DD159966A5

DD159966A5 - Verfahren zur herstellung von arzneimitteln mit retardierter wirkstoff-freisetzung

Info

Publication number: DD159966A5
Application number: DD81231145A
Authority: DD
Inventors: Helmut Augart
Original assignee: Goedecke Ag
Priority date: 1980-06-28
Filing date: 1981-06-25
Publication date: 1983-04-20
Also published as: EP0043254A1; CA1165691A; DK278381A; IE51353B1; AU545279B2; FI76928C; FI811951L; ES503414A0; ES8301625A1; DK155711B; JPS6140204B2; JPS5738711A; EP0043254B1; DE3024416A1; FI76928B; ZA814094B; IE811438L; DK155711C; ATE7655T1; AU7206981A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oralen Retard-Arzneiformen durch Einbettung des Wirkstoffs in eine aus zwei lipoiden Stoffen unterschiedlichen Schmelzpunkts bestehenden Mischung. Die Einbettung erfolgt durch Aufschmelzen allein der niedriger schmelzender lipoiden Komponente; die Einbettungstemperaturen liegen daher erheblich niedriger als bei den vorbekannten Verfahren. Das erhaltene Produkt zeichnet sich durch hervorragende und besonders gut steuerbare Freisetzungsraten aus. Die Zerfallszeiten entsprechen Retardformen, bei welchen der Wirkstoff in eine einheitlich hochschmelzende lipoide Komponente eingebettet ist. Das Verfahren ist besonders zur Retardierung temperaturempfindlicher Wirkstoffe geeignet.

Description

6.5*1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung·

Cha r ak t e r i s ti k _ri _ d e r b e ka nn t e η _li t e c hni s c h e η L ο sun ge n

Zur Herstellung von festen Arzneipräparaten in Retard-Form ist eine Reihe von Verfahren bekannt· Viele weisen den wesentlichen lachteil auf, daß zu ihrer Herstellung organische Lösungsmittel erforderlich sind, andere wiederum benötigen kostspielige oder physiologisch nicht unbedenkliche Hilfsstoffe.

Um diese Nachteile zu vermeiden, ist versucht worden, für die Herstellung von Retard-Formen Lipidstoffe einzusetzen, in die die Wirkstoffpartikel eingebettet werden« Dem Pharmazeuten steht eine große Auswahl solcher Lipid-Stoffe zur Verfügung, und viele Verfahren zur Herstellung von Retard-Formen auf dieser Basis Bind beschriebene Üblicherweise werden den Formulierungen noch gewisse Quellmittel bzw» Auflockerungsmittel beigegeben, die verhindern, daß Komprimate aus solchen* in Lxpid-Material eingebetteten Y/irkstoffen den Wirkstoff zu langsam freisetzen öder daß die Gefahr be- steht, daß Anteile des so verarbeiteten Wirkstoffes während der Körperpassage überhaupt nicht freigesetzt, v/erden und zur Resorption gelangen können» Diese Stoffe übernehmen somit eine Steuerungsfunktion*- .

Bei. der Herstellung von Retard-Formen, bei denen die Einbettung des Wirkstoffes in Lipid-Stoffe das eigentliche Retardprinzip darstellt j werden üblicherweise Lipid-Stoffe verwendet, deren Schmelzpunkt in der Regel im Bereich von etwa

6.5*1982

AP A-61 Κ/231 145/0

59 437 18

80 bis 90 ⁰C liegt« Man geht hierbei zweckmäßig so vor, daß der Lipid-Stoff oder die Mischung der Lipid~Stoffe geschmolzen wird? in die Schmelze werden die Wirkstoffe oder gegebenenfalls deren Mischung mit Hilfsstoffen langsam eingetragen* wobei darauf au achten ist, daß lokal keine Abkühlung erfolgt j da sonst störende Inhomogenitäten entstehen»

Hierbei ist es vorteilhaft, wenn Lipid-Stoffe eingesetzt werden* die in Pulverform verfügbar sind, da dann vorgefertigte homogene Mischungen aus Wirkstoffen und Lipid-Stoffen über die Schmelztemperatur der Lipid-Stoffe aufgeheizt werden können, wobei dann die Einbettung erfolgt* Diese Massen können durch Granulation während des Abkühlens oder aber durch Mahlen nach dem Abkühlen in Granulatformen überführt werden·

Dieses Verfahren ist zwar insofern rationell, als es die Verwendung organischer Lösungsmittel vermeidet5 es ist jedoch noch mit einigen erheblichen Nachteilen verbunden» Das Hantieren mit dampfbeheizten Kesseln und. heißen Schmelzen ist unfallträchtig, und nur sehr temperaturstabile Wirk- . stoffe können bei den relativ hohen Schmelztemperaturen ver-.arbeitet werden«

Zur'Vermeidung hoher Sciuiielz.temperaturen hat man auch Re-'tard-Tabiet.ten auf lipid-Basis dadurch hergestellt_f daß man" Lipid-Stoffe mit Schmelzpunkten von vorzugsweise 55 bis ' 88 ⁰C bei Raumtemperatur mit den Wirkstoffen gemischt und danach zu Tabletten verpreßt hat (vgl« DE-OS 1 492 123)·

Dieses Verfahren befriedigt jedoch ebenfalls nicht» da die so hergestellten Arzneiformen immer eine gewisse Porosität aufweisen, die auch durch erhöhten Preßdruck nicht elimi-

6.5.1982

AP A 61 Κ/231 145/0

59 437 18

niert werden kann. Hieraus resultieren unerwünschte Inhomogenitäten und ein kaum steuerbarer rascher Zerfall*

Eine weitere Lösung des Problems wurde dadurch gesucht, daß man Arzneistoffteilchen und einen Wachszusatzstoff, der bei Raumtemperatur fest ist, aber bei einer Temperatur schmilzt, welche den Arzneistoff nicht nachteilig beeinflußt, mischte, diese Mischung in Tablettenform preßte und den erhaltenen Tablettenkern mit einem Überzug versah, welcher seine Form bei der Temperatur, bei welcher der Wachszusatzstoff schmilzt, bewahrt (vgl. DE-OS 1 61? 657). Die so hergestellten Formen wurden nach der Umhüllung über den Schmelzpunkt des Y/achszusatzstoffes erhitzt und waren nach dem Abkühlen verwendtingsfähig. Dieses recht umständliche Depot-Verfahren hat wiederum den Nachteil, daß nur Wirkstoffe eingesetzt v/erden könnenj die bei den hohen Temperaturen des Aufschmelzens des Wachszusatzstoffes in der Hülle stabil sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Arzneimitteln mit. retardierter Wirkstoff-Freisetzung, welche stabil und lagerbeständig sind und den Wirkstoff über einen langen Zeitraum. ,. gleichmäßig freigeben..- '.. '., · . ·. ' ..,-,^:' ...-,"...

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe, zugrunde, den Wirkstoff in lipoiden Stoffen so einzubetten; daß die Freisetzungsrateh steuerbar sind und die Zerfallszeiten Retardformen entsprechen, bei welchen der V/irkstoff in eine einheitlich hochsohiiielz-ende lipoide Komponente eingebettet ist.

6.5»1982

AP A 61 Κ/231 145/0

59 437 18

Es wurde nun überraschend gefunden, daß es bei der Einbettung des Wirkstoffes durch Aufschmelzen einer lipiden oder lipoiden Komponente nicht notwendig ist, diese insgesamt auf die beschriebenen hohen Temperaturen zu erhitzen, sondern daß man eine vollkommene Einbettung schon bei erheblich niedrigeren Temperaturen erreichen kann, wenn man den zu retardierenden Wirkstoff mit einer höher schmelzenden und einer niedrigschmelzenden lipoiden oder lipiden Komponente mischt und das Gemisch nur über die Schmelztemperatur der niedrigschmelzenden Komponente erwärmte

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in fein verteilter Form mit einer fein verteilten hochschmelzenden und einer niedrigschmelzenden lipiden oder lipoiden Komponente vermischt5 das Gemisch auf eine Temperatur bringt_s die über dem Schmelzpunkt der niedrigschmelzenden Komponente, aber unter dem Schmelzpunkt der hochschmelzenden Komponente liegt j und das Gemisch nach dem Aufschmelzen der niedrigschmelzenden Komponente unter deren Schmelzpunkt abkühlen läßt und anschließend in an sich bekannter Weise zu fertigen Arzneimitteln verarbeitet«. ' . -

Als· lipide, oder lipoide. Komponenten v/erden übliche wasserunlösliche Gerüststoffe, .wie Ze B» Fettalkohole» insbesondere" höhere Alkanole mit mehr als 13s insbesondere mit 16 bis. 20 Kohlenstoffatomen, wie Cetyl- oder Stearylalkohol sowie deren Gemische verwendete Weiter eignen sich Fettsäuren? die eine pH-abhängige Freigabe des Wirkstoffs bewirken? insbesondere höhere Alkancarbonsauren, ζ ο Β« Stearinsäure» Auch Glyceride, insbesondere hydrierte pflanzliche Öle, wie hydriertes Baiamwollsamen- oder Rizinusöl sowie Mono-Di-' oder

- 23 1 14 5 O

6.5.1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

Triester von Glycerin' mit Palmitinsäure oder Stearinsäure' oder deren Gemische können verwendet werden. Weiterhin eignen sich pulverisierte wachsartige Körper pflanzlichen, tierischen, mineralischen oder synthetischen Ursprungs«, lipophile Salze von !Fettsäuren, wie z. B· Magnesiumstearat sind ebenfalls sehr brauchbar.

An sich kommt es nur darauf an, daß der Retardierungsstoff im vorgesehenen Temperaturbereich stabil und physiologisch inert ist und daß er auch mit Arzneimittelwirkstoffen nicht reagiert.

Die hochschmelzende Komponente sollte einen Schmelzpunkt über 70 ⁰C aufweisen, wobei nach oben an sich keine Grenze gesetzt ist, weil diese Komponente erfindungsgernäß nicht aufgeschmolzen zu werden braucht« Bevorzugt wird hier ein Temperaturbereich von 80 - 100 ⁰C*

Die niedrigschmelzende Komponente sollte unterhalb des . Bereichs der höherschmelzenden Komponente, also unterhalb 70 C zum Schmelzen kommen* Die Untergrenze wird durch die niedrigste Temperatur der Verarbeitbarkeit des Gemisches bestimmt. Unterhalb vor zunehmend zu schmieren«

bestimmt. Unterhalb von 30 ⁰C beginnt das Gemisch nämlich

Für normalen Einsatz dürfte die Untergrenz.e demzufolge· bei etwa 30 ⁰C liegen. ·

Der für die Praxis bevorzugte Bereich liegt jedoch bei

50 - 60 ⁰C. .·..'.

Das Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten kann in weitesten Grenzen variiert werden* Für die Praxis kommen Verhältnisse von 1 : 9 bis 9 i 1 durchaus infrage. -Meist v/erden

6.5.1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

jedoch Mischungen im Verhältnis von 1 s 5 bis 5 s 1 und bevorzugt 1 t 3 bis 3 s 1 angewandt« Die Ermittlung des günstigsten.Verhältnisses kann ohne Schwierigkeiten für jede Mischung empirisch vorgenommen werden«»

Die wesentlichen Parameter sind Korngröße und Menge der Wirk- und Zuschlagsstoffe» Man kann hierbei von der aller™ . dings hier nur modellhaften Vorstellung ausgehen, daß die flüssige niedrig schmelzende lipide oder lipoide Komponente die Hohlräume ausfüllt₉ die durch die aneinandergelagerten Partikel der höherschmelzenden Komponente sowie der Hilfs- und Wirkstoffe gebildet werden« Es entsteht schließlich ein Produkt j bei dem - wiederum nur modellhaft -die Partikel der höherschmelzenden Komponente und diejenigen der Hilfs- und Zuschlagsstoffe wie- Kiesel im Beton* in die als Zement wirkende erstarrte Schmelze der niederschmelsenden Komponente eingebettet sind*

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man überraschend ein Produkt, das sich in der pharmazeutischen Qualität in keiner Weise von den aus dem Stand der Technik bekannten, . bei hoher Temperatur aufgeschmolzenen Mischungen unterscheidet» . Die •Arsneimittelforrmilierung-en zeichnen sich durch eine gleichmäßige Freigabe des Wirkstoffs über einen langen Zeit·- . raum', aus.«. Insbesondere laßt. sich die Pr ei gäbe-durch die Einarbeitung" der genannten Hilfsmittel hervorragend steuern»

Das erfindungsgemäße Verfahren hat jedoch erhebliche Vorteile gegenüber dem Stand der Technik«

Ie) Die Wirkstoffe können bei niedriger Temperatur erheblich -schonender verarbeitet werden«

AP A 61 Κ/231 145/0

59 437 18

2») Durch die niedrige Arbeitstemperatur werden Unfallgefahren praktisch vollständig ausgeschaltet«

3o) Die TeilaufSchmelzung bei niedriger Temperatur bedeutet eine erhebliche Energieeinsparungο

4o) Die verwendeten Geräte können wesentlich einfacher ausgestattet sein (anstelle von dampfbeheizten Doppelmantelmischern können einfache, mit Heißwasser betriebene Gefäße eingesetzt werden)β Bei der Verwendung von Frictionsmischern und Extrudern kann eine zusätzliche Heizung völlig entfallen»

Das Verfahren wird wie folgt ausgeführts

Zunächst stellt man eine pulverförmige Mischung des oder der Wirkstoffe, der lipiden oder lipoiden Komponenten, sowie üblicher Füllstoffe und Auflockerungsmittel, bzw« Quellmittel als Steuerungskomponente her·

!Mach homogener Mischung wird das Gemisch unter Rühren aufgeheizt, bis die niedrigerschmelzende Komponente schmilzt und die Masse zu sintern beginnt» Nach dem vollständigen Aufschmelzen der niedrigschrnelzenden Komponente wird gegebenenfalls, unter Anwendung mechanischen.Drucks· die Luft verdrängt, so daß nach dem Abkühlen- praktisch pofenfrei gesinterte Massen entstehen» Übliche Füllstoffe sind beispielsweise Lactose, Saccharose oder Calciumphosphat» Aufiockerungskomponenten, bzw» Quellmittel, die als Steuerungskomponente für die Wirkstofffreigäbe dienen^sind wasser- lösliche oder in Wasser quellbare Stoffe, beispielsweise Methylcellulosen, verschiedene synthetische Polymere, Naturstoffe wie Guar gum und vorzugsv/eise Carboxymethyl™

AP A 61 Κ/231 145/0 59 437 18

cellulose*!.

Als Geräte können beispielsweise auch niedrigtourige Mischkneter oder hochtourige Schnellmischer mit Mischpropellern' verwendet werden*

Auch in Wirbelbett-Granulatoren oder Wirbelbett-Trocknern " können die beschriebenen Schmelzgranulate hergestellt werden., da die erforderlichen Temperaturen·ίη diesen Geräten leicht erreicht werden« Frictions-Mischer sind ebenfalls sehr gut geeignet, da dabei, wenn gewünscht _$ keine Beheizung erfolgen muß_s weil sich die Pulvermischungen bei 1000 I5OO U/Min« in wenigen Minuten ausreichend erwärmen« Schließlich sind -Zahnrad-Granulat-IOrmmaschinen sehr gilt geeignets da sie eine kontinuierliche Arbeitsweise bei sehr hoher Durchsatz-Leistung ermöglichen* Die Pulvermischungen können schon bei Temperaturen von ca- 50 ⁰C mit wenig Druck unporös extrudiert werdene

Bevorzugt wird die Masse nach dem Aufschmelzen und vor dem Abkühlen mittels geeigneter mechanischer Vorrichtungen, wie Ze Β« Extruder oder Frißtionsmischer zusätzlich aktiv verdichtet«. ·

lach dieser Verdichtung- kann die- Masse beim ..Abkühlen,-in .-.' geeigneter Weise granuliert oder nach dem völligen Abkühlen vermählen werden* Schmiermittel können diesem Granulat ggf» beigegeben werden« Die Granulate können zu Tabletten verpreßt werden,'-deren Wirkstoff-Liberation durch entsprechende Formulierung der Zusammensetzung eingestellt werden kanu* Solche Preßlinge können bei Bedarf auch dragiert oder mit Pilmuberzügen versehen werden« Die Granulate können auf Wunsch auch z\x Mehrschicht-Tabletten verarbeitet werden?

6.5.1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

indem sie mit beispielsweise einer zweiten Schicht, die eine nichtretardierte Initialdosis enthält, zu einer Zweischicht-Tablette verarbeitet werdene Auch können solche Granulate in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt werden, ggf. auch nach weiterem Überziehen der Granulatkörner. Schließlich ist es auch möglich, mehrere unterschiedliche Retard-Granulate zusammen weiter zu verarbeiten z. B. zu einer Tablette«

Anhand der folgenden Vergleichsversuche soll gezeigt werden, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Arzneimittel sich hinsichtlich ihrer Zerfallszeit praktisch nicht von den herkömnilichen Arzneimittelzubereitungen unterscheiden«

Hierzu wurde folgende wirkstofffreie Pulvermischung zubereiteti

lactose 7<»5OO g

Feinpulverisiertes hydriertes Rizinusöl 500 g (höher schmelzende Komponente - Fp ca· 85 C)

Feinpulverisierte.· Stearinsäure 2«000 g

(niedriger schmelzende Komponente ~ Fp cae

55 ⁰C)

Pulverisierte Carboxymethylcellulose 1 00 g

Diese Pulvermischung wurde auf verschiedenen Wegen zu· .Ta~' •bietten verarbeitet, deren Zerfallszeit; dann nach'.der in ·· ' der UF XIV gegebenen Vorschrift in künstlichen Verdauungssäften bestimmt wurde:

• I. Konventionelle^ Herstellung (Schmelze bei TÖO ⁰C) . .

Die Pulvermischung wurde in einem niedrigtourigen IvIi schienet er auf 100 ⁰C erhitzt, 15 Minuten geknetet und

j/η

6*5.1382

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

die Masse nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur zu einem Granulat gemahlen» Daraus wurden Tabletten mit festgelegter Spezifikation gepreßt (Tablettendurchmesser mm, Dicke 5_S2 mm, Bruchfestigkeit 90N)*

II. Verfahren gemäß der Erfindung (Schmelze bei 60 ⁰C)

A) Die Pulvermischung wurde nach dem beanspruchten Verfahren in einem hochtourigen Schnellmischer auf 60 ⁰O erwärmt, 5 Minuten verdichtet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur au einem Granulat vermählen· Daraus wurden Tabletten mit den Spezifikationen wie bei I* gepreßte

B) Die Pulvermischung wurde auf eine Zahnrad-Granulatformmaschine aufgegeben, deren Walzen mit Warmwasser von ca ο 40 ⁰G beheizt wurden* Unter dem Walzendruck wurde die Masse mit einer Temperatur von 54 ⁰C durch die Bohrungen extrudierto Das so erhaltene Lochscheiben-Granulat wurde zu einem Tabletten-Granulat vermählen und daraus Tabletten der Spezifikation wie bei I₆ gepreßte

0) Die-PulVermischung wurde in einem niedrigtourigen Planeten-Misohkneter auf 60 ⁰G erwärmt, 15 Minuten geknetet und die Masse nach dem Abkühlen auf Raum- ;.-' ·. .'. temperatur zu einem Granulat gemahlene -Daraus.-wurden.. Tabletten der Spezifikation wie bei I« gepreßt«

D) In-einem Wirbelschicht-Granulat wurde die Pulvermischung unter gelegentlichem Rütteln mit einer Zuluft von 85 ⁰G auf eine Produkttemperatur von 60 ⁰C erwärmte lach dem. Abkühlen wurde die Masse gemahlen und au Tabletten der Spezifikation wie bei I₈ verpreßte

6,5*1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

E) In einem Frictionsmischer wurde die Pulvermischung bei ca· 1·300 U/Min» bis zum Schmelzen bewegt· Das Durchschmelzen der niedrigerschmelzenden Komponente erfolgte bei ca. 60 ⁰C nach etwa 4 Minuten c Die Masse wurde dem Mseher entnommen und nach " dem Abkühlen auf Raumtemperatur zu einem Granulat gemahlen· Daraus wurden Tabletten der Spezifikation wie bei I. verpreßt.

III*. Preßverfahren ohne Schmelze

A) Die Pulvernd sehung wurde in einem hochtourigen Schnellmischer auf 50 ⁰C, d· i· unterhalb des Schmelzpunkts der nie'driger schmelzenden Komponente erwärmt, 5 Minuten verdichtet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur zu einem Granulat vermählen. Daraus wurden Tabletten mit den Spezifikationen v/ie bei I. gepreßt·

B) Die Pulvermischung vmrde ohne Erwärmen unter normalem Preßdruck zu Tabletten der Spezifikation v/ie bei I. gepreßt« Die Bruchfestigkeit betrug 72 U.

C) Die Pulvermischung wurde ohne' Erwärmen unter höchst-' .' .möglichem'Preßdruck v/ie bei .B zu Tabletten mit einer 'Bruchfestigkeit von 88. U ^gepreßt·'. .Die.. Dicke d,er .. Tabletten lag wegen des hohen Pr'eßdrucks bei 4?8' mm*

In der folgenden Tabelle 1 ist angegeben, zu wieviel Prozent die Zubereitungen nach, einer vorgegebenen Zer~ fallszeit zerfallen waren?

6.5*1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

TABELLE

Zerfallszeit	1 h	2 h	3,5 h	5 h	7 h
I	22	30	45 '	80	95
II A	22	33	48 ·	74	94
II B	23	39	60	91	97
II C	21	29	43	72	96
II D	31	48	65	83	97
II E	21	32	44	69	93
III A	42	62	75	90	96
III B	82	84	85	88	99
III C	83	85	. 86	88	99

Aus der Tabelle I ist ersichtlich^ daß die unter I aufgeführte Zubereitung in ihrer Zerfallszeit völlig den unter II aufgeführten Produkten entspricht«

Die unter III aufgeführten Produkte zeigen«, daß durch einfaches Verpressen, auch unter höchstem Preßdruckj eine · brauchbare Retardierung nicht erreicht werden kann» Die Zu« bereitungen sind nach längstens 2 Stunden überwiegend zer~. fallen=»

A'usf ührungsbeispiel . . · · . ' ·· . : · : -

Die folgenden Beispiele dienen der Brläutei'ung der Erfindung ι

!Filmtablette enthaltend 45 mg ϊ-jorfenefrin

/3

6.5*1982

AP A 61 K/231 H5/0

59 437 18

Zusammensetzung:

Lactose PhEuro 2·700 g

Norfenefrin HCl 1.000 g

Carboxymethylcellulose 50g

Hydriertes Rizinusöl 250 g

J Stearinsäure 1 ο 000 g

Zur Herstellung der Retard-Tabletten v/erden alle angeführten Stoffe in einen .Schnellmischer mit Doppelmantel überführt und homogen vermischt« Der Doppelmantel wird aufgeheizt, bis die Mischung 60 C erreicht» Dabei verdichtet sich die Masse,'die ausgetragen und auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die abgekühlte Masse wird zu einem Tablettengranulat vermählen, aus dem Tabletten mit 9 mm Durchmesser und 22 mg Gewicht gepreßt werden«. Diese Tabletten Werden mit. einem Filmüberzug versehen.

Beispiel 2

Tablette enthaltend 15 mg ITorfenefrin HCl

Zusammensetzung:

'Lactose "PhEur· 2*700 g

..-....·: , -,. · ./-Norfenefrin HCl . 1.000 g ..··,. .. ;. ,· '._;.:. .... ;. - · . Carboxy lme thy lc ellulose 50 g - · ·" · "

Hydriertes Rizinusöl 1.583 g

Stearinsäure 1.000 g

Die Herstellung des Granulates erfolgt^wie.in'Beispiel 1 angeführt« Es werden Tabletten mit 95 mg Gewicht und 6 mm Durchmesser gepreßte

6.5*1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

Zusammensetzung;

Pentaerythrityltetranitrat (I6%ig) . . 3°200 g. . . . Lactose 500 g

Carboxymethylcellulose 50 g

Hydriertes Rizinusöl 250 g

Stearinsäure 1*000'g

Zur Herstellung der Retard-Tabletten werden die pulverförlüigen Rohstoffe in einen Planetenmischer mit Doppelmantel überführt und homogen vermischt· Es wird geheizt, bis die Pulvernd sehung 60 C erreicht und sich dabei verdichtet· Die Masse.wird warm, dem Mischer entnommen und nach dem Abkühlen zu einem Tablettengranulat vermählen, aus dem Tabletten mit 750 mg Gewicht und 11 mm Durchmesser hergestellt werdenο

Tablette, enthaltend 45 mg NOBFENEFRIN HCl

Lactose, Ph«Sur« - 2430 g.

Norfenefrin HCl 900 g

Carboxymethylcellulose . 45 g

Magnesiums-tearat _. .45Og Stearinsäure · 675 g

Zur Herstellung der Retard-Tabletten werden alle Stoffe in einem Planetenmischer mit Doppelmantel homogen gemischte

- 231145 O

6.5.1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

Der Doppelmantel wird aufgeheizt, bis die Mischung eine Temperatur von 60 ⁰C erreicht·

Nachdem sich die Masse verdichtet hat, wird sie ausgetragen, abgekühlt und zu einem Granulat gemahlen.

Daraus werden Tabletten mit 9 mm Durchmesser und 225 mg Gewicht gepreßt.

Beispiel 5

Tablette, enthaltend 40 mg ISOSORBIDDINITRAT

Isosorbiddinitrat, Verreibung in Lactose 25%ig 240 g

Lactose, Ph» Eur. 145 g

Carboxymethylcellulose 5g

Hydriertes Rizinusöl 25 ' g

Stearinsäure .10Og

Die Pulver werden homogen vermischt und die Mischung in einem Doppelmantelkessel auf 60 ⁰C erhitzt» Die warme Masse wird durch ein grobes Sieb gedruckt. Nach dem Abkühlen wird die Masse zu einem Tabletten-Granulat gemahlen und zu oval geformten Tabletten mit 343*3 mg Gewicht verpreßte · .

Beispiel -6 * · '· ' ' · '

Tablette, enthaltend 30 mg VINCAMIN

Vincamin HCl . ' · 73,33g

Lactose, Ph.Eur. 296,67 g

Carboxymethylcellulose 5g

Hydriertes Rizinusöl . · 25 S

Stearinssure 100 g

6*5-1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

Alle Rohstoffe werden gründlich vermischt und auf dem V/asser bad auf 60 ⁰C erhitzt.

Die. warme Masse passiert man über eine Granuliermaschine <. Nach dem Abkühlen wird die Masse au einem Tabletten-Granulat vermählen, aus dem Tabletten mit 9 min Durchmesser und 225 mg Gewicht gepreßt werden«

Claims

_* _ 2 31 U 5 O

1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, gekennzeichnet dadurch, daß man den Wirkstoff in fein verteilter Form mit einer fein verteilten hochschmelzenden und einer niedrigschmelzenden lipiden oder lipoiden Komponente vermischt, das Gemisch auf eine Temperatur bringt, die über dem Schmelzpunkt der niedrigschmelzenden Komponente, aber unter dem Schmelzpunkt der hochschmelzenden Komponente liegt, und das Gemisch nach dem Aufschmelzen der niedrigschmelzenden Komponente unter deren Schmelzpunkt abkühlen läßt und an-~X schließend in an sich bekannter Weise zu fertigen Arzneimitteln verarbeitet*

2· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Schmelzpunkt der niedrigschmelzenden Komponente unterhalb 70 ⁰C liegte

3· Verfahren nach Punkt 2_S gekennzeichnet dadurch, daß der Schmelzpunkt der niedrigschmelzenden Komponente im Bereich von 50 bis 60⁰C liegt«,

4.0. Verfahren gemäß Punkt 1 bis 3j. gekennzeichnet dadurch, ' '. ' daß der Schmelzpunkt der höher schmelzenden Koniponeht;e · ^;v oberhalb 70 ⁰C liegt.

5. Verfahren nach Punkt 4_S gekennzeichnet dadurch, daß der Schmelzpunkt der höher schmelzenden Komponente im Bereich von 80 bis 100 ⁰C liegt ο

6.5c1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

die beiden Komponenten im Gewichtsverhältnis von T i 9 bis 9 i 1 eingesetzt werden«

6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß

6.5.1982

AP A 61 K/231 145/0

59 437 18

Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter

Wirks t of f -Pr e i s e t zung _{: :}-

Erfindungsanspruch.

7· Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten von.1 : 5 bis 5 : 1.

8* Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten von 1 ί 3 bis 3:1·

9«. Verfahren nach Punkt 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß als lipide oder lipoide Komponente ein Fettalkoholeine Fettsäure, ein lipophiles Salz einer Fettsäure, ein Glycerid oder ein wachsähnliches Material pflanzlichem tierischen, mineralischen oder synthetischen Ursprungs verwendet wird»

10c Verfahren gemäß Punkt 1 bis 9? gekennzeichnet dadurch, daß das Geraisch nach dem Aufschmelzen und vor dem Abkühlen aktiv verdichtet wird*