JPS60501459A - 調節放出型剤形用の乾式直接圧縮組成物 - Google Patents

調節放出型剤形用の乾式直接圧縮組成物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 調節放出型剤形相の乾式直接圧縮組成物光里至背員 本発明は、医薬品、栄養素、農薬(pesticide ) 、その他の殺生剤 および芳香剤のような生物学的活性薬剤の適当な調節放出型圧縮剤形製造のため の組成物および方法に関する。
先行技術の説明 生物学的活性薬剤を含む錠剤の経口摂取あるいは植込みなどによる薬剤の体内へ の導入後、一定の期間にわたってかつ所定の放出速度で胃腸管内へ放出される性 質を有する、ヒトおよび動物のための生物学的活性薬剤の調節放出型剤形の要望 があることは認められていることである。
種々の型の調節放出型組成物が開発および(または)市飯されているが、これら は次のように分類することができる。
−生物学的活性薬剤を含む顆粒また:よ錠剤が乙うまたは合成t5’1脂のよう な水不溶性物質で被覆されている組成物(米国特許第3.062,720号参照 ) b、生物学的活性薬剤が、水不溶性物質の溶融物内に分散されている(米国特許 第3.147.187号参照)かあるいは該水不溶性物質および水溶性物質と混 合されている(米国特許第3.577.514号参照)組成物 C1生物学的活性薬剤が、イオン交換樹脂上に保持されている組成物 しかし、かかる調節放出型組成物の製造には多くの欠点がある。
これらの欠点は、はとんどすべての先行技術の組成物が生物学的活性薬剤の溶解 、崩壊または放出を遅くするために疎水性物質を利用していることに関するもの である。
はとんどすべての組成物は、疎水性物質によって生物学的活性薬剤の放出を遅く するために、熱または溶媒を用いて疎水性物質を溶融または溶解し、それによっ て薬剤の有効な結合および所望の放出を達成している。残念ながら、熱または溶 媒の使用が必要なために、生物学的活性薬剤が 損われる危険があり、かっ熱溶 融装置は高価でかつくあるいは)操作に危険かある。
同様に、調合物がヒトまたは動物の摂取にとって安全でない残留溶媒によって汚 染され易く、かつ溶媒除去工程には環境汚染が伴い、かつ溶媒を取扱うことによ り職業−トの危険が伴い、かっ生物学的活性薬剤も溶媒に可溶であって好ましい 調節放出型分散系ではなく望ましくない溶解系放出をもたらす可能性かある。
脂肪酸物質または中性脂質、好ましくはその両方とろうと少なくとも結合剤量の 以下疎水性炭水化物ポリマーと定義される疎水性セルロース誘導体との混合物を 含み、それによってプファイ勺−(Pfizer)硬さ試験機で測定して6〜2 5kgの硬さを有する錠剤形に乾燥状態で直接圧縮することができる、生物学的 活性薬剤の調節放出のための組成物が提供される。
より詳しくは、調合物の全型量乙こ対して001〜95重量%の生物学的活性薬 剤と5〜9999重量%の調節、持続放出型結合剤混合物とを含む調節放出型9 11合物であって、該混合物か2〜97重量部の脂肪酸物質または中性脂質、好 ましくはその両刃と2〜97重量部の、好ましくは60°(〜90℃の融点を有 するるうと1〜96重量部の疎水性セルロース誘導体、すなわち疎水性炭水化物 ポリマーとを含む調節放出型調合物が提供される。特に、+8+脂肪酸物質、特 乙こ12〜28個の炭素を有する脂肪酸、12〜28個の炭素を有1−る脂肪モ ノアルニ1−ル、12〜28個の炭素を有する脂肪アミンおよびアミドならびに それるの混合物(例えばステアリン酸85重量%とバルミチン酸15重量%との 最適混合物)からなる群の脂肪酸物質あるいは中性脂質、特にステアリン、バル ミチン、カスターワックス、燐脂質、糖脂質、モノステアリン酸グリセリン(g lyceryl monostearate )およびジステアリン酸グリセリ ンのようなグリセリド、水添綿実油、水添牛脂、C1゜〜C28の脂肪酸の金属 塩からなる群の中性脂質、最適る二は水添綿実油、あるいは該脂肪酸物質と該中 性脂質との混合物と:(blろう、好ましくは60°C〜90°Cの融点を有す るろう、特にカルナウバろう、鯨ろう、畜ろう、キャンデリラろう、エスパルト 、パラフィンからなる群のろう、最適にはカルナウバろうと、(C)疎水性炭水 化物ポリマー、好ましくはエチルセルロース、プロピルセルロース、酢酸セルロ ース、酢酸−酪酸セルロース、酢酸−プロピオン酸セルロースからなる群の疎水 性炭水化物ポリマー、膨面にはエチルセルロースとの組合わせがあり、簡華な乾 式混合またはスラッギング/顆粒化および圧縮(微粉砕または〃(または溶媒を 必要とセずに)によって生物学的活性粒状薬剤の調節持続j+1出型固体剤形の 製造に使用され得る。該調合物中の活性薬剤の百分率および組合わせの百分率は 、活性薬剤の調節放出速度を数時間から数日まで変化ざセるfこめに容易に変え ろことかできる。該組合わせは、任意の粒状薬剤、好ましくは粒度か20メノシ コ未満の粒状薬剤の調節放出型剤形剤形用に用いることができる。
消化性−難溶性調節放出型成分、すなわち脂肪酸物質または中性脂質またはろう の1種との混合に於いて疎水性炭水化物ポリマーを組合わせることか可能であり 、また粒状生物学的活性薬剤と共に乾式圧縮してプファイザー(Pf 1zer )硬さ試験機で測定して6〜25kgの硬さを有する有用な錠剤を与えることか できろ。
以上のことから、本発明が、直接圧縮可能な疎水性炭水化物ポリマーから得られ る乾式圧縮生成物および特に錠剤の形で口から摂取されるときまたは植込力によ って摂取されるとき、体内に於いて生物学的活性薬剤の調節された持続的放出を 与える、疎水性炭水化物ポリマーと種々の水不溶性成分との組合わせまたは混合 物から得らねる乾式圧縮生成物に関するものであることは明らかであるべきであ る。この混合物によって与えられる特巽な性質は、有用な錠剤または植込み錠( implant )が安価で、容易で、危険がなくかつ環境的に安全な方法で製 造できる乾式圧縮性である。
生V旬遁立呆剋 賦形剤と混合して本発明の調節放出型錠剤を与えることができる生物学的活性薬 剤には、ヒI・、動物、植物、土壌、水の体内に導入されるとき、通常、治療− 1−の意味で、あるいは栄養の目的で、あるいは殺生効果に於いて生物学的に活 性であるあらゆる物質が含まれる。
かかる生物学、的活性薬剤の代表は、 a、ビタミン、ミネラル、その他の強化剤、b アセトアミノフェン、アスピリ ン等のような鎮痛剤、アンフェタミンのような食欲減退薬、 クエン酸ペピラジンのような駆虫薬、 テルブタリン・硫酸のような抗喘息薬、トリメトブリJ1のような抗菌剤、 メトロニタソール、アモキシシリン、エリスロマイシン、アンピンリンのような 抗生物質および殺菌剤、ニトロフラントイン、スルホンアミド類のような防腐剤 、ワルファリンのような抗凝固剤、 クロナゼパムのような鎮痙剤、 トリミプラミンマレイン酸塩のような抗抑うつ剤(八NTIDEPRESSAN T druE ) 、クロルプロパミドのような抗糖尿病剤、プロへ不シドのよ うな抗痛風剤、 グリセオフラビンのような抗真菌剤、 トリプロリジン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイ ン酸塩のような抗ヒスタミン剤、フェニルブクゾン類、ステロイド類、スルホン アミド類、()=リチレート類のような抗炎症剤、 クロロキン燐酸塩のような抗マラリア剤、エルゴタミン酒石酸塩のような抗片頭 痛剤、シメンヒドリナートのような乗物酔治療薬、ヒドロキシジン塩酸塩のよう な鎖吐剤、タモキンフェンクエン酸塩のような抗新生物剤(八NTINEOPL ASTICdrys ) 、グアイフェネシンのような鎮咳かぜ薬(COUG) l & C,OLDdrugs ) −。
プロムフェニラミンマレイン酸塩のような充血除去剤、チアジドilのような利 尿剤、 エストロゲンのようなホルモン剤、 ダントロレンナトリウムのような筋肉弛緩剤、臭化オーキンフェノミウムのよう な副交感神経作用遮断剤、バルビッール酸塩のような鎮静剤、 ジアゼパムのような精神安定剤、 C0除草剤を含む農薬、 d 次亜塩素酸カルシウムのような殺藻剤、e、有機錫化合物のような防汚剤、 「、キタジンのような殺真菌剤、 g、マラチオン、バラヂオン、ビレニウムのような殺虫剤、h、N−−トリチル モルホリンのような軟体動物撲滅側、i、メヂルオイゲノールのようなフェロモ ン、J ソヘレリンのような植物生長調整剤、k デカルボキシミド (dec arboximide )のような殺鼠剤、1、他の殺住剤、 m、尿素のような肥料、 n、フレーバー、芳香剤、香料 である。
本発明に用いられる生物学的活性薬剤の種類は上に挙げた名称によって限定され るものではない。多数の他の化合物も賦形剤中へ添加して本発明の調節hLl出 型剤形を製造することかできる。
好ましくは10メツツユ(米国篩等級)より小さく、最適には20メノンユ篩を 通過ずべきである生物学的活性粒状固体は、一般に、調節持続放出型錠剤に圧縮 さ湘7る全調合物の001〜95重量%、好まし、<r、io1〜90重景%の 量の範囲である。乾式疎水性炭水化物ポリマー結合剤は、該圧縮調合物かン弓六 専さ混る該錠剤の該圧縮重量に刑して5〜9999重星%、好ましくは[0〜9 99重量%の星の範囲である生物学的活性粒状薬剤のためのマトリックスを提供 づ−る。乾式直接圧縮可能な疎水性炭水化物ポリマーまたは混合物は、所望に応 し一ζ、05〜2重景%の量の微粉砕シリカおよびタルつて示される流動助剤、 および05〜2重量%の錠剤排出を容易にするための潤滑性物質、例えば脂肪酸 金属塩、好ましくはステアリン酸マグ矛シウ1、をも含むことかできる。
一1記マトリックスを−りえる本発明の組合り−1月よ乾式直接圧縮可能な疎水 性炭水化物ポリマーであるかあるいは脂肪酸物質および(または)中性脂質およ び(ま、たは)該ろうと上記疎水性炭水化物ポリマーとから、20メノンユ、好 ましくは30メツシユより小さい粉末の乾式混合によって容易に得られる疎水性 炭水化物ポリマーと、1〜3種の消化性−難溶性成分とを含む混合物である。
生理学的活性粒状薬剤と所望による付加的賦形剤とはマトリックスを与えるブレ ンド粉末中へ容易に分散され、その結果得られる調合物は、プレスで1.5〜2 0トン/in2、好ましくは3〜91゜ン/in2の圧力下で乾式、直接圧縮し て錠剤にすることができる。
ある場合には、得られた錠剤を顆粒状にし、追加の賦形剤を加えて、または加え するこ、再び圧縮して所望の放出速度を得ることが有用である。本発明のこの方 法で得た錠剤は、市販できる生成物を与えるために有用な硬さ、すなわちプファ イ’J’ −(Pfizer)硬さ試験機で測定して3〜25kgの硬さを有す る。
歎i関水化匂メーソー了−二 疎水性炭水化物ポリマーは該マトリックス組成物の1〜100重量%、好ましく は3〜50重量1%、最適には5〜30重量%を構成し、本発明の調節放出型錠 剤の結合を実現するため乙こ必要な一体性該マトリノクスを与える。
好ましい疎水性炭水化物ポリマーは、セルロース−Rまたはセルロース−ROH または他のR誘導体のR部分か2〜22個の炭素の脂肪族アノル基または1〜8 個の脂肪族アルキルとキチンのいずれかである疎水性セルロース誘導体の群であ る。
好ましい疎水性炭水化物ポリマーはエチルセルロース、プロピルセルロース、酢 酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸dMナセルース、酢酸プロピオン 酸セルロースである。最適な疎水性炭水化物ポリマーは工[・キシ含量か43〜 50%のエチルーシ8 疎水性炭水化物ポリマーを[1独で使用してもよく、あるいは消化管中で難溶性 である成分、すなわちろう、脂肪酸、中性脂質のいずれか1種または全部と組合 わせて用いてもよい。
イj用なろうは50°C−100℃の範囲の融点を有し、該マトリックス組成物 の0〜99重量%、好ましくは5〜70重景%装置適には10〜40重量%を構 成する。好ましいろうの例はカルナウバろう、鯨ろう、畜ろう、パラフィンろう ならびに合成ろう、例えばポリエチレンである。最適なろうはカルナウバろう′ ζある。
好ましくは中性脂質と共に脂肪酸物質は、7トリノクス組成物の0〜99重量% 、好ましくは5〜80重量%、最適には10〜70重量%を構成する。
脂肪酸物質は、活性薬剤の放出が起こる速度の調節または調整を1す畏」かつ− 船に43゛「を越す−ろ励屯を有ずろ−とを特効とづそ−脂肪酸物質は、12〜 28個の炭素を有する脂肪酸、例えばステアリン酸、バルミチン酸、ラウリン酸 、エレオステアリン酸0ど;16〜44個の炭素を有する脂肪アルコール、例え ばステアリルアル−ノール、パルミチン酸など;13〜45個の炭素を有1ろ脂 肪アミン、11〜45個の炭素を有する脂肪酸アミドからなる群の物質である。
高度に有用な脂肪酸物質はステアリン酸85重量%とパルミチンM15重量%と の混合物である。
脂肪酸物質の代替物として用いることができるが好ましくは脂肪酸物質と組合ね セて用いられる中性脂質は本発明の該マトリックス混合物の0〜99重量%、好 ましくは5〜80重量%、最適には10〜70重量%を構成する。中性脂質は脂 肪酸物質と協力して薬剤の放出が起こる速度を調節し、43°Cを越える融点を 有することを特徴とする。
中性脂質は、モノグリセリド、ングリセリト、トリグリセリ1、燐脂質、糖脂質 、ステロイドおよび12〜29個の炭素を有する脂肪酸の中性金属および有機塩 を含む。好ましい中性脂質の代表例には、ステアリン、パルミチン、カスターワ ックス、レシチン、水添綿実油、水添牛脂、ステアリン酸マグネシウムなちびに パルミチン酸および他の脂肪酸のカルシウムおよびアルミニラl、塩が含まれる 。有用な中性脂質は水添綿実油である。
マトリックスのための最適混合物は、脂肪酸物質または中性脂質、好ましくはそ の両方2〜97重量部と好ましくは50°C〜100°Cの融点を有するろう2 〜97重量部と疎水性炭水化物ポリマー1〜96重量部とを含んでいる。
以下、実施例によって本発明を示す。
犬一方旧列J− アスコルビン酸を生物学的活性物質としで含む調節放出型錠剤を次のようにし7 て製造17た− 20メノンユ篩を通過する粒度を有するアスコルビン酸678重量部を、ハイス トレン(llystrene) 45.0重量%、ニューストレン(Neust rene 、水添綿実油の市販品)24.4重量%、カルナウバろう17.8重 量%、エチルセルロース122重量%、製錠用賦形剤14重量%の混合物308 重量部と混合した。
得られたブレンドを20メツシユ篩を通し、3〜9トン/1n2の圧力で圧縮成 形して、1000■のアスコルビン酸を含み、全重量1530ar、厚さ約77 貫、硬さ〔ブファイサー(Pfizer)硬さ試験機で測定〕約14kgの卵形 錠剤にした。
本実施例で得た8周合物錠剤の調節持続放出は表1のデータで示される。37“ Cに保った水100m+!か入っているヒーカー中に0 1個の錠剤を入れる試験で多数の錠剤を試験した。一定時間後、錠剤を水から取 り出し、被験錠剤の孔の多い外側マトリックスをこすり落として固体の芯が乾燥 のために残るまでこすり取った後、濾紙トてl晩生風乾し、この固体芯を秤量し た。統合結果を下の表1に示す。
表 1 多数のビタミンおよびミネラルを生物学的活性薬剤として含有する調節放出型錠 剤を次のようにして製造した。
20メツシユ篩を通過する粒度を有する高効カの多数のビタミンおよびミネラル のブレンド575重量部を、ハイストレン(Hystrene) 62.9重量 %、ニューストレン(Neustrene )17.4重ffi%、カルナウバ ろう12.6重量%、エチルセルロース7.1重年%の乾式直接圧縮混合物40 重量部と混合した。
得ら力たブレ・ントを2oメツ7ノユ篩を通じ、3〜9トン/in2のYトカで 圧1’6成形して、重量] 55 Q +ng、厚さ約6門、硬ざ15kg ( ブファイザー(Pf 1zer)硬さ試験機で測定〕の卵形錠剤にした。
165時間後に、この錠剤の90重量%が崩壊した。
実施例3−]す 各実施例に於いて、指示したずへての成分を20メノンユ篩を通し、−緒に混合 して調合物とした。この調合物を、次に錠剤プレスで圧縮して、所望の放出時間 を有する調節放出型錠剤とした。
それぞれの調合物をもつ幾つかの実施例および対応する37°Cの恒温に保たれ た水100rr+7!中に於ける錠剤の90重足置の崩壊時間を下記の表2に示 す。
2 14 これらの実施例のデータは、これらの栄養素の崩壊、従って放出が持続して行わ れることを示している。放出パターンは放物線状であり、すなわち放出速度が初 期には速く、後に遅くなる。このことは、速やかに所望の血中濃度に達し、次い で持続期間の間予防的濃度にするためにしばしば望ましいことである。
爽施拠上上ニ11 アスコルビン酸を生物学的活性薬剤として含有する3種の調節放出型錠剤組成物 を次のようにして製造した。
20メツシユ篩を通過する粒度を有するアスコルビン酸を3種の異なる処方で下 記のように混合した。
得られた各ブレンドを20メツシユ篩を通し、3.1トン/1n2の圧力で圧縮 成形して、アスコルビン酸含量350■、全型量約700mgの丸い凸形錠剤に した。
ブレンドの重量部は次の通りである。
アスコルビン酸 49.26 49.26 49.26ハイストレン(Hyst yene)’ 49.26−34.48エトセル(Ethocel) 2−49 .26 14.78ステアリン酸マグネシウム 0.98 0,98 0.98 アXOジル(Aerosil)200’ 0.49 0,49 0,491、  ハイストレン(Hystyene)はフムコ・シェフイールド社01umko  5heffild) Cライトコ・ケミカルズ(Wi Lc。
Chemicals)社の1部門〕から発売されているステアリン酸85重量% 、パルミチン酸15重量%の脂肪酸混合物である。
2、 エトセル(Ethocal)は米国ミシガン州ミドラント市のダウ今ミカ ル・カンパニ(Dow Chemical Company)から市販されてい るエトキシル化セルロースである。
3、 アエロジル(Aerosil) 200は米国ニューシャーシー州テター ポロ(Teterboro )市のデグソサ社(DeGussa、 Inc、  )から発売されている煙霧状シリカ〒ある。
K彬性上土 実施例11.12.13の各ブレンドから得られた錠剤は下表の性質を有してい た。
16 .7 待表昭60〜501459 (6)実施例12および]3のブレンド、す なわら本発明のブしントは優れた硬さを示しかつ眉間M11難力に対する増強さ れた抵抗に於て明らかに優れていた。
この増強された層間剥離抵抗は、錠剤機ダイキャビティからの錠剤のエゼクンヨ ンを可能にすると共に、不均一なキャビティ璧からの1肴りション中に錠剤にか かる層間剥離力によって生しる錠剤の破損を減少する。
実施例15の表3かられかるように、本発明の組成物は生物学的活性粒状物の有 用な調節放出型剤形をりえる。
夫1」II I 5 実施例11−13のブレンドから得られる錠剤化調合物の調節された持続放出は 表3のデータで示される。各ブレンドの錠剤4個を、37℃に保たれた蒸留水1 00m1が入・っているビーカー中に1個の錠剤を入れる試験にかけた。一定時 間後、放出媒質について、1980年7月1日発行の米国薬局方(第20改正) 公定書55頁のUSP法により錠剤からのアスコルビン酸放出量の試験をした。
1錠当たりの全アスコルビン酸量に対する放出されたアスこ1ルヒン酸の百分率 を計算した。2回または3回の放出試験を行い、平均値を計算した。やはり錠剤 の孔の多い外側マトリ、クスを堅い芯が乾燥のために残るまでこすり落とした後 、濾紙トで1晩中風乾した。この堅い芯を次に秤量した。統合結果は、下の表3 [I]に放出量百分率として示しである。
この芯の方法は、恐らく不完全なこすり落としため、アスコルビン酸放出量を幾 分過少評価する(括弧内の数字)。
マトリックス調節放出は、公知の教科書[A、CクンクアリーおよびR,E レ ーン−(AC,TancIuary & R,E、 Lacey) VW著、8 生物学的活性薬剤の調節放出(Controlled Re1ease ofB iologically active Agents)−プレナム・プレス社 (PlenumPress ) 、ニヨーヨーク、+974)の著者に従って次 の方程式%式%() (−1=記方程式中、kは定数、tは時間(時間)を示す)で示されるので、% 放出を時間の平方根に対してプロア1−すると、直線が得られ、直線の勾配は放 出速度および放出速度の実験的再現性の良い尺度となる。表3には50%放出に 要する時間(tso)を表3から、脂肪酸は持続放出速度調節性物質であるが、 疎水性炭水化物ポリマー、例えばエチルセルロースはその目的には良シイでない 。しかし、エチルセルロースは調節持続放出型錠剤のための優れた乾式直接圧縮 錠剤化用結合剤であり、硬さデータおよび破損パターン(実施例]4)か示すよ うに、乾式直接圧縮組成物中にエチルセルロースが存在すると、錠剤圧縮中、従 って商業的な調節放出型錠剤製造中の層間剥離を減少することによって錠剤の一 体1−1を著しく改良する。
実施例I5のデータは、生物学的活性粒状物の緩徐な溶解、従って放出が本発明 の放出型混合物では持続的であり、しかも錠剤に価れた強さと増強された耐眉間 剥離性とを与えることを示している。
実施例11および13のブレンドに匹敵する2種の錠剤を、ハイスI・レン(H ys trene)の代わりにカルナウバろうを用いて再調合し、本発明による 実施例】3の改良ブレンドが外力による層間剥離に幻()ζ増強された抵抗を示 す結果を得た。このことは、実施例13の改良ブレンドの錠剤がI L 3 k gの平均破損力を示したのに対し、実施例1工の改良ブレンドの錠剤が9.7  kgの才均破(置方を示したことによって立証された。
以上の実施例では、マトリックスブレンドを与える成分を乾式混合段階で混合し た。しかし、本発明の実施に於て、1種以上のマトリックスブレント成分を生物 学的活性物質および(または)賦形剤上のコーティングとして与えることができ 、例えばトライミックス混合工程中に上記のいずれかまたは両方の上にコーティ ングとしてエチルセルロースを導入することができる。
本明細書に記載する疎水性炭水化物ポリマーは、分子のヒドロキシルまたは荷電 基をアルキル化またはアノル化または同様なプロセスで疎水基に変化ずなわち誘 導体化されているセルロースポリマーによって好ましい形で代表される。
木質的な疎水性をqえるために同様に誘導体化することができる他の適当な(本 発明の目的のための)突7と化物g +77−は澱粉デキストリン、ガム類、イ ヌリン、ムコ多糖類、キチンである。
ある種の用途に於ては、後者の炭水化物ポリマー物質はそれ自体十分に疎水性で あって、それ以上誘導体化するごとなく使用される。例えばキチンは、天然状態 で、本発明の°7トリノクスブレンド中で用いるためにそのセルロース的性質を 十分に変化さ一已るアセトアミド部分を有する。
本発明の調合物中へ導入することができる賦形剤の研究中に、全錠剤重量に対し て001〜10重量%、好ましくは0.01〜5重量%、最適には005〜3重 量%の疎水性煙霧状ソリ力(微粉砕シリカの群内に入る)の存在がtloo’j 。(生物学的活性薬剤の100%放出に要する時間)で測定して放出を20〜4 0%だけ驚異的に延長することができることが発見された。かかる延長は、20 所望の放出速度を得るための乾式直接圧縮可能なマトリ、クスとして必要な混合 物の量を有効に減少することができ、かくして所定投与量の生物学的活性物質の ために所要な錠剤の容量(サイス)の減少および(または)錠剤の華位容量当た りの生物学的活性物質の量の増加が可能になる。
疎水性煙霧状(ヒユーム1)シリカは、極限粒子粒度l〜+00nm、凝集体粒 子粒度2〜3μmを与える無定形沈降型シリカであってただし火成型(煙霧化) シリカの一般的な群の公知の市販品である。煙霧状シリカの疎水性は、表面のヒ ドロキシル基の0l15または0ORs (ここでR5は1〜5個の炭素の脂肪 族アルキルまたは脂肪族アソル基である)による置換乙こよって得られる。最も 好ましい疎水性シリカはメチル化煙霧状シリカである。
疎水性煙霧状シリカ含有ブレン[の例は下記の実施例16〜19に示しである。
アスコルビン酸 50,0 50.0 60.0 60.0ハイストレン’ 3 2,0 32.0 25.3 25.3エトセル” 16,0 16.0 12 .7 12.7カ7 わンル j譬70TS’ 1.0 − 1.0 −アエL 1ノル200” 1.0 1.0ステ!リン 酸マクインラム 1.0 1.0  1.0 1.0]、実施例11.12.13記載の通り2 実施例11.12 .13記載の通り3 実施例11.12.13記戦の通り4 カブ オ ンル( Cab−Lsil )■N70′rSは米1刊イリノイス川トウスコラ市のカホ ノト・コーポレーションから発売さ2 ] れている疎水性煙霧状シリカ 2 渫11[L隻 実施例16〜19ブレンドの錠剤を実施例]1〜13の操作に芋って製造した後 、放出速度の評価を行う前に重量、厚さ、硬さつ測定を行った。これらの性質は 表4に示しである。
[i 実施例16〜19のブレンドからの錠剤の物理的データ下記の表5の放出試験テ ークは媒質のアスコルビン酸含量を分して得たものである。各指示時間間隔で放 出媒質を新しい放出質と取り替え、ビタミンC含量の、試験を行った。各放出媒 質は、7°Cの恒温に保ちながら浸漬錠剤に暴露した。放出アスコルヒ酸は、u spxxの方法で分析した。実施例16〜19の錠剤おのおのから得られた錠剤 の放出速度(4〜6錠の平均値)を5に示す。
24 1 17.6±0.9 20.4±1.0 27.1±0.4 29.2±0. 42 24.6±1.1 28.6±1.4 38.2±0.7 44.7±1 .34 35.6±1.2 39.8±1.9 53.9±2.1 65.9± 1.66 45.9±2.6 49.3±1.4 68.7±3.5 75.0 ±1.58 50.1±2.0 55.8±1.3 78.6±2.9 84. 8±1.5k 17.8±0.5 20.1±0.3 27.4±0.5 30 .9±1.4表5のデータは、僅か1%のカブ A・ンル(Cab−0−si+  >■N70TS疎水性煙霧状シリカの存在が、それを本発明の乾式直接圧縮可 能な混合物へ添加するとき、50重量%および60重装置の両方のアスコルビン 酸を含む錠剤の(1゜。ηを27%(実施例16のブレンドの錠剤に比べて実施 例17の錠剤で6.8時間の増加および同様に実施例19の方が実施例18より 2.8時間増加)だけ増加することを示している。
この少量での放出速度遅延化の劇的な増加は調節放出型錠剤特に錠剤サイズの改 良に極めて重要である。
本発明によれば、少量の疎水性煙霧状ソリ力の存在は、本明細書に記載するよう に他の疎水性物質と共Gこ用いたとき有効な乾式調節放出剤となり得る。
疎水性煙霧状シリカの存在のこの顕著な有用性は、本出願中でζず 既述した方法のような他の公知の調節放出方法および微粉砕脂質を用いる乾式直 接圧縮方法、例えば米国特許第3,279.998号記載のような錠剤製造のた めの乾式直接圧縮方法に適用可能である。
該錠剤中に疎水性煙霧状シリカが上記の量で存在すると、錠剤の水環境中での崩 壊傾向が減少して溶解速度を著しく減少するからである。錠剤にする前の調合物 中へブレンドするなどによって錠剤全体の中へ分散された疎水性煙霧状シリカの 存在は、消化管中に見られるような水性環境中でより良好な放出調節および所望 ならばより緩徐な放出ならびに改良された物理的一体性を有する脂質賦形剤調節 放出型錠剤を与える。
実施例21 本発明の乾式直接圧縮方法および組成物を医薬品に応用すると圧縮調節放出型剤 形が得られる。処方は下記の表6に示しである。
トライブレンド組成物のこれらのブレンドを、前述のように標準の回転式錠剤プ レスで直接圧縮する。得られた直接圧縮調節放出型医薬品錠剤を、初めpl+3 .0で後にpHを7.0に調節し、水温を37℃の恒温に保った水中で3時間放 出させた。放出された薬品量をパーキン・エルマー(Parkin Elmer )ラムダ3Aダブルビーム型UV分光光度計で測定した。結果は次の表7に示す 。kおよびt+o。%(100%放出に所要な時間)を実施例154こ記載した 方程式に従って計算した。
6 28 刺1例−7−に− 殺藻剤調節放出型錠剤形の1例として、下記のように本発明により次亜塩素酸カ ルシウム錠剤を製造した。
1方 次亜塩素酸カルシウム 74.3 トリテツクス(叶1tex) 9.3 ハイストレン(Hystrene) 4.7カルナウハろう 6.8 エチルセルロース 3.7 アエロジル200 0.1 ステアリン酸マグネシウム −」ニー0−100% この錠剤を室温の水中に10分間漫漬し、20分間乾燥し、この操作を、あたか も錠剤が水泳用プールの濾過期間のめ水で浸漬されるように10回繰返した。結 果は、毎回平均1%の活性成分放出を示した。この速度は、毎回10分間の錠剤 浸漬を100回行うことを可能にし、あるいは毎日10分間の浸漬を100日間 行うことを可能にする。
光贋■失麹 本発明の新規乾式直接圧縮法で製造した錠剤は、溶媒または軌または可塑性ポリ マーを用いる公知の方法で製造した錠剤と極めて異なるものである。本発明の錠 剤は、下記の基準で公知の方法の生成物と区別される。
I 熱分解化合物や溶媒残留物のような化合物が最終生成物中に存在するという 検出可能性が考えられない。
2 骨格構造のような物理的構造が異なる。
3 放出速度プロフィルが異なる。
9 4、成分の同定。
補正前の翻訳文提出書 (特許法第184条の7第1項) 特許庁長官 志 賀 学 殿 1、特許出願の表示 PCT/US8410 O801、発明の名称 調節放出 型剤形層の乾式直接圧縮組成物3、特許出願人 氏 名 ヤーン チリーン グノク 氏名 (5995)弁理士中村 稔 5補正書の提出年月日 1984年10月5日6゜添付書類の目録 (1)補正前の翻訳文 1 通 補正された請求の範囲 (1984年10月10日付で国際事務局により受理された。
最初の請求の範囲第1〜16項は変わらず、請求の範囲第17〜33項が追加さ れた。〕 13、成分が脂肪酸または中性脂質またはろうまたはそれらの混合物である請求 の範囲第12項記載の錠剤。
14、 (al 疎水性炭水化物ポリマーを木質的成分として有する賦形剤結合 剤中へ所望量の生物学的活性粒状薬剤を乾式混合する工程であって、該ブレンド が10メノンユより小さい粒度を有する混合工程と、(bl該ブレンドをプファ イザー硬さ試験機で測定して3〜25kgの硬さの錠剤に圧縮する工程とを特徴 とする調節放出型錠剤の製造法。
15 圧縮工程の後で、さらにtc)錠剤を顆粒化しかつ顆粒を追加の賦形剤と 混合する工程とtdl最後に、ブレンドを圧縮して所望の放出速度をもつ錠剤に する工程とを行う請求の範囲第14項記載の製造法。
−6,所望量が0.01〜95重量%の範囲であり、結合剤が少なくとも1種の 難溶性成分を含みかつポリマーがエチルセルローステあって、約10〜30重量 %で存在し、該重量%がブレンドの全重量に対する重量%である請求の範囲第1 4項記載の製造法。
17、疎水性炭水化物ポリマーのマトリックス全体にわたって分散された少なく とも1種の粒状生物学的活性薬剤を含み、該ポリマーが錠剤の5〜99.99重 量%を構成する乾式直接圧縮錠剤。
18、マトリックスが木質的にエチルセルロースからなる請求の範囲第17項記 載の錠剤。
19、マトリックスが001〜10重量部の疎水性煙霧状シリカをも含む請求の 範囲第17項記載の錠剤。
2 20、粒子のすべてが20メツシユより小さい粒度を有し、かつエチルセルロー ス、プロピルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸 醋 酸セルロース、酢酸 プロピオン酸セルロースの群の疎水性炭水化物ポリマー1 〜96重量部と、カルナウバろう、鯨ろう、蜜ろう、キャンデリラろう、エスパ ルト、パラフィンからなる群のろう;12〜28個の炭素を有する脂肪酸、12 〜28個の炭素を有する脂肪モノアルコール、12〜28個の炭素を有する脂肪 アミンおよびアミドからなる群の脂肪酸物質;ステアリン、パルミチン、カスタ ーワックス、燐脂質、糖脂質、グリセリド、水添綿実油、水添牛脂、C,、%C 2B脂肪酸の金属塩からなる群の中性脂質;およびそれらの混合物からなる群の 消化性−難溶性成分4〜99重量部とから本質的になるマトリックスブレンド組 合わセ5〜9999重量部と生物学的活性粒状固体0.01〜95重量部とから 木質的になる粒子を乾式混合する工程と、(bl該混合された固体およびブレン ドを15〜20トン/1n2の圧力下で圧縮する工程と、+c+その後で、4〜 25kgの硬さと縦方向の外力をかLjたときの優れた耐層間剥離性とを有する 該圧縮生成物を回収する工程とを特徴とする方法。
21、該疎水性炭水化物ポリマーが5〜30重量部で存在するエチルセルロース でありかつ組合ねゼの残りがカルナウバろうまたは水添綿実油または12〜28 個の炭素を有する脂肪酸またはそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第20項 記載の方法。
22、疎水性セルロースポリマーが3〜50重量部で存在するエチルセルロース であり、ろうが5〜70重量部で存在するカルナウバろうであり、脂肪酸物質が ステアリン酸とパルミチン酸との混合物であり、中性脂質が水添綿実油であり、 かつ該脂肪酸物質または該中性脂質またはその両方が5〜80重量部で存在する 請求の範囲第20項記載の方法。
23、圧縮工程の後に、さらに(C)錠剤舎顆粒化しかつ顆粒を追加の賦形剤と 混合する工程と(di最後に、該ブレンドを圧縮して所望の放出速度を有する錠 剤にする工程とを行う請求の範囲第20項記載の方法。
24、消化性=難溶性成分の混合物が2〜97重量部のろうと、2〜97重量部 の脂肪酸物質、中性脂質およびそれらの混合物とを含む請求の範囲第20項記載 の方法。
25 ポリマーが5〜30重量部で存在し、ろうが10〜70重量部で存在し、 かつ中性脂質が10〜70重量部で存在する請求の範囲第20項記載の方法。
26、工程(a)の混合された粒子が0.01〜lO重量部の疎水性煙霧状シリ カをも含み、それによって溶解放出速度を減少させる請求の範囲第20項記載の 方法。
27、シリカが005〜3重量部の量である請求の範囲第20項記載の方法。
28、疎水性炭水化物ポリマー全体にわたって一様に少なくとも1種の粒状生物 学的活性薬剤を分散させる工程と該薬剤およびボ゛リマーを1.5〜20トン/ I02の圧力下で圧縮する工程とその後で3〜35’kgの硬さを存する圧縮生 成物を回収する工程とからなる方法。
29、薬剤が錠剤の0.01〜95重量%でありかつマトリ、クスが99.99 〜5重量%でありかつ該マトリックスが1〜100重量%のポリマーと99重量 %までの難溶性成分とを含む請求の範囲第28項記載の方法。
30、成分が脂肪酸または中性脂質またはろうまたはそれらの混合物である請求 の範囲第29項記載の方法。
31、乾式混合および乾式直接圧縮による請求の範囲第17項記載の組成に従う 調節放出型錠剤の製造法。
32、乾式混合および乾式直接圧縮による請求の範囲第13項記載の組成に従う 調節放出型錠剤の製造法。
33、乾式混合および乾式直接圧縮による請求の範囲第19項記載の組成に従う 調節放出型錠剤の製造法。
国際調査報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1(a) ブレンド粒子のすべてか20メノンユより小さい粒度を有し、かつエ チルセルロース、プロピルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロー ス、酢酸・酪酸セルロース、酢酸・プロピオン酸セルロースの群の疎水性炭水化 物ポリマー1〜96重量部と、カルナウバろう、鯨ろう、蜜ろう、キャンデリラ ろう、エスパルト、ペラフィンからなる群のろう;12〜28個の炭素原子を有 する脂肪酸、12〜28個の炭素原子を有する脂肪モノアルコール、12〜28 個の炭素原子を有する脂肪アミンおよびアミドからなる群の脂肪酸物質、ステア リン、 パルミチン、カスクーワックス、燐脂質、糖脂質、グリセリド、水添綿 実油、水添牛脂、CII C2B脂肪酸の金属および有機塩からなる群の中性脂 質;およびそれらの混合物からなる群の消化性−難溶性成984〜99重量部と から本質的になるマトリックスブレンド組合わセ5〜9999重量部と生物学的 活性粒状固体001〜95重量%とから本質的になるブレンド粒子を乾式混合す る工程と、+bl該乾式混合した固体およびブレンドを15〜20トン/ in  2の圧力下で゛圧縮する工程と、(C1その後で、4〜25kgの硬さと縦方 向の外力をかけたときに優れた耐層間剥離性とを有する該圧縮生成物を回収する 工程とを特徴とする、熱または溶媒を用いずに製造された治療−17活性な粒状 薬剤の調節放出速度形を含む乾式、直接圧縮生成物。 2、疎水性ポリマーが5〜30重量部で存在するエチルセルロースでありかつ組 合ねゼの残りがカルナウノ\ろうまたは水添綿実油または12〜28個の炭素を 有する脂肪酸またはそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第1項記載の乾式、 直接圧縮生成物。 3 疎水性セルロースポリマーか3〜50重量部で存在するエチルセルロースで あり、ろうが5〜70重量部で存在するカルナウバろうであり、脂肪酸物質がス テアリン酸とパルミチン酸との混合物であり、中性脂質が水添綿実油であり、か つ該脂肪酸物質または該中性脂質またはその両方が5〜80重量部で存在する請 求の範囲第1項記載のマトリックス組成物。 4、圧縮工程の後で(C)錠剤を顆粒化しかつ顆粒を追加の賦形剤とブレンドす る工程および(d+最後に該ブレンドを圧縮して所望の放出速度をもつ錠剤にす る工程を行う請求の範囲第1項記載の生成物。 5 消化性・難溶性成分の混合物が2〜97重量部のろうと、2〜97重量部の 脂肪酸物質、中性脂質およびそれらの混合物とを含む請求の範囲第1項記載の生 成物。 6、 ポリマーが5〜30重量部で存在し、ろうが10〜40重■部で存在し、 脂肪酸物質が10〜70重量部で存在し、中性脂質が、10〜70重量部で存在 する請求の範囲第1項記載の生成物。 7、工程+alの混合された粒子がイー」加的に0.01〜10重量部の疎水性 煙霧状シリカをも含み、それによって溶解放出速度が減少される請求の範囲第1 項記載の生成物。 8 ソリ力が005〜3重量部の量である請求の範囲第7項記載の生成物。 9、錠剤全体にわたって0.05〜3重量部の疎水性煙霧状シリカを分散させる 工程を含む、生物学的活性薬剤と脂質調節放出型賦形剤との両方を含む錠剤の調 節放出速度を減少させる方法。 10、錠剤が3〜25kgの硬さを有することと熱および(または)溶媒による 分解から生しる粒状生物学的活性薬剤の誘導体および残留溶媒および相互連結し た賦形剤骨格構造および錠剤成分の固7容体および共融混合物が無いこととを特 徴とする、調節放出型lユ(32 膨剤結合剤マトリックス内に均一に分散された少なくとも1種の粒状生物学的活 性薬剤を含む乾式直接圧縮錠剤。 11、結合剤マトリックスが疎水生炭水化物ポリマーを1つの本質的成分として 含む請求の範囲第10項記載の錠剤。 12、薬剤が全錠剤の001〜95重量%でありかつマトリックスが99.99 〜5重量%でありかつ該マトリックスが1〜1.00重量%のポリマーと99重 量%までの難溶性成分とを含む請求の範囲第11項記載の錠剤。 13、成分が脂肪酸または中性脂質またはろうまたはそれらの混合物である請求 の範囲第12項記載の錠剤。 14、 fa+ 疏水性炭水化物ポリマーを本質的成分として有する賦形剤結合 剤中へ所望量の生物学的活性粒状薬剤を乾式混合する工程であって、該ブレンド が10メッシュより小さい粒度を存する混合工程と、(bl iAブレンドをプ ファイザー硬さ試験機で測定して3〜25kgの硬さの錠剤に圧縮する工程とを 特徴とする調節放出型錠剤の製造法。 15、圧縮工程の後で、さらにFC1錠剤を顆粒化しかつ顆粒を追加の賦形剤と 混合する工程と(dl最後に、ブレンドを圧縮して所望の放出速度をもつ錠剤に する工程とを行う請求の範囲第14項記載の製造法。 16、所望量が0.01〜95重量%の範囲であり、結合剤が少なくとも1種の 難溶性成分を含みかつポリマーがエチルセルロースであって、約10〜30重量 %で存在し、該重量%がブレンドの全型Iに対する重量%である請求の範囲第1 4項記載の製造法。
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