ES2241637T3

ES2241637T3 - Perlitas de cera de cojin para la fabricacion de articulos solidos y conformados.

Info

Publication number: ES2241637T3
Application number: ES00953096T
Authority: ES
Inventors: Jean Paul Remon
Original assignee: Universiteit Gent
Current assignee: Universiteit Gent
Priority date: 1999-09-17
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2020-07-26
Also published as: WO2001021155A1; PT1131057E; GB9921933D0; CA2348953A1; AU6566700A; DE60019550D1; US6923984B1; JP3725474B2; CA2348953C; ATE293438T1; DK1131057T3; EP1131057B1; DE60019550T2; US20050191325A1; EP1131057A1; JP2003509454A

Abstract

Artículo sólido y conformado que se fabrica por compresión o compactación y se caracteriza porque: - dicho artículo sólido y conformado contiene el principio biológicamente activo en forma de perlitas recubiertas dotadas del principio biológicamente activo, y - dicho artículo sólido y conformado comprende además perlitas de cojín biológicamente inactivas que comprenden por lo menos un componente compresible de cojín que consiste esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural que no son solubles en agua, constituyendo dicha cera por lo menos el 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas, y dichas perlitas de cojín incluyen opcionalmente hasta un 70% en peso de otro componente compresible y biológicamente inactivo o de un excipiente farmacéuticamente aceptable, y - la relación entre el peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas y el peso de las perlitas recubiertas y dotadas del principio biológicamente activo está comprendida entre 30:70 y 70:30.

Description

Perlitas de cera de cojín para la fabricación de artículos sólidos y conformados.

La presente invención se refiere a artículos sólidos y conformados y, en particular, a comprimidos que comprenden principios biológicamente activos, y a un método para la producción de dichos artículos. Se refiere asimismo a una mezcla de un principio biológicamente activo, que está encapsulado, y una pluralidad de perlitas de cojín, que comprenden una cera específica, siendo dicha mezcla apropiada para la fabricación de los artículos sólidos y conformados. Se refiere además a un método para tratar biológicamente un mamífero o una planta mediante el uso de dichos artículos sólidos y conformados.

Antecedentes de la invención

Los comprimidos y cápsulas son generalmente inapropiados para la administración de dosis elevadas de principios biológicamente activos debido a que las presentaciones individuales de gran tamaño son difíciles de tragar o requieren la administración de varios comprimidos o cápsulas a la vez, produciéndose por ello frecuentemente fallos en la observancia de las prescripciones médicas por parte del paciente. Los comprimidos masticables no son ideales para los niños pequeños, ni para las personas mayores, y además son inapropiados para la incorporación de bolitas recubiertas que permiten la liberación controlada ya que éstas se triturarían al masticar los comprimidos.

Las suspensiones líquidas de ingredientes farmacéuticos y veterinarios, que se administran por vía oral, están pensadas principalmente para los que tienen dificultades para tragar medicamentos sólidos. Sin embargo, no son apropiadas para la incorporación de partículas de liberación controlada en excipientes líquidos, debido a que se produce entonces frecuentemente una liberación prematura del principio biológicamente activo en el medio de suspensión durante el almacenamiento. Se han invertido muchos esfuerzos en la formulación de suspensiones de liberación prolongada, lográndose los mejores resultados con el uso de resinas de intercambio iónico que permiten unir moléculas cargadas. Las limitaciones de este sistema incluyen la poca capacidad de carga del fármaco y la aplicabilidad restringida a fármacos iónicos.

La formulación de una presentación oral sólida, ya sea en forma de comprimido o cápsula, que se desintegre rápidamente en agua formando una suspensión instantánea y homogénea y que presente la viscosidad apropiada para facilitar la toma podría salvar los problemas asociados a la administración de dosis grandes sin que se produzca una liberación prematura por parte de las partículas de liberación controlada, proporcionando a la vez dosis cuantificadas listas para tomar. La clave del desarrollo de dichas presentaciones farmacéuticas es un comprimido de desintegración rápida que se dispersa formando una suspensión viscosa. Es esencial que haya una demora en la formación del gel viscoso para que se desintegre el comprimido. Por otra parte, es necesario que la viscosidad aumente rápidamente para que la suspensión presente las propiedades apropiadas.

La presentación sólida ideal, de administración oral, debe contener un material hinchable capaz de aumentar la viscosidad al entrar en contacto con agua, por lo menos un principio biológicamente activo que se libere de forma inmediata o prolongada, y un material de relleno que confiere compactibilidad y facilita la desintegración rápida. Si se incluye en la matriz del comprimido un agente acrecentador de la viscosidad en forma de polvo fino, sin haberlo tratado previamente, éste interferiría en la desintegración, formándose masas hidrófilas de gran volumen que no podrían dispersarse. Es por tanto necesario que dicho agente se incorpore en los comprimidos en forma de gránulos o esferas para que el proceso de desintegración se produzca antes de que aumente la viscosidad.

Las cápsulas de gelatina dura son bien conocidas en la técnica, sobre todo como forma farmacéutica. Su tamaño se estandarizó desde que se inició su fabricación a nivel industrial, estando los tamaños comprendidos entre 5 (corresponde a un volumen de 0,13 ml) y 000 (volumen de 1,36 ml). Por consiguiente, cuando se requiere una gran cantidad del ingrediente por unidad posológica, dependiendo esta cantidad de la densidad aparente de la formulación, puede resultar necesario utilizar cápsulas de gran tamaño que no gozan de mucha aceptación por parte de los pacientes debido a que son difíciles de tragar o, lo que es aún peor, puede ocurrir que una cápsula de tamaño 000 sea incluso demasiado pequeña como para poder acoger dicha gran cantidad de ingrediente. Las cápsulas de gelatina dura se llenan frecuentemente con perlitas o perlitas recubiertas para formar presentaciones convencionales o de liberación controlada, sin embargo, no es nada fácil fabricar formulaciones de liberación prolongada utilizando cápsulas de gelatina dura como forma farmacéutica y los intentos realizados en este sentido sólo han encontrado usos bastante limitados a pesar de los esfuerzos invertidos en mejorar técnicamente la realización de dichas formulaciones. Esta es la razón por la que los comprimidos se consideran generalmente como la forma farmacéutica que goza de más popularidad teniendo en cuenta la comodidad para el paciente. Esto es particularmente cierto en el caso de los comprimidos de liberación prolongada pensados específicamente para que el fármaco se libere lentamente tras la ingestión. En este caso, la observancia de las prescripciones médicas por parte del paciente se favorece al reducirse considerablemente el número de comprimidos por toma y la frecuencia con la que deben tomar los pacientes estos comprimidos para obtener el efecto deseado. Con los comprimidos de liberación prolongada, la actividad del fármaco puede prolongarse suficientemente para que el efecto dure durante toda la noche y no resulte necesario despertar el paciente hasta la mañana siguiente, reduciéndose por tanto el tiempo de atención de los enfermeros en los hospitales.

El empastillado de partículas de principios biológicamente activos en comprimidos recubiertos es por consiguiente un concepto de interés. Se ha intentado fabricar comprimidos que comprendan microcápsulas debido a las ventajas bien conocidas que presentan éstas últimas: la sustancia microencapsulada está protegida contra influjos externos y viceversa. Por ejemplo, se incrementa la estabilidad, se reducen o limitan las posibilidades de irritación o de reacciones indeseadas con otros componentes de la mezcla, se pueden enmascarar sabores y olores desagradables. Sin embargo, la fabricación de comprimidos compactando perlitas recubiertas presenta problemas complejos. Si las perlitas están recubiertas de una capa polimérica a fin de controlar la velocidad de liberación del principio biológicamente activo, un agrietamiento de la capa del recubrimiento modificará la velocidad de liberación del principio biológicamente activo, pudiendo causar incluso la liberación inmediata de la dosis. Es por tanto muy importante impedir que se agriete el recubrimiento. En la mayoría de casos, se han tenido que utilizar grandes cantidades de agentes para superar la tendencia al quebrantamiento de las microcápsulas o perlitas recubiertas y evitar que se agrieten durante la compresión, siendo el resultado de ello otra vez la obtención de comprimidos demasiado grandes.

La compactación de polvos secos se compone de dos etapas: (a) la compresión de partículas sólidas seguida de (b) la unión entre partículas. Los medios más sencillos y que se utilizan más frecuentemente para estudiar el proceso de compactación tienen en cuenta la relación existente entre la fuerza de prensado y la resistencia a roturas del comprimido, es decir, la fuerza requerida para romper un comprimido cuando éste se somete a una carga diametral. Otro parámetro apropiado es también la resistencia a la tensión que presenta el comprimido bajo compresión diametral, siendo éste un parámetro que puede relacionarse mediante una ecuación sencilla con la carga aplicada, el diámetro del comprimido, y el grosor del comprimido cuando el comprimido cilíndrico se rompe claramente en dos mitades diametrales a consecuencia de la tensión. Un efecto de la compactación de partículas tamaño polvo es el aumento de la densidad aparente del material de partida. Muchas veces la relación entre la presión aplicada y la densidad o porosidad presenta un comportamiento lineal en la gama de presiones utilizadas normalmente para el empastillado.

En la compactación de comprimidos de liberación prolongada que contienen perlitas recubiertas intervienen los siguientes aspectos críticos. Para la fabricación de esta forma farmacéutica, es necesario que las perlitas recubiertas puedan someterse el proceso de compactación sin sufrir daño alguno a fin de evitar efectos indeseables sobre las propiedades de liberación del principio activo. Deben tenerse muy bien en cuenta el tipo y la cantidad del agente de recubrimiento utilizado, el tamaño de las subunidades, la elección de los aditivos externos que presentan un efecto cojín, y la frecuencia y magnitud de la presión aplicada. El proceso de compactación de perlitas implica la aplicación de tensiones a esferas recubiertas de una capa polimérica. Las propiedades mecánicas de las perlitas recubiertas, que se van a compactar junto con excipientes o perlitas de placebo con efecto de cojín, deberían ser tales que son duras, no quebradizas y poco elásticas. Aulton et al. supra investigaron las propiedades mecánicas de perlitas, tanto recubiertas como no recubiertas, y demostraron que la presencia de un recubrimiento pelicular, que se había aplicado utilizando una dispersión acuosa y polimérica de polimetacrilatos, incidía sobre la resistencia a la rotura por compresión y sobre las propiedades elásticas de las perlitas: un aumento en la carga polimérica implica un aumento en la resistencia a la rotura por compresión de las perlitas, aumentando simultáneamente la resiliencia de las perlitas (aumento en resiliencia caracterizado por una disminución en la constante elástica).

Se observaron variaciones significativas entre las propiedades de compactación de las formas de polvo y las formas de perlitas con formulaciones idénticas: las formas de polvo se deformaban plásticamente y proporcionaban comprimidos más resistentes, mientras que las formas de perlitas manifestaban deformación elástica y fragmentación frágil, proporcionando comprimidos de menor resistencia a la tensión. Se observó también que la velocidad de liberación de los principios biológicamente activos de las esferas recubiertas con polímeros de acrilato aumentaba con un aumento inicial en la presión aplicada - atribuyéndose este hecho a grietas en el recubrimiento que se formaron durante la compactación - pero que ésta disminuía otra vez con un aumento adicional en la presión, debiéndose esto posiblemente a la formación de contactos más estrechos entre las partículas del comprimido que compensa las fugas que presenta el recubrimiento de las bolitas.

La selección de los aditivos externos es también un aspecto importante en la elaboración de los comprimidos debido a que estos aditivos tienen la función de impedir el agrietamiento del revestimiento de la subunidades. Su compatibilidad con las bolitas dotadas del principio biológicamente activo es también muy crítica en cuanto al tamaño de las partículas, ya que una distribución de tamaños no uniforme puede causar segregaciones, apareciendo entonces problemas en el empastillado, tales como variaciones en el peso, poca uniformidad en el contenido, etc. Por ejemplo, se pueden utilizar como diluyente microesferas de placebo que presentan buenas propiedades para la "compactación" y el "efecto de cojín". El uso de pequeñas bolitas dotadas del principio biológicamente activo permite mejorar también la uniformidad en el contenido de pequeñas dosis del principio biológicamente activo, sin embargo, el área de la superficie de las bolitas a recubrir aumenta al disminuir el tamaño de las bolitas.

Cuando se utilizan perlitas inertes de "cojín" como diluyente, es esencial que la mezcla sea buena y la segregación mínima para que la uniformidad en el peso y en el contenido de las presentaciones de comprimido obtenidas sean satisfactorias. La segregación depende de factores como variaciones importantes en el tamaño, densidad o forma de las partículas. Para disminuir al máximo la posibilidad de que produzcan segregaciones entre las bolitas dotadas del principio biológicamente activo y las perlitas inertes de cojín que actúan de diluyente, se considera necesario escoger perlitas inertes del mismo tamaño y de aproximadamente la misma densidad que las bolitas activas. Además, las perlitas inertes de cojín deben ser mecánicamente menos resistentes que las bolitas dotadas del principio biológicamente activo.

Para impedir la segregación debida al tamaño o a la densidad, Aulton et al. supra probaron distintas formas de enfocar la producción de perlitas inertes de "cojín", que sirvan para acolchar las perlitas recubiertas y dotadas del principio biológicamente activo de efecto prolongado. Las perlitas inertes que contenían niveles elevados de celulosa microcristalina eran excesivamente duras a causa de la capacidad de cohesión inherente a este material. También las perlitas inertes que contenían niveles elevados de lactosa eran muy duras. La sustitución de todo o parte del agua de granulación por alcohol isopropílico (en el que no puede disolverse la lactosa) no permitió, en contra de lo esperado, preparar perlitas inertes de cojín más blandas que podrían fragmentarse fácilmente a bajas presiones durante el empastillado: las perlitas resultantes eran aún demasiado duras y requerían fuerzas tres veces superiores a la requerida para machacar las perlitas dotadas del principio biológicamente activo. Se concluyó, por consiguiente, que la mezcla de perlitas dotadas de principio biológicamente activo con perlitas inertes no era una propuesta viable.

Como se mencionó anteriormente, los materiales convencionales de relleno que son muy comprimibles, como la celulosa microcristalina, pueden mezclarse con perlitas dotadas del principio biológicamente activo y compactarse subsiguientemente para formar comprimidos. Es un hecho bien conocido que las perlitas hechas de celulosa microcristalina, ya sea sólo de este material o en combinación con algún otro material quebradizo, como el fosfato dicálcico o la lactosa, son muy duras y no se deforman ni rompen fácilmente. Sin embargo, debido a las diferencias en tamaño con las perlitas dotadas de principio activo, se producen segregaciones y aparecen problemas de variación en el peso y de uniformidad en el contenido. Los gránulos de celulosa microcristalina, que se obtienen mediante técnicas de granulación en seco o húmedo y que presentan tamaños similares a los de las perlitas dotadas del principio biológicamente activo, pueden minimizar la segregación debida a diferencias de tamaño y problemas relacionados con ello. Sin embargo, se ha señalado, en particular, en los artículos de Millili et al., Drug Dev.ind.Pharm. 16(8):1411-1426 (1990) y Aulton et al., drug Dev.Ind.Pharm. 20(29):3059-3104 (1994), que dichas ventajas se consiguen en detrimento de la compactibilidad. Por consiguiente, existe aún la demanda de encontrar unas perlitas de relleno que, al utilizarlas en el empastillado mezcladas con las perlitas recubiertas y dotadas del principio biológicamente activo, impidan el agrietamiento del recubrimiento al mantener un grado elevado de compactibilidad sin que aparezcan variaciones de peso ni problemas de uniformidad en el contenido del principio activo a causa de segregaciones durante la compactación.

A continuación se presentarán unos ejemplos específicos de soluciones que ha proporcionado la técnica anterior con el fin de intentar solventar los problemas mencionados anteriormente. Por ejemplo, la patente británica nº 1.598.458 expone una forma de obtener satisfactoriamente comprimidos de principios activos microencapsulados y dotados de un recubrimiento quebradizo siempre que se utilice como excipiente polvo fino de un polietilenglicol o alguna otra cera sintética o natural, que sea soluble en agua y presente un punto de fusión comprendido entre 30 y 100ºC, en una cantidad de 2 a 20% en peso calculada en base a las macrocápsulas quebradizas.

Un primer planteamiento para producir comprimidos mejorados, que contienen partículas dotadas del principio biológicamente activo y están recubiertas de un revestimiento para prolongar el efecto del principio biológicamente activo, considera el uso de material polimérico flexible y que se deforma plásticamente bajo la presión aplicada durante la formación del comprimido, manteniéndose la integridad del recubrimiento. Por ejemplo, en el documento EP-A-355.247 se expone la compresión y el moldeado de gránulos de una composición farmacéutica, que están recubiertos con una primera capa de revestimiento y opcionalmente con una capa adicional de protección, junto con componentes no recubiertos que contienen por lo menos 10% en peso de polímeros no hinchables que presentan un grado elevado de compresibilidad/moldeabilidad y un grado reducido de propiedades de desintegración a fin de evitar la destrucción del recubrimiento de los gránulos recubiertos y de controlar o modular las características de desintegración de dicho recubrimiento. El polímero no hinchable puede ser acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, polietileno o un polímero que se disuelve en el intestino, como puede ser un derivado de celulosa, un copolímero acrílico de estireno, u otros similares. No hay limitaciones ni restricciones particulares en cuanto al compuesto a utilizar para el revestimiento de los gránulos recubiertos, pudiendo éste consistir entre otros en una parafina, una cera microcristalina, un alcohol superior, un ácido graso superior o una sal del mismo, un éster de ácido graso superior, como aceite hidrogenado, cera carnauba, cera de abejas, y similares. El material del recubrimiento constituye generalmente el 1 a 80% en peso de la composición farmacéutica. Según este documento, los gránulos recubiertos pueden fabricarse mediante un método de granulación convencional o por microencapsulamiento, pudiéndose formular también el principio activo en los componentes sin recubrir.

Según la técnica convencional, los gránulos son agregados formados por aglomeración (o granulación) de partículas de tamaño polvo, en la que se unen entre sí distintos componentes del material de alimentación. Si bien dichos componentes individuales no deben segregarse, los propios gránulos sí que pueden segregarse cuando la distribución de tamaños es amplia. Si esto ocurre en la máquina de empastillado, los productos obtenidos presentan grandes variaciones en el peso ya que estas máquinas suelen llenarse por volumen y no por peso. Los lotes de productos acabados presentan por consiguiente distribuciones inaceptables en el contenido del principio biológicamente activo a pesar de que dichos ingredientes se encuentran uniformemente distribuidos con respecto al peso en los gránulos. Existe por tanto la necesidad de encontrar una solución a las mencionadas desventajas inherentes a los gránulos.

Como es bien sabido en la técnica, se pueden distinguir las perlitas (o bolitas) de los gránulos. La formación de bolitas consiste en un proceso de aglomeración en el que se convierten partículas de tamaño polvo o gránulos muy finos en pequeñas unidades esféricas o semiesféricas que presentan una elevada fluidez reológica. En contraposición al proceso de granulación, las perlitas producidas presentan una distribución de tamaños estrecha. Al ser más esféricas que los gránulos, el flujo es mejor y se reduce la segregación debida a variaciones en la forma. También la morfología superficial de las perlitas es óptima para la realización de recubrimientos funcionales.

Por consiguiente, el segundo planteamiento para la producción de dichos comprimidos de liberación prolongada contempla la mezcla y compactación de perlitas dotadas del principio biológicamente activo con perlitas inertes y más blandas de cojín que se deforman a presiones más bajas durante en empastillado con el fin de evitar la fractura de las perlitas recubiertas. Por ejemplo, en el documento WO 97/25029 se exponen comprimidos que contienen (i) perlitas recubiertas de diámetro y quebrantabilidad determinados, que comprenden un principio activo y están preferentemente dotadas de propiedades de liberación controlada, (ii) bolitas deformables de diámetro y quebrantabilidad determinados, que comprenden un material que puede deformarse plásticamente y presenta un punto de fusión no superior a 70ºC, como un éster, éter o una sal de un ácido graso con por lo menos 12 y preferentemente cerca de 18 átomos de carbono (puede ser convenientemente un gliceril mono, di o triester del ácido palmítico o esteárico), y que comprenden además 10 a 80% de un aglutinante celulósico derivado y, opcionalmente, un diluyente de partículas inorgánicas e insolubles en agua, y (iii) bolitas que comprenden un componente desintegrador, preferentemente una sal inorgánica e insoluble en agua. Las bolitas se utilizan en una relación en pesos de bolitas activas: bolitas deformables: bolitas desintegradoras de 1:(0,2-5,0):(0,2-5,0). En este documento, se remarca que la resistencia a la trituración de las bolitas deformables es una propiedad importante para conseguir la protección y el acolchado necesarios para las bolitas biológicamente activas durante el procedimiento de empastillado. Sin embargo, las soluciones alternativas según este segundo planteamiento han fallado frecuentemente. Por ejemplo, la producción de perlitas inertes y blandas con efecto de cojín, que contenían celulosa microcristalina, no tuvo ningún éxito cuando se utilizó agua y/o alcohol como agente de granulación.

Para superar esta dificultad, la patente norteamericana nº 5.780.055 propone perlitas de cojín que presentan un diámetro de aproximadamente 0,2 a 2,0 mm y que se preparan mediante de extrusión-esferonización seguido de criodesecación, comprendiendo las perlitas celulosa microcristalina mezclada opcionalmente con un desintegrador y/o un material de relleno. Dichas perlitas son útiles para la fabricación de comprimidos cuando se mezclan con perlitas dotadas del principio biológicamente activo que están recubiertas de un material o que contienen un material que confiere las propiedades de liberación controlada o prolongada. Las perlitas de cojín expuestas en este documento son necesarias para conseguir inicialmente una fragmentación en partículas primarias de progenie y de tamaño polvo seguida de una deformación plástica a fin de formar el comprimido por contacto excipiente-excipiente. Esta técnica anterior se limita por tanto al uso de una tecnología de producción específica, permaneciendo por tanto la necesidad de encontrar una solución técnica a los problemas de calidad expuestos anteriormente, siendo conveniente que esta solución proporcione a la vez flexibilidad industrial para poder utilizar distintas tecnologías de producción.

En resumen, se ha asociado la formulación de suspensiones preparadas con perlitas de liberación controlada a la lixiviación prematura del principio biológicamente activo. El uso de un comprimido dispersible para formar una suspensión instantánea puede salvar este problema ofreciendo asimismo la posibilidad de administrar dosis elevadas de principios activos. El comprimido ideal para obtener una suspensión instantánea de liberación prolongada tendría que desintegrarse rápidamente (en menos de 5 segundos) en agua dando seguidamente lugar a la formación de una suspensión viscosa (en 1 a 2 minutos) a fin de retardar la sedimentación de las perlitas recubiertas de una membrana dotada del principio biológicamente activo hasta que el paciente haya tragado la dosis. Para la formulación de este comprimido, hay tres componentes que se consideran necesarios:

(1): perlitas recubiertas de una membrana dotada del principio biológicamente activo con la que se suministrará la dosis a lo largo de un período de tiempo prolongado;

(2): un acrecentador de la viscosidad capaz de retardar la sedimentación de las perlitas dotadas del principio biológicamente activo; y

(3): un sistema de relleno que permite mecánicamente la producción de comprimidos duros, protegiendo a la vez las perlitas dotadas del principio biológicamente activo contra fracturas.

Sin embargo, ninguna de las soluciones técnicas que proporciona la técnica anterior permite solventar a la vez los distintos problemas mencionados anteriormente. La presente invención se basa en la observación inesperada de que se pueden superar las desventajas de la técnica anterior si se prescinde del requisito de someter inicialmente el sistema de relleno a una fragmentación en partículas primarias de progenia de tamaño polvo seguida de una deformación plástica para formar comprimidos por contacto excipiente-excipiente. La presente invención es el resultado de una selección de perlitas de cojín que satisface esta condición.

Sumario de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar perlitas comprimibles de cojín que puedan ser útiles, entre otras aplicaciones, para la producción por compactación de una amplia gama de artículos sólidos y conformados que comprenden principios biológicamente activos. Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar comprimidos dispersibles en agua que presentan una elevada resistencia a la tracción.

Otro objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar comprimidos que contienen perlitas que permiten un suministro de duración prolongada del principio biológicamente activo.

Otro objetivo más de la presente invención consiste en proporcionar comprimidos que contienen un material hinchable capaz de generar rápidamente viscosidad cuando entra en contacto con agua.

Otro objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar comprimidos que se desintegran rápidamente en agua formando una suspensión homogénea y fácil de tragar para niños pequeños y personas mayores, siendo su efecto sobre las propiedades de liberación del principio biológicamente activo mínimo. Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar comprimidos que se desintegran rápidamente en agua y forman una suspensión homogénea cuando se requieren grandes dosis del principio biológicamente activo y la toma oral de un comprimido o cápsula de gran tamaño resulta dificultosa. Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar comprimidos que pueden fabricarse mediante una amplia gama de tecnologías de producción. Y otro objetivo más de la presente invención consiste en proporcionar un método de tratamiento para un mamífero o una planta en el que se utilizan dosis precuantificadas del principio activo, incluso para la administración de dosis elevadas.

Estos y otros objetivos de la presente invención, que resultarán evidentes a partir de la descripción detallada de la presente invención que se presenta a continuación, han podido alcanzarse mediante una forma de realización en la que se utilizan perlitas de cojín biológicamente inactivas para fabricar por compresión artículos sólidos y conformados que contienen principios biológicamente activos, comprendiendo dichas perlitas por lo menos un componente compresible de cojín que consiste esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos o una cera natural, constituyendo dichas ceras por lo menos un 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas.

Descripción abreviada de los dibujos

Fig. 1 ilustra la distribución de longitudes de cadenas moleculares correspondiente a distintas muestras de ceras microcristalinas de hidrocarburo utilizadas según la presente invención.

Fig. 2 ilustra el resultado obtenido en una prueba de cromatografía de gases realizada con una cera microcristalina de hidrocarburos que se utilizó según la presente invención.

Fig. 3 ilustra el porcentaje de hidrocarburos de cualquier tipo en función de la longitud de la cadena de carbonos de las moléculas de hidrocarburo de una cera microcristalina de hidrocarburos utilizada según la presente invención.

Fig. 4 ilustra el porcentaje de hidrocarburos lineales (normales) en función de la longitud de la cadena de carbonos de las moléculas de hidrocarburo de una cera microcristalina de hidrocarburos utilizada según la presente invención.

Fig. 5 ilustra el porcentaje de hidrocarburos ramificados (iso) en función de la longitud de la cadena de carbonos de las moléculas de hidrocarburo de una cera microcristalina de hidrocarburos utilizada según la presente invención.

Fig. 6 ilustra el perfil de disolución correspondiente a una primera formulación de comprimidos que comprende perlitas de una cera microcristalina de hidrocarburos según la presente invención.

Fig. 7 ilustra el perfil de disolución correspondiente a una segunda formulación de comprimidos que comprende perlitas de una cera microcristalina de hidrocarburos según la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención puede proporcionar perlitas de cojín biológicamente inactivas que comprenden por lo menos un componente compresible de cojín que consiste esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos o una cera natural, constituyendo dichas ceras por lo menos un 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas, siendo éstas útiles para fabricar por compresión artículos sólidos y conformados que contienen principios biológicamente activos.

La presente invención proporciona también perlitas de cojín para la fabricación por compresión de artículos sólidos y conformados que contienen principios biológicamente activos, comprendiendo por lo menos un componente compresible de cojín una cera de hidrocarburos o una cera natural, incluyendo las perlitas de cojín por lo menos 5% en peso de un excipiente dispersado en la cera de hidrocarburos o cera natural. El excipiente es preferentemente un desintegrador.

El término "cera microcristalina de hidrocarburos" se utiliza en el presente documento para referencia a un medio de cera sintética y refinada derivada del petróleo, que presenta una viscosidad dinámica a 98,9ºC (DIN 52007) mayor o igual a aproximadamente 2 mPa.s y cumple las normas de la U.S. Food and Drug Administration (FDA). Dicha cera puede caracterizarse de hecho también mediante otros parámetros como el índice de refracción, punto de fusión (ASTM D3945), punto de congelación (ASTM D 938 o DIN ISO 2207), penetración (ASTM D 1321 o DIN 51579), olor (ASTM D1833), absorción ultravioleta (21 CFR 172.886), y color (ASTM D1500). Según la presente invención, se da preferencia a ceras microcristalinas de hidrocarburos y a ceras naturales no solubles en agua.

Una cera microcristalina de hidrocarburos, que sirve para la presente invención, puede obtenerse de la fracción en el punto de ebullición más alto de un crudo de petróleo, dependiendo por tanto su constitución exacta de la fuente del aceite de petróleo y del grado de refino al que se sometió antes de separarse y refinarse la cera. Es un hecho bien conocido en la técnica, que las ceras microcristalinas de hidrocarburos presentan propiedades físico-químicas que difieren considerablemente de las de las ceras de parafina (por ejemplo, pesos moleculares mucho mayores) a la vez que presentan una estructura cristalina muy delicada, pudiendo consistir los cristales en agujas finas o pequeñas láminas.

En la fabricación de ceras microcristalinas de hidrocarburos convencionales, se desasfalta el vapor de la parte inferior de una columna de vacío o del aceite lubricante residual desparafinado a fin de obtener un aceite residual pesado que se extrae seguidamente para eliminar parcialmente los aromáticos. La materia prima rica en hidrocarburos de la que pueden obtenerse aceites lubricante residuales poco parafinados contiene generalmente compuestos aromáticos así como parafinas lineales y ramificadas que presentan cadenas moleculares de carbonos muy largas. Dicha materia prima presenta generalmente un punto de ebullición comprendido en la gama del gasóleo. Las materias primas típicas son gasóleos a vacío con puntos de ebullición superiores a aproximadamente 350ºC e inferiores a aproximadamente 600ºC, y aceites residuales desasfaltados con puntos de ebullición superiores a aproximadamente 480ºC e inferiores a aproximadamente 650ºC. También pueden utilizarse como materia prima crudo de petróleo descabezado, aceite de esquitos bituminosos, carbón licuado, carbón, destilados de coque, aceites craqueados térmicamente o en matraz, y otros aceites pesados. La "cera microcristalina de hidrocarburos" utilizada en la presente invención puede obtenerse de una cera desengrasada (es decir, contiene menos de 5% en peso de aceite) que presenta un punto de ebullición en aproximadamente 95ºC y que se ha recuperado de este aceite desasfaltado y extraído mediante desengrasado y desparafinado. Dicha cera desengrasada se caracteriza por presentar un ligero olor y un color oscuro, a la vez que contiene, según los resultados de pruebas de absorción ultravioleta, impurezas de aromáticos, por lo que debe refinarse más para poder disponer de un producto que satisface las normas FDA (en cuanto al contenido en metales pesados, a la absorción ultravioleta, color, olor y estabilidad del color). Puede someterse para este fin a un tratamiento por contacto con materiales sólidos absorbentes, como bauxita o arcilla, absorbiéndose de este modo los compuestos aromáticos responsables de las propiedades desfavorables de la cera. Por ejemplo, el hidrorrefino de ceras o refino catalítico de ceras en presencia de hidrógeno es bien conocido a partir de la patente norteamericana nº 3.052.622 en la que se expone también el desasfaltado y extracción de aromáticos por medio de un proceso denominado Duo-Sol con el que se obtiene un residuo parafinoso de petróleo que se hidrorrenifa seguidamente pasando la cera, en presencia de hidrógeno, sobre un catalizador de óxido de níquel sobre bauxita. El producto hidrorrefinado se desparafina a continuación mediante un proceso convencional de desparafinado con solvente, utilizándose en particular tolueno y metiletilcetona. En la patente norteamericana nº 4.608.151 se expone también un proceso para producir una cera microcristalina de hidrocarburos cuyo peso molecular es elevado, que comprende:

-: una primera etapa de hidrodesnitrificación de un aceite lubricante residual hidrocraqueado y poco desparafinado utilizando para el hidrotratamiento, p.ej., un catalizador sulfurado de níquel-estaño o níquel-molibdeno que presenta una matriz de silicio o alúmina,

-: una segunda etapa de hidroacabado del producto final obtenido en la primera etapa utilizando, p.ej., para el hidrotratamiento un catalizador no sulfurado de níquel-estaño o paladio que presenta una matriz de silicio o alúmina, y

-: una tercera etapa de desparafinado con solvente del producto final obtenido en la segunda etapa, utilizándose un solvente convencional como el formado por una mezcla de metiletilcetona y tolueno.

Para la realización de la presente invención, es preferible utilizar una cera microcristalina de hidrocarburos que presenta un punto de congelación entre aproximadamente 50ºC y 90ºC y es insoluble en agua. La cera microcristalina de hidrocarburos comprende generalmente una mezcla de hidrocarburos lineales (normales) y ramificados (iso). Según una forma de realización preferida de la presente invención, dicha mezcla comprende aproximadamente 30 a 90% en peso de hidrocarburos lineales y aproximadamente 10 a 70% en peso de hidrocarburos ramificados. La cera microcristalina de hidrocarburos es también preferentemente una cera esencialmente libre de hidrocarburos insaturados. Según otra forma de realización de la presente invención, más del 98% de las moléculas de la cera microcristalina de hidrocarburos presentan cadenas de entre 20 y 75 átomos de carbono y con más preferencia de entre 20 a 62 átomos de carbono (longitudes determinadas mediante cromatografía capilar de gases a altas temperaturas).

Según una forma de realización preferida de la presente invención, la distribución de longitudes de las cadenas de átomos de carbono de las moléculas de la cera microcristalina de hidrocarburos es tal que menos del 6% de las moléculas tienen menos de 25 átomos de carbono, 6 a 50% de las moléculas tienen 25 a 29 átomos de carbono, 20 a 45% de las moléculas tienen 30 a 34 átomos de carbono, y 7 a 70% de las moléculas tienen por lo menos 35 átomos de carbono. Con más preferencia, dicha distribución es tal que menos de 5% de las moléculas tienen menos de 25 átomos de carbono, 10 a 25% de las moléculas tienen 25 a 29 átomos de carbono, 30 a 45% de las moléculas tienen 30 a 34 átomos de carbono, y 30 a 45% de las moléculas tienen por lo menos 35 átomos de carbono.

Como sustituto de la cera microcristalina de hidrocarburos obtenida por refinado o hidrorrefinado de una cera de petróleo desengrasada según lo expuesto anteriormente, puede utilizarse también para la presente invención una cera de petróleo sintética que presenta características similares a las de la cera anterior (viscosidad dinámica, índice de refracción, distribución de pesos moleculares, estructura cristalina y similares) y que es el producto de una polimerización catalítica de etileno o copolimerización de etileno con pequeñas cantidades de alfaolefinas lineales que tienen 3 a 12 átomos de carbono (p.ej., propileno, 1-buteno, 1-hexeno, 1-octeno) o anhídrido maleico. Según la presente invención, dicha cera sintética de petróleo debe satisfacer las normas FDA y presentar preferentemente un peso molecular medio de aproximadamente 500 a aproximadamente 1200. Se da en este caso otra vez preferencia a una cera insoluble en agua.

Como sustituto de las ceras microcristalinas de hidrocarburos, cuyas formas de realización se han expuesto anteriormente, pueden utilizarse también ceras naturales, que satisfacen preferentemente las normas FDA, o mezclas de dichas ceras naturales, presentando dichas ceras características fisicoquímicas (viscosidad dinámica, índice de refracción, distribución de pesos moleculares, punto de fusión, punto de congelación, proporciones entre las cantidades de hidrocarburos lineales y ramificados, y otras similares), estructura cristalina (determinada según las técnicas conocidas por los expertos en la materia), y comportamiento (efecto de cojín) ante la compresión esencialmente similares a los de las ceras anteriores. Ejemplos de ceras naturales incluyen, sin limitaciones, ceras vegetales y ceras de insectos:

-: cera carnauba, exudación pegajosa de color blanco amarillento en hojas, bayas y tallos de Copemicia cerifera, una palmera que crece en Sudamérica, sobre todo en Brasil. La cera presenta un punto de fusión de 84ºC. Puede adquirirse de Pantes Industria de Cera Ltda (Fortaleza, Brasil). Se acepta generalmente que consta en gran parte de miricilcerotato (un éster con moléculas de 56 átomos de carbono) y alcohol miricílico (30 átomos de carbono);

-: cera de candelilla, un exudado en hojas y tallos de Euphorbia antisyphilitica, una planta que crece en el desierto de Chihuahua, en el noreste de Méjico, y suroeste de Estados Unidos. Presenta un punto de fusión de 71ºC. Puede adquirirse de Multiceras S.A. (Méjico) bajo el nombre comercial REAL^{TM}. Es una cera entre opaca y translúcida, que se extrae hirviendo en un tanque las hojas con agua y ácido sulfúrico, separando seguidamente la cera cruda (denominada cerote) que flota en la parte superior del tanque, dejando enfriar seguidamente el cerote y rompiéndolo en trozos más pequeños antes de recalentarlo y extraer las impurezas pasando la cera líquida por un filtro prensa;

-: cera de palma, que se forma en el tronco de Ceroxilan andicola, en América tropical;

-: cera de lignita, que presenta un punto de fusión de 80ºC y que se obtiene agotando los productos de destilación de lignita mediante benceno. Se acepta generalmente que contiene ácido montánico (29 átomos de carbono) junto con montanato cerílico (56 átomos de carbono) y montanato miricílico (60 átomos de carbono);

-: ozocerita, una mezcla parafinosa de hidrocarburos que se encuentra junto con el petróleo y que presenta frecuentemente un olor desagradable;

-: cera de ceresina, definida generalmente como una forma purificada de la ozocerita y que consiste en una mezcla de hidrocarburos, en concreto, isohidrocarburos, y que presenta un peso molecular medio algo superior al de la cera de parafina;

-: lardaceina, una cera que se forma sobre la concha de Ceroplasiens rubens, un insecto que vive en las plantas de te, y que contiene una cantidad considerable de ácido ceromelísico y presenta un punto de fusión de 94ºC; y

-: cera china, una cera que secreta el fresno chino a consecuencia de picaduras de Coccus Ceriferus y que contiene principalmente cerotato cerílico.

Como sustituto de las mencionadas formas de realización de la presente invención pueden utilizarse también compuestos seleccionados de entre hidrocarburos saturados con 25 a 31 átomos de carbono, alcoholes saturados con 25 a 31 átomos de carbono, ácidos monocarboxílicos saturados con 25 a 31 átomos de carbono, esteres obtenidos con dichos alcoholes y ácidos monocarboxílicos (que tienen por tanto 50 a 62 átomos de carbono), incluyendo, por ejemplo:

-: el alcohol neocerílico (neocerótico) (25 átomos de carbono),

-: el ácido neocerótico (pentacosanoico) (25 átomos de carbono),

-: el cerotato cerílico (52 átomos de carbono),

-: el ácido montánico (nonacosanoico) (29 átomos de carbono),

-: el alcohol mirícico o hentriacontanol (31 átomos de carbono),

-: el alcohol cerílico (cerótico) o heptacosanol (27 átomos de carbono),

-: el ácido cerílico (hexacosanoico) (26 átomos de carbono),

-: el cerotato de miricilo (56 átomos de carbono),

así como mezclas de los mismos en las proporciones que proporcionan características (viscosidad dinámica, índice de refracción, distribución de pesos moleculares, punto de fusión, punto de congelación, proporciones entre las cantidades de hidrocarburos lineales y ramificados, estructura cristalina, y otras de este tipo) similares a las de las ceras sintéticas y naturales descritas anteriormente.

Además de la cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural con características esencialmente similares, las perlitas de cojín de la presente invención deben incluir hasta aproximadamente un 70% en peso de otro componente compresible y biológicamente inactivo de cojín o por lo menos un aditivo (excipiente) biológicamente inactivo, pero farmacéuticamente aceptable, como puede ser un colorante, edulcorante (p.ej., sucrosa, manitol, sacarina y aspartamo), aromatizante (p.ej., vanillina), un agente estabilizador, un material de relleno, un agente desintegrador y/o un material hinchable. Las perlitas de cojín de la presente invención incluyen preferentemente por lo menos un 5% en peso de por lo menos uno de dichos aditivos (excipientes) biológicamente inactivos y farmacéuticamente aceptables que se encuentra uniformemente distribuido en todas las perlitas, por ejemplo, en forma de una mezcla a fondo de cera y excipiente. El agente desintegrador es especialmente útil como excipiente que confiere características de desintegración rápida durante la fabricación por compresión del artículo sólido y conformado dotado con ingredientes biológicamente activos.

Los materiales hinchables (también denominados acrecentadores de viscosidad) son sustancias que forman dispersiones coloidales en un medio acuoso, formando las partículas coloidales una red tridimensional o estructura reticular en toda la fase líquida. La dispersión coloidal puede perder viscosidad o disolverse en respuesta a cambios de pH o de degradación de enzimas, de tal forma que la difusión por el gel no influye sobre la liberación de la sustancia activa de las partículas. El material hinchable que se utilice en particular no es un factor crítico para la presente invención. ejemplos de partículas hinchables, que pueden ser útiles, incluyen polímeros hidrófilos, como azúcares (dextrosa, glucosa y sucrosa), algunos derivados de celulosa, como la carboximetilcelulosa sódica o cálcica, la hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, almidones pregelatinizados, polisacáridos, agar de pectina, carrageenina, arcillas, gomas hidrofílicas, como la goma de acacia, goma de guar, goma arábica y goma de xantano, el ácido algínico, alginatos, dextrano, pectinas (disponibles con los nombres comerciales Visquick® e InstaThick® de Zumbro Inc., Hayfield, Minnesota) y resinas de carbómero.

Las resinas de carbómero (disponibles según calidad farmacéutica con los nombres comerciales Carbopol® 934P, 971P y 974P de B.-F. Goodrich Cleveland, Ohio) son polímeros entrecruzados de ácido acrílico, que al presentar un porcentaje elevado de grupos de ácido carboxílico confieren a dichas resinas la propiedad de hincharse en agua. En estado seco presolvatado, el carbómero está muy arrollado. Cuando se dispersa en agua, el carbómero empieza a hidratarse y a desarrollarse, aumentando por consiguiente parcialmente la viscosidad. Es necesario que se desarrolle completamente para alcanzar la viscosidad más alta y consistente, por ejemplo, realizando una neutralización mediante una base soluble en agua, como el amoníaco. Como resultado de la neutralización se ioniza el carbómero y se generan cargas negativas a lo largo de la cadena principal del polímero. La repulsión entre estas cargas negativas impulsa la expansión de la molécula, que se hincha por tanto rápidamente. Una neutralización excesiva debida a bases fuertes puede romper la estructura de la resina, perdiéndose entonces permanentemente la viscosidad. Los carbómeros varían en peso molecular, grado de entrecruzamiento molecular, y arquitectura molecular. Estas diferencias son las que determinan las características teológicas y eficiencia en el espesamiento que presentan las distintas resinas de carbómero. Los carbómeros neutralizados que comercializa B.F.Goodrich con los nombres comerciales Carbopol® EX161 y EX214 son sales que no requieren la adición de una base para poder ser utilizadas en suspensiones orales de liberación prolongada. En las formulaciones sólidas, se ha utilizado también Carbopol 934 como aglomerante seco de comprimidos y como agente para la liberación controlada mediante un mecanismo de matriz hidrofílica. Las resinas de carbómero no sólo espesan soluciones, sino proporcionan también una amplia gama de propiedades de fluencia. Igual que muchos de los espesadores polisacáridos, como las gomas de celulosa modificadas y gomas naturales, las resinas de carbómero se diluyen bajo esfuerzo cortante (la viscosidad disminuye al aumentar el módulo de corte o rigidez). Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los polisacáridos lineales, las resinas de carbómero presentan perfiles reológicos plásticos. Las soluciones de carbómeros no fluyen hasta que no se haya alcanzado una fuerza mínima, el denominado límite de elasticidad. Las resinas de carbómero proporcionan una excelente estabilidad a emulsiones y suspensiones de aceite en agua (O/W). Cuando se utilizan junto con agentes apropiados de emulsionado y coemulsificantes, las resinas de carbómero proporcionan estabilidad a largo plazo a temperaturas ambiente y elevadas, así como en condiciones de congelación-deshielo. El límite de elasticidad causado por las resinas de carbómero impide que se separe la "crema" en emulsiones de aceite en agua a causa de la suspensión y separación de gotitas de aceite. Permite asimismo que haya permanentemente partículas suspendidas en todo el medio, formando productos que no sedimentan, incluso cuando se utilizan en concentraciones muy pequeñas. Una de las mayores dificultades que aparecen con los carbómeros, es la poca dispersibilidad: las resinas en polvo secas son muy higroscópicas y se hidratan rápidamente al agregar agua o solventes polares. Las resinas de carbómero coagulan o se hidratan de forma incompleta cuando se introducen de cualquier modo en agua, debiéndose esto al hecho de las superficies de los aglomerados mojados se disuelven rápidamente formando una capa que impide que se moje rápidamente la parte interna y seca. Esto, junto con la condición harinosa de los carbómeros, implican una dispersión defectuosa que se manifiesta, por ejemplo, en una textura granulada, una viscosidad reducida, o la presencia de aglomerados parcialmente humedecidos. Por consiguiente, para evitar largos tiempos de mezcla y para poder preparar dispersiones reproducibles y de alta calidad con la resina de carbómero, deben utilizarse o bien técnicas de dispersión apropiadas o formular el carbómero en una forma lista para dispersar y que es menos harinosa, por ejemplo, en forma de gránulos o bolitas, o de un recubrimiento en polvo de granos de excipiente. En el caso del recubrimiento en polvo, el principio biológicamente activo no entra en contacto con la solución ligante hasta que no haya sido pulverizado sobre el material inerte del grano, pulverizándose el ligante y el principio biológicamente activo por medio de distintas bocas de salida. Al ser la cantidad de solución ligante mucho más pequeña en comparación con la requerida en otras técnicas de recubrimiento, el secado es muy rápido, resultando todo el proceso mucho más rápido.

El agente desintegrador que se utilice en particular con las perlitas de cojín no constituye un factor crítico para la presente invención. Además de sales inorgánicas e insolubles en agua, como el sulfato bárico, los carbonatos cálcico y magnésico (que generan in situ dióxido de carbono en comprimidos efervescentes), el fosfato cálcico, el óxido de hierro, el óxido de magnesio, el hidrógenofosfato dicálcico y mezclas de los mismos, incluye también almidones pregelatinizados o modificados, como el glicolato sódico de almidón (comercializado con los nombres comerciales Primojel® y Explotab®), polivinilpirrolidona entrecruzada (disponible con el nombre comercial Polyplasdone XL® de ISP Technologies, Wayne, New Jersey), silicato de aluminio y magnesio (disponible con el nombre comercial Veegum®), carboximetilceculosa sádica (disponible con el nombre comercial Nymcek®) y otros materiales celulósicos (como los disponibles con el nombre comercial Avicel® de FMC Corp., Filadelfia, Pensilvania), resinas con intercambio de cationes (como la sal potásica de una resina entrecruzada de ácido carboxílico que se comercializa con el nombre comercial Amberlite® IRP), gomas de celulosa modificada como la caramelosa sádica entrecruzada (disponible con el nombre comercial Ac-di-sol® de FMC Corp., Filadelfia, Pensilvania) y similares. Tampoco es un factor crítico para la presente invención la cantidad de desintegrador utilizada, dependiendo ésta, como es bien sabido en la técnica, de la densidad granular deseada (comprendida generalmente entre 0,5 y 1,5 mg/ml), de la porosidad y de la compactibilidad (que proporciona generalmente en la compactación una friabilidad no superior al 1%).

Los materiales de relleno que se utilice con las perlitas de cojín no representan un factor crítico para la presente invención. Pueden consistir, por ejemplo, en agentes aglomerantes, como almidón, gelatina, glucosa, ácido algínico, alginatos sódico y cálcico, polímeros acrílicos solubles en agua, polivinilpirrolidona, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y similares, lubricantes sólidos en forma de polvo fino como el sílice (coloidal) de humo (como el que se comercializa con el nombre comercial Aerosil), lubricantes como el estearato magnésico, talco, laurilsulfatos sódico y magnésico, diluyentes insolubles en agua, como el fosfato dicálcico, y diluyentes solubles en agua, como la lactosa, el sorbitol, y otros similares.

Las perlitas de cojín de la presente invención presentan preferentemente un tamaño medio de aproximadamente 0,5 a 2,0 mm y con más preferencia de 0,75 a 1,25 mm. Pueden fabricarse mediante distintas técnicas, como la "mezcla de alta tensión de esfuerzo cortante", la extrusión, la extrusión-esferonización, o mediante otros medios, siempre que dicha técnica proporcione perlitas de elevada fluidez reológica, no gránulos, con una distribución de tamaños estrecha. El proceso de fabricación preferido comprende la mezcla de alta tensión de esfuerzo cortante de la cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural de características similares con los aditivos (excipientes) opcionales con el fin de alcanzar el tamaño medio mencionado anteriormente. El término "mezcla de alta tensión de esfuerzo cortante" se utiliza aquí para hacer referencia a la mezcla de componentes de las perlitas realizada bajo una elevada tensión de esfuerzo cortante, siendo ésta una técnica bien conocida por los expertos en la materia. Cuando la técnica de producción utilizada es la mezcla de alta tensión de esfuerzo cortante, la temperatura de la mezcla debe encontrarse preferentemente entre aproximadamente 45 y aproximadamente 60ºC, y con más preferencia en la gama de aproximadamente 50 a 55ºC.

Otro proceso de fabricación comprende la fusión de la cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural de características similares con los aditivos (excipientes) opcionales, por ejemplo, por extrusión en etapa caliente, cargándose a continuación un esferonizador con la masa fundida. Según otra forma de realización de la presente invención, la extrusión-esferonización puede realizarse mediante un método que comprende la etapa de:

(a): granulación de la cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural de características similares y aditivos opcionales en presencia de un líquido para la granulación, y

(b): extrusión del granulado obtenido en la etapa

(a): mediante un esferonizador.

La esferonización se dio a conocer por primera vez en la patente norteamericana nº 3.277.520, siendo las modificaciones en el diseño del equipo, que se han realizado desde entonces, mínimas. El esferonizador consiste básicamente en una placa horizontal dotada de surcos que gira a alta velocidad en un cilindro vertical que es estacionario y está dotado de una puerta para que puedan salir por ella las perlitas formadas. Si bien se considera generalmente que la extrusión es un proceso continuo, el diseño del equipo de esferonización limita el proceso de estrusión-esferonización a un proceso por lotes o múltiples lotes. El fluido para la granulación puede ser agua o una solución acuosa que contiene un alcohol inferior, como el etanol o el propanol. La cantidad de fluido de granulación utilizada influye sobre las propiedades mecánicas (porosidad, densidad, friabilidad y compactabilidad) de las perlitas producidas. La cantidad de fluido de granulación utilizada depende de la composición de la mezcla de polvo utilizada en la etapa (a) y es generalmente tal que proporciona una concentración final de materia sólida que asciende aproximadamente a un 20 a 80% en peso. El contenido del fluido de granulación y la composición de la mezcla pulverulenta que se granula en la etapa (a) deben seleccionarse cuidadosamente para obtener la deformabilidad (extrusionabilidad) plástica apropiada. La distribución de tamaños de las perlitas obtenidas depende también principalmente de la densidad del extrudado y de la cantidad de fluido de granulación utilizada.

En vista de sus propiedades, las perlitas de cojín descritas anteriormente son útiles, entre otras cosas, para fabricar por compactación una amplia gama de artículos sólidos y conformados que comprenden principios biológicamente o terapéuticamente activos. Por consiguiente, un segundo objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un artículo sólido y conformado (que presenta una forma) que contiene perlitas dotadas con el principio biológicamente activo y que comprende además perlitas de cojín biológicamente inactivas que comprenden por lo menos un componente de cojín compresible que consiste esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos o una cera natural, constituyendo dicha cera por lo menos aproximadamente un 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas.

El término "artículo sólido y conformado" se utiliza en el presente documento para hacer referencia a un artículo que se encuentra en estado sólido a temperaturas no superiores a aproximadamente 60ºC y que presenta una forma geométrica determinada, como la de, por ejemplo, los comprimidos estándar, comprimidos efervescentes, comprimidos multicapa, comprimidos de liberación prolongada, píldoras, pastillas, y otras presentaciones comprimidas.

El término "principio biológicamente activo" utilizado en el presente documento incluye cualquier sustancia farmacológicamente activa (incluyendo asimismo el ámbito veterinario), pudiendo ser ésta, por ejemplo, cualquier fármaco, medicamento, suplemento dietético, o vitamina, que puede administrarse en forma de un artículo sólido y conformado según lo definido anteriormente y, especialmente, cualquier sustancia para la que se recomiende o requiera que su liberación sea de forma controlada o prolongada. Debe permitir una liberación del principio activo en el duodeno, íleon o colon más que en el estómago, o asegurar que la sustancia activa se libere a una velocidad controlada en el estómago a fin de disminuir las posibilidades de dañar la mucosa gástrica. El término "principio biológicamente activo" utilizado en el presente documento incluye también otras sustancias como productos químicos que presentan una actividad biológica en la naturaleza, como fertilizantes, pesticidas, herbicidas, desinfectantes y otros similares, para los que una liberación lenta puede resultar ventajosa, requiriéndose de por sí que estos productos se presenten en formas unitarias a agregar a una determinada cantidad de agua, solvente o mezcla de solventes para obtener una solución de concentración perfectamente definida y eficacia controlada. Ejemplos de estas últimas sustancias son oligoaditivos para mantener la seguridad de los suministros de agua, aditivos alimenticios u oligoaditivos para estanques de peces, y agentes desinfectantes para piscinas. Ejemplos de fármacos y medicamentos, que están dentro del alcance de la presente invención, incluyen sin restricciones el cloruro potásico microencapsulado, sales de litio, ácido acetilsalicílico (aspirina), diclofenac sódico, aceclofenac, indometacina, fármacos antiinflamatorios que no son corticoesteroideos, sales de calcio, antiosteoporósicos, relajantes musculares, abortivos, disuasorios de alcohol, anabólicos, analgésicos, andrógenos, anoréxicos, antiamébicos, antiarrítmicos, antiartríticos, antibacterianos, anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antidiuréticos, antieméticos, antihistamínicos, antihiperlipoproteínicos, antihipertensores, antihipertiroideos, antihipotensores, antijaquecosos, antiparkinsonianos, antisicóticos, antiespasmolíticos, antitrombolíticos, antiulcerosos, antivíricos, ansiolíticos, broncodilatadores, antitusígenos, antipiréticos, reguladores de calcio, cardiotónicos, coleréticos, parasimpaticomiméticos, estimulantes del sistema nervioso central, contraceptivos, descongestionantes, diuréticos, vomitivos, estrógenos, glucocorticoides, antianémicos, hemostásicos, inmunomoduladores, mucolíticos, nootrópicos, progestágenos, estimulantes respiratorios, vasodilatadores periférico coronario y cerebral, vasoprotectores, vitaminas, antibióticos, y otros similares.

El pesticida que se utilice en particular no es un factor crítico para la presente invención. Ejemplos de dichos pesticidas incluyen la clomazona, sulfentrazona, trifluralin y mezclas de los mismos. El herbicida que se utilice en particular no constituye un factor crítico para la presente invención. Ejemplos de dichos herbicidas incluyen la zeta-cipermefrina, cadusafos y bifentrina. El fertilizante que se utilice en particular no es un factor crítico para la presente invención. Ejemplos de dichos fertilizantes incluyen fosfatos naturales y superfosfatos sintéticos.

El artículo sólido y conformado de la presente invención contiene preferentemente el principio biológicamente activo en forma de perlitas que presentan un diámetro esencialmente similar al diámetro de las perlitas de cojín, que contienen cera, es decir, un diámetro que está preferentemente comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,0 mm, y con más preferencia entre 0,8 y 1,2 mm.

Los medios para preparar las perlitas dotadas del principio activo no constituyen un factor crítico para la presente invención. Por ejemplo, las perlitas dotadas del principio biológicamente activo pueden prepararse mediante técnicas bien conocidas como la de extrusión-esferonización, el de separación en capas de solución/suspensión, el de pulviestratificación, el de briquetado (un proceso de formación de bolitas en el que partículas finamente disgregadas se convierten, al agregar una cantidad apropiada de líquido, en partículas esféricas mientras están sometidas continuamente a un movimiento rotatorio o de agitación), o el de granulación rotatoria en lecho fluidizado, siempre que dichas técnicas proporcionen perlitas de elevada fluidez reológica, y no gránulos, con una distribución de tamaños estrecha.

Se puede aplicar opcionalmente, utilizando preferentemente el proceso de recubrimiento de capa fina, un material de recubrimiento sobre las perlitas dotadas del principio biológicamente activo a fin de controlar o prolongar la liberación del principio biológicamente activo o para enmascarar el sabor o conferir a las perlitas una mayor resistencia frente a los fluidos gástricos. El recubrimiento pelicular de un comprimido consiste en la deposición, generalmente por pulverización, de una capa polimérica muy fina sobre el núcleo del comprimido. La solución para el recubrimiento contiene un polímero disuelto en un solvente líquido apropiado, pudiéndose mezclar opcionalmente el polímero con otros ingredientes, como plastificantes, pigmentos y/o colorantes. Tras el pulverizado, las condiciones de secado permiten eliminar prácticamente todo el solvente.

El material de recubrimiento que se utilice en particular no constituye un factor crítico para la presente invención, dependiendo su elección del fin de dicho material, p.ej., un perfil de liberación determinado, la capacidad de permanecer intacto y/o de resistir las tensiones mecánicas durante la compactación sin agrietarse. No obstante, se puede comprender fácilmente a partir del propósito de la presente invención que los artículos sólidos y conformados de la presente invención son más útiles cuando dicho material de recubrimiento es quebradizo. El término "quebradizo" se utiliza aquí para describir un recubrimiento que se agrieta al conformar o comprimir el artículo sólido para darle la forma de un comprimido, realizándose dicha compresión del sólido en ausencia de las perlitas de cojín de la presente invención. Ejemplos de polímeros de recubrimiento que son útiles para las propiedades de control o prolongación en la liberación del ingrediente biológicamente activo y/o el enmascaramiento de sabores incluyen derivados de celulosa, como la metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y la etilcelulosa, como las que se comercializan con el nombre comercial Surelease® y Aquacoat®, polivinilpirrolidona y copolímeros de aminoalquilmetilacrilato. Ejemplos de polímeros de recubrimiento que son útiles para conferir resistencia frente a los fluidos gástricos incluyen la goma laca, el ftalato de acetato de celulosa (Aquateric®), trimeliato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo (Coateric®), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, copolímeros de ácido acrílico/estireno, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de anhídrido maleico, y otros similares. Ejemplos de plastificantes que pueden mezclarse con los polímeros de recubrimiento incluyen sin restricciones el polietilenglicol, glicerol, ésteres de ftalatato, trietilcitratos, etc.

El espesor de la capa de recubrimiento utilizado no constituye un factor crítico para la presente invención. Depende del perfil de liberación deseado para el principio biológicamente activo y está generalmente comprendido en la gama de nanómetros a micrómetros. Alternativamente, se pueden incorporar los polímeros enumerados anteriormente y opcionalmente los plastificantes, en un sistema matricial junto con las perlitas dotadas del principio biológicamente activo a fin de prolongar su efecto, pudiéndose realizar esto, por ejemplo, durante la mezcla en seco de las partículas tamaño polvo, antes de la granulación, o con la solución de granulación antes de proceder a la extrusión-esferonización, o en las otras técnicas que se utilizan convencionalmente para producir bolitas o perlitas. En tal caso, la cantidad de polímeros y de plastificantes opcionales no constituye un factor crítico para la presente invención, dependiendo dicha cantidad del propósito perseguido, por ejemplo, del perfil de liberación deseado para el principio biológicamente activo.

La relación entre el peso de las perlitas de cojín y el peso de las perlitas dotadas del principio biológicamente activo no constituye un factor crítico para la presente invención. Es preferible que se encuentre entre aproximadamente 30:70 y 70:30, y preferentemente entre 40:60 y 60:40.

El artículo sólido y conformado de la presente invención puede contener también un material hinchable (denominado también acrecentador de viscosidad) que puede haberse agregado en forma de perlitas o puede consistir en un componente de las perlitas dotadas del principio biológicamente activo si las perlitas han de suministrar inmediatamente el principio biológicamente activo, es decir, no se ha utilizado ningún polímero que controle o prolongue la liberación de dicho principio. En este último caso, la cantidad de acrecentador de viscosidad no constituye un factor crítico para la presente invención. Las perlitas acrecentadoras de la viscosidad pueden fabricarse por extrusión-esferonización utilizando una solución acuoalcohólica como fluido de granulación, o por pulviestratificación. Se evitan de esta forma los efectos perjudiciales de las sales iónicas o de los modificadores de pH sobre la efectividad del acrecentador de viscosidad cuando éste se hidrata. La extrusión-esferonización del acrecentador de viscosidad con un fluido de granulación hidroalcohólico reduce también su pegajosidad. La solución acuoalcohólica que se utilice en particular no constituye un factor crítico para la presente invención, pudiendo ésta incluir etanol, propanol, o una mezcla de los mismos.

Si el artículo sólido y conformado de la presente invención comprende perlitas acrecentadoras de la viscosidad, el peso de estas perlitas dependerá de la viscosidad requerida para mantener las perlitas dotadas del principio biológicamente activo en suspensión hasta que el paciente trague la suspensión. El acrecentador de viscosidad, ya sea en forma de perlitas individuales o componente de las perlitas dotadas del principio biológicamente activo, debe encontrarse generalmente en una cantidad que permite alcanzar una viscosidad aparente a 20ºC que está comprendida entre 30 y 3.000 mPa.s y preferentemente entre 500 y 1.000 mPa.s.

El artículo sólido y conformado de la presente invención puede contener también componentes que se utilizan tradicionalmente en la formulación de dichos artículos, por ejemplo, agentes aromáticos, lubricantes, edulcorantes, colorantes y/o agentes estabilizadores, como los que se enumeraron anteriormente.

El artículo sólido y conformado de la presente invención se fabrica por compresión o compactación de perlitas dotadas del ingrediente biológicamente activo, que pueden estar opcionalmente recubiertas de un polímero, y perlitas de cojín, que comprenden una cera microcristalina de hidrocarburos o una cera natural con características esencialmente similares. Dicha técnica de fabricación es bien conocida y se denomina generalmente fabricación de comprimidos o empastillado. Los ingredientes a conformar en perlitas (o bolitas) se introducen en un molde y se comprimen a continuación entre troqueles, extrayéndose finalmente la masa compactada del molde. Esto requiere que:

-: las perlitas deben circular libres lo suficientemente para que puedan entrar uniformemente y en muy poco tiempo en el volumen relativamente pequeño del molde,

-: las perlitas se unan entre sí, al someterlas a la presión de los troqueles, formando un cuerpo compacto con la solidez apropiada, y

-: el comprimido no se adhiera a los troqueles ni al molde ya que en caso contrario se estropearían tanto el comprimido como la prensa al extraer el comprimido del molde. Esto puede conseguirse convenientemente utilizando en la compactación una mezcla de las perlitas dotadas del principio biológicamente activo, las perlitas de cojín según la presente invención, y por lo menos un lubricante. El lubricante concreto a utilizar no constituye un factor crítico para la presente invención, pudiendo incluir, entre otros, aceites hidrogenados.

La utilización de las prensas para producir comprimidos incluye formas de realización bien conocidas en la técnica, como el amasado húmedo, la granulación en lecho fluidizado, desecado por pulverización, precompresión y compresión directa, siendo todas ellas aplicables a la presente invención.

El empastillado de las perlitas se realiza según el tipo y la relación en cantidad entre las perlitas de cojín, las perlitas dotadas del principio biológicamente activo y, opcionalmente, las perlitas acrecentadoras de viscosidad, así como otros componentes que contenga el artículo sólido y conformado de la presente invención, y también según el tipo de material de recubrimiento que se ha utilizado, si es que se ha utilizado, para recubrir las perlitas dotadas del principio biológicamente activo. La presión de compactación o compresión utilizada en la producción de los artículos sólidos y conformados no constituye un factor crítico para la presente invención y depende de los parámetros mencionados anteriormente, siendo ésta generalmente de aproximadamente 5 a 200 MPa, y preferentemente de aproximadamente 10 a 150 MPa.

La presente invención proporciona también un método para tratar biológicamente un mamífero o una planta utilizando los artículos sólidos y conformados descritos anteriormente. En particular, la presente invención proporciona un método para tratar un mamífero que requiere una medicación que se le debe administrar en una cantidad eficiente, conteniendo dicha medicación un principio biológicamente activo en forma de un artículo sólido y conformado que comprende dicho principio activo y además perlitas de cojín que consisten en una cera microcristalina de hidrocarburos o una cera natural con características esencialmente similares. El principio biológicamente activo puede consistir, en el caso de humanos, en un compuesto cualquiera que es farmacéuticamente efectivo, como los especificados anteriormente, o, en el caso de animales, en una sustancia veterinaria cualquiera.

La presente invención proporciona además un método para tratar una planta que requiere un tratamiento biológico en el que se pone dicha planta en contacto con una cantidad efectiva de un principio biológicamente activo en forma de un artículo sólido y conformado, conteniendo dicho artículo dicho principio activo y además perlitas de cojín que consisten en una cera microcristalina de hidrocarburos o una cera natural con características esencialmente similares. En caso necesario, el tratamiento de la planta según la presente invención puede completarse regando a continuación la planta a fin de facilitar la liberación del principio activo.

Como puede verse fácilmente, los artículos sólidos y conformados de la presente invención ofrecen numerosas ventajas en comparación con la técnica anterior cuando se utilizan para el tratamiento biológico de mamíferos y plantas mencionados en relación con los métodos de tratamiento indicados anteriormente. También pueden proporcionar una formulación que se desintegra rápidamente en agua formando instantáneamente una suspensión homogénea que presenta la viscosidad apropiada para poder tomarla sin que se produzca una liberación prematura de las partículas de liberación controlada, proporcionando a la vez una dosis cuantificada lista para tomar, incluso en el caso de que se tengan que administrar grandes dosis. Cuando se utiliza un acrecentador de la viscosidad, el artículo sólido y conformado de la presente invención resulta útil para preparar tanto una suspensión de liberación inmediata (cuando las perlitas dotadas del principio biológicamente activo no están recubiertas de una capa polimérica o cuando no se ha incorporado ningún polímero en la matriz de la perlita dotada del principio biológicamente activo) como una suspensión de liberación prolongada (cuando dicho polímero recubre las perlitas dotadas del principio biológicamente activo o está incorporado en dichas perlitas), produciéndose una desintegración rápida al sumergirse el artículo sólido y conformado de la presente invención en agua o una solución acuosa. La desintegración se produce en unos pocos segundos, formándose in situ una suspensión en un lapso de tiempo inferior a 1 minuto. La suspensión in situ resulta útil para preparar productos líquidos de liberación prolongada, sobre todo para niños pequeños y pacientes mayores que no pueden tragar comprimidos o cápsulas, o para pacientes que tienen que tomar grandes dosis del principio biológicamente activo, siendo entonces la forma farmacéutica difícil de tragar debido a su gran tamaño.

En los ejemplos que se presentan a continuación, los porcentajes indicados se refieren siempre a porcentajes en peso a no ser que se indique lo contrario.

Ejemplo 1 Especificaciones de una cera microcristalina de hidrocarburos que es apropiada para las perlitas de cojín

Una cera microcristalina de hidrocarburos de calidad farmacéutica refinada y que satisface los requisitos para poder utilizarla en la fabricación de las perlitas de cojín puede adquirirse de Paramelt N.V (Heerhugowaard, Países Bajos). Sus características físicas principales son las siguientes:

-: punto de congelación (DIN ISO 2207): 58-62ºC

-: penetración (DIN 51579). 10-14 1/10 mm

-: punto de fusión (ASTM D 3945): 59-63ºC

-: índice de refracción: 1,422-1,426

-: viscosidad dinámica a 98,9ºC (DIN 52007-2): 3-4,5 mPa.s

Se analizó una muestra representativa de esta cera microcristalina de hidrocarburos mediante cromatografía de gases y se obtuvieron los resultados cromatográficos representados en la figura 2. Éstos incluyen una serie de picos bien separados, estando la distancia entre dos picos relacionada con la diferencia en un átomo en la longitud de la cadena de carbonos de la molécula de hidrocarburo. La distribución de longitudes de las cadenas de carbono ilustrada en la Figura 2 presenta una forma cuasisimétrica con respecto al pico de 28-29 átomos de carbono, apreciándose asimismo pesos moleculares altos con longitudes de cadena superiores a 40 átomos de carbono. La figura 2 ilustra que más del 98% de los compuestos de esta muestra presentan cadenas moleculares con longitudes comprendidas entre 20 y 55 átomos de carbono. Concretando más, la constitución de esta cera microcristalina de hidrocarburos en cuanto a longitudes de cadenas de carbonos es la siguiente:

Grupo de longitudes de cadena nº 1 (de C20 a C24): 5,31%

Grupo de longitudes de cadena nº 2 (de C25 a C29): 48,71%

Grupo de longitudes de cadena nº 3 (de C30 a C34): 38,36%

Grupo de longitudes de cadena nº 4 (de C35 a C39): 6,63%

Grupo de longitudes de cadena nº 5 (de C40 a C44): 0,89%

Grupo de longitudes de cadena nº 6 (de C45 a C49): 0,10%

La figura 1 es un gráfico que ilustra estos porcentajes por grupo de longitudes de cadena correspondientes a esta muestra y los porcentajes correspondientes a la muestra A (véase en ejemplo 6 que se presenta a continuación) de otra cera microcristalina de hidrocarburos que suministra también Paramelt N.V.

Ejemplo 2 Fabricación de perlitas de cojín que comprenden cera microcristalina de hidrocarburos

La mezcla de la composición compuesta de:

Cera microcristalina de hidrocarburos del ejemplo 1	12,5 kg
Almidón de maíz preparado en barril (Cerestar, Vilvoorde, Bélgica)	8,35 kg
Glicolato de almidón sódico Explota\registrado (Barentz, Zaventem, Bélgica) como agente desintegrador	4,15 kg

se realiza en un mezclador de alta tensión de esfuerzo cortante (Vactron 75, GEI Collette, Wommelgem, Bélgica). Se mezclan los distintos ingredientes en una cubeta de mezcla y se procede a calentarlos. La temperatura en la cubeta encamisada se pone a 70ºC y se homogeneiza la mezcla de polvos durante 35 minutos, volviéndose la mezcla plástica tras este tiempo, siendo la temperatura de la mezcla de 58ºC. Durante el calentamiento y la homogeneización del material pulverulento, el brazo mezclador se pone a 100 rpm. A continuación, se inicia la fase de enfriamiento agregando 1 kg de bolitas de CO_{2} y los brazos mezclador y picador se ponen a 200 rpm. Se agregan más bolitas de CO_{2} hasta llegar a la cantidad total de 2,5 kg. Tras un período de mezcla de 15 minutos, la temperatura alcanza los 50,5ºC. La transferencia de energía procedente de los brazos mezclador y picador hace que la temperatura suba hasta 52,5ºC y esta temperatura se mantiene agregando otros 0,5 kg de bolitas de CO_{2}. Tras un tiempo de 7 minutos dedicado a la formación de bolitas, se abre la cubeta y se saca la masa de bolitas de la cubeta haciéndola pasar por una manga apropiada, obteniéndose bolitas que presentan un tamaño comprendido entre 0,75 y 1,25 mm, siendo el tamaño medio de 1 mm.

Ejemplo 3 Producción de comprimidos que comprenden perlitas de cojín hechas de cera microcristalina de hidrocarburos

Comprimidos redondos y planos (13 mm) que contienen como principio biológicamente activo diltiazem, un antagonista del calcio con actividad vasodilatadora sobre la arteria coronaria y que entra dentro de las categorías terapéuticas de antianginosos, antihipertensores y antiarrítmicos, utilizándose para la producción de dichos comprimidos la siguiente composición:

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- bolitas recubiertas de diltiazem	57,9%
- perlitas de cojín del ejemplo 2	38,6%
- Explotab®	2,5%
- Lubritab®	1,0%

Esta mezcla se homogeneiza en primer lugar durante 10 minutos y se comprime a continuación mediante una máquina excéntrica de empastillado llenando los huecos de la matriz con 800 mg de dicha mezcla, alcanzándose de este modo una presión de compactación inicial de 500 kg. Gracias a la inclusión de Lubritab®, un aceite hidrogenado, como lubricante en la citada formulación, se impide la adhesión del comprimido resultante a la máquina de compactación, evitándose por consiguiente que se dañe el comprimido cuando es expulsado de la máquina. Se pueden obtener también comprimidos similares utilizando presiones de compactación de 1.000 y 1.500 kg, respectivamente.

Ejemplo 4 Producción de comprimidos que comprenden perlitas de cojín hechas de cera microcristalina de hidrocarburos

Utilizando el proceso del ejemplo 3 y presiones de compactación de 500 kg y 1.000 kg, respectivamente, se fabrican comprimidos redondos y planos (13 mm) que contienen diltiazem como principio biológicamente activo, siendo la composición utilizada la siguiente:

- bolitas recubiertas de diltiazem	58,14%
- perlitas de cojín del ejemplo 2	38,76%
- Ac-di-Sol®	2,00%
- Lubritab®	1,00%
- Aerosil® (sílice de humo)	0,10%

Ejemplo 5 Perfil de disolución in vitro de comprimidos que comprenden perlitas de cojín hechas de cera microcristalina de hidrocarburos

Se determinaron perfiles de disolución de los comprimidos producidos según el ejemplo 3 utilizando un aparato VK 8000 para pruebas de disolución (Vankel Industries Inc., New Jersey) y los siguientes parámetros de disolución:

-: medio para la disolución: agua destilada

-: volumen del medio para la disolución: 900 ml

-: velocidad de giro: 100 rpm

-: temperatura: 37,5ºC

-: tiempos de muestreo: 0,5; 1, 2, 4, 8, 12 y 16 horas

-: volumen de una muestra:5 ml

-: método de determinación de la concentración: espectrofotometría a 240 nm (Pekin-Elmer, Lamba 12).

: Los resultados de dichas determinaciones están representadas en la figura 6, que ilustra los porcentajes de disolución en función del tiempo para comprimidos sometidas a presiones de 500 Kg, 1.000 Kg, respectivamente. Estos resultados ilustran que el perfil de disolución mejora al aumentar la presión de compactación hasta 1.000 kg y luego decrece al seguir aumentando la presión hasta 1.500 kg. De todas formas, se alcanza fácilmente en 8 horas un porcentaje de disolución de por lo menos 80% cuando se selecciona apropiadamente la presión de compactación.

Ejemplo 6 Perfil de disolución in vitro de comprimidos que comprenden perlitas de cojín hechas de cera microcristalina de hidrocarburos

Los perfiles de disolución de los comprimidos producidos según el ejemplo 4 se determinaron según el mismo método utilizado en el ejemplo 5. Los resultados obtenidos se han representado en la figura 7, indicando los porcentajes de disolución obtenidos en función del tiempo con comprimidos fabricados con presiones de compactación de 500 kg y 1.000 kg, respectivamente. Estos resultados indican que el perfil de disolución es mejor cuando se utiliza una presión de compactación de 500 kg. Se alcanza de nuevo fácilmente en 8 horas un porcentaje de disolución del 80% cuando se selecciona apropiadamente la presión de compactación. La figura 7 presenta también a efectos comparativos el perfil de disolución de perlitas de diltiazem sin compactar.

Ejemplo 7 Especificaciones de otras ceras microcristalinas de hidrocarburos que son apropiadas para las perlitas de cojín

Otros productos apropiados con los que pueden hacerse las perlitas de cojín son unas ceras microcristalinas de hidrocarburos que son de calidad farmacéutica y que comercializa Paramelt N.V. (Países Bajos), con las que al analizar unas muestras representativas, A y B, mediante cromatografía de gases se obtuvieron las siguientes distribuciones de longitudes de cadena de carbonos que se presentan en la tabla indicada a continuación

Gama de longitudes de las cadenas	Muestra A	Muestra B
de átomos de carbono
C20-24 - grupo 1	1,65	3,73
C25-29 - grupo 2	6,37	16,97
C30-34 - grupo3	23,36	36,85
C35-39 - grupo 4	42,52	18,74
C40-44 - grupo 5	19,84	7,52
C45-49 - grupo 6	5,82	3,92
\geq C50 - grupo 7	0,44	12,17

Se ha sometido la muestra B a un análisis más detallado, que se ha realizado mediante cromatografía capilar de gases a altas temperaturas, con el fin de distinguir las formas normales (lineales) de las formas ramificadas (iso) y cuantificar dichas formas de la serie homóloga de hidrocarburos que constituyen esta cera microcristalina. Los porcentajes de hidrocarburos en función de la longitud de las correspondientes cadenas de átomos de carbono se ilustran en las figuras 3 a 5, refiriéndose:

-: la figura 3 a hidrocarburos de todos los tipos (lineales y ramificados),

-: la figura 4 a hidrocarburos lineales (normales),y

-: la figura 5 a hidrocarburos ramificados (iso).

Un hecho remarcable es que la distribución de isohidrocarburos presenta un pico (correspondiente a la longitud más común de las cadenas de carbonos) en 34 átomos de carbono que es bastante más alto que el pico de la distribución de hidrocarburos lineales (en 30 átomos de carbono). El número medio de átomos de carbono es 29 en el caso de la distribución de hidrocarburos lineales, 39 en el caso de la distribución de isohidrocarburos y 33 en la distribución correspondiente a todos los hidrocarburos. Unos simples cálculos realizados en base a las figuras 3 a 5 indican que la relación de hidrocarburos normales a isohidrocarburos es de aproximadamente 60 a 40 en el caso de esta muestra.

Claims

1. Artículo sólido y conformado que se fabrica por compresión o compactación y se caracteriza porque:

-: dicho artículo sólido y conformado contiene el principio biológicamente activo en forma de perlitas recubiertas dotadas del principio biológicamente activo, y

-: dicho artículo sólido y conformado comprende además perlitas de cojín biológicamente inactivas que comprenden por lo menos un componente compresible de cojín que consiste esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural que no son solubles en agua, constituyendo dicha cera por lo menos el 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas, y dichas perlitas de cojín incluyen opcionalmente hasta un 70% en peso de otro componente compresible y biológicamente inactivo o de un excipiente farmacéuticamente aceptable, y

-: la relación entre el peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas y el peso de las perlitas recubiertas y dotadas del principio biológicamente activo está comprendida entre 30:70 y 70:30.

2. Artículo sólido y conformado según la reivindicación 1, en el que dichas perlitas dotadas del principio biológicamente activo están recubiertas de un material de recubrimiento con el fin de controlar o prolongar las propiedades de liberación del principio biológicamente activo o con el de enmascarar el sabor o conferir mayor resistencia frente a los fluidos gástricos.

3. Artículo sólido y conformado según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dichas perlitas de cojín incluyen por lo menos 5% en peso de por lo menos un excipiente.

4. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que más del 98% de las moléculas de dicha cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural presentan cadenas moleculares con longitudes comprendidas entre 10 y 75 átomos de carbono.

5. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural presenta una viscosidad dinámica a 98,9ºC (DIN 52007) que es mayor o igual a 2 mPa.s y/o un punto de congelación comprendido entre 50ºC y 90ºC.

6. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural comprende una mezcla de 30 a 90% en peso de hidrocarburos lineales y 10 a 70% en peso de hidrocarburos ramificados.

7. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la distribución de longitudes de las cadenas moleculares de dicha cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural es tal que menos del 6% de las moléculas tienen menos de 25 átomos de carbono, 6 a 50% de las moléculas tienen 25 a 29 átomos de carbono, 20 a 45% de las moléculas tienen 30 a 34 átomos de carbono, y 7 a 70% de las moléculas tienen por lo menos 35 átomos de carbono.

8. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha cera microcristalina de hidrocarburos es un producto de polimerización catalítica de etileno o copolimerización de etileno con pequeñas cantidades de alfaolefinas lineales, que tienen 3 a 12 átomos de carbono, o de anhídrido maleico.

9. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha cera natural se selecciona entre la cera carnauba, la cera de candelilla, la cera de palma, la cera de lignita, la ozocerita, la lardaceina, la cera de ceresina, y la cera china.

10. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural comprende compuestos seleccionados entre hidrocarburos saturados que tienen 25 a 31 átomos de carbono, alcoholes saturados que tienen 25 a 31 átomos de carbono, ácidos monocarboxílicos saturados que tienen 25 a 31 átomos de carbono, ésteres obtenidos a partir de dichos alcoholes y ácidos monocarboxílicos y que tienen 50 a 62 átomos de carbono, y mezclas de los mismos.

11. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicha cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural comprende compuestos seleccionados entre el alcohol neocerílico, el ácido neocerótico, el cerotato cerílico, el ácido montánico, el alcohol mirícico, el alcohol cerílico, el ácido cerílico, el cerotato de miricilo, y mezclas de los mismos.

12. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre colorantes, edulcorantes, agentes aromáticos, agentes estabilizadores, materiales de relleno, agentes desintegradores y materiales hinchables.

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13. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dichas perlitas de cojín incluyen además por lo menos un 5% en peso de un agente desintegrador.

14. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dichas perlitas de cojín presentan un tamaño medio comprendido entre 0,5 y 2,0 mm.

15. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dichas perlitas de cojín presentan un tamaño de partícula medio comprendido entre 0,75 y 1,25 mm.

16. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicha cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural presenta un punto de congelación comprendido entre 50ºC y 90ºC.

17. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dichas perlitas dotadas del principio biológicamente activo presentan un tamaño medio de 0,5 a 2,00 mm.

18. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dichas perlitas dotadas del principio biológicamente activo presentan un tamaño medio de 0,8 a 1,20 mm.

19. Artículo sólido y conformado según la reivindicación 8, en el que dicho producto de polimerización catalítica presenta un peso molecular medio comprendido entre 500 y 1.200.

20. Artículo sólido y conformado según la reivindicación 2, en el que dicho material de recubrimiento se selecciona del grupo formado por metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros de aminoalquilmetilacrilato, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, copolímeros de ácido acrílico/estireno, copolímeros de ácido metacrílico, y copolímeros de anhídrido maleico.

21. Artículo sólido y conformado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el principio biológicamente activo de dichas perlitas dotadas del principio biológicamente activo se selecciona del grupo formado por fármacos, medicamentos, suplementos dietéticos, vitaminas, fertilizantes, pesticidas, herbicidas y desinfectantes.

22. Artículo sólido y conformado según la reivindicación 21, en el que dicho principio biológicamente activo de dichas perlitas dotadas del principio biológicamente activo consiste en un fármaco o medicamento seleccionado del grupo formado por cloruro potásico microencapsulado, sales de litio, ácido acetilsalicílico (aspirina), diclofenac sódico, aceclofenac, indometacina, fármacos antiinflamatorios que no son corticoesteroideos, sales de calcio, antiosteoporósicos, relajantes musculares, abortivos, disuasorios de alcohol, anabólicos, analgésicos, andrógenos, anoréxicos, antiamébicos, antiarrítmicos, antiartríticos, antibacterianos, anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antidiuréticos, antieméticos, antihistamínicos, antihiperlipoproteínicos, antihipertensores, antihipertiroideos, antihipotensores, antijaquecosos, antiparkinsonianos, antisicóticos, espasmolíticos, trombolíticos, antiulcerosos, antivíricos, ansiolíticos, broncodilatadores, antitusígenos, antipiréticos, reguladores de calcio, cardiotónicos, coleréticos, colinérgicos, parasimpaticomiméticos, estimulantes del sistema nervioso central, contraceptivos, descongestionantes, diuréticos, vomitivos, estrógenos, glucocorticoides, antianémicos, hemostásicos, inmunomoduladores, mucolíticos, nootrópicos, progestágenos, estimulantes respiratorios, vasodilatadores periférico, coronario y cerebral, vasoprotectores, y antibióticos.

23. Método para fabricar un artículo sólido y conformado según la reivindicación 1, que comprende la compresión o compactación de perlitas recubiertas y dotadas de un principio biológicamente activo y perlitas de cojín biológicamente inactivas que comprenden por lo menos un componente compresible de cojín que consiste esencialmente en una cera microcristalina de hidrocarburos o cera natural insolubles en agua, dicha cera constituye por lo menos un 30% en peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas, y dichas perlitas de cojín incluyen opcionalmente hasta un 70% en peso de otro componente compresible de cojín biológicamente inactivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la relación entre el peso de las perlitas de cojín biológicamente inactivas y el peso de las perlitas dotadas del principio biológicamente activo está comprendida entre 30:70 y 70:30.