CN101189029A - 含脂相的药物剂型 - Google Patents

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Abstract

一种含脂相的口服给药片剂，所述片剂80重量％以上由包含以下成分的混合物构成：(a)甘油三酯；(b)甘油一酯和/或甘油二酯；和(c)细胞膜脂质；(d)一种或多种溶解和/或分散在脂相中的药物活性剂；(e)水和/或乙醇；以及(f)吸收控制量的颗粒性药物辅料。还描述了颗粒、直肠给药的栓剂和填充有所述颗粒的胶囊。也描述了制备片剂、栓剂和颗粒的方法，以及所述颗粒的应用及其包衣方法。

Description

含脂相的药物剂型
技术领域
本发明涉及一种含脂相的药片，用于制备该药片且单独使用的脂质颗粒，例如用于填充胶囊，以及制备药片和颗粒及涂覆颗粒的方法。本发明还涉及一种药物栓剂及其制备方法。
发明背景
需要更好地控制药物的胃肠道吸收，尤其是以含脂相的片剂或栓剂形式给予的药物。
含脂相的片剂是本领域已知的。WO 03/061627 A1描述了一种制备自分散或自乳化片剂的方法，该方法包括以下步骤：将含活性亲脂性物质的制粒介质与非溶胀型填充剂以及任选的粘合剂混合，将混合物制粒，干燥所得颗粒，将颗粒筛分成1mm以下，将颗粒与压片辅料混合，将该混合物压制成片。WO03/061627 A1的制粒介质包括油、表面活性剂，尤其是脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚乙二醇酯。当片剂中的油(脂肪)含量超过20％时，必须使用粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮。
发明目的
本发明的目的是提供一种包含脂相和药物活性剂的药物片剂或药物栓剂，其胃肠道吸收可控制在广泛的范围内，从而在血浆中获得活性剂和/或代谢产物的所需浓度。
本发明的另一个目的是提供用于制备所述片剂或栓剂的脂质颗粒。
本发明的又一个目的是提供含脂相的药物片剂或栓剂，其中结合有在脂相中不溶解的药物活性剂，以及提供可压制成片的相应颗粒。
本发明的又一个目的包括用于制备本发明片剂、栓剂和颗粒的方法。
本发明的又一个目的将通过研究下面的发明概述、本发明优选实施方式的描述以及所附权利要求书来实现。
发明概述
例如通过脂质辅料的性质和含量来控制脂质药物组合物中的药物的胃肠道吸收。本发明是基于以下发现：除了这种控制，还可通过改变组合物中包含的不溶性颗粒药物辅料的性质和/或含量来控制药物(尤其是亲脂性药物)的胃肠道吸收。这种控制尤其适用于调节组合物相对于传统非脂质组合物的生物利用度特征，适用于提高全身胃肠道吸收。
根据本发明，描述了一种含脂相(优选连续脂相)的口服给药片剂，其80重量％以上由包含以下成分的混合物组成：(a)甘油三酯；(b)甘油一酯和/或甘油二酯；和(c)细胞膜脂质；(d)一种或多种溶解或分散(优选分散)在脂相中的药物活性剂；(e)水和/或乙醇；(f)吸收控制量的颗粒性药物辅料。术语“溶解或分散在脂相中”包括活性剂部分溶解和部分分散在脂相中。
优选甘油三酯在体温下具有固体脂肪成分。优选脂相基本上由甘油三酯、甘油一酯和细胞膜脂质构成，其中甘油三酯优选为体温下具有固体脂肪成分的甘油三酯。应理解，上述脂相组成不包括溶解或分散在其中的药物活性剂。
优选脂相包含40-95重量％的甘油三酯、1-35重量％的甘油一酯和/或甘油二酯，0.5-40重量％的膜脂质，前提是这些成分的重量百分比合计构成90％以上，优选约为100％的脂相。
本发明甘油三酯(三酰甘油)可以是任何甘油三酯材料。可通过IUPAC方法no.2150，第7版中所述的NMR连续测量法来确定固体脂肪含量(如果有的话)。甘油三酯优选选自动物和/或植物来源的食用油和/或它们的馏分，例如大豆油、棕榈油、棕榈仁油、玉米油、葵花子油、可可豆脂、猪油、牛油和甘油油酸棕榈酯(palm olein)。其它甘油三酯的例子有马府油(illipe butter)、牛油果脂(sheabutter)、烛果油、婆罗双树油(sal butter)及其它天然油或其馏分。其它甘油三酯油的例子包括氢化的或部分氢化的甘油三酯油，选自部分或完全氢化的大豆油、菜籽油、棉籽油、葵花子油及其馏分。甘油三酯油可以是合成或半合成的，例如中链甘油三酯油(MCT)。应理解，本发明甘油三酯是食用油或两种或更多种食用油的混合物，尤其是上述的油。本发明甘油三酯优选包含95重量％以上的三酰甘油，优选98％以上，最优选99％以上。
本发明甘油一酯和甘油二酯优选选自脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚乙二醇酯以及它们的混合物。尤其优选选自C8-C18脂肪酸甘油酯；也优选C8-C18脂肪酸的聚乙二醇酯的甘油一酯和/或甘油二酯。甚至更优选选自C10和C12脂肪酸甘油酯的甘油一酯和甘油二酯及甘油一酯和/或甘油二酯的混合物，以及包含大于50重量％，优选大于80重量％C10和C12脂肪酸甘油酯的甘油一酯和/或甘油二酯的混合物。
本发明细胞膜脂质优选选自糖脂、磷脂和鞘脂。最优选糖脂，尤其是半乳糖脂，最优选二半乳糖基二酰基丙三醇。
本发明药物活性剂可以是能够充分溶解在本发明连续脂相和/或分散在其中的任何试剂，以实现每次口服给予片剂中药学有效剂量。
在本申请中，“颗粒性药物辅料”是指常规颗粒性药物片剂辅料，选自填充剂、粘合剂、助流剂、抗粘剂、润滑剂、崩解剂、抗氧化剂、着色剂、芳香剂以及它们的混合物。应理解，颗粒性药物辅料基本上不溶于连续脂相中。优选颗粒性药物辅料包含高表面-重量比的材料或由高表面-重量比的材料构成，例如无定形二氧化硅；表面-重量比优选大于0.5m2/g，更优选1m2/g，最优选大于2m2/g。颗粒性药物辅料优选为粉末状形式，包括一种或多种无定形二氧化硅，最优选二氧化钛、氧化铝、碱式氧化铝、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素、二水合磷酸一氢钙、正磷酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、环糊精、膨润土、高岭土、乳糖、硅酸镁铝、碳酸镁、氧化镁、三硅酸镁和滑石粉。
“粉末状形式”表示80重量％以上辅料颗粒，优选90重量％以上辅料颗粒的粒径优选小于400μm，更优选小于200μm，甚至更优选小于100μm。
优选地，本发明片剂的水和/或乙醇包含在脂相中，优选溶解在脂相中。
例如，将熔融脂相，优选熔融连续脂相倒入模具中，模具固化形成本发明片剂。
可选且尤其优选地，将熔融脂相，尤其是连续熔融脂相制粒，采用或不采用非脂质粉末状药物辅料，尤其是压片药物辅料如硬脂酸镁和胶体二氧化硅，将所得脂质颗粒压制成片。脂质颗粒和压片辅料的混合物压制形成的本发明片剂或栓剂包括相互粘附的变形脂质颗粒以及非均匀地分散在片剂中的非脂质压片辅料，尤其是在变形脂质颗粒之间的边界附近的压片辅料；任选地可包含包衣如糖衣。
根据本发明，描述了一种口服给药片剂的制备方法，所述片剂包含药学有效量的溶解和/或分散(优选分散)在脂相中的药物，所述方法包括：
-将40到95重量份数的甘油三酯、1到35重量份数的甘油一酯和/或甘油二酯、0.5到40重量份数的膜脂质在足以使任何固态甘油三酯溶解形成连续脂相的温度下混合，前提是所有重量份数合计达100；
-分散占所述脂相1-10重量％的水和/或乙醇；
-将选定量的药物活性剂分散到脂相中；
-在另一容器中提供粉末状药物辅料；
-剧烈搅拌下，在选定的时间范围内将含活性剂的脂相加入到粉末状药物辅料中；
-在连续搅拌下使该物料冷却至室温，得到颗粒状产物；
-筛分颗粒状产物，得到所需的颗粒部分；
-任选地将所述颗粒部分与药物压片辅料混合；
-将颗粒部分或颗粒部分与药物压片辅料的混合物的等分物料压制成片。
应理解，分散水和/或乙醇、分散药物活性剂以及将含活性剂的脂相加入到粉末状药物辅料中的步骤是在使固体甘油三酯处于熔融态的温度下进行的；必要时，在分散或加入水和/或乙醇和/或活性剂和/或粉末状药物辅料之前将其加热至该温度。
或者，形成分散体之前将亲脂性药物活性剂溶解到脂相中。
优选地，脂质成分的混合在50℃以上的温度下进行，优选60-75℃。
根据本发明的优选方而，制备口服片剂的方法可停留在颗粒部分阶段，从而提供制备脂质颗粒的方法。本发明脂质颗粒除压片辅料(如果有的话)外，包括本发明片剂的所有成分，可独立地转化成口服给药片剂，用于填充明胶胶囊或其它类型的胶囊，包衣，形成栓剂等。应理解，本发明片剂各成分的特征，例如甘油三酯材料的性质、甘油一酯和/或甘油二酯材料的性质、细胞膜脂质的性质、粉末状药物辅料的性质同样适用于本发明制备片剂或颗粒的方法中采用的相应的成分。
因此，根据本发明的优选方面，还提供了含脂相，优选连续脂相的颗粒，所述颗粒80重量％以上由包含以下成分的混合物组成：(a)甘油三酯；(b)甘油一酯和/或甘油二酯；和(c)细胞膜脂质；(d)一种或多种溶解或分散(优选分散)在脂相中的药物活性剂；(e)水和/或乙醇；和(f)吸收控制量的颗粒性药物辅料。颗粒脂相具有本发明片剂的有益特征，这里不再重复叙述。
本发明颗粒宜包衣，例如通过平底锅包衣或喷雾包衣。产生的包衣可包括肠衣层。
进一步描述了本发明颗粒在形成栓剂中的应用。
在本申请中，室温指约18-24℃，体温指约37℃。
现在将参考各个优选实施方式更详细地描述本发明。提供的各个实施方式仅仅是示例的目的，不应理解为以任何方式限制本发明。
优选实施方式的描述
实施例1
脂质混合物的制备
约50℃的温度下在玻璃烧杯中混合和搅拌下表所列的各种成分，由这些成分制备10份脂质混合物(每份10g)。
成分：CPL半乳糖脂，LTP Lipid Technologies Provider AB，Karlshamn，Sweden；半乳卵磷脂(分馏的燕麦油)，LTP Lipid Technologies Provider AB，Karlshamn，Sweden；Akoline MCM(中链甘油一酯)，Karlshamns AB，Karlshamn，Sweden；MCM(分馏的中链甘油一酯)，LTP Lipid Technologies Provider AB，Karlshamn，Sweden；甘油三酯油；Karlshamns AB，Karlshamn，Sweden。
表1：本发明示例性脂质混合物(所有成分以重量％表示)
 脂质混合物#  AkolineMCM*) MCM    CPL半乳糖脂**)  半乳卵磷脂***) 甘油三酯油
    G1    50     50
    G2    50     50
    G3    66，7     33，3
    G4    66，7     33，3
G5 15 20    65(棕榈仁硬脂酸甘油酯)
    G6    80     20
    G7    22，9     77，1
    G8     100
    G9    10     50    40(棕榈油)
    G10    10     50    40(MCT油)
*)含甘油二酯。**)参见WO 95/20943；含约50重量％的甘油三酯。***)参见WO 97/11141。
制备脂质混合物G5
在约50℃的温度下，在玻璃容器中混合和搅拌20重量％半乳糖脂(CPL半乳糖脂，LTP Lipid Technologies Provider AB，Karlshamn，Sweden)、15重量％中链甘油一酯(Alkoline MCM，Karlshamns AB，Karlshamn，Sweden)和甘油三酯(Palmkernel stearin，Karlshamns AB)，由这些成分制备脂质混合物(10kg)储备物。表1中的其它示例性脂质混合物也由该方法制备。
实施例2
制备含单一药物辅料的颗粒
40℃搅拌下，在玻璃烧杯中将脂质混合物G5(10g)加入到10g异麦芽糖(isomalt)中。加入完成后，连续搅拌下使各成分冷却至室温。使固化的颗粒通过710μm筛子。
对以下辅料成功重复上述过程：异麦芽糖；甘露醇；乳糖；预胶化淀粉；天然淀粉；滑石粉；硬脂酸镁；无定形二氧化硅；聚乙烯吡咯烷酮；交联羧甲基纤维素钠；MCC PH-102，只是无定形二氧化硅的量为5g。
由脂质混合物G1-G10制备含两种药物辅料的颗粒
40℃搅拌下，将每种脂质混合物G1-G10(10g)分别加入到10g由75重量％微晶纤维素(MCC PH102，FMC Corporation，Cork，Ireland)和25重量％胶体二氧化硅(Aerosil200；Degussa，Frankfurt，Germany)组成的预先混合的粉末中。加入完成后，连续搅拌下使各组分冷却至室温。使固化的颗粒通过710μm筛子。
制备用于形成片剂GT1和GT2的颗粒
70℃玻璃烧杯中，在搅拌下向脂质混合物G5(950g)中加入约5重量％的水，混合4分钟，然后加入0.7g维生素B12(氰钴胺)，搅拌直到溶解。在另一烧杯中，将164g微晶纤维素(MCC PH102，FMC Corporation，Cork，Ireland)和55g胶体二氧化硅(Aerosil200；Degussa，Frankfurt，Germany)[GT1]或164g微晶纤维素[GT2]预先混合3分钟以打碎聚集体。将脂质混合物冷却至40℃，搅拌下缓慢加入到预先混合的MCC/SiO2[GT1]或MCC[GT2]粉末中。加入完成后，连续搅拌下各成分冷却至室温。使固化的颗粒通过710μm筛子。
实施例3
制备片剂
由实施例2称为GT1和GT2的筛分后的颗粒制备。为了制备片剂GT1，将实施例3的颗粒与异麦芽糖DC-100(6-O-α-D-葡萄糖吡喃糖基-D-山梨糖醇和1-O-α-葡萄糖吡喃糖基-D-甘露醇脱水物的化学计量混合物；Palatinit GmbH，Mannheim，Germany)、HPMC(羟丙甲纤维素；Shin-Etsu Chemical Comp.，Ltd，Tokyo，Japan)、硬脂酸镁(Peter Greven Nederland C.V.，Venloo，Netherlands)和Aerosil200(Degussa AB，Frankfurt，Germany)以表2所示比例混合。为了制备片剂GT2，使用实施例3的颗粒而不加入添加剂。
将GT1和GT2的颗粒混合物填充到单冲压片机的加料斗中，形成直径131mm、总重量700mg(GT1)和507.5mg(GT2)的凸片。
表2：片剂制剂GT1和GT2的组成
    GT1     GT2
成分     每片含量     每片含量
    (mg)     (％)
氰钴胺     0.5     0.07     0.5     0.1
脂质混合物G5     119.7     17.1     198.5     39.1
纯化水     6.3     0.9     9.9     2.0
    126.5     208.9
MCC PH102     115.1     16.4     298.6     58.8
Aerosil 200     38.4     5.5     -     -
    280.0     298.6     -
异麦芽糖DC-100     379.6     54.2     -     -
HPMC     35.0     5.0     -     -
硬脂酸镁     3.5     0.5     -     -
Aerosil 200     1.9     0.3     -     -
    700.0     99.97     507.5     99.9
在表2中，颗粒成分以正体脂肪表示，而压片辅料以斜体脂肪表示。
实施例4
人体胃肠道吸收
给予5个未禁食10小时的男性健康志愿者市售维生素B12制剂(Behepan；Pharmacia；2mg活性成分)作为参比给药。将参比组合物中维生素B12的血清浓度与给予相同志愿者中2.0mg GT1或GT2片剂形式的维生素B12所得血清浓度进行比较。这样，每位对象自身对照。
在给药前和给药后1、2、3、4和8小时从志愿者收集血样。在KarolinskaUniversity Hospital，Huddinge的临床化学实验室测定维生素B12的血清浓度(表2)。
将给药之前的值视作基线。从每个采样点减去每位对象的基线值。通过线状梯形方法计算曲线下面积(AUC)直到最后的血浓。对于每位对象，将参比片的AUC与本发明片剂(GT1和GT2)的AUC进行比较。
表2：给予GT1、GT2和参比片后获得的维生素B12的血浆浓度
时间(h)   对象A   对象B   对象C   对象D   对象E
  参比 GT1 GT2   参比 GT1 GT2   参比 GT1   参比 GT2   参比 GT2
    0   271   381   430   233   262   276   188   154   183   226   352   387
    1   286   410   503   262   334   464   349   234   239   556   425   704
    2   322   373   519   303   383   383   404   281   295   639   451   701
    3   313   347   576   317   380   364   449   320   293   567   462   816
    4   324   357   565   317   257   386   377   312   311   545   481   85
    6   329   351   612   311   277   390   410   299   285   506   461   940
    8   337   384   635   254   408   408   428   218   288   487   460   892
    参比的AUC％ 9 292 71 134 75 306 426

Claims (31)

1.一种含脂相的口服给药片剂，所述片剂80重量％以上由以下成分的混合物构成：(a)甘油三酯；(b)甘油一酯和/或甘油二酯；和(c)细胞膜脂质；(d)一种或多种溶解和/或分散在脂相中的药物活性剂；(e)水和/或乙醇；以及(f)吸收控制量的颗粒性药物辅料。
2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片剂包含1-10重量％的水和/或乙醇。
3.如权利要求1或2所述的片剂，其特征在于，所述甘油三酯在体温下具有固体脂肪成分。
4.如权利要求1-3中任一项所述的片剂，其特征在于，所述脂相包含40-95重量％的甘油三酯、1-35重量％的甘油一酯和/或甘油二酯，0.5-40重量％的膜脂质，前提是这些成分的重量百分比合计达90％以上。
5.如权利要求1-3中任一项所述的片剂，其特征在于，所述脂相由甘油三酯、甘油一酯和/或甘油二酯和细胞膜脂质构成。
6.如权利要求5所述的片剂，其特征在于，所述脂相包含40-95重量％的甘油三酯，1-35重量％的甘油一酯和/或甘油二酯，0.5-40重量％的膜脂质，前提是这些成分的重量百分比合计达100％。
7.如权利要求1-6中任一项所述的片剂，其特征在于，所述甘油三酯选自动物和/或植物来源的食用油和/或它们的馏分。
8.如权利要求7所述的片剂，其特征在于，所述甘油三酯选自大豆油、棕榈油、棕榈仁油、葵花子油、可可豆脂、猪油、牛油、甘油油酸棕榈酯、马府油、牛油果脂、烛果油、婆罗双树油及其它天然油或其馏分、以及它们的混合物。
9.如权利要求7所述的片剂，其特征在于，所述甘油三酯选自氢化或部分氢化的甘油三酯油。
10.如权利要求9所述的片剂，其特征在于，所述甘油三酯选自氢化或部分氢化的大豆油、菜籽油、玉米油、棉籽油、葵花子油及其馏分。
11.如权利要求1-10中任一项所述的片剂，其特征在于，本发明的甘油一酯和/或甘油二酯选自脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚乙二醇酯。
12.如权利要求10或11所述的片剂，其特征在于，所述甘油一酯和/或甘油二酯选自C8-C18脂肪酸的甘油酯。
13.如权利要求10或11所述的片剂，其特征在于，所述甘油一酯和/或甘油二酯选自C10和C12脂肪酸的甘油酯，甘油一酯和甘油二酯的混合物包含大于50重量％C10和C12脂肪酸的甘油酯
14.如权利要求1-13中任一项所述的片剂，其特征在于，所述细胞膜脂质优选选自糖脂、磷脂和鞘脂。
15.如权利要求1-13中任一项所述的片剂，其特征在于，所述细胞膜是糖脂。
16.如权利要求15所述的片剂，其特征在于，所述糖脂包括半乳糖脂。
17.如权利要求16所述的片剂，其特征在于，所述半乳糖脂包括二半乳糖基二酰基丙三醇。
18.如权利要求1-17中任一项所述的片剂，其特征在于，所述颗粒性药物辅料是基本上不溶于脂相的常规颗粒性药物片剂辅料，选自填充剂、粘合剂、助流剂、抗粘剂、润滑剂、崩解剂、抗氧化剂、着色剂、芳香剂以及它们的混合物。
19.如权利要求18所述的片剂，其特征在于，所述颗粒性药物辅料是粉末状形式，包括一种或多种无定形二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、碱式氧化铝、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素二水合磷酸一氢钙、正磷酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、环糊精、膨润土、高岭土、乳糖、硅酸镁铝、碳酸镁、氧化镁、三硅酸镁和滑石粉。
20.如权利要求1-19中任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂包括变形脂相颗粒和非均匀地分散在片剂中的非脂质压片辅料以及任选的包衣。
21.一种制备口服给药片剂的方法，所述片剂包含药学有效量的溶解和/或分散在脂相中的药物，所述方法包括：
-将40到95重量份数的甘油三酯、1到35重量份数的甘油一酯和/或甘油二酯、0.5到40重量份数的膜脂质在足以使任何固态甘油三酯融化得到连续脂相的温度下混合，前提是所有重量份数合计达100；
-搅拌下加入占所述脂相1-10重量％的水和/或乙醇；
-将选定量的药物活性剂分散到脂相中；
-在另一容器中提供粉末状药物辅料；
-剧烈搅拌下，在选定的时间范围内将含药物活性剂的脂相加入到粉末状药物辅料中；
-连续搅拌下使物料冷却至室温，得到颗粒状产物；
-筛分该颗粒状产物，得到所需的颗粒部分；
-任选地将所述颗粒部分与药物压片辅料混合；
-将颗粒部分或颗粒部分与药物压片辅料的混合物的等分物料压制成片。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，可选地，所述药物活性剂是亲脂性试剂并在形成分散体之前溶于脂相。
23.如权利要求21或22所述的方法，其特征在于，所述脂质成分的混合在50℃以上的温度下进行。
24.如权利要求21或22所述的方法，其特征在于，所述脂质成分的混合在60-75℃的温度下进行。
25.一种制备脂质颗粒的方法，所述方法包括如权利要求21-24中任一项所述方法，在颗粒阶段或颗粒筛分之后停止。
26.如权利要求25所述方法制备的颗粒在制备片剂中的应用。
27.如权利要求25所述方法制备的颗粒在填充能够在胃肠流体中崩解的明胶胶囊或类似胶囊中的应用。
28.填充有如权利要求25所述方法制备的颗粒的能够在胃肠流体中崩解的明胶胶囊或其它胶囊。
29.对如权利要求25所述方法制备的颗粒进行包衣的方法，所述方法包括锅包衣和喷雾包衣。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述包衣包括肠衣层。
31.如权利要求25所述方法制备的颗粒在形成栓剂中的应用。
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