CZ303694B6 - Prípravek nesteroidního protizánetlivého léciva obsahující granulární a extragranulární kompozici a zpusob jeho prípravy - Google Patents
Prípravek nesteroidního protizánetlivého léciva obsahující granulární a extragranulární kompozici a zpusob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303694B6 CZ303694B6 CZ20040027A CZ200427A CZ303694B6 CZ 303694 B6 CZ303694 B6 CZ 303694B6 CZ 20040027 A CZ20040027 A CZ 20040027A CZ 200427 A CZ200427 A CZ 200427A CZ 303694 B6 CZ303694 B6 CZ 303694B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- ibuprofen
- granules
- inflammatory drug
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 226
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 88
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 30
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims abstract description 13
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 13
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 38
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 33
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 32
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 32
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 27
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 18
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 13
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 13
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 13
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 12
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 8
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 8
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 8
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 5
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 5
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 3
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 claims description 2
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052915 alkaline earth metal silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 claims description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 abstract description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 60
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 35
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 7
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 7
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 4
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 4
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 3
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 3
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methylcyclohexan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOUASWUIMAMAD-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[4-(3-phenylsulfanylpropyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC(O)CN(CC1)CCN1CCCSC1=CC=CC=C1 JTOUASWUIMAMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000014677 Periarticular disease Diseases 0.000 description 1
- ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N Phenindamine Chemical compound C1N(C)CCC(C2=CC=CC=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004111 Potassium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052910 alkali metal silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- NUNIWXHYABYXKF-UHFFFAOYSA-N bromazine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NUNIWXHYABYXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N caramiphen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N cis-p-Menthan-1,8-diol Natural products CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N dexbrompheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002691 dexbrompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960004305 lodoxamide Drugs 0.000 description 1
- RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N lodoxamide Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003534 phenindamine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001526 phenyltoloxamine Drugs 0.000 description 1
- IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N phenyltoloxamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- QFRKWSPTCBGLSU-UHFFFAOYSA-M potassium 4-hydroxy-3-methoxybenzene-1-sulfonate Chemical compound [K+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C1O QFRKWSPTCBGLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069505 potassium guaiacolsulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052913 potassium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N potassium silicate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Si]([O-])=O NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093914 potassium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019794 sodium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229950004607 tazifylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Prípravek obsahující granulární kompozici obsahující mnozství ztuhlých tavených granulí obsahujících kontinuální fázi nesteroidního protizánetlivého léciva, vybraného z racemického naproxenu, racemického flurbiprofenu, racemického ibuprofenu a racemického ketoprofenu a mnozství ztuhlých tavených granulí lze získat úplným roztavením nesteroidního protizánetlivého léciva; a extragranulární kompozici obsahující cinidlo upravující nasákavost, které je nerozpusté ve vode a zahrnuje alespon jednu látku zvolenou ze skupiny zahrnující anorganické látky, kyselinu stearovou a její nerozpustné soli, skrobové látky, celulózové látky a jejich smesi, s touto výhradou, ze prípravek neobsahuje oxid kremicitý, a zpusob jeho prípravy, pri nemz se uvedené nesteroidní protizánetlivé lécivo zahrívá az do jeho úplného roztavení; tavenina se tvaruje do ztuhlých tavených granulí; a ztuhlé tavené granule se smíchají s extragranulární kompozicí obsahující cinidlo upravující nasákavost.
Description
Přípravek nesteroidního protizánčtlivého léčiva obsahující granulami a extragranulární kompozici a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se týká kompozic obsahujících nesteroidní protizánětlivé léčivo, způsobů jejich přípravy ajejich použití.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jsou široce používanou skupinou léčiv. Představují dobře definovanou skupinu sloučenin a zahrnují fenylpropionové kyseliny, jako ibuprofen, naproxen, ketoprofen a flurbíprofen. V prvé řadě se používají k léčení jednoho či více stavů ze skupiny zahrnující bolest, zánět a zvýšenou teplotu, například revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, osteoartritídy, pooperační bolesti, poporodní a poranění měkkých tkání. Jedním příkladem je ibuprofen, který je ve Spojeném království dostupný na předpis (např. Brufen (registrovaná ochranná známka, RTM)), obecně v dávkách až 3 200 mg za den. Ibuprofen je ve
Spojeném království dostupný rovněž jako léčivo, na který není nutný předpis (např. Nurofen (RTM)), v prvé řadě k léčení symptomů bolesti a zvýšené teploty, což zahrnuje bolesti hlavy, migrénu, revmatickou bolest, svalovou bolest, bolesti zad, neuralgii, dysmenoreu, bolestí zubů a nachlazení a chřipku, obecně v dávkách až 1 200 mg za den.
Ibuprofen a další NSAID jsou obecně kyselá a v podstatě nerozpustná léčiva. Vhodně se podávají jako orální farmaceutická kompozice ve formě tablet. Proto se musí vybrat farmaceuticky přijatelné pomocné látky pro kombinaci s NSAID, se kterými je NSAID slučitelné a se kterými může vytvářet tablety s uspokojivou tvrdostí, a které rovněž rychle uvolňují léčivo do těla tak, že je dostupné pro absorpci.
Hlavním problémem v souvislosti s výše uvedenými poruchami je zlepšení nástup účinku NSAID, zejména pri léčení bolesti. Předpokládá se, že rychlé rozvolnění přípravku uvolňuje léčivo do těla rychle, což v porovnání se standardními dávkovými formami vede k rychlejšímu nástupu terapeutického účinku. Proto je žádoucí připravit pevnou dávkovou formu pro orální podávání upravenou pro rychlé rozvolnění v gastrointestinálním traktu. Mnohá NSAID jsou kyselá léčiva, a proto může být v kyselých podmínkách vyskytujících se v žaludku absorpce problémem. Dále, ačkoliv literatura navrhla mnoho přípravků upravených pro rychlé rozvolnění, nastává u ibuprofenu a jiných NSAID významný problém, neboť je lze podávat v relativně vysokých dávkách, např. až 800 mg na jednotkovou dávku. Tak se zde vyskytuje problém poskytnuti dávkové formy, která zahrnuje NSAID společně s pomocnými látkami použitelnými k formulaci tablety do dávkové formy a rovněž s pomocnými látkami použitelnými k zajištění rychlého rozvolnění, avšak nikoliv poskytnutí tablety, která by byla příliš velká pro spotřebu pacientem nebo by nemohla být vyrobena standardními výrobními procesy ve velkém měřítku. Dále musí být pevná dávková forma dostatečně tvrdá, aby odolala tvrdosti výrobního procesu (jako například během stupně potahování filmem v perforovaném otáčejícím se bubnu a balení atd.), avšak musí vykazovat příslušné rozvolftovací vlastnosti k zajištění rychlého uvolnění léčiva z přípravku a rovněž příslušné vlastnosti rozpouštění. Jiným významným problémem, který musí být překonán, je zajištění toho, že bude kompozice schopná podstoupit stlačení bez nalepení na razníky tabletovacího zařízení.
Jako alternativa k obecné cestě volby konkrétních pomocných látek a tabletovacích podmínek nebo změny formy jednotkové dávky je jednou z cest výzkumu zvážení modifikace krystalické formy NSAID za účelem pokusu o optimalizaci jejího stavu.
- 1 CZ 303694 B6
Dřívější patentové přihlášky braly v úvahu zahřívání ibuprofenu, léčiva s relativně nízkou teplotou tání, do roztavení a ochlazení za vytvoření granulované kompozice, smíchání s případnými tabletovacími pomocnými látkami a stlačení do tablety. Japonský patent Kokai 81/120 616 (1981) popisuje způsob přípravy granulí ibuprofenu, které umožňují tvorbu menších dávkových forem, společně s lepšími tokovými vlastnostmi granulovaného materiálu před tabletováním.
V ilustrovaném příkladu dokumentu JP 81/120 616 se ibuprofen zahříváním roztaví a přidají se pomocné látky jako jemná krystalická celulóza a stearát vápenatý (popřípadě s hydroxypropylovým škrobem) za vytvoření disperze nerozpustných látek v roztaveném ibuprofenu. Směs se poté ochladí a rozdrtí do podoby granulí. Granule se buď přímo stlačí do tablet bez přidání io dalších pomocných látek, nebo se smíchá s přípravkem Aerosil (koloidní oxid křemičitý) a plní do kapslí. Pri měření krevních koncentrací se však ukázalo, že ačkoliv bylo dosaženo menších dávkových forem a lepší tokové schopnosti, nebyl mezi tabletami připravenými způsobem popsaným v dokumentu JPA 81/120 616 a tabletami dostupnými ze stavu techniky před rokem 1981 významný rozdíl v biologické dostupnosti.
Evropská patentová přihláška 362 728 (1990) se týká snadno tekoucí ibuprofenové granulámí kompozice, která vykazuje zlepšené skladovací a formulační vlastnosti pro přímé tabletování. Roztavený ibuprofen tuhne na kontaktním chladicím zařízení za použití očkovacího postupu a je poté rozmělňován do podoby pevné látky. Vytvořený granulát sestává zcela z ibuprofenu. Popi20 sovaný proces vyžaduje, aby roztavený ibuprofen rychle ztuhl za specifických podmínek, a poté naočkování, když roztavený ibuprofen ztuhne, rozdrtí se výsledné plátky za specifických podmínek mletí. Ilustrativní příklad popisuje vzetí granulí vytvořených tímto způsobem a jejich smíchání s významným množstvím nezbytných tabletovacích pomocných látek, jako je mikrokrystalická celulóza, sodná sůl glykolátu škrobu, koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý, a stlačení do tablet. Ke snížení velikosti tablety je žádoucí snížit množství extragranulámích pomocných látek nezbytných pro smíchání s granulemi ibuprofenu před tabletováním.
Patent US 5 240 712 (1993) popisuje to, že roztavený ibuprofen lze nalít do kapslí, a uvádí příklady enkapsu lovaných dávkových forem obsahujících ibuprofen, popřípadě obsahujících pomocné látky jako pevný roztok nebo disperzi v něm. Roztavená ibuprofenová kompozice se plní do kapsle a poté se nechá ztuhnout. Takto připravené dávkové formy nevyžadují další zpracování a lze je přímo podávat pacientovi. Kapsle však jsou významné velikosti a je žádoucí připravit pevnou dávkovou formu o relativně malé velikosti.
Dokument US 5 667 807 (1997) se rovněž týká zahřívání ibuprofenu do roztavení a vytvoření tablet z takto získané granulámí kompozice. Obsahuje ilustrativní příklady tablet připravených nejprve tvarováním směsi ibuprofenu s pomocnými látkami (zahrnujícími mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý a popřípadě koloidní oxid křemičitý a sodnou sůl kroskarmelózy) a poté zahříváním a vytlačováním uvedené směsi v extrudéru pro vytlačování z taveniny za tvorby extrudátu, ve kterém je část účinné látky roztavena. Říká se, že účinné látky s nízkou teplotou tání plní funkci pojivá nebo pevného rozpouštědla. V druhé části procesu se ochlazené, rozmělněné granule připravené z extrudátu stlačí do tablet, a to po případném přidání lubrikantu. Je však žádoucí snížit počet pomocných látek, které je nutno zabudovat do kompozice, a zlepšit vlastnosti tablet.
U přípravy dávkové formy s granulemi připravenými tuhnutím roztaveného ibuprofenu bylo předešle navrženo buď a) to, že se k roztavenému ibuprofenu přidá významný poet pomocných látek a granule se použijí pro přímé stlačení do tablet, nebo b) to, že se granule obsahující pouze ibuprofen smíchají s významným množstvím přídavných pomocných látek a poté se stlačují do tablet.
V PCT přihlášce WOOl/41 733 se popisuje to, že cenných vlastností tablety lze dosáhnout zabudováním oxidu křemičitého do stlačené tabletové kompozice obsahující granulámí složku obsahující množství ztuhlých tavených granulí NSA1D s nízkou teplotou tání obsahujících v sobě rovnoměrně dispergované desintegrační činidlo.
-2CZ 303694 B6
Nyní bylo zjištěno, že cenných tabletovacích vlastností lze dosáhnout bez omezení na jednu klíčovou složku, jmenovitě oxid křemičitý. Toto může představovat výhody týkající se dodání surových materiálů, zpracování materiálů a nákladů. Zjistilo se, že se, pokud se granulami kompozice obsahující množství ztuhlých tavených granulí NSAID s nízkou teplotou tání, obsahující výhodně desintegrační činidlo vněm rovnoměrně dispergované, smíchají sextragranulámí kompozicí obsahující nerozpustné činidlo upravující nasákavost obsahující anorganickou látku nebo/a škrobovou látku, přičemž činidlem upravujícím nasákavost není oxid křemičitý, připraví tableta NSAID prostá oxidu křemičitého s cennými tabletovacími vlastnostmi.
io
Podstata vynálezu
V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje farmaceutický přípravek, který obsahuje:
a) granulámí kompozici obsahující množství ztuhlých tavených granulí obsahujících kontinuální fázi nesteroidního protizánětlivého léčiva, přičemž nesteroidní protizánětlivé léčivo je vybráno z racemického naproxenu, racemického flurbiprofenu, racemického ibuprofenu a racemického ketoprofenu (dále jen NSAID) a množství ztuhlých tavených granulí lze získat úplným roztavením nesteroidního protizánětlivého léčiva, a
b) extragranulámí kompozici obsahující činidlo upravující nasákavost, které je nerozpustné ve vodě a zahrnuje alespoň jednu látku zvolenou ze skupiny zahrnující anorganické látky, kyselinu stearovou a její nerozpustné soli, škrobové látky, celulózové látky ajejich směsi, s tou výhradou, že přípravek neobsahuje oxid křemičitý.
Zjistilo se, že přípravky připravené podle předkládaného vynálezu vykazují cenné desintegrační vlastnosti. Dále výsledky rozpouštění ukazují po relativně krátké době neočekávaně vysokou hladinu NSAID rozpuštěného ve vodném médiu.
Další výhoda předkládaného vynálezu spočívá v malém množství přídavných tabletovacích pomocných látek potřebných k přípravě dávkové formy, což vede k výhodám při zpracování a nákladech na tablety a umožňuje přípravu menších dávkových forem. Dále přípravky vytvořené před tabletováním vykazují dobré tokové vlastnosti a výsledné tablety vykazují dobrou tvrdost.
Povrchová plocha NSAID v tavené granuli je významně vyšší než povrchová plocha běžných krystalů NSAID. Kromě toho je velikost částic menší než velikost částic připravených mikronizací částic NSAID, což je běžně preferovaný způsob zlepšování rozpouštění. Je překvapivé, že účinek malých množství nerozpustného rozvolňovadla způsobuje rychlé dispergování přípravku ve vodných podmínkách, zejména kyselých podmínkách (jako lze nalézt v žaludku), což vede k vysokému procentu rozpuštěného NSAID během relativně krátké doby.
NSAID může být ve formě farmaceuticky přijatelné soli NSAID. Výhodnými solemi jsou sodné, draselné a lysinové soli NSAID.
Vynález umožňuje formulaci libovolného NSAID s nízkou teplotou tání do podoby snadno se rozvolňujícího přípravku s přijatelnou chutí. Výhodnou skupinou sloučenin jsou 2-arylpropionové kyseliny, kteréjsou obecně v podstatě nerozpustné a vykazují nepříjemné chuťové vlastnosti. Obecně se předpokládá, že teplota tání takových sloučenin bude dostatečně nízká, aby umožnila jejich roztavení za použití standardního vybavení. Je rovněž důležité, že nedochází ke škodlivému účinku na libovolnou látku zabudovanou do roztaveného NSAID, například desintegrační činidlo. Proto se očekává, že se typické teploty tání NSAID s nízkou teplotou tání budou pohybovat v rozmezí 30 až 300 °C. Výhodná NSAID vykazují nižší teploty tání, takže proces tavení nespotřebovává významná množství energie, což má účinky na výrobní náklady, Výhodné teploty tání se pohybují v rozmezí 30 až 200 °C (jako racemický naproxen s teplotou tání 156 °C), výhodněji 30 až 150 °C, dále výhodně 40 až 120 °C (jako racemický flurbiprofen s teplotou tání
-3CZ 303694 B6
114 °C), nejvýhodněji 50 až 100°C (jako racemický ibuprofen s teplotou tání 75 až 77 °C a racemický ketoprofen s teplotou tání 96 °C, Vynález je přizpůsoben zejména pro ibuprofenové léčivo. Termín „ibuprofenové léčivo“ výhodně zahrnuje racemický ibuprofen, který vykazuje nízkou teplotu tání a velmi nepříjemnou přetrvávající chuť v ústech a jícnu. Nejvýhodnější výsledky se získají u racemického ibuprofenu, který vykazuje vysoké dávkování v kombinaci se špatnými vlastnostmi z hlediska rozpustnosti.
Podíl NSAID v granulámí kompozici bude záviset na dávce potřebné pro terapeutický účinek. Nízkodávková léčiva, jako flurbiprofen a ketoprofen, mohou tvořit tak málo jako 20 % hmotn. io (například 20 až 99 %) přípravku, pro zajištění toho, aby tableta nebyla příliš malá. Výhodným znakem předkládaného vynálezu je však to, že lze vysokodávková NSAID, jako ibuprofen, formulovat do menších dávkových forem. V souladu s tím bude NSAID vhodně tvořit více než % hmotn ./hmotn. granulámí kompozice (například 70 až 99 % hmotn.), výhodně 70 až 95 %, dále výhodně 75 až 85 % hmotn./hmotn. granulámí kompozice. NSAID bude vhodně tvořit více než 50 % hmotn. přípravku, například 60 až 97 % hmotn ./hmotn., výhodně 70 až 95 % hmotn./hmotn., výhodněji 70 až 90 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 75 až 85 % hmotn./hmotn. přípravku.
Případné desintegrační činidlo má účinek způsobující rozvolnění tabletového přípravku NSAID za podmínek nacházejících se v gastrointestinálním traktu. K příkladům desintegračních činidel patří jedna či více látek ze skupiny zahrnující pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sodnou sůl glykolátu, škrobu, nízko substituovanou hydroxypropylcelulózu, kyselinu alginovou, zesítěný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý a sodnou sůl kroskarmelózy. Výhodnými desintegračními činidly jsou činidla, která účinkem vody nabobtnají, a tak způsobí oddělení a vytlačení látek v tabletě do vodného desintegračního média. Výhodná desintegrační činidla zahrnují jednu či více látek ze skupiny zahrnující sodnou sůl kroskarmelózy a sodnou sůl glykolátu škrobu, zejména sodnou sůl kroskarmelózy. Desintegrační činidlo může být přítomno v účinném desintegračním množství, například ve výši až 25 % hmotn./hmotn. přípravku, výhodněji 1 až 25 % hmotn./hmotn., dále výhodně 3 až 20 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 8 až 17 % hmotn./hmotn. přípravku. Desintegrační činidlo bude vhodně tvořit 1 až 25 % hmotn./hmotn. granulámí kompozice, výhodně 5 až 23 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 8 až 20 % hmotn. granulámí kompozice. Kromě toho nebo alternativně může být desintegrační činidlo přítomno v extragranulámí kompozici.
Pokud granulámí kompozice obsahuje desintegrační činidlo, pohybuje se poměr NSAID k desintegračnímu činidlu v rozmezí 30:1 až 1:1 hmotn. dílu, výhodně 20:1 až 2:1, výhodněji 10:1 až 3:1 hmotn. dílu.
Výhodně přípravek obsahuje 30 až 99,9% hmotn./hmotn., výhodněji 50 až 99,9% hmotn./40 hmotn. granulámí kompozice (ještě výhodněji 60 až 99 % hmotn./hmotn., nej výhodněji 70 až 99 % hmotn./hmotn.) a 0,1 až 70 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,1 až 50 % hmotn./hmotn. extragranulámí kompozice (ještě výhodněji 1 až 40% hmotn./hmotn., nejvýhodněji 1 až 30% hmotn./hmotn,). Dále výhodně činí hmotnostní poměr NSAID k uvedenému činidlu upravujícímu nasákavost 2 až 200:1, výhodněji 100 až 200:1.
Extragranulámí kompozice zahrnuje látky obsažené ve stlačené tabletě, které nejsou obsaženy ve ztuhlých tavených granulích. Lze je při způsobu přípravy tablety smíchat s tavenými granulemi současně nebo v následných stupních. Obzvláštní výhodou předkládaného vynálezu je výhodně to, že se všechny látky extragranulámí kompozice smíchají s granulámí kompozicí současně, a také to, že před smícháním s granulámí kompozicí nedochází u extragranulámí kompozice k významnému zpracovávání. Stlačená tableta obsahuje homogenní směs granulámí kompozice a extragranulámí kompozice. Extragranulámí kompozice je v přípravku vhodně rovnoměrně rozložena.
-4CZ 303694 B6
Činidlo upravující nasákavost je nerozpustné ve vodě aje vhodně obsaženo v extragranulární kompozici. Termínem „nerozpustné ve vodě“ je míněno, že k přípravě roztoku za použití 1 gramu pevné látky je při teplotě v rozmezí 15 až 25 °C zapotřebí více než 10 000 ml vody. Je v přípravku vhodně obsaženo v rozsahu činícím 0,1 až 10 % hmotn./hmotn. (výhodně 0,1 až 5 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,2 až 3 % hmotn./hmotn. a obzvláště 0,2 až 1 % hmotn./hmotn.) přípravku. Uvedené nerozpustné činidlo upravující nasákavost se zvolí ze skupiny zahrnující anorganické látky, kyselinu stearovou nebo její nerozpustné soli, škrobové látky, celulózové látky a jejich směsi. Výhodně anorganické látky zahrnují talek, práškový polytetrafluoretylen (PTFE), křemičitany alkalických kovů, křemičitany kovů alkalických zemin, uhličitany a hydrogenuhli10 čitany alkalických kovů a uhličitany kovů alkalických zemin. K příkladům patří uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, talek, práškový PTFE, křemičitan sodný, křemičitan draselný, křemičitan hořečnatý a křemičitan vápenatý. Materiál a bázi kyseliny stearové výhodně obsahuje kyselinu stearovou nebo její soli s kovy alkalických zemin, výhodněji kyselinu stearovou, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý. Škro15 bový materiál výhodně zahrnuje škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, tapiokový škrob a škrobové deriváty zahrnující modifikované škroby, jako pregelatinizovaný škrob. Nejvýhodněji činidlo upravující nasákavost zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, kukuřičný škrob a pregelalinizovaný škrob.
Vhodná extragranulární kompozice obsahuje 2 až 100 % hmotn./hmotn., výhodně 50 až 100% hmotn./hmotn. nerozpustného činidla upravujícího nasákavost. Výhodně extragranulární kompozice obsahuje 85 až 100 % hmotn./hmotn. (ještě výhodněji 90 až 100 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 95 až 100 % hmotn./hmotn.) nerozpustného činidla upravujícího nasákavost. Lze ho v extragranulární kompozici kombinovat s 0 až 20% hmotn./hmotn., výhodně 0 až 15% hmotn./hmotn. surfaktantu, výhodněji 0,1 až 10% hmotn./hmotn., dále výhodně 0,1 až 5% hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 0,2 až 2 % hmotn./hmotn.
V obzvláště výhodném přípravku podle předkládaného vynálezu extragranulární kompozice v podstatě sestává z anorganického činidla upravujícího nasákavost.
Ačkoliv to není pro provedení předkládaného vynálezu nezbytné, může stlačený tabletový přípravek, pokud je to žádoucí, obsahovat další pomocné látky35 Přípravek například může obsahovat ředidlo. Ředidlo může být rozpustné ve vodě nebo nerozpustné ve vodě. Mezi vhodná ředidla rozpustná ve vodě patří cukerné alkoholy (jako xylitol, sorbitol, mannitol, arythritol), cukry (jako sacharóza, fruktóza, laktóza, dextróza), cyklodextrin, maltodextrin a soli organických kyselin (např. citrát sodný a citrát draselný). Laktóza, citrát sodný a citrát draselný jsou obzvláště výhodnými ředidly rozpustnými ve vodě. Mezi vhodná ředidla nerozpustná ve vodě patří deriváty celulózy (jako mikrokrystalická celulóza), škrob a jeho deriváty (jako progelatinizovaný škrob), hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý a uhličitan vápenatý. Mikrokrystalická celulóza a hydrogen fosforečnan vápenatý, jsou výhodná ředidla nerozpustná ve vodě. Ředidlo může výhodně zahrnovat bazickou látku, jako je sůl alkalického kovu, například uhličitan, hydrogenuhličitan nebo citrát alkalického kovu.
Výhodně je sůl alkalického kovu sodná nebo draselná. Dále je solí výhodně citrát, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, výhodněji hydrogenuhličitan nebo citrát sodný. Je nutno poznamenat, že ředidlo může plnit rovněž funkci činidla upravujícího nasákavost. Tato duální funkčnost složek spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.
V přípravku upraveném pro dispergování ve vodě před podáním může být hladina ředidla docela vysoká, například až 50 % (jako je 0 až 50 % hmotn./hmotn., výhodně 0 až 40 % hmotn./hmotn.) hmotn. přípravku, za účelem dosažení požadovaných dispergačních vlastností. Výhodně ředidlo v tabletách pro orální podávání netvoří více než 25 % hmotn. přípravku (např. 0 až 25 % hmotn./hmotn.), neboť přispívá k nákladům přípravku a výrobním nákladům. Tak může být pro minimalizaci nákladů výhodné přidat k přípravku ředidlo v množství činícím 0 až 20 % hmotn.
-5CZ 303694 B6 přípravku, výhodněji 0 až 10% hmotn./hmotn.. Pokud je přítomno, lze ho výhodně použít v rozsahu činícím 0,1 až 25% hmotn. přípravku, výhodněji 0,1 až 20% hmotn./hmotn., dále výhodněji 0,1 až 10 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 1 až 5 % hmotn. přípravku.
Ředidlo může být obsaženo v granulámí kompozici nebo/a extragranulámí kompozici. Pro minimalizaci velikosti a nákladů dávkové formy je žádoucí zahrnout minimální množství takových přídavných pomocných látek. Pokud je nutné pro tabletování nízkodávkového léčiva, může ředidlo tvořit až 65 % hmotn./hmotn. granulámí kompozice nebo/a extragranulámí kompozice (například 0,1 až 60 % hmotn./hmotn.). Výhodně se použije v rozsahu 0 až 30 % hmotn./hmotn.) io a výhodněji 0 až 20 % hmotn./hmotn. granulámí kompozice nebo/a extragranulámí kompozice. V souladu s tím, pokud se použije, může se ředidlo vhodně zahrnout do extragranulámí kompozice v rozmezí až 20 % hmotn./hmotn. (tj. 0,1 až 20 %), výhodně 0,1 až 15 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,1 až 10 % hmotn./hmotn. a obzvláště 1 až 5 % hmotn./hmotn.. Jakje popsáno výše, může být ředidlo přítomno v granulámí kompozici, například v množství 0 až 20 % hmotn./15 hmotn. (jako je 0,1 až 20 %) kompozice, například 0 až 15 % hmotn./hmotn. a, pokud je přítomno, výhodněji 0,1 až 15 % hmotn./hmotn., zejména 1 až 5 % hmotn./hmotn. přípravku.
Poměr NSAID (zejména ibuprofenového léčiva) ksoli alkalického kovu se může pohybovat v rozmezí 100:1 až 1:1 hmotn. dílu, výhodně 5:1 až 1:1 hmotn. dílu. Výhodně je sůl alkalického kovu obsažena v libovolném množství až do ekv i molámího množství, vzhledem k NSAID (např. ibuprofenu). Běžně je obsaženo submolámí množství soli alkalického kovu. Tak může sloučenina alkalického kovu tvořit až 100 % hmotn./hmotn. NSAID, výhodně 50 % hmotn./hmotn., výhodněji až 10 % hmotn./hmotn. NSAID. Ve výhodné stlačené tabletě podle předkládaného vynálezu je NSAID (zejména ibuprofenové léčivo) ve směsi se solí alkalického kovu. Sůl alkalického kovu je výhodně obsažena v extragranulámí složce pro smíchání s granulámí složkou před stlačením do tablety.
Přípravek může zahrnovat rovněž surfaktant, v množství odpovídajícím vlastnostem surfaktantu, výhodně 0,05 až 20 % hmotn. přípravku. Výhodnými surfaktanty jsou laurylsulfát sodný, polo30 xamer, hydrogenovaný ricinový olej a jeho deriváty, polyoxyethylenové surfaktanty (včetně polyoxyethylenových olejů, esterů mastných kyselin, včetně stearátů) a sorbitanové estery. Lze je použít v rozsahu 0,05 až 5 % hmotn./hmotn,, výhodně 0,1 až 3 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,2 až 2 % hmotn./hmotn., granulámí či extragranulámí kompozice či obou.
V extragranulámí kompozici může být popřípadě obsažen lubrikant pro smíchání s granulámí kompozicí. Lze použít běžné lubrikanty pro ibuprofenové tablety, například laurylsulfát sodný, polyethylenglykol, hydrogenovaný rostlinný olej nebo/a stearyl fumarát sodný. Tyto mohou být přítomny v množství 0,05 až 5 % hmotn., výhodně 0,1 až 2 % hmotn. přípravku. Dále mohou být zahrnuta antiadheziva, jako talek, v množství činícím až 4 % hmotn. dávkové formy, například
0,5 až 2 % hmotn. dávkové formy, výhodně jako část extragranulámí kompozice.
Ve stlačené tabletové kompozici podle předkládaného vynálezu mohou být obsaženy, jak je žádoucí, další běžné tabletové pomocné látky známé odborníkovi v oboru, ačkoliv bude oceněno, že prvořadou výhodou předkládaného vynálezu je to, že počet pomocných látek, nutných pro dosažení rychle se rozvolňující tablety s dobrými charakteristikami rozpustnosti, je minimální.
Výhodné granulámí kompozice obsahují NSAID (výhodně ibuprofen), desintegrační činidlo a popřípadě surfaktant nebo/a ředidlo. Další výhodná granulámí kompozice sestává v podstatě z NSAID (výhodně ibuprofenu), desintegračního činidla a surfaktantu. Další výhodná granulami kompozice sestává v podstatě z NSAID (výhodné ibuprofenu), desintegračního činidla, surfaktantu a ředidla.
Tavené granule v granulámí kompozici výhodně vykazují střední velikost částic v rozmezí 10 až
2000 pm, výhodněji 50 až 1000 pm a nejvýhodněji 100 až 400 pm. Cenných výsledků se dosáh55 ne, pokud se objemová hustota tavených granulí pohybuje v rozmezí 0,1 až 1 gmL', výhodněji
-6CZ 303694 B6
0,3 až 0,6 gml Další výhodné vlastnosti se získají, pokud se setřesná hustota pohybuje v rozmezí 0,3 až 0,7 gml·1 (výhodněji 0,4 až 0,6 gml-1).
Výhodný stlačený tabletový přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje:
a) 30 až 90 % (výhodně 60 až 99 %) granulámí kompozice, vztaženo na hmotnost přípravku, přičemž uvedená granulámí kompozice obsahuje 0,005 až 3 (výhodně 0,01 až 1) hmotn. díly desintegračního činidla na hmotn. díl nesteroidního protizánětlivého činidla; a
b) 0,05 až 70 % (výhodně 0,01 až 40 %) extragranulární kompozice, vztaženo na hmotnost přípravku.
Výhodná stlačená tabletová kompozice obsahuje těsnou směs:
a) granulámí kompozice obsahující ztuhlou taveninu ibuprofenového léčiva obsahujícího v sobě homogenně dispergované desintegrační činidlo; a
b) 0,05 až 30 % (výhodně 0,1 až 5 %) hmotn ./hmotn. nerozpustného činidla upravujícího nasá15 kavost.
V další výhodné stlačené tabletové kompozici podle předkládaného vynálezu se poskytuje stlačená směs:
a) ztuhlých tavených granulí obsahujících 70 až 97 % ibuprofenu, vztaženo na hmotnost granu20 le (výhodně 70 až 95 % hmotn.), 3 až 25 % sodné soli kroskarmelózy, vztaženo na hmotnost granule (výhodně 5 až 20 % hmotn.), a 0 až 20 % ředidla, vztaženo na hmotnost granule (výhodně 8 až 16 % hmotn.), vněm rovnoměrně dispergovaných, přičemž je ibuprofen přítomen jako kontinuální fáze; a
b) 0,05 až 5,0 % hmotn ./hmotn. nerozpustného činidla upravujícího nasákavost.
V další výhodné kompozici podle předkládaného vynálezu se poskytuje, výhodně jako těsná směs:
a) 90 až 99,95 % granulámí kompozice, vztaženo na hmotnost přípravku, přičemž uvedená granulámí kompozice obsahuje ztuhlé tavené granule ibuprofenu obsahující sodnou sůl kroskar30 melózy a popřípadě ředidlo, v něm rovnoměrně dispergované, přičemž je uvedený ibuprofen přítomen v jediné kontinuální fázi a v množství činícím 70 až 99 % hmotn. kompozice, uvedená sodná sůl kroskarmelózy je přítomna v množství činícím 1 až 25 % hmotn. přípravku a uvedené ředidlo je přítomno v množství činícím 0 až 20 % hmotn. přípravku; a
b) 0,05 až 10 % hmotn. extragranulární kompozice.
Výhodný stlačený tabletový přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje rovnoměrnou směs:
a) granulámí kompozice obsahující:
i) 70 až 90 % hmotn./hmotn. ibuprofenu, přičemž uvedený ibuprofen je přítomen jako konti40 nuální fáze;
ii) 8 až 20 % hmotn./hmotn. sodné soli kroskarmelózy;
iii) 0 až 20 % hmotn./hmotn. ředidla; a
b) extragranulární kompozici obsahující:
i v) 0,5 až 2 % hmotn./hmotn. nerozpustného činidla upravujícího nasákavost;
v) 0,1 až 2,5 hmotn./hmotn. surfaktantů, přičemž je součet složek i) až v) vyšší než 99 % hmotn. přípravku.
Nejvýhodněji granulami kompozice sestává v podstatě (tj. zvíce než 98 % hmotn. kompozice) z ibuprofenu, sodné soli kroskarmelózy a popřípadě ředidla (výhodně soli (např. soli alkalického kovu) s organickou kyselinou nebo mikrokrystalické celulózy). V dalším výhodném přípravku sestává granulámí kompozice v podstatě z ibuprofenu, sodné soli kroskarmelózy a surfaktantů.
Obzvláštních výhod se rovněž dosáhne, pokud granulámí kompozice sestává v podstatě
-7CZ 303694 B6 z ibuprofenu, sodné soli kroskarmelózy, ředidla (mikrokrystalické celulózy nebo soli alkalického kovu s organickou kyselinou) a surfaktantu (výhodně laurylsulfátu sodného nebo poloxameru). Výhodný přípravek může například sestávat v podstatě (tj. z více než 98 % hmotn. kompozice) z homogenní směsi 75 až 95 % ibuprofenu, vztaženo na hmotnost granulami kompozice, 5 až
20 % desintegračního činidla, vztaženo na hmotnost granulámí kompozice, a 0 až 20 % ředidla, vztaženo na hmotnost granulámí kompozice, přičemž kompozice obsahuje ztuhlé tavené granule ibuprofenu a ibuprofen je přítomen jako jediná kontinuální fáze.
Stlačený tabletový přípravek podle předkládaného vynálezu může, pokud je to žádoucí, obsahoio vat další slučitelné farmakologicky aktivní látky nebo/a pomocná činidla. Tak například může dávková forma obsahovat libovolnou další látku obvykle používanou v kompozici použitelné pro léčení bolesti, zánětu nebo/a zvýšené teploty, například kofein nebo jiný xanthinový derivát, jiné analgetikum, například kodein, relaxans kosterního svalstva: antihistamin (např. acrivastin, astemizol, azatadin, azelastin, bromdifenhydramin, bromfeniramin, carbinoxamin, cetirizin, chlor15 feniramin, cyproheptadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenhydramin, ebastin, ketotifen, lodoxamid, loratidin, levocabastin, mequitazin, oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin, tazifyllin, temelastin, terfenidin, tripelennamin nebo triprolidin (výhodně se používají nesedativní antihistaminy)); dekongestans (např. pseudoefedrin, feny lpropano lamin a fenylefrin); a antitussika (např. caramifen, kodein nebo dextromethorpan); nebo/a expektorans (např. guaifenesin, citrát draselný, guaiacolsulfonát draselný, síran draselný a terpinhydrát).
Tyto přídavné účinné látky nebo/a pomocná činidla mohou být obsaženy v tavených granulích nebo v extragranulámí složce, která se před formulací do stlačené tablety kombinuje s roztavenou granulí.
Ibuprofen a jeho deriváty jsou v prvé řadě protizánětlivá, analgetická a antipyretická činidla, avšak byly navrženy rovněž pro další terapeutická činidla, zahrnující ošetřování periodontálního úbytku kostí, pruritu a Alzheimerovy choroby. Dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou proto indikovány pro použití při ošetřování v rámci všech terapeutických použití, při kterých je ibuprofen účinný, což zahrnuje revmatoidní artritidu, osteoartritidu, ankylozující spondylitidu, seronegativní artropatie, periartikulámí poruchy a poranění měkkých tkání. Lze je použít rovněž při ošetřování pooperaéní bolesti, poporodní bolesti, bolesti zubů, dysmenorey, bolestí hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgie nebo/a bolesti svalů a kostí nebo bolesti či potíží spojených s následujícími stavy: respiračními infekcemi, nachlazením nebo chřipkou, dnou či ranní ztuhlostí.
V souladu s tím v rámci jiného provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu pro použití při léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty. Dále vynález poskytuje rovněž způsob léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty, zahrnující podávání kompozice podle předkládaného vynálezu savci, který to vyžaduje.
Jednotkové dávky pro účinnou terapii jsou pro každé NSAID odborníkovi v oboru známé. Například mohou zahrnovat NSAID v množství 5, 10, 12,5, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600 a 800 mg. Pokud se použijí deriváty, zvolí se normálně přesné jednotkové dávky tak, aby byly ekvivalentem výše uvedených dávek NSAID. Při zde popsaných léčeních činí maximální denní dávka ibuprofenu obecně 3 200 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 100 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 100 až 400 mg, výhodněji 100 až 300 mg a obzvláště 200 mg ibuprofenu. Maximální denní dávka flurbiprofenu obecně činí 300 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 12,5 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohy50 bují v rozmezí 12,5 až 150 mg, výhodněji 25 až 100 mg a obzvláště 50 mg flurbiprofenu. Maximální denní dávka naproxenu obecně činí 1 500 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 125 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 220 až 750 mg, výhodněji 220 až 500 mg a obzvláště 220 až 250 mg naproxenu. Maximální denní dávka ketoprofenu obecně činí 200 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 25 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohy55 bují v rozmezí 25 až 100 mg, výhodněji 25 až 75 mg a obzvláště 50 mg ketoprofenu.
-8CZ 303694 B6
Tabletový přípravek podle předkládaného vynálezu může být spolknut nebo před požitím dispergován ve vodě. Výhodně tabletová kompozice uvolňuje NSAID v žaludku nebo gastrointestinálním traktu.
Nerozpustné činidlo upravující nasákavost zvolené ze skupiny zahrnující anorganické látky, kyselinu stearovou nebo její nerozpustné soli, škrobové látky, celulózové látky ajejich směsi, se může použít v extragranulámí kompozici kombinované s granulámí kompozicí ve stlačeném přípravku, přičemž uvedená granulámí kompozice obsahuje množství ztuhlých tavených granulí to obsahujících kontinuální fázi nesteroidního protizánětlivého léčiva s nízkou teplotou tání (teplota tání se např. pohybuje v rozmezí 30 až 300 °C), ve kterém je popřípadě zabudováno homogenně dispergované desintegrační činidlo nebo/a ředidlo, přičemž přípravek obsahuje 0,1 až 30% (výhodně 0,1 až 10 %) hmotn./hmotn. nerozpustného činidla upravujícího nasákavost, vztaženo na hmotnost přípravku.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob výroby přípravku podle vynálezu, vyznačující se následujícími stupni:
a) zahřívání výše uvedeného nesteroidního protizánětlivého léčiva až do jeho roztavení;
b) tvarování uvedené taveniny do ztuhlých tavených granulí;
c) smíchání uvedených ztuhlých tavených granulí s extragranulámí kompozicí obsahující Činidlo upravující nasákavost; a popřípadě
d) tvarování do jednotkové dávky.
Ve stupni a) způsobu podle předkládaného vynálezu se léčivo roztaví. Při pokojové teplotě jsou
NSAID používaná v souladu s předkládaným vynálezem pevná. Proto je nutné NSAID zahřívat až do roztaveného stavu. Pod tlakem lze léčivo tavit při teplotě pod jeho normální teplotou tání. Tavení lze provádět známými způsoby, zahrnujícími například zahřívání v nádobě na teplotu nad teplotu tání NSAID nebo pomocí vytlačování v zahřívaném extrudéru. Maximální teplota je dána stabilitou taveného léčiva a látek s ním smíchaných. Léčivo lze zahřívat na libovolnou vhodnou teplotu. Obecně, čím vyšší je teplota, tím rychleji se léčivo roztaví, ačkoliv toto musí být vyrovnáno přívodem energie potřebné pro zahřátí léčiva. Pro nej vyšší účinnost se předpokládá, že NSAID nebude zahřáto na více než 50 °C, výhodně bude zahřáto na 1 až 25 °C a výhodněji 5 až 20 °C nad jeho teplotu tání, aby se energetické náklady udržely na minimu. Výhodné rozmezí zahřívání představuje 30 až 180 °C, výhodněji 35 až 140 °C a dále výhodně 40 až 120 °C.
Pokud se NSAID vytlačuje, bude k tavení NSAID, a tím ke snížení požadavků na externě aplikovanou teplotu, přispívat rovněž zpracovávání NSAID šnekovým útvarem. V souladu s tím, může být buben extrudéru zahříván na teplotu nižší, než je teplota tání NSAID. Například normální teplota tání racemického ibuprofenu činí 75 až 77 °C. za použití síly/tlaku (se kterým se lze setkat v extrudéru či podobném zpracovávacím zařízení) však lze externě aplikované teplo nezbytné pro roztavení ibuprofenu významně snížit prostřednictvím mechanického tepla vznikajícího při intenzivní míchací činnosti v extrudéru. Obecně se předpokládá, že extrudér nebude zahříván na teplotu nižší než 25 °C pod teplotou tání léčiva, že bude výhodně zahříván v rozmezí od 20 °C pod teplotou tání léčiva do 50 °C nad teplotou tání léčiva, výhodněji v rozmezí od 15 °C pod teplotou tání léčiva do 25 °C nad jeho teplotou tání a nej výhodněji na teplotu pohybující se v rozmezí 10 °C na každou stranu od teploty tání léčiva. Některé extrudéry umožňují zahřátí různých zón v extrudéru na různé teploty. Tyto teploty lze zvolit tak, jak je žádoucí pro zajištění roztavení NSAID, výhodně plného roztavení, ve stupni a). Výhodně se léčivo a případné pomocné látky, například desintegrační činidlo, zahřívají na teplotu pohybující se v rozmezí 80 až
130 °C, výhodněji 100 až 120 °C. Pokud je NSAID ibuprofen, lze ho běžně zahřívat v rozmezí až 130 °C, výhodněji 60 až 100 °C. Pokud se zahřívá běžnými zahřívacími prostředky, jako je vodní nebo parní lázeň, zahřívá se výhodně v rozmezí 75 až 90 °C, výhodněji 75 až 85 °C.
Ibuprofen lze rovněž zahřívat a podrobit působení síly, jako při tepelném vytlačování ibuprofenu, například ve dvoušnekovém extrudéru. Teplota ibuprofenu se v bubnu extrudéru pohybuje
-9CZ 303694 B6 výhodně v rozmezí 66 až 96 °C, výhodněji 70 až 82 °C. Pro vytvoření roztavené směsi lze v tavenině běžnými mísícími nebo/a míchacími metodami dispergovat libovolné případné pomocné látky.
Ve výhodných provedeních, kde granulámí kompozice obsahuje desintegrační činidlo, se desintegrační činidlo míchá s roztaveným NSAID, a to buď před tavením, nebo po tavícím procesu. Desintegrační činidlo je nej obvykleji nerozpustné v tavenině ibuprofenu, a tvoří se tak disperze pevného desintegrační ho činidla v kapalné tavenině. Disperze se míchá tak, že se desintegrační činidlo rovnoměrně nebo homogenně smíchá s roztaveným NSAID. Tak se vytvoří rovnoměrná směs.
Vhodně dochází k zahřívání NSAID a smíchání s případnými pomocnými látkami (např. při míchání, agitaci, hnětení nebo vytlačování NSAID) současně. Výše uvedený způsob lze provádět mnoha způsoby. Způsob, kterým se případné pomocné látky smíchají s léčivem, bude záviset na podmínkách, což zahrnuje použité léčivo a jeho dávku, teplotu, na níž se léčivo zahřívá, množství libovolných dalších použitých pomocných látek, množství zpracovávaných látek, a bude součástí znalostí odborníka v oboru. Při jednom způsobu se NSAID zahřívá ve vhodné nádobě do roztavení. Poté lze k roztavené hmotě přidat desintegrační činidlo a libovolné další případné pomocné složky a důkladně je s ní promíchat za vytvoření homogenní směsi. Desintegrační činidlo a tyto případné přídavné pomocné látky lze rovněž smíchat s roztaveným NSAID souběžně nebo v postupných krocích.
Při dalším způsobu lze nesteroídní protizánětlivé činidlo smíchat v pevném stavu s desintegračním činidlem a dalšími případnými pomocnými látkami a poté společně zahřívat až do roztavení uvedeného nesteroidního protizánětlivého léčiva. Může být rovněž žádoucí smíchat NSAID s alespoň jednou přídavnou pomocnou látkou v pevném stavu (například desintegračním činidlem), poté zahřívat do roztavení uvedeného NSAID a poté přidat libovolné další požadované pomocné látky.
Při jiném výhodném způsobu se NSAID a desintegrační činidlo, společně s libovolnými dalšími případnými látkami, které se mají zabudovat do tavené granule, naplní do systému extrudérového typu (výhodně se nejprve kombinují společným mícháním). Látky se zahřívají a míchají hnětením pomocí šneku(ů) uvnitř extrudéru až do roztavení NSAID a vytvoří se rovnoměrná směs složek. Výhodně se léčivo vytlačuje z taveniny. Dále se NSAID výhodně vytlačuje ve dvoušnekovém extrudéru.
Ve stupni b) se roztavená směs tvaruje do ztuhlých tavených granulí. Taven ina se ponechá ztuhnout libovolným vhodným způsobem. V některých případech lze tavené granule tvořit, zatímco je léčivo v roztaveném stavu (tj. plně roztavené nebo částečně roztavené), a poté ponechat zchladnout za vytvoření ztuhlých taveních granulí. Toho lze provádět například při procesu vytlačování z taveniny, například lze extrudát nasekat na pelety, když opouští extrudér, a pelety vhodným způsobem ochladit, jako např. na ochlazovacím pásu. Při dalším způsobu lze roztavenou NSAID po zahřívání nebo tepelné extruzi ochlazovat vložením buď do sprej o vé věžové sušičky, nebo do sprejového granulátoru, ve kterých se roztavená hmota rozprašuje do dráhy proudu studeného vzduchu za vzniku kapek, a suchou pevnou hmotu shromažďovat.
Obecně se očekává, že se roztavená směs před tvarováním do podoby granulí bude ochlazovat na teplotu pod teplotou tání léčiva. Toto zahrnuje jak rychlé ochlazování, tak pomalé ochlazování. Výhodně se roztavené léčivo ochlazuje rychle. Roztavené NSAID lze například ponechat ochladit při pokojové teplotě nebo v ochlazované nádobě (např. vodou chlazené). Roztavení NSAID lze rovněž nalít na ochlazovací tácy, které mohou být statické nebo se mohou kontinuálně pohybovat. Statické tácy se mohou umístit do ochlazovacích komor. Ochlazená tavenina vytváří pevnou látku a lze ji na pásu tříštit nebo sbírat, když vypadává na jednom konci kontinuálně se pohybujícího pásu. Za účelem zachování homogenní směsi léčiva s desintegračním činidlem a libovolných dalších pomocných látek může být nutné během ochlazování směs míchat. Ochlazo- 10CZ 303694 B6 vání může probíhat rovněž v proudu studeného vzduchu. Roztavené léčivo se může ochlazovat vytlačováním roztavené směsi na pohybující se ochlazovací pás, výhodně kontinuálně se otáčející ochlazovací pás. Výhodně se pás ochlazuje vodou. Vodu lze aplikovat na spodní stranu pásu po jeho délce či částečně po jeho délce, jak je žádoucí, a to podle délky pásu, množství roztavené směsi léčiva a rychlosti pásu. Je obzvláště výhodné ochlazovat roztavenou směs léčiva alespoň zpočátku ochlazovacím zařízením, například dokud nezačne tuhnout. Výhodně se pás ochlazuje vodou v podstatě po celé jeho délce a má minimální potřebnou délku (např. 3 až 7 m) pro umožnění ochlazování do pevného stavu.
ío Granule vytvořené po ochlazení roztaveného léčiva mají výhodně vhodnou velikost pro tabletování, výhodně v standardním tabletovacím zařízení v rozsáhlém měřítku. Tavené granule v granulami kompozici výhodně vykazují střední velikost částic v rozmezí 10 až 2000 pm, výhodněji 50 až 1000 pm a nejvýhodněji 100 až 400 pm. Cenných výsledků se dosáhne, pokud se objemová hustota tavených granulí pohybuje v rozmezí 0,1 až 1 gml·1, výhodněji 0,3 až 0,6 gml'1.
Další výhodné vlastnosti se získají, pokud se setřesná hustota pohybuje v rozmezí 0,3 až 0,7 gml·1 (výhodněji 0,4 až 0,6 gml“1). Dále mají tavené granule výhodně porozitu ve výši 0,5 až 2,0 g/ml.
Ztuhlou taveninu lze tvarovat do podoby granulí mnoha způsoby. Například ji lze práškovat či rozmělňovat do granulí. Lze ji mlít nebo/a přesévat. Pokud se ochladí na pohybujícím se pásu, lze ochlazenou taveninu dodávat do rozmělňovacího zařízení, jako je seškrabovací tyč nebo/a mlýn. Lze ji rovněž ponechat procházet sprejovým zařízením, jako je sprejová věž nebo sprejový granulátor, ve kterých se roztavený materiál rozprašuje z hubice do proudu studeného vzduchu, ponechá se ztuhnout/solidifikovat a poté se shromažďuje. Pokud se roztavený NSAID vytlačuje, lze extrudát ochlazovat a poté lámat na kousky běžné velikosti, což následuje mletí nebo/a přesévání. Alternativně lze extrudát vytlačovat skrz otvory a sekat na granule vhodné velikosti pro tabletování.
Ve stupni b) se roztavená směs léčiva výhodně tvaruje do podoby pásku či pásků a ochlazuje se na pásu chlazeném vodou. Ztuhlé pásky lze mlít na granule. Granulami kompozice může být přeseta k zajištění toho, že tavené granule budou mít příslušnou velikost pro účinné tabletování.
Ve stupni c) se ztuhlé tavené granule smíchají s extragranulární složkou obsahující nerozpustné činidlo upravující nasákavost. Tohoto lze dosáhnout běžnými mísícími a směsnými metodami.
Příklady přístrojů, které lze použít k usnadnění tohoto procesu, jsou Ribbon Blender, IBC Blender, V-Blender a Plough Blenders.
Tavené granule se důkladně smíchají tak, že se vytvoří jednolitá směs látek. Pro maximalizaci chuťových vlastností by měla být do přípravku rovnoměrně rozprostřena kyselina.
Kombinované tavené granule a extragranulární kompozice mohou být tvarovány do podoby jednotkových dávek stlačením do tablet.
V rámci výhodného způsobu podle předkládaného vynálezu uvedené NSAID zahrnuje ibuprofen.
Vynález dokreslují následující neomezující příklady provedení vynálezu. V příkladech je racemický ibuprofen a racemický flurbíprofen dostupný od BASF Pharma, TX, USA; koloidní oxid křemičitý (známý též jako koloidní silika) je dostupný od Degussa, Frankfurt, DE pod obchodním názvem Aerosil 200; sodná sůl kroskarmelózy je dostupná od FMC Corporation Brussels,
BE pod obchodním názvem Ac-Di-Sol; a sodná sůl glykolátu škrobu je dostupná od Edward
Mendell, Reigate, GB pod obchodním názvem Explotab; poloxamer je dostupný od BASF, DE pod obchodním názvem Pluronic F68; hydrogen fosforečnan vápenatý je dostupný pod obchodním názvem Emcompress; hydrogenovaný ricinový olej je dostupný od BASF, DE pod obchodním názvem Cremophor RH40; mikrokrystalická celulóza je dostupná od FMC Corporation
Brussels, BE pod obchodním názvem Avicel PH 101.
Měření rozpouštění
Rozpouštění lze měřit pomocí metody rozpouštění popsané v US Pharmacopoeia Vol. 23, str. 1791, zařízení 2 za použití lopatek při 50 otáčkách za minutu a fosfátového pufru (zvoleného pH 7,2 nebo/a pH 6,0 nebo/a pH 5,8).
Měření drobivosti
Tento test mechanické odolnosti tablety je standardní zkouškou drobivosti, jmenovitě se otáčí ío 20 tablet po danou dobu při 25 otáčkách za minutu ve friabulátoru (TAR 20 vyrobený firmou
ERWEKA). Lze vyhotovovat následující měření:
1. Počet kuželovitých nebo zlomených tablet.
2. % hmotnostního úbytku tablety.
Drticí síla (N)
Drticí sílaje míra tvrdosti tablety. Lze ji stanovovat zaznamenáváním protilehlé drticí síly, kdy se tableta láme mezi motorizovanými čelistmi Schleunigerova testeru drticí síly.
Doba rozpadu (min)
Doba rozpadu se stanovuje pomocí desintegrační metody popsané v European Pharmacopoeia 1986, zn. V.5.1.1 (aktualizováno 1995) za použití vody z kohoutku (pH přibližně 7) jako kapaliny. Metoda stanovuje dobu, za kterou se rozvolní šest tablet připravených v souladu s každým příkladem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| (% hmotn./hmotn.) | |
| Granulámí kompozice: | |
| Ibuprofen | 87,4 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,7 |
| Extragranulární kompozice: | |
| Talek | 4,0 |
| Kyselina stearová | 0,9 |
Příklad 1(a)
Příprava granulami složky
Při ilustrativním způsobu lze ibuprofen tavit zahříváním na přibližně 75 °C v nádobě z nerezavějící oceli, až do úplného roztavení. Poté se k roztavenému ibuprofenu přidá desintegrační činidlo (sodná sůl kroskarmelózy) a míchá se po dobu 5 až 10 minut, až do rovnoměrného dispergování. Roztavenou směs lze nalít na tác z nerezavějící oceli a chladit po dobu až 60 minut, pro zajištění zachování suspenze. Takto vytvořenou hmotu lze mlít průchodem skrze kuželový mlýn se sítem s kruhovými otvory o velikosti 1 mm. Výsledné granule se shromáždí.
- 12 CZ 303694 B6
Příklad I(b)
Příprava tablet
Složky extragranulámí kompozice lze míchat současně s granulámí kompozicí po dobu přibližně 15 minut v mísícím zařízení. Smíchaný materiál lze naplnit do tabletovacího zařízení a stlačit do tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu.
io Příklady 2 až 4
| Příklad 2 <%*> | Přiklad 3 (%*) | Přiklad 4 <%*> | |
| Granulárni kompozice: | |||
| Ibuprofen | 91,3 | 89,7 | 85,8 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,3 | 9,0 | 12, 9 |
| Extragranulámí kompozice: | |||
| Stearát vápenatý | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
| Kyselina stearová | 0,9 | 0,9 | 0,9 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 2 až 4 lze připravit stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za vytvoření tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu.
Příklady 5 až 8
| Př. 5 (%*) | Př. 6 <%*) | Př. 7 (%*> | Př. 8 <%*) | |
| Granulárni kompozice: | ||||
| Ibuprofen | 93, 9 | 91,3 | 89,7 | 85,8 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | 4,7 | 7,3 | 9,0 | 12,9 |
| Extragranulámí kompozice: | ||||
| Stearát vápenatý | 0,5 | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
| Kyselina stearová | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,9 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 5 až 8 lze připravit stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že 25 se jako desintegrační činidlo použije sodná sůl glykolátu škrobu. Připraví se tablety obsahující
200 mg ibuprofenu.
-13CZ 303694 B6
Příklady 9 až 12
| Př. 9 (%*) | Př. 10 (%*) | Př. 11 <%*) | Př. 12 (%*) | |
| Granulámí kompozice: | ||||
| Ibuprofen | 66,2 | 73,9 | 63,3 | 86,6 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 5,3 | 5,9 | 5,1 | 6,9 |
| Extragranulární kompozice: | ||||
| Dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého | 1,0 | 1,1 | 0,6 | 1,3 |
| Kyselina stearová | 0,7 | 0,7 | 0,9 | 0,9 |
| Uhličitan sodný | - | 18, 4 | - | - |
| Hydrogenuhličitan sodný | 26,8 | - | - | - |
| Citrát sodný | - | - | 30,1 | 4,3 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 9 až 12 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se do extragranulární kompozice zahrnou bazické pomocné látky (citrát sodný/uhliČitan sodný/hydrogenuhličitan sodný) pro smíchání s granulámí složkou. Připraví se tablety nebo složky obsahující 200 mg ibuprofenu.
Příklady 13 až 17
| Př. 13 (%*) | Př. 14 (%*) | Př. 15 (%*) | Př. 16 (%*) | Př. 17 <%*> | |
| Granulámí kompozice: | |||||
| Ibuprofen | 85,7 | 85,4 | 85,1 | 84,7 | 84,4 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 12,9 | 12,8 | 12,8 | 12,7 | 12,7 |
| Extragranulární kompozice: | |||||
| Uhličitan vápenatý | 0, 5 | 0,9 | 1,2 | 1,7 | 2,1 |
| Kyselina stearová | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,8 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 13 až 17 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za vytvoření tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu.
- 14CZ 303694 B6
Příklady 18 až 21
| Př. 18 (%·) | Př. 19 <%*> | Př. 20 (%*) | Př. 21 (%*) | |
| Granulárni kompozice: | ||||
| Ibuprofen | 79,0 | 84,1 | 84,0 | 85,7 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 10,3 | 11, 0 | 11,0 | 11,3 |
| Poloxamer | 7,9 | 2,1 | - | |
| Laurylsulfát sodný | - | - | 2,2 | 0,2 |
| Extragranulámí kompozice: | ||||
| Talek | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Kyselina stearová | 0,8 | 0, 8 | 0,8 | 0,8 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 18 až 21 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v roztaveném ibuprofenu po rovnoměrném dispergován í sodné sol i kroskarmelózy v roztaveném ibuprofenu disperguje surfaktant (poloxamer/laurylsulfát sodný). Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
Příklad 22
| Př.22 (%*) | |
| Granulárni kompozice: | |
| Ibuprofen | 82,8 |
| Sodná sul kroskarmelózy | 12,3 |
| Extragranulámí kompozice: | |
| Mikrokrystalická celulóza | - |
| Laktóza | - |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý | 4,1 |
| Koloidní oxid křemičitý | - |
| Kyselina stearová | 0,8 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklad 22 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se do extragranulámí složky zahrne ředidlo (hydrogenfosforečnan vápenatý) Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
- 15CZ 303694 B6
Příklady 23 až 24
| Přiklad 23 | Příklad 24 <%*) | |
| Granulámí kompozice: | ||
| Ibuprofen | 79,0 | 70,6 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 11,9 | 10, 6 |
| Mikrokrystalická celulóza | 7,9 | - |
| HydrogenfosforeČnan vápenatý | - | 17,6 |
| Extragranulámí kompozice: | ||
| Stearát vápenatý | 0,4 | 0,4 |
| Kyselina stearová | 0,8 | 0,8 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 23 a 24 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v roztaveném ibuprofenu po rovnoměrném dispergování sodné soli kroskarmelózy v roztaveném ibuprofenu disperguje ředidlo (mikrokrystalická celulóza/hydrogenfosforečnan vápenatý). Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
Příklady 25
| Příklad 25 <%‘> | |
| Granulámí kompozice: | |
| Ibuprofen | 84 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | 8 |
| Extragranulámí kompozice: | |
| Mikrokrystalická celulóza | — |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 5 |
| Laurylsulfát sodný | 1 |
| Dibazický fosforečnan vápenatý | 1 |
| Poloxamer | 1 |
i? * jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklad 25 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití sodné soli glykolátu škrobu jako desintegračního činidla.
Údaje o rozpouštění, tvrdosti tablet, drobivosti a výsledky rozvolňování tablet jsou uvedeny níže.
- 16CZ 303694 B6
| Výsledky rozpouštění při pH 7,2 | |
| Doba (min) | Příklad 25 |
| 0 | 0,0 |
| 10 | 73,7 |
| 20 | 90,2 |
| 30 | 95,9 |
| 45 | 98,2 |
| 60 | 98, 6 |
| Tvrdost tablety, drobivost a doba rozvolnění | |
| Příklad 25 | |
| Tvrdost tablety (Kp) | 2,9 |
| Drobivost (jako díl z počtu tablet) | 1/10 |
| Doba rozvolnění (s) | 45 |
Příklady 26 až 27
| Příklad 26 (%*) | Příklad 27 (%*) | |
| Granulámí kompozice: | ||
| Ibuprofen | 85,8 | 81,2 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 12,9 | 12,9 |
| Extragranulámí kompozice: | ||
| Kyselina stearová | 0,9 | 0,9 |
| Talek | - | - |
| Stearát vápenatý | 0,4 | 5 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 26 a 27 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se io namísto talku v extragranulámí kompozici použije stearát vápenatý. Připraví se tablety obsahující
200 mg ibuprofenu.
- 17CZ 303694 B6
Příklady 28 až 30
| Přiklad 28 <%*) | Příklad 29 (%*) | Příklad 30 (%*> | |
| Granulami kompozice: | |||
| Ibuprofen | 86 | 74 | 79,9 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | - | 5 | - |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | 12,9 | 10 | 7,7 |
| Mikrokrystalická celulóza | - | - | 7,7 |
| Extragranulámí kompozice: | |||
| Laurylsulfát sodný | - | 1 | 1 |
| Křemičitan hořečnatý | - | - | 0,7 |
| Kyselina stearová | 0,9 | - | 1 |
| Talek | 0,2 | 10 | - |
| Dibazický fosforečnan vápenatý | - | - | 1 |
| Poloxamer | - | - | 1 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 28 až 30 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v granulámí kompozici použijí různá desintegrační činidla a v extragranulámí kompozici se použijí různé složky. Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
Příklady 31 až 33
| Příklad 31 <%*> | Příklad 32 <%*) | Příklad 33 <%‘> | |
| Granulami kompozice: | |||
| Flurbiprofen | 45,5 | 71 | 71 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,2 | 5 | 13 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | - | 13 | 5 |
| Mikrokrystalická celulóza | 45,5 | 9 | 9 |
| Extragranulámí kompozice: | |||
| Křemičitan hořečnatý | 0,9 | - | - |
| Kyselina stearová | 0,9 | 1 | 1 |
| Talek | - | 1 | 1 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 31 až 33 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se namísto ibuprofenu použije flurbiprofen a v granulámí a v extragranulámí kompozici použijí různé pomocné látky. Připraví se tablety obsahující 50 mg flurbiprofenu.
- 18CZ 303694 B6
Příklady 34 až 35
| Příklad 34 (%*) | Příklad 35 (%*) | |
| Granulámí kompozice: | ||
| Ketoprofen | 31,3 | 50 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 5 | 10 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | - | 5 |
| Mikrokrystalická celulóza | 62,5 | - |
| Extragranulámí kompozice: | ||
| Křemičitan hořečnatý | - | 1 |
| Kyselina stearová | 0,6 | — |
| Talek | 0,6 | - |
| Stearát hořečnatý | - | 1 |
| Laktóza | - | 33 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 34 až 35 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se namísto ibuprofenu použije ketoprofen a v granulámí a v extragranulámí kompozici se použijí různé pomocné látky. Ketoprofen se zahřívá při 100 °C do úplného roztavení. Připraví se tablety io obsahující 50 mg ketoprofenu.
Příklady 36 až 37
| Příklad 36 (%*) | Příklad 37 (%*) | |
| Granulámí kompozice: | ||
| Naproxen | 66,2 | 66,2 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 5,3 | 5,3 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | - | 10 |
| Mikrokrystalická celulóza | - | 11,8 |
| Extragranulámí kompozice: | ||
| Kukuřičný škrob | 26,8 | - |
| Kyselina stearová | 0,7 | 0/7 |
| Dibazický fosforečnan vápenatý | 1 | 1 |
| Hydrogenuhličitan sodný | - | 5 |
♦jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 36 až 37 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se namísto ibuprofenu použije naproxen a v granulámí a v extragranulámí kompozici se použijí různé pomocné látky. Naproxen se zahřívá při 170 °C do úplného roztavení. Připraví se tablety obsahující 250 mg naproxenu.
- 19CZ 303694 B6
Příklady 38 až 40
| Příklad 38 (%*) | Příklad 39 (%*) | Příklad 40 (%·) | |
| Granulami kompozice: | |||
| Ibuprofen | 50 | 58 | 50 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 10 | 10 | 10 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | 5 | 5 | 5 |
| Mikrokrystalická celulóza | 7 | - | 13 |
| Extragranulární kompozice: | |||
| Kukuřičný škrob | - | - | 15 |
| Hydroxypropylový škrob | - | 25 | - |
| Stearát hořečnatý | 1 | 1 | 1 |
| Dibazický fosforečnan vápenatý | 1 | 1 | 1 |
| Laktóza | 25 | - | 5 |
| Poloxamer | 1 | - | - |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 38 až 40 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v granulami a v extragranulární kompozici použijí různé pomocné látky. Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
Příklady 41 až 43
| Příklad 41 <%‘> | Příklad 42 (%') | Příklad 43 (**) | |
| Granulami kompozice: | |||
| Ibuprofen | 91,3 | 81,2 | 70,6 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 7,3 | - | 11,4 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | - | 12,9 | - |
| Extragranulární kompozice: | |||
| Hydroxypropylový škrob | - | 5 | - |
| Kyselina stearová | 0,9 | 0,9 | - |
| Stearát vápenatý | 0,5 | - | 0,4 |
| Dibazický fosforečnan vápenatý | - | - | 17,6 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 41 až 43 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v granulami a v extragranulární kompozici použijí různé pomocné látky. Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
-20CZ 303694 B6
Příklady 44 až 46
| Příklad 44 (%*) | Příklad 45 <%*> | Příklad 46 <%*> | |
| Granulárni kompozice: | |||
| Ibuprofen | 85,7 | 83,4 | 66,2 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 11,3 | 12,7 | 5,3 |
| Extragranulámí kompozice: | |||
| Laurylsulfát sodný | 0,2 | - | - |
| Pregelatinizovaný škrob | - | 1 | - |
| Kyselina stearová | - | 00 o | 0,7 |
| Talek | 2 | - | - |
| Stearát hořečnatý | 0,9 | - | - |
| Dibazický fosforečnan vápenatý | - | - | 1 |
| Uhličitan vápenatý | - | 2,1 | - |
| Hydrogenuhličitan sodný | - | - | 26, 8 |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Příklady 44 až 46 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, stou výjimkou, že se v granulámí a v extragranulámí kompozici použijí různé pomocné látky. Připraví se tablety obsahující 250 mg ibuprofenu.
Příklad 47
Přípravky z příkladů 1 až 46 lze připravit stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se granulámí složky (tj. NSAID a pomocné látky) nejprve smíchají dohromady v pevném stavu a poté se zahřívají až do úplného roztavení NSAID.
Příklad 48
Přípravky z příkladů 1 až 47 lze připravit stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se desintegrační složka přidá jako část extragranulámí kompozice namísto granulámí kompozice.
Claims (36)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje:a) granulámí kompozici obsahující množství ztuhlých tavených granulí obsahujících kontinuální fázi nesteroidního protizánětlivého léčiva, přičemž nesteroidní prot i zánět livé léčivo je vybráno z racemtckého naproxenu, racemického flurbiprofenu, racemického ibuprofenu a racemického ketoprorfenu a množství ztuhlých tavených granulí lze získat úplným roztavením nesteroidního protizánětlivého léčiva, a-21 CZ 303694 B6b) extragranulámí kompozici obsahující činidlo upravující nasákavost, které je nerozpustné ve vodě a zahrnuje alespoň jednu látku zvolenou ze skupiny zahrnující anorganické látky, kyselinu stearovou a její nerozpustné soli, škrobové látky, celulózové látky ajejich směsi, s tou výhradou, že přípravek je prostý oxidu křemičitého.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě stlačené tablety.
- 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé léčivo vykazuje teplotu tání od 30 do 300 °C.io
- 4. Přípravek podle libovolného z nároků laž3, vyznačující se tím, že dále obsahuje desintegrační činidlo.
- 5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je desintegrační činidlo rovno15 měrně dispergováno v granulámí kompozici.
- 6. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je desintegrační činidlo rovnoměrně dispergováno v extragranulámí kompozici.20
- 7. Přípravek podle libovolného z nároků laž6, vyznačující se tím, že obsahuje:a) 30 až 99,9 % hmotn. granulámí kompozice ab) 0,1 až 70 % hmotn. extragranulámí kompozice.
- 8. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje:25 a) 50 až 99,9 % hmotn. granulámí kompozice ab) 0,1 až 50 % hmotn. extragranulámí kompozice.
- 9. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že je činidlo upravující nasákavost přítomno v množství 0,1 až 30 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost30 přípravku.
- 10 Přípravek podle libovolného z nároků laž9, vyznačující se tím, že uvedená extragranulámí kompozice obsahuje 2 až 100 % hmotn. činidla upravujícího nasákavost.35
- 11. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje uvedené nesteroidní protizánětlivé léčivo ve hmotn. poměru k uvedenému činidlu upravujícímu nasákavost činícím 2:1 až 200:1.
- 12. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že nesteroidní40 protizánětlivé léčivo zahrnuje racemický ibuprofen.
- 13. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 12, vyznačující sc tím, že uvedená anorganická látka zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující talek, práškový polytetrafluorethylen, křemičitany kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů a uhličitany45 kovů alkalických zemin.
- 14. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že anorganická látka zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý,50 talek, práškový polytetrafluorethylen, křemičitan hořečnatý a křemičitan vápenatý.
- 15. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že uvedená kyselina stearová nebo její nerozpustná sůl zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, stearát hořečnatý a stearát vápenatý.-22 CZ 303694 B6
- 16. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že škrobové látky zahrnují alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující bramborový škrob, kukuřičný škrob, pregelatinizovaný škrob, rýžový škrob a tapiokový škrob.
- 17. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že granulámí kompozice obsahuje 1 až 25 % hmotn. desintegračního činidla.
- 18. Přípravek podle libovolného z nároků 4 až 17, vyznačující se tím, že desintegrační činidlo zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující sodnou sůl kroskarmelózy a sodnou sůl glykoíátu škrobu.
- 19. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje surfaktant.
- 20. Přípravek podle nároku 19, vyznačující se tím, že činidlo upravující nasákavost zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, stearát hořečnatý, stearát vápenatý', talek, kukuřičný škrob a pregelatinizovaný škrob.
- 21. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že extragranulámí kompozice obsahuje:a) 2 až 100 % hmotn./hmotn. uvedeného činidla upravujícího nasákavost ab) 0 až 20 % hmotn./hmotn. surfaktantů.
- 22. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 21, vy z na č u j í c í se t í m , že obsahuje;a) 50 až 90 % hmotn./hmotn. ibuprofenu;b) 5 až 20 % hmotn./hmotn. sodné soli kroskarmelózy;c) 0,1 až 30 % hmotn. uvedeného Činidla upravujícího nasákavost; ad) 0 až 20 % hmotn./hmotn. surfaktantů.
- 23. Přípravek podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se tím, že surfaktant zahrnuje laurylsulfát sodný nebo poloxamer nebo jejich směs.
- 24. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 23, vyznačující se tím, že dále obsahuje ředidlo v množství 0,1 až 65 % hmotn./hmotn., vztaženo na hmotnost granulámí kompozice.
- 25. Způsob výroby přípravku podle libovolného z nároků 1 až 24, vyznačující se tím, žea) se nesteroidní protizánětlivé léčivo, vybrané z racemického naproxenu, racemického flurbiprofenu, racemického ibuprofenu a racemického ketoprofenu, zahřívá až do úplného roztavení nesteroidního protizánětlivého léčiva;b) tavenina se tvaruje do ztuhlých tavených granulí; ac) ztuhlé tavené granule se smíchají s extragranulární kompozicí obsahující činidlo upravující nasákavost.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že granulámí kompozice zahrnuje v sobě dispergované desintegrační činidlo a ve stupni a) sei) desintegrační činidlo smíchá s nesteroidním protizánětlivým léčivem v pevném stavu a směs se zahřívá do úplného roztavení nesteroidního protizánětlivého léčiva; nebo se i i) nesteroidní protizánětlivé léčivo zahřívá, dokud není úplně roztavené, a za míchání se k němu přidá desintegrační činidlo za vytvoření jejich směsi.-23CZ 303694 B6
- 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se nesteroidní protizánětlivé léčivo a desintegrační činidlo před zahříváním rovnoměrně promíchají v pevném stavu,
- 28. Způsob podle nároku 26, vy z n ač u j í cí se t í m , že5 a) se nesteroidní protizánětlivé léčivo zahřívá až do úplného roztavení a poté se roztavené nesteroidní léčivo smíchá s des integračním činidlem za vytvoření jejich směsi;b) uvedená směs se tvaruje do ztuhlých tavených granulí za ochlazování;c) ztuhlé tavené granule se smíchají s extragranulámí kompozicí obsahující činidlo upravující nasákavost.JO
- 29. Způsob podle libovolného z nároků 25 až 28, vyznačující se tím, že se směs před tvarováním do granulí ochladí do pevného stavu.
- 30. Způsob podle libovolného z nároků 25 až 29, vyznačující se tím, že se složky 15 extragranulámí kompozice postupně přidají ke granulami kompozici za míchání.
- 31. Způsob podle libovolného z nároků 25 až 30, vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé léčivo zahrnuje racemický ibuprofen.20
- 32. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 24 pro použití k léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty.
- 33. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 24 pro použití k léčení kašle, nachlazení, chřipky, migrény, bolesti hlavy, revmatické bolestí, neuralgie, periodické bolesti, bolesti zubů nebo bolesti25 zad.
- 34. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky,30
- 35. Použití přípravku podle libovolného z nároků 1 až 24 k přípravě léčiva k léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty.
- 36. Použití podle nároku 35 k přípravě léčiva k léčení kašle, nachlazení, chřipky, bolesti hlavy, revmatické bolesti, svalové bolesti nebo neuralgie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0113839.5A GB0113839D0 (en) | 2001-06-07 | 2001-06-07 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200427A3 CZ200427A3 (cs) | 2005-02-16 |
| CZ303694B6 true CZ303694B6 (cs) | 2013-03-20 |
Family
ID=9916080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040027A CZ303694B6 (cs) | 2001-06-07 | 2002-05-30 | Prípravek nesteroidního protizánetlivého léciva obsahující granulární a extragranulární kompozici a zpusob jeho prípravy |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050106235A1 (cs) |
| EP (1) | EP1392249B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004532270A (cs) |
| AR (1) | AR034436A1 (cs) |
| AT (1) | ATE450255T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002302786B2 (cs) |
| CA (1) | CA2449352C (cs) |
| CZ (1) | CZ303694B6 (cs) |
| DE (1) | DE60234586D1 (cs) |
| ES (1) | ES2335976T3 (cs) |
| GB (1) | GB0113839D0 (cs) |
| PL (1) | PL213979B1 (cs) |
| PT (1) | PT1392249E (cs) |
| RU (1) | RU2298404C2 (cs) |
| SK (1) | SK52004A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002098392A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0113841D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB0423103D0 (en) * | 2004-10-19 | 2004-11-17 | Boots Healthcare Int Ltd | Therapeutic agents |
| WO2006056042A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-06-01 | Equitech Corporation | Nsaid compositions exhibiting clinical superiority |
| CN101330904B (zh) * | 2005-12-16 | 2012-04-18 | 韩美控股株式会社 | 含有低熔点活性成分的固体分散体以及含有它的口服给药片剂 |
| WO2009055925A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Equitech Corporation | Enhanced nsaid formulations |
| EP2323976A4 (en) * | 2008-08-14 | 2014-07-02 | Shasun Chemicals And Drugs Ltd | ARYLALKYLCARBOXYLIC ACID SALTS, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF AND GALENIC FORMS |
| US20110064813A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Charles Vaughn | Use of salsalate with or without caffeine and with or without omega 3, and other pharmaceutical compounds in a distinctively unique nano-particulate capsule and tablet |
| WO2013143688A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Glatt Ag | Taste-masked ibuprofen granules |
| WO2014194872A1 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Zentiva, K.S. | Taste masking of water soluble drugs using poloxamers |
| BR112017003425A2 (pt) * | 2014-08-28 | 2017-11-28 | Sanofi Aventis De Mexico Sa De Cv | composição farmacêutica para o tratamento de dor dentária ou mandibular aguda |
| BE1023057B1 (nl) * | 2016-06-06 | 2016-11-16 | Nordic Specialty Pharma Bvba | Ibuprofen tablet |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0305356A1 (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-01 | Nicasystem Aktiebolag | Granular product (I) |
| US5869101A (en) * | 1994-01-28 | 1999-02-09 | Gebro Borschek Gesellschaft M.B.H. | Process for the preparation of S(+)-ibuprofen-particles |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3669103D1 (de) * | 1986-11-14 | 1990-04-05 | Puetter Medice Chem Pharm | Ibuprofen enthaltendes arzneimittel. |
| US5256699A (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-26 | Ciba-Geify Corporation | Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base |
| US5075114A (en) * | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
| US5429825A (en) * | 1992-06-26 | 1995-07-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotomelt granulation |
| US5512300A (en) * | 1992-09-15 | 1996-04-30 | Warner-Lambert Company | Prevention of ibuprofen from forming low melting eutectics with other therapeutic agents in solid dosage forms |
| US5370878A (en) * | 1993-09-30 | 1994-12-06 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition |
| PT812589E (pt) * | 1993-12-10 | 2000-11-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | "farmaco combinado antipiretico e analgesico" |
| DE4418837A1 (de) * | 1994-05-30 | 1995-12-07 | Bayer Ag | Thermisches Granulierverfahren |
| US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| US5997590A (en) * | 1996-11-13 | 1999-12-07 | Quantum Energy Technologies Corp. | Stabilized water nanocluster-fuel emulsions designed through quantum chemistry |
| US6013280A (en) * | 1997-10-07 | 2000-01-11 | Fuisz Technologies Ltd. | Immediate release dosage forms containing microspheres |
| US6117451A (en) * | 1998-08-25 | 2000-09-12 | Pharmalogix, Inc. | Direct compression metformin hydrochloride tablets |
| BR0016236A (pt) * | 1999-12-09 | 2002-12-24 | Boots Co Plc | Agentes terapêuticos |
-
2001
- 2001-06-07 GB GBGB0113839.5A patent/GB0113839D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-30 WO PCT/GB2002/002536 patent/WO2002098392A1/en active Application Filing
- 2002-05-30 PL PL366892A patent/PL213979B1/pl unknown
- 2002-05-30 US US10/479,423 patent/US20050106235A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-30 AU AU2002302786A patent/AU2002302786B2/en not_active Expired
- 2002-05-30 PT PT02730465T patent/PT1392249E/pt unknown
- 2002-05-30 JP JP2003501432A patent/JP2004532270A/ja active Pending
- 2002-05-30 CZ CZ20040027A patent/CZ303694B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 DE DE60234586T patent/DE60234586D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-30 AT AT02730465T patent/ATE450255T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 CA CA2449352A patent/CA2449352C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-30 EP EP02730465A patent/EP1392249B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-30 RU RU2003135631/15A patent/RU2298404C2/ru active
- 2002-05-30 ES ES02730465T patent/ES2335976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-30 SK SK5-2004A patent/SK52004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 AR ARP020102153A patent/AR034436A1/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0305356A1 (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-01 | Nicasystem Aktiebolag | Granular product (I) |
| US5869101A (en) * | 1994-01-28 | 1999-02-09 | Gebro Borschek Gesellschaft M.B.H. | Process for the preparation of S(+)-ibuprofen-particles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002302786B2 (en) | 2007-01-18 |
| ATE450255T1 (de) | 2009-12-15 |
| RU2298404C2 (ru) | 2007-05-10 |
| EP1392249B1 (en) | 2009-12-02 |
| CA2449352C (en) | 2010-11-30 |
| GB0113839D0 (en) | 2001-08-01 |
| CZ200427A3 (cs) | 2005-02-16 |
| EP1392249A1 (en) | 2004-03-03 |
| JP2004532270A (ja) | 2004-10-21 |
| AR034436A1 (es) | 2004-02-25 |
| SK52004A3 (en) | 2004-07-07 |
| CA2449352A1 (en) | 2002-12-12 |
| RU2003135631A (ru) | 2005-01-20 |
| ES2335976T3 (es) | 2010-04-07 |
| PL213979B1 (pl) | 2013-05-31 |
| DE60234586D1 (de) | 2010-01-14 |
| PL366892A1 (en) | 2005-02-07 |
| WO2002098392A1 (en) | 2002-12-12 |
| US20050106235A1 (en) | 2005-05-19 |
| PT1392249E (pt) | 2010-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1235558B1 (en) | Compressed tablet composition comprising a nsaid | |
| KR101232114B1 (ko) | 용융 압출에 의해 제조된, 파라세타몰, ｎｓａｉｄ 및 당알콜 함유 과립 | |
| CZ303694B6 (cs) | Prípravek nesteroidního protizánetlivého léciva obsahující granulární a extragranulární kompozici a zpusob jeho prípravy | |
| AU2002302786A1 (en) | Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition | |
| WO2002098388A2 (en) | Effervescent formulations of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| WO2002098387A1 (en) | Formulation comprising melt granules of nsaids and organic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140530 |