JPH0759502B2 - 調節放出型剤形用の乾式直接圧縮組成物 - Google Patents

調節放出型剤形用の乾式直接圧縮組成物

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JPH0759502B2
JPH0759502B2 JP59502292A JP50229284A JPH0759502B2 JP H0759502 B2 JPH0759502 B2 JP H0759502B2 JP 59502292 A JP59502292 A JP 59502292A JP 50229284 A JP50229284 A JP 50229284A JP H0759502 B2 JPH0759502 B2 JP H0759502B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、医薬品、栄養素、農薬（pesticide）、その
他の殺性剤および芳香剤のような生物学的活性薬剤の適
当な調節放出型圧縮剤形製造のための組成物および方法
に関する。
先行技術の説明 生物学的活性薬剤を含む錠剤を経口摂取あるいは植込み
などによる薬剤の体内への導入後、一定の期間にわたっ
てかつ所定の放出速度で胃腸管内へ放出される性質を有
する、ヒトおよび動物のための生物学的活性薬剤の調節
放出型剤形の要望があることは認められていることであ
る。
種々の型の調節放出型組成物が開発および（または）市
販されているが、これらは次のように分類することがで
きる。
a.生物学的活性薬剤を含む顆粒または錠剤がろうまたは
合成樹脂のような水不溶性物質で被覆されている組成物
（米国特許第3,062,720号参照） b.生物学的活性薬剤が、水不溶性物質の溶融物内に分散
されている（米国特許第3,147,187号参照）かあるいは
該水不溶性物質および水溶性物質と混合されている（米
国特許第3,577,514号参照）組成物 c.生物学的活性薬剤が、イオン交換樹脂上に保持されて
いる組成物 しかし、かかる調節放出型組成物の製造には多くの欠点
がある。
これらの欠点は、ほとんどすべての先行技術の組成物が
生物学的活性薬剤の溶解、崩壊または放出を遅くするた
めに疎水性物質を利用していることに関するものであ
る。
ほとんどすべての組成物は、疎水性物質によって生物学
的活性薬剤の放出を遅くするために、熱または溶媒を用
いて疎水性物質を溶融または溶解し、それによって薬剤
の有効な結合および所望の放出を達成している。残念な
がら、熱または溶媒の使用が必要なために、生物学的活
性薬剤が損われる危険があり、かつ熱溶融装置は高価で
かつ（あるいは）操作に危険がある。
同様に、調合物がヒトまたは動物の摂取にとって安全で
ない残留溶媒によって汚染され易く、かつ溶媒除去工程
には環境汚染が伴い、かつ溶媒を取扱うことにより職業
上の危険が伴い、かつ生物学的活性薬剤も溶媒に可溶で
あって好ましい調節放出型分散系ではなく望ましくない
溶解系放出をもたらす可能性がある。
脂肪酸物質または中性脂質、好ましくはその両方とろう
と少なくとも結合剤量以下の疎水性炭水化物ポリマーと
定義される疎水性セルロース誘導体との混合物を含み、
それによってプファイザー（pfizer）硬さ試験機で測定
して６〜25kgの硬さを有する錠剤形に乾燥状態で直接圧
縮することができる、生物学的活性薬剤の調節放出のた
めの組成物が提供される。
より詳しくは、調合物の全重量に対して0.01〜95重量％
の生物学的活性薬剤と５〜99.99重量％の調節、持続放
出型結合剤混合物とを含む調節放出型調合物であって、
該混合物が２〜97重量部の脂肪酸物質または中性脂質、
好ましくはその両方と２〜97重量部の、好ましくは60℃
〜90℃の融点を有するろうと１〜96重量部の疎水性セル
ロース誘導体、すなわち疎水性炭水化物ポリマーとを含
む調節放出型調合物が提供される。特に、（ａ）脂肪酸
物質、特に12〜28個の炭素を有する脂肪酸、12〜28個の
炭素を有する脂肪モノアルコール、12〜28個の炭素を有
する脂肪アミンおよびアミドならびにそれらの混合物
（例えばステアリン酸85重量％とパルミチン酸15重量％
との最適混合物）からなる群の脂肪酸物質あるいは中性
脂質、特にステアリン、パルミチン、カスターワック
ス、燐脂質、糖脂質、モノステアリン酸グリセリン（gl
yceryl monostearate）およびジステアリン酸グリセリ
ンのようなグリセリド、水添綿実油、水添牛脂、C12〜C
28の脂肪酸の金属塩からなる群の中性脂質、最適には水
添綿実油、あるいは該脂肪酸物質と該中性脂質との混合
物と；（ｂ）ろう、好ましくは60℃〜90℃の融点を有す
るろう、特にカルナウバろう、鯨ろう、蜜ろう、キャン
デリラろう、エスパルト、パラフィンからなる群のろ
う、最適にはカルナウバろうと；（ｃ）疎水性炭水化物
ポリマー、好ましくはエチルセルロース、プロピルセル
ロース、酢酸セルロース、酢酸−酪酸セルロース、酢酸
−プロピオン酸セルロースからなる群の疎水性炭水化物
ポリマー、最適にはエチルセルロースとの組合わせがあ
り、簡単に乾式混合またはスラッギング／顆粒化および
圧縮（微粉砕または熱または溶媒を必要とせずに）によ
って生物学的活性粒状薬剤の調節持続放出型固体剤形の
製造に使用され得る。該調合物中の活性薬剤の百分率お
よび組合わせの百分率は、活性薬剤の調節放出速度を数
時間から数日まで変化させるために容易に変えることが
できる。該組合わせは、任意の粒状薬剤、好ましくは粒
度が20メッシュ未満の粒状薬剤の調節放出型固体剤形用
に用いることができる。
消化性−難溶性調節放出型成分、すなわち脂肪酸物質ま
たは中性脂質またはろうの１種との混合に於いて疎水性
炭水化物ポリマーを組合わせることが可能であり、また
粒状生物学的活性薬剤と共に乾式圧縮してプファイザー
（Pfizer）硬さ試験機で測定して６〜25kgの硬さを有す
る有用な錠剤を与えることができる。
発明の詳細な説明 以上のことから、本発明が、直接圧縮可能な疎水性炭水
化物ポリマーから得られる乾式圧縮生成物および特に錠
剤の形で口から摂取されるときまたは植込みによって摂
取されるとき、体内に於いて生物学的活性薬剤の調節さ
れた持続的放出を与える、疎水性炭水化物ポリマーと種
々の水不溶性成分との組合わせまたは混合物から得られ
る乾式圧縮生成物に関するものであることは明らかであ
るべきである。この混合物によって与えられる特異な性
質は、有用な錠剤または植込み錠（implant）が安価
で、容易で、危険がなくかつ環境的に安全な方法で製造
できる乾式圧縮性である。
生物学的活性薬剤 賦形剤と混合して本発明の調節放出型錠剤を与えること
ができる生物学的活性薬剤には、ヒト、動物、植物、土
壌、水の体内に導入されるとき、通常、治療上の意味
で、あるいは栄養の目的で、あるいは殺生効果に於いて
生物学的に活性であるあらゆる物質が含まれる。
かかる生物学的活性薬剤の代表は、 a.ビタミン、ミネラル、その他の強化剤、 b.アセトアミノフェン、アスピリン等のような鎮痛剤、 アンフェタミンのような食欲減退薬、 クエン酸ペピラジンのような駆虫薬、 テルブタリン・硫酸のような抗喘息薬、 トリメトプリムのような抗菌剤、 メトロニダゾール、アモキシシリン、エリスロマイシ
ン、アンピシリンのような抗生物質および殺菌剤、 ニトロフラントイン、スルホンアミド類のような防腐
剤、 ワルファリンのような抗凝固剤、 クロナゼパムのような鎮痙剤、 トリミプラミンマレイン酸塩のような抗抑うつ剤（ANTI
DEPRESSANT drug）、 クロルプロパミドのような抗糖尿病剤、 プロベネシドのような抗痛風剤、 グリセオフラビンのような抗真菌剤、 トリプロリジン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、 クロルフェニラミンマレイン酸塩のような抗ヒスタミン
剤、 フェニルブタゾン類、ステロイド類、スルホンアミド
類、サリチレート類のような抗炎症剤、 クロロキシ燐酸塩のような抗マラリア剤、 エルゴタミン酒石酸塩のような抗片頭痛剤、 ジメンヒドリナートのような乗物酔治療薬、 ヒドロキシジン塩酸塩のような鎮吐剤、 タモキシフェンクエン酸塩のような抗新生物剤（ANTINE
OPLASTIC drugs）、 グアイフェネシンのような鎮咳かぜ薬（COUGH ＆ COLD
drugs）、 ブロムフェニラミンマレイン酸塩のような充血除去剤、 チアジド類のような利尿剤、 エストロゲンのようなホルモン剤、 ダントロレンナトリウムのような筋肉弛緩剤、 臭化オキシフェノミウムのような副交感神経作用遮断
剤、 バルビツール酸塩のような鎮静剤、 ジアゼパムのような精神安定剤、 c.除草剤を含む農薬、 d.次亜塩素酸カルシウムのような殺藻剤、 e.有機錫化合物のような防汚剤、 f.キタジンのような殺真菌剤、 g.マラチオン、パラチオン、ピレニウムのような殺虫
剤、 h.N−トリチルモルホリンのような軟体動物撲滅剤、 i.メチルオイゲノールのようなフェロモン、 j.ジベレリンのような植物生長調整剤、 k.デカルボキシミド（decarboximide）のような殺鼠
剤、 l.他の殺生剤、 m.尿素のような肥料、 n.フレーバー、芳香剤、香料 である。
本発明に用いられる生物学的活性薬剤の種類は上に挙げ
た名称によって限定されるものではない。多数の他の化
合物も賦形剤中へ添加して本発明の調節放出型剤形を製
造することができる。
好ましくは10メッシュ（米国篩等級）より小さく、最適
には20メッシュ篩を通過すべきである生物学的活性粒状
固体は、一般に、調節持続放出型錠剤に圧縮される全調
合物の0.01〜95重量％、好ましくは0.1〜90重量％の量
の範囲である。乾式疎水性炭水化物ポリマー結合剤は、
該圧縮調合物から誘導される該錠剤の該圧縮重量に対し
て５〜99.99重量％、好ましくは10〜99.9重量％の量の
範囲である生物学的活性粒状薬剤のためのマトリックス
を提供する。乾式直接圧縮可能な疎水性炭水化物ポリマ
ーまたは混合物は、所望に応じて、0.5〜２重量％の量
の微粉砕シリカおよびタルクで示される流動助剤；およ
び0.5〜２重量％の錠剤排出を容易にするための潤滑性
物質、例えば脂肪酸金属塩、好ましくはステアリン酸マ
グネシウムをも含むことができる。
上記マトリックスを与える本発明の組合わせは乾式直接
圧縮可能な疎水性炭水化物ポリマーであるかあるいは脂
肪酸物質および（または）中性脂質および（または）該
ろうと上記疎水性炭水化物ポリマーとから、20メッシ
ュ、好ましくは30メッシュより小さい粉末の乾式混合に
よって容易に得られる疎水性炭水化物ポリマーと、１〜
３種の消化性−難溶性成分とを含む混合物である。生理
学的活性粒状薬剤と所望による付加的賦形剤とはマトリ
ックスを与えるブレンド粉末中へ容易に分散され、その
結果得られる調合物は、プレスで0.23〜0.31トン/cm
2（1.5〜20トン/in2）、好ましくは0.47〜1.40トン/cm2
（３〜９トン/in2）の圧力下で乾式、直接圧縮して錠剤
にすることができる。ある場合には、得られた錠剤を顆
粒状にし、追加の賦形剤を加えて、または加えずに、再
び圧縮して所望の放出速度を得ることが有用である。本
発明のこの方法で得た錠剤は、市販できる生成物を与え
るために有用な硬さ、すなわちプファイザー（Pfizer）
硬さ試験機で測定して３〜25kgの硬さを有する。
疎水性炭水化物ポリマー 疎水性炭水化物ポリマーは該マトリックス組成物の１〜
100重量％、好ましくは３〜50重量％、最適には５〜30
重量％を構成し、本発明の調節放出型錠剤の結合を実現
するために必要な一体性該マトリックスを与える。
好ましい疎水性炭水化物ポリマーは、セルロース−Ｒま
たはセルロース−ROHまたは他のＲ誘導体のＲ部分が２
〜22個の炭素の脂肪族アシル基または１〜８個の脂肪族
アルキルとキチンのいずれかである疎水性セルロース誘
導体の群である。
好ましい疎水性炭水化物ポリマーはエチルセルロース、
プロピルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セ
ルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セル
ロースである。最適な疎水性炭水化物ポリマーはエトキ
シ含量が43〜50％のエチルセルロースである。
消化性−難溶性成分 疎水性炭水化物ポリマーを消化管中で難溶性である成
分、すなわちろう、脂肪酸、中性脂質のいずれか１種ま
たは全部と組合わせて用いる。
有用なろうは50℃〜100℃の範囲の融点を有し、該マト
リックス組成物の０〜99重量％、好ましくは５〜70重量
％、最適には10〜40重量％を構成する。好ましいろうの
例はカルナウバろう、鯨ろう、蜜ろう、パラフィンろう
ならびに合成ろう、例えばポリエチレンである。最適な
ろうはカルナウバろうである。
好ましくは中性脂質と共に脂肪酸物質は、マトリックス
組成物の０〜99重量％、好ましくは５〜80重量％、最適
には10〜70重量％を構成する。
脂肪酸物質は、活性薬剤の放出が起こる速度の調節また
は調整を助けかつ一般に43℃を越える融点を有すること
を特徴とする。脂肪酸物質は、12〜28個の炭素を有する
脂肪酸、例えばステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン
酸、エレオステアリン酸など;16〜44個の炭素を有する
脂肪アルコール、例えばステアリルアルコール、パルミ
トールなど;13〜45個の炭素を有する脂肪アミン;11〜45
個の炭素を有する脂肪酸アミドからなる群の物質であ
る。高度に有用な脂肪酸物質はステアリン酸85重量％と
パルミチン酸15重量％との混合物である。
脂肪酸物質の代替物として用いることができるが好まし
くは脂肪酸物質と組合わせて用いられる中性脂質は本発
明の該マトリックス混合物の０〜99重量％、好ましくは
５〜80重量％、最適には10〜70重量％を構成する。中性
脂質は脂肪酸物質と協力して薬剤の放出が起こる速度を
調節し、43℃を越える融点を有することを特徴とする。
中性脂質は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリ
セリド、燐脂質、糖脂質、ステロイドおよび12〜29個の
炭素を有する脂肪酸の中性金属および有機塩を含む。好
ましい中性脂質の代表例には、ステアリン、パルミチ
ン、カスターワックス、レシチン、水添綿実油、水添牛
脂、ステアリン酸マグネシウムならびにパルミチン酸お
よび他の脂肪酸のカルシウムおよびアルミニウム塩が含
まれる。有用な中性脂質は水添綿実油である。
マトリックスのための最適混合物は、脂肪酸物質または
中性脂質、好ましくはその両方２〜97重量部と好ましく
は50℃〜100℃の融点を有するろう２〜97重量部と疎水
性炭水化物ポリマー１〜96重量部とを含んでいる。
以下、実施例によって本発明を示す。
実施例１ アスコルビン酸を生物学的活性物質として含む調節放出
型錠剤を次のようにして製造した。
20メッシュ篩を通過する粒度を有するアスコルビン酸6
7.8重量部を、ハイストレン（Hystrene）45.0重量％、
ニューストレン（Neustrene、水添綿実油の市販品）24.
4重量％、カルナウバろう17.8重量％、エチルセルロー
ス12.2重量％、製錠用賦形剤1.4重量％の混合物30.8重
量部と混合した。
得られたブレンドを20メッシュ篩を通し、0.47〜1.40ト
ン/cm2の圧力で圧縮成形して、1000mgのアスコルビン酸
を含み、全重量1530mg、厚さ約7mm、硬さ〔プファイザ
ー（Pfizer）硬さ試験機で測定〕約14kgの卵形錠剤にし
た。
本実施例で得た調合物錠剤の調節持続放出は表１のデー
タで示される。37℃に保った水100mlが入っているビー
カー中に１個の錠剤を入れる試験で多数の錠剤を試験し
た。一定時間後、錠剤を水から取り出し、被験錠剤の孔
の多い外側マトリックスをこすり落として固体の芯が乾
燥のために残るまでこすり取った後、濾紙上で１晩中風
乾し、この固体芯を秤量した。統合結果を下の表１に示
す。
表 １時間（時間） 放出されたアスコルビン酸、％ 1.0 22 1.5 31 3.0 41 3.5 47 5.0 56 7.2 67 10.5 79 15.0 87 18.0 94 22.0 97 実施例２ 多数のビタミンおよびミネラルを生物学的活性薬剤とし
て含有する調節放出型錠剤を次のようにして製造した。
20メッシュ篩を通過する粒度を有する高効力の多数のビ
タミンおよびミネラルのブレンド57.5重量部を、ハイス
トレン（Hystrene）62.9重量％、ニューストレン（Neus
trene）17.4重量％、カルナウバろう12.6重量％、エチ
ルセルロース7.1重量％の乾式直接圧縮混合物40重量部
と混合した。
得られたブレンドを20メッシュ篩を通し、0.47〜1.40ト
ン/cm2の圧力で圧縮成形して、重量1550mg、厚さ約6m
m、硬さ15kg〔プファイザー（Pfizer）硬さ試験機で測
定〕の卵形錠剤にした。
16.5時間後に、この錠剤の90重量％が崩壊した。
実施例３−10 各実施例に於いて、指示したすべての成分を20メッシュ
篩を通し、一緒に混合して調合物とした。この調合物
を、次に錠剤プレスで圧縮して、所望の放出時間を有す
る調節放出型錠剤とした。
それぞれの調合物をもつ幾つかの実施例および対応する
37℃の恒温に保たれた水100ml中に於ける錠剤の90重量
％の崩壊時間を下記の表２に示す。
これらの実施例のデータは、これらの栄養素の崩壊、従
って放出が持続して行われることを示している。放出パ
ターンは放物線状であり、すなわち放出速度が初期には
速く、後に遅くなる。このことは、速やかに所望の血中
濃度に達し、次いで持続期間の間予防的濃度にするため
にしばしば望ましいことである。
実施例11 アスコルビン酸を生物学的活性薬剤として含有する調節
放出型錠剤組成物を次のようにして製造した。
20メッシュ篩を通過する粒度を有するアスコルビン酸を
下記のように混合した。
得られたブレンドを20メッシュ篩を通し、0.48トン/cm2
（3.1トン/in2）の圧力で圧縮成形して、アスコルビン
酸含量350mg、全重量約700mgの丸い凸形錠剤にした。
ブレンドの重量部は次の通りである。
実施例11 ブレンド アスコルビン酸 49.26 ハイストレン（Hystyene）１ 34.48 エトセル（Ethocel）２ 14.78 ステアリン酸マグネシウム 0.98 アエロジル（Aerosil）2003 0.49 1. ハイストレン（Hystyene）はフムコ・シエフィール
ド社（Humko Sheffild）〔ウイトコ・ケミカルズ（Witc
o Chemicals）社の１部門〕から発売されているステア
リン酸85重量％、パルミチン酸15重量％の脂肪酸混合物
である。
2. エトセル（Ethocel）は米国ミシガン州ミドランド
市のダウ・ケミカル・カンパニー（Dow Chemical Compa
ny）から市販されているエトキシル化セルロースであ
る。
3. アエロジル（Aerosil）200は米国ニュージャーシー
州テターボロ（Teterboro）市のデグッサ社（DeGussa,I
nc.）から発売されている煙霧状シリカである。
実施例12 実施例11のブレンドから得られた錠剤は下表の性質を有
していた。
実施例11のブレンド、すなわち本発明のブレンドは優れ
た硬さを示しかつ層間剥離力に対する増強された抵抗に
於て明らかに優れていた。
この増強された層間剥離抵抗は、錠剤機ダイキャビティ
からの錠剤のエゼクションを可能にすると共に、不均一
なキャビティ壁からのエゼクション中に錠剤にかかる層
間剥離力によって生じる錠剤の破損を減少する。
実施例13の表３からわかるように、本発明の組成物は生
物学的活性粒状物の有用な調節放出型剤形を与える。
実施例13 実施例11のブレンドから得られる錠剤化調合物の調節さ
れた持続放出は表３のデータで示される。該錠剤４個
を、37℃に保たれた蒸留水100mlが入っているビーカー
中に１個の錠剤を入れる試験にかけた。一定時間後、放
出媒質について、1980年７月１日発行の米国薬局方（第
20改正）公定書55頁のUSP法により錠剤からのアスコル
ビン酸放出量の試験をした。
１錠当たりの全アスコルビン酸量に対する放出されたア
スコルビン酸の百分率を計算した。２回または３回の放
出試験を行い、平均値を計算した。やはり錠剤の孔の多
い外側マトリックスを堅い芯が乾燥のために残るまでこ
すり落とした後、濾紙上で１晩中風乾した。この堅い芯
を次に秤量した。統合結果は、下の表３中に放出量百分
率として示してある。
この芯の方法は、恐らく不完全なこすり落としため、ア
スコルビン酸放出量を幾分過少評価する（括弧内の数
字）。
マトリックス調節放出は、公知の教科書〔A.C.タンクァ
リーおよびR.E.レーシー（A.C. Tanquary ＆ R.E. Lace
y）編著、生物学的活性薬剤の調節放出（Controlled Re
lease of Biologically active Agents）、プレナム・
プレス社（Plenum Press）、ニューヨーク、1974〕の著
者に従って次の方程式 ％放出＝ｋ（ｔ）1/2 〔上記方程式中、ｋは定数、ｔは時間（時間）を示す〕
で示されるので、％放出を時間の平方根に対してプロッ
トすると、直線が得られ、直接の勾配は放出速度および
放出速度の実験的再現性の良い尺度となる。表３には50
％放出に要する時間（t50）を で示してある。
表３から、脂肪酸は持続放出速度調節性物質であるが、
疎水性炭水化物ポリマー、例えばエチルセルロースはそ
の目的には良好でない。しかし、エチルセルロースは調
節持続放出型錠剤のための優れた乾式直接圧縮錠剤化用
結合剤であり、硬さデータおよび破損パターン（実施例
12）が示すように、乾式直接圧縮組成物中にエチルセル
ロースが存在すると、錠剤圧縮中、従って商業的な調節
放出型錠剤製造中の層間剥離を減少することによって錠
剤の一体性を著しく改良する。
実施例13のデータは、生物学的活性粒状物の緩徐な溶
解、従って放出が本発明の放出型混合物では持続的であ
り、しかも錠剤に優れた強さと増強された耐層間剥離性
とを与えることを示している。
実施例11のブレンドに匹敵する２種の錠剤を、ハイスト
レン（Hystrene）の代わりにカルナウバろうを用いて再
調合し、本発明による実施例11の改良ブレンドが外力に
よる層間剥離に対して増強された抵抗を示す結果を得
た。
以上の実施例では、マトリックスブレンドを与える成分
を乾式混合段階で混合した。しかし、本発明の実施に於
て、１種以上のマトリックスブレンド成分を生物学的活
性物質および（または）賦形剤上のコーティングとして
与えることができ、例えばドライミックス混合工程中に
上記のいずれかまたは両方の上にコーティングとしてエ
チルセルロースを導入することができる。
本明細書に記載する疎水性炭水化物ポリマーは、分子の
ヒドロキシルまたは荷電基をアルキル化またはアシル化
または同様なプロセスで疎水基に変化すなわち誘導体化
されているセルロースポリマーによって好ましい形で代
表される。
本質的な疎水性を与えるために同様に誘導体化すること
ができる他の適当な（本発明の目的のための）炭水化物
ポリマーは澱粉、デキストリン、ガム類、イヌリン、ム
コ多糖類、キチンである。ある種の用途に於ては、後者
の炭水化物ポリマー物質はそれ自体十分に疎水性であっ
て、それ以上誘導体化することなく使用される。例えば
キチンは、天然状態で、本発明のマトリックスブレンド
中で用いるためにそのセルロース的性質を十分に変化さ
せるアセトアミド部分を有する。
本発明の調合物中へ導入することができる賦形剤の研究
中に、全錠剤重量に対して0.01〜10重量％、好ましくは
0.01〜５重量％、最適には0.05〜３重量％の疎水性煙霧
状シリカ（微粉砕シリカの群内に入る）の存在がt100 ％
（生物学的活性薬剤の100％放出に要する時間）で測定
して放出を20〜40％だけ驚異的に延長することができる
ことが発見された。かかる延長は、所望の放出速度を得
るための乾式直接圧縮可能なマトリックスとして必要な
混合物の量を有効に減少することができ、かくして所定
投与量の生物学的活性物質のために所要な錠剤の容量
（サイズ）の減少および（または）錠剤の単位容量当た
りの生物学的活性物質の量の増加が可能になる。
疎水性煙霧状（ヒュームド）シリカは、極限粒子粒度１
〜100nm、凝集体粒子粒度２〜３μｍを与える無定形沈
降型シリカであってただし火成型（煙霧化）シリカの一
般的な群の公知の市販品である。煙霧状シリカの疎水性
は、表面のヒドロキシル基のOR5またはOOR5（ここでR5
は１〜５個の炭素の脂肪族アルキルまたは脂肪族アシル
基である）による置換によって得られる。最も好ましい
疎水性シリカはメチル化煙霧状シリカである。
疎水性煙霧状シリカ含有ブレンドの例は下記の実施例14
〜17に示してある。
実施例18 実施例14〜17ブレンドの錠剤を実施例11の操作に従って
製造した後、放出速度の評価を行う前に重量、厚さ、硬
さの測定を行った。これらの性質は表４に示してある。
下記の表５の放出試験データは媒質のアスコルビン酸含
量を分析して得たものである。各指示時間間隔で放出媒
質を新しい放出媒質と取り替え、ビタミンＣ含量の試験
を行った。各放出媒質は、37℃の恒温に保ちながら浸漬
錠剤に暴露した。放出アスコルビン酸は、USPXXの方法
で分析した。実施例14〜17の錠剤のおのおのから得られ
た錠剤の放出速度（４〜６錠の平均値）を表５に示す。
表５のデータは、僅か１％のカブ・オ・シル（Cab−Ｏ
−sil） N70TS疎水性煙霧状シリカの存在が、それを本
発明の乾式直接圧縮可能な混合物へ添加するとき、50重
量％および60重量％の両方のアスコルビン酸を含む錠剤
のt100 ％を27％（実施例14のブレンドの錠剤に比べて実
施例15の錠剤で6.8時間の増加および同様に実施例17の
方が実施例16より2.8時間増加）だけ増加することを示
している。
この少量での放出速度遅延化の劇的な増加は調節放出型
錠剤特に錠剤サイズの改良に極めて重要である。
本発明によれば、少量の疎水性煙霧状シリカの存在は、
本明細書に記載するように他の疎水性物質と共に用いた
とき有効な乾式調節放出剤となり得る。
疎水性煙霧状シリカの存在のこの顕著な有用性は、本出
願中で既述した方法のような他の公知の調節放出方法お
よび微粉砕脂質を用いる乾式直接圧縮方法、例えば米国
特許第3,279,998号記載のような錠剤製造のための乾式
直接圧縮方法に適用可能である。該錠剤中に疎水性煙霧
状シリカが上記の量で存在すると、錠剤の水環境中での
崩壊傾向が減少して溶解速度を著しく減少するからであ
る。錠剤にする前の調合物中へブレンドするなどによっ
て錠剤全体の中へ分散された疏水性煙霧状シリカの存在
は、消化管中に見られるような水性環境中でより良好な
放出調節および所望ならばより緩徐な放出ならびに改良
された物理的一体性を有する脂質賦形剤調節放出型錠剤
を与える。
実施例19 本発明の乾式直接圧縮方法および組成物を医薬品に応用
すると圧縮調節放出型剤形が得られる。処方は下記の表
６に示してある。ドライブレンド組成物のこれらのブレ
ンドを、前述のように標準の回転式錠剤プレスで直接圧
縮する。得られた直接圧縮調節放出型医薬品錠剤を、初
めpH3.0で後にpHを7.0に調節し、水温を37℃の恒温に保
った水中で３時間放出させた。放出された薬品量をパー
キン・エルマー（Parkin Elmer）ラムダ3Aダブルビーム
型UV光光度計で測定した。結果は次の表７に示す。ｋお
よびt100 ％（100％放出に所要な時間）を実施例13に記
載した方程式に従って計算した。
実施例20 殺藻剤調節放出型錠剤形の１例として、下記のように本
発明により次亜塩素酸カルシウム錠剤を製造した。
重量％ 次亜塩素酸カルシウム 74.3 ドリテックス（Dritex） 9.3 ハイストレン（Hystrene） 4.7 カルナウバろう 6.8 エチルセルロース 3.7 アエロジル200 0.1 ステアリン酸マグネシウム 1.0 100％ この錠剤を室温の水中に10分間浸漬し、20分間乾燥し、
この操作を、あたかも錠剤が水泳用プールの濾過期間の
み水で浸漬されるように10回繰返した。結果は、毎回平
均１％の活性成分放出を示した。この速度は、毎回10分
間の錠剤浸漬を100回行うことを可能にし、あるいは毎
日10分間の浸漬を100日間行うことを可能にする。
発明の生成物 本発明の新規乾式直接圧縮法で製造した錠剤は、溶媒ま
たは熱または可塑性ポリマーを用いる公知の方法で製造
した錠剤と極めて異なるものである。本発明の錠剤は、
下記の基準で公知の方法の生成物と区別される。
1. 熱分解化合物や溶媒残留物のような化合物が最終生
成物中に存在するという検出可能性が考えられない。
2. 骨格構造のような物理的構造が異なる。
3. 放出速度プロフィルが異なる。
4. 成分の同定。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）ブレンド粒子のすべてが20メッシュ
    より小さい粒度を有し、かつエチルセルロース、プロピ
    ルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロー
    ス、酢酸・酪酸セルロース、酢酸・プロピオン酸セルロ
    ースの群の疎水性炭水化物ポリマー１〜96重量部と、カ
    ルナウバろう、鯨ろう、蜜ろう、キャンデリラろう、エ
    スパルト、パラフィンからなる群のろう;12〜28個の炭
    素原子を有する脂肪酸、12〜28個の炭素原子を有する脂
    肪モノアルコール、12〜28個の炭素原子を有する脂肪ア
    ミンおよびアミドからなる群の脂肪酸物質；ステアリ
    ン、パルミチン、カスターワックス、燐脂質、糖脂質、
    グリセリド、水添綿実油、水添牛脂、C11−C28脂肪酸の
    金属塩からなる群の中性脂質；およびそれらの混合物か
    らなる群の消化性−難溶性成分４〜99重量部とから本質
    的になるマトリックスブレンド組合わせ５〜99.99重量
    部と生物学的活性粒状固体0.01〜95重量部とから本質的
    になるブレンド粒子を乾式混合する工程と、（ｂ）該乾
    式混合した固体およびブレンドを0.23〜3.10トン/cm
    2（1.5〜20トン/in2）の圧力下で圧縮し、４〜25kgの硬
    さと縦方向の外力をかけたときに優れた耐層間剥離性と
    を有する該圧力生成物を得る工程により製造されたこと
    を特徴とする、治療上活性な粒状薬剤の調節放出型剤形
    を含む乾式、直接圧縮生成物。
  2. 【請求項２】（ａ）ブレンド粒子のすべてが20メッシュ
    より小さい粒度を有し、かつエチルセルロース、プロピ
    ルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロー
    ス、酢酸・酪酸セルロース、酢酸・プロピオン酸セルロ
    ースの群の疎水性炭水化物ポリマー１〜96重量部と、カ
    ルナバろう、鯨ろう、蜜ろう、キャンデリラろう、エス
    パルト、パラフィンからなる群のろう;12〜28個の炭素
    原子を有する脂肪酸、12〜28個の炭素原子を有する脂肪
    モノアルコール、12〜28個の炭素原子を有する脂肪アミ
    ンおよびアミドからなる群の脂肪酸物質；ステアリン、
    パルミチン、カスターワックス、燐脂質、糖脂質、グリ
    セリド、水添綿実油、水添牛脂、C11−C28脂肪酸の金属
    塩からなる群の中性脂質；およびそれらの混合物からな
    る群の消化性−難溶性成分４〜99重量部とから本質的に
    なるマトリックスブレンド組合わせ５〜99.99重量部と
    生物学的活性粒状固体0.01〜95重量部％とから本質的に
    なるブレンド粒子を乾式混合する工程と、（ｂ）該乾式
    混合した固体およびブレンドを0.23〜3.10トン/cm2（1.
    5〜20トン/in2）の圧力下で圧縮する工程と、（ｃ）そ
    の後、該圧縮生成物を顆粒化しかつ顆粒を追加の賦形剤
    とブレンドする工程および（ｄ）最後に該ブレンドを圧
    縮して所望の放出速度をもつ錠剤にする工程により製造
    されたことを特徴とする錠剤。
  3. 【請求項３】全錠剤重量に対して、0.05〜３重量％の疎
    水性煙霧状シリカが分散状態で含まれている、請求の範
    囲第２項記載の錠剤。
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