EA012882B1 - Фармацевтические лекарственные формы, содержащие липидную фазу - Google Patents
Фармацевтические лекарственные формы, содержащие липидную фазу Download PDFInfo
- Publication number
- EA012882B1 EA012882B1 EA200702319A EA200702319A EA012882B1 EA 012882 B1 EA012882 B1 EA 012882B1 EA 200702319 A EA200702319 A EA 200702319A EA 200702319 A EA200702319 A EA 200702319A EA 012882 B1 EA012882 B1 EA 012882B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- lipid
- triglyceride
- lipid phase
- tablet
- oil
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложена таблетка для перорального введения, содержащая липидную фазу, включающую в себя до 80 мас.% или более смеси (а) триглицерида, (б) моно- и/или диглицерида; (в) липида клеточной мембраны; (г) одного или более чем одного фармакологически активного агента, растворенного или диспергированного в липидной фазе; (д) воды и/или этанола и (е) фармацевтического эксципиента в виде частиц в количестве, регулирующем поглощение. Также описаны гранулы, суппозиторий для ректального введения и капсула, заполненная данными гранулами. Также описаны способы получения таблетки, суппозитория и гранул, а также применения гранул и способ нанесения на них покрытия.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетке, содержащей липидную фазу, к липидным гранулам для изготовления таблетки и для независимого применения, такого как наполнение капсул, и к способам получения таблетки и гранул и нанесения покрытия на гранулы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому суппозиторию и к способу его получения.
Предшествующий уровень техники
Существует потребность в лучшем контроле поглощения лекарственных средств в желудочнокишечном тракте, в частности лекарственных средств, вводимых в таблетках или суппозиториях, содержащих липидную фазу.
В данной области техники известны таблетки, содержащие липидную фазу. В XVО 03/061627 А1 описан способ получения самодиспергируемой или самоэмульгируемой таблетки, включающий стадии смешивания грануляционной среды, содержащей активное липофильное вещество, с неразбухающими наполнителями и возможно со связующими веществами, гранулирования данной смеси, сушки полученных гранул, просеивания гранул размером менее 1 мм, смешивания гранул со вспомогательными средствами для таблетирования и прессования данной смеси в таблетки. Грануляционная среда из νθ 03/061627 А1 содержит масло, поверхностно-активное вещество, в частности сложные эфиры жирных кислот и глицерина или полиэтиленгликоля. Если содержание масла (жира) в таблеточном препарате превышает 20%, тогда следует использовать связующее вещество, такое как поливинилпирролидон.
Объекты изобретения
Объектом настоящего изобретения является предложение фармацевтической таблетки или фармацевтического суппозитория, содержащих липидную фазу и фармакологически активный агент, поглощение которого в желудочно-кишечном тракте можно регулировать в широком интервале так, чтобы получить нужную концентрацию активного агента и/или его метаболитов в плазме.
Другим объектом данного изобретения является предложение липидных гранул для изготовления таблетки или суппозитория.
Дополнительным объектом данного изобретения является предложение фармацевтической таблетки или суппозитория, содержащих липидную фазу, в которую может быть интегрирован фармакологически активный агент, который нерастворим в липидной фазе, и предложение соответствующих гранул, которые можно прессовать с образованием таблетки.
Другие объекты изобретения включают способы получения таблеток, суппозиториев и гранул по изобретению.
Другие объекты данного изобретения станут понятны в результате рассмотрения следующего краткого изложения сущности изобретения, описания его предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения.
Краткое изложение сущности изобретения
Поглощение лекарственного средства в липидной фармацевтической композиции в желудочнокишечном тракте контролируется, среди прочего, природой и количеством ее липидных эксципиентов. Настоящее изобретение основано на понимании того, что в дополнение к такому контролю, поглощение лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, в частности липофильного лекарственного средства, можно регулировать, варьируя природу и/или количества фармацевтических эксципиентов в виде частиц, которые содержатся в данной композиции, и которые нерастворимы в данной композиции. Такой контроль особенно интересен для адаптации профиля биодоступности данной композиции до профиля традиционных нелипидных композиций и для усиления поглощения в желудочно-кишечном тракте в целом.
Согласно настоящему изобретению раскрыта таблетка для перорального введения, содержащая липидную фазу, предпочтительно непрерывную липидную фазу, которая содержит до 80 мас.% или более смеси: (а) триглицерида, (б) моно- или/и диглицерида и (в) липида клеточной мембраны; (г) одного или более чем одного фармакологически активного агента, растворенного или диспергированного, предпочтительно диспергированного, в липидной фазе; (д) воды и/или этанола; (е) фармацевтического эксципиента в виде частиц в количестве, контролирующем поглощение. Термин «растворенный или диспергированный в липидной фазе» включает активные агенты, частично растворенные или частично диспергированные в липидной фазе.
Предпочтительно, чтобы данный триглицерид содержал жир, твердый при температуре тела. Предпочтительно, чтобы липидная фаза по существу состояла из триглицерида, предпочтительно триглицерида с содержанием жира, твердого при комнатной температуре, моноглицерида и липида клеточной мембраны. Понятно, что композиция липидной фазы, как утверждается выше, не содержит фармакологически активный(е) агент(ы), растворенный(е) или диспергированный(е) в ней.
Предпочтительно, чтобы липидная фаза содержала от 40 до 95 мас.% триглицерида от 1 до 35 мас.% моно- и/или диглицерида от 0,5 до 40 мас.% мембранного липида, при условии, что процентное содержание этих компонентов по массе составляет вплоть до 90% или более, предпочтительно вплоть до примерно 100% липидной фазы.
Триглицерид (триацилглицерол) по изобретению может быть любым триацилглицеридным вещест
- 1 012882 вом. Содержание твердого жира, если он вообще присутствует, можно определить серийными измерениями ЯМР, как описано в способе ШРЛС № 2150, 7-е издание. Триглицерид предпочтительно выбран из пищевых масел животного и/или растительного происхождения и/или их фракций, таких как соевое масло, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, кукурузное масло, подсолнечное масло, какаомасло, свиной жир, твердый животный жир и пальмовый олеин. Дополнительные примеры триглицерида представляют собой масло иллипе, масло ши, масло кокум, масло шореи и другие природные масла и их фракции. Другие примеры триглицеридных масел включают гидрированное или частично гидрированное триглицеридное масло, выбранное из частично или полностью гидрированного соевого масла, рапсового масла, хлопкового масла, подсолнечного масла и их фракций. Триглицеридное масло может быть синтетическим или полусинтетическим, таким как триглицеридное масло со средней длиной цепи (МСТ). Понятно, что триглицерид по изобретению представляет собой пищевое масло или смесь двух или более пищевых масел, в частности вышеупомянутых масел. Триглицерид по данному изобретению предпочтительно содержит 95 мас.% или более триацилглицерина, предпочтительно 98% или более, наиболее предпочтительно 99% или более.
Моно- и диглицерид по изобретению предпочтительно выбран из сложного эфира жирной кислоты и глицерина и сложного эфира жирной кислоты и полиэтиленгликоля или из их смесей. Особенно предпочтительным является моно- и/или диглицерид, выбранный из сложных эфиров глицерина и жирных С8-С18кислот; также предпочтительными являются сложные эфиры макрогола и жирных С8-С18кислот. Еще более предпочтительными являются моно- и диглицерид и смеси моноглицерида и/или диглицерида, выбранные из сложных эфиров жирных С10 и С12-кислот и глицерина, а также смеси моно-и/или диглицерида, содержащие более 50 мас.% сложных эфиров жирных С10 и С12 кислот и глицерина, предпочтительно более 80 мас.%.
Липид клеточной мембраны по изобретению предпочтительно выбран из гликолипида, фосфолипида и сфинголипида. Наиболее предпочтительным является гликолипид, в частности галактолипид, наиболее предпочтительно дигалактозил-диацилглицерин.
Фармакологически активный агент по изобретению может представлять собой любой агент, который является в достаточной степени растворимым в непрерывной липидной фазе по изобретению и/или диспергируемым в ней для обеспечения перорального введения его фармакологически эффективного количества в таблетке. В данной заявке «фармацевтический эксципиент в виде частиц» представляет собой традиционный фармацевтический эксципиент для таблеток в виде частиц, выбранный из наполнителя, связующего вещества, скользящего вещества, вещества против прилипания, смазывающего вещества, разрыхлителя, антиоксиданта, красителя, корригента и их смесей. Понятно, что фармацевтический эксципиент в виде частиц является по существу нерастворимым в непрерывной липидной фазе. Предпочтительно данный фармацевтический эксципиент в виде частиц содержит или состоит из вещества с высоким отношением площади поверхности к массе, такого как аморфный диоксид кремния; причем отношение площади поверхности к массе предпочтительно составляет более 0,5 м2/г, более предпочтительно 1 м2/г, наиболее предпочтительно более 2 м2/г. Предпочтительно фармацевтический эксципиент в виде частиц находится в порошковой форме и содержит одно или более чем одно вещество из: аморфного диоксида кремния, который является наиболее предпочтительным, диоксида титана, оксида алюминия, основного оксида алюминия, сульфата кальция, карбоната кальция, микрокристаллической целлюлозы двухосновного кальция фосфата дигидрата, трехосновного фосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, циклодекстринов, бентонита, каолина, лактозы, алюмосиликата магния, карбоната магния, оксида магния, трисиликата магния и талька.
Термин «порошковая форма» означает размер частиц предпочтительно менее 400 мкм, более предпочтительно менее 200 мкм, еще более предпочтительно менее 100 мкм, у 80 мас.% или более частиц эксципиента, предпочтительно у 90 мас.% или более частиц эксципиента.
Предпочтительно, чтобы вода и/или этанол в таблетке по изобретению содержались, предпочтительно были растворены в липидной фазе.
Таблетка по данному изобретению может быть образована, например, путем выливания расплавленной липидной фазы, предпочтительно расправленной непрерывной липидной фазы, в форму для отливки, после чего ее оставляют затвердевать в этой форме.
Альтернативно и особенно предпочтительно, расплавленную липидную фазу, в частности расплавленную непрерывную липидную фазу, гранулируют и липидные гранулы, полученные таким образом, прессуют в таблетки с применением или без применения нелипидного порошкового фармацевтического эксципиента, в частности фармацевтического эксципиента для таблетирования, такого как стеарат магния и коллоидный диоксид кремния. Таблетка или суппозиторий по изобретению, полученные прессованием смеси липидных гранул и эксципиента для таблетирования, будут состоять из деформированных липидных гранул, прилипающих друг к другу и к нелипидному эксципиенту для таблетирования, негомогенно распределенному в таблетке, особенно у границ между деформированными липидными гранулами; возможно она может содержать покрытие, такое как сахарное покрытие.
Согласно настоящему изобретению также раскрыт способ получения таблетки для перорального введения, содержащей фармакологически эффективное количество лекарственного средства, растворенного и/или диспергированного, предпочтительно диспергированного, в липидной фазе, при котором:
- 2 012882 смешивают от 40 мас.ч. до 95 мас.ч. триглицерида, от 1 части по массе до 35 мас.ч. моно- и/или диглицерида, от 0,5 части по массе до 40 мас.ч. мембранного липида при температуре, достаточной для того, чтобы расплавить любой твердый триглицерид с получением непрерывной липидной фазы, при условии, что в сумме данные части по массе должны составлять 100;
диспергируют воду и/или этанола в количестве от 1 до 10 мас.% от массы липидной фазы; диспергируют выбранное количество фармакологически активного агента в липидной фазе; берут в отдельном контейнере порошковый фармацевтический эксципиент;
добавляют на протяжении выбранного промежутка времени липидную фазу, содержащую активный агент, к порошковому фармацевтическому эксципиенту при энергичном перемешивании;
позволяют массе охладиться до температуры окружающей среды при непрерывном перемешивании с получением гранулированного продукта;
просеивают гранулированный продукт с получением нужной фракции гранул;
возможно смешивают фракцию гранул с фармацевтическим эксципиентом для таблетирования;
прессуют аликвоты фракции гранул или смесь фракции гранул и фармацевтического эксципиента для таблетирования в таблетки.
Понятно, что стадии диспергирования воды и/или этанола, диспергирования фармакологически активного агента и добавления липидной фазы, содержащей активный агент, к порошковому фармацевтическому эксципиенту проводят при температуре, при которой твердый триглицерид находится в расплавленном состоянии; если необходимо, воду и/или этанол, и/или активный агент, и/или порошковый фармацевтический эксципиент доводят до такой температуры перед диспергированием или добавлением, соответственно.
В качестве альтернативы, липофильный фармакологически активный агент может быть растворен в липидной фазе перед образованием дисперсии.
Предпочтительно, чтобы смешивание липидных компонентов проводилось при температуре 50°С или более, предпочтительно при температуре от 60 до 75°С.
Согласно предпочтительному аспекту данного изобретения способ получения пероральной таблетки может быть завершен на стадии фракции гранул, с получением, таким образом, способа получения липидных гранул. Липидные гранулы по изобретению, которые содержат компоненты таблетки по изобретению за исключением, если он(и) присутствуют, эксципиента(ов) для таблетирования, можно отдельно превратить в таблетки для перорального введения, использовать для наполнения желатиновых капсул или капсул другого типа, покрыть оболочкой, формовать в суппозитории и тому подобное. Понятно, что свойства компонентов таблетки по изобретению, такие как, например, природа триглицеридного вещества, природа моно- и/или диглицеридного вещества, природа липида клеточной мембраны, природа порошкового фармацевтического эксципиента, также накладываются на соответствующие компоненты, используемые в способе по изобретению для получения таблетки или гранул.
Таким образом, согласно предпочтительному аспекту данного изобретения также раскрыты гранулы, содержащие липидную фазу, предпочтительно непрерывную липидную фазу, содержащие до 80 мас.% или более смеси: (а) триглицерида, (б) моно- или/и диглицерида и (в) липида клеточной мембраны; (г) одного или более чем одного фармакологически активного агента, растворенного или диспергированного, предпочтительно диспергированного, в этой липидной фазе; (д) воды и/или этанола; и (е) фармацевтического эксципиента в виде частиц в количестве, регулирующем поглощение. Липидная фаза гранул имеет те же самые полезные свойства таблетки по изобретению, которые нет необходимости повторять в данном случае.
На гранулы по изобретению преимущественно можно наносить покрытие, например, путем дражирования в котле или напыления покрытия. Покрытие, полученное таким образом, может содержать энтеросолюбильный слой.
Кроме того, раскрыто применение гранул по данному изобретению для получения суппозитория.
В данной патентной заявке температура окружающей среды представляет собой температуру от примерно 18 до примерно 24°С, температура тела представляет собой температуру примерно 37°С.
Данное изобретение теперь будет пояснено более подробно посредством ссылки на ряд предпочтительных воплощений. Примеры приведены только в целях иллюстрации, и их не следует понимать как ограничивающие данное изобретение в каком-либо отношении.
Описание предпочтительных воплощений
Пример 1. Приготовление липидных смесей.
Десять липидных смесей (по 10 г каждой) получали из ингредиентов, перечисленных ниже, путем смешивания и перемешивания компонентов в стеклянном лабораторном стакане при температуре примерно 50°С.
Ингредиенты: СРЬ галактолипид, ЬТР Ыр1й Тсс11по1ощс5 Ртоу1йет АВ, КатШати, Елтсйсп; галактолецитин (фракционированное овсяное масло), ЬТР Ыр1й Тес1то1ощс5 Ртоу1йет АВ, КатШати, 8\\сйеп; Акойие МСМ (моноглицерид со средней цепью), КатШатик АВ, Каткйати, 8\\сйеп; МСМ (фракционированный моноглицерид со средней цепью), ЬТР Ыр1й ТесЬио1од1е8 Ргоу|йег АВ, Каткйати, Елтейеп;
- 3 012882 триглицеридные масла, Каг1з11атпз АВ, Каг1зйатп, Елтсбсп.
Таблица 1. Примерные липидные смеси по изобретению (все компоненты приведены в мас.%)
| № липидной смеси | АкоНпе МСМ*) | МСМ | СР1 Галактолипид | Галактолецитин | Триглицеридное масло |
| 01 | 50 | 50 | |||
| 02 | 50 | 50 | |||
| 03 | 66,7 | 33,3 | |||
| 04 | 66,7 | 33,3 | |||
| 05 | 15 | 20 | 65 (стеарин пальмовых косточек) | ||
| Об | 80 | 20 | |||
| 07 | 22,9 | 77,1 | |||
| Об | 100 | ||||
| 09 | 10 | 50 | 40 (пальмовое масло) | ||
| 010 | 10 | 50 | 40 (масло МСТ (триглицерид со средней цепью)) |
* Содержит диглицерид.
** Описан в \УО 95/20943; содержит примерно 50 мас.% триглицерида. *** Описан в \УО 97/11141.
Получение липидной смеси 05. Исходную липидную смесь (10 кг) получали из 20 мас.% галактолипида (СРЬ галактолипид, ЬТР Ыр16 Тес11по1ощез Ргоу16ег АВ, Каг1зНатп. Елтсбсп). 15 мас.% моноглицерида со средней цепью (Акойие МСМ, Каг1зНатпз АВ, Каг1зНатп, 8\\'е6еп) и триглицерида (стеарин пальмовых косточек, Каг1зНатпз АВ) путем смешивания и перемешивания компонентов в стеклянном сосуде при температуре примерно 50°С. Другие типичные липидные смеси в табл. 1 также были получены этим способом.
Пример 2. Получение гранул, содержащих один фармацевтический эксципиент.
Липидную смесь 05 (10 г) добавляли при 40°С к 10 г изомальта в стеклянном лабораторном стакане при перемешивании. После завершения добавления содержимое оставляли охлаждаться до комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Затвердевшие гранулы пропускали через сито 710 мкм.
Этот способ успешно повторяли для каждого из следующих эксципиентов: изомальт; маннит; лактоза; предварительно клейстеризованный крахмал; природный крахмал: тальк; стеарат магния; аморфный диоксид кремния; поливинилпирролидон; натрия кроскармеллоза; МСС РН-102, за исключением количества аморфного диоксида кремния, составляющего 5 г.
Получение гранул, содержащих два фармацевтических эксципиента, из липидных смесей 01-010. Каждую липидную смесь 01-010 (10 г) при 40°С добавляли по отдельности при перемешивании к 10 г предварительно перемешанного порошка, состоящего из 75 мас.% микрокристаллической целлюлозы (МСС РН102, РМС Сотрогайои, Согк, 1те1аи6) и 25 мас.% коллоидного диоксида кремния (Аегозй® 200; Эедизза, РгапкГиЦ, 0егтапу). После завершения добавления содержимое оставляли охлаждаться до комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Затвердевшие гранулы пропускали через сито 710 мкм.
Получение гранул, используемых для получения таблеток 0Т1 и 0Т2. К липидной смеси 05 (950 г), находящейся в стеклянном лабораторном стакане при 70°С, добавляли приблизительно 5 мас.% воды при перемешивании в течение 4 мин с последующим добавлением 0,7 г витамина В12 (цианокобаламина), осуществляя перемешивание до растворения. В другом лабораторном стакане предварительно смешивали в течение 3 мин 164 г микрокристаллической целлюлозы (МСС РН102, РМС Со грога! юн, Согк, 1ге1ап6) и 55 г коллоидного диоксида кремния (Аегозй® 200; Эедизза, РгапкГиЦ, 0егтапу) [0Т1] или 164 г микрокристаллической целлюлозы [0Т2] для разрушения агломератов. Данную липидную смесь охлаждали до 40°С и медленно добавляли с перемешиванием к предварительно перемешанному порошку МСС/81О2 [0Т1] или МСС [0Т2]. После завершения добавления давали содержимому охладиться до
- 4 012882 комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Затвердевшие гранулы пропускали через 710 мкм сито.
Пример 3. Получение таблеток.
Из просеянных гранул из примера 2 получали таблетки, обозначенные как СТ1 и СТ2. Для изготовления таблеток СТ1 гранулы из примера 3 перемешивали с 18оша11 ЭС-100 (стехиометрическая смесь 6Θ-α-Ό-глюкопиранозил-О-сорбитола и 1-О-а-глюкопиранозил-О-маннита дегидрата; Ра1абш1 СшЬН. Маппйснп. Оегтапу), НРМС (гипромеллоза; 8Ып-Е15и С11С1шеа1 Сотр., Ыб, Токуо, 1арал), стеаратом магния (Ре1ег Сгсусп Ыебег1апб С.У., Уеп1оо, №1йег1апб§) и Аегокй® 200 феди^а АВ, ЕгапкГип, бегшапу) в соотношениях, приведенных в табл. 2. Для получения таблеток ОТ2 использовали гранулы из примера 3 без добавок.
Смеси в виде частиц ОТ1 и ОТ2 заполняли в бункер таблеточной машины с одним пуансоном для получения выпуклых таблеток диаметром 13 мм и общей массой 700 мг (ОТ1) и 507,5 мг (ОТ2).
Таблица 2. Композиция таблеточных препаратов ОТ1 и ОТ2
| 6Т1 | 6Т2 | |||
| Компонент | Количество на таблетку (мг) % | Количество на таблетку | ||
| Цианокобаламин | 0,5 | 0,07 | 0,5 | 0,1 |
| Липидная смесь 65 | 119,7 | 17,1 | 198,5 | 39,1 |
| Очищенная вода | 6,3 | 0,9 | 9,9 | 2,0 |
| 126,5 | 208,9 | |||
| МСС РН102 | 115,1 | 16,4 | 298,6 | 58,8 |
| ΑβΓΟδίΙ 200 | 38,4 | 5,5 | - | - |
| 280,0 | 298,6 | |||
| /зотаН ОС-100 | 379,6 | 54,2 | - | - |
| НРМС | 35,0 | 5,0 | - | - |
| Стеарат Мд | 3,5 | 0,5 | - | - |
| АегозП 200 | 1,9 | 0,3 | - | - |
| 700,0 | 99,97 | 507,5 | 99,9 |
В табл. 2 компоненты гранул показаны жирным шрифтом, а эксципиенты для таблетирования показаны жирным курсивом.
Пример 4. Поглощение в желудочно-кишечном тракте человека.
Пяти здоровым мужчинам-добровольцам, которые голодали в течение 10 ч, давали имеющийся в продаже препарат витамина В12 (Вейерап®; Рйагтае1а; 2 мг активного вещества) в качестве контрольного введения. Концентрацию витамина В12 в сыворотке, полученную при помощи контрольной композиции, сравнивали с соответствующими введениями, в которых тем же самым добровольцам давали 2,0 мг витамина В12 в виде таблеток ОТ1 или ОТ2. Таким образом, каждый субъект стал своим собственным контролем.
У добровольцев брали пробы крови перед введением и через 1, 2, 3, 4 и 8 часов после введения. Концентрации витамина В12 в сыворотке крови определяли в лаборатории клинической химии, Каго1ш§ка Ишуегайу Но§рйа1, Ниббшде (табл. 2).
Значения перед введением принимают за исходный уровень. Значения исходного уровня для каждого субъекта вычитали из значений в каждой точке отбора проб. Площадь под кривой (АИС) рассчитывали с помощью линейного метода трапеций до последней концентрации в крови. Для каждого субъекта АИС контрольной таблетки сравнивали с АИС таблеток по изобретению (ОТ1 и ОТ2).
- 5 012882
Таблица 2. Концентрация витамина В12 в плазме, полученная путем введения СТ1, СТ2 и контрольных таблеток
| Время <ч> | Субъект А | Субъект Б | Субъект В | Субъект Г | Субъект Д | |||||||
| Контр. | ОТ1 | ΘΤ2 | Контр. | ΘΤ1 | ΘΤ2 | Контр. | ΘΤ1 | Контр. | СТ2 | Контр. | СТ2 | |
| 0 | 271 | 381 | 430 | 233 | 262 | 276 | 188 | 154 | 183 | 226 | 352 | 387 |
| 1 | 286 | 410 | 503 | 262 | 334 | 464 | 349 | 234 | 239 | 556 | 425 | 704 |
| 2 | 322 | 373 | 519 | 303 | 383 | 383 | 404 | 281 | 295 | 639 | 451 | 701 |
| 3 | 313 | 347 | 576 | 317 | 380 | 364 | 449 | 320 | 293 | 567 | 462 | 816 |
| 4 | 324 | 357 | 565 | 317 | 257 | 386 | 377 | 312 | 311 | 545 | 481 | 85 |
| 6 | 329 | 351 | 612 | 311 | 277 | 390 | 410 | 299 | 285 | 506 | 461 | 940 |
| 8 | 337 | 384 | 635 | 254 | 408 | 408 | 428 | 218 | 288 | 487 | 460 | 892 |
| дис % контр. | 9 | 292 | 71 | 134 | 75 | 306 | 426 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (32)
1. Таблетка для перорального введения, содержащая липидную фазу, включающую в себя до 80 мас.% или более смеси (а) триглицерида, (б) моно- и/или диглицерида, (в) липида клеточной мембраны, (г) одного или более фармакологически активных агентов, растворенных и/или диспергированных в липидной фазе, (д) воды и/или этанола и (е) фармацевтического эксципиента в виде частиц в количестве, контролирующем поглощение.
2. Таблетка по п.1, содержащая от 1 до 10 мас.% воды и/или этанола.
3. Таблетка по п.1 или 2, где триглицерид содержит жир, твердый при температуре тела.
4. Таблетка по любому из пп.1-3, где липидная фаза содержит от 40 до 95 мас.% триглицерида, от 1 до 35 мас.% моно- и/или диглицерида, от 0,5 до 40 мас.% мембранного липида при условии, что массовые процентные содержания этих компонентов суммарно составляют вплоть до 90% или более.
5. Таблетка по любому из пп.1-3, где липидная фаза состоит из триглицерида, моно- и/или диглицерида и липида клеточной мембраны.
6. Таблетка по п.5, где липидная фаза содержит от 40 до 95 мас.% триглицерида, от 1 до 35 мас.% моно- и/или диглицерида, от 0,5 до 40 мас.% мембранного липида.
7. Таблетка по любому из пп.1-6, где триглицерид выбран из пищевых масел животного и/или растительного происхождения и/или из их фракций.
8. Таблетка по п.7, где триглицерид выбран из соевого масла, пальмового масла, косточкового пальмового масла, подсолнечного масла, какао-масла, свиного жира, твердого животного жира, пальмового олеина, масла иллипе, масла ши, масла кокум, масла шореи и других природных масел или их фракций, а также из их смесей.
9. Таблетка по п.7, где триглицерид выбран из гидрированного или частично гидрированного триглицеридного масла.
10. Таблетка по п.9, где триглицерид выбран из гидрированного или частично гидрированного соевого масла, рапсового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, подсолнечного масла и их фракций.
11. Таблетка по любому из пп.1-10, где моно- и/или диглицерид по изобретению выбран из сложного эфира жирной кислоты и глицерина и сложного эфира жирной кислоты и полиэтиленгликоля.
12. Таблетка по п.10 или 11, где моно- и/или диглицерид выбран из сложных эфиров глицерина и жирных С8-С18кислот.
13. Таблетка по п.10 или 11, где моно- и/или диглицерид выбран из сложных эфиров жирной С10- и С12кислоты и глицерина и смесей моно- и диглицерида, содержащих более 50 мас.% сложных эфиров жирной С10- и С12кислоты и глицерина.
14. Таблетка по любому из пп.1-13, где липид клеточной мембраны выбран из гликолипида, фосфолипида и сфинголипида.
15. Таблетка по пп.1-13, где липид клеточной мембраны представляет собой гликолипид.
16. Таблетка по п.15, где гликолипид включает галактолипид.
17. Таблетка по п.16, где галактолипид включает дигалактозилдиацилглицерин.
18. Таблетка по любому из пп.1-17, где фармацевтический эксципиент в виде частиц представляет собой фармацевтический эксципиент для таблеток в виде частиц, по существу, нерастворимый в липидной фазе, выбранный из наполнителя, связующего вещества, скользящего вещества, вещества против прилипания, смазывающего вещества, разрыхлителя, антиоксиданта, красителя, корригента и их смесей.
19. Таблетка по п.18, где фармацевтический эксципиент в виде частиц находится в порошковой форме и содержит одно или более чем одно вещество из аморфного диоксида кремния, диоксида титана,
- 6 012882 оксида алюминия, основного оксида алюминия, сульфата кальция, микрокристаллической целлюлозы двухосновного кальция фосфата дигидрата, трехосновного фосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, циклодекстрина, бентонита, каолина, лактозы, алюмосиликата магния, карбоната магния, оксида магния, трисиликата магния и талька.
20. Таблетка по любому из пп.1-19, состоящая из деформированных гранул липидной фазы и нелипидного эксципиента для таблетирования, негомогенно распределенного в таблетке, и возможно покрытия.
21. Способ получения таблетки для перорального введения, содержащей фармакологически эффективное количество лекарственного средства, растворенного и/или диспергированного в липидной фазе, при котором смешивают от 40 до 95 мас.ч. триглицерида, от 1 до 35 мас.ч. моно- и/или диглицерида, от 0,5 до 40 мас.ч. мембранного липида при температуре, достаточной для того, чтобы расплавить твердый триглицерид, с получением непрерывной липидной фазы при условии, что части по массе суммарно будут составлять 100;
при перемешивании добавляют воду и/или этанол в количестве от 1 до 10 мас.% от массы липидной фазы;
диспергируют выбранное количество фармакологически активного агента в липидной фазе;
берут в отдельном контейнере порошковый фармацевтический эксципиент;
добавляют на протяжении выбранного промежутка времени липидную фазу, содержащую фармакологически активный агент, к порошковому фармацевтическому эксципиенту при энергичном перемешивании;
оставляют массу охлаждаться до температуры окружающей среды при непрерывном перемешивании с получением гранулированного продукта;
просеивают данный гранулированный продукт с получением нужной фракции гранул; возможно смешивают фракцию гранул с фармацевтическим эксципиентом для таблетирования; прессуют аликвоты фракции гранул или смесь фракции гранул и эксципиента в таблетки.
22. Способ получения липидных гранул, включающий следующие стадии:
смешивают от 40 до 95 мас.ч. триглицерида, от 1 до 35 мас.ч. моно- и/или диглицерида, от 0,5 до 40 мас.ч. мембранного липида при температуре, достаточной для того, чтобы расплавить твердый триглицерид, с получением непрерывной липидной фазы при условии, что части по массе суммарно будут составлять 100;
при перемешивании добавляют воду и/или этанол в количестве от 1 до 10 мас.% от массы липидной фазы;
диспергируют выбранное количество фармакологически активного агента в липидной фазе;
берут в отдельном контейнере порошковый фармацевтический эксципиент;
добавляют на протяжении выбранного промежутка времени липидную фазу, содержащую фармакологически активный агент, к порошковому фармацевтическому эксципиенту при энергичном перемешивании;
оставляют массу охлаждаться до температуры окружающей среды при непрерывном перемешивании с получением гранулированного продукта.
23. Способ по любому из пп.21 и 22, где фармакологически активный агент альтернативно представляет собой липофильный агент, и его растворяют в липидной фазе перед образованием дисперсии.
24. Способ по любому из пп.21-23, где смешивание липидных компонентов проводят при температуре 50°С или более.
25. Способ по любому из пп.21-23, где смешивание липидных компонентов проводят при температуре от 60 до 75°С.
26. Способ по п.22, характеризующийся тем, что он дополнительно включает стадию просеивания гранулированного продукта с получением нужной фракции гранул.
27. Применение гранул, полученных согласно способу по п.22, для изготовления таблеток.
28. Применение гранул, полученных согласно способу по п.22, для изготовления желатиновых или аналогичных капсул с гранулированным лекарственным средством, причем указанные капсулы способны распадаться в желудочно-кишечной жидкости.
29. Желатиновая или другая капсула, способная распадаться в желудочно-кишечной жидкости, заполненная гранулами, полученными способом по п.22.
30. Способ нанесения покрытия на гранулы, полученные способом по п.22, включающий дражирование в котле или нанесение покрытия напылением.
31. Способ по п.30, где покрытие включает энтеросолюбильный слой.
32. Применение гранул, полученных согласно способу по п.22, для изготовления суппозитория.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0500966 | 2005-04-28 | ||
| PCT/SE2006/050102 WO2006115463A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-04-27 | Pharmaceutical dosage forms comprising a lipid phase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200702319A1 EA200702319A1 (ru) | 2008-04-28 |
| EA012882B1 true EA012882B1 (ru) | 2009-12-30 |
Family
ID=37215016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200702319A EA012882B1 (ru) | 2005-04-28 | 2006-04-27 | Фармацевтические лекарственные формы, содержащие липидную фазу |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090041829A1 (ru) |
| EP (1) | EP1874357A1 (ru) |
| JP (1) | JP2008539230A (ru) |
| KR (1) | KR20080023677A (ru) |
| CN (1) | CN101189029A (ru) |
| AU (1) | AU2006240551A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0610980A2 (ru) |
| CA (1) | CA2607738A1 (ru) |
| EA (1) | EA012882B1 (ru) |
| IL (1) | IL186867A0 (ru) |
| MX (1) | MX2007013421A (ru) |
| WO (1) | WO2006115463A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200709211B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11584735B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-02-21 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof |
| US11739068B2 (en) | 2016-06-01 | 2023-08-29 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Polymorphs of N-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts thereof |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10695431B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
| US11224659B2 (en) | 2010-10-29 | 2022-01-18 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
| US9308213B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
| US9744132B2 (en) | 2010-10-29 | 2017-08-29 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
| US9504664B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-11-29 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
| US10695432B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
| US11730709B2 (en) | 2010-10-29 | 2023-08-22 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
| US8895537B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating cardiovascular diseases |
| US11202831B2 (en) | 2010-10-29 | 2021-12-21 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
| US9271950B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Infirst Healthcare Limited | Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
| BR112015015898B1 (pt) * | 2013-01-14 | 2022-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Composição farmacêutica de solução sólida, e, uso de uma composição farmacêutica |
| RU2677346C2 (ru) * | 2013-01-14 | 2019-01-16 | ИнФерст Хэлткэр Лимитед | Композиции и способы для лечения сильной боли |
| WO2014117999A1 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Biocopea Limited | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
| WO2014183055A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | M. Alphabet 2, L.L.C. | Methods of treating skin conditions using cyclolignan compounds |
| CN104840437B (zh) * | 2014-02-13 | 2018-04-03 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有瑞格列奈的药物组合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992005771A1 (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-16 | Kabi Pharmacia Ab | Lipid formulation system |
| WO2000032219A1 (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-08 | Lipocore Holding Ab | A pharmaceutical composition comprising cyclosporin in a lipid carrier |
| WO2003068267A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-21 | Ltp Lipid Technologies Provider Ab | Composition for oral or rectal administration |
-
2006
- 2006-04-27 EP EP06733472A patent/EP1874357A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-27 EA EA200702319A patent/EA012882B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-27 JP JP2008508803A patent/JP2008539230A/ja not_active Withdrawn
- 2006-04-27 WO PCT/SE2006/050102 patent/WO2006115463A1/en active Application Filing
- 2006-04-27 CA CA002607738A patent/CA2607738A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-27 AU AU2006240551A patent/AU2006240551A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-27 KR KR1020077027738A patent/KR20080023677A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-04-27 US US11/912,783 patent/US20090041829A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-27 CN CNA200680019716XA patent/CN101189029A/zh active Pending
- 2006-04-27 BR BRPI0610980-2A patent/BRPI0610980A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-27 MX MX2007013421A patent/MX2007013421A/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-23 IL IL186867A patent/IL186867A0/en unknown
- 2007-10-25 ZA ZA200709211A patent/ZA200709211B/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992005771A1 (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-16 | Kabi Pharmacia Ab | Lipid formulation system |
| WO2000032219A1 (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-08 | Lipocore Holding Ab | A pharmaceutical composition comprising cyclosporin in a lipid carrier |
| WO2003068267A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-21 | Ltp Lipid Technologies Provider Ab | Composition for oral or rectal administration |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11739068B2 (en) | 2016-06-01 | 2023-08-29 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Polymorphs of N-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts thereof |
| US11584735B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-02-21 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20080023677A (ko) | 2008-03-14 |
| MX2007013421A (es) | 2008-01-16 |
| CA2607738A1 (en) | 2006-11-02 |
| US20090041829A1 (en) | 2009-02-12 |
| ZA200709211B (en) | 2008-10-29 |
| JP2008539230A (ja) | 2008-11-13 |
| WO2006115463A1 (en) | 2006-11-02 |
| BRPI0610980A2 (pt) | 2010-08-10 |
| AU2006240551A1 (en) | 2006-11-02 |
| EP1874357A1 (en) | 2008-01-09 |
| CN101189029A (zh) | 2008-05-28 |
| EA200702319A1 (ru) | 2008-04-28 |
| IL186867A0 (en) | 2008-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA012882B1 (ru) | Фармацевтические лекарственные формы, содержащие липидную фазу | |
| ITMI20012366A1 (it) | Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali | |
| JPS6140204B2 (ru) | ||
| US4137300A (en) | Sustained action dosage forms | |
| US4983399A (en) | Direct compression carrier composition | |
| JP4217017B2 (ja) | 固体脂質処方 | |
| US6194005B1 (en) | Method for preparing a pharmaceutical composition with modified release of the active principle, comprising a matrix | |
| DK2512455T3 (en) | Co-treated tablet adjuvant composition, its preparation and use | |
| WO2006078948A2 (en) | Stable pharmaceutical formulations of zonisamide and methods for their manufacture | |
| US7364755B2 (en) | Modified calcium phosphate excipient | |
| DK2496261T3 (en) | Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients | |
| US20110244031A1 (en) | Porous tablets as carriers for liquid formulations | |
| EP2050436A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dutasteride | |
| JP2009508855A (ja) | 医薬品用微粒子状脂質組成物 | |
| PL208096B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca chlorowodorek tramadolu i sposób jej wytwarzania | |
| WO2003000239A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin | |
| EP0688565B1 (en) | Tablet, capsule, or granule comprising desogestrel and process for making them | |
| JP6987528B2 (ja) | クルクミノイド含有錠剤 | |
| US20020142037A1 (en) | Process for the manufacture of a pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising a matrix | |
| JPS591417A (ja) | 持続性セフアレキシン錠およびその製造法 | |
| JP2022131609A (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
| RU2289403C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе афобазола | |
| KR20240055103A (ko) | 벰페도산의 약학 조성물 | |
| RU2289422C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе ноопепта | |
| JP2002003405A (ja) | 医薬成形製剤の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |