CN104968330A - 用于治疗剧痛的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本说明书公开了药物组合物、制备这些药物组合物的方法以及使用这些药物组合物治疗个体的慢性炎症和/或炎性疾病的方法和用途。

Description

用于治疗剧痛的组合物及方法
技术领域
该部分继续申请依据35U.S.C.§120要求2012年2月3日提交的专利申请US 13/365,824的优先权，该专利申请US 13/365,824是要求2011年10月31日提交的专利申请PCT/GB2011/052115的优先权的部分继续申请，该专利申请US 13/365,824是要求2010年10月29日提交的GB1018289.7并且要求2012年2月3日提交的专利申请US 13/365,828的优先权的国际专利申请，并且要求2011年8月10日提交的GB 1113730.4、2011年8月10日提交的GB 1113729.6、2011年8月10日提交的GB1113728.8和2011年2月4日提交的GB 1101937.9的优先权，以上各项中的每个申请的全部内容特此通过引用合并于此。
背景技术
疼痛是主观且非常复杂的知觉，其向个体发出组织损伤已经发生或可能正在发生的信号。疼痛可能是短暂的，仅持续直至引起痛的有害刺激物被去除或潜在损害或病理已得到治愈，或者可能超过损伤治疗时间，持续数月或更长的一段时期。疼痛反应具有生理学以及心理两种要素。疼痛反应引起各种各样的感觉，这些感觉可以被描述为迟钝酸痛感、敏锐的刺痛感、热、冷或冰灼伤感、发麻或痒感或麻木。疼痛可以在身体的一个区域(例如背部、腹部或胸部)或遍及全身被感知，例如当患流感时全身所有的肌肉疼痛。
在美国，剧痛是个体咨询医疗服务提供者的最常见原因。这是许多医学病症中的主要症状，并且可以严重地妨碍人的生活质量和常规功能。因而，剧痛是严重且花费高的健康问题。
当前用于治疗剧痛的疗法是有限的，此种疗法通常包括在理解镇痛并不完全以及生活质量可能无法恢复的基础上施用多种药物。这些疗法可能需要频繁给药，可能带来不希望出现的全身性副作用，并且通常提供不令人满意的缓解。因此，仍然需要一种特别针对剧痛研发的治疗选择，所述治疗选择提供持续缓解，同时最小化全身性副作用和药物-药物互相作用的可能性。
本申请说明书公开了治疗遭受剧痛病症的个体的药物组合物和方法。本文所公开的药物组合物本质上是脂质传递系统，其能够使得具有抗痛活性的治疗性化合物以更加有效地抑制疼痛反应的方式递送。最终的结果是改进剧痛病症的治疗。
发明内容
本申请说明书的各方面公开一种药物组合物，该药物组合物包括治疗性化合物和药学上可接受的辅助剂。治疗性化合物可能具有抗痛活性。本说明书的其他方面公开一种药物组合物，包括本文所公开的治疗性化合物、药学上可接受的溶剂以及药学上可接受的辅助剂。在其他方面，本文所公开的药物组合物还包括药学上可接受的稳定剂。
本说明书的其他方面公开了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括在允许药物组合物形成的条件下使治疗性化合物与药学上可接受的辅助剂相接触的步骤。本说明书的其他方面公开了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)在允许治疗性化合物溶入药学上可接受的溶剂的条件下，使药学上可接受的溶剂与治疗性化合物相接触，从而形成溶液，其中治疗性化合物具有抗痛活性，和b)在允许药物组合物形成的条件下，使步骤a)中形成的溶液与药学上可接受的辅助剂相接触。在其他方面中，本文所公开的制备方法进一步包括c)从药物组合物中去除药学上可接受的溶剂。
本说明书的其他方面公开了一种药物组合物，所述药物组合物是根据包括在允许药物组合物形成的条件下，使治疗性化合物与药学上可接受的辅助剂相接触的步骤在内的方法而制得。本说明书的其他方面公开了一种药物组合物，所述药物组合物根据包括以下步骤的方法制得：a)在允许治疗性化合物溶入药学上可接受的溶剂的条件下，使药学上可接受的溶剂与治疗性化合物相接触，从而形成溶液，其中治疗性化合物具有抗痛活性，和b)在允许药物组合物形成的条件下，使步骤a)中形成的溶液与药学上可接受的辅助剂相接触。在其他方面中，本文所公开的药物组合物的制备方法进一步包括c)从药物组合物中去除药学上可接受的溶剂。
本说明书的其他方面公开了一种治疗个体剧痛病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用本文所公开的药物组合物的步骤，其中施用导致剧痛病症相关的症状减轻，从而对个体进行治疗。
本说明书的其他方面公开了本文所公开的药物组合物在用于剧痛病症治疗的药品的生产过程中的用途。
本说明书的其他方面公开了本文所公开的药物组合物在剧痛病症治疗方面的用途。
具体实施方式
本说明书的各方面在某种程度上公开了一种组合物。本文公开的组合物一般作为药学上可接受的组合物施用。本文中所使用的术语“药学上可接受的”指当向个体施用时，不产生不利的、过敏的或其他不适当的或不想要的反应的任何分子实体或组合物。本文中所使用的术语“药学上可接受的组合物“与“药物组合物”同义，指的是治疗有效浓度的活性成分，例如，本文公开的治疗化合物中任一种。本文公开的药物组合物可用于医学和兽医学应用。药物组合物可单独，或与其他补充性活性成分、治疗剂、药物或激素联合向个体施用。
本文所公开的药物组合物可以任选地包括药学上可接受的载体，其促进将活性成分制成药学上可接受的组合物。如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”与“药物载体”同义，且指施用时基本无长期或永久有害作用的任何载体，并且所述术语包括如“药学上可接受的媒介物、稳定剂、稀释剂、添加剂、助剂或赋形剂”的术语。这样的载体通常与治疗性化合物混合或可稀释或封装活性化合物并可以是固体、半固体或液体试剂。应理解，治疗性化合物或其他活性成分在理想载体或稀释剂中可为可溶性的或作为悬浮物释放。可以使用各种药学上可接受的载体中的任一种，包括但不限于水介质，例如水、盐水、甘氨酸、透明质酸以及类似物；固体载体，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁及类似物；溶剂；分散介质；涂层；抗细菌剂和抗真菌剂；等渗剂和吸收延迟剂；或任何其他非活性成分。药学上可接受载体的选择可以取决于施用的方式。除非任何药学上可接受载体与活性成分不相容，否则可以设想其在药学上可接受的组合物中的应用。这样的药物载体的具体应用的非限制性实例可以参考药物剂型和药物传递系统(Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems)(Howard C.Ansel等编，LippincottWilliams&Wilkins Publishers，第七版，1999)；雷明顿：药学的科学与实践(REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)(Alfonso R.Gennaro编，Lippincott，Williams&Wilkins，第二十版，2000)；古德曼&吉尔曼的治疗学的药理学基础(Goodman&Gilman′sThePharmacological Basis of Therapeutics)(JoelG.Hardman等编，McGraw-HillProfessional，第十版，2001)；和药用赋形剂手册(Raymond C.Rowe等，APhA Publications，第四版，2003)。这些方法是常规过程，并且任何更改都处在本领域技术人员的范围之内且来自本文的教导。
本文所公开的药物组合物可任选地包括但不限于，其他药学上可接受的组分(或药物组分)，包括但不限于：缓中剂、防腐剂、渗透压调节剂、盐、抗氧化剂、渗透压调整剂、生理活性物质、药理物质、填充剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂，等等。各种各样的缓中剂和调节pH的方法可以用于制备本文所公开的药物组合物，前提得到的是药学上可接受的。这样的缓中剂包括但不限于：乙酸缓中剂、柠檬酸缓中剂、磷酸缓中剂、中性缓中盐水、磷酸缓中盐水和硼酸缓中剂。应理解，需要时酸或碱可以用于调节组合物的pH值。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。有用的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、稳定的含氧的氯代组合物和螯合剂，例如DTPA或DTPA-双酰胺，DTPA钙，以及CaNaDTPA-双酰胺。可用于药物组合物的渗透压调节剂包括但不限于：盐，例如，氯化钠、氯化钾、甘露醇或甘油和其他药学上可接受的渗透压调节剂。药物组合物可以盐的形式提供并且能由许多酸组成，其包括但不限于：盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸，等等。盐比相应的游离碱形式更倾向于溶于水性或其他质子溶剂。应理解，药理学领域已知的这些和其他物质可包括在药物组合物中。
在一个实施例中，本文所公开的药物组合物包括具有抗痛活性和药学上可接受的辅助剂的治疗性化合物。抗痛活性包括在不失去意识的情况下使疼痛或伤害感受的感觉的隔绝或消失，并包括但不限于，镇痛活性，和/或伤害活性。在另一个实施例中，本文所公开的药物组合物包括具有抗痛活性、药学上可接受的溶剂和药学上可接受的辅助剂的治疗性化合物。在本实施例的各方面中，本文所公开的药物组合物可进一步包括药学上可接受的稳定剂。在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体、药学上可接受的组分或药学上可接受的载体和药学上可接受的组分二者。
本申请说明书的各方面部分公开了一种治疗性化合物。治疗性化合物是提供药理学活性或其他直接作用于疾病的诊断、治愈、缓解、治疗，或预防或是影响人或动物的身体的结构或任何功能的一种化合物。本文所公开的治疗性化合物可以药学上可接受的盐、溶剂化物，或盐(例如盐酸盐)的溶剂化物的形式使用。此外，本文所公开的治疗性化合物可作为外消旋酒石酸盐或包括R或S-对映体的单独对映体提供。因而，本文所公开的治疗性化合物可以包括仅一个R-对映体，仅一个S-对映体，或治疗性化合物的R-对映体和S-对映体的组合。本文所公开的治疗性化合物可能具有抗痛活性。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻剧烈疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻剧烈疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻剧痛反应的抗痛活性，减轻的范围例如，从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻伤害性疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻伤害性疼痛反应的抗痛活性，例如减轻至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻伤害性疼痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有伤害性受体介导的能够减轻疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的方面，本文所公开的治疗性化合物具有伤害性受体介导的能够减轻疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有伤害性受体介导的能够减轻疼痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻躯体痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够将躯体痛反应减轻的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻躯体痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻内脏痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻内脏痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻内脏痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻病理性疼痛反应的抗痛活性。在此实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻病理性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻病理性疼痛反应的抗痛活性，减轻的范围例如，从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻神经性疼痛反应的抗痛活性。在此实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻的范围例如，从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻中枢神经性疼痛反应的抗痛活性。在此实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻中枢神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻中枢神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻的范围例如，从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻外周神经性疼痛反应的抗痛活性。在此实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻外周神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻外周神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻的范围例如，从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻单神经性疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻单神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻单神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、
约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻多发性单神经性疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻多发性单神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻多发性单神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻多神经性疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻多神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻多神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻自主神经性疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻自主神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻自主神经性疼痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻神经痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻神经痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻神经痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻复杂性区域疼痛综合征疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻复杂性区域疼痛综合征疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻复杂性区域疼痛综合征疼痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻牵涉性疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻牵涉性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻牵涉性疼痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻阻滞性疼痛反应的抗痛活性，在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻阻滞性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻阻滞性疼痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻功能障碍性疼痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻功能障碍性疼痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻功能障碍性疼痛反应的抗痛活性，减轻的范围例如，从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻头痛反应的抗痛活性。在本实施例的方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻头痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻头痛反应的抗痛活性，减轻范围例如，从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻偏头痛反应的抗痛活性。在本实施例的各方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻偏头痛反应的抗痛活性，减轻例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减轻偏头痛反应的抗痛活性，减轻范围例如从约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
本文中所公开的治疗性化合物可以具有指示该化合物可溶于有机溶剂中的log P值。如在此使用的，术语“log P值”指的是化合物的分配系数(P)的对数(以10为底)，并且是亲脂性的量度。通常，P被定义为平衡时两种不混溶的溶剂的混合物的两相中，未离子化的化合物的浓度比例。因此，log P＝Log10(P)，其中P＝[不混溶的溶剂1中的溶质]/[不混溶的溶剂2中的溶质]。至于有机相和水相，化合物的log P值对于任何给定的一对水溶性溶剂和有机溶剂是恒定的，并且其值可以通过本领域技术人员已知的几种相-分离方法来经验性地测定，例如摇瓶试验、HPLC试验和两种不混溶的电解质溶液之间的界面(ITIES)试验。
在此实施例的方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有指示该化合物基本可溶于有机溶剂中的log P值。在此实施例的各方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有指示该化合物(例如)至少50％可溶于有机溶剂中、至少60％可溶于有机溶剂中、至少70％可溶于有机溶剂中、至少80％可溶于有机溶剂中或至少90％可溶于有机溶剂中的log P值。在此实施例的各方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有指示该化合物为(例如)约50％至约100％可溶于有机溶剂中、约60％至约100％可溶于有机溶剂中、约70％至约100％可溶于有机溶剂中、约80％至约100％可溶于有机溶剂中或约90％至约100％可溶于有机溶剂中的log P值。
在此实施例的各方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有例如大于1.1、大于1.2、大于1.4、大于1.6、大于1.8、大于2.0、大于2.2、大于2.4、大于2.6、大于2.8、大于3.0、大于3.2、大于3.4或大于3.6的log P值。在此实施例的其他方面，本文中所公开的治疗性化合物可以具有范围在例如1.8与4.0之间、2.0与4.0之间、2.1与4.0之间、2.2与4.0之间或2.3与4.0之间、2.4与4.0之间、2.5与4.0之间、2.6与4.0之间或2.8与4.0之间的log P值。在此实施例的其他方面，本文中所公开的治疗性化合物可以具有范围在例如3.0与4.0之间或3.1与4.0之间、3.2与4.0之间、3.3与4.0之间、3.4与4.0之间、3.5与4.0之间或3.6与4.0之间的log P值。在此实施例的另外其他方面，本文中所公开的治疗性化合物可以具有范围在例如2.0与2.5之间、2.0与2.7之间、2.0与3.0之间或2.2与2.5之间的log P值。
本文所公开的治疗性化合物可能具有疏水的极化表面面积。如本文所用的，术语“极化表面面积”是指化合物的结构中所有极性原子的表面之和，并且是疏水性的量度。通常来说，这些极性原子包括例如氧、氮，以及它们附着的氢。在此实施例的方面中，本文所公开的治疗性化合物可以具有的极化表面面积为，例如，小于8.0nm2、小于7.0nm2、小于6.0nm2、小于5.0nm2、小于4.0nm2，或小于3.0nm2。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物可以具有的极化表面面积范围为，例如，在3.0nm2与6.5nm2之间、在3.0nm2与6.0nm2之间、在3.0nm2与5.5nm2之间、在3.0nm2与5.0nm2之间、在3.0nm2与4.5nm2之间、在3.5nm2与6.5nm2之间、在3.5nm2与6.0nm2之间、在3.5nm2与5.5nm2之间、在3.5nm2与5.0nm2之间、在3.5nm2与4.5nm2之间、在4.0nm2与6.5nm2之间、在4.0nm2与6.0nm2之间、在4.0nm2与5.5nm2之间，或在4.0nm2与5.0nm2之间、在4.0nm2与4.5nm2之间，或在4.5nm2与5.5nm2之间。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物可以具有的极化表面面积范围为，例如，在2.0nm2与6.5nm2之间、在2.0nm2与6.0nm2之间、在2.0nm2与5.5nm2之间、在2.0nm2与5.0nm2之间、在2.0nm2与4.5nm2之间、在2.5nm2与6.5nm2之间、在2.5nm2与6.0nm2之间、在2.5nm2与5.5nm2之间、在2.5nm2与5.0nm2之间，或在2.5nm2与4.5nm2之间。
本文所公开的治疗性化合物可以是一种非甾体抗炎药(NSAID)。NSAID是具有镇痛、抗痛与退热特性的一大组治疗性化合物。NSAID包括但不限于：醋氯芬酸、阿西美辛、埃他利特、氨克酚酸、阿明洛芬、氨芬酸、阿洛普令、氨基比林、安特非宁、阿司匹灵、阿扎丙酮、贝诺酯、苯恶洛芬、苄达明、布替布芬、塞来昔布、Chlorthenoxacin、水杨酸胆碱、氯美辛、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依匹唑、依托度酸、依托昔布、苯氯布宗、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非宁、水杨酸羟乙酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、乳酸基氨基苯乙醚、氯索洛芬、罗美昔布、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、甲嗪酸、莫非保松、莫苯唑酸、萘丁美酮、甲氧萘丙酸、烟胺比林、尼氟灭酸、奥沙美辛、非那西汀、哌保松、普拉洛芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、罗非昔布、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、氨苄噻吡酯、托芬那酸、伐地考昔，以及佐美酸。
根据NSAID的化学结构或作用机理，可以将它们进行分类。NSAID的非限制性实例包括水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂和选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂。NSAID可以是洛芬(profen)。合适的水杨酸衍生物NSAID的实例包括但不限于乙酰水杨酸(阿司匹林)、二氟尼柳和双水杨酯。合适的对-氨基苯酚衍生物NSAID的实例包括但不限于对扑热息痛和非那西汀。合适的丙酸衍生物NSAID的实例包括但不限于阿明洛芬、苯恶洛芬、右酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、普拉洛芬和舒洛芬。合适的乙酸衍生物NSAID的实例包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、埃他利特、氨克酚酸、氨芬酸、氯美辛、双氯芬酸、依托度酸、联苯乙酸、芬氯酸、吲哚美辛、酮咯酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙美辛、舒林酸和佐美酸。合适的烯醇酸(昔康)衍生物NSAID的实例包括但不限于屈昔康、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康。合适的芬那酸衍生物NSAID的实例包括但不限于氟灭酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸和托芬那酸。合适的选择性COX-2抑制剂的实例包括但不限于塞来昔布、依托昔布、非罗考昔、罗美昔布、美洛昔康、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地昔布。
本文中所公开的治治疗性化合物为可以是PPARγ激动剂。合适的PPARγ激动剂的实例包括但不限于苯溴马隆、大麻二酚、西洛他唑、姜黄素、Δ(9)-四氢大麻酚、甘草次酸、吲哚美辛、厄贝沙坦、红曲素、霉酚酸、白藜芦醇、6-姜烯酚、替米沙坦、噻唑烷二酮(如罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮)、NSAID和贝特。其他合适的PPARγ激动剂在Masson andCaumont-Bertrand，PPAR Agonist Compounds，Preparation and Uses，US2011/0195993中描述，其在此通过引用全部并入本文中。
本文中所公开的治疗性化合物可以是核受体结合剂。合适的核受体结合剂的实例包括但不限于视黄酸受体(RAR)结合剂、类视黄醇X受体(RXR)结合剂、肝X受体(LXR)结合剂和维生素D结合剂。
本文中所公开的治疗性化合物可以是抗高血脂剂。存在几类抗高血脂剂(也称为降血脂剂)。它们可以在其对胆固醇检测和不良反应两方面的影响不同。例如，许多抗高血脂剂可以降低降低低密度脂蛋白(LDL)，而其他的抗高血脂剂可以优选增加高密度脂蛋白(HDL)。临床上，试剂的选择将取决于个体的胆固醇检测、个体的心血管风险和/或个体的肝功能和肾功能。合适的抗高血脂剂的实例包括但不限于贝特类、他汀类、生育三烯酚、烟酸、胆酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制剂和交感神经兴奋胺。
本文中所公开的治疗性化合物可以是贝特类。贝特类是具有脂质水平修改性质的一类两亲性羧酸。这些治疗性化合物可以被用于广泛的代谢紊乱。一种非限制性用途是作为抗高血脂剂，其可以降低例如甘油三酯和LDL的水平以及提高HDL水平。合适的贝特类的实例包括但不限于苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、二甲苯氧庚酸和非诺贝特。
本文中所公开的治疗性化合物可以是他汀类。他汀类(或H MG-CoA还原酶抑制剂)是用来通过抑制酶H MG-CoA还原酶来降低LDL和/或胆固醇水平的一类治疗性化合物，所述H MG-CoA还原酶在肝中胆固醇的产生中发挥核心作用。为了补偿降低的胆固醇可用度，肝脏LDL受体的合成增加，导致提高的LDL颗粒从血中的清除。合适的他汀类的实例包括但不限于阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀和辛伐他汀。
本文中所公开的治疗性化合物可以是生育三烯酚。生育三烯酚是另一类H MG-CoA还原酶抑制剂，并且可以被用来通过诱导肝LDL受体上调和/或降低血浆LDL水平来降低LDL和/或胆固醇水平。合适的生育三烯酚的实例包括但不限于γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚。
本文中所公开的治疗性化合物可以是烟酸。烟酸是具有脂质水平修改性质的一类治疗性化合物。例如，烟酸可以通过选择性抑制肝二脂酰甘油酰基转移酶2来降低LDL，降低甘油三酯的合成以及通过受体HM74和HM74A或GPR109A的VLDL分泌。这些治疗性化合物用于广泛的代谢紊乱。一种非限制性用途是作为抗高血脂剂，其中它可以抑制脂肪组织中脂肪分解。因为烟酸阻断了脂肪的分解，它引起血液中游离脂肪酸的减少，其结果是降低由肝分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)和胆固醇。通过降低VLDL水平，烟酸还可以提高血液中HDL的水平。合适的烟酸的实例包括但不限于阿昔莫司、烟酸、烟酰胺和维生素B3。
本文中所公开的治疗性化合物可以是胆酸螯合剂。胆酸螯合剂(也称为树脂)是用来结合胃肠道中胆汁的某些组分的一类治疗性化合物。它们通过将胆酸螯合并防止其从肠道重新吸收来扰乱胆酸的肠肝循环。通过螯合释放到肠道的含胆固醇胆酸并防止它们从肠道重新吸收，胆酸螯合剂对降低LDL和胆固醇特别有效。此外，胆酸螯合剂还可以提升HDL水平。合适的胆酸螯合剂的实例包括但不限于考来烯胺、考来维仑及考来替泊。
本文中所公开的治疗性化合物可以是胆固醇吸收抑制剂。胆固醇吸收抑制剂是抑制胆固醇从肠道吸收的一类治疗性化合物。降低的胆固醇吸收导致细胞的表面上LDL-受体的上调和这些细胞的LDL-胆固醇的摄取增加，从而降低在血浆中LDL的水平。合适的胆固醇吸收抑制剂的实例包括但不限于依泽替米贝、植物甾醇、甾醇和甾烷醇。
本文中所公开的治疗性化合物可以是脂肪吸收抑制剂。脂肪吸收抑制剂是抑制脂肪的从肠道吸收的一类治疗性化合物。降低的脂肪吸收减少热量摄取。在一个方面，脂肪吸收抑制剂抑制胰脂酶(胰脂酶是一种分解肠道中甘油三酯的酶)。合适的脂肪吸收抑制剂的实例包括但不限于奥利司他。
本文中所公开的治疗性化合物可以是交感神经兴奋胺。交感神经兴奋胺是模拟交感神经系统的递质物质(例如儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺)的效应的一类治疗性化合物。交感神经兴奋胺可以起到α-肾上腺素激动剂、β-肾上腺素激动剂、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶(MAO)抑制剂和COMT抑制剂的作用。除此之外，这种治疗性化合物被用来治疗心脏骤停、低血压或甚至用来延迟早产。合适的交感神经兴奋胺的实例包括但不限于克伦特罗、沙丁胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、安非他明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、哌甲酯、赖右苯丙胺、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉和六氢脱氧麻黄硷。
本文中所公开的治疗性化合物可以是治疗性化合物的酯。相对于相同的治疗性化合物，治疗性化合物的酯增加logP值，但无酯修饰。可以通过例如治疗性化合物中存在的羧酸官能团或羟基官能团使酯基团与治疗性化合物连接。治疗性化合物的酯可以具有提高的疏水性，并且因而可以溶解于减小体积的本文中所公开的溶剂中。在某些情况下，治疗性化合物的酯可以与本文中所公开的辅助剂直接组合，从而消除对溶剂的需要。在相同治疗性化合物的非酯化形式不混溶于本文中所公开的溶剂中的情况下，治疗性化合物的酯可使得能够制造本文中所公开的药物组合物。只要化合物与本文中所公开的辅助剂组合，还可以以更有效地抑制促炎反应的方式来递送治疗性化合物的酯。在一个实施例中，为了形成治疗性化合物的乙基酯，可以将治疗性化合物与乙基酯反应。
在另一个实施例中，本文所公开的药物组合物不包括本文所公开的药学上可接受的溶剂。在此实施例的一方面中，药物组合物包括治疗性化合物和药学上可接受的辅助剂，但并不包括本文公开的药学上可接受的溶剂。
本文所公开的药物组合物可以包括量足以允许对个体进行常规施用的治疗性化合物。在此实施例的各方面中，本文所公开的药物组合物可以是例如至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95毫或至少100mg的治疗性化合物。在此实施例的其他方面中，本文所公开的药物组合物可以是例如至少5mg、至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少1400mg或至少1500mg的治疗性化合物。在此实施例的又一些其他方面中，本文所公开的药物组合物可以在例如约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1000mg、约850mg至约1200mg或约1000mg至约1500mg的范围内。在此实施例的又一些其他方面中，本文所公开的药物组合物可以在例如约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约1500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约1500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约1500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约1500mg、约5mg至约1500mg、约5mg至约1000mg或约5mg至约250mg的范围内。
本说明书的各方面部分地公开了一种药学上可接受的溶剂。溶剂是一种液体、固体或气体，其溶解另一固体、液体或气态的(溶质)，从而产生溶液。可用于本文所公开的药物组合物的溶剂包括但不限于药学上可接受的极性非质子溶剂、药学上可接受的极性质子溶剂以及药学上可接受的非极性溶剂。药学上可接受的极性非质子溶剂包括但不限于二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)。药学上可接受的极性质子溶剂包括但不限于乙酸、甲酸、乙醇、正丁醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甲醇、甘油，以及水。药学上可接受的非极性溶剂包括但不限于戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二恶烷、氯仿、n-甲基-吡咯烷酮(NMP)以及二乙醚。
本文所公开的药物组合物可以包括量足以溶解本文所公开的治疗性化合物的溶剂。在此实施例的其他方面中，本文所公开的药物组合物可以包括量为例如少于约90％(v/v)、少于约80％(v/v)、少于约70％(v/v)、少于约65％(v/v)、少于约60％(v/v)、少于约55％(v/v)、少于约50％(v/v)、少于约45％(v/v)、少于约40％(v/v)、少于约35％(v/v)、少于约30％(v/v)、少于约25％(v/v)、少于约20％(v/v)、少于约15％(v/v)、少于约10％(v/v)、少于约5％(v/v)或少于约1％(v/v)的溶剂。在此实施例的其他方面中，本文所公开的药物组合物可以包括量在如下范围内的溶剂：例如，约1％(v/v)至90％(v/v)，约1％(v/v)至70％(v/v)、约1％(v/v)至60％(v/v)、约1％(v/v)至50％(v/v)、约1％(v/v)至40％(v/v)、约1％(v/v)至30％(v/v)、约1％(v/v)至20％(v/v)、约1％(v/v)至10％(v/v)、约2％(v/v)至50％(v/v)、约2％(v/v)至40％(v/v)、约2％(v/v)至30％(v/v)、约2％(v/v)至20％(v/v)、约2％(v/v)至10％(v/v)、约4％(v/v)至50％(v/v)、约4％(v/v)至40％(v/v)、约4％(v/v)至30％(v/v)、约4％(v/v)至20％(v/v)、约4％(v/v)至10％(v/v)、约6％(v/v)至50％(v/v)、约6％(v/v)至40％(v/v)、约6％(v/v)至30％(v/v)、约6％(v/v)至20％(v/v)、约6％(v/v)至10％(v/v)、约8％(v/v)至50％(v/v)、约8％(v/v)至40％(v/v)、约8％(v/v)至30％(v/v)、约8％(v/v)至20％(v/v)、约8％(v/v)至15％(v/v)或约8％(v/v)至12％(v/v)。
在一个实施方案中，溶剂可包括药学上可接受的醇。本发明使用的术语“醇”指的是有机分子，其包括与碳原子相连的羟基官能团(-OH)键，其中碳原子是饱和的。在此实施例的各方面中，醇可以是(例如)C2-4醇、C1-4醇、C1-5醇、C1-7醇、C1-10醇、C1-15醇，或C1-20醇。在此实施例的其他方面，醇可以是(例如)伯醇、仲醇或叔醇。在此实施例的其他方面，醇可以是(例如)无环醇、一元醇、多元醇(也称为多羟基化合物或糖醇)、不饱和脂族醇、脂环族醇或其组合。一元醇的实例包括但不限于：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇，以及1-十六烷醇。多元醇的实例包抱但不限于：二醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、丁四醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇(山梨醇)、甘露醇、肌醇、乳糖醇、半乳糖醇(艾杜糖醇)，以及异麦芽糖醇。不饱和脂族醇的实例包括但不限于：丙-2-烯-1-醇、3，7-二甲基辛烯-2，6-二烯-1-醇，以及丙-2-炔-1-醇。脂环族醇的实例包括但不限于：环己烷-1，2，3，4，5，6-六醇和2-(2-丙基)-5-甲基-环己烷-1-醇。
在另一实施例中，溶剂可包括药学上可接受学上可接受的醇和酸的酯。合适的药学上可接受的醇包括那些本文所公开的醇。合适的酸包括但不限于：乙酸、丁酸和甲酸。醇和酸的酯包括但不限于：乙酸甲酯、丁酸甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸异丁酯、丁酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸戊酯、丁酸戊酯、甲酸戊酯和1-十六烷基乙酸酯、1-十六烷基丁酸酯和1-十六烷基甲酸酯。
在一实施例中，溶剂可以包括药学上可接受的乙二醇醚。二醇醚是一组基于乙二醇的烷基醚的溶剂。非限定性的实例包括二乙二醇单甲醚(2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇)、二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)、二乙二醇单丙醚(2-(丙氧基乙氧基)乙醇)、二乙二醇单异丙醚(2-(2-异丙氧基乙氧基)乙醇)和二乙二醇单正丁醚(2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇)。可以以购买到二乙二醇单乙基醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)。
在另一实施例中，溶剂可以包括药学上可接受的二醇。二醇或双醇是含有两个羟基团(-OH基团)的化合物。
在另一实施例中，溶剂可以包括药学上可接受学的丙二醇。丙二醇、也被称为1，2-丙二醇或丙烷-1，2-二醇，是具有公式C3H8O2或HO-CH2-CHOH-CH3的有机化合物。
在另一实施例中，溶剂可以包括药学上可接受的二丙二醇。二丙二醇是三种同分异构体化合物：4-氧-2，6-庚二醇，2-(2-羟基-丙氧基)-丙-1-醇，和2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-丙-1-醇的混合物。
在另一个实施例中，溶剂可以包括药学上可接受的聚丙二醇(PPG)聚合物。PPG聚合物也称为聚环氧丙烷(PPO)聚合物或聚氧化丙烯(POP)聚合物，通过环氧丙烷的聚合制备并且可以购买从100g/mol至10000000g/mol大范围分子量的PPG聚合物。具有小分子量的PPG聚合物为液体或低熔点固体，而具有较高分子量的PPG聚合物为固体。PPG聚合物包括但不限于PPG 100、PPG 200、PPG 300、PPG 400、PPG 500、PPG 600、PPG700、PPG 800、PPG 900、PPG 1000、PPG 1100、PPG 1200、PPG 1300、PPG 1400、PPG 1500、PPG 1600、PPG 1700、PPG 1800、PPG 1900、PPG2000、PPG 2100、PPG 2200、PPG 2300、PPG 2400、PPG 2500、PPG 2600、PPG 2700、PPG 2800、PPG 2900、PPG 3000、PPG 3250、PPG 3350、PPG3500、PPG 3750、PPG 4000、PPG 4250、PPG 4500、PPG 4750、PPG 5000、PPG 5500、PPG 6000、PPG 6500、PPG 7000、PPG 7500、PPG 8000、PPG8500、PPG 9000、PPG 9500、PPG 10000、PPG 11000、PPG 12000、PPG 13000、PPG 14000、PPG 15000、PPG 16000、PPG 17000、PPG 18000、PPG 19000或PPG 20000。
在另一个实施例中，溶剂可以包括药学上可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物。PEG聚合物也称为聚环氧乙烷(PEO)聚合物或聚氧化乙烯(POE)聚合物，通过环氧乙烷的聚合来制备，并且可以购买从100g/mol至10000000g/mol大范围分子量的PEG聚合物。具有小分子质量的PEG聚合物为液体或低熔点固体，而具有较高分子质量的PEG聚合物为固体。PEG聚合物包括但不限于PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG700、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG1100、PEG1200、PEG1300、PEG1400、PEG1500、PEG1600、PEG1700、PEG1800、PEG1900、PEG2000、PEG2100、PEG2200、PEG2300、PEG2400、PEG2500、PEG2600、PEG2700、PEG2800、PEG2900、PEG3000、PEG3250、PEG3350、PEG3500、PEG3750、PEG4000、PEG4250、PEG4500、PEG4750、PEG5000、PEG5500、PEG6000、PEG6500、PEG7000、PEG7500、PEG8000、PEG8500、PEG9000、PEG9500、PEG10000、PEG11000、PEG12000、PEG13000、PEG14000、PEG15000、PEG16000、PEG17000、PEG18000、PEG19000或PEG20000。
在另一个实施例中，溶剂可以包括药学上可接受的甘油酯。甘油酯包括被取代的甘油，其中甘油中的一个、两个或所有三个羟基各自使用脂肪酸酯化，分别产生甘油单酯、甘油二酯，以及甘油三酯。在这些化合物中，甘油中的每个羟基可以被不同的脂肪酸酯化。此外，甘油酯可以被乙酰化来生成乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯，以及乙酰化甘油三酯。
在一个实施例中，溶剂可以包括药学上可接受的固体溶剂。固体溶剂可用于制造本文中所公开的药物组合物的固体剂量配方。通常，为了溶解治疗性化合物，将固体溶剂熔化。药学上可接受的固体溶剂包括但不限于甲醇以及约20000g/mol以上的PEG聚合物。
本说明书部分公开了一种药学上可接受的辅助剂。一种辅助剂是药理学药剂，其修改其他药剂(例如，本文所公开的一种治疗性化合物)的功效。此外，本文所公开的辅助剂可用作溶解本文所公开的治疗性化合物从而形成辅助剂溶液的溶剂。本文所公开的辅助剂有助于以更加有效抑制促炎反应的方式来递送治疗性化合物。在一个实施例中，本文所公开的辅助剂促进将本文所公开的治疗性化合物递送到巨噬细胞。
本文中所公开的药物组合物可包括量足够与本文中所公开的溶液或本文中所公开的乳液混合的药学上可接受的辅助剂。在此实施例的其他方面，本文中所公开的药物组合物可包括量为例如至少10％(v/v)、至少20％(v/v)、至少30％(v/v)、至少35％(v/v)、至少40％(v/v)、至少45％(v/v)、至少50％(v/v)、至少55％(v/v)、至少60％(v/v)、至少65％(v/v)、至少70％(v/v)、至少75％(v/v)、至少80％(v/v)、至少85％(v/v)、至少90％(v/v)、至少95％(v/v)或至少99％(v/v)的辅助剂。在此实施例的其他方面，本文中所公开的药物组合物可包括量在例如约30％(v/v)至约99％(v/v)、约35％(v/v)至约99％(v/v)、约40％(v/v)至约99％(v/v)、约45％(v/v)至约99％(v/v)、约50％(v/v)至约99％(v/v)、约30％(v/v)至约98％(v/v)、约35％(v/v)至约98％(v/v)、约40％(v/v)至约98％(v/v)、约45％(v/v)至约98％(v/v)、约50％(v/v)至约98％(v/v)、约30％(v/v)至约95％(v/v)、约35％(v/v)至约95％(v/v)、约40％(v/v)至约95％(v/v)、约45％(v/v)至约95％(v/v)或约50％(v/v)至约95％(v/v)的范围内的辅助剂。在此实施例的另外其他方面，本文中所公开的药物组合物可包括量在例如约70％(v/v)至约97％(v/v)、约75％(v/v)至约97％(v/v)、约80％(v/v)至约97％(v/v)、约85％(v/v)至约97％(v/v)、约88％(v/v)至约97％(v/v)、约89％(v/v)至约97％(v/v)、约90％(v/v)至约97％(v/v)、约75％(v/v)至约96％(v/v)、约80％(v/v)至约96％(v/v)、约85％(v/v)至约96％(v/v)、约88％(v/v)至约96％(v/v)、约89％(v/v)至约96％(v/v)、约90％(v/v)至约96％(v/v)、约75％(v/v)至约93％(v/v)、约80％(v/v)至约93％(v/v)、约85％(v/v)至约93％(v/v)、约88％(v/v)至约93％(v/v)、约89％(v/v)至约93％(v/v)或约90％(v/v)至约93％(v/v)的范围内的辅助剂。
在一个实施例中，辅助剂可以是药学上可接受的脂质。脂质可以被广泛地限定为疏水的或两亲性小分子。一些脂质的两亲特性允许它们在水性环境中形成诸如囊泡、脂质体或膜之类的结构。脂质的非限定实例包括脂肪酸、甘油脂(如甘油单酯、甘油二酯以及甘油三酯)、磷脂、鞘脂类、固醇脂类、异戊烯醇脂类、糖脂以及聚酮化合物。本文所公开的药物组合物可以包括脂质，例如油、油基液体、脂肪、脂肪酸、石蜡、脂肪酸酯、脂肪酸盐、脂肪醇、甘油酯(甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)、部分地水解的甘油脂、磷脂、二醇酯、蔗糖酯、油酸甘油酯衍生物、中链甘油三酯或其混合物。用作辅助剂的药学上可接受的脂质的其他实例例如在US6,923,988、US 6,451,339、US 6,383,471、US 6,294,192以及US 6,267,985中有所描述，每个专利全文以引用方式并入本文中。
用在本文所公开的药学组合物中脂质可以是在药学上可接受的脂肪酸。脂肪酸包括具有长的无支链的烃链的羧酸，其可以是饱和的或不饱和的。因而，这种布置使得脂肪酸具有极性的亲水末端以及不能溶于水的非极性的疏水末端。大多数天然的脂肪酸具有偶数碳原子(通常在4与24个碳之间)的烃链，并且可以附着到含有氧、卤素、氮以及硫的官能团。合成的或非天然的脂肪酸可具有从3与40个碳之间任何数量碳原子的烃链。在双键存在的情况下，可能存在顺式或反式几何异构现象，其显著地影响分子的分子构型。顺式的双键导致脂肪酸碳链弯曲，链中的双键越多，效果越明显。虽然反式构型确实存在于一些天然的和部分氢化的脂肪和油中，但大多数天然的脂肪酸具有顺式构型。脂肪酸的实例包括但不限于辛酸(8：0)、壬酸(9：0)、癸酸(10：0)、十一酸(11：0)、月桂酸(12：0)、十三酸(13：0)、肉豆蔻酸(14：0)、肉豆蔻脑酸(14：1)、十五碳酸(15：0)、棕榈酸(16：0)、棕榈油酸(16：1)、十六碳烯酸(16：1)、十七酸(17：0)、硬脂酸(18：0)、油酸(18：1)、反油酸(18：1)、异油酸(18：1)、亚油酸(18：2)、反亚油酸(18：2)、α-亚麻酸(18：3)、γ-亚麻酸((18：3)、十八碳四烯酸(18：4)、十九烷酸(19：0)、花生酸(20：0)、二十烯酸(20：1)、二聚-γ-亚麻酸(20：3)、米德酸(20：3)、花生四烯酸(20：4)、二十碳五烯酸(20：5)、二十一酸(21：0)、山嵛酸(22：0)、芥酸(22：1)、二十二碳六烯酸(22：6)、二十三酸(23：0)、二十四烷酸(24：0)、神经酸(24：1)、二十五酸(25：0)、蜡酸(26：0)、二十七酸(27：0)、褐煤酸(28：0)、二十九酸(29：0)、蜂花酸(30：0)、三十一酸(31：0)、虫漆乙酸(32：0)、叶虱酸(33：0)、格地酸(34：0)、三十六酸(35：0)以及三十六烷酸(36：0)。
在本发明公开的药物组合物中有用的脂质可以是药学上可接受的部分被氢化的脂质。氢化的过程是添加氢原子到不饱和脂质，消除双键并使其制造成部分地或完全地饱和脂质。部分氢化是一种化学而不是酶促，是将一部分顺式异构体脂质转化成反式异构体脂质来代替将它们完全氢化。在第一反应步骤中，加入一个氢到其他配位不饱和的、附着在催化剂上的碳中。第二步是向剩余的碳加入氢，从而产生不饱和脂肪酸。第一步是可逆的，从而氢在催化剂上被重吸收，并且双键再形成。具有仅一个氢加入的中间体不含有双键并能够自由旋转。因此，双键可以重新形成为顺式或反式，其中的反式是有利的，而不管起始材料。
在一个实施例中，辅助剂可以是药学上可接受的饱和或不饱和脂肪酸。在本实施例的各方面中，饱和或不饱和脂肪酸包括：例如，至少8、至少10、至少12、至少14、至少16、至少18、至少20至少22、至少24、至少26、至少28或至少30个碳原子，在该实施例的其他方面，饱和的或不饱和脂肪酸包括，例如，在4与24个碳原子之间、在6与24个碳原子之间、在8与24个碳原子之间、在10与24个碳原子之间、在12与24个碳原子之间、在14与24个碳原子之间或在16与24个碳原子之间、在4与22个碳原子之间、在6与22个碳原子之间、在8与22个碳原子之间、在10与22个碳原子之间、在12与22个碳原子之间、在14与22个碳原子之间或在16与22个碳原子之间、在4与20个碳原子之间、在6与20个碳原子之间、在8与20个碳原子之间、在10与20个碳原子之间、在12与20个碳原子之间、在14与20个碳原子之间或在16与20含碳原子之间。如果是不饱和的，脂肪酸可能具有，例如，1或更多、2或更多、3或更多、4或更多、5或更多或6或更多个双键。
在此实施例的各方面中，药学上可接受的饱和的或不饱和的脂肪酸在室温下是液体。脂肪酸的熔点是主要由烃链的饱和度/不饱和度决定。在此实施例的各方面中，饱和的或不饱和脂肪酸具有例如20℃或更低、15℃或更低、10℃或更低、5℃或更低、0℃或更低、-5℃或更低、-10℃或更低、-15℃或更低或-20℃或更低的熔点温度。在此实施例的其他方面中，饱和的或不饱和脂肪酸具有例如在约-20℃至约20℃、约-20℃至约18℃、约-20℃至约16℃、约-20℃至约12℃、约-20℃至约8℃、约-20℃至约4℃、约-20℃至约0℃、约-15℃至约20℃、约-15℃至约18℃、约-15℃至约16℃、约-15℃至约12℃、约-15℃至约8℃、约-15℃至约4℃、约-15℃至约0℃的范围内的熔点温度。
在另一实施例中，辅助剂可以包括一种药学上可接受的脂肪酸。在此实施例的各方面中，辅助剂可以包括仅棕榈酸、仅硬脂酸、仅油酸、仅亚油酸或仅亚麻酸。
在另一种实施例中，辅助剂可以包括多种不同的药学上可接受的脂肪酸。在此实施例的各方面中，辅助剂可以例如包括两种或更多种不同的脂肪酸、三种或更多种不同的脂肪酸、四种或更多种不同的脂肪酸、五种或更多种不同的脂肪酸，或六种或更多种不同的脂肪酸。
在此实施例的其他方面中，辅助剂可以包括两种或多种不同的药学上可接受的脂肪酸，至少包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和/或亚麻酸以及它们的任何组合物。在此实施例的其他方面中，辅助剂的棕榈酸和/或硬脂酸和/或油酸与亚麻酸和/或亚油酸的比例可为例如至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1、至少8∶1、至少9∶1、至少10∶1、至少15∶1或至少20∶1。在此实施例的又一些其他方面中，辅助剂的棕榈酸和/或硬脂酸和/或油酸与亚麻酸和/或亚油酸的比例可为例如在约1∶1至约20∶1、约2∶1至约15∶1、约4∶1至12∶1或约6∶1至10∶1.的范围内。
在此实施例的其他方面，辅助剂可以包括四种或更多不同的药学上可接受的脂肪酸，包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和/或亚麻酸、以及其任意组合。在此实施例的其他方面，辅助剂的棕榈酸∶硬脂酸∶亚麻酸∶亚油酸的比例可为例如10∶10∶1∶1、9∶9∶1∶1、8∶8∶1∶1、7∶7∶1∶1、6∶6∶1∶1、5∶5∶1∶1、4∶4∶1∶1、3∶3∶1∶1、2∶2∶1∶1或1∶1∶1∶1。在此实施例的其他方面，辅助剂的棕榈酸∶硬脂酸∶亚麻酸∶亚油酸的比例可为在例如约10∶10∶1∶1至约6∶6∶1∶1、约8∶8∶1∶1至约4∶4∶1∶1或约5∶5∶1∶1至约1∶1∶1∶1的范围内。
可用于本文中所公开的药物组合物的脂质可以是药学上可接受的ω-脂肪酸。ω-脂肪酸的非限制性实例包括ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸。ω-3脂肪酸(也称为n-3脂肪酸或ω-3脂肪酸)是一类必需的不饱和脂肪酸，其都在n-3位置具有最终的碳-碳双键，所述n-3位置也就是从脂肪酸的甲基末端开始数第三个键。ω-3脂肪酸是“必需的”脂肪酸，因为其他对正常的代谢是至关重要的，并且不能被人体合成。ω-3脂肪酸包括但不限于十六碳三烯酸(16：3)、α-亚麻酸(18：3)、十八碳四烯酸(18：4)、二十碳三烯酸(20：3)、二十碳四烯酸(20：4)、二十碳五烯酸(20：5)、二十一碳五烯酸(21：5)、二十二碳五烯酸(22：5)、二十二碳六烯酸(22：6)、二十四碳五烯酸(24：5)、二十四碳六烯酸(尼生酸)(24：6)。
ω-6脂肪酸(也称为n-6脂肪酸或ω-6脂肪酸)是不饱和脂肪酸族，其均在n-6位置具有最终碳-碳双键，所述n-6位置也就是从脂肪酸的甲基末端开始数第六个键。ω-6脂肪酸包括但不限于亚油酸(18：2)、γ-亚麻酸(18：3)、十八碳三烯酸(18：3)、二十碳二烯酸(20：2)、二聚-γ-亚麻酸(20：3)、花生四烯酸(20：4)、二十二碳二烯酸(22：2)、二十二碳四烯酸(22：4)、二十二碳五烯酸(22：5)、二十四碳四烯酸(24：4)和二十四碳五烯酸(24：5)。
ω-7脂肪酸(也称为n-7脂肪酸或ω-7脂肪酸)是不饱和脂肪酸族，其均在n-7位置具有最终碳-碳双键，所述n-7位置也就是从脂肪酸的甲基末端开始数第七个键。ω-6脂肪酸包括但不限于5-十二碳烯酸(12：1)、7-十四碳烯酸(14：1)、9-十六碳烯酸(棕榈油酸)(16：1)、11-癸烯酸(异油酸)(18：1)、9Z，11E共轭亚油酸(瘤胃酸)(18：2)、13-二十碳烯酸(二十烯酸)(20：1)、15-二十二碳烯酸(22：1)，以及17-二十四碳烯酸(24：1)。
ω-9脂肪酸(也称为n-9脂肪酸或ω-9脂肪酸)是不饱和脂肪酸族酸，其均在n-9位置具有最终碳-碳双键，所述n-9位置也就是从脂肪酸的甲基末端开始数第九个键。ω-9脂肪酸包括但不限于油酸(18：1)、反油酸(18：1)、二十碳烯酸(20：1)、米德酸(20：3)、芥酸(22：1)、神经酸(24：1)和蓖麻油酸。
可用于本文所公开的药物组合物中的脂质可以是药学上可接受的脂肪。也称为硬质脂肪或固态脂肪的脂肪包括在室温(例如约20℃)下为固体的任意脂肪酸。脂肪包括多种化合物，所述化合物通常可溶于有机溶剂，且通常不溶于水。适合在本文所披露的药物组合物中作脂质的脂肪可以是甘油三酯、甘油或若干脂肪酸中任一种的三酯。
可用于本文所公开的药物组合物中的脂质可以是药学上可接受的油。油(也称为液体脂肪)包括室温(例如约20℃)下为液体的任意脂肪酸。适合在本文所公开的药物组合物中作脂质的油可以是天然油、植物油或与水不相容且有油腻感觉的任何物质。合适的天然油的实例包括但不限于：矿物油、三醋精、油酸乙酯、氢化天然油，或它们的混合物。合适的植物油的实例包括但不限于：扁桃仁油、落花生油、鳄梨油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻籽油、亚麻籽油(亚麻仁油)、橄榄油、棕榈油、花生油、油菜籽油、米糠油、红花油、芝麻油、大豆油、豆油、向日葵油、可可豆油(可可脂)、胡桃油、麦胚芽油，或其混合物。这些油中的每一种都可从本领域的技术人员熟知的许多来源商购而得。
油通常是各种脂肪酸的混合物。例如，从甘蓝型油菜的种子中获得的菜籽油包括比例约为2∶1的ω-6和ω-3脂肪酸。作为另一实例，从亚麻属亚麻的种子获得的亚麻籽油包括约7％的棕榈酸、约3.4-4.6％的硬脂酸、约18.5-22.6％油酸、约14.2-17％的亚油酸，和约51.9-55.2％α-亚麻酸。作为另一实例，从可可的种子中获得的可可油包括衍生自棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸，以及花生四烯酸的具有34-38℃的熔点的甘油酯。在本实施例的各方面中，药物组合物包括具有至少两种不同的脂肪酸、至少三种不同的脂肪酸、至少四种不同的脂肪酸、至少五种不同的脂肪酸或至少六种不同的脂肪酸的油。
可用于本文中所公开的药物组合物的脂质可以是药学上可接受的甘油脂。甘油脂主要由单取代的甘油、双取代的甘油以及三取代的甘油组成。一组甘油脂是甘油酯，其中甘油中的一个、两个或所有三个羟基各自使用脂肪酸酯化，从而分别产生甘油单酯、甘油二酯，以及甘油三酯。在这些化合物中，甘油中的每个羟基可以被不同的脂肪酸酯化。此外，甘油酯可以被乙酰化来生成乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯，以及乙酰化甘油三酯。一组甘油脂是甘油酯，其中甘油中的一个、两个或所有三个羟基均具有经由糖苷键连接的糖残基。
可用于本文中所公开的药物组合物的脂质可以是药学上可接受的部分水解的甘油脂。在此实施例的一方面，药学上可接受的部分水解的甘油脂是部分水解为单取代的甘油三酯、双取代的甘油三酯以及三取代的甘油三酯的混合物的甘油三酯。
可用于本文所公开的药物组合物中的脂质可以是药学上可接受的二醇脂肪酸酯。药学上可接受的二醇脂肪酸酯可以是二醇的单酯、二醇的双酯或二醇的三酯。二醇脂肪酸酯包括但不限于乙二醇脂肪酸酯、二乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯，以及二丙脂肪酸酯。二醇脂肪酸酯的非限定实例包括，例如，乙二醇辛酸酯、乙二醇壬酸酯、乙二醇癸酸酯、乙二醇十一酸酯、乙二醇月桂酸酯、乙二醇十三酸酯、乙二醇肉豆蔻酸酯、乙二醇十四酸酯、乙二醇十五酸酯、乙二醇棕榈酸酯、乙二醇棕榈油酸酯、乙二醇十六酸酯、乙二醇十七酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸棕榈酸酯、乙二醇油酸酯、乙二醇反式油酸酯、乙二醇十八烷烯酸酯、乙二醇亚油酸酯、乙二醇反亚油酸酯、乙二醇α-亚麻酸酯、乙二醇γ-亚麻酸酯、乙二醇十八碳四烯酸酯、乙二醇辛癸酸酯、乙二醇二辛癸酸酯、二乙二醇辛酸酯、二乙二醇壬酸酯、二乙二醇癸酸酯、二乙二醇十一酸酯、二乙二醇月桂酸酯、二乙二醇十三酸酯、二乙二醇肉豆蔻酸酯、二乙二醇十四酸酯、二乙二醇十五酸酯、二乙二醇棕榈酸酯，二乙二醇棕榈油酸酯，二乙二醇十六酸脂、二乙二醇十七酸酯、二乙二醇硬脂酸酯、二乙二醇硬脂酸棕榈酸酯、二乙二醇油酸酯、二乙二醇反式油酸酯、二乙二醇十八烷烯酸酯、二乙二醇亚油酸酯、二乙二醇反亚油酸酯、二乙二醇α-亚麻酸酯、二乙二醇γ-亚麻酸酯、二乙二醇十八碳四烯酸酯、二乙二醇辛癸酸酯、二乙二醇二辛癸酸酯、丙二醇辛酸酯、丙二醇壬酸酯、丙二醇癸酸酯、丙二醇十一酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇十三酸脂、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇十四酸酯、丙二醇十五酸酯、丙二醇棕榈酸酯、丙二醇棕榈油酸酯、丙二醇十六酸脂、丙二醇十七酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸棕榈酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇反式油酸酯、丙二醇十八烷烯酸酯、丙二醇亚油酸酯、丙二醇反式亚油酸酯、丙二醇α-亚麻酸酯、丙二醇γ-亚麻酸酯、丙二醇十八碳四烯酸酯、丙二醇辛癸酸酯、丙二醇二辛癸酸酯、二丙二醇辛酸酯、二丙二醇壬酸酯、二丙二醇癸酸酯、二丙二醇十一酸酯、二丙二醇月桂酸酯、二丙二醇十三酸酯、二丙二醇肉豆蔻酸酯、二丙二醇十四酸酯、二丙二醇十五酸酯、二丙二醇棕榈酸酯、二丙二醇棕榈油酸酯、二丙二醇十六酸酯、二丙二醇十七酸酯、二丙二醇硬脂酸酯、二丙二醇硬脂酸棕榈酸酯、二丙二醇油酸酯、二丙二醇反式油酸酯、二丙二醇十八烷烯酸酯、二丙二醇亚油酸酯、二丙二醇反式亚油酸酯、二丙二醇α-亚麻酸酯、二丙二醇γ-亚麻酸酯、二丙二醇十八碳四烯酸酯、二丙二醇辛癸酸酯、二丙二醇二辛癸酸酯或其任意组合。
可用于本文所公开的药物组合物中的脂质可以是药学上可接受的聚醚脂肪酸酯。一种药学上可接受的聚醚脂肪酸酯可以是聚醚的单脂肪酸酯、聚醚的二脂肪酸酯，或聚醚的三脂肪酸酯。一种聚醚脂肪酸酯包括但不限于PEG脂肪酸酯、PEG甘油基脂肪酸、PEG脂肪酸甘油酯、PPG脂肪酸酯、PPG甘油基脂肪酸，以及PPG脂肪酸甘油酯。PEG或PPG的分子质量可以是(例如)5-20000。聚醚脂肪酸酯的非限制性实例包括(例如)PEG辛酸酯、PEG壬酸酯、PEG癸酸酯、PEG十一酸酯、PEG月桂酸酯、PEG十三酸酯、PEG肉豆蔻酸酯、PEG十四酸酯、PEG十五酸酯、PEG棕榈酸酯、PEG棕榈油酸酯、PEG十六酸酯、PEG十七酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG棕榈酸硬脂酸甘油酯、PEG油酸酯、PEG反式油酸酯、PEG十八烷烯酸酯、PEG亚油酸酯、PEG反亚油酸酯、PEGα-亚麻酸酯、PEGγ-亚麻酸酯、PEG十八碳四烯酸酯、PEG辛癸酸酯、PEG二辛癸酸酯、PEG甘油基辛酸酯、PEG甘油基壬酸酯、PEG甘油基癸酸酯、PEG甘油基十一酸酯、PEG甘油基月桂酸酯、PEG甘油基十三酸酯、PEG甘油基肉豆蔻酸酯、PEG甘油基十四酸酯、PEG甘油基十五酸酯、PEG甘油基棕榈酸酯、PEG甘油基棕榈油酸酯、PEG甘油基十六酸酯、PEG甘油基十七酸酯，PEG甘油基硬脂酸酯、PEG甘油基硬脂酸棕榈酸酯、PEG甘油基油酸酯、PEG甘油基反式油酸酯、PEG甘油基十八烷烯酸酯、PEG甘油基亚油酸酯、PEG甘油基反亚油酸酯、PEG甘油基α-亚麻酸酯、PEG甘油基γ-亚麻酸酯、PEG甘油基十八碳四烯酸酯、PEG甘油基辛癸酸酯、PEG甘油基二辛癸酸酯、辛酰PEG甘油酯、壬酰PEG甘油酯、己酰PEG甘油酯、十一酰PEG甘油酯，月桂酰PEG甘油酯、十三烷酰PEG甘油酯、肉豆蔻酰PEG甘油酯、十四酰PEG甘油酯、十五烷环酰PEG甘油酯、棕榈酰PEG甘油酯、棕榈油酰基PEG甘油酯、杉皮酸酰PEG甘油酯、十七烷酰PEG甘油酯、硬脂酰PEG甘油酯、棕榈酸硬脂酰PEG甘油酯、油酰基PEG甘油酯、反油酸酰PEG甘油酯、十八烷烯酸酰PEG甘油酯、亚油酰PEG甘油酯、反亚油酰PEG甘油酯、α-亚麻酰PEG甘油酯、γ-亚油酰PEG甘油酯、十八碳四烯酸酰PEG甘油酯，辛癸酸酰PEG甘油酯，二辛癸酸酰PEG甘油酯，PPG辛酸酯，PPG壬酸酯、PPG癸酸酯、PPG十一酸酯、PPG月桂酸酯、PPG十三酸酯、PPG肉豆蔻酸酯、PPG肉豆蔻酰酯、PPG十五酸酯、PPG棕榈酸酯，PPG棕榈油酸酯、PPG十六酸酯、PPG十七酸酯、PPG硬脂酸酯，PPG硬脂酸棕榈酸酯、PPG油酸酯、PPG反式油酸酯、PPG十八烷烯酸酯、PPG亚油酸酯、PPG反亚油酸酯、PPGα-亚麻酸酯、PPGγ-亚麻酸酯、PPG十八碳四烯酸酯、PPG辛癸酸酯、PPG二辛癸酸酯、PPG甘油基辛酸酯、PPG甘油基壬酸酯、PPG甘油基癸酸酯、PPG甘油基十一酸酯、PPG甘油基月桂酸酯、PPG甘油基十三酸酯、PPG甘油基肉豆蔻酸酯、PPG甘油基十四酸酯、PPG甘油基十五酸酯、PPG甘油基棕榈酸酯、PPG甘油基棕榈油酸酯、PPG甘油基十六酸酯、PPG甘油基十七酸酯、PPG甘油基硬脂酸酯、PPG甘油基硬脂酸棕榈酸酯、PPG甘油基油酸酯、PPG甘油基反式油酸、PPG甘油基十八烷烯酸酯、PPG甘油基亚油酸酯、PPG甘油基反亚油酸酯、PPG甘油基α-亚麻酸酯、PPG甘油基γ-亚麻酸酯、PPG甘油基十八碳四烯酸酯、PPG甘油基辛癸酸酯、PPG甘油基二辛癸酸酯、辛酰PPG甘油酯、壬酰PPG甘油酯、己酰PPG甘油酯、十一酰PPG甘油酯、月桂酰PPG甘油酯、十三烷酰PPG甘油酯、肉豆蔻酰PPG甘油酯、十四酰PPG甘油酯、十五烷环酰PPG甘油酯，棕榈酰PPG甘油酯、棕榈油酰基PPG甘油酯、杉皮酸酰PPG甘油酯、十七烷酰PPG甘油酯、硬脂酰PPG甘油酯、棕榈酸硬脂酰PPG甘油酯、油酰基PPG甘油酯、反油酸酰PPG甘油酯、十八烷烯酸酰PPG甘油酯、亚油酰PPG甘油酯、反亚油酰PPG甘油酯、α-亚麻酰PPG甘油酯、γ-亚油酰PPG甘油酯、十八碳四烯酸酰PPG甘油酯、辛癸酸酰PPG甘油酯、二辛癸酸酰PPG甘油酯，或其任意组合。
可商购的药学上可接受的聚醚脂肪酸酯包括但不限于辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯丙二醇单硬脂酸酯甘油二山嵛酸酯甘油山嵛酸酯 山俞酸酰氯(HD5ATO)、三甘油二异硬脂酸酯PEG-8蜂蜡月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE44/14)、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE50.13)、丙二醇二辛酸酯聚甘油-3-二油酸酯丙二醇单月桂酸酯(I型)丙二醇单月桂酸酯(II型)单辛酸丙二醇酯(I型)单辛酸丙二醇酯(II型)亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯油酰聚乙二醇-6甘油酯月桂酰聚乙二醇-6甘油酯甘油二棕榈酸硬脂酸酯(BiogapressVegeta1BM297ATO)、二硬脂酸甘油酯(I类)以及单亚油酸甘油酯
在本文所公开的药学组合物中有用的脂质可以是在药学上可接受的脂质的一种混合物。在药学上可接受的脂质的混合物的实例包括但不限于本文所公开的一或多种甘油脂的混合物、本文所公开的一或多种二醇脂肪酸酯的混合物、本文所公开的多种聚醚脂肪酸酯的混合物、本文所公开的多种甘油酯的混合物。
在此实施例的各方面，药学上可接受的脂质的混合物包括甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物，其具有例如约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约43℃、约43℃、约44℃、约45℃、约45℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃的熔点。在此实施例的各方面，药学上可接受的脂质的混合物包括甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物，该混合物具有如下熔点：例如，约30℃至约44℃、约30℃至约45℃、约30℃至约46℃、约30℃至约47℃、约30℃至约48℃、约30℃至约49℃、约30℃至约50℃、约32℃至约44℃、约32℃至约45℃、约32℃至约46℃、约32℃至约47℃、约32℃至约48℃、约32℃至约49℃、约32℃至约50℃、约34℃至约44℃、约34℃至约45℃、约34℃至约46℃、约34℃至约47℃、约34℃至约48℃、约34℃至约49℃、约34℃至约50℃、约36℃至约44℃、约36℃至约45℃、约36℃至约46℃、约36℃至约47℃、约36℃至约48℃、约36℃至约49℃、约36℃至约50℃、约38℃至约44℃、约38℃至约45℃、约38℃至约46℃、约38℃至约47℃、约38℃至约48℃、约38℃至约49℃、约38℃至约50℃、约40℃至约44℃、约40℃至约45℃、约40℃至约46℃、约40℃至约47℃、约40℃至约48℃、约40℃至约49℃、约40℃至约50℃、约42℃至约44℃、约42℃至约45℃、约42℃至约46℃、约42℃至约47℃、约42℃至约48℃、约42℃至约49℃或约42℃至约50℃。
在本实施例的其他方面，药学上可接受的脂质的混合物包括PEG脂肪酸酯的混合物，其具有例如约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约43℃、约43℃、约44℃、约45℃、约45℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃的熔点。在本实施例的各方面中，药学上可接受的脂质的混合物包括PEG脂肪酸酯的混合物，其具有如下熔点：例如，约30℃至约44℃、约30℃至约45℃、约30℃至约46℃、约30℃至约47℃、约30℃至约48℃、约30℃至约49℃、约30℃至约50℃、约32℃至约44℃、约32℃至约45℃、约32℃至约46℃、约32℃至约47℃、约32℃至约48℃、约32℃至约49℃、约32℃至约50℃、约34℃至约44℃、约34℃至约45℃、约34℃至约46℃、约34℃至约47℃、约34℃至约48℃、约34℃至约49℃、约34℃至约50℃、约36℃至约44℃、约36℃至约45℃、约36℃至约46℃、约36℃至约47℃、约36℃至约48℃、约36℃至约49℃、约36℃至约50℃、约38℃至约44℃、约38℃至约45℃、约38℃至约46℃、约38℃至约47℃、约38℃至约48℃、约38℃至约49℃、约38℃至约50℃、约40℃至约44℃、约40℃至约45℃、约40℃至约46℃、约40℃至约47℃、约40℃至约48℃、约40℃至约49℃、约40℃至约50℃、约42℃至约44℃、约42℃至约45℃、约42℃至约46℃、约42℃至约47℃、约42℃至约48℃、约42℃至约49℃或约42℃至约50℃。
在此实施例的其他方面，药学上可接受的脂质的混合物包括甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯以及PEG脂肪酸酯的混合物，其具有例如约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约43℃、约43℃、约44℃、约45℃、约45℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃的熔点。在此实施例的各方面，药学上可接受的脂质包括甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯以及PEG脂肪酸酯的混合物，其具有例如约30℃至约44℃、约30℃至约45℃、约30℃至约46℃、约30℃至约47℃、约30℃至约48℃、约30℃至约49℃、约30℃至约50℃、约32℃至约44℃、约32℃至约45℃、约32℃至约46℃、约32℃至约47℃、约32℃至约48℃、约32℃至约49℃、约32℃至约50℃、约34℃至约44℃、约34℃至约45℃、约34℃至约46℃、约34℃至约47℃、约34℃至约48℃、约34℃至约49℃、约34℃至约50℃、约36℃至约44℃、约36℃至约45℃、约36℃至约46℃、约36℃至约47℃、约36℃至约48℃、约36℃至约49℃、约36℃至约50℃、约38℃至约44℃、约38℃至约45℃、约38℃至约46℃、约38℃至约47℃、约38℃至约48℃、约38℃至约49℃、约38℃至约50℃、约40℃至约44℃、约40℃至约45℃、约40℃至约46℃、约40℃至约47℃、约40℃至约48℃、约40℃至约49℃、约40℃至约50℃、约42℃至约44℃、约42℃至约45℃、约42℃至约46℃、约42℃至约47℃、约42℃至约48℃、约42℃至约49℃或约42℃至约50℃的熔点。
可商购的药学上可接受的脂质的混合物包括但不限于PEG-6硬脂酸酯和硬脂酸棕榈酸乙二醇酯以及PEG-32硬脂酸酯的混合物 三(鲸蜡硬脂醇聚醚-4)磷酸酯和硬脂酸棕榈酸乙二醇酯以及硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯的混合物甘油单硬脂酸酯和PEG-75硬脂酸酯的混合物鲸蜡醇和乙氧基化脂肪醇(硬脂醇聚醚-2，硬脂醇聚醚-20)的混合物具有约33℃熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物具有约39℃熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物具有约43℃熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物单硬脂酸甘油酯40-55(I型)和甘油二酯的混合物(甘油单酯和甘油二酯)以及中链甘油三酯的混合物(LipophileWL1349)。
本说明书的各方面部分地公开了药学上可接受的稳定剂。稳定剂减少或消除治疗性化合物的酯类的形成，而酯类可能由于治疗性化合物与所使用的特定溶剂发生不期望的反应而产生。稳定剂包括但不限于水、包括脂肪酸成分和乙酸的牺牲酸、乙酸乙酯、乙酸钠/乙酸(E262)、甘油单酯、乙酰化甘油单酯、甘油二酯、乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯、脂肪酸以及脂肪酸盐。
在一个实施例中，药学上可接受的稳定剂可以包括药学上可接受的乳化剂。乳化剂(也称为一种利泄剂)是一种物质，该物质通过增加包括液体分散相和液体连续相的乳液的运动稳定性来稳定该乳液。因而，在溶剂和用于制造本文所公开的药物组合物的辅助剂通常是不可混溶的情况下，本文所公开的乳化剂用于产生均匀且稳定的乳液。乳化剂包括但不不限于表面活性剂、多糖、凝集素以及磷脂。
在此实施例的一方面中，乳化剂可以包括表面活性剂。在本文中使用时，术语“表面活性剂”涉及天然的或合成的两亲性化合物。表面活性剂可以是非离子的、两性离子的或离子型的。表面活性剂的非限定实例包括聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20聚山梨醇酯40聚山梨醇酯60聚山梨醇酯61聚山梨醇酯65聚山梨醇酯80以及聚山梨醇酯81泊洛沙姆(聚乙烯-聚丙烯共聚物)，如泊洛沙姆124泊洛沙姆181泊洛沙姆182泊洛沙姆184泊洛沙姆188泊洛沙姆237泊洛沙姆338泊洛沙姆407聚乙二醇十二醚、如及2-十二烷氧基乙醇聚氧乙烯辛基苯基醚十二烷基硫酸钠(SDS)；3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]]-1-丙磺酸酯(CHAPS)；3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]]-2-羟基-1-丙磺酸酯(CHAPSO)；蔗糖单月桂酸酯；以及胆酸钠。表面活性剂赋形剂的其他非限定实例可在例如Ansel，supra(1999)；Gennaro，supra(2000)；Hardman，supra(2001)；以及Rowe，supra(2003)中找到，以上中的每一个在此以全文引用的方式并入本文中。
在此实施例的一方面中，乳化剂可以包括多糖。多糖的非限定实例包括瓜尔豆胶、琼脂、海藻酸盐、卡尔金、葡聚糖(如葡聚糖1K、葡聚糖4K、葡聚糖40K、葡聚糖60K，以及葡聚糖70K)、糊精、糖原、菊粉、淀粉、淀粉衍生物(如羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、羟丁基淀粉，以及羟戊基淀粉)、羟乙基淀粉、纤维素、FICOLL、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；聚乙酸乙烯酯(PVA)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，也称为聚乙烯吡啶酮，其具有小于或等于18的K值、大于18或小于或等于95的K值或大于95的K值，如PVP 12PVP 17PVP 25PVP 30PVP 90以及聚乙烯亚胺(PEI)。
在本实施例的一方面中，乳化剂可包括凝集素。凝集素是糖结合蛋白，其对其糖部分具有高度特异性。凝集素可根据其结合的糖部分加以分类，并且包括但不限于甘露糖结合凝集素、半乳糖/N-乙酰基半乳糖胺结合凝集素、N-乙酰基葡萄糖胺结合凝集素、N-乙酰基神经胺结合凝集素、N-乙酰基神经氨酸结合凝集素和岩藻糖结合凝集素。表面活性剂的非限制性实例包括刀豆素A、扁豆凝集素、雪花莲凝集素、Roin、花生凝集素、jacain、毛苕子凝集素、麦胚芽凝集素、接骨木凝集素、山槐素白细胞凝集素、山槐素血细胞凝集素、荆豆凝集素和橙黄网孢盘菌凝集素。
在本实施例的一方面中，乳化剂可包括磷脂。磷脂的结构通常包括疏水性尾部和亲水性头部，并且性质上是两亲的。大多数磷脂含有甘油二酯、磷酸根基团和诸如胆碱的简单有机分子；此规则的一个例外是鞘磷脂，其来源于鞘氨醇而不是甘油。磷脂包括但不限于二酰基甘油酯和磷酸鞘脂。二酰基甘油酯的非限制性实例包括磷脂酸(磷脂酸酯)(PA)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)(PE)、磷脂酰胆碱(卵磷脂)(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷酸肌醇，包括磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸酯(PIP)、磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2)和磷脂酰肌醇三磷酸酯(PIP3)。磷酸鞘脂的非限制性实例包括神经酰胺磷酰胆碱(鞘磷脂)(SPH)、神经酰胺磷酰乙醇胺(鞘磷脂)(Cer-PE)和神经酰胺磷酰甘油。
在一个实施例中，药学上可接受的稳定剂不包括药学上可接受的乳化剂。
在另一实施例中，药物组合物不包括药学上可接受的乳化剂。
本文所公开的药物组合物充当递送系统，其使得能以更有效地抑制促疼痛反应的方式更有效地将本文所公开的治疗性化合物递送或靶向至身体的细胞类型、组织、器官或区域。这种抑制导致剧痛治疗的改善。例如，本文公开的药物组合物可促进将本文公开的治疗性化合物递送到巨噬细胞里。实现这种选择性生物分布的一种可能的机制是，可以将本文公开的药物组合物设计成利用乳糜微粒的活性。乳糜微粒是具有75nm至1200nm直径的相对大的脂蛋白颗粒。乳糜微粒包括甘油三酯(85-92％)、磷脂(6-12％)、胆固醇(1-3％)和载脂蛋白(1-2％)，其将膳食脂质从肠道输送到体内的其他位置。乳糜微粒是脂蛋白的五个主要组中的一组，其他的是VLDL、IDL、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)，其使脂肪和胆固醇能够在血流的水基溶液内移动。
在消化期间，脂肪酸和胆固醇通过过胰液作用(包括脂酶以及胆盐乳化)在胃肠道中经过处理以产生胶束。这些胶束允许小肠中称为肠上皮细胞的吸收细胞将脂类作为自由脂肪酸进行吸收。一旦在肠上皮细胞中，甘油三酯和胆固醇组合成新生的乳糜微粒。新生的乳糜微粒主要由甘油三酯(85％)组成，并含有一些胆固醇和胆固醇酯。主要的载脂蛋白组分是载脂蛋白B-48(APOB48)。这些新生的乳糜微粒从肠上皮细胞通过胞吐作用释放进入乳糜管，乳糜管为起源于小肠的绒毛的淋巴管，然后在胸导管与左锁骨下静脉的连接处分泌到血流中。
在淋巴和血液的循环过程中，乳糜微粒与高密度脂蛋白(HDL)交换组分。高密度脂蛋白(HDL)将载脂蛋白C-II(APOC2)和载脂蛋白E(APOE)贡献给新生的乳糜微粒，从而将乳糜微粒转换成成熟的乳糜微粒(通常简称为“乳糜微粒”)。APOC2是用于脂蛋白脂肪酶(LPL)活性的辅助因子。一旦甘油三酯堆积物被分发，乳糜微粒将APOC2返回到HDL(但是保持APOE)，因此乳糜微粒成为乳糜微粒残粒，仅为30-50nm。APOB48和APOE在识别肝脏中用于胞吞作用与分解成为脂蛋白(VLDL，LDL和HDL)的乳糜微粒残粒是重要的。这些脂蛋白通过感受态细胞处理并储存，所述感受态细胞包括：例如，肝细胞、脂肪细胞和巨噬细胞。因而，不希望受限于任何理论，通过口服，本文所公开的一种药物组合物可以处理成为胶束，同时在胃肠道中通过肠细胞吸收并且组合成新生的乳糜微粒，与由肝吸收的乳糜微粒残粒保持联合，并且最终进入存在于承受疼痛的组织中的巨噬细胞中。
作为另一实例，本文所公开的药物组合物可以促进本文所公开的治疗性化合物传递到树枝状细胞。为了实现本文所公开的药学组合物的选择性生物分布的一种可能机制可以是利用树枝状细胞的内吞/吞噬活性。树枝状细胞是构成哺乳动物免疫系统的一部分的免疫细胞。树枝状细胞的主要功是处理抗原材料，并将表面上的抗原材料提供给免疫系统的其他细胞。因而，树枝状细胞起抗原呈递细胞作用，抗原呈递细胞在先天免疫和适应性免疫之间充当信使。树枝状细胞存在于与外部环境接触的组织中，例如皮肤(其中有一专门的树枝状细胞类型，称为朗格汉斯细胞)和鼻子、肺、胃和肠的内层。这些细胞在血液中也能被发现处于成熟状态。一旦激活，所述细胞迁移到淋巴结，在此其与初始T细胞和B细胞相互作用以开始并形成适应性免疫反应。作为其环境监测和抗原呈递过程的一部分，已知树枝状细胞内吞和吞噬脂质微粒。不希望受限于任何理论，通过局部或吸入性施用，本文所公开的药物组合物可以透入皮肤或鼻子、肺、胃和肠的内层，通过树枝状细胞进行内吞/吞噬，并最终进入存在于承受疼痛的组织中的T细胞和/或B细胞中。
本说明书的各方面部分公开一种用于制备本文所公开的药物组合物的方法。本文所公开的一种方法包括以下步骤：在允许治疗性化合物溶解药学上可接受的辅助剂的条件下，使在本文中公开的药学上可接受辅助剂与本文公开的治疗性化合物接触，从而形成本文所公开的药物组合物。
本说明书的各方面部分公开一种用于制备本文所公开的药物组合物的方法。本文所公开的方法包括步骤a)在允许治疗性化合物溶解药学上可接受的溶剂的条件下，使在本文中公开的药学上可接受的溶剂与本文公开的治疗性化合物接触，从而形成溶液；以及b)在允许药物组合物形成的条件下，使在步骤(a)中形成的溶液与本文所公开的药学上可接受的辅助剂接触。本文公开的制备方法可以进一步包括步骤(c)：从药物组合物中移除药学上可接受的溶剂。
在方法步骤(a)中与药学上可接受的溶剂接触的治疗性化合物的量可以是预期的任何量。用来确定使用的治疗性化合物的量的因素包括但不限于药物组合物中所需要的治疗性化合物的最终量、治疗性化合物在溶液中的预期浓度、治疗性化合物的疏水性、治疗性化合物的疏油性、执行接触步骤(a)的温度和执行接触步骤(a)的时间、所需的具体制剂以及药物化合物的递送的具体途径。
用于方法步骤(a)的药学上可接受的溶剂的体积可以是预期的任何体积。用来确定使用的药学上可接受溶剂的体积的因素包括但不限于预期的药物组合物的最终量、治疗性化合物在溶液中的预期浓度、治疗性化合物的疏水性和治疗性化合物的疏油性、所需的具体制剂以及药物化合物的递送的具体途径。
在此实施例的各方面中，在步骤(a)中与溶剂接触的治疗性化合物的量可以是(例如)至少10mg、至少20mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少1400mg或至少1500mg。在此实施例的其他方面中，在步骤(a)中与溶剂接触的治疗性化合物的量可以在如下范围内，例如，约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1000mg、约850mg至约1200mg或约1000mg至约1500mg的范围内。在此实施例的其他方面中，在步骤(a)中溶解于溶剂的治疗性化合物的量可以在如下范围内，例如，约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约1500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约1500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约1500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约1000mg，或约200mg至约1500mg。
步骤(a)可在室温下进行，从而使治疗性化合物能充分溶解于药学上可接受的溶剂中。然而，在本方法的其他实施例中，步骤(a)可在高于室温的温度下进行。在本实施例的各方面中，步骤(a)可在例如高于21℃、高于25℃、高于30℃、高于35℃或高于37℃、高于40℃、高于42℃、高于45℃、高于50℃、高于55℃或高于60℃的温度下进行。在本实施例的各方面中，步骤(a)可在例如约20℃至约30℃、约25℃至约35℃、约30℃至约40℃、约35℃至约45℃、约40℃至约50℃、约45℃至约55℃或约50℃至约60℃之间的温度下进行。在某些情况下，步骤(a)可在低于室温的温度下进行，从而使治疗性化合物能充分溶解于溶剂中。然而，在本方法的其他实施例中，步骤(a)可在低于室温的温度下进行，例如低于10℃、高于5℃、高于0℃、高于-10℃或高于-20℃。步骤(a)中的接触可包括将所述治疗性化合物与药学上可接受的溶剂通过例如搅拌、倒置、超声处理或涡旋进行混合。混合可持续例如至少1秒、至少5秒、至少10秒、至少20秒、至少30秒、至少45秒、至少60秒或更长时间，直至治疗性化合物充分溶解在溶剂中。
在接触之后，本文所公开的治疗性化合物在溶液中的浓度可以是预期的任意浓度。在此实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物中溶液中的浓度可以是，例如，至少0.00001mg/mL、至少0.0001mg/mL、至少0.001mg/mL、至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少500mg/mL、至少700mg/mL、至少1000mg/mL或至少1200mg/mL。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物在溶液中的浓度可以是(例如)至多1000mg/mL、至多1100mg/mL、至多1200mg/mL、至多1,300mg/mL、至多1,400mg/mL、至多1500mg/mL、至多2000mg/mL、至多2000mg/mL或至多3000mg/mL。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物在溶液中的浓度可以在如下范围内，例如，约0.00001mg/mL至约3000mg/mL、约0.0001mg/mL至约3000mg/mL、约0.01mg/mL至约3000mg/mL、约0.1mg/mL至约3000mg/mL、约1mg/mL至约3000mg/mL、约250mg/mL至约3000mg/mL、约500mg/mL至约3000mg/mL、约750mg/mL至约3000mg/mL、约1000mg/mL至约3000mg/mL、约100mg/mL至约2000mg/mL、约250mg/mL至约2000mg/mL、约500mg/mL至约2000mg/mL、约750mg/mL至约2000mg/mL、约1000mg/mL至约2000mg/mL、约100mg/mL至约1500mg/mL、约250mg/mL至约1500mg/mL、约500mg/mL至约1500mg/mL、约750mg/mL至约1500mg/mL、约1000mg/mL至约1500mg/mL、约100mg/mL至约1200mg/mL、约250mg/mL至约1200mg/mL、约500mg/mL至约1200mg/mL、约750mg/mL至约1200mg/mL、约1000mg/mL至约1200mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL、约250mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约750mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.00001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL或约0.001mg/mL至约100mg/mL。
在所述方法的步骤(b)中使用的药学上可接受的辅助剂的体积可以是所需的任意体积。用于确定所使用的药学上可接受的辅助剂的体积的因素包括但不限于所需药物组合物的最终量、治疗性化合物在药物组合物中的所需浓度、所使用的溶剂：辅助剂比以及溶剂和辅助剂的混溶性、所需的具体制剂以及药物化合物的递送的具体途径。
在本实施方案的各方面中，溶液：辅助剂比可以为例如至少5∶1、至少4∶1、至少3∶1、至少2∶1、至少0∶1、至少1∶1、至少1∶2、至少1∶3、至少1∶4、至少1∶5、至少1∶6、至少1∶7、至少1∶8、至少1∶9、至少1∶10、至少1∶15、至少1∶20或至少1∶25。在本实施方案的其他方面中，溶液∶辅助剂比范围可以是例如约5∶1至约1∶25、约4∶1至约1∶25、约3∶1至约1∶25、约2∶1至约1∶25、约0∶1至约1∶25、约1∶1至约1∶25、约1∶2至约1∶25、约1∶3至约1∶25、约1∶4至约1∶25、约1∶5至约1∶25、约5∶1至约1∶20、约4∶1至约1∶20、约3∶1至约1∶20、约2∶1至约1∶20、约0∶1至约1∶20、约1∶1至约1∶20、约1∶2至约1∶20、约1∶3至约1∶20、约1∶4至约1∶20、约1∶5至约1∶20、约5∶1至约1∶15、约4∶1至约1∶15、约3∶1至约1∶15、约0∶1至约1∶15、约2∶1至约1∶15、约1∶1至约1∶15、约1∶2至约1∶15、约1∶3至约1∶15、约1∶4至约1∶15、约1∶5至约1∶15、约5∶1至约1∶12、约4∶1至约1∶12、约3∶1至约1∶12、约2∶1至约1∶12、约0∶1至约1∶12、约1∶1至约1∶12、约1∶2至约1∶12、约1∶3至约1∶12、约1∶4至约1∶12、约1∶5至约1∶12、约1∶6至约1∶12、约1∶7至约1∶12、约1∶8至约1∶12、约5∶1至约1∶10、约4∶1至约1∶10、约3∶1至约1∶10、约2∶1至约1∶10、约0∶1至约1∶10、约1∶1至约1∶10、约1∶2至约1∶10、约1∶3至约1∶10、约1∶4至约1∶10、约1∶5至约1∶10、约1∶6至约1∶10、约1∶7至约1∶10或约1∶8至约1∶10。
步骤(b)可在室温下进行，从而使包括治疗性化合物的溶液形成药物组合物。然而，在本方法的其他实施例中，步骤(b)可在高于室温的温度下进行。在本实施例的各方面中，步骤(b)可在例如高于21℃、高于25℃、高于30℃、高于35℃或高于37℃、高于40℃、高于42℃、高于45℃、高于50℃、高于55℃或高于60℃的温度下进行。在本实施例的各方面中，步骤(a)可在例如约20℃至约30℃、约25℃至约35℃、约30℃至约40℃、约35℃至约45℃、约40℃至约50℃、约45℃至约55℃或约50℃至约60℃之间的温度下进行。在某些情况下，步骤(b)可在低于室温温度下进行，从而使治疗性化合物能完全溶解于药学上可接受的溶剂中。然而，在本方法的其他实施例中，步骤(b)可在低于室温的温度下进行，例如低于10℃、高于5℃、高于0℃、高于-10℃或高于-20℃。步骤(b)中的接触可包括使溶液和药学上可接受的辅助剂通过例如搅拌、倒置、超声处理或涡旋进行混合。混合可持续例如至少1秒、至少5秒、至少10秒、至少20秒、至少30秒、至少45秒、至少60秒或更长时间，直至药物组合物形成。
在某些实施例中，快速冷却步骤可以用于降低本文所公开的药物组合物在形成之后的温度。例如，快速冷却步骤可以用在采用高于室温的温度的过程中，以允许治疗性化合物完全地溶解在药学上可接受的溶剂中和/或允许包括治疗性化合物的溶液形成药物组合物。在此实施例的各方面中，快速冷却步骤产生如下温降：例如，20分钟内约30℃、20分钟内约25℃、20分钟内约20℃、20分钟内约15℃、15分钟内约30℃、15分钟内约25℃、15分钟内约20℃、15分钟内约15℃、10分钟内约30℃、10分钟内约25℃、10分钟内约20℃、10分钟内约15℃、5分钟内约30℃、5分钟内约25℃、5分钟内约20℃、5分钟内约15℃。在此实施例的其他方面中，快速冷却步骤产生如下温降：例如，在20分钟内约20℃至约30℃、在15分钟内约20℃至约30℃、在10分钟内约20℃至约30℃、在5分钟内约20℃至约30℃、在20分钟内约15℃至约25℃、在15分钟内约15℃至约25℃、在10分钟内约15℃至约25℃、在5分钟内约15℃至约25℃、在20分钟内约10℃至约20℃、在15分钟内约10℃至约20℃、在10分钟内约10℃至约20℃或在5分钟内约10℃内至约20℃。
在此实施例的又一些方面中，快速冷却步骤产生如下温降：例如，约2.0℃/min、约1.9℃/min、约1.8℃/min、约1.7℃/min、约1.6℃/min、约1.5℃/min、约1.4℃/min、约1.3℃/min、约1.2℃/min、约1.1℃/min、约1.0℃/min、约0.9℃/min、约0.8℃/min、约0.7℃/min、约0.6℃/min、约0.5℃/min、约0.4℃/min、约0.3℃/min、约0.2℃/min或约0.1℃/min。在此实施例的又一些方面中，快速冷却步骤结果产生如下温降：例如，约0.1℃至约0.4℃/min、约0.2℃至约0.6℃/min、约0.4℃至约0.8℃/min、约0.6℃至约1.0℃/min、约0.8℃至约1.2℃/min、约1.0℃至约1.4℃/min、约1.2℃至约1.6℃/min、约1.4℃至约1.8℃/min、约1.6℃至约2.0℃/min、约0.1℃至约0.5℃/min、约0.5℃至约1.0℃/min、约1.0℃至约1.5℃/min、约1.5℃至约2.0℃/min、约0.5℃至约1.5℃/min或约1.0℃至约2.0℃/min。
在一些实施例中，在步骤(a)或步骤(b)或两个步骤中所用高于室温的温度可用于从药物组合物中去除溶剂。在其他实施例中，从药物组合物去除溶剂需要单独的步骤(c)。在步骤(c)中，从药物组合物去除溶剂可以使用本领域已知的各种过程之一来实现，包括但不限于蒸发、透析、蒸馏、冷冻干燥以及过滤。这些去除过程可以在环境大气下、低压之下或在真空之下且在环境温度或要求加热的温度条件下完成。
在一个实施例中，步骤(c)可导致将药学上可接受的溶剂从本文所公开的药物组合物中完全去除。在此实施例的各方面中，步骤(c)可以导致从本文所公开的药物组合物中去除例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％或至少99％的药学上可接受的溶剂。
步骤(c)在允许将本文所公开的药学上可接受的溶剂蒸发的温度下进行，因而，蒸发温度是依赖于溶剂的。影响本文所公开的溶剂的蒸发温度的因素包括但不限于所使用的特定溶剂、存在的溶剂量、存在的特定治疗性化合物、存在的特定辅助剂、存在的治疗性化合物的稳定性、存在的治疗性化合物的反应性、所使用的特定环境压力、完成蒸发所需的时间。通常，如果蒸发步骤在例如1atm的环境压力下进行，则药物组合物需要加热。然而，在高真空条件之下，可以在低于环境温度、例如低于22℃的温度下进行蒸发步骤。
在一个实施例中，从本文所公开的药物组合物中去除溶剂可以在环境大气压力和高于环境温度的温度下执行。在此实施例的各方面中，从本文所公开的药物组合物去除溶剂可以在环境大气压力和如下温度下执行：例如，超过25℃、超过30℃、超过35℃、超过40℃、超过45℃、超过50℃、超过55℃、超过60℃、超过65℃、超过70℃、超过80℃或超过25℃。在此实施例的其他方面中，从本文所公开的药物组合物去除溶剂可以在环境大气压力和在如下范围内的温度下执行：例如，约25℃至约100℃、约25℃至约95℃、约25℃至约90℃、约25℃至约85℃、约25℃至约80℃、约25℃至约75℃、约25℃至约70℃、约25℃至约65℃或约25℃至约60℃。
在另一个实施例中，从本文所公开的所述药物组合物中去除溶剂可以在真空和低于环境温度的条件下进行。在此实施例的各方面中，从本文所公开的所述药物组合物中去除溶剂可以在真空和如下温度下进行，例如，低于20℃、低于18℃、低于16℃、低于14℃、低于12℃、低于10℃、低于8℃、低于6℃、低于4℃、低于2℃或低于0℃。在此实施例的其他方面中，从本文所公开的所述药物组合物中去除溶剂可以在真空和在如下范围中的温度下进行，例如，约-20℃至约20℃、约-20℃至约18℃、约-20℃至约16℃、约-20℃至约14℃、约-20℃至约12℃、约-20℃至约10℃、约-20℃至约8℃、约-20℃至约6℃、约-20℃至约4℃、约-20℃至约2℃、约-20℃至约0℃、约-15℃至约20℃、约-10℃至约20℃、约-5℃至约20℃、约0℃至约20℃、约-10℃至约20℃、约-10℃至约18℃、约-10℃至约16℃、约-10℃至约14℃、约-10℃至约12℃、约-10℃至约10℃、约-10℃至约8℃、约-10℃至约6℃、约-10℃至约4℃、约-10℃至约2℃或约-10℃至约0℃。
本文所公开的治疗性化合物在本文所公开的药物组合物中的最终浓度可以具有期望的任意浓度。在此实施例的方面中，治疗性化合物在药物组合物中的最终浓度可以是治疗有效量。在此实施例的其他方面中，治疗性化合物在药物组合物中的最终浓度可以是例如至少0.00001mg/mL、至少0.0001mg/mL、至少0.001mg/mL、至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少500mg/mL、至少700mg/mL、至少1000mg/mL或至少1200mg/mL。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物在溶液中的浓度可以是例如至多1000mg/mL、至多1100mg/mL、至多1200mg/mL、至多1300mg/mL、至多1400mg/mL、至多1500mg/mL、至多2000mg/mL、至多2000mg/mL或至多3000mg/mL。在此实施例的其他方面中，治疗性化合物在药物组合物中的最终浓度的范围可以是例如，约0.00001mg/mL至约3000mg/mL、约0.0001mg/mL至约3000mg/mL、约0.01mg/mL至约3000mg/mL、约0.1mg/mL至约3000mg/mL、约1mg/mL至约3000mg/mL、约250mg/mL至约3000mg/mL、约500mg/mL至约3000mg/mL、约750mg/mL至约3000mg/mL、约1000mg/mL至约3000mg/mL、约100mg/mL至约2000mg/mL、约250mg/mL至约2000mg/mL、约500mg/mL至约2000mg/mL、约750mg/mL至约2000mg/mL、约1000mg/mL至约2000mg/mL、约100mg/mL至约1500mg/mL、约250mg/mL至约1500mg/mL、约500mg/mL至约1500mg/mL、约750mg/mL至约1500mg/mL、约1000mg/mL至约1500mg/mL、约100mg/mL至约1200mg/mL、约250mg/mL至约1200mg/mL、约500mg/mL至约1200mg/mL、约750mg/mL至约1200mg/mL、约1000mg/mL至约1200mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL、约250mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约750mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.00001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL或约0.001mg/mL至约100mg/mL。
使用本文所公开的方法制造的药物组合物，使用局部、肠道或非肠道途径进行施用，可以按照局部给药或者全身给药进行配制。此外，本文所公开的治疗性化合物可在药物组合物中单独配制，或者可以在单一的药物组合物中连同一或多个本文所公开的治疗性化合物进行配制。
使用本文所公开的方法生产的药物组合物可以是液体制剂、半固体制剂或者固体制剂。本文所公开的制剂可以某种方式生产形成为单相，比如说油或者固体。或者，本文所公开的制剂可以以某种方式生产形成为双相，比如说乳液。本文公开的用于此类施用的药物组合物，可根据用于制造药物组合物的领域中已知的任意方法制备。适合于经局部施用的半固体制剂包括但不限：软膏、乳膏、油膏，以及凝胶。
液体制剂可由各种脂质形成，比如说在期望的温度范围内保持液态的其他脂肪酸油脂。在一个实施例中，本文所公开的一种药物组合物在室温下为液体。在此实施例的各方面中，本文所公开的药物组合物可以在以下温度配制成液体，例如，约25℃或更高、约23℃或更高、约21℃或更高、约19℃或更高、约17℃或更高、约15℃或更高、约12℃或更高、约10℃或更高、约8℃或更高、约6℃或更高、约4℃或更高或者约0℃或更高的温度。
在液体的和半固体制剂中，本文所公开的治疗性化合物的浓度通常可以介于约50mg/mL至约1000mg/mL之间。在此实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物的治疗有效量可为例如约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约50mg/mL至约700mg/mL、约50mg/mL至约800mg/mL、约50mg/mL至约900mg/mL、约50mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约800mg/mL、约100mg/mL至约900mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约700mg/mL、约200mg/mL至约800mg/mL、约200mg/mL至约900mg/mL、约200mg/mL至约1000mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约700mg/mL、约300mg/mL至约800mg/mL、约300mg/mL至约900mg/mL、约300mg/mL至约1000mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约800mg/mL、约400mg/mL至约900mg/mL、约400mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约600mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约800mg/mL、约500mg/mL至约900mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约600mg/mL至约700mg/mL、约600mg/mL至约800mg/mL、约600mg/mL至约900mg/mL或约600mg/mL至约1000mg/mL。
在半固体和固体制剂中，本文所公开的治疗性化合物的量按重量计通常在0.01％至约45％之间。在此实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物的量按重量计在例如，约0.1％至约45％、约0.1％至约40％、约0.1％至约35％、约0.1％至约30％、约0.1％至约25％、约0.1％至约20％、约0.1％至约15％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约45％、约15％至约40％、约15％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％、约15％至约20％、约20％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约45％、约25％至约40％、约25％至约35％或约25％至约30％。
在一个实施例中，液体制剂包括治疗性化合物、乙二醇醚、部分氢化脂肪、油以及醇。在此实施例的一方面中，液体制剂包括按重量计约15％至约35％的治疗性化合物、按重量计约5％至约25％的乙二醇醚、按重量计约15％至约40％的部分氢化脂肪、按重量计约15％至约40％的油以及按重量计约1％至约15％的醇。在此实施例的另一方面中，液体制剂包括按重量计约20％至约30％的治疗性化合物、按重量计约10％至约20％的乙二醇醚、按重量计约20％至约35％的部分氢化脂肪、按重量计约20％至约35％的油以及按重量计约2％至约10％的醇。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约23％至约27％的治疗性化合物、按重量计约13％至约17％的乙二醇醚、按重量计约25％至约30％的部分氢化脂肪、按重量计约25％至约30％的油以及按重量计约4％至约8％的醇。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约24％至约26％的治疗性化合物、按重量计约14％至约16％的乙二醇醚、按重量计约26％至约28％的部分氢化脂肪、按重量计约26％至约28％的油以及按重量计约5％至约7％的醇。在此实施例的其他方面中，油是油菜籽油或可可豆油。
在另一个实施例中，液体制剂包括治疗性化合物、乙二醇醚、单亚油酸甘油酯、油以及醇。在此实施例的一方面中，液体制剂包括按重量计约15％至约35％的治疗性化合物、按重量计约5％至约25％的乙二醇醚、按重量计约15％至约40％的单亚油酸甘油酯、约15％至约40％的油以及约1％至约15％的醇。在此实施例的另一方面中，液体制剂包括按重量计约20％至约30％的治疗性化合物、按重量计约10％至约20％的乙二醇醚、按重量计约20％至约35％的单亚油酸甘油酯、约20％至约35％的油以及约2％至约10％的醇。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约23％至约27％的治疗性化合物、按重量计约13％至约17％的乙二醇醚、按重量计约25％至约30％的单亚油酸甘油酯、约25％至约30％的油以及约4％至约8％的醇。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约24％至约26％的治疗性化合物、按重量计约14％至约16％的乙二醇醚、按重量计约26％至约28％的单亚油酸甘油酯、约26％至约28％的油以及约5％至约7％的醇。在此实施例的其他方面中，油是油菜籽油或可可豆油。
在另一个实施例中，液体制剂包括布洛芬、二乙二醇单乙醚、单亚油酸甘油酯、油以及醇。在此实施例的一方面中，液体制剂包括按重量计约15％至约35％的布洛芬、按重量计约5％至约25％的二乙二醇单乙醚、按重量计约15％至约40％的单亚油酸甘油酯、约15％至约40％的油以及约1％至约15％的醇。在此实施例的另一方面中，液体制剂包括按重量计约20％至约30％的布洛芬、按重量计约10％至约20％的二乙二醇单乙醚、按重量计约20％至约35％的单亚油酸甘油酯、约20％至约35％的油以及约2％至约10％的醇。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约23％至约27％的布洛芬、按重量计约13％至约17％的二乙二醇单乙醚、按重量计约25％至约30％的单亚油酸甘油酯、约25％至约30％的油以及约4％至约8％的醇。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约24％至约26％的布洛芬、按重量计约14％至约16％的二乙二醇单乙醚、按重量计约26％至约28％的单亚油酸甘油酯、约26％至约28％的油以及约5％至约7％的醇。在此实施例的其他方面中，布洛芬可以是布洛芬盐的游离酸。在此实施例的其他方面中，油是油菜籽油或可可豆油。
在一个实施例中，液体制剂包括治疗性化合物、醇脂以及油。在此实施例的一方面中，液体制剂包括按重量计约1％至约10％的治疗性化合物、按重量计约1％至约10％的醇脂以及约80％至约98％的油。在此实施例的另一方面中，液体制剂包括按重量计约2％至约8％的治疗性化合物、按重量计约1％至约7％的醇脂以及约85％至约97％的油。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约3％至约7％的治疗性化合物、按重量计约2％至约6％的醇脂以及约87％至约95％的油。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约4％至约6％的治疗性化合物、按重量计约3％至约5％的醇脂以及约90％至约92％的油。在此实施例的其他方面中，油是油菜籽油或可可豆油。
在另一个实施例中，液体制剂包括治疗性化合物、乙酸乙酯以及油。在此实施例的一方面中，液体制剂包括按重量计约1％至约10％的治疗性化合物、按重量计约1％至约10％的乙酸乙酯以及约80％至约98％的油。在此实施例的另一方面中，液体制剂包括按重量计约2％至约8％的治疗性化合物、按重量计约1％至约7％的乙酸乙酯以及约85％至约97％的油。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约3％至约7％的治疗性化合物、按重量计约2％至约6％的乙酸乙酯以及约87％至约95％的油。在此实施例的再一方面中，液体配方包括按重量计约4％至约6％的治疗性化合物、按重量计约3％至约5％的乙酸乙酯以及约90％至约92％的油。在此实施例的其他方面中，油是油菜籽油或可可豆油。
在另一个实施例中，液体制剂包括布洛芬、乙酸乙酯以及油。在此实施例的一方面中，液体制剂包括按重量计约1％至约10％的布洛芬、按重量计约1％至约10％的乙酸乙酯以及约80％至约98％的油。在此实施例的另一方面中，液体制剂包括按重量计约2％至约8％的布洛芬、按重量计约1％至约7％的乙酸乙酯以及约85％至约97％的油。在此实施例的又一方面中，液体制剂包括按重量计约3％至约7％的布洛芬、按重量计约2％至约6％的乙酸乙酯以及约87％至约95％的油。在此实施例的再一方面中，液体制剂包括按重量计约4％至约6％的布洛芬、按重量计约3％至约5％的乙酸乙酯以及约90％至约92％的油。在此实施例的其他方面中，布洛芬可以是布洛芬盐的游离酸。在此实施例的其他方面中，油是油菜籽油或可可豆油。
在一个实施例中，本文所公开的一种固体或半固体制剂在没有水之类的亲水性溶剂的情况下配制。这样的制剂导致脂质和治疗性化合物的共晶形成。换句话说，这样的制剂不会形成需要亲水性溶剂的脂质体乳液和/或胶束颗粒。
在一个实施例中，固体制剂包括治疗性化合物、硬质脂肪、部分氢化的脂肪，以及聚乙二醇。在本实施例的一方面，固体制剂包括按重量计约1％至30％的治疗性化合物、按重量计约8％至70％的硬质脂肪、按重量计约2％至65％的部分氢化的脂肪以及约1％至15％的聚乙二醇。在本实施例的另外一方面，固体制剂包括按重量计约10％至30％的治疗性化合物、按重量计约20％至50％的硬质脂肪、按重量计约10％至30％的部分氢化的脂肪以及约5％至15％的聚乙二醇。在本实施例的又一方面，固体制剂包括按重量计约20％至30％的治疗性化合物、按重量计约30％至50％的硬质脂肪、按重量计约10％至30％的部分氢化的脂肪以及约7％至13％的聚乙二醇。在本实施例的又一方面，按照质量计，固体制剂包括按重量计约20％至30％的治疗性化合物、按重量计约35％至50％的硬质脂肪、按重量计约15％至25％的部分氢化的脂肪以及约7％至13％的聚乙二醇。在本实施例的另一方面，固体制剂包括按重量计约23％至27％的治疗性化合物、按重量计约41％至47％的硬质脂肪、按重量计约18％至22％的部分氢化的脂肪以及约9％至11％的聚乙二醇。在此实施例的其他方面，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600或PEG 700。
在另一实施例中，固体制剂包括治疗性化合物；甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物；单亚油酸甘油酯；和聚乙二醇。在本实施例的一个方面中，固体制剂包括按重量计约1％至约30％的治疗性化合物，按重量计约8％至约70％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约2％至约65％的单亚油酸甘油酯和约1％约至约15％的聚乙二醇。在本实施例的另一方面中，固体制剂包括按重量计约10％至约30％的治疗性化合物，按重量计约20％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约10％至约30％的单亚油酸甘油酯和约5％至约15％的聚乙二醇。在本实施例的又一方面中，固体制剂包括按重量计约20％至约30％的治疗化合物，按重量计约30％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约10％至约30％的单亚油酸甘油酯和约7％至约13％的聚乙二醇。在本实施例的再一方面中，固体制剂包括按重量计约20％至约30％的治疗性化合物，按重量计约35％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约15％至约25％的单亚油酸甘油酯和约7％至约13％的聚乙二醇。在本实施例的进一步方面中，固体制剂包括按重量计约23％至约27％的治疗性化合物，按重量计约41％至约47％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约18％至约22％的单亚油酸甘油酯和约9％至约11％的聚乙二醇。在本实施例的其他方面中，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG300、PEG 400、PEG 500、PEG 600或PEG 700。
在另一实施例中，固体制剂包括布洛芬，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，单亚油酸甘油酯和聚乙二醇。在本实施例的一方面，固体制剂包括按重量计约1％至约30％的布洛芬，按重量计约8％至约70％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约2％至约65％的单亚油酸甘油酯和约1％至约15％的聚乙二醇。在本实施例的另一方面，固体制剂包括按重量计约10％至约30％的布洛芬，按重量计约20％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约10％至约30％的单亚油酸甘油酯和约5％至约15％的聚乙二醇。在本实施例的又一方面，固体制剂包括按重量计约20％至约30％的布洛芬，按重量计约30％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约10％至约30％的单亚油酸甘油酯和约7％至约13％的聚乙二醇。在本实施例的又一方面，半固体制剂包括按重量计约20％至约30％的布洛芬，按重量计约35％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约15％至约25％的单亚油酸甘油酯和约7％至约13％的聚乙二醇。在本实施例的另一方面，固体制剂包括按重量计约23％至约27％的布洛芬，按重量计约41％至约47％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约18％至约22％的单亚油酸甘油酯和约9％至约11％的聚乙二醇。在本实施例的其他方面，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600或PEG 700。
在另一个实施例中，固体制剂包括治疗性化合物、硬质脂肪、部分氢化的脂肪，聚乙二醇以及丙二醇。在本实施例的一方面，固体制剂包括按重量计约1％至约30％的治疗性化合物、按重量计约8％至约70％的硬质脂肪、按重量计约2％至约65％的部分氢化的脂肪、约1％至约15％的聚乙二醇和约1％至约15％的丙二醇。在本实施例的另一方面，固体制剂包括按重量计约10％至约30％的治疗性化合物、按重量计约20％至约50％的硬质脂肪、按重量计约10％至约30％的部分氢化的脂肪、约5％至约15％的聚乙二醇和约5％至约15％的丙二醇。在本实施例的又一方面，固体制剂包括按重量计约20％至约30％的治疗性化合物、按重量计约30％至约50％的硬质脂肪、按重量计约10％至约30％的部分氢化的脂肪、约7％至约13％的聚乙二醇和约7％至约13％的丙二醇。在本实施例的又一方面，固体制剂包括按重量计约20％至约30％的治疗性化合物、按重量计约35％至约50％的硬质脂肪、按重量计约15％至约25％的部分氢化的脂肪、约7％至约13％的聚乙二醇和约7％至约13％的丙二醇。在本实施例的另一方面，固体制剂包括按重量计约23％至约27％的治疗性化合物、按重量计约41％至约47％的硬质脂肪、按重量计约18％至约22％的部分氢化的脂肪、约9％至约11％的聚乙二醇和约9％至约11％的丙二醇。在本实施例的其他方面，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG400、PEG 500、PEG 600或PEG 700。
在另一实施例中，固体制剂包括治疗性化合物，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，单亚油酸甘油酯，聚乙二醇以及丙二醇。在本实施例的一方面，固体制剂包括按重量计约1％至约30％的治疗性化合物，按重量计约8％至约70％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约2％至约65％的单亚油酸甘油酯，约1％至约15％的聚乙二醇和约1％至约15％的丙二醇。在本实施例的另一方面，固体制剂包括按重量计约10％至约30％的治疗性化合物，按重量计约20％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约10％至约30％的单亚油酸甘油酯，约5％至约15％的聚乙二醇和约5％至约15％的丙二醇。在本实施例的一方面，固体制剂包括按重量计约20％至约30％的治疗性化合物，按重量计约30％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约10％至约30％的单亚油酸甘油酯，约7％至约13％的聚乙二醇和约7％至约13％的丙二醇。在本实施例的又一方面，半固体制剂包括按重量计约20％至约30％的治疗性化合物，按重量计约35％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约15％至约25％的单亚油酸甘油酯，约7％至约13％的聚乙二醇和约7％至约13％的丙二醇。在本实施例的另一方面，固体制剂包括按重量计约23％至约27％的治疗性化合物，按重量计约41％至约47％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约18％至约22％的单亚油酸甘油酯，约9％至约11％的聚乙二醇和约9％至约11％的丙二醇。在本实施例的其他方面中，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600或PEG 700。
在另一实施例中，固体制剂包括布洛芬，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，单亚油酸甘油酯，聚乙二醇以及丙二醇。在本实施例的一方面中，固体制剂包括按重量计约1％至约30％的布洛芬，按重量计约8％至约70％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约2％至约65％的单亚油酸甘油酯，约1％至约15％的聚乙二醇以及约1％至约15％的丙二醇。在本实施例的另一方面中，固体制剂包括按重量计约10％至约30％的布洛芬，按重量计约20％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约10％至约30％的单亚油酸甘油酯，约5％至约15％的聚乙二醇以及约5％至约15％的丙二醇。在本实施例的又一方面中，固体制剂包括按重量计约20％至约30％的布洛芬，按重量计约30％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约10％至约30％的单亚油酸甘油酯，约7％至约13％的聚乙二醇以及约7％至约13％的丙二醇。在本实施例的再一方面中，固体制剂包括按重量计约20％至约30％的布洛芬，按重量计约35％至约50％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约15％至约25％的单亚油酸甘油酯，约7％至约13％的聚乙二醇以及约7％至约13％的丙二醇。在本实施例的又一方面中，固体制剂包括按重量计约23％至约27％的布洛芬，按重量计约41％至约47％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约18％至约22％的单亚油酸甘油酯、约9％至约11％的聚乙二醇以及约9％至约11％的丙二醇。在本实施例的其他方面中，聚乙二醇是，例如，PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG600或PEG 700。
在另一实施例中，半固体制剂包括治疗性化合物、硬质脂肪、部分氢化的脂肪、聚乙二醇以及丙二醇。在此实施例的一方面，半固体制剂包括按重量计约15％至55％的治疗性化合物、按重量计约7％至约20％的硬质脂肪、按重量计约20％至约50％的部分氢化的脂肪、约7％至约20％聚乙二醇及约1％至约8％的丙二醇。在本实施例的另一方面，半固体制剂包括按重量计约20％至约50％的治疗性化合物、按重量计约8％至约18％的硬质脂肪、按重量计约25％至约45％的部分氢化的脂肪、约8％至约18％的聚乙二醇和约2％至约6％的丙二醇。在本实施例的另一方面，半固体制剂包括按重量计约20％至约50％的治疗性化合物、按重量计约10％至约16％的硬质脂肪、按重量计约25％至约45％的部分氢化的脂肪、约10％至约16％的聚乙二醇和约2％至约6％的丙二醇。在本实施例的又一方面，半固体制剂包括按重量计约20％至约50％的治疗性化合物、按重量计约11％至约15％的硬质脂肪、按重量计约30％至约40％的部分氢化的脂肪、约11％至约15％的聚乙二醇和约3％至约5％的丙二醇。在本实施例的又一方面，半固体制剂包括按重量计约25％至约44％的治疗性化合物、按重量计约12％至约14％的硬质脂肪、按重量计约32％至约39％的部分氢化的脂肪、约12％至约14％的聚乙二醇和约4％的丙二醇。在本实施例的其他方面中，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600或PEG 700。
在另一实施例中，半固体制剂包括治疗性化合物，甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，单亚油酸甘油酯，聚乙二醇以及丙二醇。在本实施例的方面中，半固体制剂包括按重量计约15％至约55％的治疗性化合物，按重量计约7％至约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约20％至约50％的单亚油酸甘油酯，约7％至约20％的聚乙二醇，和约1％至约8％的丙二醇。在本实施例的另一方面中，半固体制剂包括按重量计约20％至约50％的治疗性化合物，按重量计约8％至约18％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约25％至约45％的单亚油酸甘油酯，约8％至约18％的聚乙二醇和约2％至约6％的丙二醇。在本实施例的另一方面中，半固体制剂包括按重量计约20％至约50％的治疗性化合物，按重量计约10％至约16％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约25％至约45％的单亚油酸甘油酯，约10％至约16％的聚乙二醇和约2％至约6％的丙二醇。在本实施例的另一方面中，半固体制剂包括按重量计约20％至约50％的治疗性化合物，按重量计约11％至约15％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约30％至约40％的单亚油酸甘油酯和约11％至约15％的聚乙二醇和约3％至约5％的丙二醇。在本实施例的另一方面中，半固体制剂包括按重量计约25％至约44％的治疗性化合物，按重量计约12％至约14％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约32％至约39％的单亚油酸甘油酯，约12％至约14％的聚乙二醇和约4％的丙二醇。在本实施例的其他方面中，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600或PEG 700。
在另一实施例中，半固体制剂包括布洛芬，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，单亚油酸甘油酯，聚乙二醇以及丙二醇。在本实施例的一方面中，半固体制剂包括按重量计约15％至约55％的布洛芬、，按重量计约7％至约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约20％至约50％的单亚油酸甘油酯，约7％至约20％的聚乙二醇以及约1％至约8％的丙二醇。在本实施例的另一方面中，半固体制剂包括按重量计约20％至约50％的布洛芬，按重量计约8％至约18％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约25％至约45％的单亚油酸甘油酯，约8％至约18％的聚乙二醇以及约2％至约6％的丙二醇。在本实施例的另一方面中，半固体制剂包括按重量计约20％至约50％的布洛芬，按重量计约10％至约16％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约25％至约45％的单亚油酸甘油酯，约10％至约16％的聚乙二醇以及约2％至约6％的丙二醇。在本实施例的又一方面中，半固体制剂包括按重量计约20％至约50％的布洛芬，按重量计约11％至约15％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约30％至约40％的单亚油酸甘油酯，以及约11％至约15％的聚乙二醇以及约3％至约5％的丙二醇。在本实施例的再一方面中，半固体制剂包括按重量计约25％至约44％的布洛芬，按重量计约12％至约14％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，按重量计约32％至约39％的单亚油酸甘油酯，约12％至约14％的聚乙二醇以及约4％的丙二醇。在本实施例的其他方面中，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG500、PEG 600或PEG 700。
在另外一个实施例中，半固体制剂包括治疗性化合物、硬质脂肪、部分氢化的脂肪、聚乙二醇以及丙二醇。在此实施例的一方面中，半固体制剂包括按重量计约10％至约35％的治疗性化合物中的游离酸、按重量计约1％至约30％的治疗性化合物中的盐、按重量计约7％至约20％的硬质脂肪、按重量计约20％至约50％的部分氢化的脂肪、约7％至约20％聚乙二醇和约1％至约8％的丙二醇。在此实施例的另一方面中，半固体制剂包括按重量计约15％至约30％的治疗性化合物中的游离酸、按重量计约1％至约25％的治疗性化合物中的盐、按重量计约10％至约16％的硬质脂肪、按重量计约25％至约45％的部分氢化的脂肪、约10％至约16％的聚乙二醇以及约2％至约6％的丙二醇。在此实施例的又一方面中，半固体制剂包括按重量计约15％至约30％的治疗性化合物中的游离酸、按重量计约1％至约25％的治疗性化合物中的盐、按重量计约11％至约15％的硬质脂肪、按重量计约30％至约40％的部分氢化的脂肪、约11％至约15％聚乙二醇以及约3％至约5％的丙二醇。在此实施例的又一方面中，半固体制剂包括按重量计约20％至约24％的治疗性化合物中的游离酸、按重量计约5％至约20％的治疗性化合物中的盐、按重量计约12％至约14％的硬质脂肪、按重量计约32％至约39％的部分氢化的脂肪、约12％至约14％的聚乙二醇和约4％的丙二醇。在本实施例的其他方面中，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600或PEG 700。
在另一实施例中，半固体制剂包括治疗性化合物，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，单亚油酸甘油酯，聚乙二醇以及丙二醇。在本实施例的方面中，半固体制剂包括按重量计约10％至约35％的治疗性化合物的游离酸、按重量计约1％至约30％的治疗性化合物的盐、按重量计约7％至约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物、按重量计约20％至约50％的单亚油酸甘油酯、约7％至约20％的聚乙二醇以及约1％至约8％的丙二醇。在此实施例的另一个方面，半固体制剂包括按重量计约15％至约30％的治疗性化合物的游离酸、按重量计约1％至约25％的治疗性化合物的盐、按重量计约10％至约16％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物、按重量计约25％至约45％的单亚油酸甘油酯、约10％至约16％的聚乙二醇以及约2％至约6％的丙二醇。在此实施例的又一方面中，半固体制剂包括按重量计约15％至约30％的治疗性化合物的游离酸、按重量计约1％至约25％的治疗性化合物的盐、按重量计约11％至约15％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物、按重量计约30％至约40％的单亚油酸甘油酯及约11％至约15％的聚乙二醇以及约3％至约5％的丙二醇。在此实施例的又一方面中，半固体制剂包括按重量计约20％至约24％的治疗性化合物的游离酸、按重量计约5％至约20％的治疗性化合物的盐、按重量计约12％至约14％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物、按重量计约32％至约39％的单亚油酸甘油酯、约12％至约14％的聚乙二醇以及约4％的丙二醇。在本实施例的其他方面中，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600或PEG700。
在另一实施例中，半固体制剂包括布洛芬，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物，单亚油酸甘油酯，聚乙二醇以及丙二醇。在此实施例的一方面中，半固体制剂包括按重量计约10％至约35％的布洛芬的游离酸、按重量计约1％至约30％的布洛芬的盐、按重量计约7％至约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物、按重量计约20％至约50％的单亚油酸甘油酯、约7％至约20％的聚乙二醇以及约1％至约8％的丙二醇。在此实施例的另一方面中，半固体制剂包括按重量计约15％至约30％的布洛芬的游离酸、按重量计约1％至约25％的布洛芬的盐、按重量计约10％至约16％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物、按重量计约25％至约45％的单亚油酸甘油酯、约10％至约16％的聚乙二醇以及约2％至约6％的丙二醇。在此实施例的又一方面中，半固体制剂包括按重量计约15％至约30％的布洛芬的游离酸、按重量计约1％至约25％的布洛芬的盐、按重量计约11％至约15％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物、按重量计约30％至约40％的单亚油酸甘油酯及约11％至约15％的聚乙二醇以及约3％至约5％的丙二醇。在此实施例的再一方面中，半固体制剂包括按重量计约20％至约24％的布洛芬的游离酸、按重量计约5％至约20％的布洛芬的盐、按重量计约12％至约14％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与PEG脂肪酸酯的混合物、按重量计约32％至约39％的单亚油酸甘油酯、约12％至约14％的聚乙二醇以及约4％的丙二醇。在此实施例的其他方面中，聚乙二醇是例如PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600或PEG 700。
本文公开的一种固体或半固体制剂利用不同熔点温度的各种辅助剂，如脂肪酸。固体或半固体的药剂的形成可以通过修改包括本文公开的药物组合物的脂肪酸的相应浓度来实现。例如，亚麻酸具有约-11℃的熔点温度(Tm)，亚油酸具有约-5℃的Tm，油酸具有约16℃的Tm，棕榈酸具有约61至62℃的Tm，以及硬脂酸具有约67至72℃的Tm。增加棕榈酸、硬脂酸或油酸的比例将增加组合物的总熔点温度，而相反地，增加亚油酸和亚麻酸的比例将减少组合物的熔点温度。因而，通过控制所添加的辅助剂组分的类型和量，本文公开的药物组合物在室温下可以制成为基本上是固体或半固体，但是当被摄取并达到体温时熔化。由此引起的溶解组合物易于形成胶束，该胶束被肠吸收、装入乳糜微粒并且最终被巨噬细胞吸收。固体剂型可以是粉末、颗粒、片剂、胶囊或栓剂。
在一个实施例中，本文公开的药物组合物在室温下为固体。在本实施例的方面中，本文公开的药物组合物可以在如下温度下配制为固体，例如约35℃或更低、约33℃或更低、约31℃或更低、约29℃或更低、约27℃或更低、约25℃或更低、约23℃或更低、约21℃或更低、约19℃或更低、约17℃或更低、约15℃或更低、约12℃或更低、约10℃或更低、约8℃或更低、约6℃或更低、约4℃或更低或约0℃或更低。
在此实施例的其他方面中，所公开的药物组合物具有的熔点温度为例如5℃或更高、10℃或更高、15℃或更高、22℃或更高、23℃或更高、24℃或更高、25℃或更高、26℃或更高、27℃或更高、28℃或更高、29℃或更高、30℃或更高、31℃或更高、32℃或更高、33℃或更高、34℃或更高或35℃或更高。在此实施例的其他方面中，所公开的药物组合物具有的熔点温度范围在例如约5℃至约24℃、约10℃至约24℃、约22℃至约24℃、约23℃至约25℃、约24℃至约26℃、约25℃至约27℃、约26℃至约28℃、约27℃至约29℃、约28℃至约30℃、约29℃至约31℃、约30℃至约32℃、约31℃至约33℃、约32℃至约34℃或约33℃至约35℃。在此实施例的其他方面中，所公开的药物组合物具有的熔点温度范围在例如约22℃至约26℃、约24℃至约28℃、约26℃至约30℃、约28℃至约32℃或约30℃至约34℃。
本说明书的各方面部分公开了一种治疗个体剧痛病症的方法。在一个实施例中，所述方法包括向需要此治疗的个体施用本文所公开的药物组合物的步骤，其中施用减轻与剧痛病症有关的症状，从而对个体进行治疗。
本说明书的各方面部分公开了治疗遭受剧痛病症的个体的方法。本文中使用时，术语“治疗”指的是个体中剧痛病症的临床症状的减轻或消除；或延缓或预防个体中剧痛病症的临床症状的发作。例如，术语“治疗”可以指减轻剧痛病症为特征的病症的症状，减轻例如至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或者至少100％。与剧痛病症有关的实际症状是众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员通过考虑下述因素来确定，所述因素包括，但不限于，剧痛病症的部位、剧痛病症的起因、剧痛病症的严重性和/或剧痛病症影响的组织或器官。本领域技术人员将知道与具体类型的剧痛病症相关的适当症状或指标，并且将知道如何确定个体是否是本文中所公开的治疗的候选者。
可以使用一个或多个疼痛阈值来测量疼痛。通过逐渐增大施加于身体的刺激(例如电流或热)的强度来测量疼痛阈值。疼痛感觉阈值是开始感到刺激的点，并且当个体开始行动以阻止疼痛时达到疼痛耐受阈值。
可以使用一个或多个疼痛量表问卷来测量疼痛。虽然由承受剧痛病症的个体自我报告的问卷可能是疼痛的最可靠测量，但是也使用了来自健康护理专业人员的报告。已经开发了一些疼痛测量量表，其包括但不限于：奥德黑分类疼痛评分(Alder Hey Triage Pain Score)、疼痛行为量表(BPS)、简易疼痛量表(BPI)、非语言疼痛指标检查表(CNPI)、重症护理疼痛观察工具(CPOT)、COMFORT量表、达拉斯疼痛调查表、描述语区分量表(DDS)、特定疾病疼痛量表(DSPI)、测痛计疼痛指数(DPI)、修订版面部表情疼痛量表(FPS-R)、面部表情-腿部活动-体位-哭闹-可安慰度量表、奎森功能演算指数、原始指数、麦吉尔疼痛问卷(MPQ)、多维疼痛量表(MPI)、颈部疼痛与残疾量表-NPAD、数字化11点量表(BS-11)、数字评定量表(NRS-11)、小儿疼痛问卷(PPQ)、罗兰-莫里斯背部疼痛问卷、视觉模拟量表(VAS)以及王-贝克面部表情疼痛评定量表。作为一个实例，NRS-11量表是用于患者自我报告的11点量表，该量表将疼痛体验分为0至10的等级，其中0表示完全没有疼痛，1-3表示轻微妨碍日常生活活动的轻微疼痛，4-6表示显著妨碍日常生活活动的中度疼痛，以及7-10表示完全妨碍日常生活活动的剧疼。可以通过使个体完成指出最恰当描述他们疼痛的词语的麦吉尔疼痛问卷来建立质量。
剧痛病症的症状包括但不限于：冷、麻木、痒、感觉异常、电击感、灼热感、冰灼伤感、触物感痛、异常性疼痛、痛觉过敏、痛觉过度、驱体痛感以及内脏痛感。与剧痛病症相关的实际症状是众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员通过考虑下述因素来确定，所述因素包括但不限于：剧痛的部位、剧痛的起因、剧痛的严重性、受影响的组织或器官以及相关的病症。
本文公开的药物组合物可用于治疗居痛。疼痛是与实际的或潜在的组织损伤有关的或者以这类损伤来描述的任何不愉快的感觉和/或情绪体验。疼痛可能以不同的严重程度发生，并通常是受伤、疾病或情绪紊乱的后果，但潜在原因对于健康护理提供者可以是或不一定是明显的。剧痛是疼痛反应的严重性显著地妨碍或阻止个体进行一种或多种日常生活活动。日常生活活动(ADL)是个体通常进行的活动，例如进餐、洗澡、穿衣、化妆、工作、家事以及休闲。ADL可以基于活动是基本的、器械的还是职业的进行分类。基本的ADL(BADL)包括自我护理任务，包括：例如，个人卫生和化妆、穿衣和脱衣、自我进餐、功能性移动(上和下床或轮椅，进入或离开卫生间，等等)、肠和膀胱管理，及走动(使用或未用辅助设备(助行器，手杖，或拐杖)的步行或使用轮椅)。器械的ADL(IADL)对于基本功能来说不是必需的，但是能让个体在社区中独立地生活。IADL包括，例如，进行家务劳动、按规定服用药品、理财、购买杂货或衣服、使用通信设备、使用技术、使用在社区之内的运输工具。职业的ADL(OADL)实际上是通常可选择的并可以被委托给他人。OADL包括，例如，护理他人(包括选择并监督护理人员)、护理宠物、儿童养育、使用通信设备、社区移动性、财务管理、健康管理和维护、食物准备和清洗，及安全规程和紧急反应。
如本文所用的，术语“剧痛”包括任意的急性的疼痛、亚急性的疼痛、慢性伤害性疼痛、病理性疼痛或心理性疼痛。在本实施例的各方面中，剧痛不是炎性疼痛或原发来源是由于炎症反应的疼痛。
剧痛病症可以根据持续时间和出现的模式进行分类，例如，急性疼痛、亚急性疼痛以及慢性疼痛。急性疼痛是器质性疼痛状态，其通常是短暂的和突然发作的，仅仅持续直到有害刺激被去除和/或潜在的损害或病理已得到治愈。慢性疼痛是器质性疼痛状态，其是持久的并延伸超出治疗的预期的时间，而且可以连续地或在中间出现。亚急性疼痛是器质性疼痛状态，其涉及在急性疼痛和慢性疼痛之间的某处的疼痛。虽然稍微随意，但在急性疼痛、亚急性疼痛和慢性疼痛之间的区分，可以基于从发作开始的时间间隔来定义。因而，急性疼痛是持续少于一个月的疼痛，亚急性疼痛是持续一到六个月的疼痛，而慢性疼痛是持续六个月或更长的疼痛。
居痛病症也可分类为1)伤害性疼痛；2)病理性疼痛；以及3)炎性疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括伤害性疼痛。伤害性疼痛是一种剧痛病症，其中器质性疼痛状态由只对接近或超过有害强度(疼痛感受器)的刺激产生反应的外周神经纤维的伤害性损害或损伤引起，常被描述为酸痛。这种疼痛与非神经组织(例如皮肤、肌肉、内脏器官、关节、腱或骨骼)的损害相关联，并且由功能正常的体感神经系统表现出来。伤害性疼痛可以根据伤害性刺激的模式分类，如热痛、机械性疼痛和化学性疼痛，或者根据疼痛的部位分类，如躯体痛或内脏痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括躯体痛。躯体痛是一种来源于韧带、腱、骨骼、血管、甚至神经本身的伤害性疼痛。它由躯体疼痛感受器来检测。这些区域中疼痛受体的缺乏导致了持续时间长于皮肤疼痛的位置不明确的钝痛。躯体痛的非限制性实例包括1)肌肉过度紧张可以由例如扭伤或劳损引起；2)重复性运动障碍可以由手、腕、肘、肩、颈、背、臀、膝盖、足、腿或踝的过度使用引起；3)引起躯体痛的肌肉疾病包括，例如，多肌炎、皮肌炎、红斑狼疮、纤维肌痛、风湿性多肌痛以及横纹肌溶解；4)肌痛包括：例如，由过度使用、过度拉伸、病毒感染、代谢性肌病、营养不良或慢性疲劳综合征所引起的肌肉痛；5)感染包括：例如，脓肿、旋毛虫病、流感、莱姆病、疟疾、落矶山斑疹热、禽流感、普通感冒、社区获得性肺炎、脑膜炎、猴痘、严重急性呼吸综合征、中毒性休克综合征、旋毛虫病、伤寒，以及上呼吸道感染；以及6)药物包括：例如，可卡因，用于降低胆固醇的他汀类(例如阿托伐他汀、辛伐他汀以及洛伐他汀)，以及用于降低血压的ACE抑制剂(例如依那普利和和卡托普利)。躯体痛可分类为浅表躯体痛或深度躯体痛。浅表躯体痛由皮肤或其他浅表组织中疼痛感受器的活化引起，疼痛剧烈、界线清晰而且位置明确。产生浅表躯体痛的损伤的实例包括小伤口和轻度(一级)烧伤。深度躯体痛由韧带、腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉中的疼痛感受器的刺激引起，是位置不明确的钝性酸痛。实例包括扭伤和骨折。
在一个实施例中，剧痛病症包括内脏痛。内脏痛是一种伤害性疼痛，通常由拉伸或缺血导致人体器官中和内腔中的疼痛感受器受刺激而引起。内脏痛是一种弥散性的、位置不明确的疼痛，并且可被描述成酸痛、呕痛、钝痛、绞痛和/或深度疼痛，可伴有恶心和呕吐。对内脏痛的定位十分困难，内脏组织受到的多种损伤可表现出“牵涉性”疼痛，疼痛感觉出现在与损伤部位完全无关的区域。这些区域中的疼痛感受器更为缺乏，产生了常常更多的酸痛，持续时间也比躯体痛更长。躯体痛的非限制性实例包括1)功能性内脏痛，包括：例如，肠易激综合征和慢性功能性腹痛(CFAP)、功能性便秘和功能性消化不良、非心源性胸痛(NCCP)和慢性腹痛；2)慢性胃肠道炎症，包括：例如，胃炎、炎性肠病，比如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜结肠炎、憩室炎和胃肠炎；间质性膀胱炎；肠缺血；胆囊炎；阑尾炎；胃食管反流；溃疡、肾结石、尿路感染、胰腺炎和疝气；3)自身免疫性疼痛，包括：例如，结节病和脉管炎；4)器质性内脏痛，包括：例如，由外伤，炎症或肠退行性病变导致的或者由肿瘤侵害感觉神经支配产生的疼痛；以及5)治疗引起的内脏痛，包括：例如，伴随化疗出现的疼痛或伴随放疗出现的疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括病理性疼痛。损伤A病理性疼痛是一种器质性疼痛状态由疾病或神经系统任意部分受损引起的或者由神经系统功能异常引起的剧痛病症。这种疼痛与神经组织受损和体感神经系统功能异常相关，而与疼痛受体的受刺激无关。病理性疼痛的非限制性实例包括神经性疼痛和功能障碍性疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括神经性疼痛。损伤神经性疼痛是一种器质性疼痛状态由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起从而产生由外周神经系统、中枢神经系统或两者激发的异常感觉的病理性疼痛。神经性疼痛可包含自发性或诱发性疼痛，并且可具有连续的和/或断续的(阵发性)成分。神经性疼痛可能与触物感痛(异常疼痛反应)相关，所述触物感痛例如异常性疼痛(对一般非疼痛性刺激有疼痛反应)、痛觉过敏(对一般仅引起轻度不适感的疼痛刺激的增强反应)以及痛觉过度(短时间的不适感变成了长时间的剧痛)。疼痛感觉可以被描述为：冷、麻木、痒、感觉异常(麻刺感或“针刺和钉刺”感)、电击感以及灼烧感或冰灼伤感疼痛。神经性疼痛的非限制性实例包括：中枢神经性疼痛、外周神经性疼痛以及阻滞性疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括中枢神经性疼痛。对中枢神经系统的神经产生影响的损伤或疾病被称作中枢神经性疼痛。通常，损伤或疾病以大脑病变的形式发生，大脑病变主要是丘脑的，但可包含丘脑以上区域和丘脑以下区域。一般来说，通常在导致中枢神经系统损害的首次发作发生以后，延迟中枢神经性疼痛的发作；疼痛的发作可能在神经缺陷的恢复阶段期间发生。中风后遗症病症中可能出现中枢神经性疼痛，所述中风后遗症病症包括例如：丘脑梗塞、脑干梗塞或蛛网膜下出血、脑静脉血栓形成、压迫丘脑或脑干的脑肿瘤、压迫丘脑或脑干的脑内脓肿、创伤性脑损伤、脑或脊柱手术后的手术后疼痛、包括用于治疗活动障碍、多发性硬化以及帕金森病的丘脑切开术的脑手术后的并发症、脊髓损伤、包括脊髓前外侧柱切断术和脊髓纵切开术的脊柱手术的并发症、包括脊髓前动脉综合症和瓦伦贝格综合征的缺血性病变、脊髓空洞症、放射性脊髓病、HIV脊髓病。
在一个实施例中，剧痛病症包括外周神经性疼痛。影响外周神经系统的感觉神经、运动神经和/或自主神经的损害或疾病被称为外周神经性疼痛。当外周神经不能与脑和脊髓交换信息而产生疼痛、失去感觉或不能控制肌肉时，外周神经性疼痛发生。在一些情况下，控制血管、肠道和其他器官的神经失效将导致血压异常、消化问题和其他基本身体代谢(basicbody process)的丧失。症状还取决于这种病症是影响全身还是仅影响一个神经。神经病变的风险因素包括：糖尿病、大量饮酒、暴露于某些化学品和药品、对神经的长时间的压力。一些人具有外周神经病变的遗传倾向。外周神经性疼痛的四个基本模式是：单神经病变、多发性单神经病变、多神经病变和自主性神经病变。
在一个实施例中，剧痛病症包括单神经病变。单神经病变是一种涉及功能丧失或病理变化并影响单个神经或神经组的外周神经病变。单神经病变最为常见地是由损伤或创伤导致的局部区域受损引起的，但是偶尔系统性疾病也可以引起单独的神经损害。通常的原因是直接的创伤、对神经的长时间压迫以及肿胀或身体结构附近的损伤对神经的压迫。损害包括神经的髓鞘(覆盖物)受到破坏或部分神经细胞(轴突)受到破坏。这种损害减缓或阻止神经进行脉中传导。单神经病变可以涉及身体的任何部分。单神经病变疼痛与如下各者有关：例如坐骨神经机能障碍、腓总神经功能障碍、桡神经功能障碍、尺神经功能障碍、单颅神经病变VI、单颅神经病变VII、单颅神经病变III(压迫型)、单颅神经病变III(糖尿病型)、腋神经功能障碍、腕管综合症、股神经功能障碍、胫神经功能障碍、贝尔氏麻痹、胸廓出口综合症、腕管综合症或其他病灶性神经卡压症以及第六(外展)脑神经麻痹。
在一个实施例中，剧痛病症包括多发性单神经病变。多发性单神经病变是一种涉及功能丧失或病理变化的外周神经病变，其以非对称方式先后或同时影响若干非邻接神经。基于多发性单神经病变的神经性疼痛的进程可为数天或数年，并通常伴随有急性或亚急性的单个神经感觉和运动功能丧失。发病模式是非对称性的；但是，随着疾病的发展，缺陷变得更为融合和对称，使其与多神经病变难以区分。多发性单神经病变也可以引起以深度酸痛为特征的疼痛，这种疼痛在夜间加重，并频繁出现在下背部、臀部或腿部。多发性单神经病变也可以引起以急性单侧剧烈肢痛为特征的疼痛，随后出现早期肌肉无力和膝反射消失。多发性单神经病变疼痛与例如糖尿病、感染(如麻风病、莱姆病、HIV)以及中毒有关。
在一个实施例中，剧痛病症包括多神经病变。多神经病变是一种涉及功能损失或病理变化并以对称的方式影响遍及全身的多个神经的外周神经病变。多神经病变可以是急性的并且毫无征兆的出现，或者可以是慢性的并且经历较长的时间段逐渐发展。许多多神经病变涉及运动和感觉两者，并且一些还涉及自主神经系统的功能障碍。这些病症通常由于影响全部的外周神经系统的各种系统疾病和疾病过程而常常表现出对称性。多神经病变经常影响脚和手，引起无力、感觉的缺失、钉刺和针刺感或灼痛。可以以不同的方式对多神经病变进行分类，例如通过原因、通过发展的速度或通过所涉及的身体的部位。还可以通过神经细胞的受到主要影响的部分(轴突、髓鞘或细胞体)来对多神经病变的类型进行区分。
在一个实施例中，剧痛病症包括远端轴突病。远端轴突病或“返死式神经病变”是由神经元的某些代谢性或中毒性紊乱导致的。它们可能由代谢性疾病(例如糖尿病、肾衰竭)、虚证(例如营养不良和酒精中毒)或者毒素或药物(例如化疗)的影响引起。远端轴突病的最常见的原因是糖尿病，并且最常见的远端轴突病是糖尿病性神经病变。可以根据受到影响的轴突的类型(大纤维、小纤维或两者)来进行划分。轴突的最远端部分通常最先恶化，并且轴突萎缩缓慢地朝向神经细胞体前进。虽然如果将原因去除，则可能实现再生，但预后取决于刺激的持续时间和严重性。患有远端轴突病的人通常表现具有对称性“袜子和手套”分布的感觉运动障碍。深部腱反射和自主神经系统功能也在受影响区域中损失或减弱。
在一个实施例中，剧痛病症包括髓鞘质病。髓鞘质病或“脱髓鞘多神经病变”是由于髓磷脂的损失(或制造并且含有髓磷脂的许旺细胞的损失)而引起的。这种脱髓鞘使得轴突保持完整，但是降低或完全阻挡了通过神经细胞的轴突的动作电位的传导。虽然最常见的原因是急性炎性脱髓鞘多神经病变(AIDP，最常见的形式为格林巴利综合征)，但其他原因包括慢性炎性脱髓鞘多神经病变(CIDP)、遗传性代谢紊乱(例如脑白质病变)和毒素。
在一个实施例中，剧痛病症包括神经元病。神经元病是由外周神经系统神经元的破坏导致的。它们可能由运动神经元疾病、感觉神经元病(例如，带状疱疹)、毒素或自主功能障碍引起。神经毒素(例如化疗剂长春新碱)可能引起神经元病。患有神经元病的人可能以不同的方式表现，而这取决于起因、影响神经细胞的方式以及最受影响的神经细胞的类型。
有很多病症可以引起多神经病变。外周神经性疼痛包括但不限于：与系统性疾病有关的神经病变，例如糖尿病性神经病变；与代谢紊乱有关的神经病变，例如酒精性神经病变和灼热足综合征；与病毒感染有关的神经病变，例如带状疱疹和HIV；与营养缺失有关的神经病变；与毒素有关的神经病变；与肿瘤压迫有关的神经病变；与恶性肿瘤的远端(remote)临床表现有关的神经病变；与例如化疗药物等的药物有关的神经病变；与辐射有关的神经病变；与免疫介导失调有关的神经病变；以及与神经干物理创伤有关的神经病变。多神经性疼痛包括但不限于小儿麻痹症后期综合症、乳房切除术后综合症、糖尿病性神经病变、酒精性神经病变、淀粉状蛋白、毒素、爱滋病、甲状腺功能减退、尿毒症、维生素缺乏症、化疗所致的疼痛、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)治疗痛、格林巴利综合征或法布里氏病。
在一个实施例中，剧痛病症包括自主性神经病变。自主性神经病变是外周神经病变，涉及功能损失或病理变化，该病理变化影响非自愿、非感觉神经系统(即，自主神经系统)。自主性神经病变是多神经病变的一种形式，其主要影响内部器官，例如膀胱、肌肉、心血管系统、消化道以及生殖器。
外周神经性疼痛可存在于系统性疾病、代谢紊乱、营养失调、药物诱导性紊乱、创伤性损伤、创伤和压迫综合症、术后疼痛、术后并发症、HIV感觉神经病变、脱髓鞘多神经根性神经病变、带状疱疹后神经痛、神经根撕脱伤、三叉神经痛等脑神经痛、神经性癌症疼痛、外周神经、神经丛和神经根的压迫、副肿瘤性外周神经病变、神经节病变、化疗、放疗及手术等癌症治疗的并发症以及1型和2型等复杂性区域疼痛综合征。
在一个实施例中，剧痛病症包括神经痛。神经痛是一种外周神经性疼痛，其通常沿着一个或多个特定的神经走向辐射，在神经组织中没有任何明显的病理变化。受影响的神经负责感知触感、温度和压力。简单的刺激，例如吃饭、说话、洗脸或任何轻微碰触或感觉就可引起发作(甚至是微风的感觉也引起发作)。发作可以是丛集性的或者是独立性的发作。通常，神经痛引起剧痛的短暂发作，通常少于两分钟。然而，在神经痛的非典型类型中，疼痛也可以表现为从仅仅是酸痛到剧痛，并且延续的时间更长。症状包括：部位可以是任意位置的尖锐刺痛或者持续灼痛，通常位于身体表面或者靠近表面，每次发作都在同一位置；沿着特定神经的路径的疼痛；由于疼痛造成的受影响的身体部位的功能受损，或者由于伴发的运动神经损害造成的肌无力；皮肤敏感度的上升或者受影响皮肤区域的麻痹；以及任何触碰或压力被解释为疼痛。运动也可以是痛苦的。神经痛包括但不限于：三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛(由例如：疱疹病毒、梅毒和莱姆病所引起)、腕管综合征、感觉异常性股痛、坐骨神经痛和非典型性面部疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括复杂性区域疼痛综合征(CRPS)。CRPS是起因于交感神经维持性疼痛的神经病变。尽管还未知，但机理可能涉及到异常交感神经-躯体神经连接(神经元间接触)，局部炎性病变以及脊髓病变。CRPS以两种形式出现。CRPS1(反射性交感神经营养不良综合征)是慢性神经紊乱，多发于受到轻度或者严重损伤后的手臂或者腿上。CRPS1与剧痛相关；指甲、骨头与皮肤的病变；以及患肢对碰触的敏感性的增加。CRPS2(灼性神经痛)起因于神经可识别损伤，并在创伤性神经损伤之后造成持续灼痛、异常性疼痛与痛觉过敏的症状，通常伴有血管舒缩功能障碍与促汗功能障碍以及后来的摄食变化。
在一个实施例中，剧痛病症包括牵涉性疼痛。牵涉性疼痛源自一种疼痛，该疼痛出现在与疼痛刺激部位分开的部位。通常，当神经在开端处或开端处附近被压迫或损害时，会出现牵涉性疼痛。在此情况中，即使损害起源于别处，痛觉通常也会在神经作用区域被感知。此种情形常在腰椎间盘突出症中出现，其中源自脊髓的神经根被相邻的椎间盘物质压迫。虽然疼痛可以源自受损椎间盘本身，但是疼痛也会在受压迫神经作用的区域(例如，大腿、膝盖或足部)被感知。减轻神经根上的压力可以缓解牵涉性疼痛，前提是未出现永久的神经损伤。心肌缺血(血液流失流至心肌组织的一部分)可能是牵涉性疼痛最公知的实例；感觉可在胸的上部以有限制的方式被感知，或在左肩、手臂甚至手部以疼痛的方式被感知。
在一个实施例中，剧痛病症包括阻滞性疼痛。影响外周或中枢传入神经活动的损害或疾病被称为阻滞性疼痛。阻滞性疼痛由身体的一部分丧失部分或全部感觉输入引起，并且可以由外周感觉神经纤维中断或中枢神经系统感觉神经中断导致。这种类型的疼痛背后的机制仍未知，但可能涉及中枢神经元增敏，伴随着更低的激活阀值和感受域的扩张。阻滞性疼痛综合症包括，但不限于，幻肢痛、脑部损伤、脊髓损伤、腰部神经根病、中风后疼痛、截瘫、臂丛神经撕脱伤或其他类型的外周神经损伤、中枢神经系统的病理学疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括功能障碍性疼痛。功能障碍性疼痛是一种病理性疼痛，其中器质性疼痛状态由躯体感觉系统功能异常引起，但并非由神经系统任何部分的可辨认的损伤引起。类似于神经性疼痛，功能障碍性疼痛通常被描述为灼痛、冷感、电击感、“钉刺痛和针刺痛”、麻木和痒。
在一个实施例中，剧痛病症包括头疼。剧痛病症可以是头疼(医学上称为头痛)，是发生在头部的轻微疼痛或剧痛病症。颈部或背上部疼痛也可以被解释为头痛。它可能指示潜在的局部或系统性疾病或自身紊乱。头痛包括，但不限于，肌肉/肌原性头痛、血管性头痛、牵引性头痛、炎性头痛、慢性窦炎头痛、激素诱发头痛、反跳性头痛、器质性头痛或发作性头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括肌肉/肌原性头痛。肌肉/肌原性头痛似乎涉及面部肌肉和颈部肌肉的收紧或绷紧；它们可辐射到额头。紧张性头痛是肌原性头痛最常见的形式。紧张性头痛是涉及头部、头皮或颈部疼痛或不适的病症，其往往伴随有这些区域的肌肉收紧。紧张性头痛起因于颈部肌肉和头皮肌肉的收缩。这种肌肉收缩的一个原因是对压力、抑郁或焦虑的反应。任何使头部长时间保持在一个位置而不移动的活动都可以引起头痛。这样的活动包括打字或使用计算机、用双手的精细工作以及使用显微镜。在寒冷的房间睡觉或睡觉时颈部处于异常位置也可引发这种类型的头痛。紧张型头痛包括但不限于阵发性紧张性头痛以及慢性紧张性头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括血管性头痛。血管性头痛最普遍的类型是偏头痛。其他类型的血管性头痛包括引起强烈疼痛反复发作的丛集性头痛以及高血压引发的头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括偏头痛。偏头痛是通常涉及复发头痛的异质性疾病。偏头痛不同于其他头痛，因为偏头痛伴随着其他症状(例如，恶心、呕吐或对光敏感)发生。对于大多人来说，仅仅在头的一侧可感觉到搏动性疼痛。临床特征，例如先兆症状的类型、前驱症状的出现或相关症状(诸如眩晕)，可以见诸于具有不同潜在病理生理学和遗传机制的患者的子组。偏头痛包括但不限于无先兆性偏头痛(普通偏头痛)、有先兆性偏头痛(典型偏头痛)、月经性偏头痛、偏头痛等位发作(非头痛性头痛)、复杂性偏头痛、腹型偏头痛和混合紧张性偏头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括丛集性头痛。丛集性头痛影响头的一侧(单侧)，并且可与眼睛流泪和鼻塞有关。丛集性头痛集群发生，每天在同样的时间重复发生，持续数周然后缓解。
在一个实施例中，剧痛病症包括窦炎头痛。窦炎是鼻旁窦的炎症，或者是细菌、真菌、病毒、过敏性或自身免疫。慢性窦炎是普通感冒的最常见并发症之一。症状包括：鼻塞；面部疼痛；头痛；发烧；全身不适；稠绿或稠黄排出物；弯腰时面部“发胀”的感觉更严重。在少数情况下，慢性上颌窦炎也可以是由于因牙齿感染的细菌传播而引起的。慢性增生性嗜曙红窦炎是慢性窦炎的非传染性形式。
在一个实施例中，剧痛病症包括牵引性头痛。牵引性和炎性头痛通常是其他疾病的症状，范围从中风到鼻窦感染。
在一个实施例中，剧痛病症包括反跳性头痛。反跳性头痛，也称为药物过度使用性头痛，在过于频繁地服用药物来缓解头疼时发生。反跳性头痛每天频繁地发生并可能非常疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括发作性头痛。发作性头痛是与发作活动相关的头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括精神性疼痛。精神性疼痛，也称为精神性痛或躯体形式疼痛，是由精神因素、情绪因素或行为因素引起，增加或延长的疼痛。头痛、背痛以及胃痛有时被诊断为精神性的。患者常收到指责，因为医学专业人员和公众倾向于认为来自于心理学来源的这种疼痛不是“真实的”。然而，专家认为它不会比任何其他来源的疼痛的真实性或伤害性少。遭受长期疼痛的个体常常表现出心理障碍。
在一个实施例中，剧痛病症包括炎性疼痛。炎性疼痛是一种剧痛病症，其中器质性疼痛状态是由激活及敏化伤害性疼痛路径的介导物在组织炎症部位的释放引起的。此类疼痛与由慢性炎症反应引起的任何组织损伤相关。炎性疼痛可与关节炎病症、自身免疫性疾病、结缔组织病、损伤、感染及神经炎相关。
在一个实施例中，剧痛病症不包括炎性疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症不是由炎性反应引起。
向个体施用文中所公开的药物组合物。个体通常是人类。通常，任何候选用于常规剧痛治疗的个体，是用于本文所公开的剧痛治疗的候选者。术前评估通常包括除公开方法的所有相关风险和益处的彻底知情同意之外的常规病史与身体检查。
本文中所公开的药物组合物可以包括治疗有效量的治疗性化合物。如本文所用，术语“有效量”同义于“治疗有效量”、“有效剂量”或“治疗有效剂量”，并且当与治疗剧痛病症相关地使用时，指的是为实现所需治疗效果所必需的本文中所公开的治疗性化合物的最小剂量，并且包括足以减少与剧痛病症相关的症状的剂量。治疗剧痛病症时，本文中所公开的治疗性化合物的有效性可以通过如下方式进行确定：基于一个或多个临床症状和/或与该病症相关的生理指标来观察个体的改善。剧痛病症的改善还可以通过同期治疗的需求减少来表示。
针对具体剧痛病症而施用于个体的本文中所公开的治疗性化合物的适当有效量可以由本领域普通技术人员通过考虑下述因素来确定，所述因素包括但不限于剧痛病症的类型、剧痛病症的位置、剧痛病症的原因、剧痛病症的严重性、所期望的缓解的程度、所期望的缓解的持续时间、所使用的具体治疗性化合物、所使用的治疗性化合物的排泄速率、所使用的治疗性化合物的药效动力学、包括于组合物中的其他化合物的性质、具体制剂、施用的具体途径、患者的具体特征、病史和风险因素，例如年龄、体重、总体健康状况等等，或其任意组合。此外，当对治疗性化合物使用重复施用时，治疗性化合物的有效量还取决于以下因素，包括，但不限于，施用的频率、治疗性化合物的半哀期或其任意组合。本领域普通技术人员已知的是，本文中所公开的治疗性化合物的有效量可以在施用于人之前利用动物模型从体外试验和体内施用研究而推断出。
在本实施例的一些方面，治疗有效量的本文所公开的治疗性化合物可减轻与慢性炎症相关的症状，例如减轻至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％，至少95％或至少100％。在本实施例的其他方面，治疗有效量的本文所公开的治疗性化合物可减轻与慢性炎症相关的症状，例如减轻至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在本实施例的另外其他方面，治疗有效量的本文所公开的治疗性化合物可减轻与慢性炎症相关的症状，例如减轻约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至60％或约30％至约50％。
在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物的治疗有效量可以处于范围，约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天。在此实施例的各方面中，本文所公开的治疗性化合物的有效量可以是(例如)至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物的有效量的范围可为(例如)约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天或者约/0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物的有效量的范围可为(例如)约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天或者约/0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物的有效量的范围可为(例如)约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天或者约/0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。
在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物的有效量的范围可为(例如)约1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约1mg/kg/天至约75mg/kg/天或者约1mg/kg/天至约100mg/kg/天。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物的有效量的范围可为(例如)约5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约25mg/kg/天、约5mg/kg/天至约30mg/kg/天、约5mg/kg/天至约35mg/kg/天、约5mg/kg/天至约40mg/kg/天、约5mg/kg/天至约45mg/kg/天、约5mg/kg/天至约50mg/kg/天、约5mg/kg/天至约75mg/kg/天或者约5mg/kg/天至约100mg/kg/天。
给药可以是单次给药或累积给药(连续给药)，并且可由本领域的技术人员容易地确定。例如，剧痛病症的治疗可以包括一次性施用有效剂量的本文所公开的药物组合物。或者，剧痛病症的治疗可以包括在一段时间内实施有效剂量的药物组合物的多次施用，例如，每天一次、每天两次、每天三次、隔几天一次或每周一次。施用的时间可以随个体而变化，具体是取决于个体症状的严重性等因素。例如，有效剂量的本文所公开的药物组合物能够在不确定的时间段每天对个体施用一次，或者直至个体不再需要进行治疗。本领域的普通技术人员将认识到，在整个治疗过程中能够对个体的病症进行监控，并且由此能够对本文所公开的所施用的药物组合物的有效量进行调节。
根据本文所公开的一种用于治疗剧痛病症的方法，不同的施用途径可用于施用本文所公开的一种治疗性化合物。药物组合物可以通过各种途径施用给个体，依据是(例如)需要治疗的剧痛病症的类型、需要治疗的剧痛病症的位置、使用的具体治疗性化合物或组合物或其他包括在组合物中的化合物以及个体病史、风险因素和症状。因此，局部、肠道或非肠道途径施用可适用于治疗本文公开的一种剧痛病症，这样的途径包括本文中公开的治疗性化合物或者组合物的局部和系统性给药。旨在吸入、局部给药、鼻内给药、舌下给药、注射、输液、滴注、直肠给药和/或阴道使用的包括本文所公开的单一治疗性化合物或两个或多个本文所公开的治疗性化合物的组合物，可根据本领域已知的用于制造药物组合物方法来制备。
在一个实施例中，在向个体施用后，含有本文公布的治疗性化合物的药物组合物导致了所述治疗性化合物的生物分布与包括在相同药物组合物中的治疗性化合物的生物分布两者不一致，区别是没有本文公开的辅助剂。
在另一个实施例中，在对个体施用后，将本文所公开的药物组合物的治疗性化合物递送至巨噬细胞。巨噬细胞被认为是与炎性反应的控制有关的其中一种关键细胞类型。所产生的在巨噬细胞中存在有抗痛活性的高水平治疗性化合物实现对剧痛病症临床上有效的治疗。在本实施例的一个方面中，在对个体施用后，将本文所公开的药物组合物的治疗有效量的治疗性化合物优先递送至巨噬细胞。在本实施例的其他方面中，在对个体施用后，将本文所公开的药物组合物的治疗性化合物基本上递送至巨噬细胞。在本实施例的其他方面中，在对个体施用后，递送至巨噬细胞的本文所公开的药物组合物的治疗性化合物的量为(例如)包括在所施用的药物组合物中的治疗性化合物的总量的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在本实施例的其他方面中，在对个体施用后，递送至巨噬细胞的本文所公开的药物组合物的治疗性化合物的量的范围为包括在所施用的药物组合物中的治疗性化合物的总量的(例如)约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％或约50％至70％。
在另一个实施例中，在对个体施用后，将本文所公开的药物组合物的治疗性化合物递送至树突细胞。树突细胞被被认为是在先天免疫与适应性免疫之间对相互作用进行协调的其中一种关键细胞类型。所产生的在树突细胞中存在有抗疼痛活性的高水平治疗性化合物实现对剧痛病症临床上有效的治疗。在本实施例的一个方面中，在对个体施用后，将本文所公开的药物组合物的治疗有效量的治疗性化合物优先递送至树突细胞。在本实施例的其他方面中，在对个体施用后，将本文所公开的药物组合物的治疗性化合物基本上递送至树突细胞。在本实施例的其他方面中，在对个体施用后，递送至树突状细胞的本文所公开的药物组合物的治疗性化合物的量为(例如)包括在所施用的药物组合物中的治疗性化合物的总量的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在本实施例的其他方面中，在对个体施用后，递送至树突状细胞的本文所公开的药物组合物的治疗性化合物的量的范围为包括在所施用的药物组合物中的治疗性化合物的总量的(例如)约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％或约50％至70％。
在另一实施例中，在向个体施用时，本文所公开的药物组合物减轻了胃刺激。在本实施例的方面，本文所公开的药物组合物大幅减轻了胃刺激。在另一实施例中，在向个体施用时，与本文所公开的除不具有药学上可接受的辅助剂外相同的药物组合物相比，本文所公开的药物组合物减轻了胃刺激。在本实施例的方面，与本文所公开的除不具有药学上可接受的辅助剂外相同的药物组合物相比，本文所公开的药物组合物大幅减轻了胃刺激。在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物减轻了胃刺激，例如减轻至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％，至少95％或至少100％。在本实施例的另外其他方面，本文所公开的药物组合物在一定范围内减轻了胃刺激，范围例如约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％或约50％至约70％。
在另一个实施例中，在对个体施用后，本文所公开的药物组合物减轻了肠道刺激。在本实施例的一个方面，本文所公开的药物组合物大幅减轻了肠道刺激。在又一个实施例中，在对个体施用后，与本文所公开的除了没有药学上可接受的辅助剂之外相同的药物组合物相比，本文所公开的药物组合物减轻了肠道刺激。在本实施例的一个方面，与本文所公开的除了没有药学上可接受的辅助剂之外相同的药物组合物相比，本文所公开的药物组合物大幅减轻了肠道刺激。在本实施例的其他方面，与本文所公开的除了没有药学上可接受的辅助剂之外相同的药物组合物相比，本文所公开的药物组合物减轻肠道刺激，例如减轻至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。在本实施例的其他方面，与本文所公开的除了没有药学上可接受的辅助剂之外相同的药物组合物相比，本文所公开的药物组合物减轻了肠道刺激，例如减轻约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％或约50％至70％。
本文所公开的药物组合物还可与其他治疗性化合物组合来施用于个体，以提高整体治疗效果。使用多种化合物治疗适应症能够在减少副作用的存在的同时增强有益效果。
本发明的各方面还可以如下描述：
1.一种药物组合物，包括：a)治疗性化合物，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性；以及b)药学上可接受的辅助剂。
2.根据实施例1所述的药物组合物，其中，所述组合物还包括药学上可接受的溶剂。
3.一种药物组合物，包括：a)治疗性化合物，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性；b)药学上可接受的溶剂；以及c)药学上可接受的辅助剂。
4.一种药物组合物，包括：a)治疗性化合物，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性；b)药学上可接受的溶剂；以及c)药学上可接受的辅助剂，其中，药学上可接受的溶剂与药学上可接受的辅助剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
5.根据实施例2或3所述的药物组合物，其中，药学上可接受的溶剂与药学上可接受的辅助剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
6.根据实施例1-5所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻剧痛反应。
7.根据实施例6所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将剧痛反应减轻至少10％。
8.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻伤害性疼痛反应。
9.根据实施例8所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将伤害性疼痛反应减轻至少10％。
10.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻伤害性受体介导的疼痛反应。
11.根据实施例10所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将伤害性受体介导的疼痛反应减轻至少10％。
12.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻躯体痛反应。
13.根据实施例12所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将躯体痛反应减轻至少10％。
14.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻内脏痛反应。
15.根据实施例14所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将内脏痛反应减轻至少10％。
16.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻病理性疼痛反应。
17.根据实施例16所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将病理性疼痛反应减轻至少10％。
18.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻神经性疼痛反应。
19.根据实施例18所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将神经性疼痛反应减轻至少10％。
20.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻中央神经性疼痛反应。
21.根据实施例20所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将中央神经性疼痛反应减轻至少10％。
22.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻外周神经性疼痛反应。
23.根据实施例22所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将外周神经性疼痛反应减轻至少10％。
24.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻单神经性疼痛反应。
25.根据实施例24所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将单神经性疼痛反应减轻至少10％。
26.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻多发性单神经性疼痛反应。
27.根据实施例26所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将多发性单神经性疼痛反应减轻至少10％。
28.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻多神经性疼痛反应。
29.根据实施例28所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将多神经性疼痛反应减轻至少10％。
30.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻自主神经性疼痛反应。
31.根据实施例30所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将自主神经性疼痛反应减轻至少10％。
32.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻神经痛反应。
33.根据实施例32所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将神经痛反应减轻至少10％。
34.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻复杂性区域疼痛综合征疼痛反应。
35.根据实施例34所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将复杂性区域疼痛综合征疼痛反应减轻至少10％。
36.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻牵涉性疼痛反应。
37.根据实施例36所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将牵涉性疼痛反应减轻至少10％。
38.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻阻滞性疼痛反应。
39.根据实施例38所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将阻滞性疼痛反应减轻至少10％。
40.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻功能障碍性疼痛反应。
41.根据实施例38所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将功能障碍性疼痛反应减轻至少10％。
42.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻头痛反应。
43.根据实施例42所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将头痛反应减轻至少10％。
44.根据实施例1-7所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻偏头痛反应。
45.根据实施例44所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性将偏头痛反应减轻至少10％。
46.根据实施例1-45所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有表明所述化合物可溶于有机溶剂中的logP值。
47.根据实施例1-46所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有大于1.0的logP值。
48.根据实施例1-46所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有大于2.0的logP值。
49.根据实施例1-48所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有疏水性的极化表面面积。
50.根据实施例1-49所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有小于8.0nm2的极化表面面积。
51.根据实施例1-49所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有小于6.0nm2的极化表面面积。
52.根据实施例1-51所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括非甾体抗痛药(NSAID)。
53.根据实施例52所述的药物组合物，其中，所述NSAID包括水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或其组合。
54.根据实施例1-53所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括PPARγ激动剂。
55.根据实施例54所述的药物组合物，其中，所述PPARγ激动剂包括红曲素、厄贝沙坦、替米沙坦、霉酚酸、白藜芦醇、Δ(9)-四氢大麻酚、大麻二酚、姜黄素、西洛他唑、苯溴马隆、6-姜烯酚、甘草次酸、噻唑烷二酮、NSAID、贝特类或其组合。
56.根据实施例1-55所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括核受体结合剂。
57.根据实施例56所述的药物组合物，其中，所述核受体粘结剂包括视黄酸受体(RAR)结合剂、类视黄醇X受体(RXR)结合剂、肝X受体(LXR)结合剂、维生素D结合剂或其组合。
58.根据实施例1-57所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括抗高血脂剂。
59.根据实施例58所述的药物组合物，其中，所述抗高血脂剂包括贝特类、他汀类、生育三烯酚、烟酸、胆酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制剂、交感神经兴奋胺或其组合。
60.根据实施例59所述的药物组合物，其中，所述贝特类包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、二甲苯氧庚酸、非诺贝特或其组合。
61.根据实施例59所述的药物组合物，其中，所述他汀类包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀、辛伐他汀或其组合。
62.根据实施例59所述的药物组合物，其中，所述烟酸包括阿昔莫司、烟酸、烟酰胺、维生素B3或其组合。
63.根据实施例59所述的药物组合物，其中，所述胆酸螯合剂包括考来烯胺、考来维仑、考来替泊或其组合。
64.根据实施例59所述的药物组合物，其中，所述胆固醇吸收抑制剂包括依泽替米贝、植物甾醇、甾醇、甾烷醇或其组合。
65.根据实施例59所述的药物组合物，其中，所述脂肪吸收抑制剂包括奥利司他。
66.根据实施例59所述的药物组合物，其中，所述交感神经兴奋胺包括克伦特罗、沙丁胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、安非他明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、哌甲酯、赖右苯丙胺、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉、六氢脱氧麻黄硷或其组合。
67.根据实施例1-66所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括治疗性化合物的酯。
68.根据实施例1-67所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括根据实施例52-66所述的治疗性化合物的酯。
69.根据实施例1-68所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂低于约20％(v/v)。
70.根据权利要求1-69所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的极性非质子溶剂、药学上可接受的极性质子溶剂、药学上可接受的非极性溶剂或其组合。
71.根据实施例1-70所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的醇。
72.根据实施例71所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的醇包括无环醇、一元醇、多元醇、不饱和脂族醇、脂环族醇或其组合。
73.根据实施例71所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的醇包括C1-20醇。
74.根据实施例71所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、1-十六烷醇或其组合。
75.根据实施例1-74所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的醇与酸的药学上可接受的酯。
76.根据实施例75所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的酯包括乙酸甲酯、丁酸甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸异丁酯、丁酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸戊酯、丁酸戊酯、甲酸戊酯和1-十六烷基乙酸酯、1-十六烷基丁酸酯、1-十六烷基甲酸酯或其组合。
77.根据实施例1-76所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的乙二醇醚、药学上可接受的二醇、药学上可接受的丙二醇、药学上可接受的二丙二醇、药学上可接受的聚丙二醇(PPG)聚合物、药学上可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物或其任意组合。
78.根据实施例77所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的乙二醇醚包括二乙二醇单甲醚(2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇)、二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)、二乙二醇单丙醚(2-(丙氧基乙氧基)乙醇)、二乙二醇单异丙醚(2-(2-异丙氧基乙氧基)乙醇)、二乙二醇单正丁醚(2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇)或其任意组合。
79.根据实施例77所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的聚丙二醇(PPG)聚合物或所述药学上可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物小于约2000g/mol。
80.根据实施例77所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的聚丙二醇(PPG)聚合物或所述药学上可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物大于约2000g/mol。
81.根据实施例1-51所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的甘油酯。
82.根据实施例81所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的甘油酯包括甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯、乙酰化甘油三酯或其组合。
83.根据实施例1-82所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂在20℃下为液体，或者其中，所述药学上可接受的溶剂在20℃下为固体。
84.根据实施例83所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的固体溶剂包括薄荷醇。
85.根据实施例1-84所述的药物组合物，其中，所述辅助剂为至少80％(v/v)。
86.根据实施例1-85所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅助剂在20℃下为液体。
87.根据实施例1-86所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅助剂在20℃下为固体。
88.根据实施例1-87所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅助剂包括药学上可接受的脂质。
89.根据实施例88所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的脂质包括饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其组合。
90.根据实施例88或89所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的脂质包括两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
91.根据实施例90所述的药物组合物，其中，所述两种或多种饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或其组合。
92.根据实施例89-91所述的药物组合物，其中，所述不饱和脂肪酸具有20℃或低于20℃的熔点温度，或者其中，所述不饱和脂肪酸在20℃下为固体。
93.根据实施例89-91所述的药物组合物，其中，所述不饱和脂肪酸包括ω脂肪酸。
94.根据实施例88所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的脂质包括药学上可接受的油。
95.根据实施例94所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的油包括：扁桃仁油、落花生油、鳄梨油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻籽油、亚麻籽油、橄榄油、棕榈油、花生油、油菜籽油、米糠油、红花油、芝麻油、大豆油、豆油、向日葵油、可可豆油、胡桃油、麦胚芽油，或其混合物。
96.根据实施例88所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的脂质包括药学上可接受的甘油酯、药学上可接受的乙二醇脂肪酸酯、药学上可接受的聚醚脂肪酸酯、药学上可接受的脂质的混合物或其任意组合。
97.根据实施例1-96所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括药学上可接受的稳定剂。
98.根据实施例97所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的稳定剂包括水、包括脂肪酸组分和乙酸的牺牲酸、乙酸乙酯、乙酸钠/乙酸、甘油单酯、乙酰化甘油单酯、甘油二酯、乙酰化甘油二酯、脂肪酸、脂肪酸盐或其组合。
99.根据实施例97所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的稳定剂包括药学上可接受的乳化剂。
100.根据实施例99所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的乳化剂包括表面活性剂、多糖、凝集素、磷脂或其组合。
101.根据实施例1-100所述的药物组合物，其中，所述药物组合物不包括药学上可接受的乳化剂。
102.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括在允许药物组合物形成的条件下，使治疗性化合物与药学上可接受的辅助剂相接触的步骤。
103.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)在允许所述治疗化合物溶解于所述药学上可接受的溶剂的条件下使药学上可接受的溶剂与治疗性化合物接触，从而形成溶液，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性，以及b)在允许所述药物组合物形成的条件下使步骤a)中所形成的溶液与药学上可接受的辅助剂接触。
104.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)在允许治疗性化合物溶入药学上可接受的溶剂的条件下，使药学上可接受的溶剂与治疗性化合物相接触，从而形成溶液，其中治疗性化合物具有抗痛活性，以及b)在允许药物组合物形成的条件下，使步骤a)中形成的溶液与药学上可接受的辅助剂相接触，其中药学上可接受的溶剂与药学上可接受的辅助剂之比处于约0∶1到约1∶25的范围内。
105.根据实施例102-104所述的方法，其中，所述治疗性化合物具有表明所述化合物可溶于有机溶剂中的logP值。
106.根据实施例102-105所述的方法，其中，所述治疗性化合物的logP值大于1.0。
107.根据实施例102-105所述的方法，其中，所述治疗性化合物的logP值大于2.0。
108.根据实施例102-107所述的方法，其中治疗性化合物具有疏水的极化表面面积。
109.根据实施例102-108所述的方法，其中，所述治疗性化合物具有小于8.0nm2的极化表面面积。
110.根据实施例102-108所述的方法，其中，所述治疗性化合物具有小于6.0nm2的极化表面面积。
111.根据实施例102-110所述的方法，其中，所述治疗性化合物包括非甾体抗痛药(NSAID)。
112.根据实施例111所述的方法，其中，所述NSAID包括水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或其组合。
113.根据实施例102-112所述的方法，其中，所述治疗性化合物包括PPARγ激动剂。
114.根据实施例113所述的方法，其中，所述PPARγ激动剂包括红曲素、厄贝沙坦、替米沙坦、霉酚酸、白藜芦醇、Δ(9)-四氢大麻酚、大麻二酚、姜黄素、西洛他唑、苯溴马隆、6-姜烯酚、甘草次酸、噻唑烷二酮、NSAID、贝特类或其组合。
115.根据实施例102-114所述的方法，其中，所述治疗性化合物包括核受体结合剂。
116.根据实施例115所述的方法，其中，所述核受体结合剂包括视黄酸受体(RAR)结合剂、类视黄醇X受体(RXR)结合剂、肝脏X受体(LXR)结合剂、维生素D结合剂或其组合。
117.根据实施例102-116所述的方法，其中所述治疗性化合物包括抗高血脂剂。
118.根据实施例117所述的方法，其中，所述抗高血脂剂包括贝特类、他汀类、生育三烯酚、烟酸、胆酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制剂、交感神经兴奋胺或其组合。
119.根据实施例118所述的方法，其中，所述贝特类包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、二甲苯氧庚酸、非诺贝特或其组合。
120.根据实施例118所述的方法，其中，所述他汀类包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀、辛伐他汀或其组合。
121.根据实施例118所述的方法，其中，所述烟酸包括阿昔莫司、烟酸、烟酰胺、维生素B3或其组合。
122.根据实施例118所述的方法，其中，所述胆酸螯合剂包括考来烯胺、考来维仑、考来替泊或其组合。
123.根据实施例118所述的方法，其中，所述胆固醇吸收抑制剂包括依泽替米贝、植物甾醇、甾醇、甾烷醇或其组合。
124.根据实施例118所述的方法，其中，所述脂肪吸收抑制剂包括奥利司他。
125.根据实施例118所述的方法，其中，所述交感神经兴奋胺包括克伦特罗、沙丁胺醇、麻黄碱、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、安非他明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、哌甲酯、赖右苯丙胺、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉和六氢脱氧麻黄硷，或其组合。
126.根据实施例102-125所述的方法，其中，所述治疗性化合物包括治疗性化合物的酯。
127.根据实施例102-126所述的方法，其中，所述治疗性化合物包括根据实施例111-126所述的治疗性化合物的酯。
128.根据实施例103-127所述的方法，其中，所述药学上可接受的溶剂小于约20％(v/v)。
129.根据权利要求103-128所述的方法，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的极性非质子溶剂、药学上可接受的极性质子溶剂、药学上可接受的非极性溶剂或其组合。
130.根据实施例103-129所述的方法，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的醇。
131.根据实施例130所述的方法，其中，所述药学上可接受的醇包括无环醇、一元醇、多羟醇、不饱和脂族醇、脂环族醇或其组合。
132.根据实施例130所述的方法，其中，所述药学上可接受的醇包括C1-20醇。
133.根据实施例130所述的方法，其中，所述药学上可接受的醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、1-十六烷醇或其组合。
134.根据实施例130的所述方法，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的醇和酸的药学上可接受的酯。
135.根据实施例134所述的方法，其中，所述药学上可接受的酯包括乙酸甲酯、丁酸甲酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丙酯、甲酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、甲酸丁酯、乙酸异丁酯、丁酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸戊酯、丁酸戊酯、甲酸戊酯和1-十六烷基乙酸酯、1-十六烷基丁酸酯、1-十六烷基甲酸酯或其组合。
136.根据实施例103-135所述的方法，其中，所述药学上可接受的溶剂是药学上可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物。
137.根据实施例136所述的方法，其中，所述药学上可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物低于约2000g/mol。
138.根据实施例136所述的方法，其中，所述药学上可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物大于约2000g/mol。
139.根据实施例103-138所述的方法，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的甘油酯。
140.根据实施例139所述的方法，其中，所述药学上可接受的甘油酯是甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯、乙酰化甘油三酯或其组合。
141.根据实施例103-140所述的方法，其中，所述药学上可接受的溶剂在20℃下是液体。
142.根据实施例103-141所述的方法，其中，所述药学上可接受的溶剂在20℃下是固体。
143.根据实施例142所述的方法，其中，所述药学上可接受的固体溶剂是薄荷醇。
144.根据实施例102-143所述的方法，其中，所述药学上可接受的辅助剂是至少80％(v/v)。
145.根据实施例102-144所述的方法，其中，所述药学上可接受的辅助剂在20℃下为液体。
146.根据实施例102-144所述的方法，其中，所述药学上可接受的辅助剂在20℃下是固体。
147.根据实施例102-146所述的方法，其中，所述药学上可接受的辅助剂包括药学上可接受的脂质。
148.根据实施例147所述的方法，其中，所述药学上可接受的脂质包括药学上可接受的饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其组合。
149.根据实施例147或148所述的方法，其中，所述药学上可接受的脂质包括两种或多种药学上可接受的饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
150.根据实施例149所述的方法，其中，所述两种或多种药学上可接受的饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸包括棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或其组合。
151.根据实施例148-150所述的方法，其中，所述药学上可接受的不饱和脂肪酸具有20℃或低于20℃的熔点温度。
152.根据实施例148-150所述的方法，其中，所述药学上可接受的不饱和脂肪酸在20℃下是固体。
153.根据实施例148-152所述的方法，其中，所述药学上可接受的不饱和脂肪酸包括ω脂肪酸。
154.根据实施例147-153所述的方法，其中，所述药学上可接受的脂质包括药学上可接受的油。
155.根据实施例154所述的方法，其中，所述药学上可接受的油包括扁桃仁油、落花生油、鳄梨油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、葡萄籽油、榛子油、大麻籽油、亚麻籽油、橄榄油、棕榈油、花生油、油菜籽油、米糠油、红花油、芝麻油、大豆油、豆油、向日葵油、可可豆油、胡桃油、麦胚芽油或其组合。
156.根据实施例103或105-155所述的方法，其中，在步骤(b)中，药学上可接受的溶剂与药学上可接受的辅助剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
157.根据实施例102-156所述的方法，其中，步骤(a)进一步包括使药学上可接受的稳定剂与药学上可接受的溶剂和所述治疗性化合物接触。
158.根据实施例157所述的方法，其中，所述药学上可接受的稳定剂包括水、包括脂肪酸成分和乙酸的牺牲酸、乙酸乙酯、乙酸钠/乙酸、甘油单酯、乙酰基化甘油单酯、甘油二酯、乙酰基化甘油二酯、脂肪酸、脂肪酸盐或其组合。
159.根据实施例157或158所述的方法，其中，所述药学上可接受的稳定剂包括药学上可接受的乳化剂。
160.根据实施例159所述的方法，其中，所述药学上可接受的乳化剂包括表面活性剂、多糖、凝集素、磷脂或其组合。
161.根据权利要求102-158所述的方法，其中，所述药物组合物不包括药学上可接受的乳化剂。
162.根据实施例103-161所述的方法，其中，所述方法进一步包括从所述药物组合物中去除所述药学上可接受的溶剂。
163.根据实施例162所述的方法，其中，至少5％的药学上可接受的溶剂从所述药物组合物中去除。
164.根据实施例162或163所述的方法，其中，从本文所公开的药物组合物中去除溶剂在低于20℃的温度下执行。
165.根据实施例102-164所述的方法，其中，所述药物组合物是根据实施例1-101制成的。
166.一种治疗个体剧痛病症的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的个体施用根据实施例1-101所述的药物组合物，其中施用导致与剧痛病症相关的症状减轻，从而对个体进行治疗。
167.根据实施例1-101的药物组合物在制造用于治疗慢性炎症的药剂中的用途。
168.根据实施例1-101的药物组合物在用于治疗剧痛病症的用途。
169.根据实施例166所述的方法或根据实施例167或168所述的用途，其中，所述剧痛病症是急性疼痛、亚急性疼痛或慢性疼痛。
170.根据实施例166所述的方法或根据实施例167或168所述的用途，其中，所述剧痛病症是伤害性疼痛。
171.根据实施例170所述的方法或用途，其中，所述伤害性疼痛是内脏痛、深度驱体痛、浅表驱体痛或其任意组合。
172.根据实施例166所述的方法或根据实施例167或168所述的用途，其中，所述剧痛病症是病理性疼痛。
173.根据实施例172所述的方法或用途，其中，所述病理性疼痛是神经性疼痛、功能障碍性疼痛或其任意组合。
174.根据实施例173所述的方法或用途，其中，所述神经性疼痛是中枢神经性疼痛、外周神经性疼痛、阻滞性疼痛或其任意组合。
175.根据实施例174所述的方法或用途，其中，所述外周神经性疼痛是单神经病变、多发性单神经病变、多神经病变或自主神经病变。
176.根据实施例175所述的方法或用途，其中，所述多神经病变是远端轴突病、髓鞘质病或神经元病。
177.根据实施例174所述的方法或用途，其中，所述外周神经性疼痛是神经痛或复杂性区域疼痛综合征。
178.根据实施例166所述的方法或根据实施例167或168所述的用途，其中，所述剧痛病症是牵涉性疼痛。
179.根据实施例166所述的方法或根据实施例167或168所述的用途，其中，所述剧痛病症是头痛。
180.根据实施例179所述的方法或用途，其中，所述头痛是肌肉/肌原性头痛、血管性头痛、牵引性头痛、炎性头痛、慢性窦炎头痛、激素诱发头痛、反跳性头痛、器质性头痛或发作性头痛。
181.根据实施例166所述的方法或根据实施例167或168所述的用途，其中，所述剧痛病症是偏头痛。
182.根据实施例166或169-181的方法或根据实施例167-181的用途，其中，在对个体施用之后，包括根据实施例1-101所述的治疗性化合物的所述药物组合物导致所述治疗性化合物的生物分布与包括在相同药物组合物中的治疗性化合物的生物分布两者不一致，区别是没有本文公开的辅助剂。
183.根据实施例166或169-182的方法或根据实施例167-182的用途，其中，在对个体施用之后，递送到巨噬细胞的根据实施例1-101所述的药物组合物的所述治疗性化合物的量为包括于所述施用的药物组合物中的治疗性化合物的总量的至少5％。
184.根据实施例166或169-183的方法或根据实施例167-183的用途，其中，在对个体施用之后，根据实施例1-101所述的药物组合物与根据实施例1-101所述的除了不含所述药学上可接受的辅助剂之外的药物组合物相比，将肠道刺激减少了至少5％。
185.根据实施例166或169-184的方法或根据实施例167-184的用途，其中，在对个体施用之后，根据实施例1-101所述的药物组合物与根据实施例1-101所述的除了不含所述药学上可接受的辅助剂之外的药物组合物相比，将胃刺激减少了至少5％。
实施例
以下非限制性的实施例仅出于说明性目的提供以有助于更完整地了解现在可预期的代表性实施例。这些实施例不应理解为对任何在本说明书描述的实施例的限制，包括那些有关化合物、醇类、脂质类、药物组合物、制备药学组合物的方法，或治疗剧痛病症的方法和应用。
实例1
药物组合物的液体制剂
此实施例说明如何将本文中公开的一种药物组合物制成液体制剂。
首先，2400mg布洛芬直接与2.0mL菜籽油接触，试图以1200mg/mL的浓度直接在辅助剂中溶解治疗性化合物。然而，布洛芬在所述油中保持不溶并且没溶解到基本上可测量程度。即使所述混合物通过涡旋混合20秒，所述接触于20℃或37℃完成，主/或允许混合物于20℃或37℃下保温24小时，布洛芬仍然保持不溶。考虑到布洛芬具有3.6的logP值，布洛芬在菜籽油中的不溶性是令人惊奇的；这样高的logP值指示一种易溶于辅助剂(如油)的化合物。
因此，尽管具有高logP值，布洛芬不可能直接在油中溶解，接着尝试在溶剂中溶解治疗性药物以首先产生含有所述化合物的溶液。第一步，在无治疗性化合物的情况下进行了溶剂在类似油的辅助剂中的混溶性实验。在这些实验中，0.5mL乙醇现10种不同量的菜籽油接触(表1)。各混合物在22℃和37℃下进行试验，其中所述乙醇和油在混合之前首先在水浴中加热。进行了20秒的涡旋混合，并且令所述容器在目测评估之前立即分层，或在24小时之后分层。评估各混合物以确定乙醇和菜籽油是否形成不混溶层，或均匀混合物。结果总结于表1。包括比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5以及1∶6的溶剂∶辅助剂的混合物在22℃或37℃下立即或者经过24小时保温后形成不混溶层，表示所述乙醇和油在这些比例下未混合均匀。然而，在溶剂∶辅助剂比例大于1∶7时，在所有试验条件下均形成了均匀的混合物。
一旦确定形成均匀混合物必须的醇和脂的适当比例，接着确定在接触辅助剂之前首先在溶剂中接触治疗性化合物是否将导致所述化合物溶于溶剂中。为了进行这些实验，将1000mg或1200mg布洛芬溶入到0.5mL乙醇中。所得到的醇溶液随后以两个不同的溶剂∶辅助剂比例(1∶2和1∶9)与菜籽油接触。各混合物在20℃和37G进行试验，其中所述乙醇溶液和油在混合之前首先在水浴下加热。进行了20秒的涡旋混合，并且允许所述容器在目测评估之前立即或在24小时之后分层。评估各混合物以确定乙醇和菜籽油是否形成不混溶层或均匀混合物。结果总结于表2。与没有治疗性化合物的情况相比，当布洛芬存在于乙醇的时候，其在所有溶剂∶辅助剂比例高于1∶2的试验条件下均使得乙醇和油形成均匀混合物。该观察结果是是非常惊人的，因为尽管不希望受任何理论束缚，但很明显治疗性化合物可能对辅助剂和溶剂相互作用的方式具有一定的影响，使得在治疗性化合物不存在时不能形成均匀混合物。此外，结果表明治疗性化合物能以临床上有用的浓度进行配制。
实施例2
药物组合物的液体制剂
此实施例说明了如何将本文中公开的药物组合物制成液体制剂。
为了制备本文所公开的药物组合物，使用二甲苯氧庚酸，检查如下制剂。在这些实验中，600mg二甲苯氧庚酸接触不同体积的作为溶剂被加热至37℃的乙醇，，并且接着所得溶液接触不同体积的作为辅助剂被加热至37℃的亚麻籽油(表3)。对每一制剂进行评估以确定乙醇和亚麻籽油是否形成不混溶的层，即澄清的均匀混合物，以及确定二甲苯氧庚酸是否从溶液中结晶。结果总结于表3。
如上面实施例1中的布洛芬，二甲苯氧庚酸在所述油中单独保持不溶并且不溶解到基本上可测量的程度。包括0.2mL乙醇的该制剂不能完全地溶解二甲苯氧庚酸。此外，虽然包括0.3mL乙醇的制剂能够溶解二甲苯氧庚酸，但治疗性化合物在3小时内开始从溶液中结晶，并在48小时内发生完全结晶。测试的所有其他制剂能够溶解二甲苯氧庚酸并形成本文所公开的药物组合物。然而，仅包括0.5mL乙醇的制剂似乎需要稳定的药物组合物，因为二甲苯氧庚酸在三周之后仍是完全溶解。
实施例3
药物组合物的液体制剂
此实施例说明了如何将本文中公开的药物组合物制成液体制剂。
采用以下方法使用布洛芬制备本文所公开的液体药物组合物。约4克布洛芬接触3.6mL作为溶剂的乙酸乙酯，并且接着所得溶液接触76.4mL作为辅助剂的菜籽油。所得药物组合物的溶剂与辅助剂之比约为1∶21。接着将此药物组合物放置在圆底烧瓶里并且在旋转蒸发器上承受低压。温度保持低温，而蒸发持续直至重量恒定。总体积损失是总重量的3.65％。所得液体不再保持特有的乙酸乙酯的气味/味道，表明有乙酸乙酯的实质性的去除，从而形成药物组合物。
为了使用布洛芬制备本文所公开的液体药物组合物，采用了如下方法。约2g布洛芬与作为溶剂的1.2mL二乙二醇乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)、作为辅助剂的2.2mL(Gattefosse)、单亚油酸甘油酯以及2.2mL菜籽油进行接触，并且接着所得混合物与0.46mL异丙醇进行接触。混合物被添加到容器中，加热到约40℃至约50℃，并搅动，直到混合物的所有组分溶解，然后冷却到约30℃。所得药物组合物的溶剂与辅助剂之比约为1∶3.67。然后将所述药物组合物分成等份，制成十个液体胶囊，每个胶囊含有约200mg的布洛芬。
实施例4
药物组合物的固体制剂
此实施例描述了如何将本文中公开的一种药物组合物制成固体制剂。
因为某些脂肪酸在室温下是液态，其他脂肪酸为固态，对不同的脂肪酸由此进行评价来评估每种脂肪酸可用于生产固体制剂的可能性。这种认知理解可以通过调整每种脂肪酸的相对比例促成开发一批广泛的固体制剂。作为初始实验，对亚麻酸、亚油酸、棕榈酸和硬脂酸进行评估来判断是否能够仅仅使用这些脂肪酸中的一种来配制一种本文所公开的药物组合物，这些脂肪酸在22℃(模拟室温条件)是固态或者半固态，但是在37℃(模拟人体内部在消化进行之后的温度)则热熔为液态。
制备四种不同的测试制剂，并评价它们在22℃下形成固体剂量制剂并在37℃下融化成均匀溶液而不形成悬浮液的能力(表4)。通过将200mg的布洛芬溶解到400mg的薄荷醇中来制备制剂1，然后将所得溶液与200mg的硬脂酸(约67-72℃的Tm)混合，并在60℃下加热30min以形成均匀溶液。制剂1冷却至22℃后立即固化。甚至在37℃下温育过夜后，制剂1仍然保持为固体。通过将200mg的布洛芬溶解到400mg的薄荷醇中来制备制剂2，然后将所得溶液与200mg的棕榈酸(约61-62℃的Tm)混合，并在60℃下加热30min以形成均匀溶液。制剂2冷却至22℃后约1小时，立即进行固化。在37℃下温育过夜使制剂2完全融化成澄清的均匀液体。然而，冷却至22℃后约1小时，制剂2再次固化。通过将200mg的布洛芬溶解到400mg的薄荷醇中来制备制剂3，然后将所得溶液与200mg的亚油酸(约-5℃的Tm)混合，并在37℃下加热2小时以形成均匀溶液。甚至冷却至22℃的72小时后，制剂3仍保持为液体。通过将200mg的布洛芬溶解到400mg的薄荷醇中来制备制剂4，然后将所得溶液与200mg的亚麻酸(约-11℃的Tm)混合，并在37℃下加热2小时以形成均匀溶液。甚至冷却至22℃的72小时后，制剂4仍为液体。
基于这些数据，可以制得本文中所公开的药物组合物的固体剂型。例如，将药物组合物配制成在22℃下为固体或半固体，但在37℃下融化成合适的澄清溶液(而不是悬浮液)(表5)。
为了利用布洛芬制备本文所公开的固体药物组合物，进行了以下的方法。约15g的布洛芬与作为溶剂的约9.0mL的二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)、作为辅助剂的熔点在37℃至41℃之间并且包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的约33g的(Gattefosse)(蜡状固体)以及约3.6mL的异丙醇相接触。该混合物加入至一容器中，将该容器加热至约40℃至约50℃的温度并且进行搅拌，直至混合物的组分溶解，将该容器冷却至约30℃，然后再倒入模具中实现等分，并冷却至室温。所得药物组合物的溶剂与辅助剂之比约为1∶3.67。该药物组合物制作成75片固体片剂，各片剂分别包括约200mg的布洛芬。
进行以下方法使用布洛芬制备本文所公开的固体药物组合物。约20g的布洛芬与作为溶剂的约12.0mL的二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)，作为辅助剂的熔点在41℃至45℃之间并且包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的约(Gattefosse)(蜡状固体)，和约16g的(Gattefosse)，单亚油酸甘油酯，以及约3.6mL的异丙醇相接触。该混合物加入至容器中，将该容器加热至约40℃至约50℃的温度并且进行搅拌，直至混合物的所有组分溶解，冷却至约30℃，然后再倒入模具中实现等分，并冷却至室温。所得药物组合物的溶剂与辅助剂之比约为1∶2.67。该药物组合物制成100片固体片剂，每片剂包括约200mg的布洛芬。
进行以下方法使用布洛芬制备本文所公开的固体药物组合物。将约80g布洛芬、熔点在41℃至45℃之间并包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的约(Gattefosse)(蜡状固体)和约(Gattefosse)、单亚油酸甘油酯、以及约32mLPEG 400加入到容器中，将容器加热至约50℃至约60℃，并搅拌直至混合物的所有组分溶解。加热的混合物冷却到约40℃，然后再倒入模具中实现等分，并冷却至室温。该药物组合物制成400片固体片剂，每片剂包括约200mg的布洛芬。
进行以下方法使用布洛芬制备本文所公开的固体药物组合物。将约1.1g布洛芬钠盐、熔点在41℃至45℃之间并包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的约(Gattefosse)(蜡状固体)和约(Gattefosse)、单亚油酸甘油酯、约0.4mLPEG 400及约0.3mL丙二醇加入到容器中，将容器加热至约50℃至约60℃，并搅拌直至混合物的所有组分溶解。加热的混合物冷却到约40℃，然后再倒入模具中实现等分，并冷却至室温。所述药物组合物制成5片固体片剂，每片剂包括约200mg的布洛芬。
进行以下方法使用布洛芬制备本文所公开的固体药物组合物。将约5g布洛芬游离酸、约5g布洛芬钠盐、熔点在41℃至45℃之间并包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的约(Gattefosse)(蜡状固体)和约(Gattefosse)、单亚油酸甘油酯、约3mLPEG400及约1mL丙二醇加入到容器中，将容器加热至约50℃至约60℃，并搅拌直至混合物的所有组分溶解。加热的混合物冷却到约40℃，然后再倒入模具中实现等分，并冷却至室温。所述药物组合物制成50片固体片剂，每片剂包括约200mg的布洛芬。
实施例5
药物组合物的半固体制剂
此实施例说明了如何将本文中公开的药物组合物制成可用于局部施用的半固体制剂。
进行以下方法以使用布洛芬制备本文所公开的半固态药物组合物。将约1g布洛芬游离酸、约0.2g布洛芬钠盐、熔点在41℃至45℃之间并且包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的约(Gattefosse)(蜡状固体)、约1.6mL(Gattefosse)、单亚油酸甘油酯、约0.6mLPEG 400以及约0.15mL丙二醇加入容器中，加热至约50℃至约60℃，并搅拌直至混合物的所有组分溶解。加热的混合物冷却至室温并等份放入到合适的容器中。此药物组合物生成布洛芬浓度约为400mg/mL的半固态软膏剂。
进行以下方法以使用布洛芬制备本文所公开的半固态药物组合物。将约5g布洛芬游离酸、约5g布洛芬钠盐、熔点在41℃至45℃之间并且包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的约(Gattefosse)(蜡状固体)、约8mL(Gattefosse)、单亚油酸甘油酯、约3mLPEG400以及约1mL丙二醇加入容器中，加热至约50℃至约60℃，并搅拌直至混合物的所有组分溶解。加热的混合物冷却至室温并等份放入合适的容器中。此药物组合物生成布洛芬浓度约为650mg/mL的半固态软膏剂。
实施例6
肠黏膜糜烂的动物模型
为了评估本文所公开的药物组合物是否减轻了胃刺激，使用肠黏膜糜烂鼠类模型进行实验。
将Sprague-Dawley大鼠分成七个实验组，各组分别包括5只动物。禁食过夜后，对动物进行七种不同处理方法中的一种。A组为对照组，其中每只小鼠仅口服施用1％甲基纤维素/0.5％聚山梨酯80赋形剂。B组为对照组，其中每只小鼠仅口服施用溶剂/辅助剂赋形剂(10％乙醇和90％亚麻籽油的强饲法)。C组为对照组，其中每只小鼠口服施用150mg/kg的阿司匹林。D组为对照组，其中每只小鼠口服施用悬浮于1％甲基纤维素/0.5％聚山梨酯80中的100mg/kg的布洛芬。E组为实验组，其中给每只小鼠施用本文中所公开的药物组合物(BC1054-100)，其包括100mg/kg的布洛芬、10％乙醇和90％亚麻籽油。F组为对照组，其中每只小鼠口服施用悬浮于1％甲基纤维素/0.5％聚山梨酯80中的100mg/kg的布洛芬。G组为实验组，其中给每只小鼠施用本文中所公开的药物组合物(BC1054-200)，其包括200mg/kg的布洛芬、10％乙醇和90％亚麻籽油。处理后4小时，将动物处死，并检查胃的出血程度和粘膜糜烂损伤的严重程度。胃刺激评价如下：0，无损伤；1，充血；2，一个或两个轻微损伤；3，两个以上轻微损伤或严重损伤；以及4，非常严重的损伤。相对于设为100％的C组(阿司匹林处理的对照组)，50％或50％以上的分数被认为是胃刺激的阳性评分。
结果示于表6中。D组(100mg/kg布洛芬处理的对照组)和F组(200mg/kg布洛芬处理的对照组)产生的胃损伤分别为C组(阿司匹林处理的对照组)所诱导的损伤的严重程度的75％和95％。然而，E组(BC1054-100处理的实验组)和G组(BC1054-200处理的实验组)产生的胃损伤分别为C组(阿司匹林处理的对照组)所诱导的损伤的严重程度的20％和40％。这些结果表明，本文中所公开的药物组合物减少了治疗性化合物可引起黏膜损伤和引起胃刺激的程度。
实施例7
治疗剧痛的案例研究
在牙齿填充物崩解之后，由于神经的暴露，51岁的男性面临剧烈的牙痛。感知的疼痛太剧烈以致不能通过布洛芬或双氯酚酸控制，但是患者不愿使用对他可用的可待因(30mg)与对乙酰氨基酚(500mg)。在患者去看牙医以治疗牙齿之前，他服用了7天疗程的本文所公开的药物组合物(BC1054)，其包括20mg/kg布洛芬、10％乙醇以及90％菜籽油(800mg每日两次)，这有效地控制了疼痛。每次给药在30min内缓解疼痛，并在再次给药之前持续约12小时。疼痛的控制是如此良好以致他不再意识到病牙的疼痛。
50岁的男性被诊断患有在运动损伤之后脚踝的maisonneuve骨折。该患者最初持续8个月施用每日两次的30mg的可待因与500mg的对乙酰氨基酚以及每天三次的10mg的双氯芬酸来控制疼痛。在出现不能接受的副作用之后，患者停止了阿片对乙酰氨基酚和双氯芬酸疗法，然后开始使用5天疗程的本文所公开的药物组合物(BC1054)，其包括20mg/kg布洛芬、10％的乙醇以及90％的菜籽油(600mg每天两次)。2天后报告他的疼痛得到显著改善，然后在3天后，他报告称疼痛被完全控制。在2个月随访之后，患者仍然是没有剧烈疼痛，并且他此后已经恢复了积极的运动生活。
实施例8
剧痛病症的治疗
62岁的女性抱怨前一天在抬举重的箱子后出现下背部疼痛。医师确定这种下背部疼痛是由于急性疼痛。通过每日两次口服施用本文所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日三次口服施用本文所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日两次口服施用本文所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗这位女性。监测该女子的状况，并且治疗约3天后，该女性表示疼痛减轻。在1个和3个星期检查时，该女性表示疼痛持续减轻。急性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功的治疗。以类似的方式，任何一种治疗化合物将配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位22岁男性抱怨他的右肩部剧痛，这种剧烈疼痛是一个月前他在体育馆内举重时出现的。医师确定这种剧痛是亚急性疼痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每次三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且治疗约3天后，该男子表示他活动手臂的能力得到改善，同时肩部还不会出现疼痛。在1个星期和3个月检查时，该男子表示他的肩部活动能力持续得到改善，也不再出现疼痛。亚急性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位67岁男性抱怨他两个月前一次摔倒之后，脚踝出现剧烈疼痛。医师确定这种疼痛是慢性疼痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且治疗约3天后，该男子表示他脚踝处的疼痛减轻，并且脚踝的活动能力变好。在1个月和3个月检查时，该男子表示他脚踝的活动能力持续得到改善，也不再出现疼痛。慢性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位73岁女性抱怨她的前臂被烘烤炉烧伤之后出现剧烈疼痛。医师确定这种疼痛是由于浅表性躯体伤害性疼痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女性的状况，并且治疗约3天后，该女子表示她的前臂不再感觉到疼痛。在1个星期和3个星期检查时，该女子表示她仍然没有感觉到疼痛。浅表性躯体伤害性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与任何其他深度躯体伤害性疼痛有关的剧痛的患者，所述深度躯体伤害性疼痛包括但不限于：过度肌肉紧张、重复性运动损伤、肌肉病症、肌肉痛、感染和药物诱导性疼痛。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位37岁男性抱怨滑雪时小腿骨折引起的剧痛。医师确定这种疼痛是由于深度躯体伤害性疼痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且治疗约3天后，该男子表示他腿部的疼痛减轻。在1个月和2个月检查时，该男子表示他的疼痛持续减轻。深度躯体伤害性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与任何其他深度躯体伤害性疼痛有关的剧痛的患者，所述深度躯体伤害性疼痛包括但不限于：过度肌肉紧张、重复性运动损伤、肌肉病症、肌肉痛、感染和药物诱导性疼痛。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位33岁女性抱怨慢性腹痛。医师确定这种疼痛是由于深度内脏伤害性疼痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况，并且治疗约3天后，该女子表示她的腹痛减轻。在1个月和3个月检查时，该女子表示她的腹痛持续减轻。深度内脏伤害性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与任何其他深度内脏伤害性疼痛有关的剧痛的患者，所述深度内脏伤害性疼痛包括但不限于：功能性内脏痛、慢性胃肠道炎症、自身免疫疼痛、器质性内脏痛和治疗诱导的内脏痛。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位66岁男性抱怨在中风发作之后出现了剧痛。医师确定这种疼痛是由于中枢神经性疼痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且治疗约3天后，该男子表示他的腹痛减轻。在1个月和3个月检查时，该男子表示他的疼痛持续减轻。中枢神经性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与任何其他中枢神经性疼痛或功能障碍性疼痛有关的剧痛的患者，所述中枢神经性疼痛或功能障碍性疼痛包括但不限于：脑静脉血栓形成、压迫大脑一部分的脑肿瘤或脓肿、外伤性脑或脊髓损伤、脑手术或脊柱手术后的并发症、多发性硬化症、帕金森病、缺血性损伤、脊髓空洞症、放射性脊髓病和HIV伴发的脊髓病。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位58岁的患有糖尿病的男性抱怨剧痛。医师确定这种疼痛是由于糖尿病性神经病变引起的外周神经性疼痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且治疗约3天后，该男子表示他的疼痛减轻。在1个月和3个月检查时，该男子表示他的疼痛仍然在减轻。外周神经性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与任何其他外周神经性疼痛或功能障碍性疼痛有关的剧痛的患者，所述外周神经性疼痛或功能障碍性疼痛包括但不限于：系统性疾病、代谢紊乱、营养失调、药物诱导性疾病、外伤后综合征和卡压综合征、手术后的并发症、远端轴突病、HIV感觉神经病变、脱髓鞘多神经根神经病变、带状疱疹后神经痛、神经根撕脱伤、三叉神经痛等脑神经痛、神经性癌症疼痛、外周神经、神经丛和神经根的压迫、副肿瘤性外周神经病变、神经节病变、化疗、放疗及手术等癌症治疗的并发症以及1型和2型等复杂性区域疼痛综合征。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位59岁女性抱怨她的前臂即使只承受一点点压力都会出现剧痛。医师确定这种疼痛是由于异常性疼痛。通过每日两次局部施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日三次局部施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日两次局部施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况，并且治疗约3天后，该女子表示她的疼痛减轻。在1个月和3个月检查时，该女子表示她的疼痛持续减轻。异常性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的局部施用将被用来治疗患有与任何触物感痛有关的剧痛(例如，痛觉过敏或感觉过度)的患者。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位47岁女性抱怨她弯下身子洗碗时她的左腿出现剧痛。医师确定这种腿部疼痛是由于坐骨神经功能障碍。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况，并且治疗约3天后，该女子表示她的疼痛减轻。在1个月和3个月检查时，该女子表示她腿部的疼痛持续减轻。坐骨神经功能障碍症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的局部施用将被用来治疗患有与任何单神经病变有关的剧痛的患者，所述单神经病变例如腓总神经功能障碍、桡神经功能障碍、尺神经功能障碍、单颅神经病变VI、单颅神经病变VII、单颅神经病变III(压迫型)、单颅神经病变III(糖尿病型)、腋神经功能障碍、腕管综合症、股神经功能障碍、胫神经功能障碍、贝尔氏麻痹、胸廓出口综合症、腕管综合症或其他病灶性神经卡压症以及第六(外展)脑神经麻痹。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位22岁男性抱怨他在森林中徒步旅行后右腿开始出现剧痛。医师确定这种剧痛是由于莱姆病。通过每日两次静脉注射施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日三次静脉注射施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次静脉注射施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且治疗约3天后，该男子表示他的疼痛减轻。在1个星期检查以及1个月和3个月检查时，该男子表示他不再感到疼痛。莱姆病症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的静脉注射施用将被用来治疗患有与任何多发性单神经病变有关的剧痛的患者，所述多发性单神经病变例如系统性疾病、代谢紊乱、营养失调、药物诱导性疾病、外伤综合征和卡压综合征、中毒以及感染。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位患有慢性酒精中毒的67岁男性抱怨剧痛。医师确定这种疼痛是一种多神经病变。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且治疗约3天后，该男子表示他的疼痛减轻。在1个月和3个月检查时，该男子表示他没有再感觉到疼痛。多神经性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与任何其他多神经病变有关的剧痛的患者，所述多神经病变包括但不限于：急性炎性脱髓鞘多神经病变、慢性炎性脱髓鞘多神经病变以及遗传性代谢紊乱。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位73岁女性抱怨她膀胱出现剧痛。医师确定这种疼痛是由于自主神经病变。通过每日两次滴注施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况，并且治疗约3天后，该女子表示她的膀胱不再感觉到疼痛。在1个月和3个月检查时，该女子表示她仍然没有感觉到疼痛。自主神经病变症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与影响任何其他内脏器官的任何其他自主神经病变有关的剧痛的患者。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
42岁的男性抱怨只要他面部的左侧承受任何压力就会感觉剧痛。医师确定这种疼痛是由于三叉神经痛。通过每日两次局部施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日三次局部施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次局部施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且治疗约3天后，该男子表示他面部的疼痛减轻。在1个和2个月检查时，该男子表示疼痛持续减轻。三叉神经痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文所公开的药物组合物的类似类型的局部给药将用于治疗患有与任何其他神经痛有关的剧痛的患者，所述任何其他神经痛包括但不限于：舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛、腕管综合症、感觉异常性股痛、坐骨神经痛和非典型性面部疼痛。以类似的方式，任何治疗化合物将制备成药物组合物并如上所述施用给患者，治疗化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位54岁女性抱怨她在心脏病发作后左肩部会疼痛。医师确定这种疼痛是由于心肌缺血引起的牵涉性疼痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况，并且治疗约3天后，该女子表示她肩部的疼痛减轻。在1个月和3个月检查时，该女子表示她的肩部疼痛持续减轻。牵涉性疼痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与任何其他牵涉性疼痛有关的剧痛的患者，所述牵涉性疼痛包括但不限于椎间盘突出症。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
26岁男性抱怨在截肢的手臂处的剧痛。医师确定这种疼痛是由于幻肢痛。通过每日两次口服施用本文所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日三次口服施用本文所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次口服施用本文所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且治疗约3天后，该男子表示疼痛减轻。在1个月和3个月检查时，该男子表示疼痛持续减轻。幻肢痛症状的这种减轻表明采用本文所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将用于治疗患有与任何其他阻滞性疼痛综合征有关的剧痛的患者，所述任何其他阻滞性疼痛综合征包括但不限于：脑部受伤、脊髓损伤、腰部神经根病、中风后疼痛、截瘫、臂丛神经撕脱伤或其他类型的外周神经损伤、中枢神经系统的病理学疼痛。以类似的方式，任何治疗性化合物将制备成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位58岁的男性抱怨头痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日三次口服施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该男子。或者，通过每日两次口服施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该男子。监测该男子的状况，并且约3小时后，头痛消失。这种头痛的消除表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与任何其他头痛有关的剧痛的患者，所述头痛包括但不限于：肌肉性/肌源性头痛、血管性头痛、牵引性头痛、炎性头痛、慢性窦炎头痛、激素诱发头痛、反跳性头痛、器质性头痛以及发作性头痛。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
一位59岁女性抱怨严重的头痛。医师确定这种疼痛是由于偏头痛。通过每日两次口服施用本文中所公开的包括布洛芬的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日三次局部施用本文中所公开的包括阿司匹林的药物组合物来治疗该女子。或者，通过每日两次局部施用本文中所公开的包括萘普生的药物组合物来治疗该女子。监测该女子的状况，并且治疗约3天后，该女子表示偏头痛不再出现。在1个月和3个月检查时，该女子表示她出现偏头痛的频率及其强度都得到了减轻。偏头痛症状的这种减轻表明采用本文中所公开的药物组合物实现了成功治疗。本文中所公开的药物组合物的类似类型的口服施用将被用来治疗患有与任何其他偏头痛有关的剧痛的患者，所述偏头痛包括但不限于：无先兆性偏头痛(普通偏头痛)、先兆性偏头痛(典型偏头痛)、月经性偏头痛、偏头痛等位发作(非头痛性偏头痛)、复杂性偏头痛、腹型偏头痛以及混合型紧张性偏头痛。以类似的方式，任何治疗性化合物将配制成药物组合物并如上所述施用于患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对-氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂或贝特类。
最后，可以理解的是，尽管参照具体实施例对本说明书的各个方面进行了强调，但是，本领域技术人员容易理解这些公开的实施例对于本文中所公开的主题的原理仅仅是说明性的。因此，应当理解所公开的主题决不限于本文中所描述的具体的方法、方案和/或试剂等。因此，根据本文中的教导，在不脱离本说明书的精神的前提下，可以对所公开的主题进行各种修改或改变或替代配置。最后，本文中所使用的术语仅用于描述具体实施例，并且并不旨在限制本发明的范围，而本发明的范围仅由权利要求所限定。因此，本发明并不限于所准确地示出和描述的那些内容。
本文描述了本发明的某些实施例，包括为发明者所知的实施本发明的最佳方式。当然，这些所描述的实施例上的变化对于那些阅读了前文描述的本领域技术人员而言是显而易见的。发明人希望技术人员正确地应用这类变化，还期望本发明以不同于本文具体描述的其他方式实践。因此，如适用的法律允许，本发明包括附加的权利要求书中所述的主题的所有修饰和等价物。此外，上述实施例的所有可能变化的任意组合包括在发明中，除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。
本发明的替代实施例、元件或步骤的分组不应被理解成限制。每一组部件可单独地或与本文公开的其他组部件以任何组合被提及和要求。预期由于便利和/或专利的原因，一组的一个或多个部件可以被包括进一组中或从该组删除。当任何此类包括或删除发生时，说明书被视为含有经改动的组，因此满足用在所附权利要求书中的所有马库西群组的书面描述。
除非另有说明，本说明书和权利要求所用的所有表示特征、项目、量、参数、属性、术语等数字应被理解成在所有情形下均由术语“约”所修饰。本文所用，术语“约”是指所限定的特征、项目、量、参数、属性或术语包括所陈述的特征、项目、量、参数、属性或术语的数值的正负10％的范围。相应地，除非作相反的说明，在说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是可改变的近似值。最低限度并且绝非试图将等同原则的应用限于权利要求书的范围，每个数值表示应至少按照所报道的有效数字并采用常规的四舍五入方法解释。虽然阐述本发明最宽范围的数值范围和数值是近似值，但应尽可能精确地报道在具体实例中阐述的数值范围和数值。然而任何数值范围或数值都固有地含有特定的误差，该误差必然由各自测试的测量中发现的标准差造成的。本文的数值的数值范围的叙述仅仅意图用作分别称为落在范围内的各个单独数值的速记方法。除非本文另有指示，数值范围的每个个别数值被引入到说明书中，如同其在本文中个别引述一样。
在描述本发明的上下文(尤其是以下权利要求的上下文)中使用的术语“一(a)”、“一(an)”、“所述”以及类似的指示词应被解读为涵盖单数形式和复数形式，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例，或示例性语言(例如，“如”)的使用都仅仅是为了更好地说明本发明，而不是对以其他方式要求保护的本发明范围施以限制。本说明书中没有任何语言可以解读为表明任何未要求保护的要素对本发明的实施是必不可少的。
在权利要求中可使用“由......组成”或“基本上由......组成”语言进一步限定，本文中所公开的具体实施例。当在权利要求书中使用时，无论是提交或在每次修订中增加时，过渡术语“由......组成”不包括权利要求书中未指定的任何元素、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求书的范围限定到所指定的材料或步骤以及不实质影响基本特征和新颖特征的那些内容。如此请求保护的本发明的实施例在文中被固有地或清楚地描述并且能够实现。
出于描述和公开目的，本说明书中参考并认定的所有专利、专利出版物和其他出版物均通过引用的方式全文单独地且明确地并入本文中，例如在可以结合本发明使用的这些出版物中描述的组合物和方法。提供这些出版物仅因其公开早于在本申请的申请日期。这方面的任何内容不应视为承认发明者没有权利借助于先前的发明或因为任何其它原因而将公开的内容提前。所有有关日期的声明或有关这些文献内容的表述均基于申请人可获得的信息并且不构成任何关于这些文献的日期或内容的正确性的承认。

Claims (45)

1.一种药物组合物，包括：a)治疗性化合物，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性；和b)药学上可接受的辅助剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物还包括药学上可接受的溶剂。
3.一种药物组合物，包括：a)治疗性化合物，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性；b)药学上可接受的溶剂；和c)药学上可接受的辅助剂。
4.一种药物组合物，包括：a)治疗性化合物，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性；b)药学上可接受的溶剂；和c)药学上可接受的辅助剂，其中，所述药学上可接受的溶剂与药学上可接受的辅助剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
5.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂与药学上可接受的辅助剂的所述比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻剧痛反应、伤害性疼痛反应，减轻伤害性受体介导的疼痛反应、驱体痛反应、内脏痛反应、病理性疼痛反应、神经性疼痛反应、中枢神经性疼痛反应、外周神经性疼痛反应、单神经性疼痛反应、多发性单神经性疼痛反应、多神经性疼痛反应、自主神经性疼痛反应、神经疼痛反应、复杂性区域疼痛综合症疼痛反应、牵涉性疼痛反应、阻滞性疼痛反应、功能障碍性疼痛反应、头痛反应或偏头痛反应。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有表明所述化合物可溶于有机溶剂中的logP值。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有大于1.0的logP值。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有疏水的极化表面面积。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有小于8.0nm2的极化表面面积。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括非甾体抗痛药(NSAID)、过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)激动剂、核受体结合剂、贝特类、他汀类、生育三烯酚、烟酸、胆酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制剂、交感神经兴奋胺或抗高血脂剂或其酯。
12.根据权利要求1-11所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂低于约20％(v/v)。
13.根据权利要求1-12所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的极性非质子溶剂、药学上可接受的极性质子溶剂、药学上可接受的非极性溶剂或其组合。
14.根据权利要求1-13所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括药学上可接受的醇、药学上可接受的醇和酸的药学上可接受的酯、药学上可接受的乙二醇醚、药学上可接受的二醇、药学上可接受的丙二醇、药学上可接受的二丙二醇、药学上可接受的聚丙二醇(PPG)聚合物、药学上可接受的聚乙二醇(PEG)聚合物、药学上可接受的甘油酯或其任意组合。
15.根据权利要求1-14所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的溶剂在20℃下为液体，或者其中，所述药学上可接受的溶剂在20℃下为固体。
16.根据权利要求1-15所述的药物组合物，其中，所述辅助剂为至少80％(v/v)。
17.根据权利要求1-16所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅助剂在20℃下为液体，或者其中，所述药学上可接受的辅助剂在20℃下为固体。
18.根据权利要求1-17所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅助剂包括药学上可接受的脂质。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的脂质包括饱和脂肪酸、不饱和肪酸酸、药学上可接受的油、药学上可接受的甘油脂、药学上可接受的乙二醇脂肪酸酯、药学上可接受的聚醚脂肪酸酯、药学上可接受的脂质的混合物或其任意组合。
20.根据权利要求1-19所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括药学上可接受的稳定剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的稳定剂包括：水、包括脂肪酸成分和乙酸的牺牲性酸、乙酸乙酯、乙酸/乙酸钠、甘油单酯、乙酰化甘油单酯、甘油二酯、乙酰化甘油二酯、脂肪酸、脂肪酸盐或其组合。
22.根据权利要求1-21所述的药物组合物，其中，所述药物组合物不包括药学上可接受的乳化剂。
23.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括在允许所述药物组合物形成的条件下使治疗性化合物与药学上可接受的辅助剂进行接触的步骤。
24.一种制备如权利要求1-23所定义的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)在允许治疗性化合物溶入药学上可接受的溶剂中的条件下使所述药学上可接受的溶剂与所述治疗性化合物接触，从而形成溶液，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性，和b)，在允许所述药物组合物形成的条件下使步骤a)中形成的所述溶液与药学上可接受的辅助剂相接触。
25.一种制备如权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)在允许治疗性化合物溶入药学上可接受的溶剂中的条件下使所述药学上可接受的溶剂与所述治疗性化合物接触，从而形成溶液，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性，和b)，在允许所述药物组合物形成的条件下使步骤a)中形成的所述溶液与药学上可接受的辅助剂相接触，其中，所述药学上可接受的溶剂与药学上可接受的辅助剂的比例在约0∶1至约1∶25的范围内。
26.一种治疗伴有剧痛病症的个体的方法，所述方法包括下述步骤：向需要药物组合物的个体施用如权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物，其中，施用导致与所述剧痛病症有关的症状减轻，从而治疗所述个体。
27.如由权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物在制造用于治疗慢性炎症的药物中的用途。
28.如由权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物用于治疗剧痛病症的用途。
29.根据权利要求26所述的方法或根据权利要求27或28所述的用途，其中，所述剧痛病症是急性疼痛、亚急性疼痛或慢性疼痛。
30.根据权利要求26所述的方法或根据权利要求27或28所述的用途，其中，所述剧痛病症是伤害性疼痛。
31.根据权利要求30所述的方法或用途，其中，所述伤害性疼痛是内脏痛、深度驱体痛、浅表驱体痛或其任意组合。
32.根据权利要求26所述的方法或根据权利要求27或28所述的用途，其中，所述剧痛病症是病理性疼痛。
33.根据权利要求32所述的方法或用途，其中，所述病理性疼痛是神经性疼痛、功能障碍性疼痛或其任意组合。
34.根据权利要求33所述的方法或用途，其中，所述神经性疼痛是中枢神经性疼痛、外周神经性疼痛、阻滞性疼痛或其任意组合。
35.根据权利要求34所述的方法或用途，其中，所述周边神经性疼痛是单神经病变、多发性单神经病变、多神经病变或自主神经病变。
36.根据权利要求35所述的方法或用途，其中，所述多神经病变是远端轴突病、髓鞘质病或神经元病。
37.根据权利要求34所述的方法或用途，其中，所述外周神经性疼痛是神经痛或复杂性区域疼痛综合征。
38.根据权利要求26所述的方法或根据权利要求27或28所述的用途，其中，所述剧痛病症是牵涉性疼痛。
39.根据权利要求26所述的方法或根据权利要求27或28所述的用途，其中，所述剧痛病症是头痛。
40.根据权利要求39所述的方法或用途，其中，所述头痛是肌肉性/肌原性头痛、血管性头痛、牵引性头痛、炎性头痛、慢性窦炎头痛、激素诱发头痛、反跳性头痛、器质性头痛或发作性头痛。
41.根据权利要求26所述的方法或根据权利要求27或28所述的用途，其中，所述剧痛病症是偏头痛。
42.根据权利要求26或29-41所述的方法或者根据权利要求27-41所述的用途，其中，在对个体进行施用之后，包括如由权利要求1-23中任一项所定义的所述治疗性化合物的所述药物组合物使得所述治疗性化合物的生物分布不同于包括在除了不含所述药学上可接受的辅助剂之外其他均相同的药物组合物中的治疗性化合物的生物分布。
43.根据权利要求26或29-42所述的方法或根据权利要求27-42所述的用途，其中，在对个体进行施用之后，递送到巨噬细胞的由权利要求1-23中任一项所定义的所述药物组合物的所述治疗性化合物的量为包含于所述施用的药物组合物中的所述治疗性化合物的总量的至少5％。
44.根据权利要求26或29-43所述的方法或根据权利要求27-43所述的用途，其中，在对个体进行施用之后，如由权利要求1-23中任一项所定义的所述药物组合物与如由权利要求1-23中任一项所定义的但不含所述药学上可接受的辅助剂的所述药物组合物相比，将肠道刺激减轻了至少5％。
45.根据权利要求26或29-44所述的方法或根据权利要求27-44所述的用途，其中，在对个体进行施用之后，如由权利要求1-23中任一项所定义的所述药物组合物与如由权利要求1-23中任一项所定义的但不含所述药学上可接受的辅助剂的所述药物组合物相比，将胃刺激减轻了至少5％。
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