JPS60501459A - 調節放出型剤形用の乾式直接圧縮組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 調節放出型剤形相の乾式直接圧縮組成物光里至背員 本発明は、医薬品、栄養素、農薬（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ　）　、その他の殺生剤 および芳香剤のような生物学的活性薬剤の適当な調節放出型圧縮剤形製造のため の組成物および方法に関する。

先行技術の説明 生物学的活性薬剤を含む錠剤の経口摂取あるいは植込みなどによる薬剤の体内へ の導入後、一定の期間にわたってかつ所定の放出速度で胃腸管内へ放出される性 質を有する、ヒトおよび動物のための生物学的活性薬剤の調節放出型剤形の要望 があることは認められていることである。

種々の型の調節放出型組成物が開発および（または）市飯されているが、これら は次のように分類することができる。

−生物学的活性薬剤を含む顆粒また：よ錠剤が乙うまたは合成ｔ５’１脂のよう な水不溶性物質で被覆されている組成物（米国特許第３．０６２，７２０号参照 ） ｂ、生物学的活性薬剤が、水不溶性物質の溶融物内に分散されている（米国特許 第３．１４７．１８７号参照）かあるいは該水不溶性物質および水溶性物質と混 合されている（米国特許第３．５７７．５１４号参照）組成物 Ｃ１生物学的活性薬剤が、イオン交換樹脂上に保持されている組成物 しかし、かかる調節放出型組成物の製造には多くの欠点がある。

これらの欠点は、はとんどすべての先行技術の組成物が生物学的活性薬剤の溶解 、崩壊または放出を遅くするために疎水性物質を利用していることに関するもの である。

はとんどすべての組成物は、疎水性物質によって生物学的活性薬剤の放出を遅く するために、熱または溶媒を用いて疎水性物質を溶融または溶解し、それによっ て薬剤の有効な結合および所望の放出を達成している。残念ながら、熱または溶 媒の使用が必要なために、生物学的活性薬剤が　損われる危険があり、かっ熱溶 融装置は高価でかつくあるいは）操作に危険かある。

同様に、調合物がヒトまたは動物の摂取にとって安全でない残留溶媒によって汚 染され易く、かつ溶媒除去工程には環境汚染が伴い、かつ溶媒を取扱うことによ り職業−トの危険が伴い、かっ生物学的活性薬剤も溶媒に可溶であって好ましい 調節放出型分散系ではなく望ましくない溶解系放出をもたらす可能性かある。

脂肪酸物質または中性脂質、好ましくはその両方とろうと少なくとも結合剤量の 以下疎水性炭水化物ポリマーと定義される疎水性セルロース誘導体との混合物を 含み、それによってプファイ勺−（Ｐｆｉｚｅｒ）硬さ試験機で測定して６〜２ ５ｋｇの硬さを有する錠剤形に乾燥状態で直接圧縮することができる、生物学的 活性薬剤の調節放出のための組成物が提供される。

より詳しくは、調合物の全型量乙こ対して００１〜９５重量％の生物学的活性薬 剤と５〜９９９９重量％の調節、持続放出型結合剤混合物とを含む調節放出型９ １１合物であって、該混合物か２〜９７重量部の脂肪酸物質または中性脂質、好 ましくはその両刃と２〜９７重量部の、好ましくは６０°（〜９０℃の融点を有 するるうと１〜９６重量部の疎水性セルロース誘導体、すなわち疎水性炭水化物 ポリマーとを含む調節放出型調合物が提供される。特に、＋８＋脂肪酸物質、特 乙こ１２〜２８個の炭素を有する脂肪酸、１２〜２８個の炭素を有１−る脂肪モ ノアルニ１−ル、１２〜２８個の炭素を有する脂肪アミンおよびアミドならびに それるの混合物（例えばステアリン酸８５重量％とバルミチン酸１５重量％との 最適混合物）からなる群の脂肪酸物質あるいは中性脂質、特にステアリン、バル ミチン、カスターワックス、燐脂質、糖脂質、モノステアリン酸グリセリン（ｇ ｌｙｃｅｒｙｌ　ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ　）およびジステアリン酸グリセリ ンのようなグリセリド、水添綿実油、水添牛脂、Ｃ１゜〜Ｃ２８の脂肪酸の金属 塩からなる群の中性脂質、最適る二は水添綿実油、あるいは該脂肪酸物質と該中 性脂質との混合物と：（ｂｌろう、好ましくは６０°Ｃ〜９０°Ｃの融点を有す るろう、特にカルナウバろう、鯨ろう、畜ろう、キャンデリラろう、エスパルト 、パラフィンからなる群のろう、最適にはカルナウバろうと、（Ｃ）疎水性炭水 化物ポリマー、好ましくはエチルセルロース、プロピルセルロース、酢酸セルロ ース、酢酸−酪酸セルロース、酢酸−プロピオン酸セルロースからなる群の疎水 性炭水化物ポリマー、膨面にはエチルセルロースとの組合わせがあり、簡華な乾 式混合またはスラッギング／顆粒化および圧縮（微粉砕または〃（または溶媒を 必要とセずに）によって生物学的活性粒状薬剤の調節持続ｊ＋１出型固体剤形の 製造に使用され得る。該調合物中の活性薬剤の百分率および組合わせの百分率は 、活性薬剤の調節放出速度を数時間から数日まで変化ざセるｆこめに容易に変え ろことかできる。該組合わせは、任意の粒状薬剤、好ましくは粒度か２０メノシ コ未満の粒状薬剤の調節放出型剤形剤形用に用いることができる。

消化性−難溶性調節放出型成分、すなわち脂肪酸物質または中性脂質またはろう の１種との混合に於いて疎水性炭水化物ポリマーを組合わせることか可能であり 、また粒状生物学的活性薬剤と共に乾式圧縮してプファイザー（Ｐｆ　１ｚｅｒ ）硬さ試験機で測定して６〜２５ｋｇの硬さを有する有用な錠剤を与えることか できろ。

以上のことから、本発明が、直接圧縮可能な疎水性炭水化物ポリマーから得られ る乾式圧縮生成物および特に錠剤の形で口から摂取されるときまたは植込力によ って摂取されるとき、体内に於いて生物学的活性薬剤の調節された持続的放出を 与える、疎水性炭水化物ポリマーと種々の水不溶性成分との組合わせまたは混合 物から得らねる乾式圧縮生成物に関するものであることは明らかであるべきであ る。この混合物によって与えられる特巽な性質は、有用な錠剤または植込み錠（ ｉｍｐｌａｎｔ　）が安価で、容易で、危険がなくかつ環境的に安全な方法で製 造できる乾式圧縮性である。

生Ｖ旬遁立呆剋 賦形剤と混合して本発明の調節放出型錠剤を与えることができる生物学的活性薬 剤には、ヒＩ・、動物、植物、土壌、水の体内に導入されるとき、通常、治療− １−の意味で、あるいは栄養の目的で、あるいは殺生効果に於いて生物学的に活 性であるあらゆる物質が含まれる。

かかる生物学、的活性薬剤の代表は、 ａ、ビタミン、ミネラル、その他の強化剤、ｂ　アセトアミノフェン、アスピリ ン等のような鎮痛剤、アンフェタミンのような食欲減退薬、 クエン酸ペピラジンのような駆虫薬、 テルブタリン・硫酸のような抗喘息薬、トリメトブリＪ１のような抗菌剤、 メトロニタソール、アモキシシリン、エリスロマイシン、アンピンリンのような 抗生物質および殺菌剤、ニトロフラントイン、スルホンアミド類のような防腐剤 、ワルファリンのような抗凝固剤、 クロナゼパムのような鎮痙剤、 トリミプラミンマレイン酸塩のような抗抑うつ剤（八ＮＴＩＤＥＰＲＥＳＳＡＮ Ｔ　ｄｒｕＥ　）　、クロルプロパミドのような抗糖尿病剤、プロへ不シドのよ うな抗痛風剤、 グリセオフラビンのような抗真菌剤、 トリプロリジン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイ ン酸塩のような抗ヒスタミン剤、フェニルブクゾン類、ステロイド類、スルホン アミド類、（）＝リチレート類のような抗炎症剤、 クロロキン燐酸塩のような抗マラリア剤、エルゴタミン酒石酸塩のような抗片頭 痛剤、シメンヒドリナートのような乗物酔治療薬、ヒドロキシジン塩酸塩のよう な鎖吐剤、タモキンフェンクエン酸塩のような抗新生物剤（八ＮＴＩＮＥＯＰＬ ＡＳＴＩＣｄｒｙｓ　）　、グアイフェネシンのような鎮咳かぜ薬（ＣＯＵＧ） ｌ　＆　Ｃ，ＯＬＤｄｒｕｇｓ　）　−。

プロムフェニラミンマレイン酸塩のような充血除去剤、チアジドｉｌのような利 尿剤、 エストロゲンのようなホルモン剤、 ダントロレンナトリウムのような筋肉弛緩剤、臭化オーキンフェノミウムのよう な副交感神経作用遮断剤、バルビッール酸塩のような鎮静剤、 ジアゼパムのような精神安定剤、 Ｃ０除草剤を含む農薬、 ｄ　次亜塩素酸カルシウムのような殺藻剤、ｅ、有機錫化合物のような防汚剤、 「、キタジンのような殺真菌剤、 ｇ、マラチオン、バラヂオン、ビレニウムのような殺虫剤、ｈ、Ｎ−−トリチル モルホリンのような軟体動物撲滅側、ｉ、メヂルオイゲノールのようなフェロモ ン、Ｊ　ソヘレリンのような植物生長調整剤、ｋ　デカルボキシミド　（ｄｅｃ ａｒｂｏｘｉｍｉｄｅ　）のような殺鼠剤、１、他の殺住剤、 ｍ、尿素のような肥料、 ｎ、フレーバー、芳香剤、香料 である。

本発明に用いられる生物学的活性薬剤の種類は上に挙げた名称によって限定され るものではない。多数の他の化合物も賦形剤中へ添加して本発明の調節ｈＬｌ出 型剤形を製造することかできる。

好ましくは１０メツツユ（米国篩等級）より小さく、最適には２０メノンユ篩を 通過ずべきである生物学的活性粒状固体は、一般に、調節持続放出型錠剤に圧縮 さ湘７る全調合物の００１〜９５重量％、好まし、＜ｒ、ｉｏ１〜９０重景％の 量の範囲である。乾式疎水性炭水化物ポリマー結合剤は、該圧縮調合物かン弓六 専さ混る該錠剤の該圧縮重量に刑して５〜９９９９重星％、好ましくは［０〜９ ９９重量％の星の範囲である生物学的活性粒状薬剤のためのマトリックスを提供 づ−る。乾式直接圧縮可能な疎水性炭水化物ポリマーまたは混合物は、所望に応 し一ζ、０５〜２重景％の量の微粉砕シリカおよびタルつて示される流動助剤、 および０５〜２重量％の錠剤排出を容易にするための潤滑性物質、例えば脂肪酸 金属塩、好ましくはステアリン酸マグ矛シウ１、をも含むことかできる。

一１記マトリックスを−りえる本発明の組合り−１月よ乾式直接圧縮可能な疎水 性炭水化物ポリマーであるかあるいは脂肪酸物質および（または）中性脂質およ び（ま、たは）該ろうと上記疎水性炭水化物ポリマーとから、２０メノンユ、好 ましくは３０メツシユより小さい粉末の乾式混合によって容易に得られる疎水性 炭水化物ポリマーと、１〜３種の消化性−難溶性成分とを含む混合物である。

生理学的活性粒状薬剤と所望による付加的賦形剤とはマトリックスを与えるブレ ンド粉末中へ容易に分散され、その結果得られる調合物は、プレスで１．５〜２ ０トン／ｉｎ２、好ましくは３〜９１゜ン／ｉｎ２の圧力下で乾式、直接圧縮し て錠剤にすることができる。

ある場合には、得られた錠剤を顆粒状にし、追加の賦形剤を加えて、または加え するこ、再び圧縮して所望の放出速度を得ることが有用である。本発明のこの方 法で得た錠剤は、市販できる生成物を与えるために有用な硬さ、すなわちプファ イ’Ｊ’　−（Ｐｆｉｚｅｒ）硬さ試験機で測定して３〜２５ｋｇの硬さを有す る。

歎ｉ関水化匂メーソー了−二 疎水性炭水化物ポリマーは該マトリックス組成物の１〜１００重量％、好ましく は３〜５０重量１％、最適には５〜３０重量％を構成し、本発明の調節放出型錠 剤の結合を実現するため乙こ必要な一体性該マトリノクスを与える。

好ましい疎水性炭水化物ポリマーは、セルロース−Ｒまたはセルロース−ＲＯＨ または他のＲ誘導体のＲ部分か２〜２２個の炭素の脂肪族アノル基または１〜８ 個の脂肪族アルキルとキチンのいずれかである疎水性セルロース誘導体の群であ る。

好ましい疎水性炭水化物ポリマーはエチルセルロース、プロピルセルロース、酢 酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸ｄＭナセルース、酢酸プロピオン 酸セルロースである。最適な疎水性炭水化物ポリマーは工［・キシ含量か４３〜 ５０％のエチルーシ８ 疎水性炭水化物ポリマーを［１独で使用してもよく、あるいは消化管中で難溶性 である成分、すなわちろう、脂肪酸、中性脂質のいずれか１種または全部と組合 わせて用いてもよい。

イｊ用なろうは５０°Ｃ−１００℃の範囲の融点を有し、該マトリックス組成物 の０〜９９重量％、好ましくは５〜７０重景％装置適には１０〜４０重量％を構 成する。好ましいろうの例はカルナウバろう、鯨ろう、畜ろう、パラフィンろう ならびに合成ろう、例えばポリエチレンである。最適なろうはカルナウバろう′ ζある。

好ましくは中性脂質と共に脂肪酸物質は、７トリノクス組成物の０〜９９重量％ 、好ましくは５〜８０重量％、最適には１０〜７０重量％を構成する。

脂肪酸物質は、活性薬剤の放出が起こる速度の調節または調整を１す畏」かつ− 船に４３゛「を越す−ろ励屯を有ずろ−とを特効とづそ−脂肪酸物質は、１２〜 ２８個の炭素を有する脂肪酸、例えばステアリン酸、バルミチン酸、ラウリン酸 、エレオステアリン酸０ど；１６〜４４個の炭素を有する脂肪アルコール、例え ばステアリルアル−ノール、パルミチン酸など；１３〜４５個の炭素を有１ろ脂 肪アミン、１１〜４５個の炭素を有する脂肪酸アミドからなる群の物質である。

高度に有用な脂肪酸物質はステアリン酸８５重量％とパルミチンＭ１５重量％と の混合物である。

脂肪酸物質の代替物として用いることができるが好ましくは脂肪酸物質と組合ね セて用いられる中性脂質は本発明の該マトリックス混合物の０〜９９重量％、好 ましくは５〜８０重量％、最適には１０〜７０重量％を構成する。中性脂質は脂 肪酸物質と協力して薬剤の放出が起こる速度を調節し、４３°Ｃを越える融点を 有することを特徴とする。

中性脂質は、モノグリセリド、ングリセリト、トリグリセリ１、燐脂質、糖脂質 、ステロイドおよび１２〜２９個の炭素を有する脂肪酸の中性金属および有機塩 を含む。好ましい中性脂質の代表例には、ステアリン、パルミチン、カスターワ ックス、レシチン、水添綿実油、水添牛脂、ステアリン酸マグネシウムなちびに パルミチン酸および他の脂肪酸のカルシウムおよびアルミニラｌ、塩が含まれる 。有用な中性脂質は水添綿実油である。

マトリックスのための最適混合物は、脂肪酸物質または中性脂質、好ましくはそ の両方２〜９７重量部と好ましくは５０°Ｃ〜１００°Ｃの融点を有するろう２ 〜９７重量部と疎水性炭水化物ポリマー１〜９６重量部とを含んでいる。

以下、実施例によって本発明を示す。

犬一方旧列Ｊ− アスコルビン酸を生物学的活性物質としで含む調節放出型錠剤を次のようにし７ て製造１７た− ２０メノンユ篩を通過する粒度を有するアスコルビン酸６７８重量部を、ハイス トレン（ｌｌｙｓｔｒｅｎｅ）　４５．０重量％、ニューストレン（Ｎｅｕｓｔ ｒｅｎｅ　、水添綿実油の市販品）２４．４重量％、カルナウバろう１７．８重 量％、エチルセルロース１２２重量％、製錠用賦形剤１４重量％の混合物３０８ 重量部と混合した。

得られたブレンドを２０メツシユ篩を通し、３〜９トン／１ｎ２の圧力で圧縮成 形して、１０００■のアスコルビン酸を含み、全重量１５３０ａｒ、厚さ約７７ 貫、硬さ〔ブファイサー（Ｐｆｉｚｅｒ）硬さ試験機で測定〕約１４ｋｇの卵形 錠剤にした。

本実施例で得た８周合物錠剤の調節持続放出は表１のデータで示される。３７“ Ｃに保った水１００ｍ＋！か入っているヒーカー中に０ １個の錠剤を入れる試験で多数の錠剤を試験した。一定時間後、錠剤を水から取 り出し、被験錠剤の孔の多い外側マトリックスをこすり落として固体の芯が乾燥 のために残るまでこすり取った後、濾紙トてｌ晩生風乾し、この固体芯を秤量し た。統合結果を下の表１に示す。

表　１ 多数のビタミンおよびミネラルを生物学的活性薬剤として含有する調節放出型錠 剤を次のようにして製造した。

２０メツシユ篩を通過する粒度を有する高効カの多数のビタミンおよびミネラル のブレンド５７５重量部を、ハイストレン（Ｈｙｓｔｒｅｎｅ）　６２．９重量 ％、ニューストレン（Ｎｅｕｓｔｒｅｎｅ　）１７．４重ｆｆｉ％、カルナウバ ろう１２．６重量％、エチルセルロース７．１重年％の乾式直接圧縮混合物４０ 重量部と混合した。

得ら力たブレ・ントを２ｏメツ７ノユ篩を通じ、３〜９トン／ｉｎ２のＹトカで 圧１’６成形して、重量］　５５　Ｑ　＋ｎｇ、厚さ約６門、硬ざ１５ｋｇ　（ ブファイザー（Ｐｆ　１ｚｅｒ）硬さ試験機で測定〕の卵形錠剤にした。

１６５時間後に、この錠剤の９０重量％が崩壊した。

実施例３−］す 各実施例に於いて、指示したずへての成分を２０メノンユ篩を通し、−緒に混合 して調合物とした。この調合物を、次に錠剤プレスで圧縮して、所望の放出時間 を有する調節放出型錠剤とした。

それぞれの調合物をもつ幾つかの実施例および対応する３７°Ｃの恒温に保たれ た水１００ｒｒ＋７！中に於ける錠剤の９０重足置の崩壊時間を下記の表２に示 す。

２ １４ これらの実施例のデータは、これらの栄養素の崩壊、従って放出が持続して行わ れることを示している。放出パターンは放物線状であり、すなわち放出速度が初 期には速く、後に遅くなる。このことは、速やかに所望の血中濃度に達し、次い で持続期間の間予防的濃度にするためにしばしば望ましいことである。

爽施拠上上ニ１１ アスコルビン酸を生物学的活性薬剤として含有する３種の調節放出型錠剤組成物 を次のようにして製造した。

２０メツシユ篩を通過する粒度を有するアスコルビン酸を３種の異なる処方で下 記のように混合した。

得られた各ブレンドを２０メツシユ篩を通し、３．１トン／１ｎ２の圧力で圧縮 成形して、アスコルビン酸含量３５０■、全型量約７００ｍｇの丸い凸形錠剤に した。

ブレンドの重量部は次の通りである。

アスコルビン酸　４９．２６　４９．２６　４９．２６ハイストレン（Ｈｙｓｔ ｙｅｎｅ）’　４９．２６−３４．４８エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）　２−４９ ．２６　１４．７８ステアリン酸マグネシウム　０．９８　０，９８　０．９８ アＸＯジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００’　０．４９　０，４９　０，４９１、　 ハイストレン（Ｈｙｓｔｙｅｎｅ）はフムコ・シェフイールド社０１ｕｍｋｏ　 ５ｈｅｆｆｉｌｄ）　Ｃライトコ・ケミカルズ（Ｗｉ　Ｌｃ。

Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社の１部門〕から発売されているステアリン酸８５重量％ 、パルミチン酸１５重量％の脂肪酸混合物である。

２、　エトセル（Ｅｔｈｏｃａｌ）は米国ミシガン州ミドラント市のダウ今ミカ ル・カンパニ（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されてい るエトキシル化セルロースである。

３、　アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）　２００は米国ニューシャーシー州テター ポロ（Ｔｅｔｅｒｂｏｒｏ　）市のデグソサ社（ＤｅＧｕｓｓａ、　Ｉｎｃ、　 ）から発売されている煙霧状シリカ〒ある。

Ｋ彬性上土 実施例１１．１２．１３の各ブレンドから得られた錠剤は下表の性質を有してい た。

１６ ．７　待表昭６０〜５０１４５９　（６）実施例１２および］３のブレンド、す なわら本発明のブしントは優れた硬さを示しかつ眉間Ｍ１１難力に対する増強さ れた抵抗に於て明らかに優れていた。

この増強された層間剥離抵抗は、錠剤機ダイキャビティからの錠剤のエゼクンヨ ンを可能にすると共に、不均一なキャビティ璧からの１肴りション中に錠剤にか かる層間剥離力によって生しる錠剤の破損を減少する。

実施例１５の表３かられかるように、本発明の組成物は生物学的活性粒状物の有 用な調節放出型剤形をりえる。

夫１」ＩＩ　Ｉ　５ 実施例１１−１３のブレンドから得られる錠剤化調合物の調節された持続放出は 表３のデータで示される。各ブレンドの錠剤４個を、３７℃に保たれた蒸留水１ ００ｍ１が入・っているビーカー中に１個の錠剤を入れる試験にかけた。一定時 間後、放出媒質について、１９８０年７月１日発行の米国薬局方（第２０改正） 公定書５５頁のＵＳＰ法により錠剤からのアスコルビン酸放出量の試験をした。

１錠当たりの全アスコルビン酸量に対する放出されたアスこ１ルヒン酸の百分率 を計算した。２回または３回の放出試験を行い、平均値を計算した。やはり錠剤 の孔の多い外側マトリ、クスを堅い芯が乾燥のために残るまでこすり落とした後 、濾紙トで１晩中風乾した。この堅い芯を次に秤量した。統合結果は、下の表３ ［Ｉ］に放出量百分率として示しである。

この芯の方法は、恐らく不完全なこすり落としため、アスコルビン酸放出量を幾 分過少評価する（括弧内の数字）。

マトリックス調節放出は、公知の教科書［Ａ、ＣクンクアリーおよびＲ，Ｅ　レ ーン−（ＡＣ，ＴａｎｃＩｕａｒｙ　＆　Ｒ，Ｅ、　Ｌａｃｅｙ）　ＶＷ著、８ 生物学的活性薬剤の調節放出（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆＢ ｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　Ａｇｅｎｔｓ）−プレナム・プレス社 （ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ　）　、ニヨーヨーク、＋９７４）の著者に従って次 の方程式％式％（） （−１＝記方程式中、ｋは定数、ｔは時間（時間）を示す）で示されるので、％ 放出を時間の平方根に対してプロア１−すると、直線が得られ、直線の勾配は放 出速度および放出速度の実験的再現性の良い尺度となる。表３には５０％放出に 要する時間（ｔｓｏ）を表３から、脂肪酸は持続放出速度調節性物質であるが、 疎水性炭水化物ポリマー、例えばエチルセルロースはその目的には良シイでない 。しかし、エチルセルロースは調節持続放出型錠剤のための優れた乾式直接圧縮 錠剤化用結合剤であり、硬さデータおよび破損パターン（実施例］４）か示すよ うに、乾式直接圧縮組成物中にエチルセルロースが存在すると、錠剤圧縮中、従 って商業的な調節放出型錠剤製造中の層間剥離を減少することによって錠剤の一 体１−１を著しく改良する。

実施例Ｉ５のデータは、生物学的活性粒状物の緩徐な溶解、従って放出が本発明 の放出型混合物では持続的であり、しかも錠剤に価れた強さと増強された耐眉間 剥離性とを与えることを示している。

実施例１１および１３のブレンドに匹敵する２種の錠剤を、ハイスＩ・レン（Ｈ ｙｓ　ｔｒｅｎｅ）の代わりにカルナウバろうを用いて再調合し、本発明による 実施例】３の改良ブレンドが外力による層間剥離に幻（）ζ増強された抵抗を示 す結果を得た。このことは、実施例１３の改良ブレンドの錠剤がＩ　Ｌ　３　ｋ ｇの平均破損力を示したのに対し、実施例１工の改良ブレンドの錠剤が９．７　 ｋｇの才均破（置方を示したことによって立証された。

以上の実施例では、マトリックスブレンドを与える成分を乾式混合段階で混合し た。しかし、本発明の実施に於て、１種以上のマトリックスブレント成分を生物 学的活性物質および（または）賦形剤上のコーティングとして与えることができ 、例えばトライミックス混合工程中に上記のいずれかまたは両方の上にコーティ ングとしてエチルセルロースを導入することができる。

本明細書に記載する疎水性炭水化物ポリマーは、分子のヒドロキシルまたは荷電 基をアルキル化またはアノル化または同様なプロセスで疎水基に変化ずなわち誘 導体化されているセルロースポリマーによって好ましい形で代表される。

木質的な疎水性をｑえるために同様に誘導体化することができる他の適当な（本 発明の目的のための）突７と化物ｇ　＋７７−は澱粉デキストリン、ガム類、イ ヌリン、ムコ多糖類、キチンである。

ある種の用途に於ては、後者の炭水化物ポリマー物質はそれ自体十分に疎水性で あって、それ以上誘導体化するごとなく使用される。例えばキチンは、天然状態 で、本発明の°７トリノクスブレンド中で用いるためにそのセルロース的性質を 十分に変化さ一已るアセトアミド部分を有する。

本発明の調合物中へ導入することができる賦形剤の研究中に、全錠剤重量に対し て００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、最適には００５〜３重 量％の疎水性煙霧状ソリ力（微粉砕シリカの群内に入る）の存在がｔｌｏｏ’ｊ 。（生物学的活性薬剤の１００％放出に要する時間）で測定して放出を２０〜４ ０％だけ驚異的に延長することができることが発見された。かかる延長は、２０ 所望の放出速度を得るための乾式直接圧縮可能なマトリ、クスとして必要な混合 物の量を有効に減少することができ、かくして所定投与量の生物学的活性物質の ために所要な錠剤の容量（サイス）の減少および（または）錠剤の華位容量当た りの生物学的活性物質の量の増加が可能になる。

疎水性煙霧状（ヒユーム１）シリカは、極限粒子粒度ｌ〜＋００ｎｍ、凝集体粒 子粒度２〜３μｍを与える無定形沈降型シリカであってただし火成型（煙霧化） シリカの一般的な群の公知の市販品である。煙霧状シリカの疎水性は、表面のヒ ドロキシル基の０ｌ１５または０ＯＲｓ　（ここでＲ５は１〜５個の炭素の脂肪 族アルキルまたは脂肪族アソル基である）による置換乙こよって得られる。最も 好ましい疎水性シリカはメチル化煙霧状シリカである。

疎水性煙霧状シリカ含有ブレン［の例は下記の実施例１６〜１９に示しである。

アスコルビン酸　５０，０　５０．０　６０．０　６０．０ハイストレン’　３ ２，０　３２．０　２５．３　２５．３エトセル”　１６，０　１６．０　１２ ．７　１２．７カ７　わンル　ｊ譬７０ＴＳ’　１．０　−　１．０　−アエＬ １ノル２００”　１．０　１．０ステ！リン　酸マクインラム　１．０　１．０ 　１．０　１．０］、実施例１１．１２．１３記載の通り２　実施例１１．１２ ．１３記載の通り３　実施例１１．１２．１３記戦の通り４　カブ　オ　ンル（ Ｃａｂ−Ｌｓｉｌ　）■Ｎ７０′ｒＳは米１刊イリノイス川トウスコラ市のカホ ノト・コーポレーションから発売さ２　］ れている疎水性煙霧状シリカ ２ 渫１１［Ｌ隻 実施例１６〜１９ブレンドの錠剤を実施例］１〜１３の操作に芋って製造した後 、放出速度の評価を行う前に重量、厚さ、硬さつ測定を行った。これらの性質は 表４に示しである。

［ｉ 実施例１６〜１９のブレンドからの錠剤の物理的データ下記の表５の放出試験テ ークは媒質のアスコルビン酸含量を分して得たものである。各指示時間間隔で放 出媒質を新しい放出質と取り替え、ビタミンＣ含量の、試験を行った。各放出媒 質は、７°Ｃの恒温に保ちながら浸漬錠剤に暴露した。放出アスコルヒ酸は、ｕ ｓｐｘｘの方法で分析した。実施例１６〜１９の錠剤おのおのから得られた錠剤 の放出速度（４〜６錠の平均値）を５に示す。

２４ １　１７．６±０．９　２０．４±１．０　２７．１±０．４　２９．２±０． ４２　２４．６±１．１　２８．６±１．４　３８．２±０．７　４４．７±１ ．３４　３５．６±１．２　３９．８±１．９　５３．９±２．１　６５．９± １．６６　４５．９±２．６　４９．３±１．４　６８．７±３．５　７５．０ ±１．５８　５０．１±２．０　５５．８±１．３　７８．６±２．９　８４． ８±１．５ｋ　１７．８±０．５　２０．１±０．３　２７．４±０．５　３０ ．９±１．４表５のデータは、僅か１％のカブ　Ａ・ンル（Ｃａｂ−０−ｓｉ＋ 　＞■Ｎ７０ＴＳ疎水性煙霧状シリカの存在が、それを本発明の乾式直接圧縮可 能な混合物へ添加するとき、５０重量％および６０重装置の両方のアスコルビン 酸を含む錠剤の（１゜。ηを２７％（実施例１６のブレンドの錠剤に比べて実施 例１７の錠剤で６．８時間の増加および同様に実施例１９の方が実施例１８より ２．８時間増加）だけ増加することを示している。

この少量での放出速度遅延化の劇的な増加は調節放出型錠剤特に錠剤サイズの改 良に極めて重要である。

本発明によれば、少量の疎水性煙霧状ソリ力の存在は、本明細書に記載するよう に他の疎水性物質と共Ｇこ用いたとき有効な乾式調節放出剤となり得る。

疎水性煙霧状シリカの存在のこの顕著な有用性は、本出願中でζず 既述した方法のような他の公知の調節放出方法および微粉砕脂質を用いる乾式直 接圧縮方法、例えば米国特許第３，２７９．９９８号記載のような錠剤製造のた めの乾式直接圧縮方法に適用可能である。

該錠剤中に疎水性煙霧状シリカが上記の量で存在すると、錠剤の水環境中での崩 壊傾向が減少して溶解速度を著しく減少するからである。錠剤にする前の調合物 中へブレンドするなどによって錠剤全体の中へ分散された疎水性煙霧状シリカの 存在は、消化管中に見られるような水性環境中でより良好な放出調節および所望 ならばより緩徐な放出ならびに改良された物理的一体性を有する脂質賦形剤調節 放出型錠剤を与える。

実施例２１ 本発明の乾式直接圧縮方法および組成物を医薬品に応用すると圧縮調節放出型剤 形が得られる。処方は下記の表６に示しである。

トライブレンド組成物のこれらのブレンドを、前述のように標準の回転式錠剤プ レスで直接圧縮する。得られた直接圧縮調節放出型医薬品錠剤を、初めｐｌ＋３ ．０で後にｐＨを７．０に調節し、水温を３７℃の恒温に保った水中で３時間放 出させた。放出された薬品量をパーキン・エルマー（Ｐａｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ ）ラムダ３Ａダブルビーム型ＵＶ分光光度計で測定した。結果は次の表７に示す 。ｋおよびｔ＋ｏ。％（１００％放出に所要な時間）を実施例１５４こ記載した 方程式に従って計算した。

６ ２８ 刺１例−７−に− 殺藻剤調節放出型錠剤形の１例として、下記のように本発明により次亜塩素酸カ ルシウム錠剤を製造した。

１方 次亜塩素酸カルシウム　７４．３ トリテツクス（叶１ｔｅｘ）　９．３ ハイストレン（Ｈｙｓｔｒｅｎｅ）　４．７カルナウハろう　６．８ エチルセルロース　３．７ アエロジル２００　０．１ ステアリン酸マグネシウム　−」ニー０−１００％ この錠剤を室温の水中に１０分間漫漬し、２０分間乾燥し、この操作を、あたか も錠剤が水泳用プールの濾過期間のめ水で浸漬されるように１０回繰返した。結 果は、毎回平均１％の活性成分放出を示した。この速度は、毎回１０分間の錠剤 浸漬を１００回行うことを可能にし、あるいは毎日１０分間の浸漬を１００日間 行うことを可能にする。

光贋■失麹 本発明の新規乾式直接圧縮法で製造した錠剤は、溶媒または軌または可塑性ポリ マーを用いる公知の方法で製造した錠剤と極めて異なるものである。本発明の錠 剤は、下記の基準で公知の方法の生成物と区別される。

Ｉ　熱分解化合物や溶媒残留物のような化合物が最終生成物中に存在するという 検出可能性が考えられない。

２　骨格構造のような物理的構造が異なる。

３　放出速度プロフィルが異なる。

９ ４、成分の同定。

補正前の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、特許出願の表示　ＰＣＴ／ＵＳ８４１０　Ｏ８０１、発明の名称　調節放出 型剤形層の乾式直接圧縮組成物３、特許出願人 氏　名　ヤーン　チリーン　グノク 氏名　（５９９５）弁理士中村　稔 ５補正書の提出年月日　１９８４年１０月５日６゜添付書類の目録 （１）補正前の翻訳文　１　通 補正された請求の範囲 （１９８４年１０月１０日付で国際事務局により受理された。

最初の請求の範囲第１〜１６項は変わらず、請求の範囲第１７〜３３項が追加さ れた。〕 １３、成分が脂肪酸または中性脂質またはろうまたはそれらの混合物である請求 の範囲第１２項記載の錠剤。

１４、　（ａｌ　疎水性炭水化物ポリマーを木質的成分として有する賦形剤結合 剤中へ所望量の生物学的活性粒状薬剤を乾式混合する工程であって、該ブレンド が１０メノンユより小さい粒度を有する混合工程と、（ｂｌ該ブレンドをプファ イザー硬さ試験機で測定して３〜２５ｋｇの硬さの錠剤に圧縮する工程とを特徴 とする調節放出型錠剤の製造法。

１５　圧縮工程の後で、さらにｔｃ）錠剤を顆粒化しかつ顆粒を追加の賦形剤と 混合する工程とｔｄｌ最後に、ブレンドを圧縮して所望の放出速度をもつ錠剤に する工程とを行う請求の範囲第１４項記載の製造法。

−６，所望量が０．０１〜９５重量％の範囲であり、結合剤が少なくとも１種の 難溶性成分を含みかつポリマーがエチルセルローステあって、約１０〜３０重量 ％で存在し、該重量％がブレンドの全重量に対する重量％である請求の範囲第１ ４項記載の製造法。

１７、疎水性炭水化物ポリマーのマトリックス全体にわたって分散された少なく とも１種の粒状生物学的活性薬剤を含み、該ポリマーが錠剤の５〜９９．９９重 量％を構成する乾式直接圧縮錠剤。

１８、マトリックスが木質的にエチルセルロースからなる請求の範囲第１７項記 載の錠剤。

１９、マトリックスが００１〜１０重量部の疎水性煙霧状シリカをも含む請求の 範囲第１７項記載の錠剤。

２ ２０、粒子のすべてが２０メツシユより小さい粒度を有し、かつエチルセルロー ス、プロピルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸　醋 酸セルロース、酢酸　プロピオン酸セルロースの群の疎水性炭水化物ポリマー１ 〜９６重量部と、カルナウバろう、鯨ろう、蜜ろう、キャンデリラろう、エスパ ルト、パラフィンからなる群のろう；１２〜２８個の炭素を有する脂肪酸、１２ 〜２８個の炭素を有する脂肪モノアルコール、１２〜２８個の炭素を有する脂肪 アミンおよびアミドからなる群の脂肪酸物質；ステアリン、パルミチン、カスタ ーワックス、燐脂質、糖脂質、グリセリド、水添綿実油、水添牛脂、Ｃ，、％Ｃ ２Ｂ脂肪酸の金属塩からなる群の中性脂質；およびそれらの混合物からなる群の 消化性−難溶性成分４〜９９重量部とから本質的になるマトリックスブレンド組 合わセ５〜９９９９重量部と生物学的活性粒状固体０．０１〜９５重量部とから 木質的になる粒子を乾式混合する工程と、（ｂｌ該混合された固体およびブレン ドを１５〜２０トン／１ｎ２の圧力下で圧縮する工程と、＋ｃ＋その後で、４〜 ２５ｋｇの硬さと縦方向の外力をかＬｊたときの優れた耐層間剥離性とを有する 該圧縮生成物を回収する工程とを特徴とする方法。

２１、該疎水性炭水化物ポリマーが５〜３０重量部で存在するエチルセルロース でありかつ組合ねゼの残りがカルナウバろうまたは水添綿実油または１２〜２８ 個の炭素を有する脂肪酸またはそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第２０項 記載の方法。

２２、疎水性セルロースポリマーが３〜５０重量部で存在するエチルセルロース であり、ろうが５〜７０重量部で存在するカルナウバろうであり、脂肪酸物質が ステアリン酸とパルミチン酸との混合物であり、中性脂質が水添綿実油であり、 かつ該脂肪酸物質または該中性脂質またはその両方が５〜８０重量部で存在する 請求の範囲第２０項記載の方法。

２３、圧縮工程の後に、さらに（Ｃ）錠剤舎顆粒化しかつ顆粒を追加の賦形剤と 混合する工程と（ｄｉ最後に、該ブレンドを圧縮して所望の放出速度を有する錠 剤にする工程とを行う請求の範囲第２０項記載の方法。

２４、消化性＝難溶性成分の混合物が２〜９７重量部のろうと、２〜９７重量部 の脂肪酸物質、中性脂質およびそれらの混合物とを含む請求の範囲第２０項記載 の方法。

２５　ポリマーが５〜３０重量部で存在し、ろうが１０〜７０重量部で存在し、 かつ中性脂質が１０〜７０重量部で存在する請求の範囲第２０項記載の方法。

２６、工程（ａ）の混合された粒子が０．０１〜ｌＯ重量部の疎水性煙霧状シリ カをも含み、それによって溶解放出速度を減少させる請求の範囲第２０項記載の 方法。

２７、シリカが００５〜３重量部の量である請求の範囲第２０項記載の方法。

２８、疎水性炭水化物ポリマー全体にわたって一様に少なくとも１種の粒状生物 学的活性薬剤を分散させる工程と該薬剤およびボ゛リマーを１．５〜２０トン／ Ｉ０２の圧力下で圧縮する工程とその後で３〜３５’ｋｇの硬さを存する圧縮生 成物を回収する工程とからなる方法。

２９、薬剤が錠剤の０．０１〜９５重量％でありかつマトリ、クスが９９．９９ 〜５重量％でありかつ該マトリックスが１〜１００重量％のポリマーと９９重量 ％までの難溶性成分とを含む請求の範囲第２８項記載の方法。

３０、成分が脂肪酸または中性脂質またはろうまたはそれらの混合物である請求 の範囲第２９項記載の方法。

３１、乾式混合および乾式直接圧縮による請求の範囲第１７項記載の組成に従う 調節放出型錠剤の製造法。

３２、乾式混合および乾式直接圧縮による請求の範囲第１３項記載の組成に従う 調節放出型錠剤の製造法。

３３、乾式混合および乾式直接圧縮による請求の範囲第１９項記載の組成に従う 調節放出型錠剤の製造法。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（ａ）　ブレンド粒子のすべてか２０メノンユより小さい粒度を有し、かつエ チルセルロース、プロピルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロー ス、酢酸・酪酸セルロース、酢酸・プロピオン酸セルロースの群の疎水性炭水化 物ポリマー１〜９６重量部と、カルナウバろう、鯨ろう、蜜ろう、キャンデリラ ろう、エスパルト、ペラフィンからなる群のろう；１２〜２８個の炭素原子を有 する脂肪酸、１２〜２８個の炭素原子を有する脂肪モノアルコール、１２〜２８ 個の炭素原子を有する脂肪アミンおよびアミドからなる群の脂肪酸物質、ステア リン、　パルミチン、カスクーワックス、燐脂質、糖脂質、グリセリド、水添綿 実油、水添牛脂、ＣＩＩ　Ｃ２Ｂ脂肪酸の金属および有機塩からなる群の中性脂 質；およびそれらの混合物からなる群の消化性−難溶性成９８４〜９９重量部と から本質的になるマトリックスブレンド組合わセ５〜９９９９重量部と生物学的 活性粒状固体００１〜９５重量％とから本質的になるブレンド粒子を乾式混合す る工程と、＋ｂｌ該乾式混合した固体およびブレンドを１５〜２０トン／　ｉｎ 　２の圧力下で゛圧縮する工程と、（Ｃ１その後で、４〜２５ｋｇの硬さと縦方 向の外力をかけたときに優れた耐層間剥離性とを有する該圧縮生成物を回収する 工程とを特徴とする、熱または溶媒を用いずに製造された治療−１７活性な粒状 薬剤の調節放出速度形を含む乾式、直接圧縮生成物。 ２、疎水性ポリマーが５〜３０重量部で存在するエチルセルロースでありかつ組 合ねゼの残りがカルナウノ＼ろうまたは水添綿実油または１２〜２８個の炭素を 有する脂肪酸またはそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第１項記載の乾式、 直接圧縮生成物。 ３　疎水性セルロースポリマーか３〜５０重量部で存在するエチルセルロースで あり、ろうが５〜７０重量部で存在するカルナウバろうであり、脂肪酸物質がス テアリン酸とパルミチン酸との混合物であり、中性脂質が水添綿実油であり、か つ該脂肪酸物質または該中性脂質またはその両方が５〜８０重量部で存在する請 求の範囲第１項記載のマトリックス組成物。 ４、圧縮工程の後で（Ｃ）錠剤を顆粒化しかつ顆粒を追加の賦形剤とブレンドす る工程および（ｄ＋最後に該ブレンドを圧縮して所望の放出速度をもつ錠剤にす る工程を行う請求の範囲第１項記載の生成物。 ５　消化性・難溶性成分の混合物が２〜９７重量部のろうと、２〜９７重量部の 脂肪酸物質、中性脂質およびそれらの混合物とを含む請求の範囲第１項記載の生 成物。 ６、　ポリマーが５〜３０重量部で存在し、ろうが１０〜４０重■部で存在し、 脂肪酸物質が１０〜７０重量部で存在し、中性脂質が、１０〜７０重量部で存在 する請求の範囲第１項記載の生成物。 ７、工程＋ａｌの混合された粒子がイー」加的に０．０１〜１０重量部の疎水性 煙霧状シリカをも含み、それによって溶解放出速度が減少される請求の範囲第１ 項記載の生成物。 ８　ソリ力が００５〜３重量部の量である請求の範囲第７項記載の生成物。 ９、錠剤全体にわたって０．０５〜３重量部の疎水性煙霧状シリカを分散させる 工程を含む、生物学的活性薬剤と脂質調節放出型賦形剤との両方を含む錠剤の調 節放出速度を減少させる方法。 １０、錠剤が３〜２５ｋｇの硬さを有することと熱および（または）溶媒による 分解から生しる粒状生物学的活性薬剤の誘導体および残留溶媒および相互連結し た賦形剤骨格構造および錠剤成分の固７容体および共融混合物が無いこととを特 徴とする、調節放出型ｌユ（３２ 膨剤結合剤マトリックス内に均一に分散された少なくとも１種の粒状生物学的活 性薬剤を含む乾式直接圧縮錠剤。 １１、結合剤マトリックスが疎水生炭水化物ポリマーを１つの本質的成分として 含む請求の範囲第１０項記載の錠剤。 １２、薬剤が全錠剤の００１〜９５重量％でありかつマトリックスが９９．９９ 〜５重量％でありかつ該マトリックスが１〜１．００重量％のポリマーと９９重 量％までの難溶性成分とを含む請求の範囲第１１項記載の錠剤。 １３、成分が脂肪酸または中性脂質またはろうまたはそれらの混合物である請求 の範囲第１２項記載の錠剤。 １４、　ｆａ＋　疏水性炭水化物ポリマーを本質的成分として有する賦形剤結合 剤中へ所望量の生物学的活性粒状薬剤を乾式混合する工程であって、該ブレンド が１０メッシュより小さい粒度を存する混合工程と、（ｂｌ　ｉＡブレンドをプ ファイザー硬さ試験機で測定して３〜２５ｋｇの硬さの錠剤に圧縮する工程とを 特徴とする調節放出型錠剤の製造法。 １５、圧縮工程の後で、さらにＦＣ１錠剤を顆粒化しかつ顆粒を追加の賦形剤と 混合する工程と（ｄｌ最後に、ブレンドを圧縮して所望の放出速度をもつ錠剤に する工程とを行う請求の範囲第１４項記載の製造法。 １６、所望量が０．０１〜９５重量％の範囲であり、結合剤が少なくとも１種の 難溶性成分を含みかつポリマーがエチルセルロースであって、約１０〜３０重量 ％で存在し、該重量％がブレンドの全型Ｉに対する重量％である請求の範囲第１ ４項記載の製造法。