RU2677346C2 - Композиции и способы для лечения сильной боли - Google Patents
Композиции и способы для лечения сильной боли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677346C2 RU2677346C2 RU2015134136A RU2015134136A RU2677346C2 RU 2677346 C2 RU2677346 C2 RU 2677346C2 RU 2015134136 A RU2015134136 A RU 2015134136A RU 2015134136 A RU2015134136 A RU 2015134136A RU 2677346 C2 RU2677346 C2 RU 2677346C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- pharmaceutical composition
- peg
- weight
- headache
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 356
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 335
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 155
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 277
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 254
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 220
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 53
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims abstract description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 521
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 68
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 68
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 66
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 63
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 55
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 45
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 21
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 20
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 17
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 17
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 17
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 14
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 claims description 14
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 13
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 12
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000007845 axonopathy Effects 0.000 claims description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000007827 neuronopathy Effects 0.000 claims description 8
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001709 ictal effect Effects 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010072720 Medication overuse headache Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002596 Polyethylene Glycol 900 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- -1 glycerol lipid Chemical class 0.000 abstract description 68
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 abstract description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 339
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 315
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 125
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 125
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 125
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 109
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 99
- 230000004044 response Effects 0.000 description 88
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 84
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 73
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 69
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 69
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 68
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 68
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 65
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 60
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 57
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 51
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 45
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 39
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 33
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 25
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 17
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 16
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 16
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 16
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 16
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 16
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 13
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 13
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 13
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 12
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 12
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 12
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 12
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 12
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 11
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 11
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 11
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 11
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 10
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 10
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000306 component Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 10
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 10
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 9
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 9
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 9
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940066963 gamma-linolenate Drugs 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 8
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 7
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 6
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 6
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M elaidate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M 0.000 description 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 5
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 5
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 5
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 5
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 5
- 235000021354 omega 7 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 5
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 5
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 5
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 5
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024284 Apolipoprotein C-II Proteins 0.000 description 4
- 102100039998 Apolipoprotein C-II Human genes 0.000 description 4
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 4
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 4
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 4
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 4
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 4
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 4
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 4
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 4
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 3
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000352 Apolipoprotein B-48 Human genes 0.000 description 3
- 101800001976 Apolipoprotein B-48 Proteins 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 3
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 3
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 3
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 3
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC([O-])=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021315 omega 9 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- KXVFBCSUGDNXQF-DZDBOGACSA-N (2z,4z,6z,8z,10z)-tetracosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C/C=C\C=C/C=C\C=C/C(O)=O KXVFBCSUGDNXQF-DZDBOGACSA-N 0.000 description 2
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- DMCMOFCRZHRTKH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOCCOCCO.CCOCCOCCO DMCMOFCRZHRTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 2R-gamma-tocotrienol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 2
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 2
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 2
- 101000843809 Homo sapiens Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044608 Trichiniasis Diseases 0.000 description 2
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 2
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 2
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 2
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 2
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 2
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- NWGGKKGAFZIVBJ-UHFFFAOYSA-N antrafenine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCOC(=O)C=3C(=CC=CC=3)NC=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)C(F)(F)F)CC2)=C1 NWGGKKGAFZIVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 2
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229940080812 glyceryl caprate Drugs 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940074050 glyceryl myristate Drugs 0.000 description 2
- 229940096898 glyceryl palmitate Drugs 0.000 description 2
- 229940095098 glycol oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 2
- VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N heptacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-M margarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 2
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- IHEJEKZAKSNRLY-UHFFFAOYSA-N nonacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IHEJEKZAKSNRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N octacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- MWMPEAHGUXCSMY-UHFFFAOYSA-N pentacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O MWMPEAHGUXCSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003019 phosphosphingolipids Chemical class 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 2
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N trans-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003982 trichinellosis Diseases 0.000 description 2
- 201000007588 trichinosis Diseases 0.000 description 2
- XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N tricosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N (11e,14e)-icosa-11,14-dienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- SZQQHKQCCBDXCG-BAHYSTIISA-N (2e,4e,6e)-hexadeca-2,4,6-trienoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C(O)=O SZQQHKQCCBDXCG-BAHYSTIISA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical class O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- KSEMHZSFZXYJOW-KXFHCYBOSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-7,10,13,16,19-pentaenoic acid pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CCC=CC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O KSEMHZSFZXYJOW-KXFHCYBOSA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- TWSWSIQAPQLDBP-CGRWFSSPSA-N (7e,10e,13e,16e)-docosa-7,10,13,16-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\CCCCCC(O)=O TWSWSIQAPQLDBP-CGRWFSSPSA-N 0.000 description 1
- 239000001195 (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid Substances 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-FPLPWBNLSA-N (Z)-icos-13-enoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- HVGRZDASOHMCSK-UHFFFAOYSA-N (Z,Z)-13,16-docosadienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O HVGRZDASOHMCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJBFSOLHRKELLR-BQYQJAHWSA-N (e)-dodec-5-enoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCC(O)=O IJBFSOLHRKELLR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ZVXDGKJSUPWREP-BQYQJAHWSA-N (e)-tetradec-7-enoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCC(O)=O ZVXDGKJSUPWREP-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUXKVXMJOIAOF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxypropoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC(C)O AZUXKVXMJOIAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJTUWZNNMUXPP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxypropoxy)propan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC(C)COCC(C)O RUJTUWZNNMUXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KPGGPQIHJCHVLZ-UHFFFAOYSA-N 15-Docosenoic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KPGGPQIHJCHVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGGPQIHJCHVLZ-BQYQJAHWSA-N 15-docosenoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCCCCCC(O)=O KPGGPQIHJCHVLZ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- CLRCAFAXMVNJRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl tridecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO CLRCAFAXMVNJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKMZRBPOSNUMX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC(C)CO VMKMZRBPOSNUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJIUZVUIOHVKD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCOCCOCCO.CCCCOCCOCCO FWJIUZVUIOHVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQKXJYKNFMHJP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO AWQKXJYKNFMHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGODSEMCBFJLCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO RGODSEMCBFJLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOVLKDYBIPZAM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCCOCCO ZVOVLKDYBIPZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO PWVUXRBUUYZMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYHDTGNPTWQMI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCOCCO NDYHDTGNPTWQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSVYIQKUAVZFB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO LZSVYIQKUAVZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQUJWSTHZDVOK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol;tetradecanoic acid Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O HZQUJWSTHZDVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYXYOUQFKIFDET-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO.COCCOCCO HYXYOUQFKIFDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IGPIBLIHYRGADN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCO IGPIBLIHYRGADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEXIVKYDZIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCCO FYEXIVKYDZIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBLFQQQLPYAQCP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCO CBLFQQQLPYAQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFWOTZXBYVPIF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO ABFWOTZXBYVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNPGCHIKPSUSP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O VCNPGCHIKPSUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCO ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 2R-delta-tocotrienol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008411 3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-ol Natural products 0.000 description 1
- BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid iron(3+) hydroxide Chemical compound [OH-].[Fe+3].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 BMUDPLZKKRQECS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 3-[dimethyl-[3-[[(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]propyl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC(O)CS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010049714 Abdominal migraine Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027840 Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241000221688 Aleuria aurantia Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002703 Anterior Spinal Artery Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOKWPAMDZVJLQL-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC=C/CC=C/CC=C/CC=C/CC)(=O)O.C=C Chemical compound C(CCCCC=C/CC=C/CC=C/CC=C/CC)(=O)O.C=C HOKWPAMDZVJLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJQQHTIGAZNLGG-QDBWIUETSA-N C(CCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)(=O)O.C=CC Chemical compound C(CCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)(=O)O.C=CC MJQQHTIGAZNLGG-QDBWIUETSA-N 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- YFKTWWJKGDLJDH-UHFFFAOYSA-N CC(O)CO.CCCCCCCCC(O)=O Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCC(O)=O YFKTWWJKGDLJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNYTTWHATWSEW-UHFFFAOYSA-N CC(O)CO.CCCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCC(O)=O RZNYTTWHATWSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTJYPHAMNAEFLA-QDBWIUETSA-N CC(O)COC(C)CO.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O PTJYPHAMNAEFLA-QDBWIUETSA-N 0.000 description 1
- CKVACOZRUDZNMI-UHFFFAOYSA-N CCCOCCOCCO.CCCOCCOCCO Chemical compound CCCOCCOCCO.CCCOCCOCCO CKVACOZRUDZNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008138 Cerebral venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HVUCKZJUWZBJDP-UHFFFAOYSA-N Ceroplastic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HVUCKZJUWZBJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071380 Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021292 Docosatetraenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 235000021297 Eicosadienoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 235000019487 Hazelnut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000698136 Homo sapiens Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001035752 Homo sapiens Hydroxycarboxylic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039356 Hydroxycarboxylic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 239000012565 Kollidon 17 Substances 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 206010050219 Lumbar radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001521402 Maackia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 108010068997 Mannose-Binding Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000001698 Mannose-Binding Lectins Human genes 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010068836 Metabolic myopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- BRZANEXCSZCZCI-UHFFFAOYSA-N Nifenazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 BRZANEXCSZCZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108010046016 Peanut Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002508 Poloxamer 181 Polymers 0.000 description 1
- 229920002509 Poloxamer 182 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002564 Polyethylene Glycol 3500 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002571 Polyethylene Glycol 4500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002586 Polyethylene Glycol 7000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 241001272996 Polyphylla fullo Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- DUFKCOQISQKSAV-UHFFFAOYSA-N Polypropylene glycol (m w 1,200-3,000) Chemical compound CC(O)COC(C)CO DUFKCOQISQKSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000036992 Psychogenic pain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037764 Radiation myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000151637 Sambucus canadensis Species 0.000 description 1
- 235000018735 Sambucus canadensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 208000013140 Sensorimotor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010730 Ulex europaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000003864 Ulex europaeus Species 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000219873 Vicia Species 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- TWSWSIQAPQLDBP-UHFFFAOYSA-N adrenic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCCC(O)=O TWSWSIQAPQLDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N all-cis-icosa-11,14,17-trienoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N alpha-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(/CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)\C)(C)CCc2c1C RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229950004064 antrafenine Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 231100000877 autonomic nervous system dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 235000007123 blue elder Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002973 butibufen Drugs 0.000 description 1
- UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N butibufen Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 1
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-ZETCQYMHSA-N cathinone Chemical compound C[C@H](N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229950002698 cathinone Drugs 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000006918 chronic maxillary sinusitis Diseases 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001647 clometacin Drugs 0.000 description 1
- DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N clometacin Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- FNIOYMFGTVPUIW-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCCC(O)=O FNIOYMFGTVPUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCC(O)=O PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N delta-tocotrienol Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCOC1(C)CCc2cc(O)cc(C)c2O1)C)C)C BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC=CC=CC(O)=O CVCXSNONTRFSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNASJHUIUYZLKX-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O XNASJHUIUYZLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 description 1
- PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCC=CCCCC(O)=O PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 235000007124 elderberry Nutrition 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008995 european elder Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 231100000573 exposure to toxins Toxicity 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- 208000004967 femoral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N firocoxib Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OCC1CC1 FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002524 firocoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108010015750 fucose-binding lectin Proteins 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N gamma-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 230000008571 general function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008303 genetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940085633 glyceryl linolenate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229940087073 glycol palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000010468 hazelnut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDNQSLNPKOEII-CFYXSCKTSA-N hexadec-9-enoic acid;(z)-hexadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O.CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O JYDNQSLNPKOEII-CFYXSCKTSA-N 0.000 description 1
- JZGXQKWQIKFIBT-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JZGXQKWQIKFIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVKAQGGBANCKG-UHFFFAOYSA-N hexadecyl butyrate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCC NJVKAQGGBANCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHKUCFYLBRISS-UHFFFAOYSA-N hexadecyl formate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC=O NZHKUCFYLBRISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000004573 interface analysis Methods 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 108010030727 lens intermediate filament proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-AVQMFFATSA-N linoelaidic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-AVQMFFATSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 229960001451 lisdexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N lisdexamfetamine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Chemical group 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005798 metiazinic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002187 nifenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- YDCVUQVGJSAAKA-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O YDCVUQVGJSAAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N oxametacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)NO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000037325 pain tolerance Effects 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 201000005989 paraneoplastic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940119519 peg-32 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940119517 peg-6 stearate Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- 238000010419 pet care Methods 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N pipebuzone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1(CCCC)CN1CCN(C)CC1 XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229940085692 poloxamer 181 Drugs 0.000 description 1
- 229940093426 poloxamer 182 Drugs 0.000 description 1
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000000813 polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 150000003135 prenol lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCTQVYWFDGKBFZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol tridecanoic acid Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCC(O)=O VCTQVYWFDGKBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- HUAZGNHGCJGYNP-UHFFFAOYSA-N propyl butyrate Chemical compound CCCOC(=O)CCC HUAZGNHGCJGYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 210000002979 radial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003313 saccharo lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N sapienic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 230000007841 sensory neuronopathy Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 108010076805 snowdrop lectin Proteins 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940100459 steareth-20 Drugs 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000001321 subclavian vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OGQIJHRKHPDBAV-UHFFFAOYSA-N tetracos-17-enoic acid Chemical compound CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OGQIJHRKHPDBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZHACVKGHNMWOP-ZWZRQGCWSA-N tetracosatetraenoic acid n-6 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O RZHACVKGHNMWOP-ZWZRQGCWSA-N 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000002978 thoracic duct Anatomy 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000658 ulnar nerve Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011722 γ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N γ-tocotrienol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N 0.000 description 1
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011729 δ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N δ-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтике. Первое изобретение представляет собой Фармацевтическую композицию для лечения состояния сильной боли, содержащую: а) от 20 до 30 масс.% ибупрофена или напроксена; b) фармацевтически приемлемый глицеролипид, включающий смесь насыщенных C-Cтриглицеридов, имеющих температуру плавления между 41°С и 45°С в количестве от 30 до 50 масс.%, и глицерилмонолинолеат в количестве от 20 до 40 масс.%; с) фармацевтически приемлемый жидкий полиэтиленгликоль в количестве меньше 15 масс.%; композиция не содержит ПАВ; композиция составлена таким образом, чтобы являться твердым веществом при 15°С или ниже, и имеет точку плавления 30°С или выше. Второе изобретение – применение указанной композиции в изготовлении лекарственного препарата для лечения состояния сильной боли. Третье изобретение – применение указанной композиции для лечения состояния сильной боли. Четвертое изобретение - способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли, включающий стадию введения указанной композиции. Группа изобретений обеспечивает получение композиции в форме твердого раствора, что приводит к повышению ее стабильности при хранении, а также избирательному и направленному распределению в макрофаги при введении. 4 н. и 35 з.п. ф-лы, 6 табл., 8 пр.
Description
Эта заявка с частичным продолжением испрашивает приоритет в соответствии с параграфом 120 раздела 35 Свода законов США патентной заявки США 13/365824, поданной 3-го февраля 2012 г., заявки с частичным продолжением, которая испрашивает приоритет патентной заявки PCT/GB 2011/052115, поданной 31-го октября 2011 г., международной патентной заявки, которая испрашивает приоритет GB 1018289.7, поданной 29-го октября 2010 г., и испрашивает приоритет патентной заявки US 13/365828, поданной 3-го февраля 2012 г., и испрашивает приоритет GB 1113730.4, поданной 10-го августа 2011 г., GB 1113729.6, поданной 10-го августа 2011 г., GB 1113728.8, поданной 10-го августа 2011 г., и GB 1101937.9, поданной 4-го февраля 2011 г., полное содержание которых таким образом включено путем ссылки.
Боль является субъективным и очень сложным ощущением, которое сигнализирует индивидууму, что произошло или может происходить повреждение ткани. Боль может быть временной, длящейся только до тех пор, пока отрицательный стимул, вызывающий боль, не будет снят, или не заживут обуславливающие боль повреждение или патология, или может оставаться после заживления травмы, продолжаясь в течение нескольких месяцев или большего периода времени. Болевая реакция имеет как физиологические, так и психологические компоненты. Болевая реакция вызывает широкий спектр ощущений, которые могут быть описаны как ощущения тупой, ноющей боли, острой колющей боли, ощущения жара, холода, или жара-холода, ощущения покалывания или зуда, или как онемение. Боль может ощущаться в одной области тела, например, в спине, животе или груди, или по всему телу, например, когда все мышцы в теле болят при гриппе. Сильная боль является наиболее распространенной причиной, обращений индивидуумов в учреждения здравоохранения в Соединенных Штатах. Она является основным симптомом многих заболеваний и может значительно ухудшать качество жизни человека и общие функции. Поэтому сильная боль является существенной и дорогостоящей проблемой в здравоохранении.
Современные методы лечения сильной боли являются ограниченными, часто включая в себя введение многочисленных лекарственных препаратов с пониманием того, что облегчение боли не будет полным, и качество жизни может не восстановиться. Эти терапевтические методы могут требовать частого введения препаратов, могут ассоциироваться с нежелательными системными побочными эффектами и, как правило, обеспечивают недостаточное облегчение. Поэтому остается потребность в терапевтическом методе, разработанном специально для сильной боли, который обеспечивает устойчивое облегчение при сведении к минимуму возможности системных побочных эффектов и взаимодействия лекарственных препаратов.
В настоящем описании раскрыты фармацевтические композиции и способы лечения индивидуума, страдающего от сильной боли. Фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, по существу являются липидной системой доставки, которая позволяет доставку терапевтического соединения, обладающего обезболивающим действием, таким способом, который более эффективно ингибирует болевую реакцию. Конечным результатом является улучшение лечения состояния сильной боли.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В аспектах настоящего описания раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое соединение и фармацевтически приемлемый адъювант. Терапевтическое соединение может иметь обезболивающее действие. В других аспектах настоящего описания раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, фармацевтически приемлемый растворитель и фармацевтически приемлемый адъювант. В других аспектах, фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, дополнительно содержат фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент.
В других аспектах настоящего описания раскрыт способ получения фармацевтической композиции, где способ включает стадию контактирования терапевтического соединения с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые позволяют образование фармацевтической композиции. В других аспектах настоящего описания раскрыт способ получения фармацевтической композиции, где способ включает следующие стадии: а) контактирование фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим соединением в условиях, которые позволяют терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, таким образом образуя раствор, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием, и b) контактирование раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции. В других аспектах способ получения, раскрытый в данном документе, дополнительно включает с) удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.
В других аспектах настоящего описания раскрыта фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция изготовлена в соответствии со способом, включающим стадию контактирования терапевтического соединения с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые позволяют образование фармацевтической композиции. В других аспектах настоящего описания раскрыта фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция изготовлена в соответствии со способом, включающим стадии: а) контактирование фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим соединением в условиях, которые позволяют терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, таким образом образуя раствор, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием, и b) контактирование раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции. В других аспектах способ изготовления фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, дополнительно включает с) удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.
В других аспектах настоящего описания раскрыт способ лечения индивидуума с сильной болью, где способ включает стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, описанной в данном документе, где введение приводит к снижению симптома, ассоциированного с состоянием сильной боли, тем самым обеспечивая лечение индивидуума.
В других аспектах настоящего описания раскрыто применение фармацевтической композиции, описанной в данном документе, в производстве лекарственного препарата для лечения сильной боли.
В других аспектах настоящего описания раскрыто применение фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, для лечения сильной боли.
ОПИСАНИЕ
В аспектах настоящего описания раскрыта, в частности, композиция. Композицию, раскрытую в данном документе, обычно вводят в виде фармацевтически приемлемой композиции. Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» относится любой молекулярной единице или композиции, которая не дает побочной, аллергической или другой неблагоприятной или нежелательной реакции при введении в организм человека. Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемая композиция» является синонимом «фармацевтической композиции» и означает терапевтически эффективную концентрацию действующего ингредиента, такого как, например, любое из терапевтических соединений, раскрытых в данном документе. Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, походит для медицинского и ветеринарного применения. Фармацевтическая композиция может быть введена индивидууму отдельно или в сочетании с другими дополнительными действующими ингредиентами, агентами, лекарственными средствами или гормонами.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может, необязательно, включать фармацевтически приемлемый носитель, который облегчает введение действующего ингредиента в фармацевтически приемлемые композиции. Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» является синонимом «фармакологического носителя» и означает любой носитель, который по существу не имеет длительного или постоянного вредного воздействия при приеме и охватывает такие термины, как «фармакологически приемлемый носитель, стабилизатор, разбавитель, добавка, вспомогательное вещество или наполнитель». Такой носитель, как правило, смешивают с терапевтическим соединением, или позволяют разбавлять, или заключить в нем действующее соединение, и он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом. Понятно, что терапевтическое соединение или другой действующий ингредиент могут быть растворимыми или могут быть доставлены в виде суспензии в требуемом носителе или разбавителе. Может использоваться любой из множества фармацевтически приемлемых носителей, включая, без ограничения, водные среды, такие как, например, вода, физиологический раствор, глицин, гиалуроновая кислота и т.п.; твердые носители, такие как, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза, карбонат магния и т.п.; растворители; дисперсионные среды; покрытия; антибактериальные и противогрибковые агенты; изотонические и замедляющие всасывание агенты; или любой другой неактивный ингредиент. Выбор фармацевтически приемлемого носителя может зависеть от способа введения. За исключением случаев, когда любой фармакологически приемлемый носитель несовместим с действующим ингредиентом, предусмотрено их применение в фармацевтически приемлемых композициях. Неограничивающие примеры конкретных вариантов применения таких фармацевтических носителей можно найти в Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams Wilkins Publishers, 7th ed., 1999); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott Williams Wilkins, 20th ed., 2000); Goodmann Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed., 2001 ); и Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition, 2003). Эти протоколы представляют собой обычные процедуры и любые модификации входят в пределы компетенции специалиста в данной области и исходят от идеи данного документа.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может дополнительно включать, без ограничения, другие фармацевтически приемлемые компоненты (или фармацевтические компоненты), включая, без ограничения, буферы, консерванты, регуляторы тоничности, соли, антиоксиданты, агенты, регулирующие осмотическое давление, физиологические вещества, фармакологические вещества, наполнители, эмульгаторы, смачивающие агенты, подсластители или вкусо-ароматические агенты, и т.п. Различные буферы и средства для подведения рН могут использоваться для получения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, при условии, что в результате препарат будет фармацевтически приемлемым. Такие буферы включают, без ограничения, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, нейтральный буферный солевой раствор, фосфатно-солевой буфер и боратные буферы. Понятно, что кислоты или основания могут использоваться для подведения рН композиции по мере необходимости. Фармацевтически приемлемые антиоксиданты включают, без ограничения, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол. Подходящие консерванты включают, без ограничения, хлорид бензалкония, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, композицию стабилизированного диокисида хлора и хелатообразователи, такие как, например, DTPA или DTPA-бисамид, DTPA-кальций и CaNaDTPA-бисамид. Регуляторы тоничности, используемые в фармацевтической композиции, включают, без ограничения, соли, такие как, например, хлорид натрия, хлорид калия, маннит или глицерин, и другие фармацевтически приемлемые регуляторы тоничности. Фармацевтическая композиция может быть представлена в виде соли, которая может быть образована со многими кислотами, включая, но не ограничиваясь ими, соляную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.п. Соли, как правило, лучше растворяются в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие свободные основания. Понятно, что эти и другие вещества, известные в данной области фармакологии, могут быть включены в фармацевтическую композицию.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, включает терапевтическое соединение, имеющее обезболивающее действие и фармацевтически приемлемый адъювант. Обезболивающее действие охватывает подавление или отсутствие болевого ощущения или ноцицепции без потери сознания и включает, без ограничения, анальгезирующее и/или анти-ноцицептивное действие. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, включает терапевтическое соединение, имеющее обезболивающее действие, фармацевтически приемлемый растворитель и фармацевтически приемлемый адъювант. В аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент. В других аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый компонент или оба фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемый компонент.
В аспектах настоящего описания раскрыто, в частности, терапевтическое соединение. Терапевтическое соединение является соединением, которое обеспечивает фармакологическую активность или другой прямой эффект в диагностике, излечении, смягчении, лечении или профилактике заболеваний, или влияет на структуру или любую функцию тела человека или животных. Терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может использоваться в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата соли, например гидрохлорида. Кроме того, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может быть предложено в виде рацематов, или в виде отдельных энантиомеров, включая в R- или S-энантиомер. Таким образом, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может содержать только R-энантиомер, только S-энантиомер, или комбинацию обоих R- и S-энантиомеров терапевтического соединения. Терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь обезболивающее действие.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать сильную болевую реакцию. В аспектах этого варианта, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать сильную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать сильную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100%, от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать ноцицептивную болевую реакцию. В аспектах этого варианта, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать ноцицептивную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать ноцицептивную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100%, от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать соматическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать соматическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать соматическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать висцеральную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать висцеральную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать висцеральную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать патологическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать патологическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать патологическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать центральную невропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать центральную невропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать центральную невропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать периферическую невропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать периферическую невропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать периферическую невропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать мононевропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать мононевропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать мононевропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать множественную мононевропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать множественную мононевропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать множественную мононевропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать полиневропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать полиневропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать полиневропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать вегетативную невропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать вегетативную невропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать вегетативную невропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невралгическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невралгическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невралгическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать рефлекторную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать отраженную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать отраженную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать деафферентационную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать деафферентационную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать деафферентационную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать дисфункциональную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать дисфункциональную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать дисфункциональную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при головной боли. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при головной боли, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при головной боли в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при мигрени. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при мигрени, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при мигрени в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
Терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину логарифма коэффициента распределения (log P), указывающую, что соединение растворимо в органическом растворителе. Используемый в данном документе, термин «величина log Р» относится к десятичному логарифму коэффициента распределения (P) для соединения и является мерой липофильности. Как правило, Р определяется как соотношение концентраций неионизированного соединения в двух фазах смеси двух несмешивающихся растворителей при равновесии. Таким образом, log Р = Log10 (P), где Р = [растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 1]/[растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 2]. Что касается органической и водной фаз, величина log P соединения является постоянной для любой пары водных и органических растворителей, и эта величина может быть определена эмпирически одним из нескольких способов разделения фаз, известных специалисту в данной области, включая, например, анализ во встряхиваемой колбе, ВЭЖХ-анализ и анализ на поверхности раздела между двумя несмешивающимися растворами электролитов (ITIES).
В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P, указывающую, что соединение по существу растворимо в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P, указывающую, что соединение, например, по меньшей мере на 50% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере на 60% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере на 70% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере на 80% растворимо в органическом растворителе или по меньшей мере на 90% растворимо в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P, указывающую, что от примерно 50% до примерно 100% соединения растворимо в органическом растворителе, от примерно 60% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе, от примерно 70% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе, от примерно 80% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе или от примерно 90% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе.
В аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P, например, выше 1,1, выше 1,2, выше 1,4, выше 1,6, выше 1,8, выше 2,0, выше 2,2, выше 2,4, выше 2,6, выше 2,8, выше 3,0, выше 3,2, выше 3,4 или выше 3,6. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P в диапазоне, например, между 1,8 и 4,0, между 2,0 и 4,0, между 2,1 и 4,0, между 2,2 и 4,0 или между 2,3 и 4,0, между 2,4 и 4,0, между 2,5 и 4,0, между 2,6 и 4,0 или между 2,8 и 4,0. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P в диапазоне, например, между 3,0 и 4,0 или между 3,1 и 4,0, между 3,2 и 4,0, между 3,3 и 4,0, между 3,4 и 4,0, между 3,5 и 4,0 или между 3,6 и 4,0. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P в диапазоне, например, между 2,0 и 2,5, между 2,0 и 2,7, между 2,0 и 3,0 или между 2,2 и 2,5.
Терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь площадь полярной поверхности, которая является гидрофобной. Используемый в данном документе термин «площадь полярной поверхности» относится к сумме поверхностей для всех полярных атомов в структуре соединения и является мерой гидрофобности. Как правило, эти полярные атомы включают, например, кислород, азот и присоединенные к ним атомы водорода. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь площадь полярной поверхности, составляющую, например, меньше 8,0 нм2, меньше 7,0 нм2, меньше 6,0 нм2, меньше 5,0 нм2, меньше 4,0 нм2 или меньше 3,0 нм2. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь площадь полярной поверхности в диапазоне, например, между 3,0 нм2 и 6,5 нм2, между 3,0 нм2 и 6,0 нм2, между 3,0 нм2 и 5,5 нм2, между 3,0 нм2 и 5,0 нм2, между 3,0 нм2 и 4,5 нм2, между 3,5 нм2 и 6,5 нм2, между 3,5 нм2 и 6,0 нм2, между 3,5 нм2 и 5,5 нм2, между 3,5 нм2 и 5,0 нм2, между 3,5 нм2 и 4,5 нм2, между 4,0 нм2 и 6,5 нм2, между 4,0 нм2 и 6,0 нм2, между 4,0 нм2 и 5,5 нм2 или между 4,0 нм2 и 5,0 нм2, между 4,0 нм2 и 4,5 нм2 или между 4,5 нм2 и 5,5 нм2. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь площадь полярной поверхности в диапазоне, например, между 2,0 нм2 и 6,5 нм2, между 2,0 нм2 и 6,0 нм2, между 2,0 нм2 и 5,5 нм2, между 2,0 нм2 и 5,0 нм2, между 2,0 нм2 и 4,5 нм2, между 2,5 нм2 и 6,5 нм2, между 2,5 нм2 и 6,0 нм2, между 2,5 нм2 и 5,5 нм2, между 2,5 нм2 и 5,0 нм2 или между 2,5 нм2 и 4,5 нм2.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, могут являться нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). NSAID представляет собой большую группу терапевтических соединений с анальгетическим, обезболивающим и жаропонижающим свойствами. NSAID включают, без ограничения, Ацеклофенак, Ацеметацин, Актарит, Алкофенак, Альминопрофен, Амфенак, Алоксипирин, Аминофеназон, Антрафенин, Аспирин, Азапропазон, Бенорилат, Беноксапрофен, Бензидамин, Бутибуфен, Целекоксиб, Хлортеноксацин, холина салицилат, Клометацин, Декскетопрофен, Диклофенак, Дифлунизал, Эморфазон, Эпиризол, Этодолак, Эторикоксиб, Феклобузон, Фелбинак, Фенбуфен, Фенклофенак, Флурбипрофен, Глафенин, гидроксиэтилсалицилат, Ибупрофен, Индометацин, Индопрофен, Кетопрофен, Кеторолак, Лактил-фенетидин, Локсопрофен, Лумиракоксиб, мефенамовую кислоту, Мелоксикам, Метамизол, метиазиновую кислоту, Мофебутазон, Мофезолак, Набуметон, Напроксен, Нифеназон, нифлумовую кислоту, Оксаметацин, Фенацетин, Пипебузон, Пранопрофен, Пропифеназон, Проквазон, протизиновую кислоту, Рофекоксиб, салициламид, Салсалат, Сулиндак, Супрофен, Тиарамид, Тиноридин, толфенамовую кислоту, Вальдекоксиб и Зомепирак.
NSAID могут быть классифицированы на основе своей химической структуры или механизма действия. Неограничивающие примеры NSAID включают NSAID, являющиеся салицилатными производными, NSAID, являющиеся п-аминофенольными производными, NSAID, являющиеся производными пропионовой кислоты, NSAID, являющиеся производными уксусной кислоты, NSAID, являющиеся производными енольной кислоты, NSAID, являющиеся производными фенамовой кислоты, неселективные ингибиторы циклооксигеназы (СОХ), селективные ингибиторы циклооксигеназы 1 (СОХ-1) и селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (СОХ-2). NSAID может представлять собой профен. Примеры подходящих NSAID, являющихся салицилатными производными, включают, без ограничения, ацетилсалициловую кислоту (Аспирин), Дифлунизал и Салсалат. Примеры подходящих NSAID, являющихся п-аминофенольными производными, включают, без ограничения, Парацетамол и Фенацетин. Примеры подходящих NSAID, являющихся производными пропионовой кислоты, включают, без ограничения, Альминопрофен, Беноксапрофен, Декскетопрофен, Фенопрофен, Флурбипрофен, Ибупрофен, Индопрофен, Кетопрофен, Локсопрофен, Напроксен, Оксапрозин, Пранопрофен и Супрофен. Примеры подходящих NSAID, являющихся производными уксусной кислоты, включают, без ограничения, Ацеклофенак, Ацеметацин, Актарит, Алкофенак, Амфенак, Клометацин, Диклофенак, Этодолак, Фелбинак, Фенклофенак, Индометацин, Кеторолак, Метиазиновую кислоту, Мофезолак, Набуметон, Напроксен, Оксаметацн, Сулиндак и Зомепирак. Примеры подходящих NSAID, являющихся производными енольной кислоты (оксикамов), включают, без ограничения, Дроксикам, Изоксикам, Лорноксикам, Мелоксикам, Пироксикам и Теноксикам. Примеры подходящих NSAID, являющихся производными фенамовой кислоты, включают, без ограничения, флуфенаминовую кислоту, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту и толфенамовую кислоту. Примеры подходящих селективных ингибиторов СОХ-2 включают, без ограничения, Целекоксиб, Эторикоксиб, Фирококсиб, Лумиракоксиб, Мелоксикам, Парекоксиб, Рофекоксиб и Вальдекоксиб.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться агонист PPARγ. Примеры подходящих агонистов PPARγ включают, без ограничения, Бензбромарон, каннабидиол, Цилостазол Куркумин, дельта-(9)-тетрагидроканнабинол, глицирретиновую кислоту, Индометацин, Ирбесартан, Монасцин, микофеноловую кислоту, Ресвератрол, 6-шогаол, Телмисартан, тиазолидиндион, такой как Розиглитазон, Пиоглитазон и Троглитазон, NSAID и фибрат. Другие подходящие агонисты PPARγ описаны в Masson and Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses, US 2011/0195993, который включен путем ссылки в полном объеме.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться агент, связывающий ядерные рецепторы. Примеры подходящего агента, связывающего ядерные рецепторы, включают, без ограничения, агент, связывающий рецептор ретиноевой кислоты (RAR), агент, связывающий ретиноид-Х-рецептор (RXR), агент, связывающий печеночный Х-рецептор (LXR), и агент, связывающий витамин D.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться анти-гиперлипидемический агент. Существует несколько классов анти-гиперлипидемических агентов (также известных как гиполипидемические агенты). Они могут отличаться как по своему влиянию на профиль холестерина, так и побочными эффектами. Например, некоторые из них могут снижать уровень липопротеинов низкой плотности (LDL), в то время как другие могут преимущественно повышать уровень липопротеинов высокой плотности (HDL). В клиническом применении, выбор агента будет зависеть от профиля холестерина, риска сердечно-сосудистых осложнений и/или функции печени и почек индивидуума. Примеры подходящего анти-гиперлипидемического агента включают, без ограничения, фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолы), ингибитор всасывания холестерина, ингибитор панкреатической липазы и симпатомиметический амин.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться фибрат. Фибраты представляют собой класс амфипатических карбоновых кислот, способных изменять уровень содержания липидов. Эти терапевтические соединения используются при ряде метаболических нарушений. Одним неограничивающим вариантом применения является применение в качестве анти-гиперлипидемического агента, где он может снижать уровень, например, триглицеридов и LDL, а также увеличивать уровень HDL. Примеры подходящих фибратов включают, без ограничения, Безафибрат, Ципрофибрат, Клофибрат, Гемфиброзил и Фенофибрат.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться статин. Статины (или ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) представляют собой класс терапевтических соединений, используемых для снижения уровня LDL и/или холестерина путем ингибирования фермента HMG-CoA-редуктазы, которая играет ключевую роль в производстве холестерина в печени. Чтобы скомпенсировать снижение доступности холестерина, увеличивается синтез печеночных LDL-рецепторов, что приводит к увеличению клиренса частиц LDL из крови. Примеры подходящих статинов включают, без ограничения, Аторвастатин, Флувастатин, Ловастатин, Питавастатин, Правастатин, Розувастатин и Симвастатин.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, могут являться токотриенолы. Токотриенолы представляют собой другой класс ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и могут использоваться для снижения уровня LDL и/или холестерина в крови за счет повышения уровня печеночных LDL-рецепторов и/или снижения уровня LDL в плазме. Примеры подходящих токотриенолов включают, без ограничения, γ-токотриенол и δ-токотриенол.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться ниацин. Ниацины представляют собой класс терапевтических соединений, способных изменять уровень содержания липидов. Например, ниацин может снижать уровень LDL путем селективного ингибирования печеночной диацилглицерин-ацилтрансферазы 2, снижать синтез триглицеридов и секрецию VLDL через рецептор HM74 и HM74A или GPR109A. Эти терапевтические соединения используются при ряде метаболических нарушений. Одним неограничивающим вариантом применения является применение в качестве анти-гиперлипидемического агента, где он может ингибировать расщепление жиров в жировой ткани. Поскольку ниацин блокирует расщепление жиров, это приводит к снижению содержания свободных жирных кислот в крови и, как следствие, снижает секрецию липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и холестерина печенью. Путем снижения уровня VLDL ниацин может также повышать уровень HDL в крови. Примеры подходящих ниацинов включают, без ограничения, аципимокс, ниацин, никотинамид и витамин В3.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться секвестрант желчных кислот. Секвестранты желчных кислот (также известные как смолы) представляют собой класс терапевтических соединений, используемых для связывания определенных компонентов желчи в желудочно-кишечном тракте. Они нарушают энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот путем их секвестрации и предупреждения их реабсорбции в кишечнике. Секвестранты желчных кислот являются особенно эффективными для снижения LDL и холестерина путем секвестрирования холестерин-содержащих желчных кислот, высвобождаемых в кишечник и предупреждения их реабсорбции из кишечника. Кроме того, секвестранты желчных кислот могут также повышать уровень HDL. Примеры подходящих секвестрантов желчных кислот включают, без ограничения, Холестирамин, Колесевелам и Колестипол.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться ингибитор абсорбции холестерина. Ингибиторы абсорбции холестерина представляют собой класс терапевтических соединений, которые ингибируют абсорбцию холестерина из кишечника. Снижение абсорбции холестерина приводит к повышению количества LDL-рецепторов на поверхности клеток и повышенной абсорбции LDL-холестерина в этих клетках, что приводит к снижению уровня LDL в плазме крови. Примеры подходящих ингибиторов абсорбции холестерина включают, без ограничения, Эзетимиб, фитостерин, стерин и станол.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться ингибитор абсорбции жиров. Ингибиторы абсорбции жиров представляют собой класс терапевтических соединений, которые ингибируют абсорбцию жиров из кишечника. Снижение абсорбции жиров снижает потребление калорий. В одном аспекте, ингибитор абсорбции жиров ингибирует панкреатическую липазу, фермент, который разрушает триглицериды в кишечнике. Примеры подходящего ингибитора абсорбции жиров включают, без ограничения, Орлистат.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться симпатомиметический амин. Симпатомиметические амины представляют собой класс терапевтических соединений, которые имитируют эффекты трансмиттерных веществ симпатической нервной системы, таких как катехоламины, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и/или дофамин. Симпатомиметический амин может действовать в качестве α-адренергического агониста, β-адренергического агониста, дофаминергического агониста, ингибитора моноаминоксидазы (МАО) и ингибитора СОМТ. Такие терапевтические соединения, среди прочего, используются для лечения при остановке сердца, низком кровяном давлении или даже для задержки преждевременной родовой деятельности. Примеры подходящих симпатомиметических аминов включают, без ограничения, Кленбутерол, Сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин и пропилгекседрин.
Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться сложный эфир терапевтического соединения. Сложный эфир терапевтического соединения увеличивает величину logP относительно этого же терапевтического соединения, но без сложноэфирной модификации. Сложноэфирная группа может быть присоединена к терапевтическому соединению, например, через карбоксильную или гидроксильную функциональные группы, присутствующие в терапевтическом соединении. Сложный эфир терапевтического соединения может иметь повышенную гидрофобность, и, таким образом, может быть растворен в меньшем объеме растворителя, раскрытого в данном документе. В некоторых случаях, сложный эфир терапевтического соединения может быть объединен напрямую с адъювантом, раскрытым в данном документе, тем самым устраняя необходимость в растворителе. Сложный эфир терапевтического соединения может обеспечивать возможность изготовления фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, в ситуациях, когда неэтерифицированная форма того же терапевтического соединения в противном случае не смешивается с растворителем, раскрытым в данном документе. Сложный эфир терапевтического соединения может, кроме того, доставляться таким способом, который более эффективно ингибирует провоспалительную реакцию, при условии, что соединение объединено с адъювантом, раскрытым в данном документе. В одном варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение может вступать в реакцию с этиловым сложным эфиром с образованием этилового эфира терапевтического соединения.
В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, не содержит фармацевтически приемлемый растворитель, раскрытый в данном документе. В одном аспекте этого варианта осуществления фармацевтическая композиция включает терапевтическое соединение и фармацевтически приемлемый адъювант, но не содержат фармацевтически приемлемый растворитель, раскрытый в данном документе.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать терапевтическое соединение в количестве, достаточном, чтобы обеспечить стандартное введение индивидууму. В аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может включать, например, по меньшей мере 5 мг, по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 15 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 25 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 35 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 45 мг, по меньшей мере 50 мг, по меньшей мере 55 мг, по меньшей мере 60 мг, по меньшей мере 65 мг, по меньшей мере 70 мг, по меньшей мере 75 мг, по меньшей мере 80 мг, по меньшей мере 85 мг, по меньшей мере 90 мг, по меньшей мере 95 мг или по меньшей мере 100 мг терапевтического соединения. В других аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может включать, например, по меньшей мере 5 мг, по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 25 мг, по меньшей мере 50 мг, по меньшей мере 75 мг, по меньшей мере 100 мг, по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 300 мг, по меньшей мере 400 мг, по меньшей мере 500 мг, по меньшей мере 600 мг, по меньшей мере 700 мг, по меньшей мере 800 мг, по меньшей мере 900 мг, по меньшей мере 1000 мг, по меньшей мере 1100 мг, по меньшей мере 1200 мг, по меньшей мере 1300 мг, по меньшей мере 1400 мг или по меньшей мере 1500 мг терапевтического соединения. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 5 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 150 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 150 мг до примерно 350 мг, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, от примерно 350 мг до примерно 600 мг, от примерно 500 мг до примерно 750 мг, от примерно 600 мг до примерно 900 мг, от примерно 750 мг до примерно 1000 мг, от примерно 850 мг до примерно 1200 мг или от примерно 1000 мг до примерно 1500 мг. В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 10 мг до примерно 250 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 750 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1500 мг, от примерно 50 мг до примерно 250 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 750 мг, от примерно 50 мг до примерно 1000 мг, от примерно 50 мг до примерно 1500 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 750 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, от примерно 100 мг до примерно 1500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 750 мг, от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, от примерно 200 мг до примерно 1500 мг, от примерно 5 мг до примерно 1500 мг, от примерно 5 мг до примерно 1000 мг или от примерно 5 мг до примерно 250 мг.
В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, фармацевтически приемлемый растворитель. Растворитель представляет собой жидкость, твердое вещество или газ, в котором растворяется другое твердое, жидкое, или газообразное вещество (растворяемое вещество), давая раствор. Растворители, используемые в фармацевтических композициях, раскрытых в данном документе, включают, без ограничения, фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель, фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель и фармацевтически приемлемый неполярный растворитель. Фармацевтически приемлемые полярные апротонные растворители включают, без ограничения, дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF), этилацетат, ацетон, диметилформамид (DMF), ацетонитрил (MeCN), диметилсульфоксид (DMSO). Фармацевтически приемлемые полярные протонные растворители включают, без ограничения, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, этанол, н-бутанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пропанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, метанол, глицерин и воду. Фармацевтически приемлемые неполярные растворители включают, без ограничения, пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-диоксан, хлороформ, N-метил-пирролидон (NMP) и диэтиловый эфир.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать растворитель в количестве, достаточном для растворения терапевтического соединения, раскрытого в данном документе. В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать растворитель в количестве, например, меньше примерно 90% (об./об.), меньше примерно 80% (об./об.), меньше примерно 70% (об./об.), меньше примерно 65% (об./об.), меньше примерно 60% (об./об.), меньше примерно 55% (об./об.), меньше примерно 50% (об./об.), меньше примерно 45% (об./об.), меньше примерно 40% (об./об.), меньше примерно 35% (об./об.), меньше примерно 30% (об./об.), меньше примерно 25% (об./об.), меньше примерно 20% (об./об.), меньше примерно 15% (об./об.), меньше примерно 10% (об./об.), меньше примерно 5% (об./об.) или меньше примерно 1% (об./об.). В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать растворитель в количестве, находящемся в диапазоне, например, примерно от 1% (об./об.) до 90% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 70% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 60% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 10% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 10% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 10% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 10% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 15% (об./об.) или примерно от 8% (об./об.) до 12% (об./об.).
В одном варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый спирт. Используемый в данном документе термин «спирт» относится к органической молекуле, содержащей гидроксильную функциональную группу (-ОН), связанную с атомом углерода, где атом углерода является насыщенным. В аспектах этого варианта осуществления, спирт может являться, например, C2-4-спиртом, С1-4-спиртом, С1-5-спиртом, С1-7-спиртом, С1-10-спиртом, C1-15-спиртом или С1-20-спиртом. В других аспектах этого варианта осуществления, спирт может представлять собой, например, первичный спирт, вторичный спирт или третичный спирт. В других аспектах этого варианта осуществления, спирт может представлять собой, например, ациклический спирт, одноатомный спирт, многоатомный спирт (известный также как полиол или сахарный спирт), ненасыщенный алифатический спирт, алициклический спирт или их комбинацию. Примеры одноатомного спирта включают, без ограничения, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол и 1-гексадеканол. Примеры многоатомного спирта включают, без ограничения, гликоль, глицерин, эритрит, арабит, ксилит, мальтит, сорбит (глюцит), маннит, инозит, лактит, галактит (идит) и изомальт. Примеры ненасыщенных алифатических спиртов включают, без ограничения, проп-2-ен-1-ол, 3,7-диметилокта-2,6-диен-1-ол, и проп-2-ин-1-ол. Примеры алициклических спиртов включают, без ограничения, циклогексан-1, 2,3,4,5,6-гексол и 2-(2-пропил)-5-метил-циклогексан-1-ол.
В другом варианте осуществления изобретения растворитель может содержать сложный эфир фармацевтически приемлемого спирта и кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые спирты включают описанные в данном документе. Подходящие кислоты включают, без ограничения, уксусную кислоту, масляную кислоту и муравьиную кислоту. Сложные эфиры спирта и кислоты включают, без ограничения, метилацетат, метилбутират, метилформиат, этилацетат, этилбутират, этилформиат, пропилацетат, пропилбутират, пропилформиат, бутилацетат, бутилбутират, бутилформиат, изобутилацетат, изобутилбутират, изобутилформиат, пентилацетат, пентилбутират, пентилформиат и 1-гексадецилацетат, 1-гексадецилбутират и 1-гексадецилформиат.
В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый гликолевый эфир. Гликолевые эфиры представляют собой группу растворителей на основе простых алкиловых эфиров этиленгликоля. Неограничивающие примеры включают монометиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-метоксиэтокси)этанол), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси) этанол), монопропиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-пропоксиэтокси)этанол), моноизопропиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-изопропоксиэтокси)этанол) и моно-н-бутиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-бутоксиэтокси)этанол). Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол) является коммерчески доступным под названием TRANSCUTOL®.
В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый диол. Диол или двухатомный спирт представляет собой химическое соединение, содержащее две гидроксильные группы (-ОН группы).
В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый пропиленгликоль. Пропиленгликоль, также называемый 1,2-пропандиол или пропан-1,2-диол, представляет собой органическое соединение с формулой С3Η8Ο2 или HO-CH2-CHOH-CH3.
В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый дипропиленгликоль. Дипропиленгликоль представляет собой смесь трех изомеров химического соединения, 4-окса-2,6-гептандиола, 2-(2-гидрокси-пропокси)пропан-1-ола и 2-(2-гидрокси-1-метил-этокси)пропан-1-ола.
В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый пропиленгликолевый (PPG) полимер. PPG-полимеры, также известные как полипропиленоксидные (PPO) полимеры или полиоксипропиленовые (POP) полимеры, получают полимеризацией пропиленоксида и коммерчески доступны в широком диапазоне молярных масс от 100 г/моль до 10000000 г/моль. PPG-полимеры с низкой молекулярной массой являются жидкостями или легкоплавкими твердыми веществами, тогда как PPG-полимеры с более высокой молекулярной массой являются твердыми веществами. PPG-полимеры включают, без ограничения, PPG 100, PPG 200, PPG 300, PPG 400, PPG 500, PPG 600, PPG 700, PPG 800, PPG 900, PPG 1000, PPG 1100, PPG 1200, PPG 1300, PPG 1400, PPG 1500, PPG 1600, PPG 1700, PPG 1800, PPG 1900, PPG 2000, PPG 2100, PPG 2200, PPG 2300, PPG 2400, PPG 2500, PPG 2600, PPG 2700, PPG 2800, PPG 2900, PPG 3000, PPG 3250, PPG 3350, PPG 3500, PPG 3750, PPG 4000, PPG 4250, PPG 4500, PPG 4750, PPG 5000, PPG 5500, PPG 6000, PPG 6500, PPG 7000, PPG 7500, PPG 8000, PPG 8500, PPG 9000, PPG 9500, PPG 10000, PPG 11000, PPG 12000, PPG 13000, PPG 14000, PPG 15000, PPG 16000, PPG 17000, PPG 18000, PPG 19000 или PPG 20000.
В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый полиэтиленгликолевый (PEG) полимер. PEG-полимеры, также известные как полиэтиленоксидные (PEO) полимеры или полиоксиэтиленовые (POE) полимеры, получают полимеризацией этиленоксида и коммерчески доступны в широком диапазоне молярных масс от 100 г/моль до 10000000 г/моль. PEG-полимеры с низкой молекулярной массой являются жидкостями или легкоплавкими твердыми веществами, тогда как PEG-полимеры с более высокой молекулярной массой являются твердыми веществами. PEG-полимеры включают, без ограничения, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1100, PEG 1200, PEG 1300, PEG 1400, PEG 1500, PEG 1600, PEG 1700, PEG 1800, PEG 1900, PEG 2000, PEG 2100, PEG 2200, PEG 2300, PEG 2400, PEG 2500, PEG 2600, PEG 2700, PEG 2800, PEG 2900, PEG 3000, PEG 3250, PEG 3350, PEG 3500, PEG 3750, PEG 4000, PEG 4250, PEG 4500, PEG 4750, PEG 5000, PEG 5500, PEG 6000, PEG 6500, PEG 7000, PEG 7500, PEG 8000, PEG 8500, PEG 9000, PEG 9500, PEG 10000, PEG 11000, PEG 12000, PEG 13000, PEG 14000, PEG 15000, PEG 16000, PEG 17000, PEG 18000, PEG 19000 или PEG 20000.
В другом варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый глицерид. Глицериды включают замещенный глицерин, где одна, две или все три гидроксильные группы глицерина этерифицированы жирной кислотой с образованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов, соответственно. В этих соединениях каждая гидроксильная группа глицерина может быть этерифицирована различными жирными кислотами. Кроме того, глицериды могут быть ацетилированы с образованием ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и ацетилированных триглицеридов.
В другом варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый твердый растворитель. Твердые растворители могут быть полезны при изготовлении твердой лекарственной формы фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Как правило, твердый растворитель расплавляют, чтобы растворить терапевтическое соединение. Фармацевтически приемлемые твердые растворители включают, без ограничения, ментол и PEG-полимеры с молекулярной массой выше примерно 20000 г/моль.
В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, фармацевтически приемлемый адъювант. Адъювант представляет собой фармакологический агент, который модифицирует действие других агентов, таких как, например, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе. Кроме того, адъювант, раскрытый в данном описании, может использоваться в качестве растворителя, который растворяет терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, с образованием раствора в адъюванте. Адъювант, раскрытый в данном документе, облегчает доставку терапевтического соединения таким образом, что оно более эффективно ингибирует провоспалительную реакцию. В одном варианте осуществления изобретения адъювант, раскрытый в данном документе, облегчает доставку терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в макрофаги.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать фармацевтически приемлемый адъювант в количестве, достаточном, чтобы смешиваться с раствором, раскрытым в данном документе, или эмульсией, раскрытой в данном документе. В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать адъювант в количестве, например, по меньшей мере 10% (об./об.), по меньшей мере 20% (об./об.), по меньшей мере 30% (об./об.), по меньшей мере 35% (об./об.), по меньшей мере 40% (об./об.), по меньшей мере 45% (об./об.), по меньшей мере 50% (об./об.), по меньшей мере 55% (об./об.), по меньшей мере 60% (об./об.), по меньшей мере 65% (об./об.), по меньшей мере 70% (об./об.), по меньшей мере 75% (об./об.), по меньшей мере 80% (об./об.), по меньшей мере 85% (об./об.), по меньшей мере 90% (об./об.), по меньшей мере 95% (об./об.) или по меньшей мере 99% (об./об.). В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать адъювант в количестве, находящемся в диапазоне, например, от примерно 30% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 35% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 40% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 45% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 50% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 30% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 35% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 40% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 45% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 50% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 30% (об./об.) до примерно 95% (об./об.), от примерно 35% (об./об.) до примерно 95% (об./об.), от примерно 40% (об./об.) до примерно 95% (об./об.), от примерно 45% (об./об.) до примерно 95% (об./об.) или от примерно 50% (об./об.) до примерно 95% (об./об.). В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать адъювант в количестве, находящемся в диапазоне, например, от примерно 70% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 75% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 80% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 85% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 88% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 89% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 90% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 75% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 80% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 85% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 88% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 89% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 90% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 75% (об./об.) до примерно 93% (об./об.), от примерно 80% (об./об.) до примерно 93% (об./об.), от примерно 85% (об./об.) до примерно 93% (об./об.), от примерно 88% (об./об.) до примерно 93% (об./об.), от примерно 89% (об./об.) до примерно 93% (об./об.) или от примерно 90% (об./об.) до примерно 93% (об./об.).
В одном варианте осуществления изобретения адъювант может представлять собой фармацевтически приемлемый липид. Липид в общем можно описать как гидрофобное или амфифильное низкомолекулярное вещество. Амфифильный характер некоторых липидов позволяет им образовывать структуры, такие как везикулы, липосомы или мембраны в водной среде. Неограничивающие примеры липидов включают жирные кислоты, глицеролипиды (например, моноглицериды, диглицериды и триглицериды), фосфолипиды, сфинголипиды, стериновые липиды, пренольные липиды, сахаролипиды и поликетиды. Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать липид, такой как, например, масло, жидкость на масляной основе, жир, жирная кислота, воск, сложный эфир жирной кислоты, соль жирной кислоты, жирный спирт, глицерид (моно-, ди- или триглицерид), частично гидролизованный глицеролипид, фосфолипиды, гликолевый эфир, эфир сахарозы, производное глицероолеата, триглицерид со средней длиной цепи или их смесь. Другие примеры фармацевтически приемлемых липидов, подходящих в качестве адъювантов, описаны, например, в US 6923988, US 6451339, US 6383471, US 6294192 и US 6267985, полное содержание которых включено в данное описание путем ссылки.
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемая жирная кислота. Жирная кислота включает карбоновую кислоту с длинной неразветвленной углеводородной цепью, которая может быть либо насыщенной, либо ненасыщенной. Такая структура обеспечивает жирной кислоте полярный, гидрофильный конец и неполярный гидрофобный конец, который является нерастворимым в воде. Большинство природных жирных кислот имеют углеводородную цепь с четным числом атомов углерода, как правило, от 4 до 24 атомов углерода, и могут быть соединены с функциональными группами, содержащими кислород, галогены, азот и серу. Синтетические или неприродные жирные кислоты могут иметь углеводородную цепь из любого числа атомов углерода от 3 до 40. При наличии двойной связи, существует возможность цис или транс геометрической изомерии, которая значительно влияет на конфигурацию молекулы. Цис-двойные связи вызывают изгиб жирной кислоты, эффект, который тем более выражен, чем больше двойных связей присутствует в цепи. Большинство природных жирных кислот имеют цис-конфигурацию, хотя транс-форма присутствует в некоторых природных и частично гидрированных жирах и маслах. Примеры жирных кислот включают, без ограничения, каприловую кислоту (8:0), пеларгоновую кислоту (9:0), каприновую кислоту (10:0), ундециловую кислоту (11:0), лауриновую кислоту (12:0), тридециловую кислоту (13:0), миристиновую кислоту (14:0), миристолеиновую кислоту (14:1), пентадециловую кислоту (15:0), пальмитиновую кислоту (16:0), пальмитолеиновую кислоту (16:1), сапиеновую кислоту (16:1), маргариновую кислоту (17:0), стеариновую кислоту (18:0), олеиновую кислоту (18:1), элаидиновую кислоту (18:1), вакценовую кислоту (18:1), линолевую кислоту (18:2), линоэлаидиновую кислоту (18: 2), линоленовую кислоту (18:3), γ-линоленовую кислоту (18:3), стеаридоновую кислоту (18:4), нонадециловую кислоту (19:0), арахидоновую кислоту (20:0), эйкозеновую кислоту (20:1), дигомо-γ-линоленовую кислоту (20:3), мидовую кислоту (20:3), арахидоновую кислоту (20:4), эйкозапентаеновую кислоту (20:5), генэйкозановую кислоту (21:0), бегеновую кислоту (22:0), эруковую кислоту (22:1), докозагексаеновую кислоту (22:6), трикозановую кислоту (23:0), лигноцериновую кислоту (24:0), ацетэруковую кислоту (24:1), пентакозановую кислоту (25:0), церотиновую кислоту (26:0), гептакозановую кислоту (27:0), монтановую кислоту (28:0), нонакозановую кислоту (29:0), мелиссовую кислоту (30:0), гентриаконтановую кислоту (31:0), лацериновую кислоту (32:0), псилластеариновую кислоту (33:0), геддовую кислоту (34:0), церопластовую кислоту (35:0) и гексатриаконтиловую кислоту (36:0).
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый частично гидрированный липид. Процесс гидрогенизации добавляет атомы водорода к ненасыщенному липиду, устраняя двойные связи и превращая его в частично или полностью насыщенный липид. Частичное гидрирование является химическим, а не ферментативным процессом, который преобразует часть цис-изомеров в транс-ненасыщенные липиды вместо полного их гидрирования. На первой стадии реакции добавляется один водород, с другим координационно-ненасыщенным углеродом, присоединяющимся к катализатору. Второй этап состоит в добавлении водорода к оставшемуся атому углерода, давая в результате насыщенную жирную кислоту. Первая стадия является обратимой, так что водород повторно адсорбируется на катализаторе, и двойная связь образуется вновь. Промежуточное соединение только с одним добавленным атомом водорода не содержит двойную связь и может свободно вращаться. Таким образом, двойная связь может повторно образоваться либо в цис-, либо транс-форме, из которых транс-форма является преимущественной вне зависимости от исходного вещества.
В варианте осуществления изобретения адъювантом может быть фармацевтически приемлемая насыщенная или ненасыщенная жирная кислота. В аспектах этого варианта осуществления насыщенная или ненасыщенная жирная кислота содержит, например, по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18, по меньшей мере 20, по меньшей мере 22, по меньшей мере 24, по меньшей мере 26, по меньшей мере 28 или по меньшей мере 30 атомов углерода. В других аспектах этого варианта осуществления насыщенная или ненасыщенная жирная кислота содержит, например, от 4 до 24 атомов углерода, от 6 до 24 атомов углерода, от 8 до 24 атомов углерода, от 10 до 24 атомов углерода, от 12 до 24 атомов углерода, от 14 до 24 атомов углерода, or от 16 до 24 атомов углерода, от 4 до 22 атомов углерода, от 6 до 22 атомов углерода, от 8 до 22 атомов углерода, от 10 до 22 атомов углерода, от 12 до 22 атомов углерода, от 14 до 22 атомов углерода или от 16 до 22 атомов углерода, от 4 до 20 атомов углерода, от 6 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 10 до 20 атомов углерода, от 12 до 20 атомов углерода, от 14 до 20 атомов углерода или от 16 до 20 атомов углерода. Будучи ненасыщенной, жирная кислота может иметь, например, 1 или больше, 2 или больше, 3 или больше, 4 или больше, 5 или больше или 6 или больше двойных связей.
В аспектах этого варианта осуществления фармацевтически приемлемая насыщенная или ненасыщенная жирная кислота является жидкой при комнатной температуре. Температура плавления жирной кислоты в значительной степени определяется степенью насыщенности/ненасыщенности углеводородной цепи. В аспектах этого варианта осуществления насыщенная или ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления, например, 20°C или ниже, 15°C или ниже, 10°C или ниже, 5°C или ниже, 0°C или ниже, -5°C или ниже, -10°C или ниже, -15°C или ниже или -20°C или ниже. В других аспектах этого варианта осуществления насыщенная или ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления в диапазоне, например, от примерно -20°C до примерно 20°C, от примерно -20°C до примерно 18°C, от примерно -20°C до примерно 16°C, от примерно -20°C до примерно 12°C, от примерно -20°C до примерно 8°C, от примерно -20°C до примерно 4°C, от примерно -20°C до примерно 0°C, от примерно -15°C до примерно 20°C, от примерно -15°C до примерно 18°C, от примерно -15°C до примерно 16°C, от примерно -15°C до примерно 12°C, от примерно -15°C до примерно 8°C, от примерно -15°C до примерно 4°C, от примерно -15°C до примерно 0°C.
В другом варианте осуществления изобретения адъювант может содержать один вид фармацевтически приемлемой жирной кислоты. В аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать только пальмитиновую кислоту, только стеариновую кислоту, только олеиновую кислоту, только линолевую кислоту или только линоленовую кислоту.
В другом варианте осуществления изобретения адъювант может содержать множество различных фармацевтически приемлемых жирных кислот. В аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать, например, две или несколько различных жирных кислот, три или несколько различных жирных кислот, четыре или несколько различных жирных кислот, пять или несколько различных жирных кислот или шесть или несколько различных жирных кислот.
В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать две или несколько различных фармацевтически приемлемых жирных кислот, включающих по меньшей мере пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и/или линоленовую кислоту, и любую их комбинацию. В других аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать соотношение (пальмитиновой кислоты и/или стеариновой кислоты и/или олеиновой кислоты):(линоленовой кислоты и/или линолевой кислоты), например, по меньшей мере 2:1, по меньшей мере 3:1, по меньшей мере 4:1, по меньшей мере 5:1, по меньшей мере 6:1, по меньшей мере 7:1, по меньшей мере 8:1, по меньшей мере 9:1, по меньшей мере 10:1, по меньшей мере 15:1 или по меньшей мере 20:1. В других аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать соотношение (пальмитиновой кислоты и/или стеариновой кислоты и/или олеиновой кислоты):(линоленовой кислоты и/или линолевой кислоты) в диапазоне, например, от примерно 1:1 до примерно 20:1, от примерно 2:1 до примерно 15:1, от примерно 4:1 до примерно 12:1 или от примерно 6:1 до примерно 10:1.
В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать четыре или несколько различных фармацевтически приемлемых жирных кислот, включающих по меньшей мере пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и/или линоленовую кислоту, и любую их комбинацию. В других аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать соотношение пальмитиновой кислоты:стеариновой кислоты:линоленовой кислоты:линолевой кислоты, например, 10:10:1:1, 9:9:1:1, 8:8:1:1, 7:7:1:1, 6:6:1:1, 5:5:1:1, 4:4:1:1, 3:3:1:1, 2:2:1:1 или 1:1:1:1. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать соотношение пальмитиновой кислоты:стеариновой кислоты:линоленовой кислоты:линолевой кислоты в диапазоне, например, от примерно 10:10:1:1 до примерно 6:6:1:1, от примерно 8:8:1:1 до примерно 4:4:1:1 или от примерно 5:5:1:1 до примерно 1:1:1:1.
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемая омега-жирная кислота. Неограничивающие примеры омега-жирных кислот включают омега-3, омега-6, омега-7 и омега-9. Омега-3 жирные кислоты (также известные как n-3 жирные кислоты или ω-3 жирные кислоты) представляют собой семейство незаменимых жирных ненасыщенных кислот, которые имеют общую концевую двойную углерод-углеродную связь в положении n-3, то есть третью связь, считая от концевой метильной группы жирной кислоты. Омега-3 жирные кислоты являются «незаменимыми» жирными кислотами, потому что они имеют жизненно важное значение для нормального обмена веществ и не могут синтезироваться в организме человека. Омега-3 жирные кислоты включают, без ограничения, гексадекатриеновую кислоту (16:3), линоленовую кислоту (18:3), стеаридоновую кислоту (18:4), эйкозатриеновую кислоту (20:3), эйкозатетраеновую кислоту (20:4), эйкозапентаеновую кислоту (20:5), генэйкозапентаеновую кислоту (21:5), докозапентаеновую кислоту (клупанодоновую кислоту) (22:5), докозагексаеновую кислоту (22:6), тетракозапентаеновую кислоту (24:5), тетракозагексаеновую кислоту (низиновую кислоту) (24:6).
Омега-6 жирные кислоты (также известные как n-6 жирные кислоты или ω-6 жирные кислоты) представляют собой семейство ненасыщенных жирных кислот, которые имеют общую концевую двойную углерод-углеродную связь в положении n-6, то есть шестую связь, считая от концевой метильной группы жирной кислоты. Омега-6 жирные кислоты включают, без ограничения, линолевую кислоту (18:2), γ-линоленовую кислоту (18:3), календовую кислоту (18:3), эйкозадиеновую кислоту (20:2), дигомо-γ-линоленовую кислоту (20:3), арахидоновую кислоту (20:4), докозадиеновую кислоту (22:2), адреновую кислоту (22:4), докозапентаеновую кислоту (22:5), тетракозатетраеновую кислоту (24:4) и тетракозапентаеновую кислоту (24:5).
Омега-7 жирные кислоты (также известные как n-7 жирные кислоты или ω-7 жирные кислоты) представляют собой семейство ненасыщенных жирных кислот, которые имеют общую концевую двойную углерод-углеродную связь в положении n-7, то есть седьмую связь, считая от концевой метильной группы жирной кислоты. Омега-7 жирные кислоты включают, без ограничения, 5-додеценовую кислоту (12:1), 7-тетрадеценовую кислоту (14:1), 9-гексадеценовую кислоту (пальмитолеиновую кислоту) (16:1), 11-деценовую кислоту (вакценовую кислоту) (18:1), 9Z,11Е-конъюгированную линолевую кислоту (руменовую кислоту) (18:2), 13-эйкозеновую кислоту (полиновую кислоту) (20:1), 15-докозеновую кислоту (22:1) и 17-тетракозеновую кислоту (24:1).
Омега-9 жирные кислоты (также известные как n-9 жирные кислоты или ω-9 жирные кислоты) представляют собой семейство ненасыщенных жирных кислот, которые имеют общую концевую двойную углерод-углеродную связь в положении n-9, то есть девятую связь, считая от концевой метильной группы жирной кислоты. Омега-7 жирные кислоты включают, без ограничения, олеиновую кислоту (18:1), элаидиновую кислоту (18:1), эйкозеновую кислоту (20:1), мидовую кислоту (20:3), эруковую кислоту (22:1), ацетэруковую кислоту (24:1) и рицинолеиновую кислоту.
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый жир. Также известен как высокоплавкий жир или твердый жир, жир включает в себя любую жирную кислоту, которая является твердой при обычной комнатной температуре, такой как, например, около 20°C. Жиры состоят из широкой группы соединений, которые обычно растворимы в органических растворителях и обычно нерастворимы в воде. Жиром, подходящим в качестве липида, подходящего для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться триглицерид, триэфир глицерина или любая из нескольких жирных кислот.
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемое масло. Масло, также известное как жидкий жир, включает любую жирную кислоту, которая является жидкостью при обычной комнатной температуре, такой как, например, около 20°C. Маслом, подходящим в качестве липида, подходящего для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться природное масло, растительное масло или любое вещество, которое не смешивается с водой и дает ощущение жирности. Примеры подходящих природных масел включают, без ограничения, минеральное масло, триацетин, этилолеат, гидрированное природное масло или их смеси. Примеры подходящих растительных масел включают, без ограничения, миндальное масло, арахисовое масло, масло авокадо, рапсовое масло, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, масло хлопчатника, масло виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, льняное масло (масло из льняного семени), оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из рапсовых семян, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло из соевых бобов, соевое масло, подсолнечное масло, масло из какао-бобов (какао-масло), масло грецкого ореха, масло из зародышей пшеницы или их смесь. Каждое из этих масел является коммерчески доступным из различных источников, хорошо известных специалистам в данной области.
Масло, как правило, представляет собой смесь различных жирных кислот. Например, рапсовое масло, получаемое из семян Brassica napus, включает в себя обе омега-6 и омега-3 жирные кислоты в соотношении примерно 2:1. В качестве другого примера, льняное масло, получаемое из семян Linum usitatissimum, включает в себя примерно 7% пальмитиновой кислоты, примерно 3,4-4,6% стеариновой кислоты, примерно 18,5-22,6% олеиновой кислоты, примерно 14,2-17% линолевой кислоты и примерно 51,9-55,2% линоленовой кислоты. В качестве другого примера, какао-масло, получаемое из какао-бобов, включает глицериды, полученные из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты и арахиновой кислоты, с температурой плавления 34-38°С. В аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит масло, включающее по меньшей мере две различных жирных кислоты, по меньшей мере три различных жирных кислоты, по меньшей мере четыре различных жирных кислоты, по меньшей мере пять различных жирных кислот или по меньшей мере шесть различных жирных кислот.
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый глицеролипид. Глицеролипиды состоят в основном из моно-, ди- и три-замещенных глицеринов. Одна группа глицеролипидов представляет собой глицериды, где одна, две или все три гидроксильные группы глицерина этерифицированы с использованием жирной кислоты, раскрытой в данном документе, с образованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов, соответственно. В этих соединениях каждая гидроксильная группа глицерина может быть этерифицирована с использованием различных жирных кислот. Кроме того, глицериды могут быть ацетилированы с образованием ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и ацетилированных триглицеридов. Одна группа глицеролипидов представляет собой глицериды, где одна, две или все три гидроксильные группы глицерина имеют остатки сахаров, присоединенных через гликозидную связь.
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый частично гидролизованный глицеролипид. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтически приемлемый частично гидролизованный глицеролипид является триглицеридом, частично гидролизированным в смесь моно-, ди- и триглицеридов.
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты. Фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты может представлять собой моноэфир гликоля, диэфир гликоля или триэфир гликоля. Гликолевые эфиры жирных кислот включают, без ограничения, этиленгликолевый эфир жирной кислоты, диэтиленгликолевый эфир жирной кислоты, пропиленгликолевый эфир жирной кислоты, дипропиленовый эфир жирной кислоты. Неограничивающие примеры гликолевых эфиров жирных кислот включают, например, этиленгликоля каприлат, этиленгликоля пеларгонат, этиленгликоля капрат, этиленгликоля ундецилат, этиленгликоля лаурат, этиленгликоля тридецилат, этиленгликоля миристат, этиленгликоля миристолат, этиленгликоля пентадециклат, этиленгликоля пальмитат, этиленгликоля пальмитолеат, этиленгликоля сапиенат, этиленгликоля маргарат, этиленгликоля стеарат, этиленгликоля пальмитостеарат, этиленгликоля олеат, этиленгликоля элаидат, этиленгликоля вакценат, этиленгликоля линолеат, этиленгликоля линоэлаидат, этиленгликоля α-линоленат, этиленгликоля γ-линоленат, этиленгликоля стеаридонат, этиленгликоля каприлокапрат, этиленгликоля дикаприлокапрат, диэтиленгликоля каприлат, диэтиленгликоля пеларгонат, диэтиленгликоля капрат, диэтиленгликоля ундецилат, диэтиленгликоля лаурат, диэтиленгликоля тридецилат, диэтиленгликоля миристат, диэтиленгликоля миристолат, диэтиленгликоля пентадециклат, диэтиленгликоля пальмитат, диэтиленгликоля пальмитолеат, диэтиленгликоля сапиенат, диэтиленгликоля маргарат, диэтиленгликоля стеарат, диэтиленгликоля пальмитостеарат, диэтиленгликоля олеат, диэтиленгликоля элаидат, диэтиленгликоля вакценат, диэтиленгликоля линолеат, диэтиленгликоля линоэлаидат, диэтиленгликоля α-линоленат, диэтиленгликоля γ-линоленат, диэтиленгликоля стеаридонат, диэтиленгликоля каприлокапрат, диэтиленгликоля дикаприлокапрат, пропиленгликоля каприлат, пропиленгликоля пеларгонат, пропиленгликоля капрат, пропиленгликоля ундецилат, пропиленгликоля лаурат, пропиленгликоля тридецилат, пропиленгликоля миристат, пропиленгликоля миристолат, пропиленгликоля пентадециклат, пропиленгликоля пальмитат, пропиленгликоля пальмитолеат, пропиленгликоля сапиенат, пропиленгликоля маргарат, пропилена стеарат, пропиленгликоля пальмитостеарат, пропиленгликоля олеат, пропиленгликоля элаидат, пропиленгликоля вакценат, пропиленгликоля линолеат, пропиленгликоля линоэлаидат, пропиленгликоля α-линоленат, пропиленгликоля γ-линоленат, пропиленгликоля стеаридонат, пропиленгликоля каприлокапрат, пропиленгликоля дикаприлокапрат, дипропиленгликоля каприлат, дипропиленгликоля пеларгонат, дипропиленгликоля капрат, дипропиленгликоля ундецилат, дипропиленгликоля лаурат, дипропиленгликоля тридецилат, дипропиленгликоля миристат, дипропиленгликоля миристолат, дипропиленгликоля пентадециклат, дипропиленгликоля пальмитат, дипропиленгликоля пальмитолеат, дипропиленгликоля сапиенат, дипропиленгликоля маргарат, дипропиленгликоля стеарат, дипропиленгликоля пальмитостеарат, дипропиленгликоля олеат, дипропиленгликоля элаидат, дипропиленгликоля вакценат, дипропиленгликоля линолеат, дипропиленгликоля линоэлаидат, дипропиленгликоля α-линоленат, дипропиленгликоля γ-линоленат, дипропиленгликоля стеаридонат, дипропиленгликоля каприлокапрат, дипропиленгликоля дикаприлокапрат или любую их комбинацию.
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый сложный эфир простого полиэфира и жирной кислоты. Фармацевтически приемлемый сложный эфир простого полиэфира и жирной кислоты может представлять собой моноэфир жирной кислоты и простого полиэфира, диэфир жирной кислоты и простого полиэфира или триэфир жирной кислоты и простого полиэфира. Сложный эфир простого полиэфира и жирной кислоты включает, без ограничения, сложный эфир PEG и жирной кислоты, сложный эфир PEG-глицерила и жирной кислоты, глицерид сложного эфира PEG и жирной кислоты, сложный эфир PPG и жирной кислоты, сложный эфир PPG-глицерила и жирной кислоты, глицерид сложного эфира PPG и жирной кислоты. PEG или PPG могут иметь молекулярную массу, составляющую например, 5-20000 Да. Неограничивающие примеры сложных эфиров простых полиэфиров и жирных кислот включают, например, PEG каприлат, PEG пеларгонат, PEG капрат, PEG ундецилат, PEG лаурат, PEG тридецилат, PEG миристат, PEG миристолат, PEG пентадециклат, PEG пальмитат, PEG пальмитолеат, PEG сапиенат, PEG маргарат, PEG стеарат, PEG пальмитостеарат, PEG олеат, PEG элаидат, PEG вакценат, PEG линолеат, PEG линоэлаидат, PEG α-линоленат, PEG γ-линоленат, PEG стеаридонат PEG каприлокапрат, PEG дикаприлокапрат, PEG-глицерил каприлат, PEG-глицерил пеларгонат, PEG-глицерил капрат, PEG-глицерил ундецилат, PEG-глицерил лаурат, PEG-глицерил тридецилат, PEG-глицерил миристат, PEG-глицерил миристолат, PEG-глицерил пентадециклат, PEG-глицерил пальмитат, PEG-глицерил пальмитолеат, PEG-глицерил сапиенат, PEG-глицерил маргарат, PEG-глицерил стеарат, PEG-глицерил пальмитостеарат, PEG-глицерил олеат, PEG-глицерил элаидат, PEG-глицерил вакценат, PEG-глицерил линолеат, PEG-глицерил линоэлаидат, PEG-глицерил α-линоленат, PEG-глицерил γ-линоленат, PEG-глицерил стеаридонат, PEG-глицерил каприлокапрат, PEG-глицерил дикаприлокапрат, каприлоил-PEG глицерид, пеларгоноил-PEG глицерид, капроил-PEG глицерид, ундецилоил-PEG глицерид, лауроил-PEG глицерид, тридецилоил-PEG глицерид, миристоил-PEG глицерид, миристолоил-PEG глицерид, пентадециклоил-PEG глицерид, пальмитоил-PEG глицерид, пальмитолеоил-PEG глицерид, сапиеноил-PEG глицерид, маргароил-PEG глицерид, стеароил-PEG глицерид, пальмитостеароил-PEG глицерид, олеоил-PEG глицерид, элаидоил-PEG глицерид, вакценоил-PEG глицерид, линолеоил-PEG глицерид, линоэлаидоил-PEG глицерид, α-линоленоил-PEG глицерид, γ-линоленоил-PEG глицерид, стеаридоноил-PEG глицерид, каприлкапроил-PEG глицерид, дикаприлкапроил-PEG глицерид, PPG каприлат, PPG пеларгонат, PPG капрат, PPG ундецилат, PPG лаурат, PPG тридецилат, PPG миристат, PPG миристолат, PPG пентадециклат, PPG пальмитат, PPG пальмитолеат, PPG сапиенат, PPG маргарат, PPG стеарат, PPG пальмитостеарат, PPG олеат, PPG элаидат, PPG вакценат, PPG линолеат, PPG линоэлаидат, PPG α-линоленат, PPG γ-линоленат, стеаридонат PPG, каприлокапрат PPG, дикаприлокапрат PPG, PPG-глицерил каприлат, PPG-глицерил пеларгонат, PPG-глицерил капрат, PPG-глицерил ундецилат, PPG-глицерил лаурат, PPG-глицерил тридецилат, PPG-глицерил миристат, PPG-глицерил миристолат, PPG-глицерил пентадециклат, PPG-глицерил пальмитат, PPG-глицерил пальмитолеат, PPG-глицерил сапиенат, PPG-глицерил маргарат, PPG-глицерил стеарат, PPG-глицерил пальмитостеарат, PPG-глицерил олеат, PPG-глицерил элаидат, PPG-глицерил вакценат, PPG-глицерил линолеат, PPG-глицерил линоэлаидат, PPG-глицерил α-линоленат, PPG-глицерил γ-линоленат, PPG-глицерил стеаридонат, PPG-глицерил каприлокапрат, PPG-глицерил дикаприлокапрат, каприлоил-PPG глицерид, пеларгоноил-PPG глицерид, капроил-PPG глицерид, ундецилоил-PPG глицерид, лауроил-PPG глицерид, тридецилоил-PPG глицерид, миристоил-PPG глицерид, миристолоил-PPG глицерид, пентадециклоил-PPG глицерид, пальмитоил-PPG глицерид, пальмитолеоил-PPG глицерид, сапиеноил-PPG глицерид, маргароил-PPG глицерид, стеароил-PPG глицерид, пальмитостеароил-PPG глицерид, олеоил-PPG глицерид, элаидоил-PPG глицерид, вакценоил-PPG глицерид, линолеоил-PPG глицерид, линоэлаидоил-PPG глицерид, α-линоленоил-PPG глицерид, γ-линоленоил-PPG глицерид, стеаридоноил-PPG глицерид, каприлкапроил-PPG глицерид, дикаприлкапроил-PPG глицерид или любую их комбинацию.
Коммерчески доступные фармацевтически приемлемые сложные эфиры простых полиэфиров и жирных кислот включают, без ограничения, каприлкапроил-макрогол-8 глицериды (LABRASOL®), пропиленгликоля монопальмитостеарат (MONOSTEOL®), глицерилдибегенат (COMPRITOL® 888), бегенат глицерина (COMPRITOL® Е АТО), бегеноил-полиоксил-8 глицериды (COMPRITOL® HD5 ATO), диизостеарат триглицерина (PLUROL® Diisostearique), PEG-8 пчелиный воск (APIFIL®), лауроил-макрогол-32 глицериды (GELUCIRE 44/14), стеароил макрогол-32 глицериды (GELUCIRE 50.13), пропиленгликоля дикаприлокапрат (LABRAFAC® PG), полиглицерина-3 диолеат (PLUROL® Oleique CC 497), пропиленгликоля монолаурат (тип I), (LAUROGLYCOL® FCC), пропиленгликоля монолаурат (тип II), (LAUROGLYCOL® 90), пропиленгликоля монокаприлат (тип I) (CAPRYOL® PGMC), пропиленгликоля монокаприлат (тип II) (CAPRYOL® 90), линолеоил-макрогол-6 глицериды (LABRAFIL® M2125CS), олеоил-макрогол-6 глицериды (LABRAFIL® M1944CS), лауроил-макрогол-6 глицериды (LABRAFIL® M2130CS), дипальмитостеарат глицерина (Biogapress Vegetal BM297ATO), дистеарат глицерина (тип I) (PRECIROL® ATO 5) и монолинолеат глицерина (MAISINE™ 35-1).
Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться смесь фармацевтически приемлемых липидов. Примеры смесей фармацевтически приемлемых липидов включают, без ограничения, смесь одного или нескольких глицеролипидов, раскрытых в данном документе, смесь одного или нескольких гликолевых эфиров жирных кислот раскрытых в данном документе, смесь нескольких эфиров простых полиэфиров и жирных кислот, раскрытых в данном документе, смесь нескольких глицеридов, раскрытых в данном документе.
В аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов, имеющую температуру плавления, например, примерно 33°C, примерно 34°C, примерно 35°C, примерно 36°C, примерно 37°C, примерно 38°C, примерно 39°C, примерно 40°C, примерно 41°C, примерно 43°C, примерно 43°C, примерно 44°C, примерно 45°C, примерно 45°C, примерно 47°C, примерно 48°C, примерно 49°C, примерно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов, имеющую температуру плавления, например, от примерно 30°C до примерно 44°C, от примерно 30°C до примерно 45°C, от примерно 30°C до примерно 46°C, от примерно 30°C до примерно 47°C, от примерно 30°C до примерно 48°C, от примерно 30°C до примерно 49°C, от примерно 30°C до примерно 50°C, от примерно 32°C до примерно 44°C, от примерно 32°C до примерно 45°C, от примерно 32°C до примерно 46°C, от примерно 32°C до примерно 47°C, от примерно 32°C до примерно 48°C, от примерно 32°C до примерно 49°C, от примерно 32°C до примерно 50°C, от примерно 34°C до примерно 44°C, от примерно 34°C до примерно 45°C, от примерно 34°C до примерно 46°C, от примерно 34°C до примерно 47°C, от примерно 34°C до примерно 48°C, от примерно 34°C до примерно 49°C, от примерно 34°C до примерно 50°C, от примерно 36°C до примерно 44°C, от примерно 36°C до примерно 45°C, от примерно 36°C до примерно 46°C, от примерно 36°C до примерно 47°C, от примерно 36°C до примерно 48°C, от примерно 36°C до примерно 49°C, от примерно 36°C до примерно 50°C, от примерно 38°C до примерно 44°C, от примерно 38°C до примерно 45°C, от примерно 38°C до примерно 46°C, от примерно 38°C до примерно 47°C, от примерно 38°C до примерно 48°C, от примерно 38°C до примерно 49°C, от примерно 38°C до примерно 50°C, от примерно 40°C до примерно 44°C, от примерно 40°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 46°C, от примерно 40°C до примерно 47°C, от примерно 40°C до примерно 48°C, от примерно 40°C до примерно 49°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 42°C до примерно 44°C, от примерно 42°C до примерно 45°C, от примерно 42°C до примерно 46°C, от примерно 42°C до примерно 47°C, от примерно 42°C до примерно 48°C, от примерно 42°C до примерно 49°C или от примерно 42°C до примерно 50°C.
В других аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь сложных эфиров PEG и жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, примерно 33°C, примерно 34°C, примерно 35°C, примерно 36°C, примерно 37°C, примерно 38°C, примерно 39°C, примерно 40°C, примерно 41°C, примерно 43°C, примерно 43°C, примерно 44°C, примерно 45°C, примерно 45°C, примерно 47°C, примерно 48°C, примерно 49°C, примерно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь сложных эфиров PEG и жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, от примерно 30°C до примерно 44°C, от примерно 30°C до примерно 45°C, от примерно 30°C до примерно 46°C, от примерно 30°C до примерно 47°C, от примерно 30°C до примерно 48°C, от примерно 30°C до примерно 49°C, от примерно 30°C до примерно 50°C, от примерно 32°C до примерно 44°C, от примерно 32°C до примерно 45°C, от примерно 32°C до примерно 46°C, от примерно 32°C до примерно 47°C, от примерно 32°C до примерно 48°C, от примерно 32°C до примерно 49°C, от примерно 32°C до примерно 50°C, от примерно 34°C до примерно 44°C, от примерно 34°C до примерно 45°C, от примерно 34°C до примерно 46°C, от примерно 34°C до примерно 47°C, от примерно 34°C до примерно 48°C, от примерно 34°C до примерно 49°C, от примерно 34°C до примерно 50°C, от примерно 36°C до примерно 44°C, от примерно 36°C до примерно 45°C, от примерно 36°C до примерно 46°C, от примерно 36°C до примерно 47°C, от примерно 36°C до примерно 48°C, от примерно 36°C до примерно 49°C, от примерно 36°C до примерно 50°C, от примерно 38°C до примерно 44°C, от примерно 38°C до примерно 45°C, от примерно 38°C до примерно 46°C, от примерно 38°C до примерно 47°C, от примерно 38°C до примерно 48°C, от примерно 38°C до примерно 49°C, от примерно 38°C до примерно 50°C, от примерно 40°C до примерно 44°C, от примерно 40°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 46°C, от примерно 40°C до примерно 47°C, от примерно 40°C до примерно 48°C, от примерно 40°C до примерно 49°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 42°C до примерно 44°C, от примерно 42°C до примерно 45°C, от примерно 42°C до примерно 46°C, от примерно 42°C до примерно 47°C, от примерно 42°C до примерно 48°C, от примерно 42°C до примерно 49°C или от примерно 42°C до примерно 50°C.
В других аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, примерно 33°C, примерно 34°C, примерно 35°C, примерно 36°C, примерно 37°C, примерно 38°C, примерно 39°C, примерно 40°C, примерно 41°C, примерно 43°C, примерно 43°C, примерно 44°C, примерно 45°C, примерно 45°C, примерно 47°C, примерно 48°C, примерно 49°C, примерно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, от примерно 30°C до примерно 44°C, от примерно 30°C до примерно 45°C, от примерно 30°C до примерно 46°C, от примерно 30°C до примерно 47°C, от примерно 30°C до примерно 48°C, от примерно 30°C до примерно 49°C, от примерно 30°C до примерно 50°C, от примерно 32°C до примерно 44°C, от примерно 32°C до примерно 45°C, от примерно 32°C до примерно 46°C, от примерно 32°C до примерно 47°C, от примерно 32°C до примерно 48°C, от примерно 32°C до примерно 49°C, от примерно 32°C до примерно 50°C, от примерно 34°C до примерно 44°C, от примерно 34°C до примерно 45°C, от примерно 34°C до примерно 46°C, от примерно 34°C до примерно 47°C, от примерно 34°C до примерно 48°C, от примерно 34°C до примерно 49°C, от примерно 34°C до примерно 50°C, от примерно 36°C до примерно 44°C, от примерно 36°C до примерно 45°C, от примерно 36°C до примерно 46°C, от примерно 36°C до примерно 47°C, от примерно 36°C до примерно 48°C, от примерно 36°C до примерно 49°C, от примерно 36°C до примерно 50°C, от примерно 38°C до примерно 44°C, от примерно 38°C до примерно 45°C, от примерно 38°C до примерно 46°C, от примерно 38°C до примерно 47°C, от примерно 38°C до примерно 48°C, от примерно 38°C до примерно 49°C, от примерно 38°C до примерно 50°C, от примерно 40°C до примерно 44°C, от примерно 40°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 46°C, от примерно 40°C до примерно 47°C, от примерно 40°C до примерно 48°C, от примерно 40°C до примерно 49°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 42°C до примерно 44°C, от примерно 42°C до примерно 45°C, от примерно 42°C до примерно 46°C, от примерно 42°C до примерно 47°C, от примерно 42°C до примерно 48°C, от примерно 42°C до примерно 49°C или от примерно 42°C до примерно 50°C.
Коммерчески доступные смеси фармацевтически приемлемых липидов включают, без ограничения, смеси PEG-6 стеарата и этиленгликоля пальмитостеарата и PEG-32 стеарата (TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63), смеси трицетеарет-4 фосфата и этиленгликоля пальмитостеарата и диэтиленгликоля пальмитостеарата (SEDEFOS® 75), смеси глицерина моностеарата и PEG-75 стеарата (GELOT®), смеси цетилового спирта и этоксилированных жирных спиртов (сетет-2, стеарет-20) (EMULCIRE®), смеси насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющие температуру плавления около 33°С (GELUCIRE® 33/01), смеси насыщенных триглицеридов С10-С18, имеющие температуру плавления около 39°С (GELUCIRE® 39/01), смеси насыщенных триглицеридов С10-С18, имеющие температуру плавления около 43°С (GELUCIRE® 43/01), смеси моностеарата глицерина 40-55 (тип I) и диглицеридов (GELEOL® Моно и Диглицериды), а также смеси триглицеридов со средней длиной цепи (LABRAFAC® Lipophile WL 1349).
В аспектах настоящего описания раскрывается, в частности, фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент. Стабилизирующий агент снижает или исключает образование сложных эфиров терапевтического соединения, которые могут быть результатом нежелательного взаимодействия с конкретным используемым растворителем. Стабилизирующий агент включает, без ограничения, воду, протекторную кислоту, содержащую жирнокислотный компонент и уксусную кислоту, этилацетат, ацетат натрия/уксусную кислоту (E262), моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, диглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид, жирную кислоту и соль жирной кислоты.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент может включать фармацевтически приемлемый эмульгатор. Эмульгатор (также известный как эмульгент) представляет собой вещество, которое стабилизирует эмульсию, содержащую жидкую дисперсную фазу и жидкую дисперсионную фазу, повышая ее кинетическую стабильность. Таким образом, в ситуации, когда растворитель и адъювант, используемые для создания раскрытой в данном документе фармацевтической композиции, в норме не смешиваются, для создания однородной и стабильной эмульсии используется эмульгатор, раскрытый в данном документе. Эмульгатор включает в себя, без ограничения, поверхностно-активное вещество, полисахарид, лектин и фосфолипид.
В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгатор может включать поверхностно-активное вещество. Используемый в данном документе термин «поверхностно-активное вещество» относится к природному или синтетическому амфифильному соединению. Поверхностно-активное вещество может быть неионным, цвиттер-ионным или ионным. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ включают полисорбаты, такие как полисорбат 20 (TWEEN® 20), полисорбат 40 (TWEEN® 40), полисорбат 60 (TWEEN® 60), полисорбат 61 (TWEEN® 61), полисорбат 65 (TWEEN® 65), полисорбат 80 (TWEEN® 80) и полисорбат 81 (TWEEN® 81); полоксамеры (полиэтилен-полипропиленовые сополимеры), такие как Полоксамер 124 (PLURONIC® L44), Полоксамер 181 (PLURONIC® L61), Полоксамер 182 (PLURONIC® L62), Полоксамер 184 (PLURONIC® L64), Полоксамер 188 (PLURONIC® F68), Полоксамер 237 (PLURONIC ® F87), Полоксамер 338 (PLURONIC® L108), Полоксамер 407 (PLURONIC® F127), полиоксиэтиленгликоль-додецильные эфиры, такие как BRIJ® 30 и BRIJ® 35; 2-додекоксиэтанол (LUBROL®-PX); полиоксиэтиленоктилфениловый эфир (TRITON® X-100); додецилсульфат натрия (SDS); 3-[(3-холамидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфонат (CHAPS); 3-[(3-холамидопропил)диметиламмоний]-2-гидрокси-1-пропансульфонат (CHAPSO); монолаурат сахарозы; и холат натрия. Другие не ограничивающие примеры вспомогательных поверхностно-активных веществ можно найти, например, в Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); и Rowe, supra, (2003), которые полностью включены в данный документ путем ссылки.
В аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгатор может включать полисахарид. Неограничивающие примеры полисахаридов включают гуаровую камедь, агар, альгинат, Calgene, декстран (например, декстран 1K, декстран 4K, декстран 40K, декстран 60K и декстран 70K), декстрин, гликоген, инулин, крахмал, производное крахмала (например, гидроксиметилированный крахмал, гидроксиэтилированный крахмал, гидроксипропилированный крахмал, гидроксибутилированный крахмал и гидроксипентилированный крахмал), гетакрахмал, целлюлозу, FICOLL, метилцеллюлозу (MC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксиэтилметилцеллюлозу (HEMC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC); поливинилацетаты (PVA); поливинилпирролидоны (PVP), также известные как повидоны, имеющие K-значение меньше или равное 18, K-значение выше 18 или меньше или равное 95, или K-значение выше 95, как PVP 12 (KOLLIDON® 12), PVP 17 (KOLLIDON® 17), PVP 25 (KOLLIDON® 25), PVP 30 (KOLLIDON® 30), PVP 90 (KOLLIDON® 90); и полиэтиленимины (PEI).
В аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгатор может включать лектин. Лектины представляют собой связывающие сахара белки, которые являются высокоспецифичными к своим молекулам сахаров. Лектины могут классифицироваться по молекулам сахаров, с которыми они связываются, и включают, без ограничения, маннозосвязывающие лектины, галактозо/N-ацетилгалактозамин-связывающие лектины, N-ацетилглюкозамин-связывающие лектины, N-ацетилнейрамин-связывающие лектины, N- ацетилнейраминовую кислоту связывающие лектины и фукозосвязывающие лектины. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ включают конканавалин А, лектин из чечевицы, лектин из подснежников, Roin, арахисовый агглютинин, jacain, лектин из вики мохнатой, агглютинин из зародышей пшеницы, лектин из бузины, лейкоагглютинин из Maackia anurensis, гемагглютинин из Maackia anurensis, агглютинин из Ulex europaeus и лектин из Aleuria aurantia.
В аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгатор может включать фосфолипид. Структура фосфолипида обычно содержит гидрофобный хвост и гидрофильную головку и носит амфипатический характер. Большинство фосфолипидов содержат диглицерид, фосфатную группу и простые органические молекулы, такие как холин; единственным исключением из этого правила является сфингомиелин, который является производным сфингозина вместо глицерина. Фосфолипиды включают, без ограничения, диацилглицериды и фосфосфинголипиды. Неограничивающие примеры диацилглицеридов включают фосфатидную кислоту (фосфатидат) (PA) фосфатидилэтаноламин (цефалин) (PE), фосфатидилхолин (лецитин) (PC), а фосфатидилсерин (PS), и фосфоинозитиды, включающие фосфатидилинозитол (PI), фосфатидилинозитол фосфат (PIP), фосфатидилинозитол бисфосфат (PIP2), и фосфатидилинозитол трифосфат (PIP3). Неограничивающие примеры фосфосфинголипидов включают в себя церамидфосфорилхолин (сфингомиелин) (SPH), церамидфосфорилэтаноламин (сфингомиелин) (Cer-PE) и церамидфосфорилглицерин.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент не содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.
В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.
Фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, действуют в качестве системы доставки, которая обеспечивает возможность более эффективной доставки или направленного переноса терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в определенный тип клеток, ткань, орган или область тела таким образом, чтобы более эффективно ингибировать болевую реакцию. Это ингибирование приводит к увеличению эффективности лечения сильной боли. Например, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может облегчить доставку терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в макрофаги. Одним из возможных механизмов для достижения этого селективного биораспределения, является создание фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, где используются преимущества функций хиломикронов. Хиломикроны представляют собой относительно большие липопротеиновые частицы, имеющие диаметр от 75 нм до 1200 нм. Содержащие триглицериды (85-92%), фосфолипиды (6-12%), холестерин (1-3%) и аполипопротеины (1-2%), хиломикроны переносят пищевые липиды из кишечника в другие места в организме. Хиломикроны являются одной из пяти основных групп липопротеинов, другие представляют собой VLDL, IDL, липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины высокой плотности (HDL), которые позволяют жирам и холестерину передвигаться в кровотоке, являющимся водным раствором.
Во время пищеварения жирные кислоты и холестерин процессируются в желудочно-кишечном тракте под действием панкреатических соков, включающих липазы, и эмульгируются желчными солями с образованием мицелл. Эти мицеллы позволяют поглощение липидов в качестве свободных жирных кислот поглощающими клетками тонкого кишечника, известными как энтероциты. После вхождения в энтероциты триглицериды и холестерин собираются в незрелые хиломикроны. Незрелые хиломикроны в основном состоит из триглицеридов (85%) и содержат некоторое количество холестерина и эфиров холестерина. Основным аполипопротеиновым компонентом является аполипопротеин В-48 (APOB48). Эти незрелые хиломикроны высвобождаются из энтероцитов путем экзоцитоза в млечные сосуды, лимфатические сосуды, берущие начало в ворсинках тонкой кишки, а затем секретируются в кровоток в месте соединения грудного протока с левой подключичной веной.
Во время циркуляции в лимфе и крови хиломикроны обмениваются компонентамии с HDL. HDL отдает аполипопротеин C-II (APOC2) и аполипопротеин Е (APOE) незрелому хиломикрону и, таким образом, превращает его в зрелый хиломикрон (часто называемый просто «хиломикроном»). APOC2 является кофактором активности липопротеин-липазы (LPL). После распределения триглицеридов по хранилищам, хиломикрон возвращает APOC2 в HDL (но сохраняет APOE) и, таким образом, становится остаточным хиломикроном, теперь имеющим размер только 30-50 нм. APOB48 и АРОЕ важны для идентификации остаточного хиломикрона в печени для эндоцитоза и расщепления на липопротеины (VLDL, LDL и HDL). Эти липопротеины процессируются и хранятся в компетентных клетках, включая, например, гепатоциты, адипоциты и макрофаги. Таким образом, не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, авторы предполагают, что при пероральном введении фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может процессироваться в мицеллы, находясь в желудочно-кишечном тракте, абсорбироваться энтероцитами и собираться в незрелые хиломикроны, оставаясь ассоциированной с остаточными хиломикронами, поглощаемыми печенью и, наконец, попадая в макрофаги, которые присутствуют в тканях, испытывающих боль.
В качестве другого примера, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может облегчить доставку терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в дендритные клетки. Одним из возможных механизмов для достижения этого селективного биораспределения, является создание фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, где используются преимущества эндоцитозной/фагоцитарной активности дендритных клеток. Дендритные клетки представляют собой иммунные клетки, образующие часть иммунной системы млекопитающих. Основная функция дендритных клеток состоит в процессинге антигенного материала и представлении его на поверхности другим клеткам иммунной системы. Таким образом, дендритные клетки функционируют в качестве антиген-представляющих клеток, которые действуют в качестве мессенджеров между системой врожденного и приобретенного иммунитета. Дендритные клетки присутствуют в тканях, находящихся в контакте с внешней средой, таких как, например, кожа (где присутствуют специализированный тип дендритных клеток, называемых клетками Лангерганса) и внутренняя выстилка носа, легких, желудка и кишечника. Эти клетки также могут быть найдены в незрелом состоянии в крови. После активации они мигрируют в лимфатические узлы, где взаимодействуют с Т- и В-клетками, чтобы инициировать и специализировать адаптивный иммунный ответ. Дендритные клетки, как известно, эндоцитируют и фагоцитируют липидные частицы, в качестве часть своих процессов мониторинга окружающей среды и представления антигена. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, авторы предполагают, что при местном или ингаляционном введении фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может проникать в кожу или внутреннюю выстилку носа, легких, желудка и кишечника, эндоцитироваться/фагоцитироваться дендритными клетками, и в итоге попадать в Т-клетки и/или В-клетки, которые присутствуют в тканях, испытывающих боль.
В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, способ получения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Способ, раскрытый в данном документе, включает в себя стадию контактирования фармацевтически приемлемого адъюванта, раскрытого в данном документе, с терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, в условиях, позволяющих терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом адъюванте, таким образом образуя фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе.
В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, способ получения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Способ, раскрытый в данном документе, включает в себя стадии а) контактирования фармацевтически приемлемого растворителя, раскрытого в данном документе, с терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, в условиях, позволяющих терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, тем самым образуя раствор; и b) контактирования раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом, раскрытым в данном документе, в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции. Способы получения, раскрытые в данном документе, могут дополнительно включать стадию (с) удаления фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.
Количество терапевтического соединения, которые вводят в контакт с фармацевтически приемлемым растворителем на стадии (а) способа может составлять любое требуемое количество. Факторы, используемые для определения используемого количества терапевтического соединения, включают, без ограничения, окончательное количество терапевтического соединения, желаемое в фармацевтической композиции, желаемую концентрацию терапевтического соединения в растворе, гидрофобность терапевтического соединения, липофобность терапевтического соединения, температуру, при которой осуществляется стадия контактирования (а), и время, за которое осуществляется стадия контактирования (а), конкретный желаемый состав и конкретный путь доставки фармацевтического соединения.
Объем фармацевтически приемлемого растворителя, используемого на стадии (а) способа, может составлять любой желаемый объем. Факторы, используемые для определения объема используемого фармацевтически приемлемого растворителя включают, без ограничения, желаемое конечное количество фармацевтической композиции, желаемую концентрацию терапевтического соединения в растворе, гидрофобность терапевтического соединения и липофобность терапевтического соединения, желаемый конкретный состав и конкретный способ доставки фармацевтического соединения.
В аспектах этого варианта осуществления изобретения количество терапевтического соединения, которое контактирует с растворителем на стадии (а), может составлять, например, по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 50 мг, по меньшей мере 60 мг, по меньшей мере 70 мг, по меньшей мере 80 мг, по меньшей мере 90 мг, по меньшей мере 100 мг, по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 300 мг, по меньшей мере 400 мг, по меньшей мере 500 мг, по меньшей мере 600 мг, по меньшей мере 700 мг, по меньшей мере 800 мг, по меньшей мере 900 мг, по меньшей мере 1000 мг, по меньшей мере 1100 мг, по меньшей мере 1200 мг, по меньшей мере 1300 мг, по меньшей мере 1400 мг или по меньшей мере 1500 мг. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения количество терапевтического соединения, которое контактирует с растворителем на стадии (а), может находиться в диапазоне, например, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 150 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 150 мг до примерно 350 мг, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, от примерно 350 мг до примерно 600 мг, от примерно 500 мг до примерно 750 мг, от примерно 600 мг до примерно 900 мг, от примерно 750 мг до примерно 1000 мг, от примерно 850 мг до примерно 1200 мг или от примерно 1000 мг до примерно 1500 мг. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения количество терапевтического соединения, которое растворяется в растворителе на стадии (а), может находиться в диапазоне, например, от примерно 10 мг до примерно 250 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 750 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1500 мг, от примерно 50 мг до примерно 250 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 750 мг, от примерно 50 мг до примерно 1000 мг, от примерно 50 мг до примерно 1500 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 750 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, от примерно 100 мг до примерно 1500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 750 мг, от примерно 200 мг до примерно 1000 мг или от примерно 200 мг до примерно 1500 мг.
Стадию (а) можно проводить при комнатной температуре, для того чтобы позволить терапевтическому соединению полностью раствориться в фармацевтически приемлемом растворителе. Однако в других вариантах осуществления способа стадию (а) можно проводить при температуре выше комнатной. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадию (а) можно проводить при температуре, например, выше 21°C, выше 25°C, выше 30°C, выше 35°C или выше 37°C, выше 40°C, выше 42°C, выше 45°C, выше 50°C, выше 55°C или выше 60°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадию (а) можно проводить при температуре, например, от примерно 20°C до примерно 30°C, от примерно 25°C до примерно 35°C, от примерно 30°C до примерно 40°C, от примерно 35°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 45°C до примерно 55°C или от примерно 50°C до примерно 60°C. В некоторых случаях стадию (а) можно проводить при температуре ниже комнатной, для того чтобы позволить терапевтическому соединению полностью раствориться в растворителе. Однако в других вариантах осуществления способа стадию (а) можно проводить при температуре ниже комнатной, например, ниже 10°C, выше 5°C, выше 0°C, выше -10°C или выше -20°C. Контактирование на стадии (а) может включать смешивание терапевтического соединения и фармацевтически приемлемого растворителя, например, посредством перемешивания, переворачивания, озвучивания или встряхивания. Смешивание можно проводить в течение, например, по меньшей мере 1 секунды, по меньшей мере 5 секунд, по меньшей мере 10 секунд, по меньшей мере 20 секунд, по меньшей мере 30 секунд, по меньшей мере 45 секунд, по меньшей мере 60 секунд или большего времени до полного растворения терапевтического соединения в растворителе.
После контактирования концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в растворе может составлять любую желаемую концентрацию. В аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в растворе может составлять, например, по меньшей мере 0,00001 мг/мл, по меньшей мере 0,0001 мг/мл, по меньшей мере 0,001 мг/мл, по меньшей мере 0,01 мг/мл, по меньшей мере 0,1 мг/мл, по меньшей мере 1 мг/мл, по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 25 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 100 мг/мл, по меньшей мере 200 мг/мл, по меньшей мере 500 мг/мл, по меньшей мере 700 мг/мл, по меньшей мере 1000 мг/мл или по меньшей мере 1200 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в растворе может составлять, например, самое большее 1000 мг/мл, самое большее 1100 мг/мл, самое большее 1200 мг/мл, самое большее 1300 мг/мл, самое большее 1400 мг/мл, самое большее 1500 мг/мл, самое большее 2000 мг/мл, самое большее 2000 мг/мл или самое большее 3000 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в растворе может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,0001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,0001 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,001 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 10 мг/мл или от примерно 0,001 мг/мл до примерно 100 мг/мл.
Объем фармацевтически приемлемого адъюванта, используемого на стадии (b) способа, может составлять любой желаемый объем. Факторы, используемые для определения объема используемого фармацевтически приемлемого адъюванта, включают, без ограничения, желаемое конечное количество фармацевтической композиции, желаемую концентрацию терапевтического соединения в фармацевтической композиции, используемое соотношение растворителя и адъюванта и смешиваемость растворителя и адъюванта, желаемый конкретный состав и конкретный способ доставки фармацевтического соединения.
В аспектах этого варианта осуществления изобретения соотношение растворителя и адъюванта может составлять, например, по меньшей мере 5:1, по меньшей мере 4:1, по меньшей мере 3:1, по меньшей мере 2:1, по меньшей мере 0:1, по меньшей мере 1:1, по меньшей мере 1:2, по меньшей мере 1:3, по меньшей мере 1:4, по меньшей мере 1:5, по меньшей мере 1:6, по меньшей мере 1:7, по меньшей мере 1:8, по меньшей мере 1:9, по меньшей мере 1:10, по меньшей мере 1:15, по меньшей мере 1:20 или по меньшей мере 1:25. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения соотношение растворителя и адъюванта может находиться в диапазоне, например, от примерно 5:1 до примерно 1:25, от примерно 4:1 до примерно 1:25, от примерно 3:1 до примерно 1:25, от примерно 2:1 до примерно 1:25, от примерно 0:1 до примерно 1:25, от примерно 1:1 до примерно 1:25, от примерно 1:2 до примерно 1:25, от примерно 1:3 до примерно 1:25, от примерно 1:4 до примерно 1:25, от примерно 1:5 до примерно 1:25, от примерно 5:1 до примерно 1:20, от примерно 4:1 до примерно 1:20, от примерно 3:1 до примерно 1:20, от примерно 2:1 до примерно 1:20, от примерно 0:1 до примерно 1:20, от примерно 1:1 до примерно 1:20, от примерно 1:2 до примерно 1:20, от примерно 1:3 до примерно 1:20, от примерно 1:4 до примерно 1:20, от примерно 1:5 до примерно 1:20, от примерно 5:1 до примерно 1:15, от примерно 4:1 до примерно 1:15, от примерно 3:1 до примерно 1:15, от примерно 0:1 до примерно 1:15, от примерно 2:1 до примерно 1:15, от примерно 1:1 до примерно 1:15, от примерно 1:2 до примерно 1:15, от примерно 1:3 до примерно 1:15, от примерно 1:4 до примерно 1:15, от примерно 1:5 до примерно 1:15, от примерно 5:1 до примерно 1:12, от примерно 4:1 до примерно 1:12, от примерно 3:1 до примерно 1:12, от примерно 2:1 до примерно 1:12, от примерно 0:1 до примерно 1:12, от примерно 1:1 до примерно 1:12, от примерно 1:2 до примерно 1:12, от примерно 1:3 до примерно 1:12, от примерно 1:4 до примерно 1:12, от примерно 1:5 до примерно 1:12, от примерно 1:6 до примерно 1:12, от примерно 1:7 до примерно 1:12, от примерно 1:8 до примерно 1:12, от примерно 5:1 до примерно 1:10, от примерно 4:1 до примерно 1:10, от примерно 3:1 до примерно 1:10, от примерно 2:1 до примерно 1:10, от примерно 0:1 до примерно 1:10, от примерно 1:1 до примерно 1:10, от примерно 1:2 до примерно 1:10, от примерно 1:3 до примерно 1:10, от примерно 1:4 до примерно 1:10, от примерно 1:5 до примерно 1:10, от примерно 1:6 до примерно 1:10, от примерно 1:7 до примерно 1:10 или от примерно 1:8 до примерно 1:10.
Стадию (b) можно проводить при комнатной температуре, для того чтобы позволить раствору, содержащему терапевтическое соединение, образовать фармацевтическую композицию. Однако в других вариантах осуществления способа стадию (b) можно проводить при температуре выше комнатной. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадию (b) можно проводить при температуре, например, выше 21°C, выше 25°C, выше 30°C, выше 35°C или выше 37°C, выше 40°C, выше 42°C, выше 45°C, выше 50°C, выше 55°C или выше 60°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадию (а) можно проводить при температуре в диапазоне, например, от примерно 20°C до примерно 30°C, от примерно 25°C до примерно 35°C, от примерно 30°C до примерно 40°C, от примерно 35°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 45°C до примерно 55°C или от примерно 50°C до примерно 60°C. В некоторых случаях стадию (b) можно проводить при температуре ниже комнатной, для того чтобы позволить терапевтическому соединению полностью раствориться в фармацевтически приемлемом растворителе. Однако в других вариантах осуществления способа стадию (b) можно проводить при температуре ниже комнатной, например, ниже 10°C, выше 5°C, выше 0°C, выше -10°C или выше -20°C. Контактирование на стадии (b) может включать смешивание раствора и фармацевтически приемлемого адъюванта, например, посредством перемешивания, переворачивания, озвучивания или встряхивания. Смешивание можно проводить в течение, например, по меньшей мере 1 секунды, по меньшей мере 5 секунд, по меньшей мере 10 секунд, по меньшей мере 20 секунд, по меньшей мере 30 секунд, по меньшей мере 45 секунд, по меньшей мере 60 секунд или большего времени до образования фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения может использоваться стадия быстрого охлаждения для снижения температуры фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, после ее образования. Например, стадия быстрого охлаждения может использоваться в процедурах, где используются температуры выше комнатной, для того чтобы позволить терапевтическому соединению полностью раствориться в фармацевтически приемлемом растворителе, и/или для того чтобы позволить образоваться фармацевтической композиции из раствора, содержащего терапевтическое соединение. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадия быстрого охлаждения приводит к снижению температуры, например, на примерно 30°C за 20 минут, на примерно 25°C за 20 минут, на примерно 20°C за 20 минут, на примерно 15°C за 20 минут, на примерно 30°C за 15 минут, на примерно 25°C за 15 минут, на примерно 20°C за 15 минут, на примерно 15°C за 15 минут, на примерно 30°C за 10 минут, на примерно 25°C за 10 минут, на примерно 20°C за 10 минут, на примерно 15°C за 10 минут, на примерно 30°C за 5 минут, на примерно 25°C за 5 минут, на примерно 20°C за 5 минут, на примерно 15°C за 5 минут. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения стадия быстрого охлаждения приводит к снижению температуры, например, от примерно 20°C до примерно 30°C за 20 минут, от примерно 20°C до примерно 30°C за 15 минут, от примерно 20°C до примерно 30°C за 10 минут, от примерно 20°C до примерно 30°C за 5 минут, от примерно 15°C до примерно 25°C за 20 минут, от примерно 15°C до примерно 25°C за 15 минут, от примерно 15°C до примерно 25°C за 10 минут, от примерно 15°C до примерно 25°C за 5 минут, от примерно 10°C до примерно 20°C за 20 минут, от примерно 10°C до примерно 20°C за 15 минут, от примерно 10°C до примерно 20°C за 10 минут или от примерно 10°C до примерно 20°C за 5 минут.
В других аспектах этого варианта осуществления изобретения стадия быстрого охлаждения приводит к снижению температуры, составляющему, например, примерно 2,0°C/минуту, примерно 1,9°C/минуту, примерно 1,3°C/минуту, примерно 1,7°C/минуту, примерно 1,6°C/минуту, примерно 1,5°C/минуту, примерно 1,4°C/минуту, примерно 1,3°C/минуту, примерно 1,2°C/минуту, примерно 1,1°C/минуту, примерно 1,0°C/минуту, примерно 0,9°C/минуту, примерно 0,8°C/минуту, примерно 0,7°C/минуту, примерно 0,6°C/минуту, примерно 0,5°C/минуту, примерно 0,4°C/минуту, примерно 0,3°C/минуту, примерно 0,2°C/минуту или примерно 0,1°C/минуту. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения стадия быстрого охлаждения приводит к снижению температуры, составляющему, например, от примерно 0,1°C до примерно 0,4°C/минуту, от примерно 0,2°C до примерно 0,6°C/минуту, от примерно 0,4°C до примерно 0,8°C/минуту, от примерно 0,6°C до примерно 1,0°C/минуту, от примерно 0,8°C до примерно 1,2°C/минуту, от примерно 1,0°C до примерно 1,4°C/минуту, от примерно 1,2°C до примерно 1,6°C/минуту, от примерно 1,4°C до примерно 1,8°C/минуту, от примерно 1,6°C до примерно 2,0°C/минуту, от примерно 0,1°C до примерно 0,5°C/минуту, от примерно 0,5°C до примерно 1,0°C/минуту, от примерно 1,0°C до примерно 1,5°C/минуту, от примерно 1,5°C до примерно 2,0°C/минуту, от примерно 0,5°C до примерно 1,5°C/минуту или от примерно 1,0°C до примерно 2,0°C/минуту.
В некоторых вариантах осуществления изобретения может использоваться температура выше комнатной, применяемая либо на стадии (а), либо на стадии (b), либо на обеих стадиях, для удаления растворителя из фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции требует отдельной стадии (с). На стадии (с) удаление растворителя из фармацевтической композиции может быть выполнено с использованием одной из множества процедур, известных в данной области, включая, без ограничений, выпаривание, диализ, испарение, лиофилизацию и фильтрацию. Эти процедуры удаления растворителя могут осуществляться при атмосферном давлении, при пониженном давлении или в вакууме, и либо при комнатной температуре, либо при температурах, требующих нагрева.
В одном варианте осуществления изобретения стадия (с) может обеспечить полное удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В аспектах этого варианта осуществления стадия (c) может обеспечить удаление, например, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или по меньшей мере 99% фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе.
Стадию (с) проводят при температуре, которая позволяет испарение фармацевтически приемлемого растворителя, раскрытого в данном документе, и таким образом, температура зависит от растворителя. Факторы, которые влияют на температуру испарения растворителя, раскрытого в данном документе, включают, без ограничения, конкретный используемый растворитель, количество присутствующего растворителя, конкретное присутствующее терапевтическое соединение, конкретный присутствующий адъювант, стабильность присутствующего терапевтического соединения, реакционную способность присутствующего терапевтического соединения, конкретное используемое атмосферное давление, заданное время полного испарения. В общем, фармацевтическая композиция будет требовать нагрева, если стадию испарения проводят при атмосферном давлении, например, 1 атм. Однако в условиях глубокого вакуума стадию испарения можно проводить при температуре ниже комнатной, например, ниже 22°C.
В одном варианте осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить при текущем атмосферном давлении и при температуре выше комнатной. В аспектах этого варианта осуществления удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить при текущем атмосферном давлении и при температуре, например, выше 25°C, выше 30°C, выше 35°C, выше 40°C, выше 45°C, выше 50°C, выше 55°C, выше 60°C, выше 65°C, выше 70°C, выше 80°C или выше 25°C. В других аспектах этого варианта осуществления удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить при текущем атмосферном давлении и при температуре, находящейся в диапазоне, например, от примерно 25°C до примерно 100°C, от примерно 25°C до примерно 95°C, от примерно 25°C до примерно 90°C, от примерно 25°C до примерно 85°C, от примерно 25°C до примерно 80°C, от примерно 25°C до примерно 75°C, от примерно 25°C до примерно 70°C, от примерно 25°C до примерно 65°C или от примерно 25°C до примерно 60°C.
В другом варианте осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить под вакуумом и при температуре ниже комнатной. В аспектах этого варианта осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить под вакуумом и при температуре, например, ниже 20°C, ниже 18°C, ниже 16°C, ниже 14°C, ниже 12°C, ниже 10°C, ниже 8°C, ниже 6°C, ниже 4°C, ниже 2°C или ниже 0°C. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить под вакуумом и при температуре в диапазоне, например, от примерно -20°C до примерно 20°C, от примерно -20°C до примерно 18°C, от примерно -20°C до примерно 16°C, от примерно -20°C до примерно 14°C, от примерно -20°C до примерно 12°C, от примерно -20°C до примерно 10°C, от примерно -20°C до примерно 8°C, от примерно -20°C до примерно 6°C, от примерно -20°C до примерно 4°C, от примерно -20°C до примерно 2°C, от примерно -20°C до примерно 0°C, от примерно -15°C до примерно 20°C, от примерно -10°C до примерно 20°C, от примерно -5°C до примерно 20°C, от примерно 0°C до примерно 20°C, от примерно -10°C до примерно 20°C, от примерно -10°C до примерно 18°C, от примерно -10°C до примерно 16°C, от примерно -10°C до примерно 14°C, от примерно -10°C до примерно 12°C, от примерно -10°C до примерно 10°C, от примерно -10°C до примерно 8°C, от примерно -10°C до примерно 6°C, от примерно -10°C до примерно 4°C, от примерно -10°C до примерно 2°C или от примерно -10°C до примерно 0°C.
Конечная концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, может составлять любую желаемую концентрацию. В аспекте этого варианта осуществления конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может представлять собой терапевтически эффективное количество. В других аспектах этого варианта осуществления конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может составлять, например, по меньшей мере 0,00001 мг/мл, по меньшей мере 0,0001 мг/мл, по меньшей мере 0,001 мг/мл, по меньшей мере 0,01 мг/мл, по меньшей мере 0,1 мг/мл, по меньшей мере 1 мг/мл, по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 25 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 100 мг/мл, по меньшей мере 200 мг/мл, по меньшей мере 500 мг/мл, по меньшей мере 700 мг/мл, по меньшей мере 1000 мг/мл или по меньшей мере 1200 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может составлять, например, самое большее 1000 мг/мл, самое большее 1100 мг/мл, самое большее 1200 мг/мл, самое большее 1300 мг/мл, самое большее 1400 мг/мл, самое большее 1500 мг/мл, самое большее 2000 мг/мл, самое большее 2000 мг/мл или самое большее 3000 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,0001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,0001 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,001 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 10 мг/мл или от примерно 0,001 мг/мл до примерно 100 мг/мл.
Фармацевтическая композиция, полученная с использованием способов, раскрытых в данном документе, может быть составлена для местной или системной доставки с использованием местных, энтеральных или парентеральных путей введения. Кроме того, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может быть введено в состав фармацевтической композиции индивидуально, или может быть введено в состав одной фармацевтической композиции совместно с одним или несколькими другими терапевтическими соединениями, раскрытыми в данном документе.
Фармацевтическая композиция, полученная с использованием способов, раскрытых в данном документе, может представлять собой жидкий состав, полутвердый состав или твердый состав. Состав, раскрытый в данном документе, может быть изготовлен таким образом, чтобы получить одну фазу, такую как, например, масло или твердое вещество. В альтернативном варианте, состав, раскрытый в данном документе, может быть изготовлен таким образом, чтобы получить две фазы, такие как, например, эмульсия. Раскрытая в данном документе фармацевтическая композиция, предназначенная для такого введения, может быть получена в соответствии с любым способом, известным в данной области для изготовления фармацевтических композиций. Полутвердые составы, подходящие для местного введения включают, без ограничения, мази, кремы, бальзамы и гели.
Жидкий состав может быть получен с использованием различных липидов, таких как масла других жирных кислот, которые остаются жидкими в заданном температурном диапазоне. В варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, является жидкой при комнатной температуре. В аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может быть составлена таким образом, чтобы представлять собой жидкость при температуре, например, составляющей примерно 25°C или выше, примерно 23°C или выше, примерно 21°C или выше, примерно 19°C или выше, примерно 17°C или выше, примерно 15°C или выше, примерно 12°C или выше, примерно 10°C или выше, примерно 8°C или выше, примерно 6°C или выше, примерно 4°C или выше или примерно 0°C или выше.
В жидких и полутвердых составах концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, как правило, может составлять от примерно 50 мг/мл до примерно 1000 мг/мл. В аспектах этого варианта осуществления терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может составлять, например, от примерно 50 мг/мл до примерно 100 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 300 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 400 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 300 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 400 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 300 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 400 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 400 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 600 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 600 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 600 мг/мл до примерно 900 мг/мл или от примерно 600 мг/мл до примерно 1000 мг/мл.
В полутвердых и твердых составах количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, как правило, может составлять от примерно 0,01% до примерно 45% по массе. В аспектах этого варианта осуществления количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может составлять, например, от примерно 0,1% до примерно 45% по массе, от примерно 0,1% до примерно 40% по массе, от примерно 0,1% до примерно 35% по массе, от примерно 0,1% до примерно 30% по массе, от примерно 0,1% до примерно 25% по массе, от примерно 0,1% до примерно 20% по массе, от примерно 0,1% до примерно 15% по массе, от примерно 0,1% до примерно 10% по массе, от примерно 0,1% до примерно 5% по массе, от примерно 1% до примерно 45% по массе, от примерно 1% до примерно 40% по массе, от примерно 1% до примерно 35% по массе, от примерно 1% до примерно 30% по массе, от примерно 1% до примерно 25% по массе, от примерно 1% до примерно 20% по массе, от примерно 1% до примерно 15% по массе, от примерно 1% до примерно 10% по массе, от примерно 1% до примерно 5% по массе, от примерно 5% до примерно 45% по массе, от примерно 5% до примерно 40% по массе, от примерно 5% до примерно 35% по массе, от примерно 5% до примерно 30% по массе, от примерно 5% до примерно 25% по массе, от примерно 5% до примерно 20% по массе, от примерно 5% до примерно 15% по массе, от примерно 5% до примерно 10% по массе, от примерно 10% до примерно 45% по массе, от примерно 10% до примерно 40% по массе, от примерно 10% до примерно 35% по массе, от примерно 10% до примерно 30% по массе, от примерно 10% до примерно 25% по массе, от примерно 10% до примерно 20% по массе, от примерно 10% до примерно 15% по массе, от примерно 15% до примерно 45% по массе, от примерно 15% до примерно 40% по массе, от примерно 15% до примерно 35% по массе, от примерно 15% до примерно 30% по массе, от примерно 15% до примерно 25% по массе, от примерно 15% до примерно 20% по массе, от примерно 20% до примерно 45% по массе, от примерно 20% до примерно 40% по массе, от примерно 20% до примерно 35% по массе, от примерно 20% до примерно 30% по массе, от примерно 20% до примерно 25% по массе, от примерно 25% до примерно 45% по массе, от примерно 25% до примерно 40% по массе, от примерно 25% до примерно 35% по массе или от примерно 25% до примерно 30% по массе.
В одном варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит терапевтическое соединение, гликолевый эфир, частично гидрированный жир, масло и спирт. В аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 15% до примерно 35% по массе терапевтического соединения, от примерно 5% до примерно 25% по массе гликолевого эфира, от примерно 15% до примерно 40% по массе частично гидрированного жира, от примерно 15% до примерно 40% масла и от примерно 1% до примерно 15% спирта. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 20% по массе гликолевого эфира, от примерно 20% до примерно 35% по массе частично гидрированного жира, от примерно 20% до примерно 35% масла и от примерно 2% до примерно 10% спирта. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 13% до примерно 17% по массе гликолевого эфира, от примерно 25% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира, от примерно 25% до примерно 30% масла и от примерно 4% до примерно 8% спирта. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 24% до примерно 26% по массе терапевтического соединения, от примерно 14% до примерно 16% по массе гликолевого эфира, от примерно 26% до примерно 28% по массе частично гидрированного жира, от примерно 26% до примерно 28% масла и от примерно 5% до примерно 7% спирта. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.
В другом варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит терапевтическое соединение, гликолевый эфир, глицерилмонолинолеат, масло и спирт. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 15% до примерно 35% по массе терапевтического соединения, от примерно 5% до примерно 25% по массе гликолевого эфира, от примерно 15% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 15% до примерно 40% масла и от примерно 1% до примерно 15% спирта. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 20% по массе гликолевого эфира, от примерно 20% до примерно 35% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 20% до примерно 35% масла и от примерно 2% до примерно 10% спирта. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 13% до примерно 17% по массе гликолевого эфира, от примерно 25% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 25% до примерно 30% масла и от примерно 4% до примерно 8% спирта. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 24% до примерно 26% по массе терапевтического соединения, от примерно 14% до примерно 16% по массе гликолевого эфира, от примерно 26% до примерно 28% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 26% до примерно 28% масла и от примерно 5% до примерно 7% спирта. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.
В другом варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит ибупрофен, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, глицерилмонолинолеат, масло и спирт. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 15% до примерно 35% по массе ибупрофена, от примерно 5% до примерно 25% по массе моноэтилового эфира диэтиленгликоля, от примерно 15% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 15% до примерно 40% масла и от примерно 1% до примерно 15% спирта. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 10% до примерно 20% по массе моноэтилового эфира диэтиленгликоля, от примерно 20% до примерно 35% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 20% до примерно 35% масла и от примерно 2% до примерно 10% спирта. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе ибупрофена, от примерно 13% до примерно 17% по массе моноэтилового эфира диэтиленгликоля, от примерно 25% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 25% до примерно 30% масла и от примерно 4% до примерно 8% спирта. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 24% до примерно 26% по массе ибупрофена, от примерно 14% до примерно 16% по массе моноэтилового эфира диэтиленгликоля, от примерно 26% до примерно 28% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 26% до примерно 28% масла и от примерно 5% до примерно 7% спирта. В других аспектах этого варианта осуществления ибупрофен может являться свободной кислотой или солью ибупрофена. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.
В одном варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит терапевтическое соединение, сложный эфир спирта и масло. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 1% до примерно 10% по массе терапевтического соединения, от примерно 1% до примерно 10% по массе сложного эфира спирта и от примерно 80% до примерно 98% масла. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 2% до примерно 8% по массе терапевтического соединения, от примерно 1% до примерно 7% по массе сложного эфира спирта и от примерно 85% до примерно 97% масла. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 3% до примерно 7% по массе терапевтического соединения, от примерно 2% до примерно 6% по массе сложного эфира спирта и от примерно 87% до примерно 95% масла. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 4% до примерно 6% по массе терапевтического соединения, от примерно 3% до примерно 5% по массе сложного эфира спирта и от примерно 90% до примерно 92% масла. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.
В другом варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит терапевтическое соединение, этилацетат и масло. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 1% до примерно 10% по массе терапевтического соединения, от примерно 1% до примерно 10% по массе этилацетата и от примерно 80% до примерно 98% масла. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 2% до примерно 8% по массе терапевтического соединения, от примерно 1% до примерно 7% по массе этилацетата и от примерно 85% до примерно 97% масла. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 3% до примерно 7% по массе терапевтического соединения, от примерно 2% до примерно 6% по массе этилацетата и от примерно 87% до примерно 95% масла. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 4% до примерно 6% по массе терапевтического соединения, от примерно 3% до примерно 5% по массе этилацетата и от примерно 90% до примерно 92% масла. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.
В другом варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит ибупрофен, этилацетат и масло. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 1% до примерно 10% по массе ибупрофена, от примерно 1% до примерно 10% по массе этилацетата и от примерно 80% до примерно 98% масла. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 2% до примерно 8% по массе ибупрофена, от примерно 1% до примерно 7% по массе этилацетата и от примерно 85% до примерно 97% масла. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 3% до примерно 7% по массе ибупрофена, от примерно 2% до примерно 6% по массе этилацетата и от примерно 87% до примерно 95% масла. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 4% до примерно 6% по массе ибупрофена, от примерно 3% до примерно 5% по массе этилацетата и от примерно 90% до примерно 92% масла. В других аспектах этого варианта осуществления ибупрофен может являться свободной кислотой или солью ибупрофена. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.
В одном варианте осуществления изобретения твердый или полутвердый состав, раскрытый в данном документе, изготавливают без гидрофильного растворителя, такого как вода. Такие составы приводят к образованию сокристаллов липидов и терапевтического соединения. Иначе говоря, такие композиции не образуют липосомальные эмульсии и/или мицеллярные частицы, которые требуют гидрофильного растворителя.
В одном варианте осуществления изобретения твердый состав содержит терапевтическое соединение, твердый жир, частично гидрированный жир и полиэтиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 70% по массе твердого жира, от примерно 2% до примерно 65% по массе частично гидрированного жира и от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 20% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 10% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира и от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 30% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 10% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 35% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 15% до примерно 25% по массе частично гидрированного жира и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 41% до примерно 47% по массе твердого жира, от примерно 18% до примерно 22% по массе частично гидрированного жира и от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит терапевтическое соединение, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат и полиэтиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 70% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 2% до примерно 65% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 20% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 30% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 35% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 5% до примерно 25% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 41% до примерно 47% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 18% до примерно 22% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит ибупрофен, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат и полиэтиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 8% до примерно 70% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 2% до примерно 65% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 20% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 30% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 35% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 15% до примерно 25% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе ибупрофена, от примерно 41% до примерно 47% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 18% до примерно 22% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит терапевтическое соединение, твердый жир, частично гидрированный жир, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 70% по массе твердого жира, от примерно 2% до примерно 65% по массе частично гидрированного жира, от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 15% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 20% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 10% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира, от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 5% до примерно 15% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 30% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 10% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 35% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 15% до примерно 25% по массе частично гидрированного жира, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 41% до примерно 47% по массе твердого жира, от примерно 18% до примерно 22% по массе частично гидрированного жира, от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля и от примерно 9% до примерно 11% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит терапевтическое соединение, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 70% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 2% до примерно 65% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 15% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 20% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 5% до примерно 15% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 30% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 35% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 15% до примерно 25% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 41% до примерно 47% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 18% до примерно 22% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля и от примерно 9% до примерно 11% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит ибупрофен, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 8% до примерно 70% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 2% до примерно 65% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 15% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 20% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 5% до примерно 15% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 30% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 35% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 15% до примерно 25% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе ибупрофена, от примерно 41% до примерно 47% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 18% до примерно 22% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля и от примерно 9% до примерно 11% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит терапевтическое соединение, твердый жир, частично гидрированный жир, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 55% по массе терапевтического соединения, от примерно 7% до примерно 20% по массе твердого жира, от примерно 20% до примерно 50% по массе частично гидрированного жира, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 18% по массе твердого жира, от примерно 25% до примерно 45% по массе частично гидрированного жира, от примерно 8% до примерно 18% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 16% по массе твердого жира, от примерно 25% до примерно 45% по массе частично гидрированного жира, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 11% до примерно 15% по массе твердого жира, от примерно 30% до примерно 40% по массе частично гидрированного жира, от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 25% до примерно 44% по массе терапевтического соединения, от примерно 12% до примерно 14% по массе твердого жира, от примерно 32% до примерно 39% по массе частично гидрированного жира, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и от примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 55% по массе терапевтического соединения, от примерно 7% до примерно 20% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 20% до примерно 50% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 18% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 8% до примерно 18% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 16% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 10% до примерно 16%o полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 11% до примерно 15% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 30% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 25% до примерно 44% по массе терапевтического соединения, от примерно 12% до примерно 14% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 32% до примерно 39% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и от примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит ибупрофен, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 55% по массе ибупрофена, от примерно 7% до примерно 20% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 20% до примерно 50% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе ибупрофена, от примерно 8% до примерно 18% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 8% до примерно 18% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе ибупрофена, от примерно 10% до примерно 16% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе ибупрофена, от примерно 11% до примерно 15% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 30% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 25% до примерно 44% по массе ибупрофена, от примерно 12% до примерно 14% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 32% до примерно 39% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит терапевтическое соединение, твердый жир, частично гидрированный жир, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 10% до примерно 35% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 30% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 7% до примерно 20% по массе твердого жира, от примерно 20% до примерно 50% по массе частично гидрированного жира, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 16% по массе твердого жира, от примерно 25% до примерно 45% по массе частично гидрированного жира, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 11% до примерно 15% по массе твердого жира, от примерно 30% до примерно 40% по массе частично гидрированного жира, от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 24% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 5% до примерно 20% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 12% до примерно 14% по массе твердого жира, от примерно 32% до примерно 39% по массе частично гидрированного жира, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит терапевтическое соединение, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 10% до примерно 35% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 30% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 7% до примерно 20% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 20% до примерно 50% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 16% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 11% до примерно 15% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 30% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 24% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 5% до примерно 20% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 12% до примерно 14% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 32% до примерно 39% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит ибупрофен, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 10% до примерно 35% по массе ибупрофена в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 30% по массе соли ибупрофена, от примерно 7% до примерно 20% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 20% до примерно 50% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе ибупрофена в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли ибупрофена, от примерно 10% до примерно 16% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе ибупрофена в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли ибупрофена, от примерно 11% до примерно 15% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 30% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 24% по массе ибупрофена в виде свободной кислоты, от примерно 5% до примерно 20% по массе соли ибупрофена, от примерно 12% до примерно 14% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 32% до примерно 39% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.
В твердом или полутвердом составе, раскрытом в данном документе, используется преимущество отличающихся температур плавления различных адъювантов, таких как жирные кислоты. Образование твердой или полутвердой лекарственной формы может быть осуществлено путем изменения соответствующих концентраций жирных кислот, содержащих фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе. Например, линоленовая кислота имеет температуру плавления (Tm) примерно -11°C, линолевая кислота имеет Tm примерно -5°C, олеиновая кислота имеет Tm примерно 16°C, пальмитиновая кислота имеет Tm примерно 61-62°C и стеариновая кислота имеет Tm примерно 67-72°C. Увеличение доли(ей) пальмитиновой, стеариновой или олеиновой кислот повышает общую температуру плавления композиции, тогда как, наоборот, увеличение доли(ей) линолевой и линоленовой кислот снизило бы температуру плавления композиции. Таким образом, путем контроля типов и количества добавляемых адъювантных компонентов раскрытая в данном документе композиция может быть изготовлена так, чтобы она была по существу твердой или полутвердой при комнатной температуре, но плавилась при приеме внутрь и достижении температуры тела. Получающаяся расплавленная композиция легко образует мицеллы, которые абсорбируются кишечником, собираются в хиломикроны и в итоге поглощаются макрофагами. Твердая лекарственная форма может представлять собой порошок, гранулу, таблетку, капсулу или суппозиторий.
В варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, является твердой при комнатной температуре. В аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может быть составлена таким образом, чтобы быть твердой при температуре, например, примерно 35°C или ниже, примерно 33°C или ниже, примерно 31°C или ниже, примерно 29°C или ниже, примерно 27°C или ниже, примерно 25°C или ниже, примерно 23°C или ниже, примерно 21°C или ниже, примерно 19°C или ниже, примерно 17°C или ниже, примерно 15°C или ниже, примерно 12°C или ниже, примерно 10°C или ниже, примерно 8°C или ниже, примерно 6°C или ниже, примерно 4°C или ниже или примерно 0°C или ниже.
В других аспектах этого варианта осуществления раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления, например, 5°C или выше, 10°C или выше, 15°C или выше, 22°C или выше, 23°C или выше, 24°C или выше, 25°C или выше, 26°C или выше, 27°C или выше, 28°C или выше, 29°C или выше, 30°C или выше, 31°C или выше, 32°C или выше, 33°C или выше, 34°C или выше или 35°C или выше. В других аспектах этого варианта осуществления раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне, например, от примерно 5°C до примерно 24°C, от примерно 10°C до примерно 24°C, от примерно 22°C до примерно 24°C, от примерно 23°C до примерно 25°C, от примерно 24°C до примерно 26°C, от примерно 25°C до примерно 27°C, от примерно 26°C до примерно 28°C, от примерно 27°C до примерно 29°C, от примерно 28°C до примерно 30°C, от примерно 29°C до примерно 31°C, от примерно 30°C до примерно 32°C, от примерно 31°C до примерно 33°C, от примерно 32°C до примерно 34°C или от примерно 33°C до примерно 35°C. В других аспектах этого варианта осуществления раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне, например, от примерно 22°C до примерно 26°C, от примерно 24°C до примерно 28°C, от примерно 26°C до примерно 30°C, от примерно 28°C до примерно 32°C или от примерно 30°C до примерно 34°C.
В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли. В одном варианте осуществления изобретения способ включают в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, где введение уменьшает симптом, ассоциированный с сильной болью, таким образом обеспечивая лечение индивидуума.
В аспектах настоящего описания раскрыто, в частности, лечение индивидуума, страдающего от состояния сильной боли. Используемый в данном документе, термин «лечение» относится к уменьшению или устранению у индивидуума клинического симптома состояния сильной боли; или к задержке или предупреждению у индивидуума появления клинического симптома состояния сильной боли. Например, термин «лечение» может означать уменьшение симптома состояния, характеризующегося сильной болью, например, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 100%. Фактические симптомы, ассоциированные с состоянием сильной боли, хорошо известны и могут быть определены обычным специалистом в данной области техники с учетом факторов, включающих, без ограничения, расположение сильной боли, причину сильной боли, тяжесть состояния сильной боли и/или ткань или орган, затронутые состоянием сильной боли. Специалисты в данной области будут знать соответствующие симптомы или признаки, ассоциированные с конкретным типом состояния сильной боли, и будут знать, как определить, является ли человек кандидатом для лечения, раскрытого в данном документе.
Боль может быть измерена с использованием одного или нескольких болевых порогов. Болевые пороги измеряют путем постепенного увеличения интенсивности стимула, такого как электрический ток или тепло, приложенного к телу. Порог восприятия боли представляет собой точку, в которой стимул начинает вызывать ощущение боли, а порог переносимости боли достигается, когда индивидуум действует, чтобы остановить боль.
Боль может быть измерена с помощью одного или нескольких опросников по болевой шкале. Хотя опросник, самостоятельно заполненный индивидуумом, страдающим от сильной боли, является, как правило, наиболее надежным показателем боли, также могут быть использованы данные медицинского персонала. Был разработан ряд шкал для измерения боли, включающий, без ограничения, Шкалу оценки боли Алдера Хея для установления очередности оказания медпомощи (Alder Hey Triage Pain Score), Шкалу оценки боли по поведению (Behavioral Pain Scale (BPS)), Быструю оценку боли (Brief Pain Inventory (BPI)), Перечень невербальных показателей боли (Checklist of Nonverbal Pain Indicators (CNPI)), Способ определения боли в интенсивной терапии (Critical-Care Pain Observation Tool (CPOT)), шкалу COMFORT, Шкалу оценки боли Далласа, Идентификационную дифференциальную шкалу интенсивности боли (Descriptor differential scale (DDS)), Групповую шкалу оценки боли при конкретном заболевании (Disease-Specific Pain Scale (DSPI)), Долориметрический показатель боли (DPI), Доработанную шкалу оценки боли с помощью изображений лиц (Faces Pain Scale - Revised (FPS-R)), Шкалу оценки боли у детей по лицу, ногам, двигательной активности, плачу, утешаемости (Face Legs Activity Cry Consolability scale), Альгофункциональный индекс Лекена (Lequesne algofunctional index), Исходный индекс Лекена (Original index), Опросник МакГилла (McGill Pain Questionnaire (MPQ)), Комплексный опросник для оценки боли (Multidimensional Pain Inventory (MPI)), Шкалу оценки боли в шее и нетрудоспособности (Neck Pain and Disability Scale - NPAD), Цифровую 11-бальную шкалу оценки боли (Numerical 11 point box (BS-11)), Числовую шкалу оценки боли (Numeric Rating Scale (NRS-11)), Педиатрический опросник для оценки боли (Pediatric Pain Questionnaire (PPQ)), Опросник для оценки боли в спине Роланда-Морриса, Визуальную аналоговую шкалу оценки боли (VAS) и Шкалу оценки боли с помощью изображений лиц Вонг-Бейкер. В качестве одного примера шкала NRS-11 представляет собой 11-бальную шкалу для самостоятельной оценки пациентов, в которой испытываемая боль оценивается по шкале от 0 до 10, когда 0 описывает полное отсутствие боли, 1-3 описывают небольшую боль, которая мало влияет на повседневную деятельность, 4-6 описывают среднюю боль, которая существенно влияет на повседневную деятельность, а 7-10 описывает сильную боль, которая полностью нарушает повседневную деятельность. Характеристику боли можно определить, попросив индивидуума заполнить опросник МакГилла для оценки боли, указывающий какие слова наилучшим образом описывают его боль.
Симптомы состояния сильной боли включают, без ограничения, ощущение холода, онемение, зуд, парестезию, ощущение поражения электрическим током, жжение, ощущение ледяного ожога, дизестезию, аллодинию, гипералгезию, гиперпатию, ощущение соматической боли и ощущение висцеральный боли. Фактические симптомы, хорошо известны и могут быть определены обычным специалистом в данной области техники с учетом факторов, включающих, без ограничения, положение сильной боли, причину сильной боли, тяжесть состояния сильной боли, ткань или орган, затронутые состоянием сильной боли и ассоциированное заболевание.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, пригодна для лечения сильной боли. Боль представляет собой любое неприятное сенсорное и/или эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением ткани или описывается относительно такого повреждения. Боль может иметь различные степени тяжести и обычно является следствием травмы, болезни или эмоционального расстройства, хотя основная причина может быть очевидной или неочевидной для врача. Сильная боль является такой болью, когда тяжесть болевой реакции значительно мешает или препятствует индивидууму выполнять один или несколько видов повседневной деятельности. Повседневная деятельность (ADL) представляет собой деятельность, которую индивидуум обычно осуществляет, например, питание, купание, одевание, уход за собой, работа, ведение домашнего хозяйства и отдых. ADL можно классифицировать в зависимости от того, является ли деятельность базовой, инструментальной или профессиональной. Базовая ADL (BADL) включает задачи по уходу за собой, в том числе, например, личную гигиену и уход, одевание и раздевание, питание, функциональные передвижения (укладывание в кровать и вставание с нее или посадка или вставание с инвалидной коляски, присаживание или вставание с туалета, и т.д.), контроль за деятельностью кишечника и мочевого пузыря, и передвижения (ходьба с использованием или без вспомогательного устройства (ходунков, трости или костылей) или с использованием инвалидной коляски). Инструментальная ADL (IADL) не является необходимой для фундаментального функционирования, но позволяет индивидууму самостоятельно жить в сообществе. Виды IADL включают, например, выполнение работы по дому, прием лекарств в соответствии с предписаниями, управление денежными средствами, покупку продуктов или одежды, использование устройств связи, использование технологий, использование транспорта в обществе. Профессиональная ADL (OADL) обычно является необязательной по своей природе и может быть делегирована другим лицам. Виды OADL включают, например, уход за другими (включая выбор предоставляющих уход и их контроль), уход за домашними животными, воспитание детей, использование средств связи, мобильность в обществе, управление финансами, контроль и поддержание состояния здоровья, приготовление пищи и уборку, а также обеспечение безопасности и реагирование на чрезвычайные ситуации.
Используемый в данном документе термин «сильная боль» включает в себя любую острую, подострую, хроническую ноцицептивную патологическую боль или психологическую боль. В аспектах этого варианта осуществления сильная боль не является воспалительной болью или болью, основным источником которой является воспалительная реакция.
Состояние сильной боли может быть классифицировано в соответствии с продолжительностью и характером возникновения, как, например, острая боль, подострая боль и хроническая боль. Острая боль представляет собой органическое состояние боли, которое, как правило, является временным и начинается внезапно, длясь только до тех пор, пока не будет удален отрицательный стимул и/или не заживет основное повреждение или патология. Хроническая боль представляет собой органическое состояние боли, которое является постоянным и выходит за рамки ожидаемого периода заживления, и может присутствовать постоянно или периодически. Подострая боль представляет собой органическое состояние боли, которое относится к боли, находящейся где-то между острой болью и хронической болью. Хотя это является несколько произвольным, разница между острой, подострой и хронической болью может быть определена исходя из интервала времени от ее начала. Таким образом, острая боль является болью, которая длится меньше месяца, подострая боль является болью, которая длится от одного до шести месяцев, а хроническая боль является болью, которая длится шесть месяцев или более.
Состояние сильной боли также может быть классифицировано как 1) ноцицептивная боль, 2) патологическая боль и 3) воспалительная боль.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает ноцицептивную боль. Ноцицептивная боль представляет собой состояние сильной боли, где органическое состояние боли вызвано пагубным воздействием или травмой периферических нервных волокон, которые реагируют только на стимулы, приближающиеся к поражающей интенсивности или превышающие ее (ноцицепторы), и обычно описывается как ноющая боль. Этот тип боли связан с повреждением ненейрональной ткани, такой как кожа, мышцы, внутренние органы, суставы, сухожилия или кость, и представлен нормально функционирующей соматосенсорной нервной системой. Ноцицептивная боль может быть классифицирована в соответствии с типом патогенного стимула, как, например, боль от воздействия температуры, боль от механического воздействия и боль от химического воздействия, или, в зависимости от места боли, например, соматическая боль или висцеральная боль.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает соматическую боль. Соматическая боль представляет собой ноцицептивную боль, источником которой являются связки, сухожилия, кости, кровеносные сосуды и даже сами нервы. Она детектируется соматическими болевыми рецепторами. Дефицит болевых рецепторов в этих областях дает тупую, плохо локализующуюся боль, длящуюся дольше, чем кожная боль. Неограничивающие примеры соматической боли включают 1) чрезмерное мышечное напряжение, которое может быть вызвано, например, растяжением или деформацией; 2) расстройства, вызванные повторяющимися движениями, которые могут быть результатом чрезмерного использования рук, запястий, локтей, плеч, шеи, спины, бедер, коленей, ступней, ног или лодыжек; 3) мышечные заболевания, вызывающие соматическую боль, включающие, например, полимиозит, дерматомиозит, красную волчанку, фибромиалгию, ревматическую полимиалгию и рабдомиолиз; 4) миалгию, включающую, например, мышечную боль, вызванную чрезмерной нагрузкой, растяжением, вирусной инфекцией, метаболической миопатией, дефицитом питательных веществ или синдромом хронической усталости; 5) инфекции, включающие, например, абсцесс, трихинеллез, грипп, болезнь Лайма, малярию, пятнистую лихорадку Скалистых гор, птичий грипп, простуду, внебольничную пневмонию, менингит, вирус оспы обезьян, тяжелый острый респираторный синдром, синдром токсического шока, трихинеллез, брюшной тиф и инфекции верхних дыхательных путей; и 6) прием лекарственных препаратов в том числе, например, кокаина, статина для снижения уровня холестерина (например, аторвастатина, симвастатина и ловастатина) и ингибитора АСЕ для снижения кровяного давления (например, эналаприла и каптоприла). Соматическая боль может классифицироваться, как поверхностная соматическая боль или глубокая соматическая боль. Поверхностная соматическая боль инициируется путем активации ноцицепторов в коже или другой поверхностной ткани и является острой, хорошо определенной и четко расположенной. Примеры травм, которые приводят к поверхностной соматической боли, включают незначительные ранения и незначительные (первая степень) ожоги. Глубокая соматическая боль инициируется стимуляцией ноцицепторов в связках, сухожилиях, костях, кровеносных сосудах, фасции и мышцах и является тупой, ноющей, слабо локализованной болью. Примеры включают растяжения и переломы.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает висцеральную боль. Висцеральная боль представляет собой ноцицептивную боль, которая инициируется стимуляцией ноцицепторов в органах тела и внутренних полостях, как правило, вызванной растяжением или ишемией. Висцеральная боль представляет собой диффузную, плохо локализующуюся боль и может быть описана как ноющая боль, тошнотворная боль, тупая боль, сжимающая боль и/или глубокая боль, и может сопровождаться тошнотой и рвотой. Висцеральную боль чрезвычайно трудно локализовать, а некоторые повреждения висцеральной ткани могут вызывать «отраженную» боль, когда ощущение локализуется в области, совершенно не связанной с местом повреждения. Еще больший дефицит ноцицепторов в этих областях вызывает боль, которая обычно является более ноющей и продолжается в течение более длительного срока, чем соматическая боль. Неограничивающие примеры соматической боли включают 1) функциональную висцеральную боль, включающую, например, синдром раздраженного кишечника и хроническую функциональную боль в животе (CFAP), функциональный запор и функциональную диспепсию, не-сердечную боль в груди (NCCP) и хроническую боль в животе; 2) хроническое воспаление заболевания желудочно-кишечного тракта, включающее, например, гастрит, воспалительное заболевание кишечника, как, например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, микроскопические колиты, дивертикулит и гастроэнтерит; интерстициальный цистит; кишечную ишемию; холецистит; аппендицит; гастроэзофагеальный рефлюкс; язву, нефролитиаз, инфекции мочевыводящих путей, панкреатит и грыжу; 3) аутоиммунную боль, включающую, например, саркоидоз и васкулит; 4) органическую висцеральную боль, включающую, например, боль в результате травматического, воспалительного или дегенеративного поражения кишечника или боль, производимую опухолью, попадающей на сенсорную иннервацию; и 5) вызванную лечением висцеральную боль, включающую, например, боль, сопутствующую химиотерапии или радиационной терапии.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает патологическую боль. Травматическая патологическая боль представляет собой состояние сильной боли, где органическое состояние боли вызвано заболеванием или повреждением любой части нервной системы или вызвано аномальным функционированием нервной системы. Этот тип боли связан с повреждением нервной ткани и аномальным функционированием соматосенсорной нервной системы, а не со стимуляцией болевых рецепторов. Неограничивающие примеры патологической боли включают невропатическую боль и дисфункциональную боль.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает в себя невропатическую боль. Травматическая невропатическая боль представляет собой патологическую боль, где органическое состояние боли вызвано повреждением или заболеванием соматосенсорной нервной системы, приводящим к аномальному сенсорному возбуждению от периферической нервной системы, центральной нервной системы или их обоих. Невропатическая боль может включать спонтанную или возбуждаемую боль, и может иметь непрерывные и/или эпизодические (пароксизмальные) компоненты. Невропатическая боль может быть ассоциирована с дизестезией (аномальными болевыми реакциями), такой как, например, аллодиния (болезненный ответ на стимул, который обычно не вызывает боль), гипералгезия (усиленный ответ на болезненный стимул, который, как правило, вызывает только легкий дискомфорт) и гиперпатия (когда короткий дискомфорт превращается в продолжительную сильную боль). Болезненные ощущения могут быть описаны как холодность, онемение, зуд, парестезии (покалывание или ощущение «булавочных уколов»), поражение электрическим током и жжение или боль от ледяного ожога. Неограничивающие примеры невропатической боли включают центральную невропатическую боль, периферическую невропатическую боль и деафферентационную боль.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает центральную невропатическую боль. Повреждение или заболевание, поражающие нервы центральной нервной системы, называются центральной невропатической болью. Как правило, повреждение или заболевание возникают в виде поражений головного мозга, преимущественно, таламуса, но могут включать и супраталамическую и инфраталамическую области. Обычно начало центральной невропатической боли, как правило, отложено относительно исходного эпизода, который приводит к повреждению центральной нервной системы; боль может начаться во время фазы восстановления вследствие неврологических нарушений. Центральная невропатическая боль может возникать при постинсультных состояниях, включающих, например инфаркт таламуса, инфаркт ствола головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние или церебральный венозный тромбоз, опухоли головного мозга, сжимающие таламус или ствол мозга, абсцессы головного мозга, сжимающие таламус или ствол мозга, черепно-мозговую травму, послеоперационную боль после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге, осложнения после хирургического вмешательства на головном мозге, включая таламотомию для двигательных расстройств, рассеянного склероза и болезни Паркинсона, травму спинного мозга, осложнения после хирургического вмешательства на позвоночнике, включающие антеролатеральную хордотомию и комиссуральную миелотомию, ишемические поражения, включающие синдром передней спинномозговой артерии и синдромом Валленберга, сирингомиелию, лучевую миелопатию, ВИЧ-миелопатию.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает периферическую невропатическую боль. Повреждение или заболевание, поражающее сенсорные, моторные и/или вегетативные нервы периферической нервной системы, называются периферической невропатической болью. Периферическая невропатическая боль возникает, когда периферические нервы не передают информацию в головной и спинной мозг и от них, приводя к боли, потери чувствительности или неспособность контролировать мышцы. В некоторых случаях, отказ нервов, которые контролируют кровеносные сосуды, кишечник и другие органы, приводит к аномальному кровяному давлению, проблемам с пищеварением и к потере других базовых функций в организме. Симптомы также зависят от того, затрагивает ли состояние все тело или только один нерв. Факторы риска невропатии включают диабет, злоупотребление алкоголем, воздействие некоторых химических веществ и лекарственных препаратов, длительное давление на нерв. Некоторые люди имеют наследственную предрасположенность к периферической невропатии. Четырьмя кардинальными моделями периферической невропатической боли являются мононевропатия, множественная мононевропатия, полиневропатия и вегетативная невропатия.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает мононевропатию. Мононевропатия представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологические изменения, затрагивающие один нерв или группу нервов. Мононевропатия наиболее часто вызвана повреждением локальной области в результате повреждения или травмы, хотя иногда системные нарушения могут привести к повреждению отдельного нерва. Обычными причинами являются прямая травма, длительное давление на нерв и сжатие нерва опухолью или вследствие травмы близлежащих структур тела. Повреждение включает разрушение миелиновой оболочки (покрытия) нерва или части нервной клетки (аксона). Это повреждение замедляет или предотвращает прохождение импульсов через нерв. Мононевропатия может затрагивать любую часть тела. Мононевропатическая боль ассоциирована, например, с дисфункцией седалищного нерва, общей дисфункцией малоберцового нерва, дисфункцией лучевого нерва, дисфункцией локтевого нерва, черепной мононевропатией VI типа, черепной мононевропатией VII типа, черепной мононевропатией III типа (сжимающего типа), черепной мононевропатией III (диабетического типа), дисфункцией подмышечного нерва, кистевым туннельным синдромом, дисфункцией бедренного нерва, дисфункцией большеберцового нерва, параличом Белла, синдромом грудного выхода, кистевым туннельным синдромом или другой невропатией при фокальном ущемлении и параличом 6-го отводящего нерва.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает множественную мононевропатию. Множественная мононевропатия представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологические изменения, которые последовательно или одновременно затрагивают несколько несмежных нервов в асимметричной форме. Невропатическая боль при множественной мононевропатии может развиваться в течение дней и до нескольких лет и, как правило, представлена острой или подострой потерей сенсорной и моторной функции отдельных нервов. Затронутые нервы расположены асимметрично; однако по мере развития заболевания нарушения становится более сливающимися и симметричными, что делает его трудноотличимым от полиневропатии. Множественная мононевропатия также может вызвать боль, характеризующуюся как глубокая, ноющая боль, которая усиливается ночью, и часто присутствует в нижней части спины, бедра или ноги. Множественная мононевропатия также может вызвать боль, характеризующуюся как острая, односторонняя сильная боль конечности с последующей слабостью передних мышц и потерей коленного рефлекса. Множественная мононевропатическая боль ассоциирована, например, с сахарным диабетом, инфекциями, такими как, например, проказа, болезнь Лайма, ВИЧ, и токсичностью.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает полиневропатию. Полиневропатия представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологические изменения, затрагивающие многие нервы по всему телу симметричным образом. Полиневропатия может быть острой и возникать без предупреждения, или может быть хронической и развиваться постепенно в течение более длительного периода времени. Многие полиневропатии затрагивают моторную и сенсорную область, а некоторые также включают дисфункцию вегетативной нервной системы. Эти расстройства часто являются симметричными, и, как правило, являются следствием различных системных заболеваний и патологических процессов, которые влияют на периферическую нервную систему в целом. Полиневропатия часто затрагивает ноги и руки, вызывая слабость, потерю чувствительности, ощущения булавочных уколов или жгущую боль. Полиневропатии могут быть классифицированы различным образом, как, например, по причинам, скорости развития или по затрагиваемым областям тела. Классы полиневропатии также отличаются по тому, какая часть нервной клетки преимущественно затронута: аксон, миелиновая оболочка или тело клетки.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает дистальную аксонопатию. Дистальная аксонопатия или невропатия «умирающей спины» является результатом каких-то метаболических или токсических нарушений в нейроне. Они могут быть вызваны метаболическими заболеваниями, такими как диабет, почечная недостаточность, синдром дефицита, такими, как недоедание и алкоголизм, или воздействием токсинов или препаратов, например, химиотерапевтических. Наиболее распространенной причиной дистальной аксонопатии является диабет, и наиболее распространенной дистальной аксонопатией является диабетическая невропатия. Аксонопатии могут подразделяться в зависимости от типа затронутого аксона: крупноволоконного, маловолоконного или обоих. Наиболее дальние участки аксонов обычно разрушаются первыми, и атрофия аксона медленно продвигается к телу нервной клетки. При устранении причины возможна регенерация, хотя прогноз зависит от длительности и тяжести стимула. У людей с дистальными аксонопатиями обычно присутствуют сенсомоторные нарушения, имеющие симметричное распределение «чулок и перчаток». Глубокие сухожильные рефлексы и функции вегетативной нервной системы также теряются или уменьшаются в пострадавших областях.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает миелинопатию. Миелинопатия или «демиелинизирующая полиневропатия» является следствием потери миелина (или шванновских клеток, которые производят и содержат его). Эта демиелинизации оставляет аксоны нетронутыми, но замедляет или полностью блокирует проведение потенциалов действия через аксон нервной клетки. Наиболее распространенной причиной является острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (AIDP, наиболее распространенная форма синдрома Гийена-Барре), тогда как другие причины включают хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (CIDP), генетические метаболические расстройства (например, лейкодистрофию) и токсины.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает нейронопатию. Нейронопатия является результатом разрушения периферических нейронов нервной системы. Оно может быть вызвано заболеваниями двигательных нейронов, сенсорными нейронопатиями (например, опоясывающим лишаем), токсинами или вегетативной дисфункцией. Нейронопатии могут быть вызываны нейротоксинами, такими как химиотерапевтический агент винкристин. Человек с нейронопатией может иметь различные симптомы, в зависимости от причины нейронопатии, того как она влияет на нервные клетки, и типа наиболее пораженных нервных клеток.
Существует множество причин, которые могут привести к полиневропатии. Периферическая невропатическая боль включает, без ограничения, невропатии, ассоциированные с системным заболеванием, как диабетическая невропатия, невропатии, ассоциированные с метаболическим заболеванием, как алкогольная невропатия и синдром горящих ног, невропатии, ассоциированные с вирусными инфекциями, как опоясывающий лишай и ВИЧ, невропатии, ассоциированные с недоеданием, невропатии, ассоциированные с токсинами, невропатии, ассоциированные с давлением, вызываемым опухолью, невропатии, ассоциированные с удаленными проявлениями злокачественных новообразований, невропатии, ассоциированные с лекарственными препаратами, как химиотерапия, невропатии, ассоциированные с радиационным излучением, невропатии, ассоциированные с опосредованным иммунной системой заболеванием, и невропатии, ассоциированные с физической травмой нервного ствола. Полиневропатическая боль, включает, без ограничения, постполиомиелитный синдром, синдром после проведения мастэктомии, диабетическую невропатию, алкогольную невропатию, невропатию, вызванную амилоидом, токсинами, СПИДом, гипотиреозом, уремией, недостатком витаминов, боль, вызванную химиотерапией, лечением 2',3'-дидезоксицитидином (DDC), синдром Гийена-Барре или болезнь Фабри.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает вегетативную невропатию. Вегетативная невропатия представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологические изменения, влияющие на непроизвольную несенсорную нервную систему (т.е. вегетативную нервную систему). Вегетативная невропатия является одной из форм полиневропатии, которая затрагивает главным образом внутренние органы, такие как мочевой пузырь, мышцы, сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт и половые органы.
Периферическая невропатическая боль может присутствовать при системных заболеваниях, нарушениях обмена веществ, нарушениях питания, расстройств, вызванных лекарственными препаратами, травмах, травматических синдромах и синдромах ущемления, после хирургического вмешательства, осложнениях после хирургического вмешательства, при ВИЧ-сенсорной невропатии, демиелинизирующей полирадикулоневропатии, постгерпетической невралгии, отрыве нервных корешков, черепно-мозговых невралгиях, как невралгия тройничного нерва, невропатической боли при раке, сжатии периферических нервов, нервных сплетений и нервных корешков, паранеопластической периферической невропатии, ганглионопатии, осложнениях при лечении рака, таком как химиотерапия, радиационная терапия и хирургическое вмешательство, и комплексном регионарном болевом синдроме I и II типа.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает невралгию. Невралгия представляет собой периферическую невропатическую боль, которая чувствуется по ходу одного или нескольких конкретных нервов обычно без какого-либо очевидного патологического изменения структуры нерва. Пораженные нервы отвечают за чувство осязания, температуры и давления. Простые раздражители, такие как еда, разговор, мытье лица или любое легкое прикосновение или ощущение могут вызвать приступ (даже ощущение легкого дуновения). Приступы могут происходить сериями или в виде одного приступа. В общем, невралгия вызывает короткие эпизоды мучительной боли, как правило, длящиеся менее двух минут. Однако при атипичных формах невралгии боль может также представлять собой боль от немного ноющей до сильной и может длиться долго. Симптомы включают острую, колющую боль или постоянную, жгучую боль, располагающуюся в любом месте, как правило, на поверхности или вблизи поверхности тела, в одном том же месте для каждого эпизода; боль, ощущаемую по пути конкретного нерва; нарушение функции пораженного участка тела из-за боли, или мышечную слабость в связи с сопутствующим повреждением двигательного нерва; повышенную чувствительность кожи или онемение пораженной области кожи; и любое прикосновение или давление интерпретируется как боль. Движение также может быть болезненным. Невралгия, включает в себя, без ограничения, невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию, постгерпетическую невралгию (вызванную, например, вирусом герпеса, сифилисом и болезнью Лайма), кистевой туннельный синдром, парэстезическую мералгию, ишиас и атипичную лицевую боль.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает комплексный регионарный болевой синдром (CRPS). CRPS представляет собой невропатию, являющуюся результатом симпатически поддерживаемой боли. Все еще оставаясь неизвестными, механизмы, вероятно, включают аномальные соединения симпатических и соматических нервов (эфапсов), местные воспалительные изменения и изменения в спинном мозге. CRPS представлен в двух формах. CRPS 1 (синдром рефлекторной симпатической дистрофии) является хроническим нервным заболеванием, которое наиболее часто возникает в руках или ногах после незначительной или тяжелой травмы. CRPS 1 связан с сильной болью, изменениями в ногтях, кости и коже, и повышенной чувствительностью при касании пораженной конечности. CRPS 2 (каузалгия) обусловлен определенным повреждением нерва и приводит к синдрому устойчивой жгущей боли, аллодинии и гиперпатии после травматического повреждения нерва, часто в сочетании с вазомоторными и судомоторными расстройствами и более поздними трофическими изменениями.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает отраженную боль. Отраженная боль представляет собой боль, локализованную в области, отделенной от места болевого стимула. Часто отраженная боль возникает, когда нерв сжат или поврежден в месте или вблизи своего начала. В этих обстоятельствах ощущение боли, как правило, будет чувствоваться на территории, обслуживаемой нервом, несмотря на то что повреждение находится в другом месте. Типичным примером является грыжа межпозвоночных дисков, при котором нервный корешок, выходящий из спинного мозга, сжимается прилегающим диском. Хотя боль может возникать из самого поврежденного диска, она также будет ощущаться в зоне, обслуживаемой сжатым нервом (например, бедре, колене или ступне). Снятие давления на нервный корешок может ослабить отраженную боль, при условии, что не произошло постоянное повреждение нерва. Ишемия миокарда (потеря тока крови к части сердечной мышечной ткани) возможно является самым известным примером отраженной боли; ощущение может возникать в верхней части грудной клетки как ограниченная чувствительность, или как боль в левом плече, руке или даже кисти.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает деафферентационную боль. Повреждение или заболевание, поражающее периферическую или центральную нервную афферентную активность, называют деафферентационной болью. Деафферентационная боль является следствием частичной или полной потери импульсов от части тела и может быть вызвана прерыванием либо периферических сенсорных волокон, либо нервов из центральной нервной системы. Механизм, лежащий в основе этого типа боли, неизвестен, но может включать повышение чувствительности нейронов ЦНС с более низкими порогами активации и расширением рецептивных полей. Деафферентационный болевой синдром включает, без ограничения, фантомную боль, травму головного мозга, травму спинного мозга, поясничную радикулопатию, постинсультную боль, параплегию, авульсию корешков плечевого сплетения или другие типы повреждений периферических нервов, патологию центральной нервной системы.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает дисфункциональную боль. Дисфункциональная боль представляет собой патологическую боль, где органическое состояние боли вызвано аномальной функцией соматосенсорной нервной системы, но которое не инициировано идентифицируемым поражением любой части нервной системы. Подобно невропатической боли, дисфункциональная боль обычно описывается как жгучая боль, ощущение холода, электрический шок, ощущение «булавочных уколов», онемение и зуд.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает головную боль. Состояние сильной боли может представлять собой головную боль (в медицине известную как цефалгия), являющуюся состоянием легкой или тяжелой боли в голове; иногда боль в шее или верхней части спины может также истолковываться как головная боль. Она может указывать на скрытое местное или системное заболевание или может сама по себе является заболеванием. Головная боль включает, без ограничения, мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль вследствие хронического синусита, гормональную головную боль, рикошетную головную боль, органическую головную боль и иктальную головную боль.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает мышечную/миогенную головную боль. Мышечная/миогенная головная боль, по-видимому, включает зажатость или напряжение мышц лица и шеи; они могут распространяться на лобную часть. Тензионная головная боль является наиболее распространенной формой миогенной головной боли. Тензионная головная боль представляет собой состояние, включающее боль или дискомфорт в голове, волосистой части головы или шее, как правило, связанные с мышечной зажатостью в этих областях. Тензионная головная боль является результатом сокращения мышц шеи и головы. Одной из причин этого сокращения мышц является ответ на стресс, депрессию или тревогу. Любая деятельность, которая заставляет голову оставаться в одном положении в течение длительного времени без движения, может вызвать головную боль. Такая деятельность включают в себя печатание на компьютере или его использование, высокоточную ручную работу и использование микроскопа. Сон в холодной комнате или сон, при котором шея находится в аномальном положении, также может вызвать этот тип головной боли. Головная боль тензионного типа включает в себя, без ограничения, эпизодическую тензионную головную боль и хроническую тензионную головную боль.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает сосудистую головную боль. Наиболее распространенным типом сосудистой головной боли является мигрень. Другие виды сосудистых головных болей включают кластерные головные боли, которые вызывают повторные эпизоды интенсивной боли, и головные боли, являющиеся результатом высокого кровяного давления.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает мигрень. Мигрень представляет собой гетерогенное заболевание, которое обычно включает в себя повторяющиеся головные боли. Мигрени отличаются от других головных болей тем, что они сопровождаются другими симптомами, такими как, например, тошнота, рвота или чувствительность к свету. У большинства людей, пульсирующая боль ощущается только на одной стороне головы. Клинические признаки, такие как симптомы типа ауры, присутствие прородомы или сопутствующие симптомы, такие как головокружение, могут наблюдаться в подгруппах больных с различными базовыми патофизиологическими и генетическими механизмами. Мигрень включает в себя, без ограничения, мигрень без ауры (общую мигрень), мигрень с аурой (классическую мигрень), менструальную мигрень, мигрень эквивалентную (ацефалгическую головную боль), сложную мигрень, брюшную мигрень и смешанную тензионную мигрень.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает кластерную головную боль. Кластерные головные боли затрагивают одну сторону головы (односторонние) и могут ассоциироваться со слезотечением из глаз и заложенностью носа. Они происходят в кластерах, неоднократно каждый день в одно то же время в течение нескольких недель, а затем отступают.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает синуситную головную боль. Синусит представляет собой воспаление придаточных пазух носа бактериальной, грибковой, вирусной, аллергической или аутоиммунной природы. Хронический синусит является одним из наиболее распространенных осложнений при простуде. Симптомы включают в себя: заложенность носа, лицевую боль, головную боль, лихорадку, общее недомогание, густые зеленые или желтые выделения, ощущение отечности на лице, ухудшающееся при наклоне. В небольшом числе случаев хронический верхнечелюстной синусит может также быть вызван распространением бактерий от зубной инфекции. Хронический гиперпластический эозинофильный синусит представляет собой незаразную форму хронического синусита.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает тракционную головную боль. Тракционные и воспалительные головные боли обычно являются симптомами других заболеваний, начиная от инсульта и до инфекции пазух.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает рикошетную головную боль. Рикошетные головные боли, также известные как головные боли при избыточном приеме лекарств, возникают при слишком частом приеме лекарств от головной боли. Рикошетные головные боли часто возникают ежедневно и могут быть очень болезненными.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает иктальную головную боль. Иктальные головные боли представляют собой головные боли, связанные с судорожной активностью.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает психогенную боль. Психогенная боль, также называемая психалгией или соматоформной болью, представляет собой боль вызванную, усиленную или продленную вследствие психических, эмоциональных или поведенческих факторов. Головная боль, боль в спине и боль в животе иногда диагностируются как психогенная боль. Страдающие часто подвергаются стигматизации, поскольку как медицинские работники, так и широкая общественность, как правило, полагают, что боль, имеющая психологической источник, не является «реальной». Однако специалисты считают, что она является не менее действительной или не менее болезненной, чем боль любого другого происхождения. Индивидуумы с продолжительной болью часто имеют психологические нарушения.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает воспалительную боль. Воспалительная боль представляет собой состояние сильной боли, где органическое состояние боли вызвано выделением медиаторов в участке воспаления ткани, которые активируют и сенсибилизируют ноцицептивный болевой путь. Этот тип боли ассоциирован с любым повреждением ткани, вызванным хронической воспалительной реакцией. Воспалительная боль может быть ассоциирована с артритом, аутоиммунным заболеванием, заболеванием соединительной ткани, травмой, инфекцией и невритом.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли не включает воспалительную боль.
В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли не вызвано воспалительной реакцией.
Фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, вводят индивидууму. Индивидуумом, как правило, является человек. Как правило, любой человек, который является кандидатом для обычного лечения сильной боли, является кандидатом для лечения сильной боли, раскрытого в данном документе. Предоперационная оценка, как правило, включает в себя рутинное изучение истории болезни и физический осмотр в дополнение к подробно информированному согласию, в котором раскрыты все существенные риски и выгоды от процедуры.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать терапевтическое соединение в терапевтически эффективном количестве. Используемый в данном документе термин «эффективное количество» является синонимом «терапевтически эффективного количества», «эффективной дозы» или «терапевтически эффективной дозы», и при использовании в отношении лечения состояния сильной боли относится к минимальной дозе терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, необходимой для достижения желаемого терапевтического эффекта, и включает дозу, достаточную для уменьшения симптомов, ассоциированных с состоянием сильной боли. Эффективность терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, при лечении состояния сильной боли может быть определена путем наблюдения за улучшением состояния индивидуума исходя из одного или нескольких клинических симптомов и/или физиологических показателей, ассоциированных с состоянием. На улучшение при состоянии сильной боли также может указывать снижение потребности в сопутствующей терапии.
Подходящее эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, для введения индивидууму при конкретном состоянии сильной боли может определить обычный специалист в данной области техники с учетом факторов, включающих, без ограничения, тип состояния сильной боли, местоположение боли, причину состояния сильной боли, тяжесть состояния сильной боли, желаемую степень облегчения боли, желаемую продолжительность облегчения боли, конкретное используемое терапевтическое соединение, скорость экскреции используемого терапевтического соединения, фармакодинамику используемого терапевтического соединения, природу других соединений, которые будут включены в композицию, конкретный состав, конкретный способ введения, конкретные характеристики, историю болезни и факторы риска пациента, такие, как, например, возраст, вес, общее состояние здоровья и т.п., или любую комбинацию вышеперечисленного. Кроме того, когда используют повторное введение терапевтического соединения, эффективное количество терапевтического соединения будет также зависеть от факторов, включающих, без ограничения, частоту введения, время полужизни терапевтического соединения или любую их комбинацию. Среднему специалисту в данной области известно, что эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, могут быть экстраполировано из in vitro анализов и in vivo исследований введения с использованием животных моделей до введения человеку.
В аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, уменьшает симптом, ассоциированный с состоянием сильной боли, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 100%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, уменьшает симптом, ассоциированный с состоянием сильной боли, например, самое большее на 10%, самое большее на 15%, самое большее на 20%, самое большее на 25%, самое большее на 30%, самое большее на 35%, самое большее на 40%, самое большее на 45%, самое большее на 50%, самое большее на 55%, самое большее на 60%, самое большее на 65%, самое большее на 70%, самое большее на 75%, самое большее на 80%, самое большее на 85%, самое большее на 90%, самое большее на 95% или самое большее на 100%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, уменьшает симптом, ассоциированный с состоянием сильной боли, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 10% до примерно 50%, от примерно 10% до примерно 40%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 60%, от примерно 20% до примерно 50%, от примерно 20% до примерно 40%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 60% или от примерно 30% до примерно 50%.
В других аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день. В аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может составлять, например, по меньшей мере 0,001 мг/кг/день, по меньшей мере 0,01 мг/кг/день, по меньшей мере 0,1 мг/кг/день, по меньшей мере 1.0 мг/кг/день, по меньшей мере 5.0 мг/кг/день, по меньшей мере 10 мг/кг/день, по меньшей мере 15 мг/кг/день, по меньшей мере 20 мг/кг/день, по меньшей мере 25 мг/кг/день, по меньшей мере 30 мг/кг/день, по меньшей мере 35 мг/кг/день, по меньшей мере 40 мг/кг/день, по меньшей мере 45 мг/кг/день или по меньшей мере 50 мг/кг/день. В других аспектах этого варианта осуществления, эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день.
В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 1 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 5 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день.
Дозировка может представлять собой разовую дозу или кумулятивную дозу (при многократном введении) и может быть легко определена специалистом в данной области. Например, лечение состояния сильной боли может включать разовое введение эффективной дозы фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В альтернативном варианте лечение состояния сильной боли может включать многократное введение эффективной дозы фармацевтической композиции, осуществляемое в диапазоне временных интервалов, таких как, например, один раз в день, два раза в день, трижды в день, один раз в несколько дней или один раз в неделю. Время введения может варьировать для каждого отдельного индивидуума в зависимости от таких факторов, как тяжесть симптомов у индивидуума. Например, эффективная доза фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, может вводиться индивидууму один раз в день в течение неопределенного периода времени, или до тех пор, пока ему больше не будет требоваться лечение. Специалисту в данной области будет понятно, что состояние индивидуума можно контролировать в течение всего курса лечения, а эффективное количество вводимой фармацевтической композиции, которая раскрыта в данном документе, может быть соответственно скорректировано.
Для введения терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, могут подходить различные пути введения в соответствии со способом лечения состояния сильной боли, раскрытым в данном документе. Фармацевтическая композиция может быть введена индивидууму с помощью любого из множества средств в зависимости, например, от типа состояния сильной боли, подлежащего лечению, локализации состояния сильной боли, подлежащего лечению, конкретного используемого терапевтического соединения или композиции, или другого соединения, которое должно быть включено в композицию, и истории болезни, факторов риска и симптомов индивидуума. По существу, топические, энтеральные или парентеральные пути введения могут подходить для лечения состояния сильной боли, раскрытого в данном документе, и такие пути включают как местную, так и системную доставку терапевтического соединения или композиции, раскрытых в данном документе. Композиции, содержащие либо одно терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, либо два или несколько терапевтических соединений, раскрытых в данном документе, предназначены для ингаляционного, местного, интраназального, сублингвального, инъекционного, инфузионного, инстилляционного, ректального и/или вагинального применения и могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для изготовления фармацевтических композиций.
В одном варианте осуществления изобретения, при введении индивидууму фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, приводит в результате к био-распределению терапевтического соединения, отличающемуся от био-распределения терапевтического соединения, включенного в такую же фармацевтическую композицию за исключением адъюванта, раскрытого в данном документе.
В другом варианте осуществления изобретения при введении индивидууму, терапевтическое соединение в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, доставляется в макрофаги. Макрофаги являются одним из ключевых типов клеток, которые, как полагают, участвуют в контроле реакции воспаления. Полученный высокий уровень терапевтического соединения, имеющего обезболивающее действие, присутствующий в макрофагах, приводит в результате к клинически эффективному лечению состояния сильной боли. В аспекте этого варианта осуществления, при введении индивидууму терапевтически эффективное количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, предпочтительно, доставляется в макрофаги. В другом аспекте этого варианта осуществления изобретения, при введении индивидууму терапевтическое соединение в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, по существу, доставляется в макрофаги. В еще одном аспекте этого варианта осуществления изобретения при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, которое доставляется в макрофаги, составляет, например, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 100% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления изобретения, при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, которое доставляется в макрофаги, находится в диапазоне, например, от примерно 5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 15% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 25% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 35% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 45% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 5% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 15% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 25% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 35% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 45% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 15% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 25% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 35% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 45% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 25% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 35% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции.
В другом варианте осуществления изобретения при введении индивидууму, терапевтическое соединение в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, доставляется в дендритные клетки. Дендритные клетки являются одним из ключевых типов клеток, которые, как полагают, координируют взаимодействие между врожденным и приобретенным иммунитетом. Полученный высокий уровень терапевтического соединения, имеющего обезболивающее действие, присутствующий в дендритных клетках, приводит в результате к клинически эффективному лечению состояния сильной боли. В аспекте этого варианта осуществления, при введении индивидууму терапевтически эффективное количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, предпочтительно, доставляется в дендритные клетки. В другом аспекте этого варианта осуществления изобретения, при введении индивидууму терапевтическое соединение в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, по существу, доставляется в дендритные клетки. В еще одном аспекте этого варианта осуществления изобретения при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, которое доставляется в дендритные клетки, составляет, например, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 100% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления изобретения, при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, которое доставляется в дендритные клетки, находится в диапазоне, например, от примерно 5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 15% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 25% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 35% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 45% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 5% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 15% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 25% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 35% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 45% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 15% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 25% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 35% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 45% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 25% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 35% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции.
В другом варианте осуществления изобретения при введении индивидууму фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение желудка. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, по существу снижает раздражение желудка. В еще одном варианте осуществления изобретения при введении индивидууму фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение желудка при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, по существу снижает раздражение желудка при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В других аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение желудка, например, по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 100%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение желудка в диапазоне, например, от примерно 5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 15% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 25% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 35% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 45% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 5% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 15% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 25% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 35% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 45% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 15% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 25% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 35% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 45% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 25% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 35% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.
В другом варианте осуществления изобретения при введении индивидууму фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение кишечника. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, по существу снижает раздражение кишечника. В еще одном варианте осуществления изобретения при введении индивидууму фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение кишечника при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, по существу снижает раздражение кишечника при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В других аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение кишечника, например, по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 100% при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение кишечника в диапазоне, например, от примерно 5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 15% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 25% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 35% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 45% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 5% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 15% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 25% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 35% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 45% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 15% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 25% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 35% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 45% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 25% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 35% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70% при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта.
Фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, можно также вводить индивидууму в комбинации с другими терапевтическими соединениями для увеличения общего терапевтического эффекта лечения. Применение нескольких соединений для лечения заболевания может увеличить полезные эффекты, одновременно снижая побочные эффекты.
Аспекты настоящего изобретения могут также быть описаны следующим образом:
1. Фармацевтическая композиция, содержащая: а) терапевтическое соединение, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием; и b) фармацевтически приемлемый адъювант.
2. Фармацевтическая композиция по варианту 1, в которой композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая: а) терапевтическое соединение, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием; b) фармацевтически приемлемый растворитель; и c) фармацевтически-приемлемый адъювант.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая: а) терапевтическое соединение, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием; b) фармацевтически приемлемый растворитель; и c) фармацевтически приемлемый адъювант, где соотношение фармацевтически приемлемого растворителя и фармацевтически приемлемого адъюванта, находится в диапазоне примерно от 0:1 до примерно 1:25.
5. Фармацевтическая композиция по варианту 2 или 3, в которой соотношение фармацевтически приемлемого растворителя и фармацевтически приемлемого адъюванта находится в диапазоне примерно от 0:1 до примерно 1:25.
6. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-5, в которой обезболивающее действие снижает сильную болевую реакцию.
7. Фармацевтическая композиция по варианту 6, в которой обезболивающее действие снижает сильную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
8. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает ноцицептивную болевую реакцию.
9. Фармацевтическая композиция по варианту 8, в которой обезболивающее действие снижает ноцицептивную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
10. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором.
11. Фармацевтическая композиция по варианту 10, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором, по меньшей мере на 10%.
12. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает соматическую болевую реакцию.
13. Фармацевтическая композиция по варианту 12, в которой обезболивающее действие снижает соматическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
14. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает висцеральную болевую реакцию.
15. Фармацевтическая композиция по варианту 14, в которой обезболивающее действие снижает висцеральную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
16. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает патологическую болевую реакцию.
17. Фармацевтическая композиция по варианту 16, в которой обезболивающее действие снижает патологическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
18. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает невропатическую болевую реакцию.
19. Фармацевтическая композиция по варианту 18, в которой обезболивающее действие снижает невропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
20. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает центральную невропатическую болевую реакцию.
21. Фармацевтическая композиция по варианту 20, в которой обезболивающее действие снижает центральную невропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
22. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает периферическую невропатическую болевую реакцию.
23. Фармацевтическая композиция по варианту 22, в которой обезболивающее действие снижает периферическую невропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
24. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает мононевропатическую болевую реакцию.
25. Фармацевтическая композиция по варианту 24, в которой обезболивающее действие снижает мононевропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
26. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает множественную мононевропатическую болевую реакцию.
27. Фармацевтическая композиция по варианту 26, в которой обезболивающее действие снижает множественную мононевропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
28. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает полиневропатическую болевую реакцию.
29. Фармацевтическая композиция по варианту 28, в которой обезболивающее действие снижает полиневропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
30. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает вегетативную невропатическую болевую реакцию.
31. Фармацевтическая композиция по варианту 30, в которой обезболивающее действие снижает вегетативную невропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
32. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает невралгическую болевую реакцию.
33. Фармацевтическая композиция по варианту 32, в которой обезболивающее действие снижает невралгическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
34. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме.
35. Фармацевтическая композиция по варианту 34, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме по меньшей мере на 10%.
36. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает отраженную болевую реакцию.
37. Фармацевтическая композиция по варианту 36, в которой обезболивающее действие снижает отраженную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
38. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает деафферентационную болевую реакцию.
39. Фармацевтическая композиция по варианту 38, в которой обезболивающее действие снижает деафферентационную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
40. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает дисфункциональную болевую реакцию.
41. Фармацевтическая композиция по варианту 38, в которой обезболивающее действие снижает дисфункциональную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.
42. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при головной боли.
43. Фармацевтическая композиция по варианту 42, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при головной боли по меньшей мере на 10%.
44. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при мигрени.
45. Фармацевтическая композиция по варианту 44, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при мигрени по меньшей мере на 10%.
46. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-45, в которой терапевтическое соединение имеет величину logP, указывающую, что соединение растворимо в органическом растворителе.
47. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-46, в которой терапевтическое соединение имеет величину logP выше 1,0.
48. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-46, в которой терапевтическое соединение имеет величину logP выше 2,0.
49. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-48, в которой терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая является гидрофобной.
50. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-49, в которой терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая меньше 8,0 нм2.
51. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-49, в которой терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая меньше 6,0 нм2.
52. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-51, в которой терапевтическое соединение включает нестероидное обезболивающее средство (NSAID).
53. Фармацевтическая композиция по варианту 52, в которой NSAID включает NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или их комбинацию.
54. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-53, в которой терапевтическое соединение включает агониста PPARγ.
55. Фармацевтическая композиция по варианту 54, в которой агонист PPARγ включает Монасцин, Ирбесартан, Телмисартан, микофеноловую кислоту, Ресвератрол, дельта(9)-тетрагидроканнабинол, каннабидиол, Куркумин, Цилостазол, Бензбромарон, 6-шогаол, глицирретиновую кислоту, тиазолидиндион, NSAID, фибрат или их комбинацию.
56. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-55, в которой терапевтическое соединение включает агент, связывающий ядерные рецепторы.
57. Фармацевтическая композиция по варианту 56, в которой агент, связывающий ядерные рецепторы включает агент, связывающий рецептор ретиноевой кислоты (RAR), агент, связывающий ретиноид-Х-рецептор (RXR), агент, связывающий печеночный Х-рецептор (LXR), агент, связывающий витамин D и их комбинацию.
58. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-57, в которой терапевтическое соединение содержит анти-гиперлипидемический агент.
59. Фармацевтическая композиция по варианту 58, в которой анти-гиперлипидемический агент включает фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолы), ингибитор всасывания холестерина, ингибитор панкреатической липазы, симпатомиметический амин или их комбинацию.
60. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой фибрат включает Безафибрат, Ципрофибрат, Клофибрат, Гемфиброзил, Фенофибрат или их комбинацию.
61. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой статин включает Аторвастатин, Флувастатин, Ловастатин, Питавастатин, Правастатин, Розувастатин, Симвастатин или их комбинацию.
62. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой ниацин включает аципимокс, ниацин, никотинамид, витамин В3 или их комбинацию.
63. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой секвестрант желчных кислот включает Холестирамин, Колестипол, Колесевелам или их комбинацию.
64. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой ингибитор всасывания холестерина включает Эзетимиб, фитостерин, стерин, станол или их комбинацию.
65. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой ингибитор всасывания жиров включает Орлистат.
66. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой симпатомиметический амин включает Кленбутерол, Сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин, пропилгекседрин или их комбинацию.
67. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-66, в которой терапевтическое соединение содержит сложный эфир терапевтического соединения.
68. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-67, в которой терапевтическое соединение содержит сложный эфир терапевтического соединения по вариантам 52-66.
69. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-68, в которой фармацевтически приемлемый растворитель составляет менее примерно 20% (об./об.).
70. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-69, в которой фармацевтически приемлемый растворитель содержит фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель, фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель, фармацевтически приемлемый неполярный растворитель или их комбинацию.
71. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-70, в которой фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый спирт.
72. Фармацевтическая композиция по варианту 71, в которой фармацевтически приемлемый спирт включает ациклический спирт, одноатомный спирт, многоатомный спирт, ненасыщенный алифатический спирт, алициклический спирт или их комбинацию.
73. Фармацевтическая композиция по варианту 71, в которой фармацевтически приемлемый спирт включает С1-20-спирт.
74. Фармацевтическая композиция по варианту 71, в которой фармацевтически приемлемый спирт включает метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол, 1-гексадеканол или их комбинацию.
75. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-74, в которой фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый сложный эфир фармацевтически приемлемого спирта и кислоты.
76. Фармацевтическая композиция по варианту 75, в которой фармацевтически приемлемый сложный эфир включает метилацетат, метилбутират, метилформиат, этилацетат, этилбутират, этилформиат, пропилацетат, пропилбутират, пропилформиат, бутилацетат, бутилбутират, бутилформиат, изобутилацетат, изобутилбутират, изобутилформиат, пентилацетат, пентилбутират, пентилформиат и 1-гексадецилацетат, 1-гексадецилбутират и 1-гексадецилформиат или их комбинацию.
77. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-76, в которой фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый гликолевый эфир, фармацевтически приемлемый двухатомный спирт, фармацевтически приемлемый пропиленгликоль, фармацевтически приемлемый дипропиленгликоль, фармацевтически приемлемый полипропиленгликолевый (PPG) полимер, фармацевтически приемлемый полиэтиленгликолевый (PEG) полимер или любую их комбинацию.
78. Фармацевтическая композиция по варианту 77, в которой фармацевтически приемлемый гликолевый эфир включает монометиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-метоксиэтокси)этанол), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси) этанол), монопропиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-пропоксиэтокси)этанол), моноизопропиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-изопропоксиэтокси)этанол) и моно-н-бутиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-бутоксиэтокси)этанол) или любую их комбинацию.
79. Фармацевтическая композиция по варианту 77, в которой молярная масса фармацевтически приемлемого полипропиленгликолевого (PPG) полимера или фармацевтически приемлемого полиэтиленгликолевого (PEG) полимера меньше примерно 2000 г/моль.
80. Фармацевтическая композиция по варианту 77, в которой молярная масса фармацевтически приемлемого полипропиленгликолевого (PPG) полимера или фармацевтически приемлемого полиэтиленгликолевого (PEG) полимера больше примерно 2000 г/моль.
81. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-51, в которой фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый глицерид.
82. Фармацевтическая композиция по варианту 81, в которой фармацевтически приемлемый глицерид включает моноглицерид, диглицерид, триглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид, ацетилированный триглицерид или их комбинацию.
83. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-82, в которой фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой жидкость при 20°С, или фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой твердое вещество при 20°С.
84. Фармацевтическая композиция по варианту 83, в которой фармацевтически приемлемый твердый растворитель содержит ментол.
85. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-84, в которой адъювант составляет по меньшей мере 80% (об./об.).
86. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-85, в которой фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой жидкость при 20°С.
87. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-86, в которой фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой твердое вещество при 20°C.
88. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-87, в которой фармацевтически приемлемый адъювант содержит фармацевтически приемлемый липид.
89. Фармацевтическая композиция по варианту 88, в которой фармацевтически приемлемый липид включает насыщенную жирную кислоту, ненасыщенную жирную кислоту или их комбинацию.
90. Фармацевтическая композиция по варианту 88 или 89, в которой фармацевтически приемлемый липид включает две или несколько насыщенных или ненасыщенных жирных кислот.
91. Фармацевтическая композиция по варианту 90, в которой две или несколько насыщенных или ненасыщенных жирных кислот включают пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту или их комбинацию.
92. Фармацевтическая композиция по вариантам 89-91, в которой ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления 20°С или ниже, или в которой ненасыщенная жирная кислота является твердой при 20°C.
93. Фармацевтическая композиция по вариантам 89-91, в которой ненасыщенная жирная кислота содержит омега-жирную кислоту.
94. Фармацевтическая композиция по варианту 88, в которой фармацевтически приемлемый липид включает фармацевтически приемлемое масло.
95. Фармацевтическая композиция по варианту 94, в которой фармацевтически приемлемое масло включает миндальное масло, арахисовое масло, масло авокадо, рапсовое масло, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, масло хлопчатника, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, льняное масло, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из рапсовых семян, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло из соевых бобов, соевое масло, подсолнечное масло, масло из какао-бобов, масло из грецкого ореха, масло из зародышей пшеницы или их комбинацию.
96. Фармацевтическая композиция по варианту 88, в которой фармацевтически приемлемый липид включает фармацевтически приемлемый глицеролипид, фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты, фармацевтически приемлемый сложный эфир полиэфира и жирной кислоты, смесь фармацевтически приемлемых липидов или любую их комбинацию.
97. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-96, в которой фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент.
98. Фармацевтическая композиция по варианту 97, в которой фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент включает воду, протекторную кислоту, содержащую жирнокислотный компонент и уксусную кислоту, этилацетат, ацетат натрия/уксусную кислоту, моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, диглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид, жирную кислоту, соль жирной кислоты или их комбинацию.
99. Фармацевтическая композиция по варианту 97, в которой фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент включает фармацевтически приемлемый эмульгатор.
100. Фармацевтическая композиция по варианту 99, в которой фармацевтически приемлемый эмульгатор включает поверхностно-активное вещество, полисахарид, лектин, фосфолипид или их комбинацию.
101. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-100, в которой фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.
102. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию контактирования терапевтического соединения с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции.
103. Способ получения фармацевтической композиции, включающий следующие стадии: а) контактирование фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим соединением в условиях, позволяющих терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, тем самым образуя раствор, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием, и b) контактирование раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции.
104. Способ получения фармацевтической композиции, включающий следующие стадии: а) контактирование фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим соединением в условиях, позволяющих терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, тем самым образуя раствор, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием, и b) контактирование раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции, где соотношение фармацевтически приемлемого растворителя и фармацевтически приемлемого адъюванта находится в диапазоне от примерно 0:1 до примерно 1:25.
105. Способ по вариантам 102-104, в котором терапевтическое соединение имеет величину logP, указывающую, что соединение растворимо в органическом растворителе.
106. Способ по вариантам 102-105, в котором терапевтическое соединение имеет величину logP выше 1,0.
107. Способ по вариантам 102-105, в котором терапевтическое соединение имеет величину logP выше 2,0.
108. Способ по вариантам 102-107, в котором терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая является гидрофобной.
109. Способ по вариантам 102-108, в котором терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая меньше 8,0 нм2.
110. Способ по вариантам 102-108, в котором терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая меньше 6,0 нм2.
111. Способ по вариантам 102-110, в котором терапевтическое соединение включает нестероидное обезболивающее средство (NSAID).
112. Способ по варианту 111, в котором NSAID включает NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или их комбинацию.
113. Способ по вариантам 102-112, в котором терапевтическое соединение включает агонист PPARγ.
114. Способ по варианту 113, в котором агонист PPARγ включает Монасцин, Ирбесартан, Телмисартан, микофеноловую кислоту, Ресвератрол, дельта(9)-тетрагидроканнабинол, каннабидиол, Куркумин, Цилостазол, Бензбромарон, 6-шогаол, глицирретиновую кислоту, тиазолидиндион, NSAID, фибрат или их комбинацию.
115. Способ по вариантам 102-114, в котором терапевтическое соединение включает агент, связывающий ядерные рецепторы.
116. Способ по варианту 115, в котором агент, связывающий ядерные рецепторы включает агент, связывающий рецептор ретиноевой кислоты (RAR), агент, связывающий ретиноид-Х-рецептор (RXR), агент, связывающий печеночный Х-рецептор (LXR), агент, связывающий витамин D и их комбинацию.
117. Способ по вариантам 102-116, в котором терапевтическое соединение содержит анти-гиперлипидемический агент.
118. Способ по варианту 117, в котором анти-гиперлипидемический агент включает фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолы), ингибитор всасывания холестерина, ингибитор панкреатической липазы, симпатомиметический амин или их комбинацию.
119. Способ по варианту 118, в котором фибрат включает Безафибрат, Ципрофибрат, Клофибрат, Гемфиброзил, Фенофибрат или их комбинацию.
120. Способ по варианту 118, в котором статин включает Аторвастатин, Флувастатин, Ловастатин, Питавастатин, Правастатин, Розувастатин, Симвастатин или их комбинацию.
121. Способ по варианту 118, в котором ниацин включает аципимокс, ниацин, никотинамид, витамин В3 или их комбинацию.
122. Способ по варианту 118, в котором секвестрант желчных кислот включает Холестирамин, Колестипол, Колесевелам или их комбинацию.
123. Способ по варианту 118, в котором ингибитор всасывания холестерина включает Эзетимиб, фитостерин, стерин, станол или их комбинацию.
124. Способ по варианту 118, где ингибитор всасывания жиров включает Орлистат.
125. Способ по варианту 118, в котором симпатомиметический амин включает Кленбутерол, Сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин, пропилгекседрин или их комбинацию.
126. Способ по вариантам 102-125, в котором терапевтическое соединение содержит сложный эфир терапевтического соединения.
127. Способ по вариантам 102-126, в котором терапевтическое соединение содержит эфир терапевтического соединения по вариантам 111-126.
128. Способ по вариантам 103-127, в котором фармацевтически приемлемый растворитель составляет менее примерно 20% (об./об.).
129. Способ по вариантам 103-128, в котором фармацевтически приемлемый растворитель содержит фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель, фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель, фармацевтически приемлемый неполярный растворитель или их комбинацию.
130. Способ по вариантам 103-129, в котором фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый спирт.
131. Способ по варианту 130, в котором фармацевтически приемлемый спирт включает ациклический спирт, одноатомный спирт, многоатомный спирт, ненасыщенный алифатический спирт, алициклический спирт или их комбинацию.
132. Способ по варианту 130, в котором фармацевтически приемлемый спирт включает С1-20-спирт.
133. Способ по варианту 130, в котором фармацевтически приемлемый спирт включает метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол, 1-гексадеканол или их комбинацию.
134. Способ по варианту 130, в котором фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый сложный эфир фармацевтически приемлемого спирта и кислоты.
135. Способ по варианту 134, в котором фармацевтически приемлемый сложный эфир включает метилацетат, метилбутират, метилформиат, этилацетат, этилбутират, этилформиат, пропилацетат, пропилбутират, пропилформиат, бутилацетат, бутилбутират, бутилформиат, изобутилацетат, изобутилбутират, изобутилформиат, пентилацетат, пентилбутират, пентилформиат и 1-гексадецилацетат, 1-гексадецилбутират и 1-гексадецилформиат или их комбинацию.
136. Способ по вариантам 103-135, в котором фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый полиэтиленгликолевый (PEG) полимер.
137. Способ по варианту 136, в котором молярная масса фармацевтически приемлемого полиэтиленгликолевого (PEG) полимера меньше примерно 2000 г/моль.
138. Способ по варианту 136, в котором молярная масса фармацевтически приемлемого полиэтиленгликолевого (PEG) полимера выше примерно 2000 г/моль.
139. Способ по вариантам 103-138, в котором фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый глицерид.
140. Способ по варианту 139, в котором фармацевтически приемлемый глицерид включает моноглицерид, диглицерид, триглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид, ацетилированный триглицерид или их комбинацию.
141. Способ по вариантам 103-140, в котором фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой жидкость при 20°С.
142. Способ по вариантам 103-141, в котором фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой твердое вещество при 20°C.
143. Способ по варианту 142, в котором фармацевтически приемлемый твердый растворитель содержит ментол.
144. Способ по вариантам 102-143, в котором адъювант составляет по меньшей мере 80% (об./об.).
145. Способ по вариантам 102-144, в котором фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой жидкость при 20°С.
146. Способ по вариантам 102-144, в котором фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой твердое вещество при 20°C.
147. Способ по вариантам 102-146, в котором фармацевтически приемлемый адъювант содержит фармацевтически приемлемый липид.
148. Способ по варианту 147, в котором фармацевтически приемлемый липид включает насыщенную жирную кислоту, ненасыщенную жирную кислоту или их комбинацию.
149. Способ по варианту 147 или 148, в котором фармацевтически приемлемый липид включает две или несколько насыщенных или ненасыщенных жирных кислот.
150. Способ по варианту 149, в котором две или несколько насыщенных или ненасыщенных жирных кислот включают пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту или их комбинацию.
151. Способ по вариантам 148-150, в котором фармацевтически приемлемая ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления 20°С или ниже.
152. Способ по вариантам 148-150, в котором фармацевтически приемлемая ненасыщенная жирная кислота представляет собой твердое вещество при 20°C.
153. Способ по вариантам 148-152, в котором фармацевтически приемлемая ненасыщенная жирная кислота содержит омега-жирную кислоту.
154. Способ по вариантам 147-153, в котором фармацевтически приемлемый липид включает фармацевтически приемлемое масло.
155. Способ по варианту 154, в котором фармацевтически приемлемое масло включает миндальное масло, арахисовое масло, масло авокадо, рапсовое масло, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, масло хлопчатника, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, льняное масло, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из рапсовых семян, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло из соевых бобов, соевое масло, подсолнечное масло, масло из грецкого ореха, масло из зародышей пшеницы или их комбинацию.
156. Способ по вариантам 103 или 105-155, в котором на стадии (b) соотношение фармацевтически приемлемого растворителя и фармацевтически приемлемого адъюванта находится в диапазоне от примерно 0:1 до примерно 1:25.
157. Способ по вариантам 102-156, в котором стадия (а) дополнительно включает контактирование фармацевтически приемлемого стабилизирующего агента с фармацевтически приемлемым растворителем и терапевтическим соединением.
158. Способ по варианту 157, в котором фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент включает воду, протекторную кислоту, содержащую жирнокислотный компонент и уксусную кислоту, этилацетат, ацетат натрия/уксусную кислоту, моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, диглицерид, ацетилированный диглицерид, жирную кислоту, соль жирной кислоты или их комбинацию.
159. Способ по варианту 157 или 158, в которой фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.
160. Способ по варианту 159, в котором фармацевтически приемлемый эмульгатор содержит поверхностно-активное вещество, полисахарид, лектин, фосфолипид или их комбинацию.
161. Способ по вариантам 102-158, в котором фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.
162. Способ по вариантам 103-161, в котором способ дополнительно включает удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.
163. Способ по варианту 162, в котором по меньшей мере, 5% фармацевтически приемлемого растворителя удаляют из фармацевтической композиции.
164. Способ по варианту 162 или 163, в котором удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, проводят при температуре ниже 20°С.
165. Способ по вариантам 102-164, в котором фармацевтическая композиция изготовлена по вариантам 1-101.
166. Способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли, где способ включает в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по вариантам 1-101, где введение приводит к снижению симптома, ассоциированного с состоянием сильной боли, таким образом обеспечивая лечение индивидуума.
167. Применение фармацевтической композиции по вариантам 1-101 в производстве лекарственного средства для лечения хронического воспаления.
168. Применение фармацевтической композиции по вариантам 1-101 для лечения состояния сильной боли.
169. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является острая боль, подострая боль или хроническая боль.
170. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является ноцицептивная боль.
171. Способ или применение по варианту 170, в котором ноцицептивной болью является висцеральная боль, глубокая соматическая боль, поверхностная соматическая боль или любая их комбинация.
172. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является патологическая боль.
173. Способ или применение по варианту 172, в котором патологической болью является невропатическая боль, дисфункциональная боль или любая их комбинация.
174. Способ или применение по варианту 173, в котором невропатической болью является центральная невропатическая боль, периферическая невропатическая боль, деафферентационная боль или любая их комбинация.
175. Способ или применение по варианту 174, в котором периферийной невропатической болью является мононевропатия, множественная мононевропатия, полиневропатия или вегетативная невропатия.
176. Способ или применение по варианту 175, в котором полинейропатией является дистальная аксонопатия, миелинопатия или нейронопатия.
177. Способ или применение по варианту 174, в котором периферической невропатической болью является невралгия или комплексный регионарный болевой синдром.
178. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является отраженная боль.
179. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является головная боль.
180. Способ или применение по варианту 179, в котором головной болью является мышечная/миогенная головная боль, сосудистая головная боль, тракционная головная боль, воспалительная головная боль, головная боль вследствие хронического синусита, гормональная головная боль, рикошетная головная боль, органическая головная боль или иктальная головная боль.
181. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является мигрень.
182. Способ по вариантам 166 или 169-181 или применение по вариантам 167-181, в котором при введении индивидууму, фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое соединение по вариантам 1-101, приводит в результате к био-распределению терапевтического соединения, отличающемуся от био-распределения терапевтического соединения, включенного в такую же фармацевтическую композицию за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта.
183. Способ по вариантам 166 или 169-182 или применение по вариантам 167-182, в котором при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-101, доставленное в макрофаги, составляет по меньшей мере, 5% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции.
184. Способ по вариантам 166 или 169-183 или применение по вариантам 167-183, в котором при введении индивидууму фармацевтическая композиция по вариантам 1-101 снижает кишечное раздражение по меньшей мере на 5% по сравнению с фармацевтической композицией по вариантам 1-101 за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта.
185. Способ по вариантам 166 или 169-184 или применение по вариантам 167-184, в котором при введении индивидууму фармацевтическая композиция по вариантам 1-101 снижает раздражение желудка по меньшей мере на 5% по сравнению с фармацевтической композицией по вариантам 1-101 за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта.
ПРИМЕРЫ
Следующие неограничивающие примеры приведены для иллюстративных целей, только для того чтобы облегчить более полное понимание предусмотренных типичных вариантов осуществления изобретения. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие любой из вариантов осуществления, раскрытых в настоящем описании, включая те, которые относятся к соединениям, спиртам, липидам, фармацевтическим композициям, способам получения фармацевтических композиций или способам или применению для лечения состояния сильной боли.
Пример 1
Жидкие составы фармацевтической композиции
Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде жидкого состава.
Сначала вносили напрямую 2400 мг ибупрофена в 2,0 мл рапсового масла в попытке растворить терапевтическое соединение напрямую в адъюванте до концентрации 1,200 мг/мл. Однако ибупрофен оставался нерастворимым в масле и по существу заметно не растворялся. Ибупрофен оставался нерастворимым, даже если смесь перемешивали на вортексе в течение 20 секунд, проводили контактирование при 20°С или 37°С, и/или смесь инкубировали в течение 24 часов при 20°С или 37°С. Нерастворимость ибупрофена в рапсовом масле оказалась неожиданной, учитывая то, что ибупрофен имеет величину logP, составляющую 3,6; столь высокая величина logP свидетельствует о том, что соединение будет легко растворяться в адъюванте, таком как масло.
Поскольку не было возможности растворить ибупрофен непосредственно в масле, несмотря на высокую величину logP, в следующий раз попытались растворить терапевтическое средство в растворителе, чтобы сначала получить раствор, содержащий соединение. В качестве первого шага были проведены эксперименты по смешиваемости растворителя и адъюванта, такого как масло, в отсутствие терапевтического соединения. В этих экспериментах 0,5 мл этанола смешивали с десятью различными объемами рапсового масла (таблица 1). Каждую смесь тестировали при 22°С и при 37°С, когда этанол и масло первоначально нагревали на водяной бане, а затем смешивали вместе. Смешивание осуществляли на вортексе в течение 20 секунд, а содержимому в емкостях позволяли осесть до проведения визуальной оценки, либо немедленно, либо через 24 часа. Каждую смесь оценивали, чтобы определить, образуют или нет этанол и рапсовое масло несмешивающиеся слои или однородную смесь. Результаты суммированы в таблице 1. Смеси, содержащие растворитель:адъювант в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 и 1:6 образовывали несмешивающиеся слои при 22°С или при 37°С, сразу или через 24 часа инкубации, указывая на то, что этанол и масло не смешиваются хорошо в этих соотношениях. Однако при соотношениях растворитель:адъювант выше 1:7 гомогенная смесь образуется при всех тестируемых условиях.
Таблица 1 Жидкие составы без терапевтического соединения |
||||||
Компоненты | Температура | |||||
Растворитель (мл) | Адъювант (мл) | Соотношение | 22°С | 37°С | ||
Немедленно | Через 24 часа | Немедленно | Через 24 часа | |||
0,5 | 0,5 | 1:1 | НС | НС | НС | НС |
0,5 | 1,0 | 1:2 | НС | НС | НС | НС |
0,5 | 1,5 | 1:3 | НС | НС | НС | НС |
0,5 | 2,0 | 1:4 | НС | НС | НС | НС |
0,5 | 2,5 | 1:5 | НС | НС | НС | НС |
0,5 | 3,0 | 1:6 | НС | НС | НС | НС |
0,5 | 3,5 | 1:7 | ГМ | ГМ | ГМ | ГМ |
0,5 | 4,0 | 1:8 | ГМ | ГМ | ГМ | ГМ |
0,5 | 4,5 | 1:9 | ГМ | ГМ | ГМ | ГМ |
0,5 | 5,0 | 1:10 | ГМ | ГМ | ГМ | ГМ |
НС, несмешивающиеся слои ГМ, гомогенная смесь. |
После того, как соответствующие соотношения спирта и липида, необходимые для образования гомогенной смеси были определены, далее определяли, будет ли контактирование терапевтического соединения с растворителем до контактирования с адъювантом приводить к растворению соединения в растворителях. Для проведения этих экспериментов, либо 1000 мг, либо 1200 мг ибупрофена растворяли в 0,5 мл этанола. Полученный спиртовой раствор затем смешивали с рапсовым маслом при двух различных соотношениях растворитель:адъювант (1:2 и 1:9). Каждую смесь тестировали при 20°С и при 37°С, когда раствор этанола и масла первоначально нагревали на водяной бане, а затем смешивали вместе. Смешивание осуществляли на вортексе в течение 20 секунд, а содержимому в емкостях позволяли осесть до проведения визуальной оценки, либо сразу, либо через 24 часа. Каждую смесь оценивали, чтобы определить, образуют или нет этанольный раствор и рапсовое масло несмешивающиеся слои или однородную смесь. Результаты суммированы в таблице 2. В отличие от ситуации в отсутствие терапевтического соединения, если ибупрофен присутствует в этаноле, то это приводит к получению однородной смеси этанола и масла в любых протестированных условиях при соотношениях растворитель:адъювант выше 1:2. Это наблюдение было весьма неожиданным, поэтому, хотя и не желая быть связанными какой-либо теорией, авторы изобретения предполагают, что терапевтическое соединение может оказывать определенное влияние на то, каким образом адъювант и растворитель взаимодействуют друг с другом, что образуется гомогенная смесь, которая не возникает при отсутствии терапевтического соединения. Кроме того, результаты указывают на то, что терапевтическое соединение может быть введено в состав в клинически пригодных концентрациях.
Таблица 2 Жидкие составы с терапевтическим соединением |
|||||||
Компоненты | Температура | ||||||
Соединение (мг) | Растворитель (мл) | Адъювант (мл) | Соотношение | 22°С | 37°С | ||
Немедленно | Через 24 часа | Немедленно | Через 24 часа | ||||
500 | 0,5 | 1,0 | 1:2 | ГМ | ГМ | ГМ | ГМ |
600 | 0,5 | 1,0 | 1:2 | ГМ | ГМ | ГМ | ГМ |
500 | 0,5 | 4,5 | 1:9 | ГМ | ГМ | ГМ | ГМ |
600 | 0,5 | 4,5 | 1:9 | ГМ | ГМ | ГМ | ГМ |
НС, несмешивающиеся слои ГМ, гомогенная смесь. |
Пример 2
Жидкие составы фармацевтической композиции
Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде жидкого состава.
Для получения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием гемфиброзила, исследовали следующие составы. В этих экспериментах 600 мг гемфиброзила смешивали с различными объемами этанола в качестве растворителя, нагретого до 37°С, и полученный раствор затем смешивали с различными объемами льняного масла в качестве адъюванта, нагретого до 37°С (таблица 3). Каждый состав оценивали, чтобы определить, будут ли этанол и льняное масло образовывать несмешивающиеся слои или прозрачную однородную смесь, а также будет ли гемфиброзил кристаллизоваться из раствора. Результаты суммированы в таблице 3.
Подобно ибупрофену в примере 1, в одиночку гемфиброзил оставался нерастворимым в масле и по существу заметно не растворялся. Состав, содержащий 0,2 мл этанола, не мог полностью растворить гемфиброзил. Кроме того, хотя состав, содержащий 0,3 мл этанола, был способен растворять гемфиброзил, терапевтическое соединение начинало кристаллизоваться из раствора через 3 часа, и полная кристаллизация происходила за 48 часов. Все другие протестированные составы были способны растворять гемфиброзил и образовать фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе. Однако только состав, содержащий 0,5 мл этанола, по-видимому, был необходим для стабильной фармацевтической композиции, в которой гемфиброзил оставался полностью растворенным через три недели.
Таблица 3. Жидкие составы с терапевтическим соединением |
|||||
Компоненты | Температура | ||||
Соединение (мг) | Растворитель (мл) | Адъювант (мл) | Соотношение | 22°С | |
Немедленно | 3 недели | ||||
600 | 0 | 1,0 | - | НС | Нет данных |
600 | 0,2 | - | - | НС | Нет данных |
600 | 0,3 | 0,6 | 1:2 | КР | КР |
600 | 0,4 | 0,4 | 1:1 | ГМ | КР |
600 | 0,4 | 0,8 | 1:2 | ГМ | КР |
600 | 0,5 | 1,0 | 1:2 | ГМ | ГМ |
ГМ, прозрачная гомогенная смесь КР, кристаллизация НС, несмешивающиеся слои. |
Пример 3
Жидкие составы фармацевтических композиций
Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде жидкого состава.
Для получения жидкой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Около 4 г ибупрофена вносили в 3,6 мл этилацетата в качестве растворителя, и полученный раствор затем смешивали с 76,4 мл рапсового масла в качестве адъюванта. Полученная фармацевтическая композиция имела соотношение растворитель:адъювант примерно 1:21. Эту фармацевтическую композицию затем помещали в круглодонную колбу и оставляли при низком давлении на роторном испарителе. Температуру поддерживали низкой, а испарение продолжали до достижения постоянного веса. Потерянный общий объем составлял 3,65% от общей массы. Полученная жидкость больше не сохраняла характерный запах/привкус этилацетата, что указывало на практическое удаление этилацетата из фармацевтической композиции.
Для получения жидкой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена выполняли следующий способ. Около 2 г ибупрофена смешивали с 1,2 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола) в качестве растворителя, 2,2 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse) и 2,2 мл рапсового масла в качестве адъювантов, и полученную смесь затем смешивали с 0,46 мл изопропанола. Смесь добавляли в сосуд, нагревали от примерно 40°С до примерно 50°С и перемешивали до полного растворения всех компонентов смеси, а затем охлаждали до температуры примерно 30°C. Полученная фармацевтическая композиция имела соотношение растворитель:адъювант примерно 1:3,67. Эту фармацевтическую композицию затем аликвотили, получая 10 жидких капсул, каждая из которых содержала примерно 200 мг ибупрофена.
Пример 4
Твердый состав фармацевтической композиции
Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде твердого состава.
Так как некоторые жирные кислоты являются жидкими при комнатной температуре, тогда как другие являются твердыми, было проведено изучение различных жирных кислот в попытке оценить возможность использования каждой жирной кислоты для изготовления твердого состава. Эти данные будут способствовать разработке широкого спектра твердых составов путем регулирования относительного содержания каждой жирной кислоты. В качестве первого эксперимента была проведена оценка линоленовой кислоты, линолевой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты, чтобы определить, возможно ли получение фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, которая могла бы быть составлена с использованием только одной из этих жирных кислот, чтобы быть твердой или полутвердой при 22°С (температуре, имитирующей условия комнатной температуры), но плавящейся в жидкость при 37°C (температуре, имитирующей условия внутренней температуры тела после приема).
Были приготовлены четыре различных тестируемых состава и оценены по своей способности образовывать твердый лекарственный состав при 22°С и плавиться до гомогенного раствора при 37°С без образования суспензии (таблица 4). Состав 1 был приготовлен путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и полученный раствор смешивали с 200 мг стеариновой кислоты (Tm примерно 67-72°С) и нагревали при 60°С в течение от 30 минут до образования гомогенного раствора. Состав 1 затвердевал сразу после охлаждения до 22°С. Состав 1 оставался твердым даже после инкубации при 37°С в течение ночи. Состав 2 приготавливали растворением 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и полученный раствор смешивали с 200 мг пальмитиновой кислоты (Tm примерно 61-62°С) и нагревали при 60°С в течение от 30 минут до образования гомогенного раствора. Состав 2 затвердевал в течение примерно 1 часа после охлаждения до 22°С. Инкубация при температуре 37°С в течение ночи вызывала полное расплавление композиции 2 до прозрачной гомогенной жидкости. Однако состав 2 снова затвердевал в течение примерно 1 часа после охлаждения до 22°С. Состав 3 приготавливали путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и полученный раствор смешивали с 200 мг линолевой кислоты (Tm примерно -5°С) и нагревали при 37°С в течение 2 часов, чтобы образовался гомогенный раствор. Состав 3 оставался жидким даже после охлаждения до 22°С в течение 72 часов. Состав 4 приготавливали путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и полученный раствор смешивали с 200 мг линоленовой кислоты (Tm примерно -11°C) и нагревали при 37°С в течение 2 часов, чтобы образовался гомогенный раствор. Состав 4 оставался жидким даже после охлаждения до 22°С в течение 72 часов.
Таблица 4 Твердые составы с терапевтическим соединением |
||||||
Компоненты | Температура | |||||
Соединение (мг) | Растворитель (мл) | Адъювант (мл) | Соотношение | 22°С | 37°С | |
После охлаждения | 24 часа | 72 часа | ||||
200 | 400 | 200 (стеари-новая кислота) | 2:1 | Твердый | Твердый | - |
200 | 400 | 200 (пальми-тиновая кислота) | 2:1 | Твердый | Жидкий | - |
200 | 400 | 200 (линоле-вая кислота) | 2:1 | Жидкий | Жидкий | Жидкий |
200 | 400 | 200 (лино-леновая кислота) | 2:1 | Жидкий | Жидкий | Жидкий |
Исходя из этих данных, может быть изготовлена твердая лекарственная форма фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Например, фармацевтическая композиция будет составлена таким образом, чтобы быть твердой или полутвердой при 22°С, но расплавляться в правильный прозрачный раствор (а не суспензию) при 37°С (таблица 5).
Таблица 5 Твердые составы фармацевтических композиций |
|
Соединение | 600 мг ибупрофена |
Растворитель | 500 мг метанола |
2000 мг пальмитиновой кислоты | |
2000 мг стеариновой кислоты | |
250 мг линоленовой кислоты | |
250 мг линолевой кислоты | |
Соотношение | 1:9 |
Объем | 5 мл |
Концентрация | 120 мг/мл |
Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Около 15 г ибупрофена смешивали примерно с 9,0 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола) в качестве растворителя, около 33 г GELUCIRE® 39/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 37°С до 41°С и содержащего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, в качестве адъюванта и 3,6 мл изопропанола. Смесь добавляли в сосуд, нагревали от примерно 40°С до примерно 50°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси, охлаждали примерно до 30°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Полученная фармацевтическая композиция имела соотношение растворитель:адъювант примерно 1:3,67. Эта фармацевтическая композиция давала 75 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.
Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 20 г ибупрофена смешивали примерно с 12,0 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола) в качестве растворителя, примерно 16 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, и примерно 16 г MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse) в качестве адъюванта и примерно 3,6 мл изопропанола. Смесь добавляли в сосуд, нагревали от примерно 40°С до примерно 50°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси, охлаждали примерно до 30°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Полученная фармацевтическая композиция имела соотношение растворитель:адъювант примерно 1:2,67. Эта фармацевтическая композиция давала 100 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.
Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 80 г ибупрофена, примерно 152 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, примерно 72 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse) и примерно 32 мл PEG400 добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали примерно до 40°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Эта фармацевтическая композиция давала 400 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.
Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 1,1 г натриевой соли ибупрофена, примерно 1,9 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, примерно 0,9 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse), примерно 0,4 мл PEG 400 и примерно 0,3 мл пропиленгликоля добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали примерно до 40°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Эта фармацевтическая композиция давала 5 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.
Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 5 г ибупрофена в форме свободной кислоты, примерно 5 г натриевой соли ибупрофена, примерно 3 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, примерно 8 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse), примерно 3 мл PEG 400 и примерно 1 мл пропиленгликоля добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали примерно до 40°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Эта фармацевтическая композиция давала 50 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.
Пример 5
Полутвердый состав фармацевтической композиции
Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде полутвердого состава, пригодного для местного введения.
Для получения полутвердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 1 г ибупрофена в форме свободной кислоты, примерно 0,2 г натриевой соли ибупрофена, примерно 0,6 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, примерно 1,6 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse), примерно 0,6 мл PEG 400 и примерно 0,15 мл пропиленгликоля добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали до комнатной температуры и аликвотили по соответствующим емкостям. Эта фармацевтическая композиция давала полутвердую мазь, имеющую концентрацию ибупрофена примерно 400 мг/мл.
Для получения полутвердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 5 г ибупрофена в форме свободной кислоты, примерно 5 г натриевой соли ибупрофена, примерно 3 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, примерно 8 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse), примерно 3 мл PEG 400 и примерно 1 мл пропиленгликоля добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали до комнатной температуры и аликвотили по соответствующим емкостям. Эта фармацевтическая композиция давала полутвердую мазь, имеющую концентрацию ибупрофена примерно 650 мг/мл.
Пример 6
Животная модель эрозии кишечника
Чтобы оценить, снижает ли раздражение желудка фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе, были проведены эксперименты с использованием мышиной модели кишечной эрозии.
Крыс Sprague-Dawley разделяли на семь экспериментальных групп, содержащих по пять животных в каждой. После голодания в течение ночи животные получали одно из семи различных воздействий. Группа А была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили только носитель (1%-ю метилцеллюлозу/0,5%-ный полисорбат 80). Группа B была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили только растворитель/адъювант (через желудочный зонд - 10% этанола и 90% льняного масла). Группа C была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили 150 мг/кг аспирина. Группа D была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили 100 мг/кг ибупрофена, ресуспендированного в 1%-ный метилцеллюлозе/0,5%-ном полисорбате 80. Группа Е была экспериментальной группой, в которой каждой мыши вводили фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе (BC1054-100), содержащую 100 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Группа F была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили 100 мг/кг ибупрофена, ресуспендированного в 1%-ной метилцеллюлозе/0,5%-ном полисорбате 80. Группа G была экспериментальной группой, в которой каждой мыши вводили фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе (BC1054-200), содержащую 200 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Животных умерщвляли через 4 часа после введения соединений, и желудки были исследовали для определения степени кровоизлияния и тяжести эрозионных повреждений слизистой. Раздражение желудка оценивали следующим образом: 0, отсутствие повреждений; 1, гиперемия; 2, одно или два небольших повреждения; 3, более двух небольших повреждений или тяжелых повреждений; и 4, очень тяжелые повреждения. Оценка, составляющая 50% или более относительно группы С (контрольная группа с введением аспирина), которую принимали за 100%, считалась положительной оценкой раздражения желудка.
Результаты приведены в таблице 6. В группе D (контрольной группе, получавшей 100 мг/кг ибупрофена) и группе F (контрольной группе, получавшей 200 мг/кг ибупрофена) наблюдались повреждения желудка, которые составляли 75% и 95%, соответственно, по тяжести относительно повреждений, индуцированных в группе С (контрольной группе, получавшей аспирин). Однако в группе E (экспериментальной группе, получавшей BC1054-100) и группе G (экспериментальной группе, получавшей BC1054-200) наблюдались повреждения желудка, которые составляли 20% и 40%, соответственно, по тяжести относительно повреждений, наблюдаемых в группе C (контрольной группе, получавшей аспирин). Эти результаты показывают, что фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает степень, до которой терапевтическое соединение может вызвать повреждения слизистой и раздражение желудка.
Таблица 6 Результаты анализа эрозии кишечника |
||
Группа | Средняя оценка язвенных поражений | % от эрозии, вызванной аспирином |
A | 0 | 0 |
B | 0 | 0 |
C | 4 | (100) |
D | 3 | 751 |
E | 0,8 | 20 |
F | 3,8 | 951 |
G | 1,6 | 40 |
1 Положительная оценка на присутствие эрозии желудка. |
Пример 7
Описание случаев лечения сильной боли
51-летний мужчина испытывал сильную зубную боль из-за обнажения нерва после разрушения зубной пломбы. Ощущаемая боль была слишком сильной, чтобы контролироваться ибупрофеном или диклофенаком, но пациент не хотел использовать кодеин (30 мг) с парацетамолом (500 мг), который был в его распоряжении. До визита пациента у стоматолога для лечения зубов, он прошел 7-дневный курс приема фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (800 мг дважды в день), которая эффективно контролировала боль. Облегчение боли происходило в течение 30 минут после приема каждой дозы и длилось в течение приблизительно 12 часов до повторного приема. Контроль боли был настолько хорошим, что пациент больше не замечал боли в пораженном зубе.
50-летнему мужчине был поставлен диагноз перелома Мезоннева в лодыжке после спортивной травмы. Пациенту сначала вводили 30 мг кодеина с 500 мг парацетамола дважды в день, наряду с 10 мг диклофенака три раза в день в течение 8 месяцев, чтобы контролировать его сильную боль. После появления неприемлемых побочных эффектов он перестал принимать терапию опиатом с парацетамолом и диклофенаком и начал 5-дневный курс приема фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (600 мг дважды в день). Через 2 дня он сообщил о значительном ослаблении его боли, а затем через 3 дня он сообщил, что боль полностью контролируется. После 2 месяцев наблюдения за пациентом, он все еще был свободен от сильной боли и с тех пор возобновил активную спортивную жизнь.
Пример 8
Лечение состояния сильной боли
62-летняя женщина жалуется на сильную боль в пояснице после подъема тяжелого ящика накануне. Врач определяет, что боль в нижней части спины является острой болью. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через одну и три недели женщина указывает, что она по-прежнему испытывает меньшую боль. Это уменьшение симптомов острой боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
22-летний мужчина жалуется на сильную боль в правом плече, которая появилась, когда он поднимал тяжести в тренажерном зале месяц назад. Врач определяет, что сильная боль является подострой болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что наблюдается улучшение в его способности двигать рукой без боли в плече. На контрольных приемах через одну неделю и один и три месяца мужчина указывает, что у него по-прежнему улучшается подвижность плеча и отсутствует боль. Это уменьшение симптомов подострой боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
67-летний мужчина жалуется на сильную боль в лодыжке от падения, произошедшего на два месяца раньше. Врач определяет, что боль является хронической болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль в его лодыжке ослабевает, а подвижность его лодыжки становится лучше. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что у него по-прежнему улучшается подвижность и отсутствует боль. Это уменьшение симптомов хронической боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
73-летняя женщина жалуется на сильную боль после ожога ее предплечья в горячей духовке. Врач определяет, что боль связана с поверхностной соматической ноцицептивной болью. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что она больше не чувствует боли в предплечье. На контрольных приемах через одну и три недели женщина указывает, что она не испытывает боли. Это уменьшение симптомов поверхностной соматической ноцицептивной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой глубокой соматической ноцицептивной болью, включающей, без ограничения, чрезмерное напряжение мышц, расстройства, вызванные повторяющимися движениями, мышечное заболевание, миалгию, инфекцию и боль, вызванную лекарственными препаратами. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
37-летний мужчина жалуется на сильную боль в связи с более перелом голени при катании на лыжах. Врач определяет, что боль связана с глубокой соматической ноцицептивной болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль в его ноге уменьшилась. На контрольных приемах через один и два месяца мужчина указывает, что его боль остается уменьшенной. Это уменьшение симптомов глубокой соматической ноцицептивной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой глубокой соматической ноцицептивной болью, включающей, без ограничения, чрезмерное напряжение мышц, расстройства, вызванные повторяющимися движениями, мышечное заболевание, миалгию, инфекцию и медикаментозную боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID - производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
33-летняя женщина жалуется на хроническую боль в животе. Врач определяет, что боль связана с глубокой висцеральной ноцицептивной болью. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль в животе уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что ее боль в животе остается уменьшенной. Это уменьшение симптомов глубокой висцеральной ноцицептивной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой глубокой висцеральной ноцицептивной болью, включающей, без ограничения, функциональную висцеральную боль, хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта, аутоиммунную боль, органическую висцеральную боль и вызванную лечением висцеральную боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
66-летний мужчина жалуется на сильную боль после инсульта. Врач определяет, что боль связана с центральной невропатической болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль в желудке уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что боль остается уменьшенной. Это уменьшение симптомов центральной невропатической боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой центральной невропатической или дисфункциональной болью, включающей, без ограничения, тромбоз головного мозга, опухоли или абсцессы, сжимающие участок головного мозга, травматические поражения головного или спинного мозга, осложнения после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге, рассеянный склероз и болезнь Паркинсона, ишемические поражения, сирингомиелию, лучевую миелопатию, и ВИЧ-миелопатию. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
58-летний мужчина, который является диабетиком, жалуется на сильную боль. Врач определяет, что боль связана с периферической невропатической болью вследствие диабетической невропатии. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что все еще испытывает меньшую боль. Это уменьшение периферической невропатической боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой периферической невропатической или дисфункциональной болью, включающей, без ограничения, системные заболевания, нарушения обмена веществ, нарушения питания, заболевания, вызванные лекарственными препаратами, травматические синдромы и синдромы ущемления, осложнения после хирургического вмешательства, дистальную аксонопатию, ВИЧ-сенсорную невропатию, демиелинизирующую полирадикулоневропатию, постгерпетическую невралгию, авульсиии нервных корешков, черепные невралгии, такие как невралгия тройничного нерва, невропатическая боль при раке, сжатие периферических нервов, нервных сплетений и нервных корешков, паранеопластическую периферическую невропатию, ганглионопатию, осложнение противораковой терапии, такой как химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство, и комплексный регионарный болевой синдром 1-го и 2-го типов. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
59-летняя женщина жалуется на сильную боль даже при малейшем давлении, приложенном к ее предплечью. Врач определяет, что боль связана с аллодинией. Женщина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, осуществляемого дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, осуществляемого трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, осуществляемого дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что она по-прежнему испытывает меньшую боль. Это уменьшение симптомов аллодинии указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип местного введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой дизестезией, такой как, например, гипералгезия или гиперпатия. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
47-летняя женщина жалуется на сильную боль внизу левой ноги, когда она наклоняется, чтобы помыть посуду. Врач определяет, что боль в ноге связана с дисфункцией седалищного нерва. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что она по-прежнему испытывает меньшую боль в ноге. Это уменьшение симптомов дисфункции седалищного нерва указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип местного введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой мононевропатией, такой как, например, общая дисфункция малоберцового нерва, дисфункция лучевого нерва, дисфункция локтевого нерва, черепная мононевропатия VI типа, черепная мононевропатия VII типа, черепная мононевропатия III типа (сжимающего типа), черепная мононевропатия III (диабетического типа), дисфункция подмышечного нерва, кистевой туннельный синдром, дисфункция бедренного нерва, дисфункция большеберцового нерва, паралич Белла, синдром грудного выхода, кистевой туннельный синдром или другая невропатия при фокальном ущемлении и паралич 6-го отводящего нерва. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
22-летний мужчина жалуется на сильную боль в правой ноге, которая началась после похода в лес. Врач определяет, что сильная боль является следствием болезни Лайма. Мужчина получает лечение путем внутривенной инъекции фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, осуществляемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем внутривенной инъекции фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, осуществляемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем внутривенной инъекции фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, осуществляемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через одну неделю и один и три месяца мужчина указывает, что у него по-прежнему улучшается подвижность плеча и отсутствует боль. Это уменьшение симптомов болезни Лайма указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип введения с помощью внутривенной инъекции фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с множественной мононевропатией, такой как, например, системные заболевания, нарушения обмена веществ, нарушения питания, заболевания, вызванные лекарственными препаратами, травматические синдромы и синдромы ущемления, токсичность и инфекции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
67-летний мужчина, хронический алкоголик, жалуется на сильную боль. Врач определяет, что боль является полиневропатией. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что по-прежнему не испытывает боли. Это уменьшение симптомов полиневропатической боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой полиневропатией, включающей, без ограничения, острую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию а также генетическое нарушение обмена веществ. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
73-летняя женщина жалуется на сильную боль в мочевом пузыре. Врач определяет, что боль является следствием вегетативной невропатии. Женщина получает лечение путем инстилляционного введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, осуществляемого дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что она больше не чувствует боли в мочевом пузыре. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что она по-прежнему не испытывает боли. Это уменьшение симптомов вегетативной невропатии указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой вегетативной невропатией, затрагивающей любой другой внутренний орган. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
42-летний мужчина жалуется на сильную боль, когда любое давление прикладывается к левой стороне его лица. Врач определяет, что боль связана с невралгией тройничного нерва. Мужчина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, проводимого дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, проводимого трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, проводимого дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль на лице уменьшилась. На контрольных приемах через один и два месяца мужчина указывает, что по-прежнему испытывает меньшую боль. Это уменьшение симптомов боли при невралгии тройничного нерва указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип местного введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой невралгией, включающей, без ограничения, языкоглоточную невралгию, постгерпетическую невралгию, кистевой туннельный синдром, парэстезическую мералгию, ишиас и атипичную лицевую боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID- производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
54-летняя женщина жалуется на боль в левом плече после перенесенного сердечного приступа. Врач определяет, что боль является отраженной болью в результате ишемии миокарда. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль в плече уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что она по-прежнему испытывает меньшую боль в плече. Это уменьшение симптомов отраженной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой отраженной болью, включающей, без ограничения, грыжу межпозвоночных дисков. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID - производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
26-летний мужчина жалуется на сильную боль в месте, где когда-то была ампутированная рука. Врач определяет, что боль является фантомной болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что он продолжает испытывать меньшую боль. Это уменьшение симптомов фантомной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любым другим деафферентационным болевым синдромом, включающим, без ограничения, травму головного мозга, травму спинного мозга, поясничную радикулопатию, постинсультную боль, параплегию, авульсию корешков плечевого сплетения или другие типы повреждений периферических нервов, патологию центральной нервной системы. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
58-летний мужчина жалуется на головную боль. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения головная боль исчезает. Это устранение головной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой головной болью, включающей, без ограничения, мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль вследствие хронического синусита, гормональную головную боль, рикошетную головную боль, органическую головную боль и иктальную головную боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
59-летняя женщина жалуется на сильную головную боль. Врач определяет, что боль является следствием мигрени. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что у нее не было повторных приступов мигрени. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что у нее по-прежнему наблюдается меньшая частота возникновения и сила головной боли при мигрени. Это уменьшение симптомов мигрени указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой головной боли при мигрени, включающей, без ограничения, мигрень без ауры (общую мигрень), мигрень с аурой (классическую мигрень), менструальную мигрень, мигрень эквивалентную (ацефалгическую головную боль), сложную мигрень, брюшную мигрень и смешанную тензионную мигрень. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID - производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.
В заключение следует понимать, что хотя аспекты настоящего описания освещены путем ссылки на конкретные варианты осуществления, специалист в данной области техники легко поймет, что эти раскрытые варианты осуществления являются только иллюстрацией принципов объекта изобретения, раскрытого в данном документе. Поэтому следует понимать, что раскрытый объект изобретения никоим образом не ограничен конкретной методикой, протоколом и/или реагентом и т.д., описанными в данном документе. По существу, различные модификации или изменения или альтернативные конфигурации раскрытого объекта изобретения могут быть осуществлены в соответствии с идеями данного описания без отступления от сущности настоящего описания. И наконец, используемая в данном документе терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который определен исключительно формулой изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничено тем, что точно соответствует показанному и описанному.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном документе, включая лучший способ, известный изобретателям для осуществления изобретения. Конечно, вариации этих описанных вариантов будут очевидны специалистам в данной области техники после прочтения приведенного выше описания. Изобретатель ожидает, что квалифицированные специалисты используют такие варианты при необходимости, и изобретатели предполагают, что настоящее изобретение будет осуществляться на практике иначе, чем конкретно описано в данном документе. Соответственно, данное изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, изложенного в прилагаемой формуле изобретения, в соответствии с действующим законодательством. Более того, любая комбинация вышеописанных вариантов осуществления во всех возможных вариантах охватывается изобретением, если иное не указано в данном документе или явно не противоречит контексту.
Разделение на группы альтернативных вариантов, элементов или стадий настоящего изобретения не должно истолковываться как ограничение. Каждый член группы может указываться и заявляться по отдельности или в любой комбинации с другими членами группы, раскрытыми в данном документе. Предполагается, что один или несколько членов группы могут быть включены в группу или удалены из нее по причинам удобства и/или патентуемости. Когда происходит такое включение или удаление, считается, что описание содержит группу, измененную таким образом, что соблюдается письменное описание всех групп Маркуша, используемых в приложенной формуле изобретения.
Если не указано иное, все числа, выражающие характеристику, предмет, количество, параметр, свойство, термин, и т.д., используемые в настоящем описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «примерно». Используемый в данном документе, термин «примерно» означает, что характеристика, предмет, количество, параметр, свойство или термин, таким образом описанные, охватывают диапазон плюс или минус десять процентов выше и ниже значения, указанного характеристикой, предметом, количеством, параметром, свойством или термином. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными значениями, которые могут изменяться. По крайней мере и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой показатель следует воспринимать в свете количества указанных значащих цифр и с применением обычных методов округления. Несмотря на то, что численные диапазоны и значения, устанавливающие широкий объем изобретения, являются приближениями, численные диапазоны и значения, изложенные в конкретных примерах, указаны настолько точно, насколько это возможно. Любой численный диапазон или значение, однако, по своей природе содержит некоторые ошибки, неизбежно вытекающие из стандартного отклонения, обнаруживаемого в их соответствующих тестовых измерениях. Перечисление числовых диапазонов величин в данном документе служит только в качестве краткого способа индивидуальной ссылки на каждую отдельную численную величину, находящуюся в пределах диапазона. Если не указано иное, каждая отдельная величина числового диапазона включена в настоящее описание, как если бы она была индивидуально указана в данном документе.
Формы в единственного числа и аналогичные указания, используемые в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения) следует истолковывать, как охватывающие как единственное, так и множественное число, если иное не указано в данном документе или явно не противоречит контексту. Все описанные в данном документе способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если не указано иное или явно противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или типовой терминологии (например, «такой как») в данном документе предназначено только для лучшего освещения настоящего изобретения и не накладывает ограничения на объем изобретения, заявленный иным образом. Никакую терминологию в настоящем описании не следует истолковывать, как указание на любой незаявленный элемент, необходимой для практического осуществления изобретения.
Конкретные варианты осуществления, раскрытые в данном документе, могут быть дополнительно ограничены в формуле изобретения с использованием формулировок «состоящий из» или «состоящий по существу из». При использовании в поданной формуле изобретения или во внесенных поправках, переносящийся термин «состоящий из» исключает любой элемент, стадию или ингредиент, не указанные в формуле изобретения. Переносящийся термин «состоящий по существу из» ограничивает объем изобретения указанными материалами или стадиями и теми, которые не оказывают существенного влияния на основные и новые характеристики. Варианты осуществления настоящего изобретения, таким образом заявленного, по своей природе или прямо описаны и доступны в данном документе.
Все патенты, патентные публикации и другие публикации, указанные и определенные в данном описании, индивидуально и прямо полностью включены в данный документ путем ссылки с целью описания и раскрытия, например, композиции и методики, описанные в таких публикациях, которые могут быть использованы в настоящем изобретении. Эти публикации приведены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в этом отношении не должно быть истолковано как допущение, что изобретатели не имеют права датировать задним числом такое раскрытие на основании предшествующего изобретения или по любой другой причине. Все утверждения на сегодняшний момент или представление относительно содержания этих документов основаны на информации, имеющейся в распоряжении заявителей, и не предполагают никакого допущения относительно правильности дат или содержания этих документов.
Claims (44)
1. Фармацевтическая композиция для лечения состояния сильной боли, указанная фармацевтическая композиция содержит:
а) нестероидное обезболивающее средство (NSAID) в количестве от 20% до 30%, указанное NSAID представляет собой ибупрофен или напроксен;
b) фармацевтически приемлемый глицеролипид, содержащий твердый жир, включающий смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления между 41°С и 45°С в количестве от 30% до 50% по массе фармацевтической композиции, и глицерилмонолинолеат в количестве от 20% до 40% по массе фармацевтической композиции; и
с) фармацевтически приемлемый жидкий полиэтиленгликолевый (PEG) полимер в количестве меньше 15% по массе фармацевтической композиции;
где фармацевтическая композиция не содержит поверхностно-активное вещество; и
где фармацевтическая композиция составлена таким образом, чтобы являться твердым веществом при температуре 15°С или ниже, и имеет точку плавления 30°С или выше.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой твердый жир, включающий смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, присутствует в количестве от 35% до 45% по массе фармацевтической композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой триглицерид содержит смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления 43°С.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый жидкий PEG-полимер присутствует в количестве от 8% до 15% по массе фармацевтической композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой фармацевтически приемлемый жидкий PEG-полимер присутствует в количестве от 8% до 12% по массе фармацевтической композиции.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой молярная масса фармацевтически приемлемого жидкого PEG-полимера меньше 2000 г/моль.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемый жидкий PEG-полимер содержит PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000 или их комбинацию.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый пропиленгликолевый (PPG) полимер в количестве от 5% до 15% по массе фармацевтической композиции.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой фармацевтически приемлемый PPG-полимер присутствует в количестве от 8% до 15% по массе фармацевтической композиции.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой фармацевтически приемлемый PPG-полимер присутствует в количестве от 8% до 12% по массе фармацевтической композиции.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой молярная масса фармацевтически приемлемого PPG-полимера меньше 2000 г/моль.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой фармацевтически приемлемый PEG-полимер содержит PPG 100, PPG 200, PPG 300, PPG 400, PPG 500, PPG 600, PPG 700, PPG 800, PPG 900, PPG 1000 или их комбинацию.
13. Применение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-12 в изготовлении лекарственного препарата для лечения состояния сильной боли.
14. Применение по п.13, в котором состоянием сильной боли является острая боль, подострая боль или хроническая боль.
15. Применение по п.13, в котором состоянием сильной боли является ноцицептивная боль, патологическая боль, отраженная боль, головная боль или мигрень.
16. Применение по п.15, в котором ноцицептивной болью является висцеральная боль, глубокая соматическая боль, поверхностная соматическая боль или любая их комбинация.
17. Применение по п.15, в котором патологической болью является невропатическая боль, дисфункциональная боль или любая их комбинация.
18. Применение по п.17, в котором невропатической болью является центральная невропатическая боль, периферическая невропатическая боль, деафферентационная боль или любая их комбинация.
19. Применение по п.18, в котором периферической невропатической болью является мононевропатия, множественная мононевропатия, полиневропатия, вегетативная невропатия, невралгия или комплексный регионарный болевой синдром.
20. Применение по п.19, в котором полиневропатией является дистальная аксонопатия, миелинопатия или нейронопатия.
21. Применение по п.15, в котором головной болью является мышечная/миогенная головная боль, сосудистая головная боль, тракционная головная боль, воспалительная головная боль, головная боль вследствие хронического синусита, гормональная головная боль, рикошетная головная боль, органическая головная боль или иктальная головная боль.
22. Применение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-12 для лечения состояния сильной боли.
23. Применение по п.22, в котором состоянием сильной боли является острая боль, подострая боль или хроническая боль.
24. Применение по п.22, в котором состоянием сильной боли является ноцицептивная боль, патологическая боль, отраженная боль, головная боль или мигрень.
25. Применение по п.24, в котором ноцицептивной болью является висцеральная боль, глубокая соматическая боль, поверхностная соматическая боль или любая их комбинация.
26. Применение по п.24, в котором патологической болью является невропатическая боль, дисфункциональная боль или любая их комбинация.
27. Применение по п.26, в котором невропатической болью является центральная невропатическая боль, периферическая невропатическая боль, деафферентационная боль или любая их комбинация.
28. Применение по п.27, в котором периферической невропатической болью является мононевропатия, множественная мононевропатия, полиневропатия, вегетативная невропатия, невралгия или комплексный регионарный болевой синдром.
29. Применение по п.28, в котором полиневропатией является дистальная аксонопатия, миелинопатия или нейронопатия.
30. Применение по п.24, в котором головной болью является мышечная/миогенная головная боль, сосудистая головная боль, тракционная головная боль, воспалительная головная боль, головная боль вследствие хронического синусита, гормональная головная боль, рикошетная головная боль, органическая головная боль или иктальная головная боль.
31. Способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли, где способ включает в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-12, в котором введение приводит к ослаблению симптома, ассоциированного с состоянием сильной боли, таким образом обеспечивая лечение индивидуума.
32. Способ по п.31, в котором состоянием сильной боли является острая боль, подострая боль или хроническая боль.
33. Способ по п.31, в котором состоянием сильной боли является ноцицептивная боль, патологическая боль, отраженная боль, головная боль или мигрень.
34. Способ по п.33, в котором ноцицептивной болью является висцеральная боль, глубокая соматическая боль, поверхностная соматическая боль или любая их комбинация.
35. Способ по п.33, в котором патологической болью является невропатическая боль, дисфункциональная боль или любая их комбинация.
36. Способ по п.35, в котором невропатической болью является центральная невропатическая боль, периферическая невропатическая боль, деафферентационная боль или любая их комбинация.
37. Способ по п.36, в котором периферической невропатической болью является мононевропатия, множественная мононевропатия, полинейропатия, вегетативная невропатия, невралгия или комплексный регионарный болевой синдром.
38. Способ по п.37, в котором полиневропатией является дистальная аксонопатия, миелинопатия или нейронопатия.
39. Способ по п.33, в котором головной болью является мышечная/миогенная головная боль, сосудистая головная боль, тракционная головная боль, воспалительная головная боль, головная боль вследствие хронического синусита, гормональная головная боль, рикошетная головная боль, органическая головная боль или иктальная головная боль.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361752356P | 2013-01-14 | 2013-01-14 | |
US61/752,356 | 2013-01-14 | ||
PCT/EP2014/050628 WO2014108569A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-01-14 | Compositions and methods for treating severe pain |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015134136A RU2015134136A (ru) | 2017-02-20 |
RU2677346C2 true RU2677346C2 (ru) | 2019-01-16 |
Family
ID=50064547
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015134136A RU2677346C2 (ru) | 2013-01-14 | 2014-01-14 | Композиции и способы для лечения сильной боли |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2943183A1 (ru) |
JP (1) | JP6474732B2 (ru) |
KR (1) | KR20150129665A (ru) |
CN (1) | CN104968330A (ru) |
AU (1) | AU2014204739B2 (ru) |
BR (1) | BR112015015864B1 (ru) |
CA (1) | CA2897874A1 (ru) |
HK (1) | HK1217650A1 (ru) |
IL (1) | IL239921A0 (ru) |
MX (1) | MX2015009045A (ru) |
RU (1) | RU2677346C2 (ru) |
SG (1) | SG11201505245XA (ru) |
WO (1) | WO2014108569A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201505005B (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8895536B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
US9271950B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Infirst Healthcare Limited | Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
US11730709B2 (en) | 2010-10-29 | 2023-08-22 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US9504664B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-11-29 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US11224659B2 (en) | 2010-10-29 | 2022-01-18 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US9308213B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
US9744132B2 (en) | 2010-10-29 | 2017-08-29 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
US10695431B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
US10695432B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US11202831B2 (en) | 2010-10-29 | 2021-12-21 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
WO2018027001A1 (en) * | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Microencapsulation of active agents |
JP7027786B2 (ja) * | 2017-10-12 | 2022-03-02 | ライオン株式会社 | 筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤 |
CN116660550B (zh) * | 2023-06-19 | 2024-08-13 | 南通大学 | 一种dgat2的抑制剂pf-06424439用于缓解疼痛的方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2202346C2 (ru) * | 1997-07-29 | 2003-04-20 | Фармация Энд Апджон Компани | Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции |
EP1352638A1 (en) * | 2001-01-19 | 2003-10-15 | Shiseido Company, Ltd. | Cosmetics |
WO2007138339A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Syntaxin Limited | Treatment of pain by use of a single chain polypeptide fusion protein |
RU2397759C2 (ru) * | 2004-02-06 | 2010-08-27 | Новартис Аг | Микроэмульсионные композиции, включающие антагонисты вещества р |
WO2012104655A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Biocopea Limited | Compostions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5143934A (en) * | 1990-11-21 | 1992-09-01 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Method and composition for controlled delivery of biologically active agents |
GB9613858D0 (en) * | 1996-07-02 | 1996-09-04 | Cortecs Ltd | Hydrophobic preparations |
EP0999826B1 (en) * | 1997-07-29 | 2004-05-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
GB2331458B (en) * | 1997-11-21 | 2002-07-31 | Gursharan Singh Moonga | Solubilising systems for difficult pharmaceutical actives for preparing concentrated stable solutions for encapsulation into soft gelatine |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
TR200103188T2 (tr) * | 1999-05-07 | 2002-04-22 | Pharmasol Gmbh | Sıvı ve katı lipit karışımları temelli lipid parçacıklar. |
KR20020011985A (ko) * | 1999-05-07 | 2002-02-09 | 파르마솔 게엠베하 | 액상 및 고체상 지질 혼합물에 기초한 지질입자들 및 그의제조방법 |
CN1173695C (zh) * | 1999-06-14 | 2004-11-03 | 科斯默股份公司 | 控制释放与掩蔽味道的口服药物组合物 |
US6455067B1 (en) * | 2000-05-24 | 2002-09-24 | Sang-A Pharmaceutical Co., Ltd. | Transdermal patch for nonsteroidal antiinflammatory drug(s) |
CN101065115A (zh) * | 2004-11-24 | 2007-10-31 | 默克公司 | 取代酰胺的液体和半固体口服药物制剂 |
EA012882B1 (ru) * | 2005-04-28 | 2009-12-30 | ДСМ АйПи ЭССЕТС Б.В. | Фармацевтические лекарственные формы, содержащие липидную фазу |
GB0704846D0 (en) * | 2007-03-13 | 2007-04-18 | Futura Medical Dev Ltd | Topical pharmaceutical formulation |
US8461183B2 (en) | 2008-05-26 | 2013-06-11 | Genfit | PPAR agonist compounds, preparation and uses |
CN102048680B (zh) * | 2009-11-11 | 2013-05-01 | 河北奥星集团药业有限公司 | 一种含有扎托布洛芬的肠溶缓释制剂及其制备方法 |
CN102579350B (zh) * | 2012-03-02 | 2013-04-24 | 海南灵康制药有限公司 | 右旋布洛芬脂质体固体制剂 |
-
2014
- 2014-01-14 AU AU2014204739A patent/AU2014204739B2/en active Active
- 2014-01-14 SG SG11201505245XA patent/SG11201505245XA/en unknown
- 2014-01-14 JP JP2015552092A patent/JP6474732B2/ja active Active
- 2014-01-14 EP EP14702759.3A patent/EP2943183A1/en not_active Withdrawn
- 2014-01-14 CN CN201480006249.1A patent/CN104968330A/zh active Pending
- 2014-01-14 CA CA2897874A patent/CA2897874A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-14 MX MX2015009045A patent/MX2015009045A/es unknown
- 2014-01-14 BR BR112015015864-1A patent/BR112015015864B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-14 KR KR1020157020599A patent/KR20150129665A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-14 RU RU2015134136A patent/RU2677346C2/ru active IP Right Revival
- 2014-01-14 WO PCT/EP2014/050628 patent/WO2014108569A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-07-13 ZA ZA2015/05005A patent/ZA201505005B/en unknown
- 2015-07-14 IL IL239921A patent/IL239921A0/en unknown
-
2016
- 2016-05-18 HK HK16105731.5A patent/HK1217650A1/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2202346C2 (ru) * | 1997-07-29 | 2003-04-20 | Фармация Энд Апджон Компани | Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции |
EP1352638A1 (en) * | 2001-01-19 | 2003-10-15 | Shiseido Company, Ltd. | Cosmetics |
RU2397759C2 (ru) * | 2004-02-06 | 2010-08-27 | Новартис Аг | Микроэмульсионные композиции, включающие антагонисты вещества р |
WO2007138339A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Syntaxin Limited | Treatment of pain by use of a single chain polypeptide fusion protein |
WO2012104655A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Biocopea Limited | Compostions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Charbonnet G.H. et al. Thermal Properties of Fats and Oils // The Journal of the American Oil Chemists’ Society. - 1947. - P.140-142. Dijkstra A.J. et al. Trans Fatty Acids. - Blackwell Publishing Ltd: 2008. * |
Dijkstra A.J. et al. Trans Fatty Acids. - Blackwell Publishing Ltd: 2008. * |
Raymond C Rowe. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed. Published by the Pharmaceutical Press, the American Pharmacists Association, 2009. * |
Raymond C Rowe. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed. Published by the Pharmaceutical Press, the American Pharmacists Association, 2009. Charbonnet G.H. et al. Thermal Properties of Fats and Oils // The Journal of the American Oil Chemists’ Society. - 1947. - P.140-142. * |
Абрамзон А.А. Поверхностно-активные вещества: Свойства и применение, 2-е изд. - Л.: 1981. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2015134136A (ru) | 2017-02-20 |
SG11201505245XA (en) | 2015-08-28 |
IL239921A0 (en) | 2015-08-31 |
BR112015015864A2 (pt) | 2017-07-11 |
MX2015009045A (es) | 2015-12-17 |
KR20150129665A (ko) | 2015-11-20 |
EP2943183A1 (en) | 2015-11-18 |
BR112015015864A8 (pt) | 2018-01-16 |
BR112015015864B1 (pt) | 2022-08-23 |
AU2014204739A1 (en) | 2015-07-16 |
HK1217650A1 (zh) | 2017-01-20 |
CN104968330A (zh) | 2015-10-07 |
ZA201505005B (en) | 2016-10-26 |
WO2014108569A1 (en) | 2014-07-17 |
CA2897874A1 (en) | 2014-07-17 |
JP6474732B2 (ja) | 2019-02-27 |
AU2014204739B2 (en) | 2016-08-11 |
JP2016504401A (ja) | 2016-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10857114B2 (en) | Compositions and methods for treating severe pain | |
RU2677346C2 (ru) | Композиции и способы для лечения сильной боли | |
US9265742B2 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory pain | |
US9737500B2 (en) | Compositions and methods for treating severe pain | |
JP6378694B2 (ja) | 固溶体組成物および激痛における使用 | |
AU2014211715B2 (en) | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases | |
CN103391768A (zh) | 治疗慢性炎症和炎性疾病的组合物和方法 | |
US20190083624A9 (en) | Solid Solution Compositions and Use in Severe Pain | |
US20170043016A1 (en) | Solid Solution Compositions and Use in Severe Pain | |
US11918654B2 (en) | Solid solution compositions and use in severe pain | |
US11730709B2 (en) | Compositions and methods for treating severe pain |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200115 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20210304 |