CN1204882C - 可直接压制的超细对乙酰氨基酚组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种可直接压制的超细对乙酰氨基酚颗粒组合物，可直接压成对乙酰氨基酚片剂，包括约85-95重量%对乙酰氨基酚、约1-4重量%基本上不溶于水的片剂/胶囊崩解剂、约0.5-5.0重量%聚乙烯基吡咯烷酮、约0.5-5.0重量%完全预凝胶化的淀粉、约0.25-3.0重量%流化剂、约0.25-3.0重量%的润滑剂以及任选至多约10重量%的共活性成分，重量百分比基于颗粒组合物的干成分的总重量计，基于颗粒组合物干成分总重量计该颗粒还含有至多约1.5重量%的水分。这种可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物可通过在顶部喷雾的流化床造粒机中造粒生产，其中使用热的流化空气、热的主要量聚乙烯基吡咯烷酮溶解在水中形成的第一粘合剂溶液、所剩的少部分聚乙烯基吡咯烷酮的第二粘合剂溶液、一部分完全预凝胶化的淀粉和任选的润滑剂。
Description
发明领域
本发明涉及可直接压制的超细对乙酰氨基酚(N-乙酰基-对氨基苯酚或APAP)组合物以及制备这类超细可压制细粒组合物的方法。本发明还涉及用这类组合物制备片剂的方法。本发明还包括这类超细APAP单独制粒或与其它以低含量存在的前活性成分结合制粒。
发明背景
如美国专利4439453所说明的，通常在美国使用4种生产片剂的方法，即，直接压制法、干粉混合法、预压制的干粉混合法和湿制粒法。
在直接压制法中，将所有需要压片的成分(活性成分和助剂)混入自由流动的颗粒中用于生产大批药片。颗粒无需为了压片进行预处理或与添加的助剂混合。而是提供给片剂生产的自由流动的颗粒可直接加入压片机。
对于包括经济原因的许多原因，通常直接压片法是优选的方法。止痛药阿司匹林通常用这种直接压片法压片，因为晶体阿司匹林软，当紧密地结合在片剂中时其表现出好的可塑性/弹性。
但是，止痛药对乙酰氨基酚有着与阿司匹林截然不同的性质，通常认为其是不可压制的，并且不易修正以用于其直接压制颗粒的制备。普遍已经将不太理想的湿制粒法压片用于对乙酰氨基酚压片。通常，这些湿制粒法过程需要大量赋形剂，例如，约25-40重量％或更多的赋形剂。即，与阿斯匹林相反，对乙酰氨基酚晶体硬且脆，易于破碎。对乙酰氨基酚晶体基本上没有可塑性/弹性，因此需要使用过于大量的助剂、润滑剂和/或赋形剂以通过直接压制法压片。
因此，认为需要一种直接压片的颗粒化对乙酰氨基酚组合物，其能自由流动，并可直接压制成片剂。还需要这样一种可直接压制的对乙酰氨基酚制粒组合物，在组合物中提供高含量的、例如至少80％、或优选至少90％或更高的对乙酰氨基酚活性成分。这样，将在组合物中所需的赋形剂的量保持在非常低的水平，例如20％或更低，优选10重量％或更低。另外，可直接压制的对乙酰氨基酚组合物应易于流动并且易于与其它所需或要求的活性成分干混。另一个需要是可直接压制的对乙酰氨基酚组合物，其提供好的流动和可压制性，从而生产含量均匀、硬度和脆性可接受的片剂，并且还提供一种流化床制粒法，其具有粗糙表面形态和高表面积的特征，适于提供与其它共同有效成分的好的混合能力。
发明概述
本发明提供可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物。本发明的可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其可被直接压成对乙酰氨基酚片，包括约80-95重量％对乙酰氨基酚、约1-4重量％基本上不溶于水的片剂/胶囊崩解剂、约0.5-5.0重量％聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、约0.5-5.0重量％完全预凝胶化的淀粉、约0.25-3.0重量％流化剂和约0.25-3.0重量％的润滑剂，重量百分比基于颗粒组合物的干成分的总重量计，颗粒基于颗粒组合物干成分总重量还含有至多约1.5重量％的水分。
本发明还包括一种用于制备这种可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物的方法。用于制备可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物的方法包括：将干成分置于顶部喷雾流化床造粒机中，将对乙酰氨基酚粉末、不溶于水的片剂/胶囊崩解剂、少部分完全预凝胶化的淀粉和至少一部分或任选全部流化剂与惰性流化气体干混；用热的加压流化气体——诸如热空气——加热干混合物使其流体化并且基本均匀地将干混合物加热到约25℃-30℃的温度；当干混合物达到所需的温度，将大部分聚乙烯基吡咯烷酮溶解在水中形成的第一粘合剂溶液从造粒机的雾化喷枪喷到加热的干混合物上，使得干粉末混合物开始形成颗粒；干燥颗粒直至粒化产品比最终产品温度升高约2℃；将所剩的少部分聚乙烯基吡咯烷酮的第二粘合剂水溶液、所剩的大部分完全预凝胶化的淀粉和任选的润滑剂从造粒机的雾化喷枪喷到粒化产品上，进一步粒化和聚结组合物，然后干燥这种进一步粒化的产品直至水分含量达到1.5重量％或更低，优选约1.0-1.5重量％。干燥的、可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，仅包括APAP或结合了其它活性成分，从流化床造粒机中卸出，然后，如果需要，可以与其它适合的干燥成分在适当的混合机中混合，提供本发明的可直接压制的对乙酰氨基酚组合物。
为了有效地包裹和聚结超细颗粒制备细小颗粒尺寸的颗粒，该颗粒具有与好的可混合性、成分均匀性、片剂硬度和溶解性相适合的高表面积和特定粗糙表面形态，两步喷雾过程是必须的。
发明详述和优选的实施方案
在本发明的可直接压制的组合物中，其成分通常以下述用重量百分比表示的量存在：
对乙酰氨基酚：80-95％，优选87.5-92.5％，
片剂/胶囊崩解剂：1-4％，优选1.5-3.5％，
聚乙烯基吡咯烷酮：0.5-5％，优选2.75-3.25％，
预凝胶化的淀粉：0.5-5％，优选2-4％，
流化剂：0.25-3％，优选0.25-1.25％，
润滑剂：0.25-3，优选0.25-1.25％。
产品的对乙酰氨基酚颗粒优选最多30重量％保留在60US目筛孔上，最多75重量％保留在100US目筛孔上，最多95重量％保留在200US目筛孔上，并且最少80重量％保留在325US目筛孔上。
由于其粘合性而使用的聚乙烯基吡咯烷酮优选平均分子量(Mw)约30000或更小的较低的分子量级。作为适用于本发明的聚乙烯基吡咯烷酮的等级的例子，可述及的有聚维酮K30或K29/32。这类聚乙烯基吡咯烷酮为粘合剂溶液提供了低粘度。主要量的聚乙烯基吡咯烷酮在作为颗粒涂敷剂的第一粘合剂溶液中使用，通常这部分为聚乙烯基吡咯烷酮总量的约80-85重量％。剩余的少量聚乙烯基吡咯烷酮，通常为总量的约15-20重量％，与主要量、优选约65重量％的预凝胶化淀粉一起用于第二粘合剂或聚结溶液。
预凝胶化淀粉的较小部分，通常优选约35重量％，在干燥转鼓中使用，加入到流化床造粒机中作为颗粒内崩解剂和干燥粘合剂。使用的预凝胶化淀粉是完全预凝胶化的淀粉，诸如例如National Starchand Chemicals Corp.预凝胶化淀粉产品1551。
所有不溶于水的片剂/胶囊崩解剂是在干燥转鼓加料中作为崩解剂使用。崩解剂通常为交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠(也称为淀粉羟乙酸钠)、微晶纤维素、大豆蛋白、海藻酸、交联的聚乙烯基吡咯烷酮(也称为交联的聚维酮)及其混合物，但是优选交联的羧甲基纤维素钠(croscarmellosee sodium)。
在本发明中可使用任何适合的流化剂，但是优选使用二氧化硅。该成分是多功能的，可作为滑剂(glidant)、孔隙率降低剂、颗粒密度增加剂和水分捕集剂，但主要在流化床造粒期间用作流化助剂。在进入流化床造粒机的最初干燥加料中加入流化剂帮助了流化态的粉末在造粒期间进行颗粒包胶。优选在起始的干燥加料中使用至少约50重量％流化剂。未在干燥加料中加入造粒机中的任何剩余的流化剂可与造粒过程的产品在适当的混合机中混合，生产最终的可直接压制的组合物。
任何适合的润滑剂可用于本发明的方法，诸如例如硬脂酸或脂肪酸的混合物、氢化的植物油、脂肪酸的甘油三酯、硬脂酸金属盐或脂肪酸混合物的金属盐、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、滑石以及润滑剂的混合物，但是优选使用硬脂酸。润滑剂可加入第二粘合剂溶液或以干燥形式通过在适当的混合机中混合加入造粒过程的产品中。
在第一粘合剂溶液的制备中，在水中分散并溶解主要量聚乙烯基吡咯烷酮并加热到约50-70℃的温度，优选约70℃。在用于造粒过程之前加热该粘合剂溶液改进了在对乙酰氨基酚粉末颗粒上涂敷的涂布效率，获得了最终产物的好的可压制性。在该第一粘合剂溶液中可结合共活性成分以确保低剂量共活性成分有好的成分均匀性。
在第二粘合剂溶液的制备中，将剩余部分的聚乙烯基吡咯烷酮和预凝胶化的淀粉分散在足够的水中，溶液加热到约50-70℃的温度，优选约70℃，以确保淀粉颗粒的完全凝胶化，并且使第二粘合剂溶液在颗粒上产生有效分散。任选可将低熔点脂肪酸混合物、诸如硬脂酸或氢化植物油分散在第二粘合剂溶液中。在使用第二粘合剂溶液造粒期间，颗粒聚结，同时颗粒尺寸增大。但是，其它工艺变化保持了颗粒的细颗粒尺寸。
为了有效地包裹和聚结该颗粒制备细小颗粒尺寸的颗粒，该颗粒具有与好的可混合性、成分均匀性、片剂硬度和溶解性相适应的约0.8-1.0m2/g高表面积和特定的“粗糙表面”形态，本发明的两步喷雾法是决定性的。
在该方法中使用足够的雾化流体(空气)压力以保持粘合剂溶液的小液滴尺寸，这相应地在得到的可直接压制的粒化组合物中产生了更细的颗粒尺寸。
在粉末的硫化期间需要大量体积流化空气。例如，在约400kg粒化产品的大规模生产中，通常使用大约51-99立方米/分钟(1800-3500cfm)之间的空气量。如此大量体积的空气保持颗粒充分分离，同时使粘合剂溶液以这样一种方式在颗粒上展开，保持了颗粒的增长最小，产生了生成更细小颗粒尺寸的粒化。在如此大规模的生产过程中，优选在空气体积量方面使用三级水平。起始流化空气体积量为大约51立方米/分钟(1800cfm)。然后，在使用第一粘合剂溶液造粒的中游，空气体积量增加到大约71立方米/分钟(2500cfm)，然后在使用第二粘合剂溶液的造粒开始时增加到约99立方米/分钟(3500cfm)。这种流化空气体积量分步增加使得被粒化颗粒保持在高流化状态，生成更细小颗粒尺寸的颗粒产物组合物，并且保持颗粒的流化态基本恒定，甚至虽然颗粒密度从造粒过程的开始到结束持续增加。使用的流化空气为加热到至少40℃的空气，优选至少50℃，通常加热到约40-80℃，这取决于包括相对湿度的其它工艺条件。
在本发明方法中可采用任何适当的粘合剂溶液喷射速度。在前文所述的大规模生产过程中，采用的粘合剂喷射速度为约1700-2400g/min，优选约1900-2100g/min。
通过本发明的方法，可得到可直接压制的对乙酰氨基酚组合物，其具有高含量的对乙酰氨基酚，优选至少约90重量％的对乙酰氨基酚含量，并且能够用压片机生产每片对乙酰氨基酚剂量相同的片剂。
在片剂中，本发明方法生产的对乙酰氨基酚颗粒可与低剂量的片剂中其它细小颗粒尺寸的活性成分一起使用，诸如例如，与盐酸假麻黄碱、马来酸氯曲米、氢溴酸右美沙芬、苯丙醇胺盐酸盐、萘磺酸丙氧芬、二氢可待因酮、磷酸可待因等。本发明的对乙酰氨基酚颗粒可与这类其它活性成分在简单的混合过程中混合，在任何通过直接压缩所得混合物形成的片剂中实现良好的其它活性成分的含量均匀。
本发明的方法还可在造粒加料中包括其它低剂量共活性成分，诸如例如那些在咳嗽和感冒药中以及麻醉止痛药物中使用的成分，用量至多为约10重量％，通常为约5-10％。用于止痛、减轻充血、抗组胺、止咳组合物的咳嗽和感冒药物的共活性成分可包括例如盐酸假麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、苯丙醇胺盐酸盐、马来酸氯曲米等。麻醉止痛剂共活性成分可包括例如萘磺酸丙氧芬、二氢可待因酮、磷酸可待因等。这些共活性成分可包括在通过本发明方法生产的颗粒组合物中，或可与根据本发明方法生产的细小颗粒尺寸的颗粒混合并得到活性成分含量均匀性好的可直接压制的颗粒产品。
通过下述实施例非限制性地详细说明本发明。
实施例1
在德国Glatt GmbH生产的WSG-5顶部喷雾流化床造粒机中以实验室规模的批量生产可直接压制的超细颗粒尺寸的90％对乙酰氨基酚颗粒。
在干燥加料和第一和第二粘合剂溶液中使用的成分及其用量如下表1所示：
表1
| 干转鼓加料 | ||
| 成分 | 用量(gm.) | ％ w/w |
| 对乙酰氨基酚 | 6300.0 | 90.00 |
| 交联的羧甲基纤维素钠 | 210.0 | 3.00 |
| 二氧化硅(Syloid 244FP) | 35.0 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 84.5 | 1.21 |
| 第一造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(gm.) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-30) | 175.0 | 2.50 |
| 水 | 1770.0 | - |
| 第二造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(gm.) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-30) | 35.0 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 150.0 | 2.14 |
| 硬脂酸 | 10.5 | 0.15 |
| 水 | 2225.0 | - |
| 总计(干重) | 7000.0 | 100％ |
采用的造粒工艺条件如下：
雾化喷枪：单头，端口尺寸1.8mm，位于造粒机转鼓之上11”
雾化空气压力 3巴
入口温度 48-66℃
产品温度 25-29℃
粘合剂喷雾速率 60g/min
工艺空气体积量 240-1400cfm
得到的颗粒组合物水份含量为1.4％，堆密度为0.38g/cc，流速为6.7g/秒。得到的颗粒组合物的颗粒尺寸为：
US筛目 保留的量％
60 24.8
100 59.6
200 88.0
325 96.8
在UK的Manestary Machines，Ltd.生产的Manesty BetapressSeries16(caplet tooling尺寸0.281”×0.687”)上由得到的颗粒组合物制备可直接压制的片剂。生产的直接压制的片剂的性质如表2所示。
表2
| 主压力(吨)/预压力(磅) | 0.5/- | 1/- | 1.5/- | 2/- | 2.5/- | 0.75/300 | 1/400 |
| 喷射(磅) | 70 | 90 | 90 | 90 | 90 | 80 | 90 |
| 重量(mg) | 549 | 551 | 550 | 546 | 551 | 551 | 552 |
| 硬度(SCU) | 9.6 | 16.6 | 14.2 | 13.6 | 13.3 | 12.8 | 17.0 |
| 厚度(英寸) | 0.248 | 0.231 | 0.225 | 0.222 | 0.222 | 0.237 | 0.227 |
| 脆性(％) | 0.49 | 0.35 | 0.69 | 0.86 | 0.78 | 0.47 | 0.33 |
实施例2
在德国Glatt GmbH生产的GPCG-300顶部喷雾流化床造粒机中以生产规模的批量生产可直接压制的超细颗粒尺寸的90％对乙酰氨基酚颗粒。
在干燥加料中使用的成分及其用量和第一和第二粘合剂溶液如下表3所示：
表3
| 干转鼓加料 | ||
| 成分 | 用量(km.) | ％ w/w |
| 对乙酰氨基酚 | 360.0 | 90.00 |
| 交联的羧甲基纤维素钠 | 12.00 | 3.00 |
| 二氧化硅(Syloid244FP) | 2.00 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 4.80 | 1.20 |
| 第一造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(km.) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-30) | 10.00 | 2.50 |
| 水 | 101.0 | - |
| 第二造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(km.) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-30) | 2.00 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 8.60 | 2.15 |
| 硬脂酸 | 0.60 | 0.15 |
| 水 | 127.0 | - |
| 总计(干重) | 400.00 | 100％ |
采用的造粒工艺条件如下：
雾化喷枪：6度机头角(head angle)，端口尺寸1.8mm，位于造粒机转鼓之上34”
雾化空气压力 6巴
入口温度 64-71℃
产品温度 25-31℃
粘合剂喷雾速率 2000-2400g/min
工艺空气体积量 1800-3400cfm
得到的颗粒组合物水份含量为1.4％，堆密度为0.43g/cc，流速为6.8g/秒。得到的颗粒组合物的颗粒尺寸为：
US筛目 保留的量％
60 19.6
100 64.8
200 92.9
325 98.4
在实施例1的Manesty Betapress Series16上由得到的颗粒组合物制备可直接压制的片剂。生产的直接压制的片剂的性质如表4所示。
表4
| 主压力(吨)/预压力(磅) | 0.5/- | 1/- | 1.5/- | 2/- | 2.5/- | 0.75/300 | 1/400 |
| 喷射(磅) | 90 | 120 | 120 | 120 | 120 | 120 | 120 |
| 重量(mg) | 553 | 554 | 556 | 555 | 556 | 555 | 556 |
| 硬度(SCU) | 10.6 | 15.9 | 17.0 | 14.2 | 13.3 | 13.8 | 16.1 |
| 厚度(英寸) | 0.244 | 0.228 | 0.224 | 0.222 | 0.221 | 0.234 | 0.228 |
| 脆性(％) | 0.62 | 0.41 | 0.41 | 0.49 | 0.54 | 0.51 | 0.45 |
实施例3
在德国Glatt GmbH生产的GPCG-300顶部喷雾流化床造粒机中以四种不同的生产规模批量生产可直接压制的超细颗粒尺寸的90％对乙酰氨基酚颗粒。四个不同的批次随后在125cu.ft.Gemco混合机中混合在一起生成最终的可直接压缩的混合物。
生产每个批次的在干加料中采用的成分及其用量和第一和第二粘合剂溶液如下表5所示：
表5
| 干转鼓加料 | ||
| 成分 | 用量(kg) | ％ w/w |
| 对乙酰氨基酚 | 360.0 | 89.69 |
| 交联的羧甲基纤维素钠 | 10.00 | 2.49 |
| 二氧化硅(Syloid 244FP) | 2.00 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 4.80 | 1.19 |
| 第一造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(kg) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-30) | 10.00 | 2.49 |
| 水 | 101.0 | - |
| 第二造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(kg) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-30) | 2.00 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 8.60 | 2.14 |
| 水 | 120.0 | - |
| 小计(干重) | 397.4 | - |
| 造粒后的干添加剂 | ||
| 成分 | 用量(kg) | ％ w/w |
| 二氧化硅(Syloid 244FP) | 1.99 | 0.50 |
| 硬脂酸 | 1.99 | 0.50 |
| 总计 | 401.38 | 100％ |
采用的造粒工艺条件如下：
雾化喷枪：6度机头角(head angle)，端口尺寸1.8mm，位于造粒机转鼓之上34”
雾化空气压力 6巴
入口温度 58-80℃
产品温度 23-32℃
粘合剂喷雾速率 1999-2102g/min
工艺空气体积量 3000cfm
得到的各批次共混物的颗粒组合物水份含量为1.4％，堆密度为0.45g/cc，流速为5.3g/秒。共混颗粒组合物的颗粒尺寸为：
US筛目 保留的量％
60 7.5
100 33.0
200 74.5
325 94.0
在实施例1的Manesty Betapress Series16上由所得的混合的颗粒组合物制备可直接压制的片剂。生产的直接压制的片剂的性质如表6所示。
表6
| 主压力(吨)/预压力(磅) | 0.5/- | 1/- | 1.5/- | 2/- | 2.5/- | 0.75/300 | 1/400 |
| 喷射(磅) | 20 | 30 | 30 | 30 | 30 | 25 | 30 |
| 重量(mg) | 557 | 556 | 557 | 556 | 556 | 556 | 556 |
| 硬度(SCU) | 9.6 | 14.8 | 12.0 | 12.6 | 11.9 | 12.5 | 15.6 |
| 厚度(英寸) | 0.250 | 0.233 | 0.228 | 0.225 | 0.223 | 0.238 | 0.231 |
| 脆性(％) | 0.63 | 0.34 | 0.83 | 0.97 | 1.01 | 0.45 | 0.41 |
实施例4
在德国Glatt GmbH生产的GPCG-300顶部喷雾流化床造粒机中以生产规模的批量生产可直接压制的超细颗粒尺寸的90.15％对乙酰氨基酚颗粒。随后在40cu.ft.Gemco混合机中将其与干添加剂混合。
在干加料中使用的成分及其用量、第一和第二粘合剂溶液和干添加剂成分及用量如下表7所示：表7
| 干转鼓加料 | ||
| 成分 | 用量(km) | ％ w/w |
| 对乙酰氨基酚 | 360.0 | 90.15 |
| 交联的羧甲基纤维素钠 | 10.00 | 2.50 |
| 二氧化硅(Syloid 244FP) | 1.80 | 0.45 |
| 预凝胶化的淀粉 | 4.80 | 1.20 |
| 第一造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(km) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-30) | 10.00 | 2.50 |
| 水 | 101.0 | - |
| 第二造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(km) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-30) | 2.00 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 8.60 | 2.14 |
| 水 | 120.0 | - |
| 造粒后的干添加剂 | ||
| 成分 | 用量(kg) | ％ w/w |
| 二氧化硅(Syloid 244FP) | 0.16 | 0.04 |
| 硬脂酸 | 1.99 | 0.56 |
| 总计 | 399.35 | 100％ |
采用的造粒工艺条件如下：
雾化喷枪：6度机头角(head angle)，端口尺寸1.8mm，位于造粒机转鼓之上34”
雾化空气压力 5.6-5.7巴
入口温度 60-75℃
产品温度 30-38℃
粘合剂喷雾速率 1713-1849g/min
工艺空气体积量 1800-3500cfm
得到的颗粒组合物水份含量为1.3％，堆密度为0.40g/cc，流速为5.1g/秒。得到的颗粒组合物的颗粒尺寸为：
US筛目 保留的量％
60 11.0
100 51.5
200 89.5
325 98.0
在实施例1的Manesty Betapress Series16上由所得的颗粒组合物制备可直接压制的片剂。生产的直接压制的片剂的性质如表8所示。表8
| 主压力(吨)/预压力(磅) | 0.5/- | 1/- | 1.5/- | 2/- | 2.5/- | 0.75/300 | 1/400 |
| 喷射(磅) | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 30 | 30 |
| 重量(mg) | 559 | 559 | 557 | 559 | 557 | 555 | 557 |
| 硬度(SCU) | 13.7 | 11.9 | 12.4 | 11.9 | 11.9 | 17.0 | 19.6 |
| 厚度(英寸) | 0.238 | 0.230 | 0.225 | 0.223 | 0.222 | 0.229 | 0.226 |
| 脆性(％) | 0.22 | 0.53 | 0.40 | 0.49 | 0.49 | 0.18 | 0.14 |
实施例5
在德国Glatt GmbH生产的WSG-5顶部喷雾流化床造粒机中以实验室规模的批量生产可直接压制的超细颗粒尺寸的90％对乙酰氨基酚与马来酸氯曲米共活性剂的颗粒，随后将其与干添加剂混合。
在干加料中使用的成分及其用量、第一和第二粘合剂溶液和添加剂如下表9所示：表9
| 干转鼓加料 | ||
| 成分 | 用量(gm) | ％ w/w |
| 对乙酰氨基酚 | 6300.0 | 90.00 |
| 交联的羧甲基纤维素钠 | 149.3 | 2.13 |
| 二氧化硅(Syloid 244FP) | 35.0 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 84.5 | 1.21 |
| 第一造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(gm) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-29/32) | 175.0 | 2.50 |
| 马来酸氯曲米 | 25.7 | 0.37 |
| 水 | 2030.0 | - |
| 第二造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(gm) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-29/32) | 35.0 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 150.0 | 2.14 |
| 水 | 2225.0 | - |
| 造粒后的干添加剂 | ||
| 成分 | 用量(gm) | ％ w/w |
| 二氧化硅(Syloid 244FP) | 35.0 | 0.50 |
| 硬脂酸 | 10.5 | 0.15 |
| 总计 | 7000.0 | 100％ |
采用的造粒工艺条件如下：
雾化喷枪：单头，端口尺寸1.8mm，位于造粒机转鼓之上11”
雾化空气压力 3.5巴
入口温度 50-73℃
产品温度 25-33℃
粘合剂喷雾速率 62g/min
工艺空气体积量 240-1400cfm
得到的颗粒组合物水份含量为1.1％，堆密度为0.39g/cc，流速为5.4g/秒。得到的颗粒组合物的颗粒尺寸为：
US筛目 保留的量％
60 13.6
100 50.0
200 84.4
325 96.8
在UK的Manestary Machines，Ltd.生产的Manesty BetapressSeriesl6(caplet tooling尺寸0.281”×0.687”)上由得到的颗粒组合物制备可直接压制的片剂。生产的直接压制的片剂的性质如表10所示。表10
| 主压力(吨)/预压力(磅) | 1/- | 1.5/- | 0.75/300 | 1/400 |
| 喷射(磅) | 120 | 120 | 120 | 120 |
| 重量(mg) | 557 | 557 | 556 | 555 |
| 硬度(SCU) | 17.4 | 19.8 | 14.3 | 17.7 |
| 厚度(英寸) | 0.231 | 0.225 | 0.238 | 0.230 |
| 脆性(％) | 0.49 | 0.49 | 0.50 | 0.59 |
实施例6
在德国Glatt GmbH生产的WSG-5顶部喷雾流化床造粒机中以实验室规模的批量生产可直接压制的超细颗粒尺寸的89.69％对乙酰氨基酚颗粒，随后将其与干添加剂混合。
在干加料中使用的成分及其用量、第一和第二粘合剂溶液和干添加剂如下表11所示：表11
| 干转鼓加料 | ||
| 成分 | 用量(gm) | ％ w/w |
| 对乙酰氨基酚 | 6278.3 | 89.69 |
| 交联的聚乙烯基吡咯烷酮(交联聚维酮) | 174.3 | 2.49 |
| 二氧化硅(Syloid 244FP) | 35.0 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 83.3 | 1.19 |
| 第一造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(gm) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-29/32) | 174.3 | 2.49 |
| 水 | 1760.0 | - |
| 第二造粒粘合剂溶液 | ||
| 成分 | 用量(gm) | ％ w/w |
| 聚维酮(K-29/32) | 35.0 | 0.50 |
| 预凝胶化的淀粉 | 149.8 | 2.14 |
| 水 | 2090.0 | - |
| 造粒后的干添加剂 | ||
| 成分 | 用量(gm) | ％ w/w |
| 二氧化硅(Syloid 244FP) | 35.0 | 0.50 |
| 硬脂酸 | 35.0 | 0.50 |
| 总计 | 7000.0 | 100％ |
采用的造粒工艺条件如下：
雾化喷枪：单头，端口尺寸1.8mm，位于造粒机转鼓之上11”
雾化空气压力 3巴
入口温度 55-70℃
产品温度 30-34℃
粘合剂喷雾速率 60g/min
工艺空气体积量 240-1400cfm
得到的颗粒组合物水份含量为1.4％，堆密度为0.37g/cc，流速为5.6g/秒。得到的颗粒组合物的颗粒尺寸为：
US筛目 保留的量％
60 25.2
100 62.8
200 88.4
325 97.6
在UK的Manestary Machines，Ltd.生产的Manesty BetapressSeries16(caplet tooling尺寸0.281”×0.687”)上由得到的颗粒组合物制备可直接压制的片剂。生产的直接压制的片剂的性质如表12所示。表12
| 主压力(吨)/预压力(磅) | 0.5/- | 1/- | 1.5/- | 2/- | 2.5/- | 0.75/300 | 1/400 |
| 喷射(磅) | 30 | 35 | 35 | 35 | 30 | 35 | 35 |
| 重量(mg) | 555 | 557 | 556 | 554 | 555 | 558 | 558 |
| 硬度(SCU) | 13.5 | 13.7 | 12.2 | 12.4 | 12.7 | 16.2 | 18.6 |
| 厚度(英寸) | 0.237 | 0.228 | 0.225 | 0.224 | 0.223 | 0.230 | 0.227 |
| 脆性(％) | 0.27 | 0.85 | 0.36 | 0.36 | 0.45 | 0.22 | 0.22 |
用BET操作法在多于10个点上测量得到的每种实施例1-6所生产颗粒的颗粒表面积在约0.80-1.0m2/g范围内。
根据本发明前文所述，本领域技术人员应知道，在不背离本发明精神的前题下可对本发明进行改变。因此，不应认为本发明的范围局限于所列举和详述的特定实施方案。
Claims (26)
1.可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其可被直接压制成对乙酰氨基酚片剂，包括80-95重量％对乙酰氨基酚、1-4重量％基本上不溶于水的片剂/胶囊崩解剂、0.5-5.0重量％聚乙烯基吡咯烷酮、0.5-5.0重量％完全预凝胶化的淀粉、0.25-3.0重量％流化剂、0.25-3.0重量％的润滑剂和用或不用的至多10重量％的共活性成分，重量百分比基于颗粒组合物的干成分的总重量计，基于颗粒组合物干成分总重量计该颗粒还含有至多1.5重量％的水分，其中颗粒组合物的颗粒具有0.8-1.0m2/g的表面积。
2.权利要求1的可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其中流化剂是二氧化硅，润滑剂是硬脂酸，片剂/胶囊崩解剂选自羧甲基纤维素钠和交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
3.权利要求1的可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其中含有至少90重量％的对乙酰氨基酚。
4.权利要求2的可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其中含有至少90重量％的对乙酰氨基酚。
5.权利要求1的可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其中将对乙酰氨基酚细分成对乙酰氨基酚颗粒，从而使最多30重量％保留在60US目筛上，最多75重量％保留在100US目筛上，最多95重量％保留在200US目筛上，并且最少80重量％保留在325US目筛上。
6.权利要求2的可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其中将对乙酰氨基酚细分成对乙酰氨基酚颗粒，从而使最多30重量％保留在60US目筛上，最多75重量％保留在100US目筛上，最多95重量％保留在200US目筛上，并且最少80重量％保留在325US目筛上。
7.权利要求4的可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其中将对乙酰氨基酚细分成对乙酰氨基酚颗粒，从而使最多30重量％保留在60US目筛上，最多75重量％保留在100US目筛上，最多95重量％保留在200US目筛上，并且最少80重量％保留在325US目筛上。
8.权利要求2的可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其中含有87.5-92.5重量％对乙酰氨基酚、1.5-3.5重量％交联的羧甲基纤维素钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮、2.75-3.25重量％聚乙烯基吡咯烷酮、2.0-4.0重量％完全预凝胶化的淀粉、0.25-1.25重量％二氧化硅、0.25-1.25重量％硬脂酸。
9.权利要求7的可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物，其具有0.8-1.0m2/g的表面积。
10.含有权利要求1颗粒组合物的片剂。
11.含有权利要求2颗粒组合物的片剂。
12.含有权利要求4颗粒组合物的片剂。
13.含有权利要求7颗粒组合物的片剂。
14.含有权利要求8颗粒组合物的片剂。
15.含有权利要求9颗粒组合物的片剂。
16.用于制备可直接压制的对乙酰氨基酚颗粒组合物的方法，该组合物包括80-95重量％对乙酰氨基酚、1-4重量％基本上不溶于水的片剂/胶囊崩解剂、0.5-5.0重量％聚乙烯基吡咯烷酮、0.5-5.0重量％完全预凝胶化的淀粉、0.25-3.0重量％流化剂、0.25-3.0重量％的润滑剂和用或不用至多10重量％的共活性成分，重量百分比基于颗粒组合物的干成分的总重量计，基于颗粒组合物干成分总重量计该颗粒还含有至多1.5重量％的水分，所述的方法包括：
(1)在顶部喷雾流化床造粒机中，将对乙酰氨基酚、不溶于水的片剂/胶囊崩解剂、少部分完全预凝胶化的淀粉和至少一部分或用或不用全部流化剂与惰性流化气体混合生成干成分的混合物；
(2)引入惰性的热的加压流化气体，基本均匀地将步骤(1)的干成分混合物加热到25℃-30℃的温度；
(3)在顶部喷射流化床造粒机的至少一个雾化喷枪中加入主要量聚乙烯基吡咯烷酮溶解在水中形成的热的第一造粒粘合剂溶液，并用热的第一粘合剂溶液给步骤(2)的热的干成分混合物喷雾；
(4)干燥步骤(3)生成的颗粒产物；
(5)在顶部喷射流化床造粒机的至少一个雾化空气喷枪中加入所剩的少部分聚乙烯基吡咯烷酮的热的第二造粒粘合剂溶液、所剩的主要量完全预凝胶化的淀粉和用或不用的润滑剂，用热的第二造粒粘合剂溶液给步骤(4)的干燥颗粒喷雾；和
(6)干燥步骤(5)生成的颗粒直至得到的颗粒组合物水分含量达到1.5重量％或更低，以及与先前未加入的任何流化剂或润滑剂混合。
17.根据权利要求16的方法，其中步骤(6)得到的水份含量为1.0-1.5重量％。
18.根据权利要求17的方法，其中流化剂是二氧化硅，润滑剂是硬脂酸，片剂/胶囊崩解剂选自交联的羧甲基纤维素钠和交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
19.根据权利要求17的方法，其中组合物含有至少90重量％的对乙酰氨基酚。
20.根据权利要求17的方法，其中对乙酰氨基酚被细分成对乙酰氨基酚颗粒，从而使最多30重量％保留在60US目筛上，最多75重量％保留在100US目筛上，最多95重量％保留在200US目筛上，并且最少80重量％保留在325US目筛上。
21.根据权利要求18的方法，其中含有87.5-92.5重量％对乙酰氨基酚、1.5-3.5重量％交联的羧甲基纤维素钠或交联的聚乙烯基吡咯烷酮、2.75-3.25重量％聚乙烯基吡咯烷酮、2.0-4.0重量％完全预凝胶化的淀粉、0.25-1.25重量％流化剂、0.25-1.25重量％润滑剂。
22.根据权利要求16的方法，其中造粒步骤(6)的颗粒具有0.8-1.0m2/g的表面积。
23.根据权利要求20的方法，其中造粒步骤(6)的颗粒具有0.8-1.0m2/g的表面积。
24.根据权利要求16的方法，其中第一和第二粘合剂溶液被加热到50-70℃的温度。
25.根据权利要求24的方法，其中在步骤(2)以51立方米/分钟的速度将加压的流化气体引入流化床造粒机中，在步骤(3)期间将速度增加到68立方米/分钟，在步骤(5)期间进一步将速度增加到99立方米/分钟。
26.根据权利要求16的方法，其中第二粘合剂溶液包括选自低熔点脂肪酸或其混合物的润滑剂。
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