CS219258B2 - Method of making the moulded cones - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby lisovaných čípků, jako nové galenické aplikační formy.

Průmyslová výroba čípku se obvykle provádí licím způsobem, při němž se roztavená směs, skládající se z čípkové hmoty a z farmakodynamicky účinné sloučeniny, lije do forem. Nevýhodou tohoto způsobu je mimo· jiné i to, že se při něm farmakodynamicky účinná sloučenina vystavuje zvýšeným teplotám, při nichž tato sloučenina nemusí být stabilní. Kromě toho se může stát, že během lití se účinná látka usazuje, a tím dochází k nerovnoměrnému rozdělení účinné látky, a dále, že vyisoký podíl účinné látky učiní směs tak viskózní, že je lití spojeno s obtížemi. К odstranění těchto problémů bylo již navrženo, používat jednoduchého lisovacího postupu, který by bylo možno provádět v běžném tabletovacím zařízení, přičemž by se k lisování použilo směsi nebo granulátu, který by obsahoval čípkovou směs, účinnou látku a pojivo, např. polyvinylpyrrolidon nebo natriumkarboxymethylcelulóza, v rozpouštědle. Tento způsob však může vést k čípkům s nedostatečnými biofarmaceutickými nebo fysikálními vlastnostmi, například k nižší biologické využitelnosti účinné látky, k rozdrobení Čípků a jiným vadám, jejichž příčinou jsou vzduchové bubliny.

К některým z výše uvedených nedostatků dochází přítomností pojiv. Například může přítomnost pojiv, např. polyvinylpyrrolidonu, značně zvyšovat teplotu skápnutí získaných čípků, což by mohlo mít za následek nedostatečné nebo nerovnoměrné uvolňování účinné látky.

Nyní bylo zjištěno, že je možno získat lisované čípky neobsahující pojivo, provádí-li se lisování při dostatečně nízkých teplotách.

Předmětem vynálezu je tedy způ.so'b výroby lisovaných čípků, který se vyznačuje tím, že se ze směsi, skládající se z čípkové hmoty nerozpustné ve vodě a z farmakodynamicky aktivní sloučeniny, lisují čípky při teplotách v rozmezí od —10 do +10 °C a při relativní vlhkosti vzduchu v rozmezí od 2 do 50 %.

Výhodná lisovací teplota samozřejmě závisí na druhu použité čípkové hmoty a na farmakodynamicky aktivní sloučenině. Teplota nemá být tak vysoká, aby čípky zůstávaly lpět na lisovnících. Obecně je výhodnou teplotou teplota pod +5 °C, zejména pod 0 °C. Zejména výhodnou je lisovací teplota —5 °C nebo výše, obecně —10 °C nebo výše.

Při výrobě lisovaných čípků podle vynálezu by se vlhkost okolního vzduchu měla volit taková, aby se zabránilo kondenzová ní vody nebo tvoření ledu při lisovacích teplotách. Relativní vlhkost vzduchu může být v rozmezí od 5 do 50 %. Určení přiměřené relativní vlhkosti v jednotlivých případech se provádí pomocí známého Molierova diagramu (viz Suóker, Fuchs a Speiser „Pharmazeutische Technologie“, vydavatelství G. Thieme, Stuttgart, 1978].

Lisování se s výhodou provádí v běžném razidlovém lisu, zejména v lisu s větším počtem razidel, například v rotačním lisu. Tímto· rotačním lisem může být běžný, protabletování používaný rotační lis, který je vybaven razidly pro výrobu čípků a obsahuje zařízení, které udržuje rotující talíř, násypku a míchací lopatku na teplotách +10° Celsia nebo· nižších. Okolní prostor má být uzavřený a upravený tak, aby v něm bylo možno udržet potřebnou relativní vlhkost vzduchu podle zvolené lisovací teploty. Popřípadě je možno· použít rotační lis pracující s vysokou rychlostí, který je -schopen vyrobit 50 000 čípků za hodinu a více. S výhodou jsou razidla rotačního lisu -opatřena povlakem polymeru, například perfluorovaného uhlovodíku, jako· je teflon, aby se zabránilo přilnutí -čípků k razidlům.

Při výrobě granulátů se jako čípkových · hmot používá obvyklých, ve vodě nerozpustných čípkových hmot (-tvrzených tuků), např. směsí monoe.sterů, diesterů a triesterů glycerolu a nasycenými mastnými kyselinami, například s 8 až 18 atomy uhlíku. Jako- příklad používaných čípkových hmot je možno uvést cípkové bmo'ty, které jsou dostupné pod označením Witepsol H 15 nebo Suppocire, například Suppocire AM nebo AS 2 nebo No vata, například - Novata BD, které jsou vyrobeny na bázi směsí triglyceridů přírodních nasycených mastných kyselin, zejména kyselin s 10 až 18 atomy uhlíku. Kromě toho je možno- jako čípkových hmot použít alkoholů připravených Guerbetovou reakcí.

Jak již bylo výše uvedeno, provádí se způsob podle vynálezu za přítomnosti pojiv, například derivátů celulózy a polymerů, např. polyvinylpyrrolidonu (viz Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe — Příručka pomocných látek — edice Kantor, 1971, str. 556).

Při jiném provedení způsobu podle vynálezu je možno lisovací hmotu vyrobit například granulováním za sucha. Granulát se může získat například protlačením hmoty sítem o velikosti ok v rozmezí 0,5 až 2' mm. Cípková · hmota, rozmělněná na jemný prášek, a farmakodynamicky účinná sloučenina, která je -rovněž v práškové podobě, se mohou důkladně promísit během 15 minut v nádobě, chlazené studenou vodou. Pak se směs prohněte a mísič se zahřeje na teplotu 40 °C teplou vodou. Během krátké doby vzniknou z hmoty hrubé hrudky. Potom se hmota, která má - teplotu v rozmezí od 28 do 30°C, -ochladí na 4°C -a granuluje sítem, -viz výše.

Při jiném provedení způsobu podle vyná lezu se přibližně 70 -až 90 % potřebné - čípkové hmoty rozmělněné na prášek promísí v hnětači ts farmakodynamicky účinnou sloučeninou. Zbývající množství čípkové hmoty se roztaví zahřátím na teplotu 45 °C a tavenina se potom smísí -s hlavním podílem hmoty. Po- několika minutách vznikne kompaktní hmota v podobě hrubých hrudek, která se po -ochlazení na teplotu 4 °C granuluje sítem, viz. výše.

Další provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se čistá cípková -hmota převede (viz výše) v granulát, který se dále smísí s potřebným -množstvím účinné látky. Cípková hmota, která je v podobě hrubých kusů, se však může rozemlít na velikost části pod 2 mm, a potom promísit s- farmakodynamicky účinnými sloučeninami. Ze získané směsi se dále mohou přímo lisovat čípky.

Pomocí čípků podle vynálezu je možno aplikovat všechny účinné látky, -aplikovatelné až dosud pomocí -čípků, a aplikace se může dít rektální, vaginální nebo uretherální cestou. Zde používané účinné látky zahrnují antirevmatika, antibiotika, antiastmatika, antihistaminika, spasmolytika, sedativa, vasodilatační látky, analgetika, sedativa a protizánětlivé látky. Příklady sloučenin, kterých se používá jako účinných látek, jsou námelové alkaloidy, -například ergotamin a dihydroergotamin, jiné -alkaloidy, například alkaloidy z rulíku zlomocného, barbituráty jako- butalbital, deriváty fenazonu jako propyfenazon, deriváty kyseliny acetylealicylové, například -acetylsalicylát vápenatý nebo sodný, deriváty -náprstníku, jako například lanátosid C, kofein, thiethylperazin, tropenciliumbromid, - piperylon, deriváty chinazolinu, jako proquazon atd.

Množství účinné látky, přítomné v čípcích, závisí na jeho účinné dávce, rychlosti resorpce a na čípkové hmotě. Obecně mohou čípky, vyrobené způsobem podle vynálezu, obsahovat až 450 mg účinné látky v 1 g úhrnné -hmotnosti čípku.

Vynález je blíže objasněn v dále uvedených příkladech. Všechny teploty jsou vyjádřeny ve stupních Celsia. Každý čípek má hmotnost 2 g, pokud není uvedeno jinak.

V příkladech- 1 až 10 použité -čípkové hmoty mají níže uvedená chemická složení:

Witepsol H 15

Směs triglyceridů přírodních nasycených rostlinných mastných- kyselin se sudým počtem -atomů uhlíku v rozmezí C12 až Cie, která obsahuje částečné glyceridy týchž kyselin v množství, odpovídajícím hydroxylověrnu číslu.

Suppocire AM

Polosyntetické -glyceridy, vyrobené z hydrogenovaných rostlinných olejů interesteri fikácí. Hydrogenací 'rostlinných olejů se nenasycené řetězce mastných triglyceridů přemění v nasycené řetězce. Interesterifikací triglyceridů řízenou glycerolýzou vznikají diglyceridy a monoglyceridy s volnými hydroxylovými skupinami. Glyceridy s nasycenými řetězci jsou odvozeny od směsi mastných kyselin, zahrnující kyselinu kaprinovou (6 %}, kyselinu laurovou (40 %], kyselinu myrístovou (10 %), kyselinu palmitovou (15 %), kyselinu stearovou (28 %] a nenasycenou kyselinu olejovou (1 %].

Suppocire AS 2

Polosyntetické glyceridy, vyrobené interesterifikací z hydrogenovaných rostlinných olejů.

Novata BD

Směs triglyceridů nasycených mastných kyselin kokosového oleje s 12 až 18 atomy uhlíku, obsahující mono- a diglyceridy týchž mastných kyselin v množství, odpovídajícím hydroxylovému číslu.

Příklad 1

18,75 kg propyfenazonu, 7,5 kg bútalbitalu a 3,75 kg bezvodého kofeinu se promísí, vzniklá směs se prošije sítem o velikosti ok 0,3 mm a potom se 10 minut míchá a mísí se 70 kg práškového Witepsolu H 15 v hnětači s chladicím pláštěm za chlazení studenou vodou. Potom se teplota chladicí vody zvýší asi na 40 °C. Za stálého míchání se směs sbalí do hrubých hrudek, což trvá přibližně 10 minut. Teplota směsi je v rozmezí od přibližně 28 do 30 °C. Ještě teplá hmota se vyjme z hnětače a ochladí na teplotu 4 Studená hmota se granuluje sítem o velikosti ok 1,6 mm. Z granulátu se v rotačním lisu lisují čípky při teplotě v rozmezí od —10° do +5 ^CC. Výkon lisu je 100000 čípků/hod.

Příklad 2 kg proquazonu a 55 kg na prášek rozmělněného Witepsolu H 15 se promísí v hnětači. Tato směs se prohněte s 15 kg roztaveného Witepsolu H 15 (teplota přibližně 40 až 45°C). Doba hnětení je přibližně 15 minut. Vzniklá hmota se ochladí na teplotu 4 °C a granuluje sítem o velikosti ok 1,6 mm. Lisování se provádí při teplotách v rozmezí od —10 °C do 0 °C. Výkon je 60 000 čípků/ /hod.

Příklad 3

18,75 kg propyfenazonu, 7,5 kg butalbitalu, 6 kg bezvodého kofeinu, 0,08 kg dihydroergotaminmethansulfonátu a 67,65 kg Witepsolu H 15 se granuluje a ze vzniklého granulátu se liisují čípky (viz v příkladu 1). Výkon je 80 000 čípků/hod.

Příklad 4

Postupuje se jako v příkladu 1, avšak místo Witepsolu H 15 se použije Suppociru AS2. Výkon je 80 000 čípků/hod.

Příklad 5

39,6 kg acetylsalicylátu vápenatého a 60,4 kilogramu Witepsolu H 15 se granuluje a ze vzniklého granulátu se lisují čípky postupem popsaným v příkladu 1. Výkon je 60 000 čípků/hod.

Příklad 6 kg proquazonu a 85 kg Novata BD se granuluje (viz příklad 1) a ze vzniklého granulátu se lisují čípky. Výkon je 70 000 čípků/hod.

P ř í к 1 a d 7

18,75 kg propyfenazonu, 7,5 kg butalbitalu a 3,75 kg bezvodého kofeinu se promísí, prošije na sítě o velikosti od 0,25 mm a promísí s 50 kg Witepsolu H 15 ve hnětači. Tato směs se prohněte se 20 kg roztaveného Witepsolu H 15. Vzniklá hmota se sbalí na hrubé hrudky. Ještě teplá hmota se vyjme z hnětače, ochladí se na teplotu 4 ^QC a granuluje protlačením sítem o velikosti ok 1,6 milimetru. Ze vzniklého granulátu ise lisují čípky při teplotě v rozmezí od —10 °C do +5 °C. Výkon je 60 000 čípků/hod.

Příklad 8

0,105 kg vínanu ergotaminu, 1 kg kyseliny vinné a 2,926 kg laktózy se smíchá a prošije sítem o velikosti ok 0,25 mm. Odděleně se smísí 0,0223 kg Bellafolínu, 5 kg butálbitalu, 0,0062 kg kyseliny jablečné a 5,15 kg bezvodého kofeinu a směs se prošije sítem o velikosti ok 0,35 mm. Obě směsi se spolu s 84,7905 kg Suppocire AM prohnětou v hnětači. Při dalším zpracování se postupuje jako v příkladu 1. Teplota lisování je od —10 °C do 0 °C. Hmotnost 1 čípku je 1,950 g. Výkon je 60 000 čípků/hod.

Příklad 9 kg Witepsolu H 15 se granuluje jako v příkladu 1, avšak bez účinné látky. Vzniklý granulát se promísí v mísiči se 30 kg proquazonu a ze vzniklé hmoty se lisují čípky při teplotě v rozmezí od —10 do 0 °C. Výkon je 50 000 čípků/hod.

Příklad 10

1,875 kg propyfenazonu, 0,75 butalbitalu а 0,375 kg bezvodého kofeinu se prošije sítem o velikosti ok 0,35 mm, a smísí se 7 kg rozemletého Witepsolu H 15. Vzniklá směs se prošije sítem o velikosti ok 0,7 mm a potom se z ní lisují čípky při teplotě v rozmezí od —10 °C do 0°C. Výkon je 50 000 čípků/hod.

Jednou z výhod způsobu podle vynálezu je, že při použití uvedených teplot a příslušně ochlazených lisů se jím dosáhne výroby v rozmezí 60 000 až 100 000 čípků za hodinu. Z dosavadního stavu techniky je známa pouze výroba lisovaných čípků o nižším počtu vyrobených čípků za hodinu, kdy se však ve všech případech používá kromě čípkové hmoty i pojivá. Cípky, vyrobené způsobem podle vynálezu, neobsahují — jak již bylo výše uvedeno — pojivo, čímž se překvapivě dosahuje další výhody, spočívající ve zlepšené resorpci účinné látky.

Na výkresech jsou zakresleny křivky, znázorňující biologickou využitelnost účinné látky v čípcích v závislosti na čase, a to na obr. 1 při pokusech in vitro (propyfenazon 10 %, WitepsOl H 15, voda, 37 ^qC), kde značí A lisované čípky podle vynálezu, В lité čípky, C lisované čípky s pojivém (4 % polyvinylpyrrolidonu), a na obr. 2 při pokusech in vivo (morčata, proquazon, střední hodnota hladiny v plazmě), kde vztaho-

Claims (3)

1. pRedmEt

   1. Způsob výroby lisovaných čípků, vyznačující se tím, že se ze směsi, skládající se z čípkové hmoty nerozpustné ve vodě a z farmakodynamicky aktivní sloučeniny, lisují čípky při teplotách v rozmezí od —10 do +10 °C a při relativní vlhkosti vzduchu v rozmezí od 2 do 50 °/o.

   vými značkami А, В, C Jsou označeny stejně druhy čípků jako na obr. 1.

   Z porovnání hodnot biologické využitelnosti Jednak lisovaných čípků, vyrobených způsobem podle vynálezu, které neobsahují pojivo, jednak lisovaných čípků, vyrobených podle dosavadního stavu techniky a obsahujících pojivo (4 % polyvinylpyrrolidonu), jakož i litých čípků ise stejnou účinnou látkou (proquazon) vyplývá, že při pokusech jak in vitro (obr. 1), tak in vivo (obr. 2) je biologická využitelnost účinné látky z čípků neobsahujících pojivo, vyrobených způsobem podle vynálezu, nejvyšší, těsně sledována biologickou využitelností účinné látky z litých čípků, rovněž neobsahujících pojivo. Biologická využitelnost z lisovaných čípků obsahujících pojivo je zcela jednoznačně nejnižší.

   Z uvedeného porovnání je zřejmé, že lisované čípky vyrobené způsobem podle vynálezu mají vysokou biologickou využitelnost účinné látky, která spolu s možností výroby velkých kusových počtů v dané časové Jednotce — čímž se výhodně odlišují od litých čípků, vyráběných poměrně obtížně a v nízkých kusových počtech za časovou jednotku — představují jednoznačný technický pokrok.

   vynalezu
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že jako čípkové hmoty se použije směsí monoesterů, diesterů a triesterů glycerolu s nasycenými mastnými kyselinami.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že jako farmakodynamicky účinné sloučeniny se použije námelového alkaloidu.