DD146248A5

DD146248A5 - Verfahren zur herstellung von presssuppositorien

Info

Publication number: DD146248A5
Application number: DD79215888A
Authority: DD
Inventors: Buman Alain De; Aldo Riva; Heinz Sucker
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1978-09-29
Filing date: 1979-09-28
Publication date: 1981-02-04
Also published as: FI792927A; PH16955A; NZ191674A; IL58342A; SE439243B; NO153553B; DE2914163A1; FI68762C; FI68762B; NO793034L; GB2030861B; US4369784A; GB2030861A; SE7907795L; NL7903065A; ATA269979A; KR830000308B1; JPS6227046B2; AU530954B2; IL58342A0

Abstract

Die Erfindung betrifft neue galenische Verabreichungsformen, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Preszsuppositorien. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Preszsuppositorien, die kein Bindemittel enthalten. Erfindungsgemaesz werden Preszsuppositorien in der Weise hergestellt, dasz man ein Gemisch, bestehend aus einer Suppositorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung, bei Temperaturen von + 10 Grad C oder darunter bei Abwesenheit eines Bindemittels verpreszt. Vorzugsweise betraegt die Temperatur -10 bis 0 Grad C. Als Suppositorienmasse werden Gemische von Mono-, Di- und Triglycerinestern von gesaettigten Fettsaeuren verwendet.

Description

Berlin, den 15. 2. 1930 1 ζ 8 8 8 Ά- ^{ΑΡ Α 61 Κ/215 888}

Neue galenische Verabreichungsformen und Verfahren zu deren Herstellung ^

Anwendungsgebiet der Erfindunq

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Preßsuppositorien«

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die industrielle Herstellung von Suppositorien erfolgt normalerweise mit Hilfe eines Gießverfahrens, wobei das gescholzene Gemisch, bestehend aus einer Suppositorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung, in Formen gegossen wird· Dieses Verfahren hat u. a. jedoch den Nachteil, daß die pharmakodynamisch aktive Verbindung erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird, bei denen diese möglicherweise nicht stabil ist. Überdies besteht die Möglichkeit, daß während des Gießverfahrens der Wirkstoff sedimentiert und dadurch eine ungleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes eintritt, sowie die Möglichkeit, daß hohe Anteile des Wirkstoffes das Gemisch so viskos machen; daß Schwierigkeiten beim Gießen entstehen. Um diese Probleme auszuschalten, wurde bereits vorgeschlagen, ein einfaches Preßverfahren anzuwenden, das in einer üblichen Tablettiereinrichtung durchgeführt werden könnte, wobei zum Verpressen ein Gemisch oder Granulat, das die Suppositorienmassen, den Wirkstoff und ein Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose in einem Lösungsmittel enthält, verwendet wird. Dieses Verfahren kann jedoch zu Suppositorien mit ungenügenden biopharmazeutischen oder physikalischen Eigenschaften, beispielsweise einer niederen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes, Zerbröckelung der Supposi-

^ ο ιΤΠ

15. 2. 1980

AP A 61 K/215 888

GZ 56 262 11

- 2

.215888

torien und anderen Nachteilen, die auf Lufteinschlüsse zurückzuführen sind, usw. führen.

Zum Stand der Technik gehört beispielsweise eine Arbeit von L, 3. Coben "Modern Suppository Manufacturing", erschienen in "Drug Develepment and Industrial Pharmacy 3 (6)", Seiten 523 - 546 (1977).

In dieser Arbeit wird darauf hingewiesen, daß das Verpressen unter Wasserkühlung in einem Zylinder erfolgt, der von einem Wasserkühlmantel umgeben ist. Die mit Hilfe dieses Verfahrens verpreßten Massen enthalten neben den üblichen Suppositorienträgern auch Bindemittel.

Einige der oben besprochenen Nachteile werden der Anwesenheit von Bindemitteln zugeschrieben. Beispielsweise kann die Anwesenheit von Bindemitteln, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, den Tropfpunkt der erhaltenen Suppositorien stark erhöhen, was eine ungenügende oder ungleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffes zur Folge haben könnte.

Ziel der

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von bindemittelfreien Preßsuppositorien.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine geeignete Verfahrenstechnik für das Pressen von Suppositorien ohne Zusatz von Bindemittel ausfindig zu machen»

15· 2. 1980

AP A. 61 Κ/215 888

GZ 56 262 11

- 3- 215 88 8

Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß Preßsuppositorien ohne Anwesenheit von Bindemitteln erhalten werden können, falls das Verpressen bei ungenügend tiefen Temperaturen erfolgt.

Die Erfindung betrifft dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Suppositorien, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Gemisch, bestehend aus einer Suppositorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung, bei Temperaturen von IG C oder darunter bei Anwesenheit- eines Bindemittels verpreßt.

Die bevorzugte Preßtemperatur hängt selbstverständlich von der jeweils verwendeten Suppositorienmasse und der pharmakodynamisch aktiven Verbindung ab. Die Temperatur soll nicht so hoch sein, daß die Suppositorien an den .Preßstempeln klebenbleiben. Im allgemeinen beträgt die bevorzugte Temperatur unter + 5 C und insbesondere unter 0 C. Die bevorzugte Preßtemperatur beträgt τ5 ⁰C oder darüber und allgemein -10 C oder darüber.

Bei der Herstellung von Preßsuppoaitorien gemäß der vorliegenden Erfindung sollte die Feuchtigkeit der umgebenden Luft so gewählt werden, daß eine Kondensation oder Eisbildung des Wassers bei den Preßtemperaturen vermieden wird. Die relative Luftfeuchtigkeit kann von 5 bis 50 % betragen. Die Bestimmung der jeweils angemessenen relativen Feuchtigkeit erfolgt mit Hilfe des bekannten Molier-Diagramms (siehe Sucker, Fuchs und Speiser "Pharmazeutische Technologie" G, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).

15· 2. 1980

AP A 61 K/215 838

GZ 56 262 11 -

215888

Das Verpressen erfolgt vorzugsweise in einer üblichen Stempelpresse, insbesondere in einer Mehrfach-Stempelpresse, beispielsweise einem Rundläufer. Dieser Rundläufer kann ein üblicher, für die Tablettierung verwendeter Rundläufer sein, der mit Stempeln für die Suppositorienherstellung ausgestattet ist und eine Einrichtung enthält, die den rotierenden Teller, Füllschuh und Rührflügel auf Temperaturen von +10 C oder darunter hält. Der umgebende Raum soll abgeschlossen und so ausgestattet sein, daß die dort benötigte relative Luftfeuchtigkeit entsprechend der gewählten Preßtemperatur eingehalten werden kann. Falls erwünscht, kann man einen mit hoher Geschwindigkeit rotierenden Rundläufer verwenden, der in der Lage ist, 50,000 und mehr Suppositorien in der Stunde zu erzeugen. Vorzugsweise sind die Preßstempel des Rundläufers mit einem Polymeren, beispielsweise einem perfluorierten Kohlenwasserstoff wie Teflon, überzogen, um ein Klebenbleiben der Suppositorien zu verhindern.

Bei der Herstellung der Granulate verwendet man als Suppositorienmassen übliche wasserunlösliche Suppositorienmassen (Hartfette), wie beispielsweise Gemische von Mono-, Di- und Triglyzerinestern von gesättigten Fettsäuren (beispielsweise mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen), die z« B. unter dem Namen Vitepsol H15 oder Suppocire, beispielsweise Suppocire AM oder AS 2, oder Novata, beispielsweise Movata BD, vertrieben werden. Überdies können als Suppositorienmassen Guerbet-Alkohole verwendet werden.

Wie bereits oben ausgeführt, wird das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit von Bindemitteln, beispielsweise Cellulosederivaten und Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe_f Editio Kantor, 1971,

15. 2, 1980

AP A 61 K/215 888

GZ 56 262 11

-5- 215 88 8

Seite 556) , durchgeführt.

Nach einer Ausführungsform des Verfahrens kann die Preßmasse beispielsweise mit Hilfe eines Trocken-Granul.ierverfahrens hergestellt werden. Das Granulat kann beispielsweise durch Pressen der Masse durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 bis 2 mm erhalten werden. Eine pulverisierte Suppositorienmasse und die pharmakodynamisch aktive Verbindung, die sich gegebenenfalls in Pulverform befindet, können in einem Gefäß, das mit Hilfe von kaltem Wasser gekühlt wird, während 15 Minuten innig vermischt werden. Anschließend wird das Gemisch geknetet und das Mischgefäß mit warmem Wasser auf 40 C erwärmt. Innerhalb kurzer Zeit erfolgt ein Zusammenballen der Masse unter Bildung von groben Knollen. Die auf einer Temperatur von 28 bis 30 ⁰C befindliche Masse wird anschließend auf 4 ⁰C abgekühlt und durch ein Sieb, wie oben beschrieben , granuliert.

Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens werden ca. 70 bis 90 % der notwendigen pulverisierten Suppositorienmasse mit der pharmakodynamisch aktiven Verbindung in einem Kneter vermischt. Die verbleibende Suppositorienmasse wird durch Erwärmen auf 45 C geschmolzen und dann mit der Hauptmasse vermischt. Es bildet sich nach einigen Minuten eine kompakte Masse in Form von groben Knollen, die nach Abkühlen auf 4 C durch ein Sieb, wie oben beschrieben, granuliert wird. ·

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man die reine Suppositorienmasse, wie oben beschrieben, in ein Granulat überführt und dieses anschließend mit der

15. 2. 1980

AP A 61 K/215 888

GZ 56 262 11

215 8 8

erforderlichen Wirkstoffmenge vermischt. Die Suppositorienmasse, die sich in Form von groben Stücken befindet, kann jedoch auch auf eine Korngröße von Weniger als 2 mm vermählen und anschließend mit den pharmakodynamisch aktiven Verbindungen vermischt werden. Das erhaltene Gemisch kann direkt verpreßt werden.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Suppositorien können alle bisher mittels Suppositorien verabreichbaren Wirkstoffe verabreicht werden, und die Verabreichung kann auf rektalem, vaginalem oder urethralem Weg erfolgen. Die hierbei verwendeten Wirkstoffe umfassen Antirheumatika, Antibiotika, Antiasthmathika, Antihistaminika, Spasmolytika , Sedativa, Vasodilatatoren, Analgetika, Tranquilizer und Entzündungshemmer. Beispiele von Verbindungen, die als Wirkstoffe verwendet werden, sind Ergotalkaloide, beispielsweise Ergotamin und Dihydroergotamin, andere Alkaloide, beispielsweise Belladonnaalkaloide, Barbiturate wie Butalbital, Phenazonderivate wie Propyphenazon, Acetylsalicylsäurederivate, beispielsweise Calcium- oder Natriumacetylsalicylate, Digitalisderivate, wie beispielsweise Lanatosid C, Coffein, Thietylperazin, Tropenziliumbromid, Piperylon, Chinazolinderivate wie Proquazon usw.

Die Menge des in den Suppositorien anwesenden Wirkstoffes hängt von dessen wirksamer Dosis, der Resorptionsrate und der Suppositorienmasse ab. Im allgemeinen können die gemäß · der Erfindung hergestellten Suppositorien bis 450 mg des Wirkstoffes per Gramm Gesamtgewicht Suppositorien enthalten.

15. 2. 1930

AP A 61 Κ/215 888

GZ 56 262 11

-⁷- 21588 8

Au S f üh r U η ei sb ei ep i el

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt. Jedes Suppe— sitoriengewicht beträgt 2 g, sofern nicht anders mitgeteilt.

Beispiel 1:

18,75 kg Propyphenazon, 7,5 kg Butalbital und 3,75 kg wasserfreies Coffein werden gemischt, durch ein Sie von 0,3 mm Mascheniveite gesiebt und in einem Kneter mit Kühlmantel zusammen mit 70 kg gepulvertem VVitepsol H15^ unter Kühlung mit kaltem Wasser 10 Minuten gerührt und gemischt. Dann wird die Temperatur des Kühlwassers auf ca. 40 ⁰C erhöht. Unter Ständigem Rühren ballt sich die Mischung unter Bildung von groben Knollen zusammen. Dauer: ca. 10 Minuten. Temperatur der Mischung: ca. 28 bis 30 C. Die noch warme Masse wird aus dem Kneter herausgenommen und auf 4 ⁰C abgekühlt. Die kalte Masse wird durch ein Sieb von 1,6 mm Maschenweite granuliert. Das ßranulat wird auf einer Rundläufer-Komprimiermaschine bei einer Temperatur von -10 C bis +5 ⁰C gepreßt. Leistung: 100.000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 2:

30 kg Proquazon und 55 kg pulverisiertes VVitepsol H15^ werden in einem Kneter gemischt. Diese Mischung wird mit 15 kg _aw~~ ~.— _r^w- ...^ (Temperatur ca. 40 bis 45 C)

angeknetet. Dauer des Knetens: ca. 15 Minuten, Die Masse wird auf 4 C abgekühlt und durch ein Sieb von 1,6 mm Maschenweite granuliert. Das Pressen erfolgt bei Temperaturen von -10 bis 0 ⁰C. Leistung: 60.000 Suppositorien/Stunde.

15. 2, 1980

AP A 61 K/215

GZ 56 262 11 ·

-⁸ - 21588

Beispiel 3;

18,75 kg Propyphenazon, 7,5 kg Butalbital, 6 kg wasserfreies Coffein, 0,08 kg Dihydroergotaminmethansulfonat und 67,65 kg Witepsol HlS^ werden wie im Beispiel.1 granuliert und gepreßt. Leistung: 80,000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 4:

R Wie Beispiel 1, aber unter Verwendung von Suppocire AS2 anstelle von Witepsol HlS^. Leistung: 80,000 Suppositorien/ Stunde,

Beispiel 5:

39,6 kg Calciumacetylsalicylat und 60,4 kg IVitepsol werden wie im Beispiel 1 granuliert und gepreßt. Leistung: 60,000 Suppositorien/Stunde,

Beispiel 6: ,

15 kg Proquazon und 85 kg NovataV-^ BD werden wie im Beispiel 1 granuliert und gepreßt. Leistung: 70,000 Suppositorien/Stunde,

Beispiel 7:

18,75 kg Propyphenazon, 7,5 kg Butalbital und 3,75 kg wasserfreies Coffein werden gemischt, gesiebt (Sieb 0,25 mm Maschenweite) und mit 50 kg Witepsol H15^in einem Kneter gemischt. Diese Mischung wird mit 20 kg geschmolzenem Witepsol HlS^ angeknetet, Die Masse ballt sich zu groben

15. 2. 1980

AP A 61 K/215 888

GZ 56 262 11

- ^s- 21588 8

Stücken zusammen. Die noch warme Masse wird aus dem Kneter herausgenommen, auf 4 C abgekühlt und durch ein Sieb von 1,6 mm Maschenweite granuliert. Das Pressen erfolgt bei Temperaturen zwischen -10 C und +5 C

Leistung: 60,000 Suppositorien/Stunde,

Beispiel 8:

0,105 kg Ergotamintartrat, 1kg Weinsäure und 2,926 kg Lactose werden gemischt und durch ein Sieb von 0,25 mm Maschenweite gesiebt. Separat werden 0,0223 kg Bellafolin", 5 kg Butalbital, 0,0062 kg Apfelsäure, 5,15 kg Coffein (wasserfrei) gemischt und durch ein Sieb von 0,35 mm Maschenweite gesiebt. Die beiden Mischungen v/erden zusammen mit 84,7905 kg Suppocire ΑΓΊ in einem Kneter gemischt und wie im Beispiel 1 weiterverarbeitet. Temperatur: -10 ⁰C bis 0 ⁰C, Gewicht: 1,950g. Leistung: 60,000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 9:

70 kg IVitepsol H15^werden wie im Beispiel 1 ohne Wirkstoff granuliert. Das erhaltene Granulat wird mit 30 kg Proquazon in einem Mischer gemischt und gepreßt, Temperatur: -10 bis 0 ⁰C. Leistung: 50.000 Suppositorien/Stunde.

Beispiel 10:

1,875 kg Propyphenazon, 0,75 kg Butalbital Und 0,375 kg wasserfreies Coffein werden durch ein Sieb von 0,35 mm Maschenweite gesiebt, mit 7 kg gemahlenem IVitepsol HlS^ gemischt und (Sieb 0,7 mm Maschenweire) gepreßt. Temperatur: -10 bis 0 ⁰C. Leistung: 50.000 Suppositorien/Stunde,

Claims

15. 2. 1980 AP A 61 K/215 888 GZ 56 262 11 -ίο- 215 88 8 Erfinduncjsanspruch

1, Verfahren zur Herstellung von Preßsuppositorien, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Gemisch, bestehend aus einer Suppositorienmasse und einer pharmakodynamisch aktiven Verbindung, bei Temperaturen von +10 ⁰C oder daruntei bei Abwesenheit eines Bindemittels verpreßt,

2. Verfahren zur Herstellung von Preßsuppositorien nach
Punkt 1, gekennzeichne

oder darunter beträgt.

Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Temperatur +5 C

3# Verfahren zur Herstellung von Preßsuppositorien gemäß
Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Temperatur von
-10 bis O ⁰C beträgt.

4« Verfahren zur Herstellung von Preßsuppositorien nach den Punkten 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als Suppositorienmasse Gemische von Mono-, Di- und Triglyzerinestern von gesättigten Fettsäuren verwendet.

5. Verfahren zur Herstellung von Preßsuppositorien nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch,
daß man als pharmakodynamisch aktive Verbindung ein Ergotalkaloid verwendet.