JP5080711B2

JP5080711B2 - 直接圧縮可能な超微粒アセトアミノフェン組成物及びその製造方法

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Publication number: JP5080711B2
Application number: JP2001522997A
Authority: JP
Inventors: アパドヒャイ、アジャイ
Original assignee: ローディア，インコーポレイテッド
Priority date: 1999-09-16
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2012-11-21
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Description

【０００１】
【発明の分野】
本発明は直接圧縮可能な超微粒アセトアミノフェン(N-acetyl-p-aminophenolまたはAPAP)組成物、及びそのような超微粒の圧縮可能な顆粒化された組成物の製造方法に関する。本発明はまた、そのような組成物からの錠剤の製造に関する。本発明はまた、そのような超微粒のAPAP顆粒単独またはそれと少ない量で存在する他のプロアクティブ(作用を助ける)成分との組合わせを含んでいる。
【０００２】
【発明の背景】
一般に錠剤の製造の為には米国内において４つの方法が使用されている。即ち、直接圧縮、乾燥粉末のブレンド、予備圧縮された乾燥粉末のブレンド、そして湿潤顆粒化である。これらについては米国特許4439453に説明されるとおりである。
【０００３】
直接圧縮法においては全ての要求される錠剤化成分（活性成分と助剤）は自由流動性の顆粒に入れられ、この顆粒がバルク錠剤の製造業者に供給される。顆粒は錠剤化されるために予備加工または追加の助剤とのブレンドを必要としない。錠剤製造業者に供給される自由流動性の顆粒は錠剤プレスに直接充填できるのである。
【０００４】
直接圧縮法は一般に経済的な理由を含めた幾つかの理由の為に好ましい方法である。解熱剤アスピリンはそのような直接圧縮法を用いて一般に錠剤化される。なぜならば、結晶性のアスピリンは柔らかく、錠剤に圧縮されたときに良好な塑性／弾性を示すからである。
【０００５】
しかし、解熱剤アセトアミノフェンはアスピリンよりもかなり異なる性質を有しているため、一般には圧縮可能ではないと考えられ、直接圧縮可能な顆粒の製造に容易に変えることができないと考えられている。一般にそれほど好ましくない錠剤化法である湿潤顆粒化法がアセトアミノフェンの錠剤化に使用されてきた。一般にこのような湿潤顆粒化法は、大量例えば約25重量％〜約40重量％またはそれ以上の賦形剤を必要としている。即ち、アスピリンとは違ってアセトアミノフェン結晶は硬くて脆く、容易に破壊される。アセトアミノフェン結晶は本質的に塑性／弾性がなく、従って直接圧縮法によって錠剤に圧縮するためにはむやみに多量の助剤、潤滑剤及び／または賦形剤を使用することが必要とされた。
【０００６】
従って、自由流動性であって錠剤に直接圧縮可能である直接錠剤化性の顆粒化されたアセトアミノフェン組成物に対する要求が認められ存在している。そのような直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成物に対する更なる要求は、組成物中に例えば少なくとも80%、または好ましくは少なくとも90%、またはそれ以上のアセトアミノフェン活性成分の高い負荷量を与えることである。従って、組成物中に必要とされる賦形剤の量は極めて低い量に、例えば、20重量％以下、好ましくは10重量％以下に保たれるべきである。更に、直接圧縮可能なアセトアミノフェン組成物は容易に自由流動できるものであるべきであり、望ましくは、または要求されるならば他の活性成分と容易にドライブレンドが出来るものであるべきである。更なる要求は、直接圧縮可能なアセトアミノフェン組成物が、含有物の均一性、満足な硬さ及び破砕性を有する錠剤を造るのに良好な流動及び圧縮性特性を提供すること、そしてまた他の共同活性剤(co-actives)との良好なブレンド能力に適した特徴的な粗い表面形態と高い表面積とを有する流動床顆粒化を提供することである。
【０００７】
【発明のまとめ】
本発明は直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒化組成物を提供することである。本発明のアセトアミノフェン錠剤に直接圧縮できる直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒化組成物は、約80〜95重量％のアセトアミノフェン、約1〜約4重量％の本質的に水不溶性の錠剤／カプセル崩壊剤、約0.5〜約5.0重量％のポリビニルピロリドン（ポビドン）、約0.5〜約5.0重量％の完全に予備糊化された澱粉、約0.25〜3.0重量％の流動化剤、及び約0.25〜3.0重量％の潤滑剤からなり、ここでこの重量％は顆粒組成物の乾燥成分の合計重量に基づくものであり、この顆粒はまた、顆粒組成物の乾燥成分の合計重量に基づいて約1.5重量％の水分含量を含んでいる。
【０００８】
本発明はまた、そのような直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒化組成物を製造するための方法も含んでいる。直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒化組成物の製造方法は、上部スプレー式の流動床グラニュレーター中に乾燥成分として、アセトアミノフェン粉末、水不溶性の錠剤／カプセル崩壊剤、少量の完全に予備糊化された澱粉、及び流動化剤の少なくとも一部または場合によっては全てを入れ、そして不活性流動化ガスとドライブレンドし；このドライブレンドを加熱加圧化された流動化ガス、例えば加熱された空気と共に加熱してそのドライブレンドを流動化及び本質的に均一な加熱をして温度約25℃〜約30℃の範囲にし；このドライブレンドが所望の温度に達したときに、該グラニュレーターの噴霧スプレーガンから水中に溶解された主要量のポリビニルピロリドンからなる第一のバインダー溶液を加熱されたドライブレンドに対してスプレーし、該ドライ粉末ブレンドの顆粒化を開始し；この顆粒を顆粒化された生成物が最終生成物温度の約2℃上まで上昇するまで乾燥させ、残っている少量のポリビニルピロリドン、残っている主要量の完全に予備糊化された澱粉及び場合によっては存在し得る潤滑剤からなる第二の水性バインダー溶液を該グラニュレーターの噴霧ガンから顆粒化された生成物上にスプレーして更に組成物を顆粒化及び集合体化させ、次にこの更に顆粒化された生成物を水分含量1.5重量％以下、好ましくは約1.0〜1.5重量％が達成されるまで乾燥させることからなる。APAP単独または他の活性剤との組合わせを含んでいる乾燥された直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成物は、流動床グラニュレーターから取り出され、次に望まれるならば適当なブレンダー中で他の適当な乾燥成分とブレンドされて本発明の直接圧縮可能なアセトアミノフェン組成物を与える。
【０００９】
この二回スプレー方法は、良好なブレンドの能力、含有物の均一性、錠剤の硬さ及び溶解性に適した高い表面積と特徴的な粗い表面の形態を有している微粒径の顆粒を製造するために、微粒を効果的に被覆しそして凝集させるために必要である。
【００１０】
【発明の詳細な記載と好ましい具体例】
本発明の直接圧縮可能な組成物中において、その成分は重量％で表現される以下の量で一般に存在するであろう。
アセトアミノフェン：80〜95%、好ましくは87.5〜92.5%
錠剤／カプセル崩壊剤：1〜4%、好ましくは1.5〜3.5%
ポリビニルピロリドン：0.5〜5%、好ましくは2.75〜3.25%
予備糊化された澱粉：0.5〜5%、好ましくは2〜4%
流動化剤：0.25〜3%、好ましくは0.25〜1.25%
潤滑剤：0.25〜3%、好ましくは0.25〜1.25%。
【００１１】
生成物のアセトアミノフェン粒子は60米国メッシュふるい上に好ましくは最大で30重量％保持され、100米国メッシュふるい上に最大で75重量％保持され、200米国メッシュふるい上に最大で95重量％保持され、そして325米国メッシュふるい上に最小80重量％保持される。
【００１２】
バインダーとしての特性の為に用いられるポリビニルピロリドンは好ましくは平均分子量（Mw）約30000以下を有している低分子量等級のものである。本発明に使用するのに適したポリビニルピロリドンの等級（グレード）の例としてポビドンK30またはK29/32があげられる。そのようなポリビニルピロリドンはバインダー溶液に低粘度を付与する。ポリビニルピロリドンの主要量は粒の被覆剤として第一のバインダー溶液中に、一般に全ポリビニルピロリドンの約80〜約85重量％で用いられる。残りの少量のポリビニルピロリドン、一般には約15〜20重量％は、第二のバインダーまたは凝集溶液中に、主要量の一般に好ましくは約65重量％の予備糊化澱粉と共に用いられる。
【００１３】
予備糊化澱粉の少量、一般に好ましくは約35重量％が流動床グラニュレーターのへのドライボウル仕込物中に顆粒内の崩壊剤並びにドライバインダーとして使用される。用いられる予備糊化澱粉は完全に予備糊化された澱粉、例えばナショナルスターチアンドケミカルズコーポレーションの予備糊化澱粉製品１５５１である。
【００１４】
水不溶性の錠剤／カプセル剤崩壊剤の合計量はドライボウル仕込物中の崩壊剤として使用される。崩壊剤は一般に架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチル澱粉（ナトリウム澱粉グリコレートとしても知られている）、微結晶セルロース、大豆蛋白、アルギン酸、架橋されたポリビニルピロリドン（架橋ポビドンとしても知られている）、及びこれらの混合物であるが、好ましくは架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメローシナトリウムcroscarmellosee sodium）である。
【００１５】
本発明で任意の適当な流動化剤を使用できるが、好ましくは二酸化珪素が用いられる。この成分は多機能であり滑剤、多孔性減少剤、顆粒密度増強剤及び水分スカベンジャー（水分除去剤）として役目を果たすが、主として流動床顆粒化の間に流動化助剤として用いられる。流動床グラニュレーターへの最初のドライ仕込物に対する流動化剤の添加は、顆粒化工程の間に粒の被覆の為に粉末が流動化状態で存在することを助ける。好ましくは少なくとも約50重量％の流動化剤が最初の乾燥（ドライ）仕込物中に用いられる。乾燥（ドライ）仕込物中でグラニュレーターへの仕込がなされない全ての流動化剤の残りの部分は、最終的な直接圧縮可能な組成物を製造するために適当なブレンダー中において顆粒化工程の生成物とブレンドすることが出来る。
【００１６】
本発明の方法において任意の適当な潤滑剤、例えばステアリン酸または脂肪酸の混合物、水素添加された植物油、脂肪酸のトリグリセリド類、ステアリン酸金属塩または脂肪酸混合物の金属塩類、ナトリウムラウリルサルフェート、ポリエチレングリコール、滑石、及び潤滑剤の混合物類を使用することが出来るが、好ましくはステアリン酸が用いられる。潤滑剤は第二のバインダー溶液に加えるか、または、顆粒化工程の生成物に対して適当なブレンダー中でそれとブレンドすることによって乾燥形態で加えることが出来る。
【００１７】
第一のバインダー溶液を生成するにあたって、主要量のポリビニルピロリドンが水中に分散及び溶解され、約50℃〜約70℃、好ましくは約70℃の温度に加熱される。このバインダー溶液を顆粒化工程で使用する前に加熱することによって最終生成物の良好な圧縮可能性を達成するためにアセトアミノフェンの粉末粒子上を被覆するための広がり効率が改良される。共同活性剤(co-actives)もこの第一のバインダー溶液に入れることが出来、低投与量の共同活性剤の良好な含有量の均一性を確保する。
【００１８】
第二のバインダー溶液を生成するにあたって、ポリビニルピロリドン及び予備糊化澱粉の残りの部分が十分量の水に分散され、そして溶液は澱粉顆粒の完全な糊化のため並びに第二のバインダー溶液が顆粒上に効率的に広げられることを確保するために約50℃〜約70℃、好ましくは約70℃の温度に加熱される。必要ならば低融点の脂肪酸混合物、例えばステアリン酸または水素添加植物油を第二のバインダー溶液中に分散することが出来る。第二のバインダー溶液とともに顆粒化する間に、粒は凝集し、一方で粒径が増していく。しかしながら工程の他の変数が顆粒の微粒寸法を維持している。
【００１９】
粒を効果的に被覆し凝集させるために、約0.8〜約1.0m²/gの高い表面積と、良好なブレンド可能性、含有物均一性、錠剤硬度及び溶解性に適した特徴的な粗い表面の形態とを有している、微粒寸法の顆粒を製造するのに本発明の二回スプレー工程は必須である。
【００２０】
バインダー溶液が小さな液滴寸法を維持するために工程中で十分な噴霧流動（空気）圧力が用いられ、そしてこのことによって直接圧縮可能な顆粒化組成物のより細かな粒径を生じる。
【００２１】
粉末の流動化の間に高い流動化空気容量が必要とされる。例えば、約400kgの顆粒化製品の大規模製造においては一般に約1800〜3500cfm（51〜99m³／分）の間の空気容量が用いられる。そのような大きな空気容量は粒が十分に分離されることを保ち、一方で顆粒の成長を最少に保って顆粒の細かい粒径を生じるような方法で、バインダー溶液が粒の上に広がることが出来るようにする。好ましくはそのような大規模製造工程においては空気容量に関して三段階の水準を用いるのが好ましい。最初は流動化空気容量約1800cfm（51m³／分）が用いられる。次に空気容量は最初のバインダー溶液とともに顆粒化する場合の約中間における約2500cfm（71m³／分）に増加され、そして次に第二のバインダー溶液とともに顆粒化をすることの開始においては約3500cfm（99m³／分）に増加される。このような流動化空気容量の段階的な増加は、高度に流動化された状態において粒が顆粒化されることを保つので顆粒化生成物組成物のより細かい粒径を生じ、そして顆粒密度が顆粒化工程の開始から終了まで増加し続けていても顆粒の流動化状態を実質的に一定に保つ。用いられる流動化空気は少なくとも40℃好ましくは少なくとも50℃の温度に空気加熱され、そして相対湿度を含めた他の工程条件に依存して約40℃〜80℃の範囲内に一般に加熱されるであろう。
【００２２】
本発明の方法において任意の適当なバインダー溶液のスプレー速度が用いられ得る。この前に述べた大規模製造工程においては、約1700〜約2400g/分好ましくは約1900〜約2100g/分のバインダースプレー速度が用いられる。
【００２３】
本発明の方法によってアセトアミノフェンの高い負荷量、好ましくは少なくとも90重量％のアセトアミノフェンの充填水準を有している直接圧縮可能なアセトアミノフェン組成物が提供され、そして打錠機が各錠剤において同一のアセトアミノフェン投与量を有する錠剤を製造することを可能にする。
【００２４】
本発明の方法によって製造されるアセトアミノフェン顆粒は低投与量で使用することができ、そして錠剤中に他の微粒寸法の活性成分とともに使用することができ、例えばシュードエフェドリン塩酸塩、クロロフェニラミンマレエート、デキストロメトロファン臭化水素酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、プロポキシフェンナプシレート、ヒドロコドン、コデインホスフェートなどとともに使用することが出来る。本発明のアセトアミノフェン顆粒は単純な混合工程で他の活性成分とブレンドすることができ、生じるブレンドの直接の圧縮によって形成される任意の生じる錠剤中に他の活性成分の良好な含有物均一性を達成することが出来る。
【００２５】
本発明の方法は、また、顆粒仕込物中の他の低投与量の共同活性剤(co-active)成分を入れることができ、例えば、咳及び風邪の薬物投与において使用されるもの及び麻薬鎮痛剤薬物投与において使用されるものを入れることができ、それらは約10重量％までの量、一般には約5〜約10重量％の量で使用される。咳や風邪の治療の鎮痛、咳止め、抗ヒスタミン、鎮咳の組合わせのための共同活性剤は、例えば、シュードエフェドリン塩酸塩、デキストロメトロファン臭化水素酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、クロロフェニラミンマレエートなどを含み得る。共同活性剤の麻薬鎮痛薬には、例えば、プロポキシフェンナプシレート、ヒドロコドン、コデインホスフェートなどが含まれる。これらの共同活性剤は本発明の方法によって造られる顆粒化組成物中に入れることもでき、または、本発明に従って生じる微粒径の顆粒とブレンドすることもでき、そして活性成分の良好な含有物均一性を有している直接圧縮可能な顆粒生成物を達成することができる。
【００２６】
次の実施例によって本発明は説明されるが、それに限定されることはない。
【００２７】
【実施例】
実施例１
90%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な極微粒寸法の顆粒の実験室規模のバッチを、ドイツのグラットゲイエムベーハーからのWSGー5頂部スプレー式流動床グラニュレーターで製造した。
【００２８】
乾燥仕込物中で、そして第一及び第二のバインダー溶液中で用いられる成分とそれらの量を表１に示す。
表１
【表１】

(注:シロイド=Syloid，クロスカメロースナトリウム=Croscamellose sodium)
【００２９】
用いられた顆粒化方法は以下のとおりである。
噴霧ガン：単一ヘッド、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウル上11インチの所に位置している。
噴霧空気圧 3バール
入口温度 48〜66℃
生成物温度 25〜29℃
バインダースプレー速度 60g/分
工程の空気容量 240〜1400cfm（6.8〜40m³／分）
【００３０】
生じる顆粒化組成物は水分含量1.4%、嵩密度0.38g/cc及び流速6.7g/秒を有している。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりである。

【００３１】
生じる顆粒化組成物からの直接圧縮可能な錠剤を英国のマネスタリー(Manestary)マシーンズリミテッドのマネスティーベタプレス(Manesty Betapress)シリーズ16（カプレット成形型サイズ0.281インチ×0.687インチ）で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性質を表２に示す。
表２
【表２】

【００３２】
実施例２
90%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の製造規模のバッチを、ドイツのグラットゲイエムベーハー(Glatt GmbH)からのGPCGー300頂部スプレー式流動床グラニュレーター中で製造した。
【００３３】
乾燥仕込物中及び第一と第二のバインダー溶液中で用いられた成分及びそれらの量を表３に示す。
表３
【表３】

【００３４】
使用された顆粒化工程条件は次のとおりである。
噴霧ガン：6ヘッド角度、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの34インチ上に位置している。
噴霧空気圧 6バール
入口温度 64〜71℃
生成物温度 25〜31℃
バインダースプレー速度 2000〜2400g/分
工程空気容量 1800〜3400cfm（50.97〜67.96m³／分）
【００３５】
生じる顆粒化組成物は水分含量1.4%、嵩密度0.43g/cc及び流速6.8g/秒を有している。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりであった。

【００３６】
生じる顆粒化組成物から直接圧縮可能な錠剤を実施例１のようにマネスティーベータプレスシリーズ16上で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性質を表４に示す。
表４
【表４】

【００３７】
実施例３
90%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の４つの独立した生産規模のバッチを、グラットゲイエムベーハーからのGPCGー300頂部スプレー式流動床グラニュレーター中で製造した。次に、４つの独立したバッチを125立法フィートのゲムコ(Gemco)ブレンダー中に一緒にブレンドし、最終的に直接圧縮可能なブレンドを造った。
【００３８】
個々の独立したバッチを製造するために、乾燥仕込物中及び第一と第二のバインダー溶液中で用いられた成分及びそれらの量を表５に示す。
表５
【表５】

【００３９】
使用された顆粒化工程条件は次のとおりである。
噴霧ガン：6ヘッド角度、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの34インチ上に位置している。
噴霧空気圧 6バール
入口温度 58〜80℃
生成物温度 23〜32℃
バインダースプレー速度 1999〜2102g/分
工程空気容量 3000cfm（88m³／分）
【００４０】
ブレンドされた個々のバッチの生じる顆粒化組成物は水分含量1.4%、嵩密度0.45g/cc及び流速5.3g/秒を有していた。ブレンドされた顆粒化組成物の粒径は以下のとおりであった。

【００４１】
ブレンドされた顆粒化組成物から直接圧縮可能な錠剤を実施例１のようにマネスティーベータプレスシリーズ16で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性質を表６に示す。
表６
【表６】

【００４２】
実施例４
90.15%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の生産規模のバッチを、ドイツのグラットゲイエムベーハーからのGPCGー300頂部スプレー式流動床グラニュレーター中で製造し、そして40立法フィートのゲムコブレンダー中で乾燥添加物とブレンドした。
【００４３】
乾燥仕込物中及び第一と第二のバインダー溶液中、及び乾燥添加物中で用いられた成分及びそれらの量を表７に示す。
表７
【表７】

【００４４】
使用された顆粒化条件は次のとおりである。
噴霧ガン：6ヘッド角度、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの34インチ上に位置している。
噴霧空気圧 5.6〜5.7バール
入口温度 60〜75℃
生成物温度 30〜38℃
バインダースプレー速度 1713〜1849g/分
工程空気容量 1800〜3500cfm（51〜99m³／分）
【００４５】
生じる顆粒化組成物は水分含量1.3%、嵩密度0.40g/cc及び流速5.1g/秒を有していた。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりであった。

【００４６】
生じる顆粒化組成物から直接圧縮可能な錠剤を実施例１のようにマネスティーベータプレスシリーズ16で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性質を表８に示す。
表８
【表８】

【００４７】
実施例５
クロロフェニラミンマレエート共同活性剤を有する90%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の実験室規模のバッチを、ドイツのグラットゲイエムベーハーからのWSGー5頂部スプレー式流動床グラニュレーター中で製造し、乾燥添加物とブレンドした。
【００４８】
乾燥仕込物中及び第一と第二のバインダー溶液中及び任意の添加物中で用いられた成分及びそれらの量を表９に示す。
表９
【表９】

【００４９】
使用された顆粒化工程条件は次のとおりである。
噴霧ガン：単一ヘッド、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの11インチ上に位置している。
噴霧空気圧 3.5バール
入口温度 50〜73℃
生成物温度 25〜33℃
バインダースプレー速度 62g/分
工程空気容量 240〜1400cfm（6.8〜40m³／分）
【００５０】
生じる顆粒化組成物は水分含量1.1％、嵩密度0.39g/cc及び流速5.4g/秒を有していた。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりであった。

【００５１】
生じる顆粒化組成物から直接圧縮可能な錠剤を英国のマネスタリーマシーンズリミテッドのマネスティーベータプレスシリーズ16（カプレット成形型サイズ0.281インチ×0.687インチ）で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性質を表１０に示す。
表１０
【表１０】

【００５２】
実施例６
89.69%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の実験室規模のバッチを、ドイツのグラットゲイエムベーハーからのWSGー5頂部スプレー式流動床グラニュレーター中で製造し、乾燥添加物とブレンドした。
【００５３】
乾燥仕込物中、第一と第二のバインダー溶液及び乾燥添加物中で用いられた成分及びそれらの量を表１１に示す。
表１１
【表１１】

【００５４】
使用された顆粒化工程条件は次のとおりである。
噴霧ガン：単一ヘッド、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの11インチ上に位置している。
噴霧空気圧 3バール
入口温度 50〜70℃
生成物温度 30〜34℃
バインダースプレー速度 60g/分
工程空気容量 240〜1400cfm（6.8〜40m³／分）
【００５５】
生じる顆粒化組成物は水分含量1.4%、嵩密度0.37g/cc及び流速5.6g/秒を有していた。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりであった。

【００５６】
生じる顆粒化組成物からの直接圧縮可能な錠剤は英国のマネスタリー・マシーンズ・リミテッドのマネスティーベタプレスシリーズ16（カプレット成形型サイズ0.281インチ×0.687インチ）で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性質を表１２に示す。
表１２
【表１２】

【００５７】
BET法によって10を超えるの点で測定された上の実施例１〜６の製造された顆粒のそれぞれの粒の表面積は約0.80〜約1.0ｍ²/gの範囲内であった。
【００５８】
本発明の上記の記載により当業者は本発明の精神からそれることなしに本発明に対し修正がなされることを認めるであろう。従って、本発明の範囲は説明され記載されている特定の具体例に限定されることは意図されていない。

Claims

80〜95重量％のアセトアミノフェン、1〜4重量％の本質的に水不溶性の錠剤／カプセル崩壊剤、0.5〜5.0重量％のポリビニルピロリドン、0.5〜5.0重量％の完全に予備糊化された澱粉、0.25〜3.0重量％の流動化剤及び0.25〜3.0重量％の潤滑剤を含んでおり、該重量％は顆粒組成物の乾燥成分の全重量に基づくものであり、該顆粒は顆粒組成物の乾燥成分の合計重量に基づいて1.5重量％までの水分含量を含んでいる直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成物を製造する方法であって、該方法が
前記アセトアミノフェン、前記水不溶性の錠剤／カプセル崩壊剤、前記ポリビニルピロリドン、前記完全に予備糊化された澱粉、前記流動化剤及び前記潤滑剤を上記で規定した組成比でそれぞれ用意し、
(1)該アセトアミノフェン、該水不溶性の錠剤／カプセル崩壊剤、一部の該完全に予備糊化された澱粉、及び少なくとも一部の流動化剤を上部スプレー式の流動床グラニュレーター中に入れ、そして不活性流動化ガスと混合して乾燥成分のブレンドを生成し、
(2)不活性加熱加圧流動化ガスを導入して段階(1)の乾燥成分のブレンドを実質的に均一に加熱して25〜30℃の温度とし、
(3)上部スプレー式の流動床グラニュレーターの少なくとも一つの噴霧ガンに対し、水中に溶解されたポリビニルピロリドンからなる加熱された第一の顆粒化バインダー溶液を供給し、そして段階(2)の乾燥成分の加熱されたブレンドを該加熱された第一のバインダー溶液と共にスプレーし、
(4)段階(3)から生じる顆粒生成物を乾燥し、
(5)該上部スプレー式流動床グラニュレーターの少なくとも一つの噴霧化エアガンに対し、残りのポリビニルピロリドン、残りの完全に予備糊化された澱粉からなる加熱された第二の顆粒化バインダー溶液を供給し、ここで該第二の顆粒化バインダー溶液は潤滑剤を含んでいてもよく、そして段階(4)の乾燥された顆粒をこの加熱された第二の顆粒化バインダー溶液と共にスプレーし、そして
(6)生じる顆粒組成物の水分含量が1.5重量％以下になるまで段階(5)から生じる顆粒を乾燥させ、そして、それにこれまで加えていなかった流動化剤または潤滑剤の全てをブレンドすることからなる方法。
アセトアミノフェン顆粒組成物がさらに10重量％までの付加的な活性成分を含んでいてもよい請求項１に記載の方法。
段階(6)から生じる水分含量が0.1〜1.5重量％である請求項１または２に記載の方法。
流動化剤が二酸化珪素であり、潤滑剤がステアリン酸であり、そして錠剤／カプセル崩壊剤が架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース及び架橋されたポリビニルピロリドンから選択される請求項３に記載の方法。
組成物のアセトアミノフェンが少なくとも90重量％を成している請求項３に記載の方法。
アセトアミノフェン顆粒が60米国標準ふるい上に最大で30重量％保持され、100米国標準ふるい篩上に最大で75重量％保持され、200米国標準ふるい上に最大で95重量％保持され、そして325米国標準ふるい上に最小で80重量％保持されるように微粉砕された請求項３に記載の方法。
アセトアミノフェンが87.5〜92.5重量％を成し、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは架橋されたポリビニルピロリドンが1.5〜3.5重量％を成し、ポリビニルピロリドンが2.75〜3.25重量％を成し、完全に予備糊化された澱粉が2.0〜4.0重量％を成し、流動化剤が0.25〜1.25重量％を成し、そして潤滑剤が0.25〜1.25重量％を成す請求項４に記載の方法。
段階(6)の顆粒化における顆粒が0.8〜1.0m²／ｇの表面積を有している請求項１または２に記載の方法。
段階(6)の顆粒化における顆粒が0.8〜1.0m²／ｇの表面積を有している請求項７に記載の方法。
第一及び第二のバインダー溶液が50〜70℃の温度に加熱される請求項１または２に記載の方法。
加圧された流動化ガスが段階(2)の間に1800cfm（51m³／分）の割合で流動床グラニュレーターに導入され、段階(3)の間に2400cfm（68m³／分）の割合に増加され、そして段階(5)の間には3500cfm（99m³／分）の割合に更に増加される請求項１０に記載の方法。
第二のバインダー溶液が脂肪酸またはそれらの混合物から選択される潤滑剤を含んでいる請求項１または２に記載の方法。