigt.
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BEISPIEL 3
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Vier individuelle Chargen von Produktionsgröße an direkt
komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90%
Acetaminophen wurden in einem GPCG-300 Wirbelschichtgranulator mit
oben liegender Spritzdüse
von Glatt GmbH hergestellt. Die vier individuellen Chargen wurden
dann in einem Mischgerät
von 125 Kubikfuß von
Gemco vermischt, um eine endgültige
komprimierbare Mischung herzustellen.
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Die Bestandteile und ihre Mengen,
die in der Trockenladung und der ersten und zweiten Binderlösung verwendet
wurden, um jede einzelne Charge herzustellen, waren wie in der folgenden
Tabelle 5 gezeigt:
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Die Bedingungen des verwendeten Granulierungsverfahrens
waren wie folgt.
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Zerstäuberpistolen: 6 Hauptwinkel,
Anschlussgröße 1,8 mm,
34'' über der Granuliererschüssel gelegen.
| Zerstäuberluftdurck | 6
Bar |
| Zulauftemperatur | 58–80°C |
| Produkttemperatur | 23–32°C |
| Binder-Spritzrate | 1999–2102 g/Min |
| Verfahrens-Luftvolumen | 3000
Kubikfuß/Min. |
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Die entstandene Granulierungszusammensetzung
der vermischten einzelnen Chargen hatte einen Feuchtigkeitsgehalt
von 1,4%, eine Massendichte von 0,45 g/cm3 und
eine Durchflussrate von 5,3 g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen
GranulierungszUsammensetzung betrug:
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Direkt komprimierbare Tabletten aus
der entstandenen Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty
Betapress der Serie 16 wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Eigenschaften
der direkt komprimierten hergestellten Tabletten waren wie in Tabelle
6 gezeigt.
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BEISPIEL 4
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Eine Charge von Produktionsgröße an direkt
komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90,15%
Acetaminophen wurde in einem GPCG-300 Wirbelschichtgranulator mit
oben liegender Spritzdüse
von Glatt GmbH aus Deutschland hergestellt und mit Trockenzusätzen in
einem. Mischgerät
von 40 Kubikfuß von
Gemco vermischt.
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Die Bestandteile und ihre Mengen,
die in der Trockenladung, der ersten und zweiten Binderlösung und den
Trockenzusätzen
verwendet wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 7 gezeigt:
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Die Bedingungen des verwendeten Granulierungsverfahrens
waren wie folgt:
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Zerstäuberpistolen: 6 Hauptwinkel,
Anschlussgröße 1,8 min,
34'' über der Granuliererschüssel gelegen.
| Zerstäuberluftdurck | 5,6–5,7 Bar |
| Zulauftemperatur | 60–75°C |
| Produkttemperatur | 30–38°C |
| Binder-Spritzrate | 1713–1849 g/Min |
| Verfahrens-Luftvolumen | 1800–3500 Kubikfuß/Min. |
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Die entstandene Granulierungszusammensetzung
hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,3%, eine Massendichte von
0,40 g/cm3 und eine Durchflussrate von 5,1
g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen
Granulierungszusammensetzung betrug:
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Direkt komprimierbare Tabletten aus
der entstandenen Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty
Betapress der Serie 16 wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Eigenschaften
der direkt komprimierten hergestellten Tabletten waren wie in Tabelle
8 gezeigt.
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BEISPIEL 5
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Eine Charge von Laborgröße an direkt
komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90%
Acetaminophen mit Chlorpheniraminmaleat-Ko-Aktivum wurde in einem
WSG-5 Wirbelschichtgranulator mit oben liegender Spritzdüse von Glatt
GmbH aus Deutschland hergestellt und mit Trockenzusätzen vermischt.
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Die Bestandteile und ihre Mengen,
die in der Trockenladung, der ersten und zweiten Binderlösung und den
Trockenzusätzen
verwendet wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 9 gezeigt:
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Die Bedingungen des verwendeten Granulierungsverfahrens
waren wie folgt:
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Zerstäuberpistolen: einzelköpfig, Anschlussgröße 1,8 mm,
11'' über der Granuliererschüssel gelegen.
| Zerstäuberluftdurck | 3,5
Bar |
| Zulauftemperatur | 50–73°C |
| Produkttemperatur | 25–33°C |
| Binder-Spritzrate | 62
g/Min |
| Verfahrens-Luftvolumen | 240–1400 Kubikfuß/Min. |
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Die entstandene Granulierungszusammensetzung
hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,1%, eine Massendichte von
0,39 g/cm3 und eine Durchflussrate von 5,4
g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen
Granulierungszusammensetzung betrug:
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Direkt komprimierbare Tabletten aus
der entstandenen Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty
Betapress der Serie 16 (Käppchen-Werkzeuggröße 0,281'' × 0,687'') von Manestary Machines, Ltd. aus dem
Vereinigten Königreich
hergestellt. Die Eigenschaften der direkt komprimierten hergestellten
Tabletten waren wie in Tabelle 10 gezeigt.
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BEISPIEL 6
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Eine Charge von Produktionsgröße an direkt
komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 89,69%
Acetaminophen wurde in einem WSG-3 Wirbelschichtgranulator mit oben
liegender Spritzdüse
von Glatt GmbH aus Deutschland hergestellt und mit Trockenzusätzen vermischt.
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Die Bestandteile und ihre Mengen,
die in der Trockenladung, der ersten und zweiten Binderlösung und den
Trockenzusätzen
verwendet wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 11 gezeigt:
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Die Bedingungen des verwendeten Granulierungsverfahrens
waren wie folgt:
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Zerstäuberpistolen: einzelköpfig, Anschlussgröße 1,8 mm,
11'' über dem Granuliererschüssel gelegen.
| Zerstäuberluftdurck | 3
Bar |
| Zulauftemperatur | 55–70°C |
| Produkttemperatur | 30–34°C |
| Binder-Spritzrate | 60
g/Min |
| Verfahrens-Luftvolumen | 240–1400 Kubikfuß/Min. |
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Die entstandene Granulierungszusammensetzung
hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,4%, eine Massendichte von
0,37 g/cm3 und eine Durchflussrate von 5,6
g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen
Granulierungszusammensetzung betrug:
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Direkt komprimierbare Tabletten aus
der entstandenen Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty
Betapress der Serie 16 (Käppchen--Werkzeuggröße 0,281'' × 0,687'') von Manestary Machines, Ltd. aus dem
Vereinigten Königreich
hergestellt. Die Eigenschaften der direkt komprimierten hergestellten
Tabletten waren wie in Tabelle 12 gezeigt.
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Der Oberflächenbereich der Teilchen jeder
der vorstehend hergestellten Granulierungen der Beispiele 1 bis
6, gemessen durch das BET-Verfahren mit mehr als 10 Punkten, lag
innerhalb des Bereichs von etwa 0,80 bis etwa 1,0 m2/g.
