DE60019550T2 - Dämpfwachsperlen zur herstellung von festen formgegenständen - Google Patents

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft feste, geformte Gegenstände, insbesondere Tabletten, die biologisch aktive Substanzen umfassen, und ein Verfahren zur Herstellung der Gegenstände. Sie betrifft auch eine Mischung einer eingekapselten, biologisch aktiven Substanz und einer Vielzahl polsternder Kügelchen, die ein spezielles Wachs umfassen, wobei die Mischung für die Herstellung fester, geformter Gegenstände geeignet ist. Sie betrifft des weiteren ein Verfahren zur biologischen Behandlung eines Säugetieres oder einer Pflanze durch Verwendung solcher fester, geformter Gegenstände.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Tabletten und Kapseln sind im allgemeinen für die Gabe hoher Dosen biologisch aktiver Bestandteile ungeeignet, da einzelne, große Dosierungsformen schwer zu schlucken sind, oder die Gabe mehrerer Tabletten oder Kapseln zu einem Zeitpunkt erforderlich machen, was zu beeinträchtigter Patienten-Compliance führt. Kaubare Tabletten sind für junge Kinder und ältere Leute nicht ideal, und sind des weiteren ungeeignet für die Aufnahme von beschichteten Pellets für die kontrollierte Abgabe, die beim Kauen zerdrückt werden können.
  • Orale Flüssigsuspensionen pharmazeutischer und tierärztlicher Inhaltsstoffe sind hauptsächlich für diejenigen gemacht, die Schwierigkeiten beim Schlucken fester Medikamente besitzen. Sie sind jedoch nicht für die Beimischung von Partikeln mit kontrollierter Abgabe in wäßrige Lösungsmittel geeignet, da dies oftmals zu verfrühter Abgabe der biologisch aktiven Bestandteile in das Suspensionsmedium während der Lagerung führt. Verschiedene Anstrengungen wurden unternommen, um Suspensionen mit anhaltender Abgabe zu formulieren, wobei die erfolgreichsten Suspensionen Ionenaustauschharze verwenden, um geladene Moleküle zu binden. Beschränkungen dieser Systeme schließen niedrige Arzneistoffbeladungsfähigkeiten und seine Anwendbarkeit auf lediglich ionische Arzneistoffe ein.
  • Die Formulierung einer festen, oralen Dosierungsform, ob als Tablette oder Kapsel, die sich in Wasser schnell zersetzt, um unmittelbar eine homogene Suspension mit angemessener Viskosität zum Schlucken zu bilden, könnte die Probleme der Verabreichung großer Dosen ohne vorzeitige Abgabe von Partikeln mit kontrollierter Abgabe beheben, während eine leicht zu bemessende Dosis bereitgestellt wird. Der Schlüssel zur Entwicklung einer solchen Dosierungsform ist eine sich schnell zersetzende Tablette, die dispergiert, um eine viskose Suspension zu bilden. Eine Verzögerung bei der Bildung eines viskosen Gels ist wesentlich, um die Zersetzung der Tablette zu erzielen. Auf der anderen Seite ist eine schnell ansteigende Viskosität notwendig, um angemessene Suspensionseigenschaften bereitzustellen.
  • Die ideale, feste, orale Dosierungsform sollte ein quellbares Material enthalten, das in der Lage ist, die Viskosität beim Kontakt mit Wasser zu erhöhen, mindestens einen biologisch aktiven Bestandteil für die unmittelbare oder lang anhaltende Abgabe des biologisch aktiven Bestandteils und einen Füllstoff, der Formbarkeit und die Fähigkeit, sich schnell zu zersetzen, verleiht. Die Aufnahme eines Viskosität erhöhenden Mittels als feines Pulver in die Tablettenmatrix ohne Verarbeitung würde die Zersetzung stören und zur Bildung einer voluminösen, hydrophilen Masse führen, die sich unmöglich zersetzt. Daher ist es notwendig, solch ein Mittel in die Tablette als Granulate oder Kugeln aufzunehmen, so daß der Zersetzungsprozeß stattfindet, bevor sich die Viskosität erhöht.
  • Hartgelatinekapseln sind im Stand der Technik gut bekannt, insbesondere als pharmazeutische Dosierungsform. Ihre Größen sind seit dem Beginn der industriellen Herstellung standardisiert, wobei ihre Größe von 5 (entspricht einem Volumen von 0,13 ml) bis zu 000 (Volumen von 1,36 ml) reicht. Wenn daher eine große Menge Inhaltsstoff für jede Dosierungseinheit benötigt wird, in Abhängigkeit von der Mengendichte der Formulierung, kann es notwendig sein, große Kapseln zu verwenden, die beim Patienten nicht sehr beliebt sind, da sie zu groß zum Schlucken sind oder, sogar noch schlimmer, eine Kapsel der Größe 000 kann zu klein sein, um die besagte Menge aufzunehmen. Kügelchen und beschichtete Kügelchen wurden oft in Hartgelatinekapseln gefüllt, um als Dosierungsform der herkömmlichen Art oder mit kontrollierter Abgabe verwendet zu werden, es ist jedoch eher schwierig, Formulierungen mit anhaltender Abgabe unter Verwendung einer Hartgelatinekapsel als Dosierungsform herzustellen, und solche Versuche haben relativ begrenzte Verwendung gefunden, trotz Anstrengungen, die Technik solcher Formulierungen zu verbessern. Dies ist der Grund, weshalb Tabletten im allgemeinen als die beliebteste pharmazeutische, orale Dosierungsform, die zum Wohlbefinden des Patienten beiträgt, angesehen wird. Dies trifft insbesondere auf Tabletten mit anhaltender Abgabe zu, die dazu dienen, den Arzneistoff nach der Aufnahme als Nahrung langsam abzugeben. In diesem Fall wird die Patienten-Compliance verbessert, da die tägliche Anzahl an Tabletten und die Häufigkeit, mit der der Patient diese Tabletten nehmen muß, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, deutlich vermindert werden. Mit Tabletten mit anhaltender Abgabe kann die Aktivität des Arzneistoffs ausgedehnt werden, um während der Nacht zu wirken, so daß der Patient bis zum Morgen nicht geweckt werden muß, woraus eine Zeitersparnis für Krankenschwestern in Krankenhäusern resultiert.
  • Das Konzept der Tablettierung von beschichteten, biologisch aktiven Bestandteilpartikel ist daher von Interesse. Es wurden Anstrengungen unternommen, Tabletten herzustellen, die Mikrokapseln umfassen, wegen der bekannten Vorteile letzterer: die mikroverkapselte Substanz wird vor äußeren Einflüssen geschützt und umgekehrt wird z. B. die Stabilität verbessert, die Wahrscheinlichkeiten von Reizungen und unerwünschten Reaktionen mit anderen Bestandteilen in einer Mischung werden vermindert oder verhindert, unangenehme Geschmäcke und Gerüche können maskiert werden. Beim Verdichten beschichteter Kügelchen zur Herstellung von Tabletten treten schwierige Probleme auf. Wenn die Kügelchen mit einer geschwindigkeitskontrollierenden, polymeren Beschichtung beschichtet wurden, um die Abgabe biologisch aktiver Inhaltsstoffe aufrecht zu erhalten, wird ein Zerbrechen der Beschichtung dazu führen, daß das Abgabesystem die Geschwindigkeit der Abgabe der biologisch aktiven Inhaltsstoffe ändert oder die Dosis direkt abgeben. Das Verhindern des Zerbrechens der Beschichtung ist daher von oberster Wichtigkeit. Es wurde festgestellt, daß große Mengen eines Trägers in den meisten Fällen notwendig sind, um die Tendenz von Mikrokapseln oder beschichteten Kügelchen zur Brüchigkeit zu überwinden, um ihr Zerbrechen beim Tablettieren zu verhindern, wodurch wiederum unannehmbar große Tabletten entstehen.
  • Die Verdichtung trockenen Pulvers besteht aus zwei Schritten: (a) Verdichtung des partikelförmigen Feststoffs, gefolgt von (b) Verbinden der Partikel. Die einfachste und häufigste Einrichtung, um den Tablettierungsprozeß zu untersuchen, schließt das Verhältnis zwischen Schlagkraft und Tablettenbrechstärke ein, d. h. der Kraft, die benötigt wird, eine Tablette zu zerbrechen, wenn sie einer diametralen Belastung unterworfen wird. Die Tablettenbruchfestigkeit, die durch diametrale Verdichtung gemessen wird, ist auch ein angemessener Parameter, da er durch eine einfach Gleichung zu der angewandten Belastung, dem Tablettendurchmesser und der Tablettendicke korreliert werden kann, wenn eine zylindrische Tablette unter Spannung durch saubere Spaltung in zwei diametrale Hälften zerfällt. Eine der Wirkungen der Verdichtung von Pulver ist ein Anstieg der Massendichte des Ausgangsmaterials. Oftmals erscheint das Verhältnis zwischen dem angewandten Druck und der Dichte oder Porosität über den normalen Tablettenbereich der angewandten Kraft linear zu sein.
  • Die Verdichtung von Tabletten mit anhaltender Abgabe, die beschichtete Pellets enthalten, schließt die folgenden kritischen Aspekte ein. Wenn eine solche Dosierungsform entwickelt wird, müssen die beschichteten Kügelchen dem Verfahren der Verdichtung widerstehen, ohne daß sie beschädigt werden, um jegliche unerwünschte Wirkung auf die Abgabeeigenschaften des biologisch aktiven Bestandteils zu verhindern. Die Art und Menge des Beschichtungsmittels, die Größe der Untereinheit, die Auswahl externer Zusatzstoffe mit polsternder Wirkung, und die Rate und Größe des angewendeten Druckes muß sorgfältig berücksichtigt werden. Das Verfahren der Verdichtung der Kügelchen schließt die Anwendung von Belastung auf polymerbeschichtete, sphärische Kerne ein. Die wünschenswerten mechanischen Eigenschaften beschichteter Kügelchen, die zusammen mit Hilfsstoffen oder polsternden Placebokügelchen verdichtet werden sollen, sollte derart sein, daß sie stark sind, nicht brüchig und eine niedrige, elastische Widerstandsfähigkeit besitzen. Die mechanischen Eigenschaften von sowohl unbeschichteten als auch beschichteten Kügelchen wurden durch Aulton et al., oben, untersucht, die gezeigt haben, daß das Vorhandensein eines Beschichtungsfilms, der mittels wäßriger Polymerdispersion von Polymethacrylaten aufgebracht wurde, die Stauchungsstärke und die elastischen Eigenschaften der Kügelchen beeinflussen: ein Anstieg der Polymerbeladung besitzt die Wirkung der Verstärkung der Stauchungsstärke der Kügelchen, wobei gleichzeitig die Widerstandsfähigkeit der Kügelchen verbessert wird (gekennzeichnet durch eine Verminderung des Elastizitätsmoduls).
  • Es wurden signifikante Änderungen zwischen den Verdichtungseigenschaften des Pulvers und der Pelletform derselben Formulierungen beobachtet. Die Pulverformulierungen deformierten sich plastisch und produzierten stärkere Formteile, wohingegen ihre Pelletformen elastische Deformation und spröde Fragmentierung zeigten, was zu Formteilen mit geringerer Bruchfestigkeit führte. Es wurde auch beobachtet, daß die Abgabegeschwindigkeit der biologisch aktiven Bestandteile von Kugeln, die mit Acrylatpolymer beschichtet waren, mit einem anfänglichen Anstieg im angewendeten Druck zunahm – wobei dies den Brüchen in der Beschichtung zugeschrieben wird, die sich während der Verdichtung bildeten – daß jedoch weitere Zunahme des Druckes das Abgabeprofil wieder verzögerte, möglicherweise aufgrund engerer Kontakte zwischen den Partikeln innerhalb der Tablette, die teilweise die Lecks der Pelletbeschichtungen kompensieren.
  • Die Auswahl externer Zusatzstoffe ist beim Design der Tabletten auch wichtig, da von diesen Zusatzstoffen erwartet wird, daß sie das Auftreten des Brechens des Films in den beschichteten Untereinheiten verhindern. Ihre Kompatibilität mit den Pellets, die mit biologisch aktiven Bestandteilen beladen sind, bezüglich der Partikelgröße ist auch sehr kritisch, da eine nicht einheitliche Größenverteilung eine Trennung hervorrufen kann, was zu Problemen beim Tablettieren wie z. B. Gewichtvariation, schlechte Gleichförmigkeit des Inhalts, etc. führen kann. Z. B. können Placebomikrokugeln mit guten „Verdichtungs-" und „Polsterungs" eigenschaften als Streckmittel verwendet werden. Alternativ können kleine Pellets, die mit biologisch aktivem Bestandteil beladen sind, die Gleichförmigkeit des Inhaltes von biologisch aktiven Bestandteilen mit niedriger Dosis verbessern, wobei jedoch die Oberfläche der Pellets, die beschichtet wird, zunimmt, wenn die Größe der Pellets abnimmt.
  • Wenn inerte, „polsternde" Kügelchen als Streckmittel verwendet werden, sind gute Vermischung und minimale Trennung wesentlich, um zufriedenstellende Gleichförmigkeit von Gewicht und Inhalt der Tablettendosierungsform zu erreichen. Die Trennung wird durch Faktoren wie z. B. merklich unterschiedliche Partikelgröße, Dichte oder Form beeinflußt. Um das Auftreten von Trennung zwischen mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Pellets und den inerten, verdünnenden, polsternden Kügelchen zu minimieren, wird es als notwendig erachtet, inerte Kügelchen derselben Größe und ungefähr derselben Dichte wie die aktiven Pellets auszuwählen. Des weiteren sollten die inerten, polsternden Kügelchen mechanisch schwächer als die beschichteten, mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen sein.
  • Aulton et al., oben, versuchten, unterschiedliche Ansätze zu verwenden, um inerte, „polsternde" Kügelchen zum Polstern der beschichteten, mit biologisch aktiven Bestandteilchen beladenen Kügelchen mit anhaltender Wirkung herzustellen, um die Trennung aufgrund der Größe oder Dichte zu verhindern. Inerte Kügelchen, die einen hohen Grad mikrokristalliner Cellulose enthalten, waren aufgrund der inherenten Bindungskapazitäten dieses Materials außerordentlich hart. Zusätzlich waren inerte Kügelchen, die hohe Werte an Lactose enthielten, auch sehr hart. Das Ersetzen des gesamten oder Teile des granulierenden Wassers durch Isopropylalkohol (in dem Lactose unlöslich ist) ermöglichte nicht, wie erwartet, die Herstellung weicherer, inerter, polsternder Kügelchen, die sofort bei niedrigem Druck während des Tablettierens zerfallen: die resultierenden Kügelchen waren immer noch zu stark und erforderten dreimal mehr angewandte Kraft als die mit biologisch aktiven Bestandteil beladenen Kügelchen, bevor sie zerbrechen. Daher wurde geschlossen, daß die Mischung von mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen und inerten Kügelchen kein brauchbarer Vorschlag war.
  • Wie oben festgestellt, können herkömmlicherweise hochverdichtungsfähige Füllmittel wie mikrokristalline Cellulose mit mit aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen vermischt werden und zu Tabletten verdichtet werden. Es ist bekannt, daß Kügelchen, die aus mikrokristalliner Cellulose hergestellt sind, allein oder in Verbindung mit brüchigen Materialien wie z. B. Dicalziumphosphat oder Lactose, sehr hart sind und nicht leicht zu deformieren oder zu zerbrechen sind. Aufgrund von Partikelgrößenunterschieden zu den mit aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen tritt eine Auftrennung auf und führt zu Gewichtsveränderungs- und Inhaltsgleichförmigkeitsproblemen. Granulate aus mikrokristalliner Cellulose, die durch Trocken- oder Naßgranulationsverfahren hergestellt sind und eine ähnliche Größe wie die mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen besitzen, sind in der Lage, die Auftrennung aufgrund von Größenunterschieden und nachfolgenden Problemen zu minimieren. Es wurde jedoch festgestellt, und zwar durch Millili et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 16(8):1411–1426 (1990) und durch Aulton et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 20(20):3069–3104 (1994), daß solch ein Vorteil zum Nachteil der Formbarkeit erreicht wird. Daher bleibt ein Bedarf an Füllkügelchen, die, wenn sie in der Mischung mit mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen, beschichteten Kügelchen verwendet werden und zu Tabletten gepreßt werden, das Brechen der Beschichtung verhindern, indem sie einen hohen Grad an Formbarkeit beibehalten ohne zu Gewichtsveränderungen und Gleichförmigkeitsprobleme des aktiven Bestandteilinhalts aufgrund der Auftrennung während der Verdichtung zu führen.
  • Hierin werden einige spezielle Beispiele für Lösungen im Stand der Technik bereitgestellt, um die unterschiedlichen, oben genannten Probleme versuchsweise zu lösen. Z. B. offenbart das Britische Patent Nr. 1,598,458 das erfolgreiche Tablettieren mikroverkapselter, pharmakologisch aktiver Substanzen mit einer brüchigen Beschichtung, wenn ein feines Pulver eines Polyethylenglycols oder anderen, wasserlöslichen, natürlichen oder synthetischen Wachses mit einem Schmelzpunkt von 30 bis 100°C als Träger in einer Menge von 2–20 Gew.-%, berechnet auf die brüchigen Microkapseln, verwendet wird.
  • Eine erste Vorgehensweise, verbesserte Tabletten herzustellen, die mit biologisch aktiven Bestandteilen beladene Partikel enthalten, die mit einer Beschichtung beschichtet sind, um die Wirkung des biologisch aktiven Bestandteils aufrecht zu erhalten, schließt die Verwendung eines flexiblen, plastisch verformbaren, polymeren Materials ein, das unter Druck deformiert wird, wenn Tabletten geformt werden, während die Integrität der Beschichtung beibehalten wird. Zum Beispiel offenbart EP-A-355,247, daß Granulat einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das mit einer ersten Beschichtungsschicht und optional mit weiteren Schutzschichten beschichtet ist, verdichtet wird und zusammen mit nicht beschichteten Bestandteilen formgepreßt wird, die mindestens 10 Gew.-% eines nicht quellenden Polymers mit einem hohen Grad an Komprimierbarkeit/Preßbarkeit und einem niedrigen Grad an Zersetzungseigenschaft enthält, um die Zerstörung der Beschichtung der beschichteten Körnchen zu verhindern und um die Zersetzungseigenschaften der Beschichtung zu kontrollieren oder anzupassen. Das nichtquellende Polymer kann Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyethylen oder im Darm lösliches Polymer wie z. B. ein Cellulosederivat, ein Styrol-Acrylsäure-Copolymer oder ähnliches sein. Es gibt keine besondere Begrenzung oder Beschränkung bezüglich der als Beschichtung der beschichteten Körnchen bzw. Granulate verwendeten Verbindung, die unter anderem ein Paraffin, ein mikrokristallines Wachs, ein höherer Alkohol, eine höhere Fettsäure oder ein Salz davon, ein höherer Fettsäureester wie z. B. hydriertes Öl, Carnaubawachs, Bienenwachs oder ähnliches sein kann. Das Beschichtungsmaterial macht normalerweise 1 bis 80 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung aus. Diesem Dokument gemäß können die beschichteten Körnchen durch herkömmliche Granulierverfahren oder durch Mikrokapselung hergestellt werden, und es ist auch möglich, den aktiven Bestandteil in die nichtbeschichteten Bestandteile zu formulieren.
  • Herkömmlicherweise im Stand der Technik sind die Körnchen Aggregate, die durch Agglomeration (auch als Granulation bezeichnet) von Pulverpartikeln durch das Zusammenkleben einzelner Ausgangsstoffbestandteile gebildet werden. Obwohl sich die einzelnen Bestandteile nicht trennen, können sich die Körnchen selbst trennen, wenn eine große Größenverteilung vorliegt. Wenn dies in den Tablettiermaschinen auftritt, werden Produkte mit großen Gewichtsvariationen resultieren, da diese Maschinen eher nach Volumen als nach Gewicht abfüllen. Dies führt zu einer nicht annehmbaren Verteilung des biologisch aktiven Bestandteilinhaltes innerhalb der Charge fertiger Produkte, obwohl der Bestandteil innerhalb der Körnchen nach Gewicht gleichmäßig verteilt ist. Daher besteht ein Bedarf an der Lösung der inherenten, oben genannten Nachteile der Körnchen.
  • Wie im Stand der Technik wohl bekannt ist, sind Kügelchen (oder Pellets) von (Granulat-) Körnchen unterscheidbar. Die Pelletierung ist ein Agglomerationsverfahren, das feine Pulver oder Granulate in kleine, frei fließende, sphärische oder halbsphärische Einheiten umwandelt. Im Gegensatz zum Verfahren der Granulation führt die Herstellung von Kügelchen zu einer Verteilung in einem engen Größenbereich. Die eher kugelige Natur von Kügelchen im Vergleich zu (Granulat-) Körnchen, stellt einen besseren Fluß bereit und vermindert die Trennung aufgrund von Formunterschieden. Die Oberflächenmorphologie von Kügelchen ist auch optimal für die Anwendung einer funktionalen Beschichtung.
  • Daher schließt eine zweite Vorgehensweise zur Herstellung solcher Tabletten mit anhaltender Wirkstoffabgabe das Vermischen und Verdichten von mit biologisch aktiven Bestandteil beladenen Kügelchen mit weicheren, inerten, polsternden Kügelchen ein, die sich bei geringeren Drücken während des Tablettierens verformen, um das Zerbrechen der beschichteten Kügelchen zu verhindern. Z. B. offenbart die WO 97/25029 Tabletten, die (i) beschichtete Pellets mit einem bestimmten Durchmesser und einer Brüchigkeit, die einen aktiven Bestandteil umfassen und bevorzugt mit Eigenschaften mit kontrollierter Abgabe ausgestattet sind, (ii) verformbare Pellets mit spezifischem Durchmesser und Brüchigkeit, die ein plastisch verformbares Material mit einem Schmelzpunkt von nicht mehr als 70°C wie z. B. einem Ester, Ether oder Salz einer Fettsäure mit mindestens 12, bevorzugt ungefähr 18 Kohlenstoffatomen (geeigneterweise ein Glycerylmono-, di- oder triester der Palmitin- und/oder Stearinsäure) umfaßt, und des weiteren 10 bis 80% eines Cellulosederivatbindemittels und des weiteren optional wasserunlösliches, anorganisches Pulververdünnungsmittel umfaßt und (iii) Pellets, die einen zersetzenden Bestandteil, bevorzugt ein wasserunlösliches, anorganisches Salz umfassen, enthalten. Die Pellets werden in einem Gewichtsverhältnis von aktiven Pellets: verformbaren Pellets: zersetzenden Pellets im Bereich 1:(0,2–5,0):(0,2–5,0) verwendet. In diesem Dokument wird besagt, daß die Brüchigkeit der verformbaren Pellets wichtig ist, um den Schutz oder die Polsterung der aktiven Pellets im Tablettierverfahren zu erreichen. Alternative Lösungen innerhalb dieses zweiten Ansatzes sind jedoch oft fehlgeschlagen. Z. B. war die Herstellung weicher, inerter, polsternder Kügelchen, die mikrokristalline Cellulose enthalten, nicht erfolgreich, wenn Wasser und/oder Alkohol als Granuliermittel verwendet wurden.
  • Um diese Schwierigkeit zu beseitigen offenbart das US-Patent Nr. 5,780,055 polsternde Kügelchen mit einem Durchmesser von ungefähr 0,2 bis 2,0 mm, die durch Extrusions-Spheronisierung gefolgt von Gefriertrocknen hergestellt werden und mikrokristalline Cellulose optional vermischt mit einem Zersetzungsmittel bzw. Sprengmittel und/oder Füllmittel umfassen. Diese Kügelchen sind bei der Herstellung von Tabletten nützlich, wenn sie mit mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen, die wahlweise mit einem Material für kontrollierende oder anhaltende Abgabeeigenschaften beschichtet sind oder dieses enthalten, vermischt sind. Die polsternden Kügelchen dieses Dokuments müssen anfangs zu nachkömmlichen Primärpulverpartikeln zerfallen, gefolgt von plastischer Verformung, um die Tablette durch Arzneihilfsstoff-Arzneihilfsstoffkontakt zusammenzuhalten. Dieser Stand der Technik ist daher auf die Verwendung einer speziellen Herstellungstechnologie begrenzt, wodurch ein Bedarf für eine technische Lösung des oben offenbarten Qualitätsproblems verbleibt, das gleichzeitig die industrielle Flexibilität bereitstellt, die mit der Möglichkeit assoziiert ist, auf verschiedene Herstellungstechniken zurückzugreifen.
  • Zusammenfassend wurden die Formulierungen der Fertigsuspensionen, die Kügelchen mit kontrollierter Abgabe enthalten, mit vorzeitigem Auslaugen des biologisch aktiven Bestandteils assoziiert. Die Verwendung einer zersetzbaren Tablette, um eine unmittelbare Lösung herzustellen, kann dieses Problem zusammen mit der Möglichkeit der Gabe großer Dosen biologisch aktiven Bestandteils umgehen. Die ideale Tablette zur unverzüglichen Bildung einer Suspension mit anhaltender Wirkstoffabgabe sollte sich in Wasser schnell zersetzen (weniger als 5 Sekunden), gefolgt von der Bildung einer viskosen Suspension (innerhalb 1 bis 2 Minuten), um das Absetzen der mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen, membranbeschichteten Kügelchen zu verzögern, bis die Dosis durch den Patienten geschluckt wurde. Um diese Tablette zu formulieren, werden drei Bestandteile als notwendig erachtet:
    • (1) mit biologisch aktivem Bestandteil beladene, membranbeschichtete Kügelchen, die dazu gedacht sind, die Dosis über einen langen Zeitraum abzugeben;
    • (2) ein Viskositätsverstärker, der in der Lage ist, die Ablagerung der mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen zu verzögern; und
    • (3) ein Füllmittelsystem, das in der Lage ist, mechanisch starke Formteile herzustellen, während die mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen vor dem Zerbrechen geschützt werden.
  • Keine der technischen Lösungen, die im Stand der Technik erhältlich sind, stellen jedoch Fähigkeiten der Lösung der unterschiedlichen, oben genannten Probleme zur gleichen Zeit bereit. Die vorliegende Erfindung basiert auf der unerwarteten Beobachtung, daß die Nachteile des Standes der Technik behoben werden können, während es nicht vorausgesetzt wird, daß das Füllmittelsystem anfänglich zu abkömmlichen Primärpulverpartikeln zerfällt, gefolgt von plastischer Deformation, um die Tablette durch Arzneihilfsstoff-Arzneihilfsstoffkontakt zusammenzuhalten. Die vorliegende Erfindung resultiert daher aus der Auswahl eines polsternden Kügelchens, das diese Bedingungen erfüllt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, verdichtungsfähige, polsternde Kügelchen bereitzustellen, die unter anderem für die Herstellung einer großen Zahl fester, geformter Gegenstände biologisch aktiver Bestandteile durch Verdichtung nützlich sein können. Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, wasserdispergierbare Tabletten mit hoher Bruchfestigkeit bereitzustellen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Tabletten, die Kügelchen enthalten, die zu anhaltender Abgabe eines biologisch aktiven Bestandteils führen, bereitszustellen.
  • Noch ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Tabletten bereitzustellen, die ein quellbares Material enthalten, das in der Lage ist, schnell Viskosität zu generieren, wenn es mit Wasser in Kontakt kommt.
  • Ein zusätzliches Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Tabletten bereitzustellen, die sich schnell in Wasser zersetzen und eine homogene Suspension bilden, die leicht durch Kinder und ältere Menschen geschluckt werden kann, mit minimaler Wirkung auf die Abgabeeigenschaften des biologisch aktiven Bestandteils. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Tabletten bereitzustellen, die sich schnell in Wasser zersetzen und eine homogene Suspension bilden, wenn große Dosen biologisch aktiven Bestandteils benötigt werden, wenn jedoch das Schlucken einer großen Tablette oder Kapsel ein Problem darstellt. Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist, Tabletten bereitzustellen, die durch eine Vielzahl von Herstellungstechnologien hergestellt werden können. Noch ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetieres oder einer Pflanze bereitzustellen, das vorher abgemessene Dosen eines biologisch aktiven Bestandteils selbst bei der Gabe großer Dosen verwendet.
  • Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung, die aus der ausführlichen Beschreibung der Erfindung, die hiernach bereitgestellt wird, ersichtlich sein werden, sind in einer Ausführungsform durch biologisch inaktive, polsternde Kügelchen zur Herstellung fester, geformter Gegenstände, die biologisch aktive Bestandteile enthalten, durch Verdichtung, erfüllt worden, die mindestens einen verdichtbaren, polsternden Bestandteil, bestehend im wesentlichen aus einem mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachs oder natürlichen Wachs, wobei das Wachs mindestens ungefähr 30 Gew.-% der biologisch inaktiven, polsternden Kügelchen ausmacht, umfaßt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die Verteilung der molekularen Kettenlängen in unterschiedlichen Proben mikrokristalliner Kohlenwasserstoffwachse, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wurden.
  • 2 zeigt das Ergebnis einer gaschromatographischen Untersuchung für mikrokristallines Kohlenwasserstoffwachs, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wurde.
  • 3 zeigt den Prozentsatz an Kohlenwasserstoffen aller Arten als eine Funktion der Kohlenwasserstoffkettenlänge in einem mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachs, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wurde.
  • 4 zeigt den Prozentsatz linearer (normaler) Kohlenwasserstoffe als einer Funktion der Kohlenwasserstoffkettenlänge in einem mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachs, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wurde.
  • 5 zeigt den Prozentsatz verzweigter (iso) Kohlenwasserstoffe als eine Funktion der Kohlenwasserstoffkettenlänge in einem mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachs, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wurde.
  • 6 zeigt das Auflösungsprofil einer ersten Formulierung von Tabletten, die Kügelchen eines mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen.
  • 7 zeigt das Auflösungsprofil einer zweiten Formulierung von Tabletten, die Kügelchen eines mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung kann biologisch inaktive, polsternde Kügelchen bereitstellen, die mindestens einen komprimierbaren, polsternden Bestandteil umfassen, der im wesentlichen aus einem mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachs oder einem natürlichen Wachs besteht, wobei das Wachs mindestens ungefähr 30 Gew.-% der biologisch inaktiven, polsternden Kügelchen ausmacht, und die für die Herstellung fester, geformter Gegenstände durch Komprimierung nützlich sind, die biologisch aktive Bestandteile enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung kann auch polsternde Kügelchen für die Herstellung fester, geformter Gegenstände durch Verdichtung bereitstellen, die biologisch aktive Bestandteile enthalten, die mindestens einen komprimierbaren, polsternden Bestandteil umfassen, der ein Kohlenwasserstoffwachs oder ein natürliches Wachs umfaßt, wobei die polsternden Kügelchen mindestens 5 Gew.-% eines Arzneihilfsstoffs einschließen, der durchweg durch das Kohlenwasserstoff- oder natürliche Wachs dispergiert ist. Der Arzneimittelhilfsstoff ist bevorzugt ein Zersetzungsmittel.
  • Der Begriff „mikrokristallines Kohlenwasserstoffwachs" wird hierin verwendet, um ein raffiniertes, synthetisches Wachs zu bezeichnen, das von Petroleum abgeleitet ist, mit einer dynamischen Viskosität bei 98,9°C (DIN 52007) größer als oder gleich ungefähr 2 mPa.s und das die Standards der U.S. Food and Drug Administration (FDA) erfüllt. Das Wachs kann, wenn benötigt, durch weitere Parameter wie Brechungsindex, Schmelzpunkt (ASTM D3945), Erstarrungspunkt (ASTM D 938 oder DIN ISO 2207), Penetrarion (ASTM D 321 oder DIN 51579), Geruch (ASTM D1833), Ultraviolettabsorption (21 CFR 172.886) und Farbe (ASTM D1500) charakterisiert werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird wasserunlöslichen, mikrokristallinen Kohlenwasserstoff- und natürlichen Wachsen der Vorzug gegeben.
  • Ein mikrokristallines Kohlenwasserstoffwachs zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann aus der Fraktion mit dem höchsten Siedepunkt eines Rohöls erhalten werden, weshalb seine detaillierte Zusammensetzung von der Quelle des Rohöls abhängt und vom Grad der Raffination, dem es vor der Wachsabtrennung und Raffination unterworfen wurde. Wie im Stand der Technik wohlbekannt ist, zeigen mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachse physikochemische Eigenschaften, die völlig unterschiedlich zu Paraffinwachsen sind (z. B. viel höhere Molekulargewichte) und besitzen eine sehr empfindliche, kristalline Struktur, wobei die Kristalle vom Typ einer feinen Nadel oder kurzen Platte sein können.
  • Bei der Herstellung herkömmlicher, mikrokristalliner Kohlenwasserstoffwachse wird der Sumpfstrom aus einem Vakuumturm oder „Brightstock" entasphaltiert, um ein schweres Restöl herzustellen, das dann extrahiert wird, um teilweise Aromate zu entfernen. Kohlenwasserstoffhaltige Ströme, aus denen untergewachste Brightstocks erhalten werden können, enthalten für gewöhnlich aromatische Verbindungen wie auch normale und verzweigte Paraffine von sehr großer Kettenlänge. Diese Ströme sieden normalerweise im Gas-Öl-Bereich. Typische Rohstoffe sind Vakuumgasöle mit normalen Siedebereichen oberhalb ungefähr 350°C und unterhalb ungefähr 600°C, und entasphaltierte Restöle mit normalen Siedebereichen oberhalb ungefähr 480°C und unterhalb ungefähr 650°C. Reduzierte, getoppte Rohöle, Schieferöle, verflüssigte Kohle, Kohle, Koksdestillate, Flaschen- oder thermisch gecrackte Öle und andere Schweröle können auch als Rohstoffquelle verwendet werden. Das „mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs", wie es hierin verwendet wird, kann aus einem endölten (d. h., daß es weniger als ungefähr 5 Gew.-% Öl enthält) Wachs mit einem Schmelzpunkt bis zu ungefähr 95°C erhalten werden, das aus diesem entasphaltierten, extrahierten Öl durch Entwachsen und Entölen gewonnen wird. Das entölte Wachs wird durch einen schwachen Geruch und eine dunkle Farbe charakterisiert und enthält aromatische Verunreinigung, wie durch die Ultraviolettabsorptionsuntersuchungen gezeigt wird, weshalb es weiter raffiniert werden muß, um ein Produkt zu ergeben, das FDA Standards (Schwermetallgehalt, Ultraviolettabsorption, Farbe, Geruch und Farbstabilität) erfüllt. Zu diesem Zweck kann es mit einem festen, absorbierenden Material wie z. B. Bauxit oder Tonerde in Verbindung gebracht werden, um die aromatischen Verbindungen, die dem Wachs unvorteilhafte Eigenschaften verleihen, zu absorbieren. Z. B. ist das katalytische Raffinieren des Wachses in Gegenwart von Wasserstoff oder Hydrofinieren aus dem US-Patent Nr. 3,052,622 bekannt, das das gleichzeitige Entasphaltieren und Extrahieren der Aromaten über das sogenannte Duo-Sol-Verfahren offenbart, um einen wachsartigen Petroleumrückstand zu erhalten, der dann hydrofiniert wird, indem das Wachs in Gegenwart von Wasserstoff über einen Nickeloxidkatalysator auf Bauxit geleitet wird. Das hydrofinierte Produkt wird dann über ein herkömmliches Lösungsmittelentwachsungsverfahren, das Toluol und Methylethylketon verwendet, entwachst. Die US 4,608,151 offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung eines mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses mit hohem Molekulargewicht, das umfaßt:
    • – in einem ersten Schritt eine Hydrodenitrifizierung eines hydrogecrackten, untergewachsten Brightstocks unter Verwendung z. B. eines geschwefelten Nickel-Zinn- oder Nickel-Molybdän-Hydrobehandlungskatalysators mit einer silikatischen oder Aluminiumoxidmatrix,
    • – und in einem zweiten Schritt das Hydrofinishing des aus Schritt eins resultierenden Produktes unter Verwendung z. B. eines ungeschwefelten Nickel-Zinn- oder Palladiumwasserstoffbehandlungskatalysators mit einer silikatischen oder Aluminiumoxidmatrix, und
    • – im dritten Schritt Lösungsmittelentwachsen des Produktes, das aus dem zweiten Schritt resultiert, während ein herkömmliches Lösungsmittel wie z. B. eine Mischung aus Methylethylketon und Toluol verwendet wird.
  • Für die Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es vorteilhaft, ein mikrokristallines Kohlenwasserstoffwachs mit einem Erstarrungspunkt zwischen ungefähr 50°C und 90°C zu verwenden und welches wasserunlöslich ist. Das mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs umfaßt für gewöhnlich eine Mischung linearer (normaler) und verzweigter (iso) Kohlenwasserstoffe. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die Mischung von ungefähr 30 bis ungefähr 90 Gew.-% linearer Kohlenwasserstoffe und von ungefähr 10 bis ungefähr 70 Gew.-% verzweigter Kohlenwasserstoffe. Vorzugsweise ist das mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs auch im wesentlichen frei von ungesättigten Kohlenwasserstoffen. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besitzen über 48% der Moleküle des mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses eine molekulare Kettenlänge (bestimmt durch Hochtemperaturkapillargaschromatographie) im Bereich von 20 bis 75, am meisten bevorzugt von 20 bis 62 Kohlenstoffatomen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verteilung der molekularen Kettenlänge innerhalb des mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses so, daß 6% der Moleküle weniger als 25 Kohlenstoffatome, 6 bis 50% der Moleküle 25 bis 29 Kohlenstoffatome, 20 bis 45% der Moleküle 30 bis 34 Kohlenstoffatome und 7 bis 70% der Moleküle mindestens 35 Kohlenstoffatome besitzen. Bevorzugter ist die Verteilung so, daß 5% der Moleküle weniger als 25 Kohlenstoffatome, 10 bis 25% der Moleküle 25 bis 29 Kohlenstoffatome, 30 bis 45% der Moleküle 30 bis 34 Kohlenstoffatome und 30 bis 45% der Moleküle mindestens 35 Kohlenstoffatome besitzen.
  • Als ein Ersatz für das mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs, das durch Raffinieren oder Hydrofinishing eines entölten Petroleumwachses wie oben offenbart erhalten wird, kann auch ein synthetisches Petroleumwachs mit ähnlichen Eigenschaften (dynamische Viskosität, Brechungsindex, Verteilung der Molekulargewichte, kristalline Struktur und ähnliches) innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung verwendet werden, das das Produkt einer katalytischen Polymerisation von Ethylen oder Copolimerisation von Ethylen mit kleineren Mengen eines linearen Alphaolefins mit von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Propylen, 1-Buten, 1-Hexen, 1-Octen) oder Maleinsäureanhydrid ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein solches synthetisches Petroleumwachs dafür vorgesehen, die FDA Standards zu erfüllen und besitzt bevorzugt ein Molekulargewichtszahlenmittel von ungefähr 500 bis ungefähr 1200. Bevorzugt wird hier wiederum ein wasserunlösliches Wachs.
  • Als ein Ersatz für die oben offenbarte Ausführungsform mikrokristalliner Kohlenwasserstoffwachse können auch natürliche Wachse verwendet werden, wobei ihre Qualität bevorzugt die FDA Standards erfüllt, oder Mischungen solcher natürlichen Wachse, die im wesentlichen gleiche physikochemische Eigenschaften (dynamische Viskosität, Brechungsindex, Verteilung der Molekulargewichte, Schmelzpunkt, Erstarrungspunkt, Verhältnisse linearer und verzweigter Kohlenwasserstoffe, und ähnliches), kristalline Struktur (wie sie vom Fachmann bestimmt wird) und Verhalten (polsternde Wirkung), wenn sie der Verdichtung unterworfen werden, zeigen. Beispiele solcher natürlichen Wachse schließen pflanzliche Wachse und Insektenwachse wie z. B., jedoch ohne Beschränkung, ein:
    • – Carnauba-Wachs, eine gelblich-weiße, klebrige Exsudation auf den Blättern, Beeren und Stielen von Copernicia cerifera, einer Palme aus Südamerika, und insbesondere Brasilien. Mit einem Schmelzpunkt von 84°C ist es von Pontes Industria de Cera Ltda (Fortaleza, Brasilien) erhältlich. Es wird angenommen, dass es großteils aus Myricylcerotat (ein Ester mit 56 Kohlenstoffatomen) und Myricylalkohol (30 Kohlenstoffatome) besteht,
    • – Candelillawachs, ein Exsudat auf den Blättern und Stengeln von Euphorbia antisyphilitica, einer Pflanze, die in der Chihuahua-Wüste im Nordosten Mexikos und Südwesten der Vereinigten Staaten wächst. Mit einem Schmelzpunkt von 71°C ist sie von Multiceras S.A. (Mexiko) unter dem Handelsnamen REAL erhältlich. Mit von undurchsichtig bis durchsichtig wird es durch Kochen der Blätter mit Wasser und Schwefelsäure in einem Tank extrahiert, dann das Rohwachs abgeschöpft (genannt Cerot), das oben in dem Tank schwimmt, dann Abkühlen des Cerots und Zerbrechen in kleinere Teile, bevor es wieder erwärmt wird und Verunreinigungen durch Durchleiten des flüssigen Wachses durch eine Filterpresse entfernt werden,
    • – Palmwachs, das auf dem Baumstamm von Ceroxylan andicola im tropischen Amerika gebildet wird,
    • – Montanwachs mit einem Schmelzpunkt von 80°C, erhältlich durch Extrahieren der Destillationsprodukte von Braunkohle mittels Benzol. Es wird angenommen, daß es Montansäure (29 Kohlenstoffatome) zusammen mit Cerylmontanat (56 Kohlenstoffatome) und Myricylmontanat (60 Kohlenstoffatome) enthält,
    • – Ozokerit, eine wachsartige Mischung von Kohlenwasserstoffen, die im Zusammenhang mit Petroleum auftreten, oft mit unangenehmen Geruch,
    • – Ceresinwachs, gewöhnlich definiert als eine gereinigte Form von Ozokerit, die aus einer Mischung von Kohlenwasserstoffen besteht, und zwar Isokohlenwasserstoffen, mit durchschnittlichem Molekulargewicht etwas größer als dem von Paraffinwachs,
    • – Laracein, ein Wachs, das sich auf der Hülle von Ceroplastens rubens bildet, ein Insekt, das auf der Teepflanze lebt, und einen wesentlichen Anteil Ceromelissinsäure mit einem Schmelzpunkt von 94°C besitzt, und
    • – Chinawachs, abgesondert von der chinesischen Esche als Folge des Stichs durch Coccus Cerifersus und das hauptsächlich Cerylcerotat enthält.
  • Als Ersatz für die obigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können auch Verbindungen verwendet werden, die ausgewählt sind aus gesättigten Kohlenwasserstoffen mit von 25 bis 31 Kohlenstoffatomen, gesättigten Alkoholen mit von 25 bis 31 Kohlenstoffatomen, gesättigten Monocarbonsäuren mit von 25 bis 31 Kohlenstoffatomen, Estern, die aus den Alkoholen und Monocarbonsäuren erhältlich sind (und daher von 50 bis 62 Kohlenstoffatome besitzen), einschließlich z. B.:
    • – Neoceryl (Neocerotin) Alkohl (25 Kohlenstoffatome),
    • – Neocerotin (Pentacosan) Säure (25 Kohlenstoffatome),
    • – Cerylcerotat (52 Kohlenstoffatome),
    • – Montan (Nonacosan) Säure (29 Kohlenstoffatome),
    • – Myricylalkohol oder Hentriacontanol (31 Kohlenstoffatome),
    • – Ceryl (Cerotin) Alkohol oder Heptacosanol (27 Kohlenstoffatome),
    • – Ceryl (Hexacosan) Säure (26 Kohlenstoffatome),
    • – Myricylcerotat (56 Kohlenstoffatome).
    wie auch deren Mischungen in Verhältnissen, die Eigenschaften (dynamische Viskosität, Brechungsindex, Verteilung der Molekulargewichte, Schmelzpunkt, Erstarrungspunkt Verhältnisse linearer und verzweigter Kohlenwasserstoffe, Kristallstruktur und ähnliches) ähnlich zu denen der synthetischen und natürlichen Wachse, die oben beschrieben wurden, bereitstellen.
  • Zusätzlich zu dem mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachs oder dem natürlichen Wachs mit im wesentlichen ähnlichen Eigenschaften können die polsternden Kügelchen der vorliegenden Erfindung bis zu ungefähr 70 Gew.-% andere, komprimierbare, biologisch inaktive, polsternde Bestandteile oder zumindest einen biologisch inaktiven, jedoch pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoff (Arzneimittelhilfsstoff), wie z. B. Farbstoff, Süßstoff (z. B. Saccharose, Manitol, Saccharin und Aspartam), Aromastoff (z. B. Vanillin), Puffermittel, Füllstoff, Zersetzungsmittel und/oder quellbares Material einschließen. Bevorzugt schließen die polsternden Kügelchen der vorliegenden Erfindung mindestens ungefähr 5 Gew.-% mindestens eines solchen biologisch inaktiven, pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffes (Arzneimittelhilfsstoffs) ein, der in den Kügelchen verteilt ist, z. B. in Form einer innigen Mischung von Wachs und Arzneimittelhilfsstoff. Ein Zersetzungsmittel ist besonders hilfreich als Arzneimittelshilfsstoff, um schnell zersetzende Eigenschaften bereitzustellen, wenn ein fester, geformter Gegenstand, der biologisch aktive Bestandteile enthält, durch Tablettierung hergestellt wird.
  • Quellbare Materialien (auch Viskositätsverbesserer genannt) sind Substanzen, die kolloidale Dispersionen in wäßriger Umgebung bilden, wobei die kolloidalen Partikel ein dreidimensionales Netzwerk oder eine gitterähnliche Struktur innerhalb der flüssigen Phase bilden. Die kolloidale Dispersion kann weniger viskos werden oder sich als Reaktion auf pH-Änderungen oder Enzymdegradation in der Art auflösen, dass Diffusion durch das Gel die Abgabe der aktiven Substanz von den Partikeln nicht beeinflußt. Das spezielle quellbare Material, das verwendet wird, ist für die vorliegende Erfindung unkritisch: Beispiele nützlicher, quellbarer Mittel schließen hydrophile Polymere, wie z. B. Zucker (Dextrose, Glucose und Sucrose), bestimmte Cellulosederivate wie z. B. Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethlycellulose, vorgelierte Stärken, Polysaccharide, Pektinagar, Carragen, Tonerden, hydrophile Gummi wie Akaziengummi, Guargummi, Gummi Arabicum und Xanthangummi, Alginsäure, Alginate, Dextran, Pektine (erhältlich unter dem Handelsnamen Visquik® und InstaThick® von Zumbro Inc. Hayfield, Minnesota) und Carbomerharze ein.
  • Carbomerharze (erhältlich unter dem Handelsnamen Carbopol® 934P, 971P und 974 P in pharmazeutischer Qualität von B.F. Goodrich Cleveland, Ohio) sind quervernetzte Acrylsäurepolymere, worin ein hoher Prozentsatz an Carbonsäuregruppen dem Harz erlauben, wasserquellbar zu sein. In dem vorsolvatisierten, trockenen Zustand ist ein Carbomer eng aufgewickelt. Wenn es in Wasser dispergiert wird, beginnt das Carbomer zu hydratisieren und sich abzuwickeln, was zu einer teilweisen Zunahme der Viskosität führt. Es muß sich vollständig abwickeln, um die höchste und beständigste Viskosität zu erreichen, z. B. durch Neutralisation mittels einer wasserlöslichen Base wie z. B. Ammoniak. Neutralisation führt zur Ionisierung des Carbomers und erzeugt negative Ladungen entlang des Polymergrundgerüstes. Die Abstoßung dieser negativen Ladungen ruft die Expansion des Moleküls hervor, wodurch veranlaßt wird, daß das Molekül schnell verdickt. Überneutralisation durch starke Basen können die Harzstruktur zusammenfallen lassen, was zu einem permanenten Verlust der Viskosität führt. Carbomere variieren in Molekulargewicht, Grad der Quervernetzung und molekularer Architektur. Diese Unterschiede sind für die speziellen rheologischen Eigenschaften und Verdickungseffizienz eines jeden Carbomerharzes verantwortlich. Neutralisierte Carbomere, die unter dem Handelsnamen Carbopol® EX161 und EX214 von B.F. Goodrich erhältlich sind, sind Salze, die die Zugabe einer Base für die Verwendung in oralen Suspensionen mit anhaltender Wirkstoffabgabe nicht benötigen. In fester Dosierungsform wurde Carbopol 934 auch als trockenes Tablettenbindemittel verwendet und als Mittel zur kontrollierten Abgabe über einen hydrophilen Matrixmechanismus. Carbomerharze verdicken nicht nur Lösungen, sondern stellen auch eine Vielzahl von Flußeigenschaften zur Verfügung. Wie viele Polysaccharidverdickungsmittel, wie z. B. modifizierte Cellulose und natürliche Gummi sind Carbomerharze strukturviskos (die Viskosität nimmt mit steigender Schergeschwindigkeit ab). Anders als die meisten linearen Polysaccharide zeigen Carbomerharze jedoch plastische rheologische Profile. Carbomerlösungen fließen nicht, bis eine minimale Kraft, der sogenannte Ausbeutewert, erreicht ist. Carbomerharze stellen Öl in Wasser (o/w) Emulsionen und Suspensionen mit ausgezeichneter Stabilität bereit. Wenn Carbomerharze in Zusammenhang mit entsprechenden Emulgatoren und Coemulgatoren verwendet werden, stellen sie bei Raumtemperatur und erhöhten Temperaturen wie auch unter Frosttaubedingungen Langzeitstabilität bereit. Der Ausbeutewert, der von Carbomerharzen erzeugt wird, verhindert das "Schäumen" oder Trennen von o/w Emulsionen durch Suspendieren und Trennen der Öltröpfchen. Er erlaubt auch, daß Partikel permanent durch das Medium hindurch suspendiert sind, wodurch nicht abgesetzte, stabile Produkte entstehen, selbst wenn sie bei sehr geringen Konzentrationen verwendet werden. Eine größere Schwierigkeit, die bei Carbomeren auftritt, ist deren schlechte Dispergierbarkeit: die Trockenpulverharze sind hygroskopisch und hydratisieren schnell, wenn sie zu Wasser oder polaren Lösungsmitteln zugegeben werden. Daher werden Carbomerharze verklumpen oder unvollständig hydratisieren, wenn sie zufällig in Wasser eingeführt werden, da die Oberflächen der nassen Agglomerate sich schnell lösen und eine Schicht bilden, die die schnelle Benetzung des trockenen Inneren verhindert. Dieses, zusammen mit der flockigen Natur des Carbomers, führt zu Dispersionsmängeln, wie z. B. körniger Struktur, verminderter Viskosität oder der Gegenwart von teilweise nassen Agglomeraten. Daher sollten, um langwierige Mischzeiten zu vermeiden und hochqualitative, reproduzierbare Carbomerharzdispersionen herzustellen, entweder saubere Dispersionsmethoden verwendet werden oder das Carbomer sollte in einer sofort dispergierbaren, weniger flockigen Form formuliert werden, wie z. B. Granulate oder Kügelchen, oder puderbeschichtet auf der Oberfläche von Trägerkeimen. Beim Puderschichten kommt der biologisch aktive Bestandteil nicht in Kontakt mit der Bindemittellösung, bis er auf das inerte Keimmaterial gesprüht wird, da das Bindemittel und der biologisch aktive Bestandteil aus unterschiedlichen Öffnungen versprüht werden. Da die Menge an Bindemittellösung, die benötigt wird, viel weniger ist verglichen mit anderen Beschichtungsmethoden, wird das Trocknen sehr schnell sein und das gesamte Verfahren ist viel schneller.
  • Das jeweilige Zersetzungsmittel, das in den polsternden Kügelchen verwendet werden kann, ist nicht kritisch für die vorliegende Erfindung. Es schließt nicht nur wasserunlösliche, anorganische Salze wie z. B. Bariumsulfat, Calcium- und Magnesiumcarbonate (die Kohlendioxid in situ in Brausetabletten erzeugen), Calciumphosphat, Eisenoxid, Magnesiumoxid, Calciumhydrogenphosphat und deren Mischungen, sondern auch vorgelierte oder modifizierte Stärken wie z. B. Natriumstärkeglycolat (erhältlich unter dem Handelsnamen Primojel® und Explotab®), quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (erhältlich unter dem Handelsnamen Polyplasdone XL® von ISP Technologies, Wayne, New Jersey), Magnesiumaluminiumsilicat (erhältlich unter dem Handelsnamen Veegum®), Natriumcarboxymethylcellulose (erhältlich unter dem Handelsnamen Nymcel®) und andere Cellulosematerialien (wie z. B. erhältlich unter dem Handelsnamen Avicel® von FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania), Kationenaustauscherharze (wie z. B. das Kaliumsalz eines quervernetzten Carbonsäureharzes, (erhältlich unter dem Handelsnamen Amberlite® IPR), modifizierte Cellulosegummi wie z. B. Croscarmellose-Natrium (erhältlich unter dem Handelsnamen Ac-di-sol® von FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania) und ähnliches ein. Die Menge des Zersetzungsmittels, das verwendet wurde, ist auch unkritisch für die vorliegende Erfindung und hängt, in einer im Stand der Technik wohlbekannten Art, von der gewünschten granulären Dichte (üblicherweise im Bereich von 0,5 bis 1,5 mg/ml), der Porosität und der Kompressibilität (die für gewöhnlich beim Verdichten eine Brüchigkeit von nicht mehr als 1% bereitstellt) ab.
  • Füllmittel, die in den polsternden Kügelchen verwendet werden können, sind für die vorliegende Erfindung unkritisch. Sie schließen z. B. Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine, Glucose, Alginsäure, Natrium- und Calciumalginate, wasserlösliches Acrylpolymer, Polyivinylpyrrolidon, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und ähnliches, Gleitmittel wie z. B. Quarzstaub (Colloidal) (wie z. B. erhältlich unter dem Handelsnamen Aerosil), Schmiermittel wie z. B. Magnesiumstearat, Talg, Natrium- und Magnesiumlaurylsulfate, wasserunlösliche Verdünnungsmittel wie z. B. Dicalciumphosphat und wasserlösliche Verdünnungsmittel wie z. B. Lactose, Sorbit und ähnliches, ein.
  • Die polsternden Kügelchen der vorliegenden Erfindung haben bevorzugt eine durchschnittliche Partikelgröße von ungefähr 0,5 bis ungefähr 2,0 mm und am bevorzugtesten von 0,75 bis 1,25 mm. Sie können durch eine Vielzahl unterschiedlicher Verfahren wie z. B. Mischverfahren mit hoher Scherkraft, Extrusion, Extrusion-Spheronisierung oder durch andere Mittel hergestellt werden, solange das Verfahren zu frei fließenden Kügelchen, nicht Granalien, mit einem engen Größenverteilungsbereich führt. Das bevorzugte Herstellungsverfahren schließt ein Mischen mit hoher Scherkraft des mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses oder natürlichen Wachses mit ähnlichen Eigenschaften und den optionalen Zusatzstoffen (Arzneimittelhilfsstoffen) ein, um die oben erwähnte durchschnittliche Partikelgröße zu erzielen. Wie hierin verwendet, meint der Begriff Mischen mit hoher Scherkraft ein Mischen der Kügelchenbestandteile mit hoher Schergeschwindigkeit wie er dem Fachmann wohlbekannt ist. Wenn Mischen mit hoher Scherkraft als Herstellungsverfahren verwendet wird, sollte die Mischtemperatur bevorzugt im Bereich von ungefähr 45 bis ungefähr 60°C, am bevorzugtesten im Bereich von ungefähr 50 bis ungefähr 55°C liegen.
  • Ein anderes Herstellungsverfahren schließt das Verschmelzen des mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses oder natürlichen Wachses mit ähnliche Eigenschaften und den optionalen Zusatzstoffen (Arzneimittelhilfsstoffen) ein, z. B. durch Erhitzungsextrusion, und anschließende Zuführung der verschmolzenen Masse auf einen Spheronizer. Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Extrusions-Spheronisation durch ein Verfahren mit den folgenden Schritten durchgeführt werden:
    • (a) Granulieren des mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses oder natürlichen Wachses mit ähnlichen Eigenschaften und der optionalen Zusatzstoffe in Gegenwart eines ganulierenden Fluids, und
    • (b) Extrudieren des Granulates, das in Schritt (a) erhalten wurde, auf einen Spheronizer.
  • Spheronisierung wurde zuerst im US Patent Nr. 3,277,520 offenbart und die Ausstattungsänderung seither war minimal. Der Spheronizer besteht im wesentlichen aus einer gerillten, horizontalen Platte, die mit hoher Geschwindigkeit innerhalb eines stationären, vertikalen Zylinders rotiert, der mit einer Tür ausgestattet ist, um die Ausgabe der Pellets zu ermöglichen. Obwohl die Extrusion für gewöhnlich als ein kontinuierliches Verfahren betrachtet wird, begrenzt der Spheronisierungsausstattungsaufbau das Extrusions-Spheronisationsverfahren auf ein Batchverfahren oder Mehrfachbatchverfahren. Das granulierende Fluid kann Wasser oder eine wäßrige Lösung, die einen niederen Alkohol, wie z. B. Ethanol oder Propanol enthält, sein. Die Menge des granulierenden Fluids, die verwendet wird, beeinflußt die mechanischen Eigenschaften (Porosität, Dichte, Bröckeligkeit und Verdichtbarkeit) der hergestellten Kügelchen. Die Menge an granulierendem Fluid, die verwendet wird, hängt von der Zusammensetzung der Pulvermischung, die in Schritt (a) verwendet wird, ab und ist im allgemeinen der Art, um eine endgültige Konzentration an Feststoffen von ungefähr 20 bis 80 Gew.-% bereitzustellen. Der Gehalt an granulierendem Fluid und die Zusammensetzung der Pulvermischung, die in Schritt (a) granuliert wird, muß sorgfältig ausgewählt werden, um eine geeignete, plastische Deformierbarkeit (Extrudierbarkeit) zu erhalten. Die Partikelgrößenverteilung der Kügelchen, die erhalten wird, wird auch primär durch die Dichte des Extrudates und den Gehalt an granulierendem Fluid bestimmt.
  • In Anbetracht ihrer Eigenschaften sind die oben offenbarten polsternden Kügelchen nützlich unter anderem zur Herstellung einer großen Bandbreite fester, geformter Gegenstände biologisch und therapeutisch aktiver Bestandteile durch Tablettierung. Daher ist ein zweites Ziel der vorliegenden Erfindung ein fester, geformter Gegenstand, der mit biologisch aktiven Bestandteilen beladene Kügelchen enthält, und zusätzlich biologisch inaktive, polsternde Kügelchen umfaßt, die mindestens einen verdichtbaren, polsternden Bestandteil umfassen, der im wesentlichen aus einem mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachs oder einem natürlichen Wachs besteht, wobei das Wachs mindestens ungefähr 30 Gew -% der biologisch inaktiven, polsternden Kügelchen ausmacht.
  • Der Begriff „fester, geformter Gegenstand", wie er hierin verwendet wird, meint einen Gegenstand, der in einem harten, festen Zustand bei Temperaturen, die 60°C nicht überschreiten, vorliegt und der eine definierte, geometrische Form besitzt, wie z. B. normale Tabletten, Brausetabletten, mehrschichtige Tabletten, Tabletten mit anhaltender Wirkstoffabgabe, Pillen, Pastillen und andere, verdichtete Dosierungsformen.
  • Der Begriff „biologisch aktiver Bestandteil", wie er hierin verwendet wird, schließt irgendeine pharmakologisch (wie auch veterinär) aktive Substanz ein, z. B. jeglichen Arzneistoff, Medikation, Nahrungsergänzungsmittel oder Vitamin, das in Form eines festen, geformten Gegenstandes, wie er hierin oben definiert wurde, verabreicht werden kann und insbesondere jegliche aktive Substanz, bei der kontrollierte oder anhaltende Abgabe benötigt oder empfohlen wird. Dies ermöglicht die Abgabe der aktiven Substanz im Zwölffingerdarm, Ileum oder Dickdarm eher als im Magen oder um sicherzustellen, daß die aktive Substanz mit einer kontrollierten Geschwindigkeit im Magen abgegeben wird, um die Wahrscheinlichkeit von Schäden an der Magenschleimhaut zu vermindern. Der Begriff „biologisch aktiver Bestandteil", wie er hierin verwendet wird, schließt auch andere Substanzen wie z. B. Chemikalien mit biologischer Aktivität in der Natur wie z. B. Düngemittel, Pestizide, Herbizide, Desinfektionsmittel und ähnliches ein, für die eine langsame Abgabe vorteilhaft sein kann, und die per se in Form von Einheiten für die Zugabe zu einer vorherbestimmten Menge an Wasser, Lösungsmittel oder Mischungen von Lösungsmitteln vorliegen müssen, um eine Lösung mit genau bestimmter Konzentration und Effizienz herzustellen. Beispiele der letztgenannten Substanzen sind Spurenzusatzstoffe, um die Sicherheit von Wasserversorgungen aufrecht zu erhalten, Ernähungs- und Spurenzusatzstoffe für Fischteiche und Desinfektionsmittel für Schwimmbäder. Beispiele für Arzneistoffe und Medikamente, die im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen schließen ein, jedoch ohne Einschränkung, mikroverkapseltes Kaliumchlorid, Lithiumsalze, Acetylsalicylsäure (Aspirin), Diclofenac-Natrium, Aceclofenac, Indomethacin, nicht steroidale anti-inflammatorische Arzneistoffe, Calciumsalze, Antiosteoporotika, Muskelrelaxantien, Abortiva, Alkoholdeterrentien, Anabolika, Analgetika, Androgene, Anorexika, Anti-Amöben-Mittel, Antiarrythmika, Antiarthritika, antibakterielle Mittel, Anticholinergika, Anticoagulantien, anticonvulsive Mittel, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoemittel, Antidiuretika, Antiemetika, Antihistaminika, Antihyperlypoproteinämie-Mittel, Antihypertensiva, Antihypertyroidea, Antihypotensiva, Anti-Migränemittel, Anti-Parkison-Mittel, Antipsychotika, Antispasmotika, Antithrombotika, Antiulcerativa, antivirale Mittel, Anxiolytika, Bronchodilatatoren, Antitussiva, Antipyretika, Calciumregulatoren, Cardiotonika, Choleretika, Cholinergika, Stimulanzien des zentralen Nervensystems, Kontrazeptiva, abschwellende Mittel, Diuretika, Emetika, Östrogene, Glucocorticoide, Hämatinika, Hämostatika, Immunmodulatoren, Mukolytika, Nootropika, Progestogene, Atemwegsstimulantien, zelebrale, coronare und periphere Vasodilatatoren, Vasoprotektionsmittel, Vitamine, Antibiotika und dergleichen.
  • Das jeweilige verwendete Pestizid ist für die vorliegende Erfindung unkritisch. Beispiele solcher Pestizide schließen Clomazone, Sulfentrazone, Trifluradin und Mischungen davon ein. Das jeweilige verwendete Herbizid ist für die vorliegende Erfindung unkritisch. Beispiele solcher Herbizide schließen Zeta-Cypermephrin, Cadusafos und Bifenthrin ein. Das jeweilige verwendete Düngemittel ist unkritisch für die vorliegende Erfindung. Beispiele solcher Düngemittel schließen natürliche Phosphate und systhetische Superphosphate ein.
  • Der feste, geformte Gegenstand der vorliegenden Erfindung enthält bevorzugt den biologisch aktiven Bestandteil in Form von Kügelchen mit einem Durchmesser, der im wesentlichen ähnlich zu dem Durchmesser der polsternden, Wachs enthaltenden Kügelchen ist, d. h. ein Durchmesser bevorzugt im Bereich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 2 mm und am bevorzugtesten von 0,8 bis 1,2 mm.
  • Einrichtungen zur Herstellung der mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen sind für die vorliegende Erfindung unkritisch. Z. B. können die mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen durch Verfahren, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, hergestellt werden, wie z. B. Extrusions-Spheronisation bzw. Spheronisierung, Lösungs-/Suspensionsschichtung, Pulverschichtung (ein Pelletisierungsverfahren, bei dem feinverteilte Partikel durch Zugabe entsprechender Menge einer Flüssigkeit zu spherischen Partikeln durch kontinuierliches Rollen oder Rotieren umgewandelt werden) oder Fließbettrotogranulation, so lange das Verfahren zu freifließenden Kügelchen, nicht Granalien, mit einem engen Größenverteilungsbereich führt.
  • Wahlweise kann ein Beschichtungsmaterial auf die mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen aufgebracht werden, bevorzugt mittels des Filmbeschichtungsverfahrens, um die Abgabeeigenschaften des biologisch aktiven Bestandteils zu kontrollieren oder beizubehalten, oder zur Geschmacksmaskierung, oder um Beständigkeit gegen Magenflüssigkeit zu verleihen. Filmbeschichten einer Tablette schließt die Abscheidung, für gewöhnlich durch Sprühen, eines dünnen Filmes eines Polymers ein, die den Tablettenkern umschließt. Die Beschichtungslösung enthält ein Polymer in einem geeigneten flüssigen Lösungsmittel und ist wahlweise zusammen mit anderen Bestandteilen, wie z. B. Weichmachern, Pigmenten und/oder Farbstoffen vermischt. Nach dem Sprühen erlauben die Trocknungsbedingungen die Entfernung im wesentlichen allen Lösungsmittels.
  • Das jeweilige verwendete Beschichtungsmaterial ist unkritisch für die vorliegende Erfindung und hängt von dem Zweck des Beschichtungsmaterials ab, d. h. gewünschtes Abgabeprofil, Fähigkeit, intakt zu bleiben und/oder mechanischen Beanspruchungen der Verdichtung ohne Zerbrechen zu widerstehen. Wie jedoch leicht aus dem Ziel der vorliegenden Erfindung verstanden werden kann, sind die festen, geformten Gegenstände der Erfindung sehr hilfreich, wenn das Beschichtungsmaterial brüchig ist. Der Begriff „brüchig" wird hierin verwendet, um eine Beschichtung zu bezeichnen, die brechen würde, wenn der feste, geformte Gegenstand tablettiert oder durch Verdichtung geformt wird in Abwesenheit der polsternden Kügelchen der vorliegenden Erfindung. Beispiele solcher Beschichtungspolymere, die nützlich zur Kontrolle oder Beibehaltung der Abgabeeigenschaften der biologisch aktiven Bestandteile und/oder zur Geschmacksmaskierung sind, schließen Derivate der Cellulose wie z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Ethylcellulose, wie sie z. B. unter dem Handelsnamen Surelease® und Aquacoat® vertrieben werden, Polyvinylpyrrolidon und Aminoalkylmethylacrylatcopolymere ein. Beispiele von Beschichtungspolymeren, die zum Verleihen von Beständigkeit gegen Magenflüssigkeit nützlich sind, schließen Schellak, Celluloseacetatphthalat (Aquateric®), Celluloseacetattrimelliat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat (Coateric®), Hydroypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Stryrol/Acrlysäurecopolymere, Methacrylsäurecopolymere, Maleinsäureanhydridcopolymere und ähnliches ein. Beispiele von Weichmachern, die zusammen mit den Beschichtungspolymeren vermischt werden können, schließen ohne Einschränkung Polyethylenglycol, Glycerol, Phthalatester, Triethylcitrat, etc., ein.
  • Die Dicke der Beschichtungsschicht, die verwendet wird, ist unkritisch für die vorliegende Erfindung. Sie hängt von dem gewünschten Abgabeprofil des biologisch aktiven Bestandteils ab und ist für gewöhnlich im Nanometer- bis Mikrometerbereich. Alternativ können die oben aufgeführten Polymere und wahlweise Weichmacher in ein Matrixsystem zusammen mit den biologisch aktiven Bestandteil beladenen Kügelchen eingebaut werden, um ihre Wirkung beizubehalten, z. B. während Trockenpulvermischung vor der Granulation, oder in der Granulierungslösung vor der Extrusion-Spheronisation, oder bei anderen Methoden, die herkömmlicherweise verwendet werden, um Pellets oder Kügelchen herzustellen. In einem solchen Fall ist die Menge an Polymeren und wahlweise Weichmachern für die vorliegende Erfindung unkritisch und hängt vom Zweck des Materials ab, z. B. dem gewünschten Abgabeprofil des biologisch aktiven Bestandteils.
  • Das Gewichtsverhältnis der polsternden Kügelchen zu mit biologisch aktiven Bestandteil beladenen Kügelchen ist unkritisch für die vorliegende Erfindung und liegt bevorzugt zwischen ungefähr 30:70 und 70:30, am bevorzugtesten zwischen ungefähr 40:60 und 60:40.
  • Die festen, geformten Gegenstände der vorliegenden Erfindung können auch quellbare Materialien (sogenannte Viskositätsverstärker) enthalten, die entweder als einzelne Kügelchen vorliegen können oder ein Bestandteil der mit biologisch aktiven Bestandteilen beladenen Kügelchen sein, wenn diese Kügelchen für die unmittelbare Abgabe des biologisch aktiven Bestandteils gedacht sind, d. h. wenn keine anhaltende Wirkung oder Beschichtungspolymer verwendet wird. Im letzterem Fall ist die Menge an Viskositätsverstärker unkritisch für die vorliegende Erfindung. Viskositätsverstärkerkügelchen können durch Extrusions-Spheronisation unter Verwendung einer Wasser-Alkohol-Lösung als das granulierende Fluid oder durch Pulverschichtung hergestellt werden. Dies verhindert die nachteilige Wirkung ionischer Salze oder pH-Modifikatoren auf die Fähigkeit des Viskositätsverstärkers, die Viskosität zu erhöhen, wenn er hydratisiert wird. Die Extrusion-Spheronisation des Viskositätsverstärkers unter Verwendung eines wasser-alkoholischen granulierenden Fluids vermindert dessen Klebekraft. Die jeweilige verwendete Wasser-Alkohol-Lösung ist für die vorliegende Erfindung unkritisch und kann Ethanol, Propanol oder Mischungen davon enthalten.
  • Wenn viskositätsverstärkende Kügelchen in den festen, geformten Gegenständen der vorliegenden Erfindung vorliegen, ist deren Gewichtsverhältnis zu polsternden Kügelchen und/oder mit biologisch aktiven Bestandteil beladenen Kügelchen unkritisch für die vorliegende Erfindung, und ist abhängig von der gewünschten Viskosität, die benötigt wird, um die mit biologisch aktiven Bestandteilen beladenen Kügelchen suspendiert zu halten, bis die Suspension von dem Patienten geschluckt wird. Typischerweise sollte der Viskositätsverstärker entweder als einzelne Kügelchen oder als Bestandteil der mit biologisch aktiven Bestandteil beladenen Kügelchen in einer Menge vorliegen, um eine offensichtliche Viskosität bei 20°C von 30 bis 3000 mPa.s, bevorzugt 500 bis 1000 mPa.s zu erreichen.
  • Die festen, geformten Gegenstände der vorliegenden Erfindung können auch Bestandteile enthalten, die herkömmlicherweise bei der Formulierung solcher Gegenstände verwendet werden, z. B. Geschmacksmittel, Schmiermittel, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder Puffermittel, wie z. B. die oben aufgeführten.
  • Die festen, geformten Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden durch Tablettierung oder Verdichtung der mit biologisch aktiven Bestandteilen beladenen Kügelchen, die wahlweise mittels eines Polymers beschichtet sein können, und polsternden Kügelchen, die ein mikrokristallines Kohlenwasserstoffwachs oder ein natürliches Wachs mit im wesentlichen gleichen Eigenschaften umfassen, hergestellt werden. Solch eine Herstellungsmethode ist im Stand der Technik wohlbekannt und wird üblicherweise als Tablettenherstellung oder Tablettierung bezeichnet. Die Bestandteile in Form von Kügelchen (oder Pellets) werden in eine Preßform eingeführt, dann zwischen Stempeln verdichtet und schlußendlich wird die verdichtete Masse aus der Preßform ausgeworfen. Dies erfordert, daß:
    • – die Kügelchen ausreichend freifließend sind, um gleichförmig in das relativ kleine Volumen der Preßform in einer sehr kurzen Zeitspanne zu fließen,
    • – die Kügelchen aneinanderhaften, wenn sie einer Kraft von den Stempeln unterworfen werden, um ein Formteil mit adequater Stärke zu bilden, und
    • – Anhaftung der Tabletten an die Stempel und Preßformen verhindert werden muß, weil andernfalls Schaden für sowohl die Tablette, als auch die Presse folgen wird, wenn die Tablette von der Preßform entfernt wird. Dies kann geeigneterweise durch Verdichten einer Mischung von mit biologisch aktiven Bestandteilen beladenen Kügelchen, polsternden Kügelchen gemäß der vorliegenden Erfindung und mindestens einem Schmiermittel erreicht werden. Das jeweilige Schmiermittel ist unkritisch für die vorliegende Erfindung und schließt unter anderem hydrierte Öle ein.
  • Detaillierter Betrieb von Tablettenpressen schließt Ausführungsformen, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, wie z. B. Naßzusammenballen, Fließbettgranulation, Sprühtrocknen, Vorverdichten und direkte Verdichtung ein, die alle auf die vorliegende Erfindung anwendbar sind.
  • Das Tablettieren der Kügelchen wird gemäß der Art und dem Verhältnis der polsternden Kügelchen, der mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen und wahlweise viskositätsfördernden Kügelchen und anderen Bestandteilen, die in den festen, geformten Gegenständen der vorliegenden Erfindung vorliegen, wie auch der Art des Beschichtungsmaterials, wenn vorhanden, das für die mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen verwendet wird, bewirkt. Der Verfestigungs- oder Verdichtungsdruck, der bei der Herstellung der festen, geformten Gegenstände verwendet wird, ist für die vorliegende Erfindung unkritisch und hängt von den oben genannten Parametern ab und beträgt für gewöhnlich ungefähr 5 bis 200 MPa, bevorzugt ungefähr 10 bis 150 MPa.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur biologischen Behandlung eines Säugetiers oder einer Pflanze durch Verwendung fester, geformter Gegenstände, wie sie hierin oben beschrieben sind, bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetieres, das einer Medikation durch Gabe einer wirksamen Menge dieser Medikation bedarf, die einen biologisch aktiven Bestandteil in Form eines festen, geformten Gegenstandes, der aktiven Bestandteil enthält und des weiteren polsternde Kügelchen umfaßt, die einen mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachs oder ein natürliches Wachs mit im wesentlichen den gleichen Eigenschaften umfassen, enthält, bereit. Der biologisch aktive Bestandteil kann im Fall eines Menschen irgendeine pharmazeutisch wirksame Verbindung, wie sie oben beschrieben wurde, oder im Fall eines Tieres irgendeine tierärztliche Substanz sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt des weiteren ein Verfahren zur Behandlung einer Pflanze, die einer biologischen Behandlung bedarf, durch in Kontaktbringen der Pflanze mit einer wirksamen Menge eines biologisch aktiven Bestandteils in Form eines festen, geformten Gegenstandes, der den aktiven Bestandteil enthält und des weiteren polsternde Kügelchen umfaßt, die ein mikrokristallines Kohlenwasserstoffwachs oder ein natürliches Wachs mit im wesentlichen den gleichen Eigenschaften umfassen, bereit. Wenn benötigt, kann auf die Behandlung der Pflanze gemäß der vorliegenden Erfindung das Bewässern der Pflanze folgen, um die Abgabe des aktiven Bestandteils zu erleichtern.
  • Wie bereits offensichtlich ist, stellen die festen, geformten Gegenstände der vorliegenden Erfindung zahlreiche Vorteile gegenüber dem Stand der Technik bereit, wenn sie für die biologische Behandlung von Säugetieren oder Pflanzen, wie sie in den obigen Verfahren zur Behandlung erwähnt sind, bereit. Sie sind in der Lage, eine Formulierung bereitzustellen, die sich in Wasser schnell zersetzt, um unmittelbar eine homogene Suspension mit angemessener Viskosität zu bilden, um ohne vorzeitige Abgabe aus Partikeln mit kontrollierter Abgabe geschluckt zu werden, während eine leicht abzumessende Dosis bereitgestellt wird, selbst für die Gabe großer Dosen. Wenn ein Viskositätsverstärker verwendet wird, sind die festen, geformten Gegenständer der vorliegenden Erfindung nützlich für die Herstellung einer Suspension mit unmittelbarer Abgabe (wenn kein Beschichtungspolymer auf den mit biologisch aktiven Bestandteilen beladenen Kügelchen bereitgestellt wird oder wenn kein Polymer in das Matrixsystem der mit biologisch aktiven Bestandteilen beladenen Kügelchen integriert ist) oder einer Suspension mit anhaltender Abgabe (wenn solch ein Polymer auf die mit biologisch aktiven Bestandteilen beladenen Kügelchen beschichtet wurde oder in diese integriert ist), und schnelle Zersetzung auftritt, wenn der feste, geformte Gegenstand der vorliegenden Erfindung in Wasser oder eine wäßrige Lösung eingetaucht wird, nützlich. Die Zersetzung tritt innerhalb ein paar Sekunden auf und führt zur in situ Bildung einer Suspension über einen Zeitraum von weniger als 1 Minute. Die in situ Suspension ist nützlich für die Herstellung von flüssigen Produkten mit anhaltender Wirkstoffabgabe, und zwar für junge Kinder und ältere Patienten, die Tabletten oder Kapseln nicht schlucken können, oder für Patienten, die große Dosen biologisch aktiver Bestandteile benötigen, wenn das Schlucken großer Dosierungsformen schwierig ist.
  • In den unten genannten Beispielen sind alle Prozentangabe Gewichtsprozente, wenn nicht anderweitig angedeutet.
  • BEISPIEL 1 – Spezifikationen eines mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses, das für die Herstellung von polsternden Kügelchen geeignet ist
  • Ein raffiniertes, mikrokristallines Kohlenwasserstoffwachs mit pharmazeutischer Qualität, das die Erfordernisse zur Herstellung polsternder Kügelchen erfüllt, ist kommerziell von Paramelt N.V. (Heerhugowaard, Niederlande) erhältlich. Seine hauptsächlichen physikalischen Eigenschaften sind wie folgt:
    • – Erstarrungspunkt (DIN ISO 2207): 58–62°C
    • – Penetration (DIN 51579): 10–14 1/10 mm
    • – Schmelzpunkt (ASTM D 3945): 59–63°C
    • – Brechungsindex: 1,422–1,426
    • – dynamische Viskosität bei 98,9°C (DIN 52007-2) : 3–4,5 mPa.s
  • Ein repräsentatives Beispiel dieses mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses wurde mittels Gaschromatographie analysiert, was zum Chromatographieergebnis führte, das in 2 gegeben ist. Diese schließt eine Serie von deutlichen beabstandeten Peaks ein, wobei der Abstand zwischen zwei Peaks zu einem Unterschied von einem Atom in der Kohlenwasserstoffkettenlänge in Beziehung steht. Die Verteilung der Kohlenstoffkettenlängen in 2 zeigt eine annähernd symmetrische Form, um einen Peak von 28–29 Kohlenstoffatomen, mit Rest hohen Molekulargewichts oberhalb einer Kettenlänge von 40 Kohlenstoffatomen. 2 zeigt, daß über 98% der Verbindungen dieser Probe eine Kettenlänge von 20 bis 55 Kohlenstoffatomen besitzen. Detaillierter ist die Zusammensetzung dieses mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses der Kohlenstoffkettenlänge wie folgt:
    • Kettenlängengruppe Nr. 1 (von C20 bis C24) : 5,31%
    • Kettenlängengruppe Nr. 2 (von C25 bis C29) : 48,71%
    • Kettenlängengruppe Nr. 3 (von C30 bis C34) : 38,36%
    • Kettenlängengruppe Nr. 4 (von C35 bis C39) : 6,63%
    • Kettenlängengruppe Nr. 5 (von C40 bis C44) : 0,89%
    • Kettenlängengruppe Nr. 6 (von C45 bis C49) : 0,10%
  • 1 ist eine Graphik, die die obigen Prozentangabe pro Kettenlängengruppe für diese Probe und für Probe A (siehe Beispiel 6 hiernach) eines anderen Kohlenwasserstoffwachses desselben Lieferanten Paramelt N.V. darstellt.
  • BEISPIEL 2 – Herstellung von polsternden Kügelchen, die mikrokristallines Kohlenwasserstoffwachs umfassen.
  • Vermischung einer Mischung, die umfaßt:
    Mikrokristallines Kohlenwasserstoffwachs aus Beispiel 1 12,5 kg
    Drumduid Maisstärke (Cerestar, Vilvoorde, Belgien) 8,35 kg
    Natriumstärkeglycolat Explotab® (Barentz, Zaventem, Belgien) als Zersetzungsmittel: 4,15 kg
    wird in einem Mischer mit hoher Scherkraft (Vactron 75, GEI Collette, Wommelgem, Belgien) durchgeführt. Die unterschiedlichen Bestandteile werden in der Mixerschüssel vermischt und dann erhitzt. Die Temperatur der doppelwandigen Schüssel wird auf 70°C gesetzt und die Pulvermischung wird während 35 Minuten homogenisiert, wonach die Mischung plastisch wird und die Temperatur der Mischung 58°C beträgt. Während des Erhitzens und Homogenisierens des Pulvers wird der Mischarm auf 100 U/min gesetzt. Als nächstes wird die Abkühlphase durch Zugabe von 1 kg CO2 Pellets gestartet und die Mischungs- und Häckslerarme werden auf 200 U/min gesetzt. Es werden einige weitere CO2 Pellets zugegeben bis zu einer Gesamtmenge von 2,5 kg. Nach 15 Minuten Mischzeit erreicht die Temperatur 50,5°C. Der Energietransfer von den Misch- und Häckselarmen erlaubt einen Temperaturanstieg bis zu 52,5°C, und diese Temperatur wird durch Zugabe von weiteren 0,5 kg CO2 Pellets beibehalten. Nach einer Pelletisierungszeit von 7 Minuten wird die Schüssel geöffnet und die Pelletmasse wird aus der Schüssel genommen und unter Verwendung angemessener Siebe gesiebt, wodurch sich eine Partikelgröße im Bereich von 0,75 bis 1,25 mm mit einer durchschnittlichen Größe von 1 mm ergibt.
  • BEISPIEL 3 – Herstellung von Tabletten, die polsternde Kügelchen aus mikrokristallinem Kohlenwasserstoffwachs enthalten.
  • Runde, flache Tabletten (13 mm), die Diltiazem, einen Calciumkanalblocker mit coronarvasodilatorischer Aktivität, die in die therapeutische Kategorie von Antianginalen, Antihypertonika und Antiarrhythmica fallen, als biologisch aktiver Bestandteil werden unter Verwendung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    – Diltiazem beschichtete Pellets 57,9%
    – polsternde Kügelchen aus Beispiel 2 38,6%
    – Explotab® 2,5%
    – Lubritab® 1,0%
  • Die obige Mischung wird zuerst binnen 10 Minuten homogenisiert und dann mittels einer exzentrischen Tablettiermaschine verdichtet, während das Matrixloch mit 800 mg der Mischung gefüllt wird, wodurch ein anfänglicher Verdichtungsdruck von 500 kg erreicht wird. Dank der Verwendung von Lubritab®, einem hydrierten Öl, als Schmiermittel in obiger Formulierung war es möglich, die Anhaftung der resultierenden Tablette an die Verdichtungsmaschine zu verhindern und folglich Beschädigung der Tablette während seines Auswurfs aus der Maschine zu vermeiden. Ähnliche Tabletten können unter Verwendung von Verdickungsdrücken von 1000 bzw. 1500 kg erhalten werden.
  • BEISPIEL 4 – Herstellung von Tabletten, die polsternde Kügelchen mit mikrokristallinem Kohlenwasserstoffwachs umfassen.
  • Runde, flache Tabletten (13 mm), die Diltiazem als biologisch aktiven Bestandteil enthalten, werden durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 mit Verdichtungsdrücken von 500 kg bzw. 1000 kg unter Verwendung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    – Diltiazem beschichtete Pellets 58,14%
    – polsternde Kügelchen aus Beispiel 2 38,76%
    – Ac-di-Sol® 2,00%
    – Lubritab® 1,00%
    – Aerosil® (Kieselpulver) 0,10%
  • BEISPIEL 5 – in vitro Auflösungsprofil von Tabletten, die polsternde Kügelchen mit mikrokristallinem Kohlenwasserstoffwachs umfassen.
  • Die Auflösungsprofile der Tabletten, die in Beispiel 3 hergestellt wurden, wurden unter Verwendung einer Auflösungsuntersuchungsapparatur VK 8000 (Vankel Industries Inc., New Jersey) und unter Verwendung der folgenden Auflösungsparameter bestimmt:
    • – Auflösungsmedium: destilliertes Wasser
    • – Volumen des Auflösungsmediums: 900 ml
    • – Rotationsgeschwindigkeit: 100 U/min
    • – Temperatur: 37,5°C
    • – Probenzeiten: 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 und 16 Stunden
    • – Probenvolumen: 5ml
    • – Konzentrationsbestimmungsverfahren: Spektrophotometrie bei 240 nm (Perkin-Elmer, Lamda 12).
  • Die Ergebnisse solcher Bestimmungen sind in 6 dargestellt, die Auflösungsprozentsätze als Funktion der Zeit für Tabletten, die mit einem Druck von 500 kg, 1000 kg bzw. 1500 kg komprimiert wurden, zeigt. Diese Ergebnisse zeigen, daß das Auflösungsprofil sich verbessert, wenn der Verdichtungsdruck auf 1000 kg ansteigt und dann abfällt, wenn der Verdichtungsdruck weiter auf 1500 kg ansteigt. Ein Auflösungsprozentsatz von mindestens 80% wird jedoch leicht innerhalb von 8 Stunden erreicht, wenn der Verdichtungsdruck richtig gewählt wird.
  • BEISPIEL 6 – in vitro Auflösungsprofil von Tabletten, die polsternde Kügelchen mit mikrokristallinem Kohlenwasserstoffwachs umfassen.
  • Die Auflösungsprofile der Tabletten, die in Beispiel 4 hergestellt wurden, wurden gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 bestimmt. Die Ergebnisse solcher Bestimmungen sind in 7 dargestellt, die die Auflösungsprozentsätze als eine Funktion der Zeit für Tabletten, die mit Drücken von 500 kg bzw. 1000 kg verdichtet wurden, dargestellt sind. Diese Ergebnisse zeigen ein besseres Auflösungsprofil für einen Verdichtungsdruck von 500 kg. Wiederum wird ein Auflösungsprozentsatz von 80% leicht innerhalb von 8 Stunden durch entsprechende Auswahl des Verdichtungsdrucks erreicht. 7 stellt auch das Auflösungsprofil eines nicht-verdichteten Diltiazem-Pellets für Vergleichszwecke dar.
  • BEISPIEL 7 – Spezifikationen anderer mikrokristalliner Kohlenwasserstoffwachse, die für die Herstellung polsternder Kügelchen geeignet sind.
  • Andere Produkte, die geeignet für die Herstellung von polsternden Kügelchen sind, sind mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachse mit pharmazeutischer Qualität, die von Paramelt N.V. (Niederlande) erhältlich sind, für die die Gaschromatographieanalyse der repräsentativen Beispiele A und B die Verteilung von Kohlenwasserstoffkettenlängen, wie in der Tabelle unten dargestellt, bereit stellt.
  • Figure 00350001
  • Eine detailliertere Analyse der Gruppe B wurde unter Verwendung von Hochtemperaturkapillargaschromatographie durchgeführt, um die normale (lineare) Form von der verzweigten (iso-) Form der homologen Serien von Kohlenwasserstoffen, die diese mikrokristalline Wachs ausmachen, zu unterscheiden und zu quantifizieren. Die Prozentsätze an Kohlenwasserstoff als Funktion der Kohlenwasserstoffkettenlänge sind in den 3 bis 5 dargestellt, wobei:
  • 3 Kohlenwasserstoffe aller Arten (lineare und verzweigte) betrifft,
  • 4 lineare (normale) Kohlenwasserstoffe betrifft und
  • 5 verzweigte (iso) Kohlenwasserstoffe betrifft.
  • Es ist bemerkenswert, daß die Verteilung von Iso-Kohlenwasserstoffen einen Peak (häufigste Kettenlänge) bei 34 Kohlenstoffatomen zeigt, was deutlich höher ist als der Peak für die Verteilung von linearen Kohlenwasserstoffen (30 Kohlenstoffatome). Die durchschnittliche Zahl von Kohlenstoffatomen beträgt 29 für die Verteilung von linearen Kohlenwasserstoffen, 39 für die Verteilung von Iso-Kohlenwasserstoffen und 33 für die Verteilung aller Kohlenwasserstoffe. Berechnungen aus 3 bis 5 zeigen, daß das Verhältnis von normalem zu Iso-Kohlenwasserstoff ungefähr 60 zu 40 in dieser Probe beträgt.

Claims (23)

  1. Ein fester, geformter Gegenstand, hergestellt durch Komprimierung oder Verdichtung, dadurch gekennzeichnet, dass: – der feste geformte Gegenstand den biologisch aktiven Bestandteil in Form beschichteter, mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen enthält, und – der feste, geformte Gegenstand zusätzlich biologisch inaktive, polsternde Kügelchen umfasst, die mindestens einen komprimierbaren, polsternden Bestandteil umfassen, der im Wesentlichen aus einem wasserunlöslichen, mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachs oder natürlichen Wachs besteht, wobei das Wachs mindestens 30 Gewichtsprozent der biologisch inaktiven, polsternden Kügelchen ausmacht, und die polsternden Kügelchen wahlweise bis zu 70 Gewichtsprozent eines anderen, biologisch inaktiven, komprimierbaren, polsternden Bestandteils oder pharmazeutisch annehmbaren Arzneiträgers einschließen, und – das Gewichtsverhältnis der biologisch inaktiven, polsternden Kügelchen zu den beschichteten, mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen zwischen 30:70 und 70:30 liegt.
  2. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß Anspruch 1, worin die mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen mit einem Beschichtungsmaterial zum Kontrollieren oder Aufrechterhalten der Abgabeeigenschaften des biologisch aktiven Bestandteils, oder zur Geschmacksmaskierung, oder um Beständigkeit gegen Magenflüssigkeit zu verleihen, beschichtet sind.
  3. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die polsternden Kügelchen mindestens 5 Gewichtsprozent mindestens eines Arzneiträgers einschließen.
  4. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin über 98% der Moleküle des mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses oder natürlichen Wachses eine molekulare Kettenlänge im Bereich von 20 bis 75 Kohlenstoffatomen besitzen.
  5. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin das mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs oder natürliche Wachs eine dynamische Viskosität bei 98,9 °C (DIN 52007) größer als oder gleich 2 mPa·s und/oder einen Erstarrungspunkt zwischen 50 °C und 90 °C besitzt.
  6. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs oder natürliche Wachs eine Mischung von 30 bis 90 Gewichtsprozent an linearen Kohlenwasserstoffen und 10 bis 70 Gewichtsprozent an verzweigten Kohlenwasserstoffen umfasst.
  7. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Verteilung der molekularen Kettenlängen innerhalb des mikrokristallinen Kohlenwasserstoffwachses oder natürlichen Wachses derart ist, dass weniger als 6% der Moleküle weniger als 25 Kohlenstoffatome besitzen, 6% bis 50% der Moleküle 25 bis 29 Kohlenstoffatome besitzen, 20% bis 45% der Moleküle 30 bis 34 Kohlenstoffatome besitzen und 7% bis 70% der Moleküle mindestens 35 Kohlenstoffatome besitzen.
  8. Ein fester, geformter Gegenstand. gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs ein Produkt der katalytischen Polymerisation von Ethylen oder der Copolymerisation von Ethylen mit geringeren Anteilen linearer α-Olefine, die 3 bis 12 Kohlenstoffatome besitzen, oder Maleinsäureanhydrid ist.
  9. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das natürliche Wachs aus Carnaubawachs, Candelillawachs, Palmwachs, Montanwachs, Ozokerit, Lardacein, Ceresinwachs und Chinawachs ausgewählt wird.
  10. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs oder das natürliche Wachs Verbindungen umfasst, ausgewählt aus gesättigten Kohlenwasserstoffen mit von 21 bis 31 Kohlenstoffatomen, gesättigten Alkoholen mit von 25 bis 31 Kohlenstoffatomen, gesättigten Monokarbonsäuren mit von 25 bis 31 Kohlenstoffatomen, Ester, erhalten aus den Alkoholen und Monokarbonsäuren mit von 50 bis 62 Kohlenstoffatomen, und deren Mischungen.
  11. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs oder natürliche Wachs Verbindungen umfasst, ausgewählt aus Neocerylalkohol, Neocerotinsäure, Cerylcerotenat, Montansäure. Myricinalkohol, Cerylalkohol, Cerylsäure und Myricylcerotat und deren Mischungen.
  12. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin der pharmazeutisch annehmbare Arzneiträger aus Farbstoffen, Süßstoffen, Aromastoffen, puffernden Mitteln, Füllstoffen, Zerfallsmitteln und schwellbaren Materialien ausgewählt ist.
  13. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin die polsternden Kügelchen des Weiteren mindestens 5 Gewichtsprozent eines Zerfallsmittels einschließen.
  14. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin die polsternden Kügelchen eine durchschnittliche Teilchengröße von 0,5 bis 2,0 mm besitzen.
  15. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die polsternden Kügelchen eine durchschnittliche Teilchengröße von 0,75 bis 1,25 mm besitzen.
  16. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, worin das mikrokristalline Kohlenwasserstoffwachs oder natürliche Wachs einen Erstarrungspunkt zwischen 50 °C und 90 °C besitzt.
  17. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1 6, worin die mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen eine durchschnittliche Teilchengröße von 0,5 bis 2,0 mm besitzen.
  18. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin die mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen eine durchschnittliche Teilchengröße von 0,8 bis 1,2 mm besitzen.
  19. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß Anspruch 8, worin das Produkt der katalytischen Polymerisation eine durchschnittliche Molekulargewichtszahl von 500 bis 1200 besitzt.
  20. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß Anspruch 2, worin das Beschichtungsmaterial aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aminoalkylmethylacrylat-Copolymeren, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-Succinat, Carboxymethylethylcellulose, Styrol/Acrylsäure-Copolymere, Methacrylsäure-Copolymere und Maleinsäweanhydrid-Copolymere ausgewählt wird.
  21. Ein fester, geformter Gegenstand gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, worin der biologisch aktive Bestandteil der mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen aus der Gruppe bestehend aus Arzneimitteln, Medikamenten, Diätergänzungsmitteln, Vitaminen, Düngemitteln, Pestiziden, Herbiziden und Desinfektionsmitteln ausgewählt wird.
  22. Ein fester, geformter Gegenstand nach Anspruch 21, wobei der biologisch aktive Inhaltsstoff der mit biologisch aktivem Inhaltsstoff beladenen Kügelchen ein Arzneistoff oder ein Medikament ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus mikroverkapseltem Kaliumchlorid, Lithiumsalzen, Acetylsalicylsäure (Aspirin), Diclofenac-Natrium, Aceclofenac, Indometacin, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneistoffen, Kalziumsalzen, Antiosteoporotika, Muskelrelaxantien, Abortiva, Alkohol-Abschreckungsmittel, Anabolika, Analgetika, Androgene, Anoretika, Antiamöbenmittel, Antiarrhythmika, Antiarthritika, antibakteriellen Mitteln, Anticholinergika, Anticoagulantien, anticonvulsiven Mitteln, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoe-Mitteln, Antidiuretika, Antiemetika, Antihistamenika, Mitteln gegen Hyperlipoproteinämie, Antihypertensiva, Antihyperthyroidismus-Mitteln, Antihypotensiva, Anti-Migränemitteln, Antiparkinson-Mitteln, Antipsychotika, Antispasmotika, Antithrombotika, antiulzerativen Mitteln, antiviralen Mitteln, Anxiolytika, Bronchodilatatoren, Antitussiva, fiebersenkenden Mitteln. Kalziumregulatoren, Kardiotonika, Choleretika, Cholinergika, Stimulanzien des zentralen Nerversystems, Kontrazeptiva, abschwellenden Mitteln, Diuretika, Emetika, Östrogenen, Glucocorticoiden, Hämatika, Hämostatika, Immunmodulatoren, Mukolytika, Nootropika, Progestogenen, Atemstimulanzien, zerebralen, koronaren und peripheren Vasodilatatoren. Vasoprotektiva und Antibiotika besteht.
  23. Verfahren zur Herstellung eines festen, geformten Gegenstandes gemäß Anspruch 1, das die Komprimierung oder Verdichtung von beschichteten, mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen und biologisch inaktiven polsternden Kügelchen umfasst, die mindestens einen komprimierbaren, polsternden Bestandteil umfassen, der im Wesentlichen aus wasserunlöslichem, mikrokristallinem Kohlenwasserstoffwachs oder natürlichem Wachs besteht, wobei das Wachs mindestens 30 Gewichtsprozent der biologisch inaktiven, polsternden Kügelchen ausmacht, und die polsternden Kügelchen wahlweise bis zu 70 Gewichtsprozent andere biologisch inaktive, komprimierbare, polsternde Bestandteile oder pharmazeutisch annehmbare Arzneiträger einschließen, worin das Gewichtsverhältnis der biologisch inaktiven, polsternden Kügelchen zu den beschichteten, mit biologisch aktivem Bestandteil beladenen Kügelchen zwischen 30:70 und 70:30 beträgt.
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