KR20150129665A - 심각한 통증 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

심각한 통증 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자의 만성 및 염증성 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그 제조방법, 및 그 약제학적 조성물의 용도에 대하여 개재한다.

Description

심각한 통증 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SEVERE PAIN}
본 부분 연속 출원은 2010년 10월 29일자로 출원된 제GB 1018289.7호에 대한 우선권을 청구하고, 2012년 2월 3일자로 출원된, 특허원 제US13/365,828호에 대한 우선권을 청구하며 2011년 8월 10일자로 출원된 제GB 1113730.4호, 2011년 8월 10일자로 출원된 제GB1113729.6호, 2011년 8월 10일자로 출원된 제GB 1113728.8호, 및 2011년 2월 4일자로 출원된 제GB 1101937.9호에 대한 우선권을 청구하는 국제 특허원인, 2011년 10월 31일자로 출원된 특허원 제PCT/GB2011/052115호에 대한 우선권을 청구하는 부분 연속 출원인, 2012년 2월 3일자로 출원된 특허원 제US 13/365,824호에 대해 35 U.S.C. § 120하의 우선권을 청구하며, 이들 각각은, 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다.
통증은 조직 손상이 일어났거나 또는 일어날 때, 개인에게 신호를 보내는 주관적이고 매우 복잡한 지각이다. 통증은 일시적일 수 있지만, 통증을 유발하는 유해한 자극이 사라지거나 또는 근본적인 손상이나 병적인 증상이 치료되거나 또는 손상을 치료한 후에도 몇 달 동안 또는 그 이상까지도 지속되기도 한다. 통증 반응은 심리학적 요소뿐만 아니라 생리학적 요소까지도 모두 포함한다. 통증 반응은 둔하고, 쑤시는 감각, 날카롭게 찌르는 감각, 뜨겁고, 춥고 또는 냉온 감각, 얼얼하거나 또는 가려운 감각 또는 저림으로 묘사되는 매우 넓은 범위의 감각을 일으킨다. 통증은 등, 복부, 흉부 등과 같이 국부적으로 느낄 수도 있고, 감기로 인한 근육통과 같이 몸 전체에서 느낄 수도 있다.
심각한 통증은 미국에서 개인이 의료인과 상담을 받는 가장 흔한 요인이기도 하다. 통증은 많은 질환의 주요 증상이며, 사람의 삶의 질과 정상적인 기능을 상당히 방해할 수 있다. 그래서, 심각한 통증은 매우 중요하고 비용이 많이 드는 의료 문제이다.
심각한 통증을 치료하는 현재의 치료법은 제한적이고, 흔히 통증이 완벽하게 완화되지 않거나 삶의 질이 회복되지 않는다는 생각 하에 다양한 약물 투여를 수반하고 있다. 이러한 치료법들은 과다한 약물 복용을 필요로 하고, 그 결과 전신에 영향을 주는 바람직하지 않은 부작용을 일으키며, 만족스럽지 못한 치료효과를 가져온다. 그러므로, 특히 전신에 영향을 주는 부작용과 약물간의 상호 부작용 가능성을 최소화시킬 심각한 통증에 대한 통증 완화를 위한 새로운 치료법에 대한 개발이 필요하게 되었다.
본 명세서는 심각한 통증으로 고생하는 개인을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 개재한다. 본원에 개재된 약제학적 조성물은 필수적으로, 전 염증 반응을 더 효과적으로 억제하는 방식으로 항통증 활성을 갖는 치료 화합물이 더 효과적으로 억제될 수 있도록 하는 지질 전달 시스템이다. 최종 결과는 심각한 통증을 위한 개선된 치료이다.
본 명세서는 치료 화합물 및 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 치료 화합물은 항통증 활성을 가질 수 있다. 본 명세서의 다른 관점은 본원에 개재된 치료 화합물, 약제학적으로 허용되는 용매, 및 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물을 개재하고 있다. 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 안정화제를 추가로 포함한다.
본 명세서의 다른 관점은 치료 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제와, 약제학적 조성물이 형성되도록 하는 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 개재하고 있다. 본 명세서의 다른 관점은 a) 약제학적으로 허용되는 용매와, 항통증 활성을 갖는 치료 화합물을 치료 화합물이 약제학적으로 허용되는 용매 속에 용해되어 용액을 형성하는 조건하에 접촉시키는 단계, 및 b) 단계(a)에서 형성된 용액을 약제학적으로 허용되는 보조제와 약제학적 조성물을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계를 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 개재하고 있다. 다른 관점에서, 본원에 개재된 제조 방법은 c) 약제학적 조성물로부터 약제학적으로 허용되는 용매를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서의 다른 관점은 약제학적 조성물을 개재하고 있으며, 당해 약제학적 조성물은 치료 화합물과 약제학적으로 허용되는 보조제를 약제학적 조성물이 형성되도록 하는 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된다. 본 명세서의 다른 관점은 약제학적 조성물을 개재하고 있으며, 당해 약제학적 조성물은 a) 약제학적으로 허용되는 용매와, 항염증 활성을 갖는 치료 화합물을 치료 화합물이 약제학적으로 허용되는 용매 속에 용해되어 용액이 형성되도록 하는 조건하에 접촉시키는 단계, 및 b) 단계(a)에서 형성된 용액을 약제학적으로 허용되는 보조제와, 약제학적 조성물이 형성되도록 하는 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된다. 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 c) 약제학적 조성물로부터 약제학적으로 허용되는 용매를 제거하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 다른 관점은 이를 필요로 하는 개인에게 본원에 개재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 투여는 만성 염증과 관련된 증상을 감소시킴으로써 개인을 치료하는, 심각한 통증을 지닌 개인을 치료하는 방법을 개재하고 있다.
본 명세서의 다른 관점은 심각한 통증의 치료용 의약의 제조시 본원에 개재된 약제학적 조성물의 용도를 개재하고 있다.
본 명세서의 다른 관점은 심각한 통증의 치료를 위한, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 용도를 개재하고 있다.
본 명세서의 관점은 부분적으로 조성물을 개재하고 있다. 본원에 개재된 조성물은 약제학적으로 허용되는 조성물로서 일반적으로 투여된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 개인에게 투여되는 경우 부작용, 알레르기 또는 다른 뜻밖의 또는 원치않는 반응을 생산하지 않는 어떠한 분자 실체 또는 조성물을 말한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 조성물"은 "약제학적 조성물"과 동의어이며, 예를 들면, 본원에 개재된 치료 화합물 중 어느 것과 같은, 활성 성분의 치료 유효 농도를 의미한다. 본원에 개재된 약제학적 조성물은 의약 및 수의학 적용에 유용하다. 약제학적 조성물은 개인에게 단독으로, 또는 다른 보조 활성 성분, 제제, 약물 또는 호르몬과 함께 투여될 수 있다.
본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 조성물내로 활성 성분의 가공을 촉진하는 약제학적으로 허용되는 담체를 임의로 포함할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "약리학적으로 허용되는 담체"는 "약리학적 담체"와 동의어이며 투여되는 경우 실질적으로 장기간이 아닌 또는 영구적이지 않은 유해 효과를 갖는 특정 담체를 의미하며 "약리학적으로 허용되는 비히클, 안정화제, 희석제, 첨가제, 보조제 또는 부형제"와 같은 용어를 포함한다. 이러한 담체는 일반적으로 치료 화합물과 혼합되거나 치료 화합물을 희석시키거나 봉입하도록 허용되며 고체, 반-고체, 또는 액체 제제일 수 있다. 치료 성분이 바람직한 담체 또는 희석제 속에서 가용성일 수 있거나 현탁액으로 전달될 수 있음은 이해된다. 예를 들면, 물, 염수, 글리신, 하이알루론산 등과 같은 수성 매질, 예를 들면, 만니톨, 락토즈, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산마그네슘 등과 같은 고체 담체; 용매; 분산 매질; 피복제; 항세균 및 항진균제; 등장성 및 흡수 지연제; 또는 어떠한 다른 불활성 성분을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 다양한 약제학적으로 허용되는 담체도 사용될 수 있다. 약리학적으로 허용되는 담체의 선택은 투여 방식에 의존할 수 있다. 어떠한 약리학적으로 허용되는 담체가 활성 성분과 비혼화성이지 않는 한, 약제학적으로 허용되는 조성물에서 이의 용도가 고려된다. 이러한 약제학적 담체의 특수한 용도의 비-제한적인 예는 문헌[참조: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003]에서 찾을 수 있다. 이들 프로토콜은 정규 과정이며 어떠한 변형도 당해 분야의 숙련가의 영역 내에 및 본원의 교시로부터 존재한다.
본원에 개재된 약제학적 조성물은 완충제, 보존제, 강직 조절제, 염, 항산화제, 삼투압 조절제, 생리학적 물질, 약리학적 물질, 증량제, 유화제, 습윤제, 감미제 또는 풍미제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다른 약제학적으로 허용되는 성분(또는 약제학적 성분)을 임의로 포함할 수 있다. pH를 조절하기 위한 다양한 완충제 및 수단을 사용하여 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조할 수 있으나, 단 수득되는 제제는 약제학적으로 허용되어야 한다. 이러한 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 인삼염 완충제, 중성 완충된 염수, 인산염 완충된 염수 및 붕산염 완충제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 산 또는 염기를 사용하여 필요할 경우 pH를 조절할 수 있는 것으로 이해된다. 약제학적으로 허용되는 항산화제는 나트륨 메타비설파이트, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유용한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 안정화된 옥시 클로로 조성물 및 예를 들면, DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA 및 CaNaDTPA-비스아미드와 같은 킬레이트제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적 조성물에 유용한 강직성 조절제는 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린과 같은 염 및 다른 약제학적으로 허용되는 강직성 조절제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적 조성물은 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 많은 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다는 수성 또는 다른 양성자성 용매 속에서 보다 더 가용성인 경향이 있다. 약리학 분야에 공지된 이들 및 다른 물질은 약제학적 조성물 속에 포함될 수 있는 것으로 이해된다.
하나의 구체예에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 항통증 활성 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 갖는 치료 화합물을 포함한다. 항통증 활성은 방음재 또는 통각 결핍, 또는 의식상실 없는 통각, 및 진통제 활성, 및/또는 유해활성을 포함한다. 다른 구체예에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 항염증 활성을 갖는 치료 화합물, 약제학적으로 허용되는 용매, 및 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 성분, 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 약제학적으로 허용되는 성분 둘 다를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서의 관점은 부분적으로 치료 화합물을 개재한다. 치료 화합물은 질병의 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 예방에 있어서 약리학적 활성 또는 다른 직접적인 효과를 제공하거나, 사람 또는 동물의 신체의 구조 또는 어떠한 기능에 영향을 미치는 화합물이다. 본원에 개재된 치료 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물, 예를 들면, 하이드로클로라이드의 형태로 사용될 수 있다. 추가로, 본원에 개재된 치료 화합물은 라세메이트로서, 또는 R- 또는 S-거울상이성체로서 제공될 수 있다. 따라서, 본원에 개재된 치료 화합물은 치료 화합물의 R-거울상이성체만, S-거울상이성체만, 또는 R-와 S-거울상이성체 둘 다의 조합물을 포함할 수 있다. 본원에 개재된 치료 화합물은 항통증 활성을 가질 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 개재된 치료 조성물은 심각한 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 심각한 통증 반응을 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%까지 감소시킬 수 있는 항통증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 심각한 통증 반응을 예를 들면, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, or 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%로 감소시킬 수 있는 항통증 활성을 갖는다.
하나의 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 통각성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 통각성 통증 반응을, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%로 감소시킬 수 있는 항통증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 통각성 통증 반응을, 예를 들면, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 00%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, or 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 범위로 감소시킬 수 있는 항통증 활성을 갖는다.
다른 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 통각 수용기에 의해 매개된 통증 반응을 감소시키는 항통증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 통각 수용기에 의해 매개된 통증 반응을 감소시킬 수 있는, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%인 항통증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 통각 수용기에 의해 매개된 통증 반응을 감소시킬 수 있는, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 70%, 약 25%o 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 25% 내지 약 50% 범위인 항통증 활성을 갖는다.
한 구체예에서, 본 발명의 치료 화합물은 신체 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 활성을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 신체 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 이 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 신체 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 내장 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 내장 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 내장 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 병리학적 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 병리학적 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 병리학적 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 중추 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 중추 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 중추 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 말초 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 말초 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 말초 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 단순 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 단순 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 단순 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 단순 신경성 복합 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 단순 신경성 복합 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 단순 신경성 복합 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 다발 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 다발 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 다발 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 자율 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 자율 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 자율 신경성 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 신경통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 신경통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 신경통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 복합 부위 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 복합 부위 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 복합 부위 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 한 예의 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 한 예의 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 관련통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 구심로차단 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 구심로차단 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 구심로차단 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 기능 장애 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 기능 장애 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 기능 장애 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 두통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 두통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 두통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 편두통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 이 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 편두통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다. 또 다른 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들어 범위가 약 10%에서 약 100%, 약 20%에서 약 100%, 약 30%에서 약 100%, 약 40%에서 약 100%, 약 50%에서 약 100%, 약 60%에서 약 100%, 약 70%에서 약 100%, 약 80%에서 약 100%, 약 10%에서 약 90%, 약 20%에서 약 90%, 약 30%에서 약 90%, 약 40%에서 약 90%, 약 50%에서 약 90%, 약 60%에서 약 90%, 약 70%에서 약 90%, 약 10%에서 약 80%, 약 20%에서 약 80%, 약 30%에서 약 80%, 약 40%에서 약 80%, 약 50%에서 약 80%, 약 60%에서 약 80%, 약 10%에서 약 70%, 약 20%에서 약 70%, 약 30%에서 약 70%, 약 40%에서 약 70%, 약 50%에서 약 70%인 편두통 통증 반응을 감소시킬 수 있는 항통증 반응을 갖는다.
본원에 개재된 치료 화합물은, 당해 화합물이 유기 용매 속에서 가용성임을 나타내는 로그 P 값을 가질 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "로그 P 값"은 화합물에 대한 분배 계수(P)의 로그(기본 10)를 말하며 친지성의 척도이다. 전형적으로, P는 평형시 2개의 비혼화성 용매의 혼합물의 2개 상 속의 이온화되지 않은 화합물의 농도의 비로 정의된다. 따라서, log P = Log 10(P)이고, 여기고 P = [비혼화성 용매 1 속의 용질] / [비혼화성 용매 2 속의 용질]이다. 유기 및 수성 상과 관련하여, 화합물의 log P 값은 제공된 수성 및 유기 용매의 어떠한 쌍에 대한 상수이며, 이의 값은 예를 들면, 진탕 플라스크 검정, HPLC 검정, 및 2개의 비혼화성 전기분해 용액(ITIES) 검정 사이의 계면을 포함하는, 당해 분야의 기술자에게 공지된 수개의 상-분배 방법 중의 하나에 의해 실험적으로 측정될 수 있다.
당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 당해 화합물이 유기 용매 속에서 실질적으로 가용성임을 나타내는 log P 값을 가질 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 당해 화합물이, 예를 들면, 유기 용매 속에서 적어도 50% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 적어도 60% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 적어도 70% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 적어도 80% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 적어도 90% 가용성임을 나타내는 log P 값을 가질 수 있다. 당해 양태의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 당해 화합물이 예를 들면, 유기 용매 속에서 약 50% 내지 약 100% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 약 60% 내지 약 100% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 약 70% 내지 약 100% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 약 80% 내지 약 100% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 약 90% 내지 약 100% 가용성임을 나타내는 log P 값을 가질 수 있다.
당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 예를 들면, 1.1 이상, 1.2 이상, 1.4 이상, 1.6 이상, 1.8 이상, 2.0 이상, 2.2 이상, 2.4 이상, 2.6 이상, 2.8 이상, 3.0 이상, 3.2 이상, 3.4 이상, 또는 3.6 이상의 log P 값을 가질 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 예를 들면, 1.8 내지 4.0, 2.0 내지 4.0, 2.1 내지 4.0, 2.2 내지 4.0, 또는 2.3 내지 4.0, 2.4 내지 4.0, 2.5 내지 4.0, 2.6 내지 4.0, 또는 2.8 내지 4.0 범위의 log P 값을 가질 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 예를 들면, 3.0 내지 4.0, 또는 3.1 내지 4.0, 3.2 내지 4.0, 3.3 내지 4.0, 3.4 내지 4.0, 3.5 내지 4.0, 또는 3.6 내지 4.0의 범위의 log P 값을 가질 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들면, 2.0 내지 2.5, 2.0 내지 2.7, 2.0 내지 3.0, 또는 2.2 내지 2.5의 범위의 log P 값을 가질 수 있다.
본원에 개재된 치료 화합물은 소수성인 극성 표면 부위를 가질 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "극성 표면적"은 화합물 구조내의 극성 원자 모두에 대한 표면 합을 말하며 소수성의 척도이다. 전형적으로, 이들 극성 원자는 예를 들면, 산소, 질소, 및 이들의 부착된 수소를 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들면, 8.0nm2 미만, 7.0nm2 미만, 6.0nm2 미만, 5.0nm2 미만, 4.0nm2 미만, 또는 3.0nm2 미만의 극성 표면적을 가질 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들면, 3.0nm2 내지 6.5nm2, 3.0nm2 내지 6.0nm2, 3.0nm2 내지 5.5nm2, 3.0nm2 내지 5.0nm2, 3.0nm2 내지 4.5nm2, 3.5nm2 내지 6.5nm2, 3.5nm2 내지 6.0nm2, 3.5nm2 내지 5.5nm2, 3.5nm2 내지 5.0nm2, 3.5nm2 내지 4.5nm2, 4.0nm2 내지 6.5nm2, 4.0nm2 내지 6.0nm2, 4.0nm2 내지 5.5nm2, 또는 4.0nm2 내지 5.0nm2, 4.0nm2 내지 4.5nm2, 또는 4.5nm2 내지 5.5nm2 범위의 극성 표면적을 가질 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들면, 2.0nm2 내지 6.5nm2, 2.0nm2 내지 6.0nm2, 2.0nm2 내지 5.5nm2, 2.0nm2 내지 5.0nm2, 2.0nm2 내지 4.5nm2, 2.5nm2 내지 6.5nm2, 2.5nm2 내지 6.0nm2, 2.5nm2 내지 5.5nm2, 2.5nm2 내지 5.0nm2, 또는 2.5nm2 내지 4.5nm2의 극성 표면적을 가질 수 있다.
본원에 개재된 치료 화합물은 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)일 수 있다. NSAID는 진통, 항염증, 및 항-발열 특성을 지닌 치료 화합물의 거대 그룹이다. NSAID는 사이클로옥시게나제를 차단함으로써 염증을 감소시킨다. NSAID은 아세클로페낙, 아세메타신, 악타리트, 알코페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 알록시피린, 아미노페나존, 안트라페닌, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤지다민, 부티부펜, 셀레콕시브, 클로르페녹사신, 콜린, 살리실레이트, 클로메타신, 덱케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 에모르파존, 에피리졸; 에토돌락, 에토리콕시브, 페클로부존, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 플루르비프로펜, 글라페닌, 하이드록실에틸 살리실레이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 락틸 펜티딘, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메티아진산, 메페부타존, 모페졸락, 나부메톤, 나프록센, 니페나졸, 니플룸산, 옥사메타신, 페나세틴, 피페부존, 프라노프로펜, 프로피페나존, 프로퀴아존, 프로티진산, 로페콕시브, 살리실아미드, 살살레이트, 술린닥, 수프로펜, 티아라미드, 티노리딘, 톨페남산, 발데콕시브, 및 조메피락을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
NSAID는 이들의 화학 구조 또는 작용 메카니즘을 기본으로 분류될 수 있다. NSAID의 비-제한적 예는 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택적 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 및 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제를 포함한다. NSAID는 프로펜일 수 있다. 적합한 살리실레이트 유도체 NSAID의 예는 아세틸살리사이클산(아스프린), 디플루니살, 및 살살레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 p-아미노 페놀 유도체 NSAID의 예는 파라세타몰 및 페나세틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 프로피온산 유도체 NSAID의 예는 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 덱케토프로펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 프라노프로펜, 및 수프로펜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 아세트산 유도체 NSAID의 예는 아세클로페낙, 아세메타신, 악타리트, 아이코페낙, 암페낙, 클로메타신, 디클로페낙, 데토돌락, 펠비낙, 펜크로페낙, 인도메타신, 케토롤락, 메티아진산, 모페졸락, 나부메톤, 나프록센, 옥사메타신, 술린닥, 및 조메피락을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 에놀산(옥시캄) 유도체 NSAID의 예는 드록시캄, 이속시캄, 로목시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 및 테녹시캄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 페남산 유도체 NSAID의 예는 플루페남산, 메페남산, 메클로페남산 및 톨페남산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 선택적인 COX-2 억제제의 예는 셀레콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 루미라콕시브, 멜록시캄, 파레콕시브, 로페콕시브, 및 발데콕시브를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-γ 효능제일 수 있다. 적합한 PPAR-γ 효능제의 예는 벤즈브로마론, 칸나비디올, 실로스타졸, 쿠르무민, 델타(9)-테트라하이드로만나비놀, 글리시르헤틴산, 인도메타신, 이르베사르탄, 모나스킨, 마이코페놀산, 레스베라트롤, 6-쇼가올, 텔미사르탄, 티아졸리딘디온 유사 로시글리타존, 피글리타존, 및 트로글리타존, NSAID, 및 피브레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 PPAR-γ 효능제는 문헌(참조: Masson and Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses, US 2011/0195993)에 기술되어 있으며, 이는, 전문이 본원에 참조로 혼입된다.
본원에 개재된 치료 화합물은 핵 수용체 결합제일 수 있다. 적합한 핵 수용체 결합제의 예는 레티노산 수용체(RAR) 결합제, 레티노이드 X 수용체(RXR) 결합제, 간 X 수용체(LXR) 결합제 및 비타민 D 결합제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 항-고지방혈증제일 수 있다. 항-지질혈증제(저지질혈증제로서 또한 공지됨)의 수개 부류가 존재한다. 이들은 콜레스테롤 프로파일 및 부작용에 있어서의 이들의 충격 둘 다에 있어서 상이할 수 있다. 예를 들어, 일부는 보다 더 낮은 저 밀도 지단백질(LDL)일 수 있으나, 다른 것은 고 밀도 지단백질(HDL)을 우선적으로 증가시킬 수 있다. 임상적으로, 제제의 선택은 개인의 콜레스테롤 프로파일, 개인의 심혈관 위험, 및/또는 개인의 간 및 신장 기능에 의존할 것이다. 적합한 항-지질혈증제의 예는 피브레이트, 스타틴, 토코트리에놀, 니아신, 담즙산 봉쇄제(bile acid sequestrant: 수지), 콜레스테롤 흡수 억제제, 췌장 리파제 억제제, 및 교감신경 흥분성 아민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 피브레이트일 수 있다. 피브레이트는 지질 수준 개질 특성을 지닌 양쪽성 카복실산의 부류이다. 이들 치료 화합물은 광범위한 대사 질환의 범위에서 사용된다. 한가지 비-제한적인 용도는 항-고지질혈증제로서이며, 여기서 이는 보다 낮은 밀도의, 예를 들면, 트리글리세라이드 및 또는 LDL일 수 있고 HDL의 수준을 증가시킬 수 있다. 적합한 피브레이트의 예는 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 스타틴일 수 있다. 스타틴(또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제)는 간에서 콜레스테롤의 생산시 중요한 역활을 담당하는 HMG-CoA 리덕타제를 억제함으로써, LDL 및/또는 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 사용된 치료 화합물의 부류이다. 감소된 콜레스테롤 이용성을 보충하기 위하여, 간 LDL 수용체의 합성을 증가시켜, 혈액으로부터 LDL 입자의 증가된 청소율(clearance)을 생성한다. 적합한 스타틴의 예는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 토코트리에놀일 수 있다. 토코트리에놀은 다른 부류의 HMG-CoA 리덕타제 억제제이며 간 LDL 수용체 상향 조절을 유도시키고/시키거나 혈장 LDL 수준을 감소시킴으로써 LDL 및/또는 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 사용될 수 있다. 적합한 토코프리에놀의 예는 γ-토코트리에놀 및 δ-토코트리에놀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 니아신일 수 있다. 니아신은 지질 수준 변형 특성을 갖는 치료 화합물의 부류이다. 예를 들면, 니아신은 간 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2를 선택적으로 억제함으로써 LDL을 저하시킬 수 있고, 수용체 HM74 및 HM74A 또는 GPR109A를 통해 트리글리세라이드 합성, 및 VLDL 분비를 감소시킬 수 있다. 이들 치료 화합물은 광범위한 대사 질환에 사용된다. 한가지 비-제한적인 용도는 항-지질혈증제로서이며, 여기서 이는 지방 조직내에서 지방의 파괴를 억제할 수 있다. 니아신이 지방의 파괴를 차단하므로, 이는 혈액에서 유리 지방산의 감소를 유발하며, 그 결과, 간에 의한 초-저-밀도 지단백질(VLDL) 및 콜레스테롤의 분비를 감소시킨다. VLDL 수준을 감소시킴으로써, 니아신은 또한 혈액 속에서 HDL의 수준을 증가시킬 수 있다. 적합한 니아신의 예는 아시피목스, 니아신, 니코틴아미드, 및 비타민 B3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 담즙산 봉쇄제일 수 있다. 담즙산 봉쇄제(또한 수지로서 공지됨)는 위장관에서 담즙의 특정 성분을 결합시키는데 사용된 치료 화합물의 부류이다. 이들은 이들을 봉쇄하고 위로부터 이들의 재흡수를 방지함으로써 담즙산의 창자간 순환을 파괴한다. 담즙산 봉쇄제는 장내로 방출된 콜레스테롤-함유 담즙산을 봉쇄하고 장으로부터 이들의 재흡수를 방지함으로써 LDL 및 콜레스테롤을 저하시키는데 특히 효과적이다. 또한, 담즙산 봉쇄제는 LDL 수준을 또한 상승시킬 수 있다. 적합한 담즙산 봉쇄제의 예는 콜레스티르아민, 콜레세벨람, 및 콜레스티폴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제일 수 있다. 콜레스테롤 흡수 억제제는 장으로부터 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 치료 화합물의 부류이다. 감소된 콜레스테롤 흡수는 세포의 표면 상에 LDL-수용체의 상향조절 및 이들 세포내로 증가된 LDL-콜레스테롤 흡수를 초래함으로써, 혈액 혈장 속에서 LDL의 수준을 감소시킨다. 적합한 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 에제티미베, 피토스테롤, 스테롤 및 스타놀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 지방 흡수 억제제일 수 있다. 지방 흡수 억제제는 장으로부터 지방의 흡수를 억제하는 치료 화합물의 부류이다. 감소된 지방 흡수는 칼로리 흡수를 감소시킨다. 하나의 관점에서, 지방 흡수 억제제는 장내에서 트리글리세라이드를 파괴하는 효소인, 췌장 리파제를 억제한다. 적합한 지방 흡수 억제제의 예는 오를리스타트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 교감신경흥분작용성 아민일 수 있다. 교감신경흥분작용성 아민은 카테콜라민, 에피네프린(아드레날린), 노르에피네프린(노르아드레날린), 및/또는 도파민과 같은 교감 신경계의 전달 물질의 효과를 모사하는 치료 화합물의 부류이다. 교감신경흥분작용성 아민은 α-아드레날린성 효능제, β-아드레날린성 효능제, 도파민성 효능제, 모노아민 옥시다제(MAO) 억제제, 및 COMT 억제제로서 작용할 수 있다. 이러한 치료 화합물은 다른 것들 중에서도 심장마비, 저혈압을 치료하거나, 심지어 출산을 지연시키는데 사용된다. 적합한 교감신경흥분성 아민의 예는 클렌부테롤, 살부타몰, 에페드린, 슈도에페드린, 메탐페타민, 암페타민, 페닐에프린, 이소프로테레놀, 도부타민, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민, 카틴, 카티논, 메타카티논, 코카인, 벤질피페라진(BZP), 메틸렌디옥시피로발레론(MDPV), 4-메틸아미노렉스, 페몰린, 펜메트라진, 및 프로필헥세드린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 치료 화합물의 에스테르일 수 있다. 치료 화합물의 에스테르는 동일한 치료 화합물에 비해 logP 값을 증가시키지만, 에스테르 변형은 없다. 에스테르 그룹은 예를 들면, 치료 화합물에 존재하는 카복실산 또는 하이드록실 작용성 그룹에 의해 치료 화합물에 부착될 수 있다. 치료 화합물의 에스테르는 증가된 소수성을 가질 수 있으며, 자체로서 본원에 개재된 용매의 감소된 용적 속에 용해될 수 있다. 일부 예에서, 치료 화합물의 에스테르는 본원에 개재된 보조제와 직접 결합됨으로써 용매의 필요성을 제거할 수 있다. 치료 화합물의 에스테르는, 동일한 치료 화합물의 비-에스테르화된 형태가 달리 본원에 개재된 용매 속에서 비혼화성인 상황에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조할 수 있도록 할 수 있다. 치료 화합물의 에스테르는, 화합물이 본원에 개재된 보조제와 합해지는 한 전-염증성 반응을 보다 효과적으로 억제하는 방식으로 여전히 전달될 수 있다. 하나의 구체예에서, 치료 화합물은 에틸 에스테르와 반응하여 치료 화합물의 에틸 에스테르를 형성할 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 본원에 개재된 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하지 않는다. 당해 구체예의 관점에서, 약제학적 조성물은 치료 화합물 및 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하지만, 본원에 개재된 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하지 않는다.
본원에 개재된 약제학적 조성물은 치료 화합물을 개인에게 통상적인 투여를 허용하기에 충분한 양으로 포함할 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 예를 들면, 적어도 5mg, 적어도 10mg, 적어도 15mg, 적어도 20mg, 적어도 25mg, 적어도 30mg, 적어도 35mg, 적어도 40mg, 적어도 45mg, 적어도 50mg, 적어도 55mg, 적어도 60mg, 적어도 65mg, 적어도 70mg, 적어도 75mg, 적어도 80mg, 적어도 85mg, 적어도 90mg, 적어도 95mg, 또는 적어도 100mg의 치료 화합물일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 예를 들면, 적어도 5mg, 적어도 10mg, 적어도 20mg, 적어도 25mg, 적어도 50mg, 적어도 75mg, 적어도 100mg, 적어도 200mg, 적어도 300mg, 적어도 400mg, 적어도 500mg, 적어도 600mg, 적어도 700mg, 적어도 800mg, 적어도 900mg, 적어도 1,000mg, 적어도 1, 100mg, 적어도 1,200mg, 적어도 1,300mg, 적어도 1,400mg, 또는 적어도 1,500mg의 치료 화합물일 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 예를 들면, 약 5mg 내지 약 100mg, 약 10mg 내지 약 100mg, 약 50mg 내지 약 150mg, 약 100mg 내지 약 250mg, 약 150mg 내지 약 350mg, 약 250mg 내지 약 500mg, 약 350mg 내지 약 600mg, 약 500mg 내지 약 750mg, 약 600mg 내지 약 900mg, 약 750mg 내지 약 1,000mg, 약 850mg 내지 약 1,200mg, 또는 약 1,000mg 내지 약 1,500mg의 범위일 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 예를 들면, 약 10mg 내지 약 250mg, 약 10mg 내지 약 500mg, 약 10mg 내지 약 750mg, 약 10mg 내지 약 1,000mg, 약 10mg 내지 약 1,500mg, 약 50mg 내지 약 250mg, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 750mg, 약 50mg 내지 약 1,000mg, 약 50mg 내지 약 1,500mg, 약 100mg 내지 약 250mg, 약 100mg 내지 약 500mg, 약 100mg 내지 약 750mg, 약 100mg 내지 약 1,000mg, 약 100mg 내지 약 1,500mg, 약 200mg 내지 약 500mg, 약 200mg 내지 약 750mg, 약 200mg 내지 약 1,000mg, 약 200mg 내지 약 1,500mg, 약 5mg 내지 약 1,500mg, 약 5mg 내지 약 1,000mg, 또는 약 5mg 내지 약 250mg의 범위일 수 있다.
본 명세서의 관점은 부분적으로, 약제학적으로 허용되는 용매를 개재한다. 용매는 다른 고체, 액체 또는 가스성(용질)을 용해시켜 용액을 생성하는 액체, 고체, 또는 가스이다. 본원에 개재된 약제학적 조성물 속에서 유용한 용매는 약제학적으로 허용되는 극성 비양성자성 용매, 약제학적으로 허용되는 극성 양성자성 용매 및 약제학적으로 허용되는 비-극성 용매를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF), 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(MeCN), 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 극성 양성자성 용매는 아세트산, 포름산, 에탄올, n-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, 2급-부탄올, 3급-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 1,2 프로판-디올, 메탄올, 글리세롤, 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 비-극성 용매는 펜탄, 사이크롤펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, n-메틸-피롤리돈(NMP), 및 디에틸 에테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 약제학적 조성물은 본원에 개재된 치료 화합물을 용해시키기에 충분한 양의 용매를 포함할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 용매를 예를 들면, 약 90%(v/v) 미만, 약 80%(v/v) 미만, 약 70%(v/v) 미만, 약 65%(v/v) 미만, 약 60%(v/v) 미만, 약 55%(v/v) 미만, 약 50%(v/v) 미만, 약 45%(v/v) 미만, 약 40%(v/v) 미만, 약 35%(v/v) 미만, 약 30%(v/v) 미만, 약 25%(v/v) 미만, 약 20%(v/v) 미만, 약 15%(v/v) 미만, 약 10%(v/v) 미만, 약 5%(v/v) 미만, 또는 약 1%(v/v) 미만의 양으로 포함할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 용매를 예를 들면, 약 1%(v/v) 내지 90%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 70%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 60%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 15%(v/v), or 약 8%(v/v) 내지 12%(v/v)의 범위의 양으로 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 알코올을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "알코올"은 탄소 원자에 대한 하이드록실 작용성 그룹(-OH) 결합을 포함하는 유기 분자를 말하며, 여기서 탄소 원자는 포화되어 있다. 당해 구체예의 관점에서, 알코올은 예를 들면, C2 -4 알코올, C1 -4 알코올, C1 -5 알코올, C1 -7 알코올, C1 -10 알코올, C1 -15 알코올, 또는 C1 -20 알코올일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 알코올은 예를 들면, 1차 알코올, 2차 알코올, 또는 3차 알코올일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 알코올은 예를 들면, 아사이클릭 알코올, 일가 알코올, 다가 알코올(폴리올 또는 당 알코올로서 또한 공지됨), 불포화된 지방족 알코올, 아사이클릭(acyclic) 알코올, 또는 이의 조합물일 수 있다. 일가 알코올의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 및 1-헥사데칸올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다가 알코올의 예는 글리콜, 글리세롤, 아라비톨, 에리트리톨, 크실리톨, 말티톨, 소르비톨(글룩티올), 만니톨, 이노시톨, 락티톨, 갈락티톨(이디톨), 및 이소말트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 불포화된 지방족 알코올의 예는 프로프-2-엔-1-올, 3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-올, 및 프로프-2-인-1-올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 아사이클릭 알코올의 예는 사이클로헥산-1,2,3,4,5,6-헥솔 및 2-(2-프로필)-5-메틸-사이클로헥산-1-올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 알코올 및 산의 에스테르를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 알코올은 본원에 개재된 것을 포함한다. 적합한 산은 아세트산, 부타르산, 및 포름산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알코올 및 산의 에스테르는 메틸 아세테이트, 메틸 부테레이트, 메틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 에틸 부테레이트, 에틸 포르메이트, 프로필 아세테이트, 프로필 부테레이트, 프로필 포르메이트, 부틸 아세테이트, 부틸 부테레이트, 부틸 포르메이트, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸 부테레이트, 이소부틸 포르메이트, 펜틸 아세테이트, 펜틸 부테레이트, 펜틸 포르메이트, 및 1-헥사데실 아세테이트, 1-헥사데실 부테레이트, 및 -헥사데실 포르메이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 글리콜 에테르를 포함할 수 있다. 글리콜 에테르는 에틸렌 글리콜의 알킬 에테르를 기본으로 하는 용매의 그룹니다. 비-제한적 예는 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(2-(2-메톡시에톡시)에탄올), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올), 디에틸렌 글리콜 모노프로필 에테르(2-(2-프로폭시에톡시)에탄올), 디에틸렌 글리콜 모노이소프로필 에테르(2-(2-이소프로폭시에톡시)에탄올), 및 디에틸렌 글리콜 모노-n-부틸 에테르(2-(2-부톡시에톡시)에탄올)를 포함한다. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올)은 TRANSCUTOL®로서 시판된다.
다른 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 디올을 포함할 수 있다. 디올 또는 이중 알코올은 2개의 하이드록실 그룹(-OH 그룹)을 함유하는 화학적 화합물이다.
다른 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 1,2-프로판디올 또는 프로판-1,2-디올로 또한 불리는 프로필렌 글리콜은 화학식 C3H802 또는 HO-CH2-CHOH-CH3을 갖는 유기 화합물이다.
다른 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 디프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 디프로필렌 글리콜은 3개의 이성체성 화학적 화합물, 4-옥사-2,6-헵탄디올, 2-(2-하이드록시-프로폭시)-프로판-1-올, 및 2-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-프로판-1-올의 혼합물이다.
다른 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 중합체를 포함할 수 있다. 폴리프로필렌 옥사이드(PPO) 중합체 또는 폴리옥시프로필렌(POP) 중합체로 또한 공지된 PPG 중합체는 프로필렌 옥사이드의 중합에 의해 제조되며 100g/mol 내지 10,000,000g/mol의 광범위한 분자량에 걸쳐 상업적으로 이용가능하다. 저 분자량의 PPG 중합체는 액체 또는 저-융점 고체인 반면, 보다 높은 분자량의 PPG 중합체는 고체이다. PPG 중합체는 PPG 100, PPG 200, PPG 300, PPG 400, PPG 500, PPG 600, PPG 700, PPG 800, PPG 900, PPG 1000, PPG 1100, PPG 1200, PPG 1300, PPG 1400, PPG 1500, PPG 1600, PPG 1700, PPG 1800, PPG 1900, PPG 2000, PPG 2100, PPG 2200, PPG 2300, PPG 2400, PPG 2500, PPG 2600, PPG 2700, PPG 2800, PPG 2900, PPG 3000, PPG 3250, PPG 3350, PPG 3500, PPG 3750, PPG 4000, PPG 4250, PPG 4500, PPG 4750, PPG 5000, PPG 5500, PPG 6000, PPG 6500, PPG 7000, PPG 7500, PPG 8000, PPG 8500, PPG 9000, PPG 9500, PPG 10,000, PPG 11,000, PPG 12,000, PPG 13,000, PPG 14,000, PPG 15,000, PPG 16,000, PPG 17,000, PPG 18,000, PPG 19,000, 또는 PPG 20,000을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체를 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 중합체 또는 폴리옥시에틸렌(POE) 중합체로 또한 공지된 PEG 중합체는 에틸렌 옥사이드의 중합에 의해 제조되며 100g/mol 내지 10,000,000g/mol의 광범위한 분자량에 걸쳐 상업적으로 이용가능하다. 저 분자량의 PEG 중합체는 액체 또는 저-융점 고체인 반면, 보다 높은 분자량의 PEG 중합체는 고체이다. PEG 중합체는 PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1 100, PEG 1200, PEG 1300, PEG 1400, PEG 1500, PEG 1600, PEG 1700, PEG 1800, PEG 1900, PEG 2000, PEG 2100, PEG 2200, PEG 2300, PEG 2400, PEG 2500, PEG 2600, PEG 2700, PEG 2800, PEG 2900, PEG 3000, PEG 3250, PEG 3350, PEG 3500, PEG 3750, PEG 4000, PEG 4250, PEG 4500, PEG 4750, PEG 5000, PEG 5500, PEG 6000, PEG 6500, PEG 7000, PEG 7500, PEG 8000, PEG 8500, PEG 9000, PEG 9500, PEG 10,000, PEG 11,000, PEG 12,000, PEG 13,000, PEG 14,000, PEG 15,000, PEG 16,000, PEG 17,000, PEG 18,000, PEG 19,000, 또는 PEG 20,000을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 글리세라이드를 포함할 수 있다. 글리세라이드는 치환된 글리세롤을 포함하며, 여기서 글리세롤의 1개, 2개, 또는 모든 3개의 하이드록실 그룹은 지방산을 사용하여 각각 에스테르화시켜 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 및 트리글리세라이드 각각을 사용하여 각각 에스테르화된다. 이들 화합물에서, 글리세롤의 각각의 하이드록실 그룹은 상이한 지방산에 의해 에스테르화될 수 있다. 또한, 글리세라이드를 아세틸화시켜 아세틸화된 모노글리세라이드, 아세틸화된 디글리세라이드, 및 아세틸화된 트리글리세라이드를 생산할 수 있다.
하나의 구체예에서, 용매는 약제학적으로 허용되는 고체 용매를 포함할 수 있다. 고체 용매는 본원에 개재된 약제학적 조성물의 고체 투여량 제형의 제조시 유용할 수 있다. 전형적으로, 고체 용매를 용융시켜 치료 화합물을 용해할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 용매는 멘톨 및 약 20,000g/mol 초과의 PEG 중합체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서의 관점은 부분적으로, 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함할 수 있다. 보조제는 예를 들면, 본원에 개재된 치료 화합물과 같은 다른 제제의 효과를 변형시키는 약리학적 제제이다. 또한, 본원에 개재된 보조제는 본원에 개재된 치료 화합물을 용해시켜, 보조제 용액을 형성하는 용매로서 사용될 수 있다. 본원에 개재된 보조제는, 전염증성 반응을 보다 효과적으로 억제하는 방식으로 치료 화합물의 전달을 촉진한다. 하나의 구체예에서, 본원에 개재된 보조제는 본원에 개재된 치료 화합물의 대식구내로의 전달을 촉진한다.
본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제를 본원에 개재된 용액 또는 본원에 개재된 유액과 혼합시키기에 충분한 양으로 포함할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 보조제를 예를 들면, 적어도 10%(v/v), 적어도 20%(v/v), 적어도 30%(v/v), 적어도 35%(v/v), 적어도 40%(v/v), 적어도 45%(v/v), 적어도 50%(v/v), 적어도 55%(v/v), 적어도 60%(v/v), 적어도 65%(v/v), 적어도 70%(v/v), 적어도 75%(v/v), 적어도 80%(v/v), 적어도 85%(v/v), 적어도 90%(v/v), 적어도 95%(v/v), 또는 적어도 99%(v/v)의 범위의 양으로 포함할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 보조제를 예를 들면, 약 30%(v/v) 내지 약 99%(v/v), 약 35%(v/v) 내지 약 99%(v/v), 약 40%(v/v) 내지 약 99%(v/v), 약 45%(v/v) 내지 약 99%(v/v), 약 50%(v/v) 내지 약 99%(v/v), 약 30%(v/v) 내지 약 98%(v/v), 약 35%(v/v) 내지 약 98%(v/v), 약 40%(v/v) 내지 약 98%(v/v), 약 45%(v/v) 내지 약 98%(v/v), 약 50%(v/v) 내지 약 98%(v/v), 약 30%(v/v) 내지 약 95%(v/v), 약 35%(v/v) 내지 약 95%(v/v), 약 40%(v/v) 내지 약 95%(v/v), 약 45%(v/v) 내지 약 95%(v/v), 또는 약 50%(v/v) 내지 약 95%(v/v)의 범위의 양으로 포함할 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 보조제를 예를 들면, 약 70%(v/v) 내지 약 97%(v/v), 약 75%(v/v) 내지 약 97%(v/v), 약 80%(v/v) 내지 약 97%(v/v), 약 85%(v/v) 내지 약 97%(v/v), 약 88%(v/v) 내지 약 97%(v/v), 약 89%(v/v) 내지 약 97%(v/v), 약 90%(v/v) 내지 약 97%(v/v), 약 75%(v/v) 내지 약 96%(v/v), 약 80%(v/v) 내지 약 96%(v/v), 약 85%(v/v) 내지 약 96%(v/v), 약 88%(v/v) 내지 약 96%(v/v), 약 89%(v/v) 내지 약 96%(v/v), 약 90%(v/v) 내지 약 96%(v/v), 약 75%(v/v) 내지 약 93%(v/v), 약 80%(v/v) 내지 약 93%(v/v), 약 85%(v/v) 내지 약 93%(v/v), 약 88%(v/v) 내지 약 93%(v/v), 약 89%(v/v) 내지 약 93%(v/v), 또는 약 90%(v/v) 내지 약 93%(v/v)의 범위의 양으로 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, 보조제는 약제학적으로 허용되는 지질일 수 있다. 지질은 소수성 또는 양쪽성 소 분자로서 광범위하게 정의될 수 있다. 일부 지질의 양쪽성 특성은, 이들이 수성 환경에서 소포(vesicle), 리포좀, 또는 막과 같은 구조를 형성하도록 한다. 지질의 비-제한적 예는 지방산, 글리세로지질(글리세라이드, 디글리세라이드, 및 트리글리세라이드와 유사), 인지질, 스핑고지질, 스테롤 지질, 프레놀 지질, 사카로지질, 및 폴리케타이드를 포함한다. 본원에 개재된 약제학적 조성물은 예를 들면, 오일, 오일-계 액체, 지방, 지방산, 왁스, 지방산 에스테르, 지방산 염, 지방 알코올, 글리세라이드(모노-, 디- 또는 트리글리세라이드), 부분적으로 가수분해된 글리세로지질, 인지질, 글리콜 에스테르, 슈크로즈 에스테르, 글리세롤 올레이트 유도체, 중쇄 트리글리세라이드, 또는 이의 혼합물과 같은 지질을 포함할 수 있다. 보조제로서 유용한 약제학적으로 허용되는 지질의 다른 예는 예를 들면, US 제6,923,988호, US 제6,451,339호, US 제6,383,471호, US 제6,294, 192호, 및 US 제6,267,985호에 기술되어 있으며, 이들 각각은, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에서 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 지방산일 수 있다. 지방산은 포화되거나 불포화될 수 있는 비측쇄된 탄화수소 장쇄를 지닌 카복실산을 포함한다. 따라서, 배열은 극성의, 친수성 말단, 및 물 속에서 불용성인 비극성의 소수성 말단을 지닌 지방산을 부여한다. 가장 천연적으로 발생하는 지방산은 탄소수가 짝수인, 전형적으로 탄소수 4 내지 24인 탄화수소 쇄를 가지며, 산소, 할로겐, 질소, 및 환을 함유하는 작용성 그룹에 부착될 수 있다. 합성 또는 비-천연 지방산은, 탄소수가 3 내지 40인 어떠한 수의 탄소 원자의 탄화수소 쇄를 가질 수 있다. 이중 결합이 존재하는 경우, 시스 또는 트랜스 기하학적 이성체의 가능성이 존재하며, 이는 분자의 분자 배열에 유의적으로 영향을 미친다. 시스-이중 결합은 지방산이 굽도록 하며, 효과가 보다 더 명확할수록, 쇄내에 보다 많은 이중 결합이 존재한다. 비록 트랜스 형이 일부의 천연적인 및 부분적으로 수소화된 지방 및 오일 속에 존재한다고 해도, 가장 천연적으로 존재하는 지방산은 시스 배열이다. 지방산의 예는 카프릴산(8:0), 펠라르곤산(9:0), 카프르산(10:0), 운데사이클산(11:0), 라우르산(12:0), 트리데실산(13:0), 미리스트산(14:0), 미리스톨산(14:1), 펜타데실산(15:0), 팔미트산(16:0), 팔미톨레산(16:1), 사피엔산(16:1), 마르가르산(17:0), 스테아르산(18:0), 올레산(18:1), 엘라이드산(18:1), 박센산(18:1), 리놀레산(18:2), 리노엘라이드산(18:2), α-리놀렌산(18:3), γ-리놀렌산(18:3), 스테아리돈산(18:4), 노나데실산(19:0), 아라키드산(20:0), 에이코세노산(20:1 ), 디호모-y-리놀렌산(20:3), 메드산(20:3), 아라키돈산(20:4), 에이코사펜타에노산(20:5), 헤네이코실산(21 :0), 베헨산(22:0), 에루크산(22:1 ), 도코사헥사에노산(22:6), 트리코실산(23:0), 리그노세르산(24:0), 네르본산(24:1), 펜타코실산(25:0), 세로트산(26:0), 헵타코실산(27:0), 몬탄산(28:0), 노나코실산(29:0), 멜리스산(30:0), 헤나트리아콘틸산(31:0), 라세로산(32:0), 프실산(33:0), 게드산(34:0), 세로플라스트산(35:0), 및 헥사트리코틸산(36:0)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 부분적으로 수소화된 지질일 수 있다. 수소화의 공정은 수소 원자를 불포화된 지질에 첨가하여, 이중 결합을 제거하고 이들을 부분적으로 또는 완전히 포화된 지질이 되도록 하는 것이다. 부분 수소화반응은 효소적이기보다는 화학적이며, 시스-이성체의 부분을 완전히 수소화히기 보다는 트랜스-불포화된 지질로 전환시킨다. 제1 반응 단계에서, 1개의 수소가 첨가되고, 한편, 조화적으로 불포화된, 탄소는 촉매에 부착된다. 제2 단계는 수소를 나머지 탄소에 첨가하여 포화된 지방산을 생산하는 것이다. 제1 단계는 가역성이므로, 수소는 촉매 상에 재흡수되고 이중 결합이 재-형성된다. 첨가된 단지 하나의 수소를 지닌 중간체는 이중 결합을 함유하지 않으며 자유로이 회전할 수 있다. 따라서, 이중 결합은 시스 또는 트랜스로서 재-형성할 수 있고, 이들 중 트랜스가 출발 물질과 상관없이 선호된다.
하나의 구체예에서, 보조제는 약제학적으로 허용되는 포화되거나 불포화된 지방산일 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 포화되거나 불포화된 지방산은 예를 들면, 적어도 8개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 14개, 적어도 16개, 적어도 18개, 적어도 20개, 적어도 22개, 적어도 24개, 적어도 26개, 적어도 28개, 또는 적어도 30개의 탄소 원자를 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 포화되거나 불포화된 지방산은 예를 들면, 4 내지 24개의 탄소 원자, 6 내지 24개의 탄소 원자, 8 내지 24개의 탄소 원자, 10 내지 24개의 탄소 원자, 12 내지 24개의 탄소 원자, 14 내지 24개의 탄소 원자, 16 내지 24개의 탄소 원자, 4 내지 22개의 탄소 원자, 6 내지 22개의 탄소 원자, 8 내지 22개의 탄소 원자, 0 내지 22개의 탄소 원자, 12 내지 22개의 탄소 원자, 14 내지 22개의 탄소 원자, 16 내지 22개의 탄소 원자, 4 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 20개의 탄소 원자, 8 내지 20개의 탄소 원자, 0 내지 20개의 탄소 원자, 12 내지 20개의 탄소 원자, 14 내지 20개의 탄소 원자, 또는 16 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 포화된 경우, 지방산은 예를 들면, 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다.
당해 구체예의 관점에서, 약제학적으로 허용되는 포화되거나 불포화된 지방산은 실온에서 액체이다. 지방산의 융점은 탄화수소 쇄의 포화도/불포화도에 의해 크게 결정된다. 당해 구체예의 관점에서, 포화되거나 불포화된 지방산은, 융점 온도가 예를 들면, 20℃ 이하, 15℃ 이하, 10℃ 이하, 5℃ 이하, 0℃ 이하, -5℃ 이하, -10℃ 이하, -15℃ 이하, 또는 -20℃ 이하이다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 포화되거나 불포화된 지방산은, 융점 온도가 예를 들면, 약 -20℃ 내지 약 20℃, 약 -20℃ 내지 약 18℃, 약 -20℃ 내지 약 16℃, 약 -20℃ 내지 약 12℃, 약 -20℃ 내지 약 8℃, 약 -20℃ 내지 약 4℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -15℃ 내지 약 20℃, 약 -15℃ 내지 약 18℃, 약 -15℃ 내지 약 16℃, 약 -15℃ 내지 약 12℃, 약 -15℃ 내지 약 8℃, 약 -15℃ 내지 약 4℃, 약 -15℃ 내지 약 0℃의 범위이다.
다른 구체예에서, 보조제는 한 종류의 약제학적으로 허용되는 지방산을 포함할 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 보조제는 팔미트산 만을, 스테아르산 만을, 올레산만을, 리놀레산 만을 또는 리놀렌산 만을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 보조제는 다수의 상이한 약제학적으로 허용되는 지방산을 포함할 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 보조제는 예를 들면, 2개 이상의 상이한 지방산, 3개 이상의 상이한 지방산, 4개 이상의 상이한 지방산, 5개 이상의상이한 지방산, 또는 6개 이상의 상이한 지방산을 포함할 수 있다.
당해 구체예의 다른 관점에서, 보조제는 적어도 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산 및/또는 리놀렌산, 및 이의 어떠한 조합을 포함하는 2개 이상의 상이한 약제학적으로 허용되는 지방산을 포함할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 보조제는 예를 들면, 적어도 2:1, 적어도 3:1, 적어도 4:1, 적어도 5:1, 적어도 6:1, 적어도 7:1, 적어도 8:1, 적어도 9:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 또는 적어도 20:1의 팔미트산 및/또는 스테아르산 및/또는 올레산:리놀렌산 및/또는 리놀레산의 비를 포함할 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 보조제는 예를 들면, 약 1:1 내지 약 20:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 또는 약 6: 1 내지 약 10:1의 팔미트산 및/또는 스테아르산 및/또는 올레산:리놀렌산 및/또는 리놀레산을 포함할 수 있다.
당해 구체예의 다른 관점에서, 보조제는 적어도 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산 및/또는 리놀렌산, 및 이의 어떠한 조합을 포함하는 4개 이상의 상이한 약제학적으로 허용되는 지방산을 포함할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 보조제는 예를 들면, 10:10:1:1, 9:9:1:1, 8:8:1:1, 7:7:1:1, 6:6:1:1, 5:5:1:1, 4:4:1:1, 3:3:1:1, 2:2:1:1, 또는 1:1:1:1의 팔미트산:스테아르산:리놀렌산:리놀레산의 비를 포함할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 보조제는 예를 들면, 약 10:10:1:1 내지 약 6:6:1:1, 약 8:8:1:1 내지 약 4:4:1:1, 또는 5:5:1:1 내지 약 1:1:1:1의 범위의 팔미트산;스테아르산:리놀렌산:리놀레산을 포함할 수 있다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에서 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 오메가 지방산일 수 있다. 오메가 지방산의 비-제한적 예는 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 및 오메가-9을 포함한다. 오메가-3 지방산(n-3 지방산 또는 ω-3 지방산으로 또한 공지됨)은 일반적으로 n-3 위치내에 최종의 탄소-탄소 이중 결합, 즉, 지방산의 메틸 말단으로부터 계수하여 세번째 결합을 갖는 필수적으로 불포화된 지방산의 계열이다. 오메가-3 지방산은 정상적인 물질대사용으로 필수적이고 사람 체내에서 합성될 수 없으므로 "필수" 지방산이다. 오메가-3 지방산은 헥사데카트리에이노산(16:3), α-리놀렌산(18:3), 스테아리돈산(18:4), 에이코사트리에노산(20:3), 에이코사테트라에노산(20:4), 에이코사펜타에노산(20:5), 헤네이코사펜타에노산(21:5), 도쿠사펜타에노산(클루파노돈산)(22:5), 도쿠사헥사에노산(22:6), 테트라코사펜타에노산(24:5), 테트라코사헥사에노산(니신산)(24:6)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
오메가-6 지방산(n-6 지방산 또는 ω-6 지방산으로 또한 공지됨)은 n-6 위치, 즉 지방산의 메틸 말단으로부터 계수하여 6번째 결합을 갖는 불포화된 지방산의 계열이다. 오메가-6 지방산은 리놀레산(18:2), γ-리놀렌산(18:3), 칼렌드산(18:3), 에이코사디에노산(20:2), 디호모-γ-리놀렌산(20:3), 아라키돈산(20:4), 도쿠사디에노산(22:2), 아드렌산(22:4), 도쿠사펜타에노산(22:5), 테트라코사테트라에노산(24:4), 및 테트라코사펜타에노산(24:5)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
오메가-7 지방산(n-7 지방산 또는 ω-7 지방산으로 또한 공지됨)은 n-7 위치, 즉, 지방산의 메틸 말단으로부터 계수하여 7번째 결합에서 최종 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 지방산의 계열이다. 오메가-7 지방산은 5-도데세노산(12:1), 7-테트라데케노산(14:1), 9-헥사데케노산(팔미톨레산)(16:1), 11-데케노산(발켄산)(18:1), 9Z.11E 접합된 리놀레산(루멘산)(18:2), 13-에이코세노산(파울린산)(20:1), 15-도코세노산(22:1), 및 17-테트라코세노산(24:1)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
오메가-9 지방산(n-9 지방산 또는 ω-9 지방산으로서 또한 공지됨)은 n-9 위치, 즉, 지방산의 메틸 말단으로부터 계수하여 7번째 결합에서 최종 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 지방산의 계열이다. 오메가-9 지방산은 올레산(18:1), 엘라이드산(18:1), 에이코세노산(20:1), 메드산(Mead acid)(20:3), 에루크산(22:1), 네르본산(24:1), 및 리시놀레산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 지방일 수 있다. 경화 지방 또는 고체 지방으로서 또한 공지된, 지방은 예를 들면 약 20℃와 같은 정상 실온에서 액체인 어떠한 지방산도 포함한다. 지방은 유기 용매 속에서 일반적으로 가용성인 광범위한 화합물로 이루어지면 일반적으로 물 속에서 불용성이다. 본원에 개재된 약제학적 조성물에서 유용한 지질로서 적합한 지방은 트리글리세라이드, 글리세롤 또는 수개의 지방산 중 어느 것의 트리에스테르일 수 있다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 오일일 수 있다. 액체 지방으로서 또한 공지된 오일은 예를 들면, 약 20℃와 같이 정상 실온에서 액체인 어떠한 지방산도 포함한다. 본원에 개재된 약제학적 조성물에 유용한 지질로서 적합한 오일은 천연 오일, 야채 오일 또는 물과 혼합되지 않고 기름진 느낌을 갖는 어떠한 물질일 수 있다. 적합한 천연 오일의 예는 무기질 오일, 트리아세틴, 에틸 올레이트, 수소화된 천연 오일, 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 야채 오일의 예는 아몬드 오일, 아라키스 오일, 아보카도 오일, 카놀라 오일, 카스터 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 포도씨 오일, 헤이즐넛 오일, 대마 오일, 아마인 오일(아마씨 오일), 올리브 오일, 야자 오일, 땅콩 오일, 평지씨 오일, 쌀겨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 대두콩 오일, 콩 오일, 해바라기씨 오일, 테오브로마(theobroma) 오일(코코아 버터), 호두 오일, 맥아 오일, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들 오일 각각은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 다수의 공급원으로부터 상업적으로 이용가능하다.
오일은 전형적으로 다양한 지방산의 혼합물이다. 예를 들면, 브라씨카 나푸스(Brassica na고름)의 종자로부터 수득된 평지씨 오일은 오메가-6 및 오메가-3 지방산 둘 다를 약 2:1의 비로 포함한다. 다른 예로서, 리눔 우시타티씨뮴(Linum usitatissimum)의 종자로부터 수득한 아마씨 오일은 약 7% 팔미트산, 약 3.4 내지 4.6% 스테아르산, 약 18.5 내지 22.6% 올레산, 약 14.2 내지 17% 리놀레산, 및 약 51.9 내지 55.2%의 α-리놀렌산을 포함한다. 다른 예로서, 테오브로마 카카오(Theobroma cacao)로부터 수득한 테오브로마 오일은 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 및 아리키돈산으로부터 기원한, 융점이 34 내지 38℃인 글리세라이드를 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 약제학적 조성물은 적어도 2개의 상이한 지방산, 적어도 3개의 상이한 지방산, 적어도 4개의 상이한 지방산, 적어도 5개의 상이한 지방산, 또는 적어도 6개의 상이한 지방산을 포함하는 오일을 포함한다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 글리세로지질일 수 있다. 글리세로지질은 모노-, 디-, 및 트리-치환된 글리세롤로 주로 구성된다. 글리세로지질의 한 가지 그룹은 글리세라이드이며, 여기서 글리세롤의 1개, 2개, 또는 모든 3개의 하이드록실 그룹은 본원에 개재된 지방산을 사용하여 각각 에스테르화됨으로써 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 및 트리글리세라이드 각각을 생산한다. 이들 화합물에서, 글리세롤의 각각의 하이드록실 그룹은 상이한 지방산에 의해 에스테르화될 수 있다. 또한, 글리세라이드는 아세틸화되어 아세틸화된 모노글리세라이드, 아세틸화된 디글리세라이드, 및 아세틸화된 트리글리세파이드를 생산할 수 있다. 글리세로지질의 한 가지 그룹은 글리세라이드이며, 여기서 글리세롤의 1개, 2개, 또는 모든 3개의 하이드록실 그룹은 글리코시드 결합을 통해 부착된 당 잔기를 갖는다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 부분 가수분해된 글리세로지질일 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 약제학적으로 허용되는 부분 가수분해된 글리세로지질은 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드의 혼합물로 부분 가수분해된 트리글리세라이드이다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 글리콜 지방산 에스테르일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 글리콜 지방산 에스테르는 글리콜의 모노에스테르, 글리콜의 디에스테르, 또는 글리콜의 트리에스테르일 수 있다. 글리콜 지방산 에스테르는 에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 디프로필렌 지방산 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 글리콜 지방산 에스테르의 비-제한적 예는 예를 들면, 에텔렌 글리콜 카프릴레이트, 에텔렌 글리콜 펠라르고네이트, 에텔렌 글리콜 카프레이트, 에텔렌 글리콜 운데실레이트, 에텔렌 글리콜 라우레이트, 에텔렌 글리콜 트리데실레이트, 에텔렌 글리콜 미리스테이트, 에텔렌 글리콜 미리스톨레이트, 에텔렌 글리콜 펜타데실레이트, 에텔렌 글리콜 팔미테이트, 에텔렌 글리콜 팔미톨레이트, 에텔렌 글리콜 사피에네이트, 에텔렌 글리콜 마르가레이트, 에텔렌 글리콜 스테아레이트, 에텔렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 에텔렌 글리콜 올레이트, 에텔렌 글리콜 엘라이데이트, 에텔렌 글리콜 박시네이트, 에텔렌 글리콜 리놀레이트, 에텔렌 글리콜 리노엘라이데이트, 에텔렌 글리콜 α-리놀레네이트, 에텔렌 글리콜 γ-리놀레네이트, 에텔렌 글리콜 스테아리도네이트, 에텔렌 글리콜 카프릴로카프레이트, 에텔렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 디에텔렌 글리콜 카프릴레이트, 디에텔렌 글리콜 펠라르고네이트, 디에텔렌 글리콜 카프레이트, 디에텔렌 글리콜 운데실레이트, 디에텔렌 글리콜 라우레이트, 디에텔렌 글리콜 트리데실레이트, 디에텔렌 글리콜 미리스테이트, 디에텔렌 글리콜 미리스톨레이트, 디에텔렌 글리콜 펜타데실레이트, 디에텔렌 글리콜 팔미테이트, 디에텔렌 글리콜 팔미톨레이트, 디에텔렌 글리콜 사피에네이트, 디에텔렌 글리콜 마르가레이트, 디에텔렌 글리콜 스테아레이트, 디에텔렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 디에텔렌 글리콜 올레이트, 디에텔렌 글리콜 엘라이데이트, 디에텔렌 글리콜 박시네이트, 디에텔렌 글리콜 리놀레이트, 디에텔렌 글리콜 리노엘라이데이트, 디에텔렌 글리콜 α-리놀레네이트, 디에텔렌 글리콜 γ-리놀레네이트, 디에텔렌 글리콜 스테아리도네이트, 디에텔렌 글리콜 카프릴로카프레이트, 디에텔렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 프로필렌 글리콜 카프레이트, 프로필렌 글리콜 운데실레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 트리데실레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 미리스톨레이트, 프로필렌 글리콜 펜타데실레이트, 프로필렌 글리콜 팔미테이트, 프로필렌 글리콜 팔미톨레이트, 프로필렌 글리콜 사피에네이트, 프로필렌 글리콜 마르가레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프로필렌 글리콜 올레이트, 프로필렌 글리콜 엘라이데이트, 프로필렌 글리콜 박시네이트, 프로필렌 글리콜 리놀레이트, 프로필렌 글리콜 리노엘라이데이트, 프로필렌 글리콜 ct-리놀레네이트, 프로필렌 글리콜 γ-리놀레네이트, 프로필렌 글리콜 스테아리도네이트, 프로필렌 글리콜 카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 디프로필렌 글리콜 카프릴레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 디프로필렌 글리콜 카프레이트, 디프로필렌 글리콜 운데실레이트, 디프로필렌 글리콜 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 트리데실레이트, 디프로필렌 글리콜 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 미리스톨레이트, 디프로필렌 글리콜 펜타데실레이트, 디프로필렌 글리콜 팔미테이트, 디프로필렌 글리콜 팔미톨레이트, 디프로필렌 글리콜 사피에네이트, 디프로필렌 글리콜 마르가레이트, 디프로필렌 글리콜 스테아레이트, 디프로필렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 디프로필렌 글리콜 올레이트, 디프로필렌 글리콜 엘라이데이트, 디프로필렌 글리콜 박시네이트, 디프로필렌 글리콜 리놀레이트, 디프로필렌 글리콜 리노엘라이데이트, 디프로필렌 글리콜 a-리놀레네이트, 디프로필렌 글리콜 γ-리놀레네이트, 디프로필렌 글리콜 스테아리도네이트, 디프로필렌 글리콜 카프릴로카프레이트, 디프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 또는 이들의 어떠한 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 폴리에테르지방산 에스테르일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 폴리에테르지방산 에스테르는 폴리에테르의 모노-지방산 에스테르, 폴리에테르의 디-지방산 에스테르, 또는 폴리에테르의 트리-지방산 에스테르일 수 있다. 폴리에테르지방산 에스테르는 PEG 지방산 에스테르, PEG 글리세릴 지방산, PEG 지방산 에스테르 글리세라이드, PPG 지방산 에스테르, PPG 글리세릴 지방산, 및 PPG 지방산 에스테르 글리세라이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. PEG 또는 PPG는, 분자량이 예를 들면, 5 내지 20,000일 수 있다. 폴리에테르지방산 에스테르의 비-제한적 예는 예를 들면, PEG 카프릴레이트, PEG 펠라르고네이트, PEG 카프레이트, PEG 운데실레이트, PEG 라우레이트, PEG 트리데실레이트, PEG 미리스테이트, PEG 미리스톨레이트, PEG 펜타데실레이트, PEG 팔미테이트, PEG 팔미톨레이트, PEG 사피에네이트, PEG 마르가레이트, PEG 스테아레이트, PEG 팔미토스테아레이트, PEG 올레이트, PEG 엘라이데이트, PEG 박시네이트, PEG 리놀레이트, PEG 리노엘라이데이트, PEG a-리놀레네이트, PEG γ-리놀레네이트, PEG 스테아리도네이트, PEG 카프릴로카프레이트, PEG 디카프릴로카프레이트, PEG 글리세릴 카프릴레이트, PEG 글리세릴 펠라르고네이트, PEG 글리세릴 카프레이트, PEG 글리세릴 운데실레이트, PEG 글리세릴 라우레이트, PEG 글리세릴 트리데실레이트, PEG 글리세릴 미리스테이트, PEG 글리세릴 미리스톨레이트, PEG 글리세릴 펜타데실레이트, PEG 글리세릴 팔미테이트, PEG 글리세릴 팔미톨레이트, PEG 글리세릴 사피에네이트, PEG 글리세릴 마르가레이트, PEG 글리세릴 스테아레이트, PEG 글리세릴 팔미토스테아레이트, PEG 글리세릴 올레이트, PEG 글리세릴 엘라이데이트, PEG 글리세릴 박시네이트, PEG 글리세릴 리놀레이트, PEG 글리세릴 리노엘라이데이트, PEG 글리세릴 α-리놀레네이트, PEG 글리세릴 γ-리놀레네이트, PEG 글리세릴 스테아리도네이트, PEG 글리세릴 카프릴로카프레이트, PEG 글리세릴 디카프릴로카프레이트, 카프릴로일 PEG 글리세라이드, 펠라르고노일 PEG 글리세라이드, 카프로일 PEG 글리세라이드, 운데실로일 PEG 글리세라이드, 라우로일 PEG 글리세라이드, 트리데실로일 PEG 글리세라이드, 미리스토일 PEG 글리세라이드, 미리스토일 PEG 글리세라이드, 펜타데실사이크로일 PEG 글리세라이드, 팔미토일 PEG 글리세라이드, 팔미톨레오일 PEG 글리세라이드, 사피에노일 PEG 글리세라이드, 마르가로일 PEG 글리세라이드, 스테아로일 PEG 글리세라이드, 팔미토스테아로일 PEG 글리세라이드, 올레오일 PEG 글리세라이드, 엘라이도일 PEG 글리세라이드, 박시노일 PEG 글리세라이드, 리놀레오일 PEG 글리세라이드, 리노엘라이도일 PEG 글리세라이드, α-리놀레노일 PEG 글리세라이드, γ-리놀레노일 PEG 글리세라이드, 스테아리도노일 PEG 글리세라이드, 카프릴로카프로일 PEG 글리세라이드, 디카프릴로카프로일 PEG 글리세라이드, PPG 카프릴레이트, PPG 펠라르고네이트, PPG 카프레이트, PPG 운데실레이트, PPG 라우레이트, PPG 트리데실레이트, PPG 미리스테이트, PPG 미리스톨레이트, PPG 펜타데실레이트, PPG 팔미테이트, PPG 팔미톨레이트, PPG 사피에네이트, PPG 마르가레이트, PPG 스테아레이트, PPG 팔미토스테아레이트, PPG 올레이트, PPG 엘라이데이트, PPG 박시네이트, PPG 리놀레이트, PPG 리노엘라이데이트, PPG a-리놀레네이트, PPG γ-리놀레네이트, PPG 스테아리도네이트, PPG cappryio카프레이트, PPG 디카프릴로카프레이트, PPG 글리세릴 카프릴레이트, PPG 글리세릴 펠라르고네이트, PPG 글리세릴 카프레이트, PPG 글리세릴 운데실레이트, PPG 글리세릴 라우레이트, PPG 글리세릴 트리데실레이트, PPG 글리세릴 미리스테이트, PPG 글리세릴 미리스톨레이트, PPG 글리세릴 펜타데실레이트, PPG 글리세릴 팔미테이트, PPG 글리세릴 팔미톨레이트, PPG 글리세릴 사피에네이트, PPG 글리세릴 마르가레이트, PPG 글리세릴 스테아레이트, PPG 글리세릴 팔미토스테아레이트, PPG 글리세릴 올레이트, PPG 글리세릴 엘라이데이트, PPG 글리세릴 박시네이트, PPG 글리세릴 리놀레이트, PPG 글리세릴 리노엘라이데이트, PPG 글리세릴 α-리놀레네이트, PPG 글리세릴 γ-리놀레네이트, PPG 글리세릴 스테아리도네이트, PPG 글리세릴 카프릴로카프레이트, PPG 글리세릴 디카프릴로카프레이트, 카프릴로일 PPG 글리세라이드, 펠라르고노일 PPG 글리세라이드, 카프로일 PPG 글리세라이드, 운데실로일 PPG 글리세라이드, 라우로일 PPG 글리세라이드, 트리데실로일 PPG 글리세라이드, 미리스토일 PPG 글리세라이드, 미리스톨로일 PPG 글리세라이드, 펜타데사이클로일 PPG 글리세라이드, 팔미토일 PPG 글리세라이드, 팔미톨레오일 PPG 글리세라이드, 사피에노일 PPG 글리세라이드, 마르가로일 PPG 글리세라이드, 스테아로일 PPG 글리세라이드, 팔미토스테아로일 PPG 글리세라이드, 및 올레오일 PPG 글리세라이드, 엘라이도일 PPG 글리세라이드, 박시노일 PPG 글리세라이드, 리놀레오일 PPG 글리세라이드, 리노엘라이도일 PPG 글리세라이드, α-리놀레노일 PPG 글리세라이드, γ-리놀레노일 PPG 글리세라이드, 스테아리도노일 PPG 글리세라이드, 카프릴로카프로일 PPG 글리세라이드, 디카프릴로카프로일 PPG 글리세라이드, 또는 이의 어떠한 조합을 포함한다.
상업적으로 이용가능한 약제학적으로 허용되는 폴리에테르 지방산 에스테르는 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(LABRASOL®, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트(모노STEOL®), 글리세릴 디베헤네이트(COMPRITOL® 888), 글리세롤 베헤네이트(COMPRITOL® E ATO), 베헤노일 폴릴옥실-8 글리세라이드(COMPRITOL® HD5 ATO), 트리글리세롤 디이소스테아레이트(PLUROL® 디이소스테아리크), PEG-8 밀납(APIFIL®, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드(GELUCIRE 44/14), 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드(GELUCIRE 50.13), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트(LABRAFAC® PG), 폴리글리세롤-3 디올레이트(PLUROL® Oleique CC 497), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(제I형)(LAUROGLYCOL® FCC), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(제II형)(LAUROGLYCOL® 90), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(제I형)(CAPRYOL® PGMC), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(제II형)(CAPRYOL® 90), 리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드(LABRAFIL® M2125CS), 올레오일 마크로골-6 글리세라이드(LABRAFIL® M1944CS), 라우로일 마크로골-6 글리세라이드(LABRAFIL® M2130CS), 글리세롤 디팔미토스테아레이트(Biogapress Vegetal BM297ATO), 글리세롤 디스테아레이트(제I형)(PRECIROL® ATO 5), 및 글리세롤 모노리놀레이트(MAISINETM 35-1)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 약제학적 조성물에 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물의 예는 하나 이상의 본원에 개재된 글리세로지질, 하나 이상의 본원에 개재된 글리콜 지방산 에스테르, 본원에 개재된 추가의 폴리에테르지방산 에스테르의 혼합물, 본원에 개재된 추가의 글리세라이드의 혼합물일 수 있다.
당해 구체예의 관점에서, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은 융점이 예를 들면, 약 33℃, 약 34℃, 약 35℃, 약 36℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃, 약 40℃, 약 41 ℃, 약 43℃, 약 43℃, 약 44℃, 약 45℃, 약 45℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃인 모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드의 혼합물을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은, 융점이 예를 들면, 약 30℃ 내지 약 44℃, 약 30℃ 내지 약 45℃, 약 30℃ 내지 약 46℃, 약 30℃ 내지 약 47℃, 약 30℃ 내지 약 48℃, 약 30℃ 내지 약 49℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 약 32℃ 내지 약 44℃, 약 32℃ 내지 약 45℃, 약 32℃ 내지 약 46℃, 약 32℃ 내지 약 47℃, 약 32℃ 내지 약 48℃, 약 32℃ 내지 약 49℃, 약 32℃ 내지 약 50℃, 약 34℃ 내지 약 44℃, 약 34℃ 내지 약 45℃, 약 34℃ 내지 약 46℃, 약 34℃ 내지 약 47℃, 약 34℃ 내지 약 48℃, 약 34℃ 내지 약 49℃, 약 34℃ 내지 약 50℃, 약 36℃ 내지 약 44℃, 약 36℃ 내지 약 45℃, 약 36℃ 내지 약 46℃, 약 36℃ 내지 약 47℃, 약 36℃ 내지 약 48℃, 약 36℃ 내지 약 49℃, 약 36℃ 내지 약 50℃, 약 38℃ 내지 약 44℃, 약 38℃ 내지 약 45℃, 약 38℃ 내지 약 46℃, 약 38℃ 내지 약 47℃, 약 38℃ 내지 약 48℃, 약 38℃ 내지 약 49℃, 약 38℃ 내지 약 50℃, 약 40℃ 내지 약 44℃, 약 40℃ 내지 약 45℃, 약 40℃ 내지 약 46℃, 약 40℃ 내지 약 47℃, 약 40℃ 내지 약 48℃, 약 40℃ 내지 약 49℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 42℃ 내지 약 44℃, 약 42℃ 내지 약 45℃, 약 42℃ 내지 약 46℃, 약 42℃ 내지 약 47℃, 약 42℃ 내지 약 48℃, 약 42℃ 내지 약 49℃, 또는 약 42℃ 내지 약 50℃인 모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드의 혼합물을 포함한다.
당해 구체예의 다른 관점에서, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은 융점이 예를 들면, 약 33℃, 약 34℃, 약 35℃, 약 36℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃, 약 40℃, 약 41℃, 약 43℃, 약 43℃, 약 44℃, 약 45℃, 약 45℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃인 PEG 지방산 에스테르 혼합물을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은 융점이 예를 들면, 약 30℃ 내지 약 44℃, 약 30℃ 내지 약 45℃, 약 30℃ 내지 약 46℃, 약 30℃ 내지 약 47℃, 약 30℃ 내지 약 48℃, 약 30℃ 내지 약 49℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 약 32℃ 내지 약 44℃, 약 32℃ 내지 약 45℃, 약 32℃ 내지 약 46℃, 약 32℃ 내지 약 47℃, 약 32℃ 내지 약 48℃, 약 32℃ 내지 약 49℃, 약 32℃ 내지 약 50℃, 약 34℃ 내지 약 44℃, 약 34℃ 내지 약 45℃, 약 34℃ 내지 약 46℃, 약 34℃ 내지 약 47℃, 약 34℃ 내지 약 48℃, 약 34℃ 내지 약 49℃, 약 34℃ 내지 약 50℃, 약 36℃ 내지 약 44℃, 약 36℃ 내지 약 45℃, 약 36℃ 내지 약 46℃, 약 36℃ 내지 약 47℃, 약 36℃ 내지 약 48℃, 약 36℃ 내지 약 49℃, 약 36℃ 내지 약 50℃, 약 38℃ 내지 약 44℃, 약 38℃ 내지 약 45℃, 약 38℃ 내지 약 46℃, 약 38℃ 내지 약 47℃, 약 38℃ 내지 약 48℃, 약 38℃ 내지 약 49℃, 약 38℃ 내지 약 50℃, 약 40℃ 내지 약 44℃, 약 40℃ 내지 약 45℃, 약 40℃ 내지 약 46℃, 약 40℃ 내지 약 47℃, 약 40℃ 내지 약 48℃, 약 40℃ 내지 약 49℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 42℃ 내지 약 44℃, 약 42℃ 내지 약 45℃, 약 42℃ 내지 약 46℃, 약 42℃ 내지 약 47℃, 약 42℃ 내지 약 48℃, 약 42℃ 내지 약 49℃, 또는 약 42℃ 내지 약 50℃인 PEG 지방산 에스테르 혼합물을 포함한다.
당해 구체예의 다른 관점에서, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은 모노-, 디-, 및/또는 트리글리세라이드 및 융점이 예를 들면, 약 33℃, 약 34℃, 약 35℃, 약 36℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃, 약 40℃, 약 41 ℃, 약 43℃, 약 43℃, 약 44℃, 약 45℃, 약 45℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃인 PEG 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은 모노-, 디-, 및/또는 트리글리세라이드 및 융점이 예를 들면, 약 30℃ 내지 약 44℃, 약 30℃ 내지 약 45℃, 약 30℃ 내지 약 46℃, 약 30℃ 내지 약 47℃, 약 30℃ 내지 약 48℃, 약 30℃ 내지 약 49℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 약 32℃ 내지 약 44℃, 약 32℃ 내지 약 45℃, 약 32℃ 내지 약 46℃, 약 32℃ 내지 약 47℃, 약 32℃ 내지 약 48℃, 약 32℃ 내지 약 49℃, 약 32℃ 내지 약 50℃, 약 34℃ 내지 약 44℃, 약 34℃ 내지 약 45℃, 약 34℃ 내지 약 46℃, 약 34℃ 내지 약 47℃, 약 34℃ 내지 약 48℃, 약 34℃ 내지 약 49℃, 약 34℃ 내지 약 50℃, 약 36℃ 내지 약 44℃, 약 36℃ 내지 약 45℃, 약 36℃ 내지 약 46℃, 약 36℃ 내지 약 47℃, 약 36℃ 내지 약 48℃, 약 36℃ 내지 약 49℃, 약 36℃ 내지 약 50℃, 약 38℃ 내지 약 44℃, 약 38℃ 내지 약 45℃, 약 38℃ 내지 약 46℃, 약 38℃ 내지 약 47℃, 약 38℃ 내지 약 48℃, 약 38℃ 내지 약 49℃, 약 38℃ 내지 약 50℃, 약 40℃ 내지 약 44℃, 약 40℃ 내지 약 45℃, 약 40℃ 내지 약 46℃, 약 40℃ 내지 약 47℃, 약 40℃ 내지 약 48℃, 약 40℃ 내지 약 49℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 42℃ 내지 약 44℃, 약 42℃ 내지 약 45℃, 약 42℃ 내지 약 46℃, 약 42℃ 내지 약 47℃, 약 42℃ 내지 약 48℃, 약 42℃ 내지 약 49℃, 또는 약 42℃ 내지 약 50℃인 PEG 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 지질의 상업적으로 이용가능한 혼합물은 PEG-6 스테레이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트(TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63)의 혼합물, 트리세테아레쓰-4 포스페이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트(SEDEFOS® 75)의 혼합물, 글리세롤 모노스테아레이트 및 PEG-75 스테아레이트(GELOT®의 혼합물, 세틸 알코올 및 에톡실화된 지방 알코올(세테쓰-2-, 스테아레쓰-20)의 혼합물(EMULCIRE®, 융점이 33℃ 주변인 포화된 C10-C18 트리글리세라이드(GELUCIRE® 33/01 ), 융점이 39℃ 주변인 포화된 C10-C18 트리글리세라이드(GELUCIRE® 39/01)의 혼합물, 융점이 43℃(GELUCIRE® 43/01) 주변인 포화된 C10-C18 트리글리세라이드의 혼합물, 글리세롤 모노스테아레이트 40-55(제I형) 및 디글리세라이드(GELEOL® 모노 및 디글리세라이드)의 혼합물, 및 중간쇄 트리글리세라이드(LABRAFAC® Lipophile WL 1349)의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서의 관점은 부분적으로, 약제학적으로 허용되는 안정화제를 개재하고 있다. 안정화제는 사용된 특수 용매와의 원치않는 반응으로서 생성될 수 있는 치료 화합물의 에스테르의 형성을 감소시키거나 제거한다. 안정화제는 물, 지방산 성분 및 아세트산을 포함하는 희생산(sacrificial acid), 에틸 아세테이트, 아세트산나트륨/아세트산(E262), 모노글리세라이드, 아세틸화된 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 아세틸화된 모노글리세라이드, 아세틸화된 디글리세라이드, 지방산, 및 지방산 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
하나의 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 안정화제는 약제학적으로 허용되는 유화제를 포함할 수 있다. 유화제(에멀전트로 또한 공지됨)는 이의 역학적 안전성을 증가시킴으로써 액체 분산된 상 및 액체 연속 상을 포함하는 유액을 안정화시키는 물질이다. 따라서, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된 용매 및 보조제가 일반적으로 비혼화성인 상황에서, 본원에 개재된 유화제는 균질한 및 안정한 유액을 생성하는데 사용된다. 유화제는 표면활성제, 다당류, 렉틴, 및 인지질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
당해 구체예의 관점에서, 유화제는 표면활성제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "표면활성제"는 천연 또는 합성의 양쪽성 화합물을 말한다. 표면활성제는 비이온성, 쌍성이온성(zwitterionic) 또는 이온성일 수 있다. 표면활성제의 비-제한적 예는 폴리소르베이트 20(TWEEN® 20), 폴리소르베이트 40(TWEEN® 40), 폴리소르베이트 60(TWEEN® 60), 폴리소르베이트 61(TWEEN® 61 ), 폴리소르베이트 65(TWEEN® 65), 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80), 및 폴리소르베이트 81(TWEEN® 81)와 같은 폴리소르베이트; 폴록사머 124(PLURONIC® L44), 폴록사머 181(PLURONIC® L61 ), 폴록사머 182(PLURONIC® L62), 폴록사머 184(PLURONIC® L64), 폴록사머 188(PLURONIC® F68), 폴록사머 237(PLURONIC® F87), 폴록사머 338(PLURONIC® L108), 폴록사머 407(PLURONIC® F127), BRIJ® 30, 및 BRIJ® 35와 같은 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르와 같은 폴록사머(폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체); 2-도데코실에탄올(LUBROL® PX); 폴리옥시에틸렌 옥틸 페닐 에테르(TRITON® X-100); 나트륨 도데실 설페이트(SDS); 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS); 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-2-하이드록시-1-프로판설포네이트(CHAPSO); 슈크로즈 모노라우레이트; 및 나트륨 콜레이트를 포함한다. 표면활성제 부형제의 다른 비-제한적 예는 예를 들면, 문헌[참조: Ansel, supra,(1999); Gennaro, supra,(2000); Hardman, supra,(2001); 및 Rowe, supra,(2003)]에서 찾을 수 있으며, 이들 각각은, 이의 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다.
당해 구체예의 관점에서, 유화제는 다당류를 포함할 수 있다. 다당류의 비-제한적 예는 구아검, 한천, 알기네이트, 칼젠, 덱스트란(예를 들면 덱스트란 1K, 덱스트란 4K, 덱스트란 40K, 덱스트란 60K, 및 덱스트란 70K), 덱스트린, 글리코겐, 이눌린, 전분, 전분 유도체(예를 들면, 하이드록시메틸 전분, 하이드록시에틸 전분, 하이드록시프로필 전분, 하이드록시부틸 전분, 및 하이드록시펜틸 전분), 헤타전분, 셀룰로즈, FICOLL, 메틸 셀룰로즈(MC), 카복시메틸 셀룰로즈(CMC), 하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈(HEMC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC); 폴리비닐 아세테이트(PVA); 포비돈으로 또한 공지되고 K-값이 18 이하이거나, K-값이 18 초과이거나 95 미만이거나, K-값이 95 이상인 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 예를 들면, PVP 12(KOLLIDON® 12), PVP 17(KOLLIDON® 17), PVP25(KOLLIDON® 25), PVP30(KOLLIDON® 30), PVP 90(KOLLIDON® 90); 및 폴리에틸렌이민(PEI)을 포함한다.
당해 구체예의 관점에서, 유화제는 렉틴을 포함할 수 있다. 렉틴은 이들의 당 잔기에 대해 고도로 특이적인 당-결합 단백질이다. 렉틴은, 이들이 결합하는 당 잔기에 따라 분류될 수 있으며 만노즈-결합 렉틴, 갈락토즈/N-아세틸갈락토사민-결합 렉틴, N-아세틸글룩소사민-결합 렉틴, N-아세틸뉴라민-결합 렉틴, N-아세틸뉴라민산-결합 렉틴, 및 푸코즈-결합 렉틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 표면활성제의 비-제한적 예는 콘카나바인 A, 렌틸 렉틴, 스노우드롭 렉틴, 로인, 피넛 아글루티닌, 자카인, 헤러리 베취(hairy vetch) 렉틴, 맥아 아글루티닌, 딱총나무열매 렉틴, 마키아 아누렌시스 류코아글루티닌(Maackia anurensis leukoagglutinin), 마키아 아누렌시스 헤모아글루티닌(Maackia anurensis hemoagglutinin), 울렉스 유로파에우스 아글루티닌(Ulex europaeus agglutinin), 및 알레우리아 아우렌티아 렉틴(Aleuria aurantia lectin)을 포함한다.
당해 구체예의 관점에서, 유화제는 인지질을 포함할 수 있다. 인지질의 구조는 일반적으로 소수성 꼬리(tail) 및 친수성 머리(head)를 포함하며 천연적으로 양쪽성이다. 대부분의 인지질은 디글리세라이드, 포스페이트 그룹, 및 콜린과 같은 단순한 유기 분자를 포함하며; 이러한 규칙의 하나의 예외는 스핑고마이엘린이고, 이는 글리세롤대신에 스핑고신으로부터 기원한다. 인지질은 디아실글리세라이드 및 포스포스핑고지질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 디아실글리세라이드의 비-제한적 예는 포스파티드산(포스파티데이트)(PA), 포스파티딜에탄올아민(세팔린)(PE), 포스파티딜콜린(레시틴)(PC), 포스파디틸세린(PS), 및 포스파디틸이노시톨(PI), 포스파티딜이노시톨 포스페이트(PIP), 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트(PIP2), 및 포스파티딜이노시톨 트리포스페이트(PIP3)를 포함한다. 포스포스핑고지질의 비-제한적 예는 포스포릴콜린(스핑고마이엘린)(SPH), 세라미드 포스포릴에탄올아민(스핑고마이엘린)(Cer-PE), 및 세라미드 포스포릴글리세롤을 포함한다.
하나의 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 안정화제는 약제학적으로 허용되는 유화제를 포함하지 않는다.
다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 유화제를 포함하지 않는다.
본원에 개재된 약제학적 조성물은, 본원에 개재된 치료 화합물이 전구-염증 반응을 보다 효과적으로 억제하는 방식으로 신체의 세포 유형, 조직, 기관, 또는 영역에 보다 효율적으로 전달되거나 표적화되도록 하는 전달 시스템으로서 작용한다. 이는 만성 염증의 개선된 치료를 생성한다. 예를 들면, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 본원에 개재된 치료 화합물의 대식구내로의 전달을 촉진할 수 있다. 이러한 선택적인 생물분포를 달성하는 하나의 가능한 메카니즘은, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 유미지립(chylomicron)의 활성의 장점을 취하도록 설계될 수 있다는 것이다. 유미지립은, 직경이 75nm 내지 1,200nm인 비교적 거대한 지질단백질 입자이다. 트리글리세라이드(85-92%), 인지질(6-12%), 콜레스테롤(1-3%) 및 아포지질단백질(1-2%), 유미지립을 포함하는 것은 수송 식이 지질을 장으로부터 신체의 다른 위치로 수송한다. 유리지립은 지질단백질의 5개의 주요 그룹 중의 하나이며, 다른 것은, 지방 및 콜레스테롤이 혈류의 수-계 용액내에서 이동하도록 하는 VLDL, IDL, 저 밀도 지질단백질(LDL), 고 밀도 지질단백질(HDL)이다.
소화 동안에, 지방산 및 콜레스테롤은 리파제를 포함하는 췌장액의 작용에 의해 위장관내 공정 및 담즘염과의 유화를 겪어 미셀(마우스lle)을 형성한다. 이들 미셀은 장세포(enterocyte)로서 공지된 소장의 흡수성 세포에 의해 유리 지방산으로서 지질을 흡수하도록 한다. 장세포내에서, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤은 발생기 유미지립내로 조립된다. 발생기 유미지립은 주로 트리글리세라이드(85%)로 구성되며 일부 콜레스테롤 및 콜레스테릴 에스테르를 함유한다. 주요 아포지질단백질 성분은 아포지질단백질 B-48(APOB48)이다. 이들 발생기 유미지립은 장내세포로부터 유미관, 소장의 융모내에서 기원하는 림프관내로 세포외배출에 의해 방출된 후 좌측 쇄골하 정맥과 연결된 흉관에서 혈류내로 분비된다.
림프 및 혈액 속에서 순환하는 동안, 유미지립은 성분을 HDL과 교환한다. HDL은 아포지질단백질 C-ll(APOC2) 및 아포지질단백질 E(APOE)을 발생기 유미지립에 기부함으로써 이를 성숙한 유미지립(흔히 단순하게 "유미지립"으로 언급됨)으로 전환한다. APOC2는 지질단백질 리파제(LPL) 활성에 대한 보조인자이다. 트리글리세라이드 저장기가 분배되면, 유미지립은 APOC2를 HDL(그러나 APOE는 유지한다)로 되돌리므로, 이제 단지 30 내지 50nm인 유미지립 나머지가 된다. APOB48 및 APOE는 세포내이입 및 지질단백질(VLDL, LDL 및 HDL)로의 파괴를 위해 간에서 유미지립 나머지를 확인하는데 중요하다. 이들 지질단백질은 예를 들면, 간세포, 지방세포 및 대식구를 포함하는 상보체 세포에 의해 가공되어 저장된다. 따라서, 어떠한 이론에 제한되지 않고, 경구 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 미셀(마우스lle)내로 가공되는 반면 위장관내에서 장세포에 의해 흡수되어 발생기 유미지립으로 조립되고, 간에 의해 흡수된 유미지립 나머지와 연합되어 남아서, 궁극적으로는 통증을 경험하는 조직 내에 존재하는 대식구내로 로딩(loading)된다.
다른 예로서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 본원에 개재된 치료 화합물의 수지 세포내로의 전달을 촉진할 수 있다. 본원에 개재된 약제학적 조성물의 선택된 생물분포를 달성하기 위한 한가지 가능한 메카니즘은 수지 세포의 세포내이입/식세포 활성의 장점을 취할 수 있다. 수지 세포는 포유동물 면역계의 일부를 형성하는 면역 세포이다. 수지 세포의 주요 기능은 항원 물질을 가공하여 이를 표면에서 면역계의 다른 세포로 존재하도록 하는 것이다. 따라서, 수지 세포는 발생기 내지 조정 면역성 사이에 메신저로서 작용하는 항원-존재 세포로서 기능한다. 수지 세포는 예를 들면, 피부(여기서 랑게르한스 세포로 불리는 특수화된 수지 세포형이 존재한다) 및 코, 폐, 위 및 장이 내부 라이닝(lining) 과 같은 외부 환경과 접촉시 조직내에 존재한다. 이들 세포는 또한 혈액 속에서 완전한 상태로 발견될 수 있다. 활성화되면, 이들은 림프절로 이주하며 여기서 이들은 T 세포 및 B 세포와 상호작용하여 적응성 면역 반응을 개시하여 구체화한다. 수지 세포는 이들의 환경 모니터링 및 항원 표지 공정의 일부로서 엔도사이토즈(endocytose) 및 파고사이토즈(phagocytose) 지질 입자로 공지되어 있다. 어떠한 이론에 제한되지 않고, 국소 또는 흡입 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 피부 또는 코, 폐, 위 및 장의 내부 라이닝내로 침투하여 수지 세포에 의해 세포내이입/식균하여, 국극적으로 통증을 경험하는 조직 내에 존재하는 T 세포 및/또는 B 세포내로 로딩된다.
본 명세서의 관점은 부분적으로, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 개재하고 있다. 본원에 개재된 방법은 본원에 개재된 약제학적으로 허용되는 보조제를 본원에 개재된 치료 화합물과 치료 화합물이 약제학적으로 허용되는 보조제 속에 용해됨으로써, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 형성시키는 단계를 포함한다.
본 명세서의 관점은, 부분적으로, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 개재한다. 본원에 개재된 방법은 a) 본원에 개재된 약제학적으로 허용되는 용매를 본원에 개재된 치료 화합물과 치료 화합물이 약제학적으로 허용되는 용매 속에 용해됨으로써 용액을 형성하도록 하는 조건 하에서 접촉시키는 단계; 및 b) 단계 (a)에서 형성된 용액을 본원에 개재된 약제학적으로 허용되는 보조제와 약제학적 조성물이 형성되도록 하는 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함한다. 본원에 개재된 제조 방법은 약제학적 조성물로부터 약제학적으로 허용되는 용매를 제거하는 단계 (c)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법의 단계 (a)에서 약제학적으로 허용되는 용매와 접촉되는 치료 화합물의 양은 요구되는 어떠한 양일 수 있다. 사용된 치료 화합물의 양을 결정하는데 사용된 인자는 약제학적 조성물 속에 요구된 치료 화합물의 최종 량, 용액 속의 치료 화합물의 바람직한 농도, 치료 화합물의 소수성(hydrophobicity), 치료 화합물의 소지성(lipophobicity), 접촉 단계 (a)가 수행되는 온도, 및 접촉 단계 (a)가 수행되는 시간을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법의 단계 (a)에서 사용된 약제학적으로 허용되는 용매의 용적은 어떠한 바람직한 용적일 수 있다. 사용된 약제학적으로 허용되는 용매의 용적을 결정하는데 사용된 인자는 요구되는 약제학적 조성물의 최종량, 용액 중 치료 화합물의 바람직한 농도, 치료 화합물의 소수성, 및 치료 화합물의 소지성을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
당해 구체예의 관점에서, 단계 (a)에서 용매와 접촉되는 치료 화합물의 양은 예를 들면, 적어도 10mg, 적어도 20mg, 적어도 30mg, 적어도 40mg, 적어도 50mg, 적어도 60mg, 적어도 70mg, 적어도 80mg, 적어도 90mg, 적어도 100mg, 적어도 200mg, 적어도 300mg, 적어도 400mg, 적어도 500mg, 적어도 600mg, 적어도 700mg, 적어도 800mg, 적어도 900mg, 적어도 1,000mg, 적어도 1, 100mg, 적어도 1,200mg, 적어도 1,300mg, 적어도 1,400mg, 또는 적어도 1,500mg일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 단계 (a)에서 용매가 접촉되는 치료 화합물의 양은 예를 들면, 약 10mg 내지 약 100mg, 약 50mg 내지 약 150mg, 약 100mg 내지 약 250mg, 약 150mg 내지 약 350mg, 약 250mg 내지 약 500mg, 약 350mg 내지 약 600mg, 약 500mg 내지 약 750mg, 약 600mg 내지 약 900mg, 약 750mg 내지 약 1,000mg, 약 850mg 내지 약 1,200mg, 또는 약 1,000mg 내지 약 1,500mg의 범위일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 단계 (a)에서 용매에 용해되는 치료 화합물의 양은 예를 들면, 약 10mg 내지 약 250mg, 약 10mg 내지 약 500mg, 약 10mg 내지 약 750mg, 약 10mg 내지 약 1,000mg, 약 10mg 내지 약 1,500mg, 약 50mg 내지 약 250mg, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 750mg, 약 50mg 내지 약 1,000mg, 약 50mg 내지 약 1,500mg, 약 100mg 내지 약 250mg, 약 100mg 내지 약 500mg, 약 100mg 내지 약 750mg, 약 100mg 내지 약 1,000mg, 약 100mg 내지 약 1,500mg, 약 200mg 내지 약 500mg, 약 200mg 내지 약 750mg, 약 200mg 내지 약 1,000mg, 또는 약 200mg 내지 약 1,500mg의 범위일 수 있다.
단계 (a)는 실온에서 수행하여, 치료 화합물이 약제학적으로 허용되는 용매 속에 완전히 용해되도록 할 수 있다. 그러나, 당해 방법의 다른 구체예에서, 단계 (a)는 실온보다 높은 온도에서 수행할 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 단계 (a)는 예를 들면, 21℃ 이상, 25℃ 이상, 30℃ 이상, 35℃ 이상 또는 37℃ 이상, 40℃ 이상, 42℃ 이상, 45℃ 이상, 50℃ 이상, 55℃ 이상, 또는 60℃ 이상의 온도에서 수행할 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 단계 (a)는 예를 들면, 약 20℃ 내지 약 30 ℃, 약 25℃ 내지 약 35 ℃, 약 30℃ 내지 약 40 ℃, 약 35℃ 내지 약 45 ℃, 약 40℃ 내지 약 50 ℃, 약 45℃ 내지 약 55 ℃, 또는 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 특정의 경우에, 단계 (a)는 실온 이하의 온도에서 수행하여, 치료 화합물이 용매 속에 완전히 용해되도록 할 수 있다. 그러나, 상기 방법의 다른 구체예에서, 단계 (a)는 실온 미만의 온도, 예를 들면, 10℃ 미만, 5℃ 이상, 0℃ 이상, -10℃ 이상 또는 -20℃ 이상인 온도에서 수행할 수 있다. 단계 (a)에서 접촉은 치료 화합물 및 약제학적으로 허용되는 용매를, 예를 들면, 교반, 역전, 초음파, 또는 와동에 의해 혼합함을 포함할 수 있다. 혼합은, 치료 화합물이 용매 속에 완전히 용해될 때까지 예를 들면, 적어도 1초, 적어도 5초, 적어도 10초, 적어도 20초, 적어도 30초, 적어도 45초, 적어도 60초 이상 동안 수행될 수 있다.
접촉 후, 용액 속의 본원에 개재된 치료 화합물의 농도는 요구되는 어떠한 농도일 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 용액 속의 본원에 개재된 치료 화합물의 농도는 예를 들면, 적어도 0.00001mg/mL, 적어도 0.0001mg/mL, 적어도 0.001mg/mL, 적어도 0.01mg/mL, 적어도 0.1mg/mL, 적어도 1mg/mL, 적어도 10mg/mL, 적어도 25mg/mL, 적어도 50mg/mL, 적어도 100mg/mL, 적어도 200mg/mL, 적어도 500mg/mL, 적어도 700mg/mL, 적어도 1,000mg/mL, 또는 적어도 1,200mg/mL일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 용액 속의 본원에 개재된 치료 화합물의 농도는 예를 들면, 최대 1,000mg/mL, 최대 1, 100mg/mL, 최대 1,200mg/mL, 최대 1,300mg/mL, 최대 1,400mg/mL, 최대 1,500mg/mL, 최대 2,000mg/mL, 최대 2,000mg/mL, 또는 최대 3,000mg/mL일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 용액 속의 본원에 개재된 치료 화합물의 농도는 예를 들면, 약 0.00001mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 0.0001mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 0.01mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 0.1mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 1mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 750mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 750mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 750mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.0001mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.001mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.01mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.1mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 1mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 0.01mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 0.1mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 1mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 10mg/mL, 또는 약 0.001mg/mL 내지 약 100mg/mL일 수 있다.
상기 방법의 단계 (b)에 사용된 약제학적으로 허용되는 보조제의 용적은 어떠한 바람직한 용적일 수 있다. 사용된 약제학적으로 허용되는 보조제의 용적을 측정하는데 사용된 인자는 요구된 약제학적 조성물의 최종량, 약제학적 조성물 속의 치료 화합물의 바람직한 농도, 사용된 용해된 보조제의 비, 및 용매과 보조제의 혼화성, 바람직한 특별한 제형, 및 약제학적 화합물의 특별한 전달경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
당해 구체예의 관점에서, 용액:보조제의 비는 예를 들면, 적어도 5:1, 적어도 4:1, 적어도 3:1, 적어도 2:1, 적어도 0:1, 적어도 1:1, 적어도 1:2, 적어도 1:3, 적어도 1:4, 적어도 1:5, 적어도 1:6, 적어도 1:7, 적어도 1:8, 적어도 1:9, 적어도 1:10, 적어도 1:15, 적어도 1:20, 또는 적어도 1:25일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 용액:보조제의 비는 예를 들면, 약 5:1 내지 약 1:25, 약 4:1 내지 약 1:25, 약 3:1 내지 약 1:25, 약 2:1 내지 약 1:25, 약 0:1 내지 약 1:25, 약 1:1 내지 약 1:25, 약 1:2 내지 약 1:25, 약 1:3 내지 약 1:25, 약 1:4 내지 약 1:25, 약 1:5 내지 약 1:25, 약 5:1 내지 약 1:20, 약 4:1 내지 약 1:20, 약 3:1 내지 약 1:20, 약 2:1 내지 약 1:20, 약 0:1 내지 약 1:20, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:20, 약 1:3 내지 약 1:20, 약 1:4 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:20, 약 5:1 내지 약 1:15, 약 4:1 내지 약 1:15, 약 3:1 내지 약 1:15, 약 0:1 내지 약 1:15, 약 2:1 내지 약 1:15, 약 1:1 내지 약 1:15, 약 1:2 내지 약 1:15, 약 1:3 내지 약 1:15, 약 1:4 내지 약 1:15, 약 1:5 내지 약 1:15, 약 5:1 내지 약 1:12, 약 4:1 내지 약 1:12, 약 3:1 내지 약 1:12, 약 2:1 내지 약 1:12, 약 0:1 내지 약 1:12, 약 1:1 내지 약 1:12, 약 1:2 내지 약 1:12, 약 1:3 내지 약 1:12, 약 1:4 내지 약 1:12, 약 1:5 내지 약 1:12, 약 1:6 내지 약 1:12, 약 1:7 내지 약 1:12, 약 1:8 내지 약 1:12, 약 5:1 내지 약 1:10, 약 4:1 내지 약 1:10, 약 3:1 내지 약 1:10, 약 2:1 내지 약 1:10, 약 0:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:10, 약 1:3 내지 약 1:10, 약 1:4 내지 약 1:10, 약 1:5 내지 약 1:10, 약 1:6 내지 약 1:10, 약 1:7 내지 약 1:10, 또는 약 1:8 내지 약 1:10의 범위일 수 있다.
단계 (b)는 실온에 수행되어 치료 화합물을 포함하는 용액이 약제학적 조성물을 형성하도록 할 수 있다. 그러나, 방법의 다른 구체예에서, 단계 (b)는 실온보다 높은 온도에서 수행할 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 단계 (b)는 예를 들면, 21℃ 이상, 25℃ 이상, 30℃ 이상, 35℃ 이상 또는 37℃ 이상, 40℃ 이상, 42℃ 이상, 45℃ 이상, 50℃ 이상, 55℃, 또는 60℃ 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 단계 (a)는 예를 들면, 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 25℃ 내지 약 35℃, 약 30℃ 내지 약 40℃, 약 35℃ 내지 약 45℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 또는 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 특정의 경우에 단계 (b)는 실온 미만의 온도에서 수행되어 치료 화합물이 약제학적으로 허용되는 용매 속에 완전히 용해되도록 할 수 있다. 그러나, 방법의 다른 구체예에서, 단계 (b)는 실온 미만, 예를 들면, 10℃ 미만, 5℃ 이상, 0℃ 이상, -10℃ 이상 또는 -20℃ 이상의 온도에서 수행될 수 있다. 단계 (b)에서 접촉은 용액과 약제학적으로 허용되는 보조제를, 예를 들면, 교반, 역전, 초음파, 또는 와동에 의해 혼합함을 포함할 수 있다. 혼합은, 약제학적 조성물이 형성될 때까지 예를 들면, 적어도 1초, 적어도 5초, 적어도 10초, 적어도 20초, 적어도 30초, 적어도 45초, 적어도 60초 이상에서 수행될 수 있다.
특정의 구체예에서, 신속한 냉각 단계를 사용하여 이의 제형 후 본원에 개재된 약제학적 조성물의 온도를 강하시킬 수 있다. 예를 들면, 과정에서 사용될 수 있는 신속한 냉각 단계는, 치료 화합물이 약제학적으로 허용되는 용매 속에 완전히 용해되고/되거나 치료 화합물을 포함하는 용액이 약제학적 조성물을 형성하도록 하는 데 사용된 실온보다 높은 온도였다. 당해 구체예의 관점에서, 신속한 냉각 단계는 예를 들면, 20분 내에 약 30℃, 20분 내에 약 25℃, 20분 내에 약 20℃, 20분 내에 약 15℃, 15분 내에 약 30℃, 15분 내에 약 25℃, 15분 내에 약 20℃, 15분 내에 약 15℃, 10분 내에 약 30℃, 10분 내에 약 25℃, 10분 내에 약 20℃, 10분 내에 약 15℃, 5분 내에 약 30℃, 5분 내에 약 25℃, 5분 내에 약 20℃, 5분 내에 약 15℃의 온도 저하를 생성한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 신속한 냉각 단계는 예를 들면, 20분 내에 약 20℃ 내지 약 30℃, 15분 내에 약 20℃ 내지 약 30℃, 10분 내에 약 20℃ 내지 약 30℃, 5분 내에 약 20℃ 내지 약 30℃, 20분 내에 약 15℃ 내지 약 25℃, 15분 내에 약 15℃ 내지 약 25℃, 10분 내에 약 15℃ 내지 약 25℃, 5분 내에 약 15℃ 내지 약 25℃, 20분 내에 약 10℃ 내지 약 20℃, 15분 내에 약 10℃ 내지 약 20℃, 10분 내에 약 10℃ 내지 약 20℃, 또는 5분 내에 약 10℃ 내지 약 20℃의 온도 저하를 생성한다.
당해 구체예의 여전한 관점에서, 신속한 냉각 단계는 예를 들면, 약 2.0℃/분, 약 1.9℃/분, 약 1.8℃/분, 약 1.7℃/분, 약 1.6℃/분, 약 1.5℃/분, 약 1.4℃/분, 약 1.3℃/분, 약 1.2℃/분, 약 1.1℃/분, 약 1.0℃/분, 약 0.9℃/분, 약 0.8℃/분, 약 0.7℃/분, 약 0.6℃/분, 약 0.5℃/분, 약 0.4℃/분, 약 0.3℃/분, 약 0.2℃/분, 또는 약 0.1℃/분의 온도 감소를 생성한다. 당해 구체예의 여전한 관점에서, 신속한 냉각 단계는 예를 들면, 약 0.1 ℃ 내지 약 0.4℃/분, 약 0.2℃ 내지 약 0.6℃/분, 약 0.4℃ 내지 약 0.8℃/분, 약 0.6℃ 내지 약 1.0℃/분, 약 0.8℃ 내지 약 1.2℃/분, 약 1.0℃ 내지 약 1.4℃/분, 약 1.2℃ 내지 약 1.6℃/분, 약 1.4℃ 내지 약 1.8℃/분, 약 1.6℃ 내지 약 2.0℃/분, 약 0.1 ℃ 내지 약 0.5℃/분, 약 0.5℃ 내지 약 1.0℃/분, 약 1.0℃ 내지 약 1.5℃/분, 약 1.5℃ 내지 약 2.0℃/분, 약 0.5℃ 내지 약 1.5℃/분, 또는 약 1.0℃ 내지 약 2.0℃/분의 온도 감소를 생성한다.
일부 구체예에서, 단계 (a) 또는 단계 (b) 또는 둘 다에서 사용된 실온보다 높은 온도를 사용하여 약제학적 조성물로부터 용매를 제거할 수 있다. 다른 구체예에서, 약제학적 조성물로부터의 용매의 제거는 분리 단계(c)를 필요로 한다. 단계 (c)에서, 약제학적 조성물로부터 용매의 제거는 증발, 투석, 증류, 동결건조, 및 여과를 포함하나, 이에 한정되지 않는 당해 분야에 공지된 다양한 과정 중 하나를 사용하여 달성할 수 있다. 이들 제거 과정은 주위 대기의 조건 하에, 저압 하에, 또는 진공 및 주위 온도 또는 가열을 필요로 하는 온도에서 수행할 수 있다.
하나의 구체예에서, 단계 (c)는 본원에 개재된 약제학적 조성물로부터 약제학적으로 허용되는 용매를 제거하는데 사용될 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 단계 (c)는 본원에 개재된 약제학적 조성물로부터 약제학적으로 허용되는 용매의, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99%의 제거를 생성할 수 있다.
단계 (c)는 본원에 개재된 약제학적으로 허용되는 용매의 증발을 허용하는 온도에서 수행되며, 따라서, 증발 온도는 용매 의존적이다. 본원에 개재된 용매의 증발 온도에 영향을 미치는 인자는 사용된 특수 용매, 존재하는 용매의 양, 존재하는 특수한 치료 화합물, 존재하는 특수한 보조제, 존재하는 치료 화합물의 안정성, 존재하는 치료 화합물의 반응성, 사용된 특수한 대기압, 완전한 증발에 요구되는 시간을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 약제학적 조성물은, 증발 단계를 주위압, 예를 들면, 1 atm에서 수행하는 경우, 가열을 필요로 할 것이다. 그러나, 고 진공 조건하에서, 증발 단계는 예를 들면, 22℃ 미만의 온도에서 수행할 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물로부터의 용매의 제거는 주위 대기압 및 주위 온도 초과의 온도에서 수행할 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물로부터 용매의 제거는 주위 대기압 및 예를 들면 이상, 25℃ 이상, 30℃ 이상, 35℃ 이상, 40℃ 이상, 45℃ 이상, 50℃ 이상, 55℃ 이상, 60℃ 이상, 65℃ 이상, 70℃ 이상, 80℃ 이상, 또는 25℃ 이상의 온도에서 수행할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물로부터의 용매의 제거는 주위 대기압 및 예를 들면, 약 25℃ 내지 약 100℃, 약 25℃ 내지 약 95℃, 약 25℃ 내지 약 90℃, 약 25℃ 내지 약 85℃, 약 25℃ 내지 약 80℃, 약 25℃ 내지 약 75℃, 약 25℃ 내지 약 70℃, 약 25℃ 내지 약 65℃, 또는약 25℃ 내지 약 60°C의 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
다른 구체예에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물로부터의 용매의 제거는 진공하에 주위 온도 이하의 온도에서 수행할 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물로부터의 용매의 제거는 진공하에 및 예를 들면, 20℃ 미만, 18℃ 미만, 16℃ 미만, 14℃ 미만, 12℃ 미만, 10℃ 미만, 8℃ 미만, 6℃ 미만, 4℃ 미만, 2℃ 미만, 또는 0℃ 미만의 온도에서 수행할 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물로부터의 용매의 제거는 진공 하에 및 예를 들면, 약 -20℃ 내지 약 20℃, 약 -20℃ 내지 약 18℃, 약 -20℃ 내지 약 16℃, 약 -20℃ 내지 약 14℃, 약 -20℃ 내지 약 12℃, 약 -20℃ 내지 약 10℃, 약 -20℃ 내지 약 8℃, 약 -20℃ 내지 약 6℃, 약 -20℃ 내지 약 4℃, 약 -20℃ 내지 약 2℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -15℃ 내지 약 20℃, 약 -10℃ 내지 약 20℃, 약 -5℃ 내지 약 20℃, 약 0℃ 내지 약 20℃, 약 -10℃ 내지 약 20℃, 약 -10℃ 내지 약 18℃, 약 -10℃ 내지 약 16℃, 약 -10℃ 내지 약 14℃, 약 -10℃ 내지 약 12℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 8℃, 약 -10℃ 내지 약 6℃, 약 -10℃ 내지 약 4℃, 약 -10℃ 내지 약 2℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
본원에 개재된 약제학적 조성물 속의 본원에 개재된 치료 화합물의 최종 농도는 바람직한 어떠한 농도일 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 약제학적 조성물 속의 치료 화합물의 최종 농도는 치료 유효량일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 약제학적 조성물 속에서 치료 화합물의 최종 농도는 예를 들면, 적어도 0.00001mg/mL, 적어도 0.0001mg/mL, 적어도 0.001mg/mL, 적어도 0.01mg/mL, 적어도 0.1mg/mL, 적어도 1mg/mL, 적어도 10mg/mL, 적어도 25mg/mL, 적어도 50mg/mL, 적어도 100mg/mL, 적어도 200mg/mL, 적어도 500mg/mL, 적어도 700mg/mL, 적어도 1,000mg/mL, 또는 적어도 1,200mg/mL의 범위일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 용액 속의 본원에 개재된 치료 화합물의 최종 농도는 예를 들면, 최대 1,000mg/mL, 최대 1,100mg/mL, 최대 1,200mg/mL, 최대 1,300mg/mL, 최대 1,400mg/mL, 최대 1,500mg/mL, 최대 2,000mg/mL, 최대 2,000mg/mL, 또는 최대 3,000mg/mL일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 약제학적 조성물 속의 치료 화합물의 최종 농도는 예를 들면, 약 0.00001mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 0.0001mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 0.01mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 0.1mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 1mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 750mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 750mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 750mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.0001mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.001mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.01mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.1mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 1mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 0.01mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 0.1mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 1mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 10mg/mL, 또는 약 0.001mg/mL 내지 약 100mg/mL의 범위일 수 있다.
본원에 개재된 방법을 사용하여 생산된 약제학적 조성물은 국소, 경장(enteral) 또는 비경구 투여 경로를 사용하는 국소 또는 전신계 전달을 위해 제형화될 수 있다. 또한, 본원에 개재된 치료 화합물은 약제학적 조성물 속에 자체로 제형화될 수 있거나, 단일의 약제학적 조성물 속에서 본원에 개재된 하나 이상의 다른 치료 화합물과 함께 제형화될 수 있다.
본원에 개재된 방법을 사용하여 생산된 약제학적 조성물은 액체 제형, 반-고체 제형, 또는 고체 제형일 수 있다. 본원에 개재된 제형은 예를 들면, 오일 또는 고체와 같은 하나의 상을 형성하는 방식으로 생산될 수 있다. 달리는, 본원에 개재된 제형은 예를 들면, 유액(emulsion)과 같은 2개의 상을 형성하는 방식으로 생산될 수 있다. 이러한 투여용으로 의도된 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 따라서도 제조될 수 있다. 국소 투여에 적합한 반-고체 제형은 연고제, 크림제, 고약제(salve), 및 겔제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
액체 제형은 요구되는 온도 범위내에서 액체로서 남아있는 다른 지방산의 오일과 같은 다양한 지질을 사용하여 형성시킬 수 있다. 하나의 구체예에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 실온에서 액체이다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 예를 들면, 약 25℃ 이상, 약 23℃ 이상, 약 21℃ 이상, 약 19℃ 이상, 약 17℃ 이상, 약 15℃ 이상, 약 12℃ 이상, 약 10℃ 이상, 약 8℃ 이상, 약 6℃ 이상, 약 4℃ 이상, 또는 약 0℃ 이상의 온도에서 액체로 제형화될 수 있다.
액체 및 반-고체 제형에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 농도는 전형적으로 약 50mg/mL 내지 약 1,000mg/mL일 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 치료 유효량은 예를 들면, 약 50mg/mL 내지 약 100mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 200mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 300mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 400mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 200mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 300mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 400mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 300mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 400mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 400mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 600mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 600mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 600mg/mL 내지 약 900mg/mL, 또는 약 600mg/mL 내지 약 1,000mg/mL일 수 있다.
반-고체 및 고체 제형에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 양은 전형적으로 약 0.01중량% 내지 약 45중량%일 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 양은 예를 들면, 약 0.1중량% 내지 약 45중량%, 약 0.1중량% 내지 약 40중량%, 약 0.1중량% 내지 약 35중량%, 약 0.1중량% 내지 약 30중량%, 약 0.1중량% 내지 약 25중량%, 약 0.1중량% 내지 약 20중량%, 약 0.1중량% 내지 약 15중량%, 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 약 1중량% 내지 약 45중량%, 약 1중량% 내지 약 40중량%, 약 1중량% 내지 약 35중량%, 약 1중량% 내지 약 30중량%, 약 1중량% 내지 약 25중량%, 약 1중량% 내지 약 20중량%, 약 1중량% 내지 약 15중량%, 약 1중량% 내지 약 10중량%, 약 1중량% 내지 약 5중량%, 약 5% 내지 약 45중량%, 약 5% 내지 약 40중량%, 약 5% 내지 약 35중량%, 약 5% 내지 약 30중량%, 약 5% 내지 약 25중량%, 약 5% 내지 약 20중량%, 약 5% 내지 약 15중량%, 약 5% 내지 약 10중량%, 약 10% 내지 약 45중량%, 약 10% 내지 약 40중량%, 약 10% 내지 약 35중량%, 약 10% 내지 약 30중량%, 약 10% 내지 약 25중량%, 약 10% 내지 약 20중량%, 약 10% 내지 약 15중량%, 약 15% 내지 약 45중량%, 약 15% 내지 약 40중량%, 약 15% 내지 약 35중량%, 약 15% 내지 약 30중량%, 약 15% 내지 약 25중량%, 약 15% 내지 약 20중량%, 약 20% 내지 약 45중량%, 약 20% 내지 약 40중량%, 약 20% 내지 약 35중량%, 약 20% 내지 약 30중량%, 약 20% 내지 약 25중량%, 약 25% 내지 약 45중량%, 약 25% 내지 약 40중량%, 약 25% 내지 약 35중량%, 또는 약 25% 내지 약 30중량%일 수 있다.
하나의 구체예에서, 액체 제형은 치료 화합물, 글리콜 에테르, 부분-수소화된 지방, 오일, 및 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 액체 제형은 약 15% 내지 약 35중량%의 치료 화합물, 약 5% 내지 약 25중량%의 글리콜 에테르, 약 15% 내지 약 40중량%의 부분 수소화된 지방, 약 15% 내지 약 40%의 오일, 및 약 1중량% 내지 약 15%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 액체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 10% 내지 약 20중량%의 글리콜 에테르, 약 20% 내지 약 35중량%의 부분 수소화된 지방, 약 20% 내지 약 35%의 오일, 및 약 2% 내지 약 10%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 23% 내지 약 27중량%의 치료 화합물, 약 13% 내지 약 17중량%의 글리콜 에테르, 약 25% 내지 약 30중량%의 부분-수소화된 지방, 약 25% 내지 약 30%의 오일, 및 약 4% 내지 약 8%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 24% 내지 약 26중량%의 치료 화합물, 약 14% 내지 약 16중량%의 글리콜 에테르, 약 26% 내지 약 28중량%의 부분 수소화된 지방, 약 26% 내지 약 28%의 오일, 및 약 5% 내지 약 7%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 오일은 평지씨 오일 또는 테오브로마 오일이다
다른 구체예에서, 액체 제형은 치료 화합물, 글리콜 에테르, 글리세릴 모노리놀레이트, 오일, 및 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 액체 제형은 약 15% 내지 약 35중량%의 치료 화합물, 약 5% 내지 약 25중량%의 글리콜 에테르, 약 15% 내지 약 40중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 15% 내지 약 40%의 오일, 및 약 1% 내지 약 15%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 액체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 10% 내지 약 20중량%의 글리콜 에테르, 약 20% 내지 약 35중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 20% 내지 약 35%의 오일, 및 약 2% 내지 약 10%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 23% 내지 약 27중량%의 치료 화합물, 약 13% 내지 약 17중량%의 글리콜 에테르, 약 25% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 25% 내지 약 30%의 오일, 및 약 4% 내지 약 8%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 24% 내지 약 26중량%의 치료 화합물, 약 14% 내지 약 16중량%의 글리콜 에테르, 약 26% 내지 약 28중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 26% 내지 약 약 28%의 오일, 및 약 5% 내지 약 7%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 오일은 평지씨 오일 또는 테오브로마 오일이다.
다른 구체예에서, 액체 제형은 이부프로펜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 모노리놀레이트, 오일, 및 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 액체 제형은 약 15% 내지 약 35중량%의 이부프로펜, 약 5% 내지 약 25중량%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 약 15% 내지 약 40중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 15% 내지 약 40%의 오일, 및 약 1중량% 내지 약 15%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 액체 제형은 약 20중량% 내지 약 30중량%의 이부프로펜, 약 10중량% 내지 약 20중량%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 약 20중량% 내지 약 35중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 20중량% 내지 약 35%의 오일, 및 약 2% 내지 약 10%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 23중량% 내지 약 27중량%의 이부프로펜, 약 13중량% 내지 약 17중량%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 약 25중량% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 25% 내지 약 30%의 오일, 및 약 4% 내지 약 8%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 24% 내지 약 26중량%의 이부프로펜, 약 14% 내지 약 16중량%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 약 26% 내지 약 28중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 26% 내지 약 28%의 오일, 및 약 5% 내지 약 7%의 알코올을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 이부프로펜은 이부프로펜의 염의 유리산일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 오일은 평지씨 오일 또는 테오브로마 오일이다.
하나의 구체예에서, 액체 제형은 치료 화합물, 알코올의 에스테르, 및 오일을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 액체 제형은 약 1중량% 내지 약 10중량%의 치료 화합물, 약 1중량% 내지 약 10중량%의 알코올의 에스테르, 및 약 80% 내지 약 98%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 액체 제형은 약 2% 내지 약 8중량%의 치료 화합물, 약 1중량% 내지 약 7중량%의 알코올의 에스테르, 및 약 85% 내지 약 97%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 3% 내지 약 7중량%의 치료 화합물, 약 2% 내지 약 6중량%의 알코올의 에스테르, 및 약 87% 내지 약 95%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 4% 내지 약 6중량%의 치료 화합물, 약 3% 내지 약 5중량%의 알코올의 에스테르, 및 약 90% 내지 약 92%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 오일은 평지씨 오일 또는 테오브로마 오일이다.
다른 구체예에서, 액체 제형은 치료 화합물, 에틸 아세테이트, 및 오일을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 액체 제형은 약 1중량% 내지 약 10중량%의 치료 화합물, 약 1중량% 내지 약 10중량%의 에틸 아세테이트, 및 약 80% 내지 약 98%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 액체 제형은 약 2% 내지 약 8중량%의 치료 화합물, 약 1중량% 내지 약 7중량%의 에틸 아세테이트, 및 약 85% 내지 약 97%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 3% 내지 약 7중량%의 치료 화합물, 약 2% 내지 약 6중량%의 에틸 아세테이트, 및 약 87% 내지 약 95%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 4% 내지 약 6중량%의 치료 화합물, 약 3% 내지 약 5중량%의 에틸 아세테이트, 및 약 90% 내지 약 92%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 오일은 평지씨 오일 또는 테오브로마 오일이다.
다른 구체예에서, 액체 제형은 이부프로펜, 에틸 아세테이트, 및 오일을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 액체 제형은 약 1중량% 내지 약 10중량%의 이부프로펜, 약 1중량% 내지 약 10중량%의 에틸 아세테이트, 및 약 80% 내지 약 98%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 액체 제형은 약 2% 내지 약 8중량%의 이부프로펜, 약 1중량% 내지 약 7중량%의 에틸 아세테이트, 및 약 85% 내지 약 97%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 액체 제형은 약 3% 내지 약 7중량%의 이부프로펜, 약 2% 내지 약 6중량%의 에틸 아세테이트, 및 약 87% 내지 약 95%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 여전지 다른 관점에서, 액체 제형은 약 4% 내지 약 6중량%의 이부프로펜, 약 3% 내지 약 5중량%의 에틸 아세테이트, 및 약 90% 내지 약 92%의 오일을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 이부프로펜은 이부프로펜의 염의 유리산일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 오일은 평지씨 오일 또는 테오브로마 오일이다.
하나의 구체예에서, 본원에 개재된 고체 또는 반-고체 제형은 물과 같은 친수성 용매 없이 제형화된다. 이러한 제형은 지질과 치료 화합물의 공-결정의 형성을 생성한다. 기술된 다른 방법으로, 이러한 제형은 친수성 용매를 필요로 하는 리포좀 유액 및/또는 미셀 입자를 형성하지 않는다.
하나의 구체예에서, 고체 제형은 치료 화합물, 경지방, 부분-수소화된 지방, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 고체 제형은 약 1중량% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 8% 내지 약 70중량%의 경 지방, 약 2% 내지 약 65중량%의 부분-수소화된 지방, 및 약 1중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 고체 제형은 약 10% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 20% 내지 약 50중량%의 경 지방, 약 10% 내지 약 30중량%의 부분-수소화된 지방, 및 약 5% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 30% 내지 약 50중량%의 경 지방, 약 10% 내지 약 30중량%의 부분-수소화된 지방, 및 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 35% 내지 약 50중량%의 경 지방, 약 15% 내지 약 25중량%의 부분-수소화된 지방, 및 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 추가의 관점에서, 고체 제형은 약 23% 내지 약 27중량%의 치료 화합물, 약 41중량% 내지 약 47중량%의 경 지방, 약 18% 내지 약 22중량%의 부분-수소화된 지방, 및 약 9% 내지 약 11%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 고체 제형은 치료 화합물, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 글리세릴 모노리놀레이트, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 고체 제형은 약 1중량% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 8% 내지 약 70중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 2% 내지 약 65중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 1중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 고체 제형은 약 10% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 20% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 10% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 5% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 30% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 10% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 35% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 15% 내지 약 25중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하다. 당해 구현에의 추가의 관점에서, 고체 제형은 약 23% 내지 약 27중량%의 치료 화합물, 약 41중량% 내지 약 47중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 18% 내지 약 22중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 9% 내지 약 11%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 고체 제형은 이부프로펜, 모노- 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 글리세릴 모노리놀레이트, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 고체 제형은 약 1중량% 내지 약 30중량%의 이부프로펜, 약 8% 내지 약 70중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 2% 내지 약 65중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 1중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 고체 제형은 약 10% 내지 약 30중량%의 이부프로펜, 약 20% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 10% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 5% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 이부프로펜, 약 30% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 10% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 이부프로펜, 약 35% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 15% 내지 약 25중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 추가의 관점에서, 고체 제형은 약 23% 내지 약 27중량%의 이부프로펜, 약 41중량% 내지 약 47중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 18% 내지 약 22중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 9% 내지 약 11%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 고체 제형은 치료 화합물, 경 지방, 부분-수소화된 지방, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 고체 제형은 약 1중량% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 8% 내지 약 70중량%의 경 지방, 약 2% 내지 약 65중량%의 부분-수소화된 지방, 약 1중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 1중량% 내지 약 15%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 고체 제형은 약 10% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 20% 내지 약 50중량%의 경 지방, 약 10% 내지 약 30중량%의 부분-수소화된 지방, 약 5% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 5% 내지 약 15%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 30% 내지 약 50중량%의 경 지방, 약 10% 내지 약 30중량%의 부분-수소화된 지방, 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 7% 내지 약 13%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 35% 내지 약 50중량%의 경 지방, 약 15% 내지 약 25중량%의 부분-수소화된 지방, 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 7% 내지 약 13%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 추가의 관점에서, 고체 제형은 약 23% 내지 약 27중량%의 치료 화합물, 약 41중량% 내지 약 47중량%의 경 지방, 약 18% 내지 약 22중량%의 부분-수소화된 지방, 약 9% 내지 약 11%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 9% 내지 약 11%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 고체 제형은 치료 화합물, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 글리세릴 모노리놀레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 고체 제형은 약 1중량% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 8% 내지 약 70중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 2% 내지 약 65중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 1중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 1중량% 내지 약 15%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 고체 제형은 약 10% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 20% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 10% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 5% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 5% 내지 약 15%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 30% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 10% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 7% 내지 약 13%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20% 내지 약 30중량%의 치료 화합물, 약 35중량% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 15중량% 내지 약 25중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 7중량% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 7중량% 내지 약 13%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 추가의 관점에서, 고체 제형은 약 23중량% 내지 약 27중량%의 치료 화합물, 약 41중량% 내지 약 47중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 18중량% 내지 약 22중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 9% 내지 약 11%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 9% 내지 약 11%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 고체 제형은 이부프로펜, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 글리세릴 모노리놀레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 고체 제형은 약 1중량% 내지 약 30중량%의 이부프로펜, 약 8중량% 내지 약 70중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 2중량% 내지 약 65중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 1중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 1중량% 내지 약 15%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 고체 제형은 약 10중량% 내지 약 30중량%의 이부프로펜, 약 20중량% 내지 약 50중량%이 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 10중량% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 5% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 5% 내지 약 15%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20중량% 내지 약 30중량%의 이부프로펜, 약 30중량% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 10중량% 내지 약 30중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 7중량% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 7% 내지 약 13%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 고체 제형은 약 20중량% 내지 약 30중량%의 이부프로펜, 약 35중량% 내지 약 50중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 15중량% 내지 약 25중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 7% 내지 약 13%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 7% 내지 약 13%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 추가의 관점에서, 고체 제형은 약 23중량% 내지 약 27중량%의 이부프로펜, 약 41중량% 내지 약 47중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 18중량% 내지 약 22중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 9% 내지 약 11%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 9% 내지 약 11%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 반-고체 제형은 치료 화합물, 경 지방, 부분-수소화된 지방, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 반-고체 제형은 약 15% 내지 약 55중량%의 치료 화합물, 약 7% 내지 약 20중량%의 경 지방, 약 20% 내지 약 50중량%의 부분-수소화된 지방, 약 7% 내지 약 20%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 1중량% 내지 약 8%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20% 내지 약 50중량%의 치료 화합물, 약 8% 내지 약 18중량%의 경 지방, 약 25% 내지 약 45중량%의 부분-수소화된 지방, 약 8% 내지 약 18%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20% 내지 약 50중량%의 치료 화합물, 약 10% 내지 약 16중량%의 경 지방, 약 25% 내지 약 45중량%의 부분-수소화된 지방, 약 10% 내지 약 16%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20% 내지 약 50중량%의 치료 화합물, 약 11중량% 내지 약 15중량%의 경 지방, 약 30% 내지 약 40중량%의 부분-수소화된 지방, 약 11중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 3% 내지 약 5%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 25% 내지 약 44중량%의 치료 화합물, 약 12% 내지 약 14중량%의 경 지방, 약 32% 내지 약 39중량%의 부분-수소화된 지방, 약 12% 내지 약 14%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 4%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 반-고체 제형은 치료 화합물, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 글리세릴 모노리놀레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 반-고체 제형은 약 15중량% 내지 약 55중량%의 치료 화합물, 약 7중량% 내지 약 20중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 20중량% 내지 약 50중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 7중량% 내지 약 20%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 1중량% 내지 약 8%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20중량% 내지 약 50중량%의 치료 화합물, 약 8중량% 내지 약 18중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 25중량% 내지 약 45중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 8% 내지 약 18%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20중량% 내지 약 50중량%의 치료 화합물, 약 10중량% 내지 약 16중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 25중량% 내지 약 45중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 10% 내지 약 16%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20% 내지 약 50중량%의 치료 화합물, 약 11중량% 내지 약 15중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 30중량% 내지 약 40중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 11중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 3% 내지 약 5%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 25중량% 내지 약 44중량%의 치료 화합물, 약 12중량% 내지 약 14중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 32중량% 내지 약 39중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 12중량% 내지 약 14%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 4%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 반-고체 제형은 이부프로펜, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 글리세릴 모노리놀레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 반-고체 제형은 약 15중량% 내지 약 55중량%의 이부프로펜, 약 7중량% 내지 약 20중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 20중량% 내지 약 50중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 7% 내지 약 20%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 1중량% 내지 약 8%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20중량% 내지 약 50중량%의 이부프로펜, 약 8중량% 내지 약 18중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 25중량% 내지 약 45중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 8% 내지 약 18%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20중량% 내지 약 50중량%의 이부프로펜, 약 10중량% 내지 약 16중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 25중량% 내지 약 45중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 10% 내지 약 16%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반고체 제형은 약 20중량% 내지 약 50중량%의 이부프로펜, 약 11중량% 내지 약 15중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 30중량% 내지 약 40중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 11중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 3% 내지 약 5%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 25중량% 내지 약 44중량%의 이부프로펜, 약 12중량% 내지 약 14중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 32중량% 내지 약 39중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 12% 내지 약 14%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 4%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은, 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 반-고체 제형은 치료 화합물, 경 지방, 부분-수소화된 지방, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 반-고체 제형은 약 10중량% 내지 약 35중량%의 치료 화합물의 유리 산, 약 1중량% 내지 약 30중량%의 치료 화합물의 염, 약 7중량% 내지 약 20중량%의 경 지방, 약 20중량% 내지 약 50중량%의 부분-수소화된 지방, 약 7% 내지 약 20%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 8%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 15% 내지 약 30중량%의 치료 화합물의 유리 산, 약 1중량% 내지 약 25중량%의 치료 화합물의 염, 약 10% 내지 약 16중량%의 경 지방, 약 25% 내지 약 45중량%의 부분-수소화된 지방, 약 10% 내지 약 16%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 15% 내지 약 30중량%의 치료 화합물의 유리 산, 약 1중량% 내지 약 25중량%의 치료 화합물의 염, 약 11중량% 내지 약 15중량%의 경 지방, 약 30중량% 내지 약 40중량%의 부분-수소화된 지방, 약 11중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 3% 내지 약 5%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20% 내지 약 24중량%의 치료 화합물의 유리 산, 약 5% 내지 약 20중량%의 치료 화합물의 염, 약 12% 내지 약 14중량%의 경 지방, 약 32% 내지 약 39중량%의 부분-수소화된 지방, 약 12% 내지 약 14%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 4%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700을 포함한다.
다른 구체예에서, 반-고체 제형은 치료 화합물, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 글리세릴 모노리놀레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 반-고체 제형은 약 10중량% 내지 약 35중량%의 치료 화합물의 유리 산, 약 1중량% 내지 약 30중량%의 치료 화합물의 염, 약 7중량% 내지 약 20중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 20중량% 내지 약 50중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 7% 내지 약 20%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 1중량% 내지 약 8%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 15% 내지 약 30중량%의 치료 화합물의 유리 산, 약 1중량% 내지 약 25중량%의 치료 화합물의 염, 약 10중량% 내지 약 16중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 25중량% 내지 약 45중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 10% 내지 약 16%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 15% 내지 약 30중량%의 치료 화합물의 유리 산, 약 1중량% 내지 약 25중량%의 치료 화합물의 염, 약 11중량% 내지 약 15중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 30중량% 내지 약 40중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 11중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 3% 내지 약 5%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20중량% 내지 약 24중량%의 치료 화합물의 유리 산, 약 5중량% 내지 약 20중량%의 치료 화합물의 염, 약 12중량% 내지 약 14중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 32중량% 내지 약 39중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 12% 내지 약 14%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 4%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
다른 구체예에서, 반-고체 제형은 이부프로펜, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 글리세릴 모노리놀레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 반-고체 제형은 약 10중량% 내지 약 35중량%의 이부프로펜의 유리 산, 약 1중량% 내지 약 30중량%의 이부프로펜의 염, 약 7% 내지 약 20중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 20% 내지 약 50중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 7% 내지 약 20%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 1중량% 내지 약 8%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 15% 내지 약 30중량%의 이부프로펜의 유리 산, 약 1중량% 내지 약 25중량%의 이부프로펜의 염, 약 10% 내지 약 16중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 25% 내지 약 45중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 10% 내지 약 16%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 15% 내지 약 30중량%의 이부프로펜의 유리 산, 약 1중량% 내지 약 25중량%의 이부프로펜의 염, 약 1 1중량% 내지 약 15중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 30% 내지 약 40중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 11중량% 내지 약 15%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 3% 내지 약 5%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 반-고체 제형은 약 20% 내지 약 24중량%의 이부프로펜의 유리 산, 약 5% 내지 약 20중량%의 이부프로펜의 염, 약 12% 내지 약 14중량%의 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물, 약 32% 내지 약 39중량%의 글리세릴 모노리놀레이트, 약 12% 내지 약 14%의 폴리에틸렌 글리콜, 및 약 4%의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들면, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 또는 PEG 700이다.
본원에 개재된 고체 또는 반-고체 제형은 지방산과 같은 다양한 보조제의 상이한 융점 온도의 장점을 취한다. 고체 또는 반-고체 용량형의 제형은 본원에 개재된 약제학적 조성물을 포함하는 지방산의 각각의 농도를 변형시켜 존재할 수 있다. 예를 들면, 리놀렌산은, 융점 온도(Tm)가 약 -11℃이고, 리놀레산은, Tm이 약 -5℃이며, 올레산은, Tm이 약 16℃이고, 팔미트산은, Tm이 약 61 내지 62℃이며, 스테아르산은, Tm이 약 67 내지 72℃이다. 팔미트산, 스테아르산 또는 올레산의 비율을 증가시키는 것은 조성물의 전체 용융 온도를 증가시킬 수 있는 반면, 역으로, 리놀레산 및 리놀렌산의 비율을 증가시키는 것은 조성물의 용융 온도를 감소시킬 수 있다. 따라서, 첨가된 보조제 성분의 유형 및 양을 조절함으로써, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 실온에서 실질적으로 고체 또는 반-고체이지만, 소화되어 체온에 이르면 용융되도록 제조될 수 있다. 생성되는 용융된 조성물은 장에 의해 흡수되어 미셀(마우스lle)을 형성하고, 유미지립으로 조립되며, 궁극적으로 대식구에 의해 흡수된다. 고체 용량형은 산제, 입제, 정제, 캅셀제 또는 좌제일 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 실온에서 고체이다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 예를 들면, 약 35℃ 이하, 약 33℃ 이하, 약 31 ℃ 이하, 약 29℃ 이하, 약 27℃ 이하, 약 25℃ 이하, 약 23℃ 이하, 약 21 ℃ 이하, 약 19℃ 이하, 약 17℃ 이하, 약 15℃ 이하, 약 12℃ 이하, 약 10℃ 이하, 약 8℃ 이하, 약 6℃ 이하, 약 4℃ 이하, 또는 약 0℃ 이하의 온도에서 고체가 되도록 제형화될 수 있다.
당해 구체예의 다른 관점에서, 개재된 약제학적 조성물은, 융점이 예를 들면, 5 ℃ 이상, 10 ℃ 이상, 15 ℃ 이상, 22℃ 이상, 23℃ 이상, 24℃ 이상, 25℃ 이상, 26℃ 이상, 27℃ 이상, 28℃ 이상, 29℃ 이상, 30℃ 이상, 31℃ 이상, 32℃ 이상, 33℃ 이상, 34℃ 이상, 또는 35℃ 이상이다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 개재된 약제학적 조성물은, 융점 온도가 예를 들면, 약 5℃ 내지 약 24℃, 약 10℃ 내지 약 24°C. 약 22℃ 내지 약 24℃, 약 23℃ 내지 약 25℃, 약 24℃ 내지 약 26℃, 약 25℃ 내지 약 27℃, 약 26℃ 내지 약 28℃, 약 27℃ 내지 약 29℃, 약 28℃ 내지 약 30℃, 약 29℃ 내지 약 31 ℃, 약 30℃ 내지 약 32℃, 약 31 ℃ 내지 약 3℃, 약 32℃ 내지 약 34℃, 또는 약 33℃ 내지 약 35℃의 범위이다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 개재된 약제학적 조성물은, 융점 온도가 예를 들면, 약 22℃ 내지 약 26℃, 약 24℃ 내지 약 28℃, 약 26℃ 내지 약 30℃, 약 28℃ 내지 약 32℃, 또는 약 30℃ 내지 약 34℃의 범위이다.
본 명세서의 관점은 부분적으로, 만성 염증을 지닌 개인의 치료 방법을 기술한다. 하나의 구체예에서, 당해 방법은 이를 필요로 하는 개인에게 본원에 개재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 투여는 만성 염증과 관련된 증상을 감소시킴으로써 개인을 치료한다.
본 명세서의 관점은 부분적으로, 심각한 통증으로 고생하는 개인을 치료하는 것을 개재한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료하는"은 개인에서 심각한 통증의 임상 증상을 감소시키거나 제거하거나; 개인에서 심각한 통증의 임상 증상의 발생을 지연시키거나 예방함을 말한다. 예를 들면, 용어 "치료하는"은 심각한 통증에 의해 특징화된 상태의 증상을, 예를 들면, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 적어도 95%, 또는 적어도 100%까지 감소시킴을 의미할 수 있다. 심각한 통증과 관련된 실제 증상은 잘 공지되어 있으며 심각한 통증의 위치, 심각한 통증의 원인, 심각한 통증의 중증도, 및/또는 심각한 통증에 의해 영향을 받는 조직 또는 기관을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인자를 고려함으로써 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 심각한 통증의 구체적인 유형과 관련된 적절한 증상 또는 지표를 잘 알 것이고 개인이 본원에 개재된 바와 같은 치료에 대한 후보물인지를 알 것이다.
통증은 하나 또는 그 이상의 한계점을 이용하여 측정된다. 통증 한계점은 몸에 적용되는 서서히 증가하는 전류 또는 열과 같은 자극의 강도에 의해 측정된다. 통증 지각 한계점은 상처가 아픔을 느끼기 시작하는 시점이고, 각각의 자극이 통증을 멈추게 할 때 통증 저항 한계점에 다다른다.
통증은 하나 또는 그 이상의 통증 등급 설문지를 이용하여 측정된다. 심각한 통증 상태를 겪은 개인이 직접 보고한 설문지는 통증 측정을 가장 신뢰할 수 있는 경향이 있지만, 보건 의료 전문가의 보고서 역시 사용되고 있다. 많은 통증 측정 등급은 Alder Hey Triage 통증 지수, 행동 통증 등급 (BPS), 간단한 통증 목록 (BPI), 말을 쓰지 않는 통증 지표 체크 리스트 (CNPI), 중환자 관리 통증 관찰 도구 (CPOT), COMFORT 등급, Dallas 통증 설문지, 기술 차이 등급 (DDS), 특정한-질병 통증 등급 (DSPI), 통각계 통증 지수 (DPI), 얼굴 통증 등급 - 수정된 (FPS-R), 얼굴 다리 활동 울음 달램 등급, Lequesne 통증 기능 인덱스, 오리지널 인덱스, McGill 통증 설문지 (MPQ), 다차원 통증 목록 (MPI), 목 통증과 장애 등급-NPAD, 숫자로 나타낸 11 포인트 박스 (BS-11), 숫자로 나타낸 순위 등급 (NRS-11), 소아과 통증 설문지 (PPQ), Roland-Morris 등 통증 설문지, 시각적 아날로그 등급 (VAS), 그리고 Wong-Baker FACES 통증 순위 등급 등을 포함하여 발전되어 왔다. 예를 들어, NRS-11 등급은 통증을 경험한 것을 0에서 10의 등급으로 환자가 직접 점수를 매기는 11-점수의 등급으로, 0은 통증이 아예 없는 것, 1-3은 일상 활동을 약간 방해하는 가벼운 통증, 4-6은 일상 활동을 상당히 방해하는 보통의 통증, 7-10은 일상 활동을 완전히 방해하는 심각한 통증이다. 특성은 개인이 McGill 통증설문지로 그들의 통증을 가장 적합한 단어로 묘사함에 따라 규명될 수 있다.
심각한 통증 증상은 부종, 충혈, 홍반, 타박상, 압통, 뻣뻣함, 부음, 열, 오한, 코 막힘, 답답한 머리(stuffy head), 호흡 문제, 체액 저류, 혈액 응괴, 식욕 상실, 증가된 심박동, 육아종, 섬유소, 고름, 비-점성 장액, 또는 궤양 및 통증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 만성 염증과 관련된 실제 증상은 잘 공지되어 있으며 심각한 통증의 위치, 심각한 통증의 원인, 심각한 통증의 중증도, 영향받은 조직 또는 기관, 및 관련된 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인자를 고려함으로써 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 측정될 수 있다.
본원에 개재된 약제학적 구성요소는 심각한 통증을 치료하는데 유용하다. 통증은 어떤 불쾌한 감각과/또는 실제적인 또는 잠재적인 조직 손상과 관계된 감정적인 경험, 또는 이런 손상에 대하여 묘사하는 것이다. 통증은 다양한 심각도에 의해서 발생하고, 근본적인 원인이 의료 전문가에게 명백히 보일 수도 있고 또는 보이지 않을 수도 있음에 불구하고 보통 부상, 질병, 또는 감정 장애의 결과로 나타난다, 심각한 통증 반응의 괴로움은 개인이 일상의 하나 이상의 활동을 수행하는 것을 상당히 방해하거나 또는 막는다. 일상의 활동 (ADL)은 보통 개인의 식사, 목욕, 옷 입기, 몸단장, 일, 가사, 그리고 여가와 같은 활동이다. ADLs 활동은 기본적인지, 중요한지 또는 직업적인 것인지에 기초하여 분류된다. 기본 ADLs (BADLs)은 예를 들어, 개인 위생과 몸단장, 옷 입고 벗기, 자율적 식사, 기능적인 이동(침대 또는 휠체어에 타거나 내릴 때, 화장실에 들어가거나 나올 때 등), 장과 방광 관리, 그리고 보행 (보조적인 장치(보행기, 지팡이, 또는 목발)의 사용 또는 사용 없이 걷는 것)을 포함하는 자기관리의 과업으로 구성된다. 중요한 ADLs (IADLs)는 필수적인 기능에 필요한 것은 아니지만, 개인이 공동체 안에서 독립적으로 살 수 있게 한다. IADLs는 예를 들어, 집안일을 하는 것, 처방된 약물 섭취, 돈 관리, 식료품 또는 옷 쇼핑, 통신 장치 사용, 기술 사용, 지역 사회 안에서 교통수단 사용과 같은 것들을 포함한다. 직업과 관련된 ADLs (OADLs)는 보통 자연 선택적이고, 다른 사람에게 위임될 수 있다. OADLs는 예를 들어, 다른 사람을 치료하는 것(병자, 불구자, 아이들을 돌보는 사람을 선택하고 관리하는 것을 포함), 애완동물 치료, 아이 양육, 통신장치 사용, 지역사회 이동, 금융 관리, 건강 관리 및 유지, 식사 준비 및 정리, 그리고 안전 절차, 비상 사태 대처 등을 포함한다.
여기 사용된 것처럼, “심각한 통증”이란 용어는 급성, 아급성, 만성 자극, 병적 통증, 또는 정신적 통증으로 구성되어 있다. 이 구체예의 관점에서, 심각한 통증은 염증의 통증 또는 염증 반응으로 야기되는 초기 통증은 아니다.
심각한 통증은 지속기간과 발생 패턴에 의해 분류된다. 예를 들어, 급성 통증, 아급성 통증, 그리고 만성 통증과 같은 것들이 있다. 급성 통증은 오직 유해한 자극이 사라질 때까지/또는 근본적인 손상 또는 병적인 면이 치료될 때까지만 지속되는 일반적으로 일시적이고 갑자기 시작되는 유기적인 통증 상태이다. 만성 통증은 지속되고 예상되는 치료 기간 이후까지 연장되고 계속해서 또는 중간에 있어서 나타나는 유기적인 통증 상태이다. 아급성 통증은 급성 통증과 만성 통증 사이의 통증을 나타내는 유기적인 통증 상태이다. 다소 임의적이기는 하지만, 급성, 아급성, 및 만성 통증 사이의 차이는 발병으로부터 시간의 간격에 의하여 정의될 것이다. 이와 같이, 급성 통증은 1개월 이하로 지속되고, 아급성 통증은 1개월에서 6개월까지 지속되고, 그리고 만성 통증은 6개월 이상 지속되는 것이다.
심각한 통증은 1) 통각성 통증; 2) 병적 통증; 3) 염증성 통증으로 분류된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 통각성 통증을 포함한다. 통각성 통증은 심각한 통증 상태이다. 말초 신경 섬유의 유해한 손상 또는 부상에 의한 유기적인 통증은오직 자극이 다가오거나 또는 유해한 강도(통각수용기)를 넘어설 때 반응하고, 흔히 아픈 통증이라고 표현한다. 이런 타입의 통증은 피부, 근육, 내장 기간, 관절, 힘줄, 또는 뼈와 같은 비신경 조직의, 손상과 관계되고, 보통 감각 신경 계의 기능이라 표현된다. 통각성 통증은 열 통증, 기계적 통증, 및 화학적 통증과 같은 통각성 자극의 방식 또는 신체 또는 내장과 같은 고통의 위치에 따라서 분류된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 신체의 통증을 포함한다. 신체의 통증은 인대, 힘줄, 뼈, 혈관, 및 심지어 그들의 신경에서 비롯된 통각성 통증이다. 그것은 신체의 통각 수용기에 의해 감지된다. 이러한 부분의 통각 수용기 부족은 피부 통증보단 오랜 기간의 둔하고, 위치가 명확하지 않은 통증을 가져온다. 제한 없는 신체 통증의 예는 1) 지나친 근육 긴장상태가 일으킬 수 있다, 예를 들어, 삐거나 염좌에 의해; 2) 반복적인 동작 질병은 손, 손목, 팔꿈치, 어깨, 목, 등, 엉덩이, 무릎, 발, 다리 및 발목의 과한 사용에 의해 나타날 수 있다. 3) 근육 질병은 다발성 근염, 피부 근염, 낭창, 섬유 근육통, 류마티스성 다발성 근육통, 및 횡문근변성과 같은 신체의 통증을 일으킨다. 4) 근육통; 예를 들어 과한 사용으로 인한 근육 통증, 과한 스트레칭, 바이러스성 감염, 신진 대사 근질환, 영양 결핍, 또는 만성 피로 증후군 5) 감염; 예를 들어 종기, 선모충병, 인플루엔자, 라임병, 말라리아, 록키산 홍반열, 조류 인플루엔자, 감기, 지역사회 획득성 폐렴, 뇌수막염, 장티푸스, 및 상기도 감염; 그리고 6) 약물; 예를 들어 코카인, 콜레스테롤 저하를 위한 스타틴 (아토르바스타틴, 심바스타틴, 및 로바스타틴과 같은), 및 혈압 저하를 위한 ACE 억제제 (에날라프릴, 캅토프릴 과 같은) 를 포함하는. 신체의 통증은 깊지 않은 신체 통증 또는 깊은 신체 통증으로 분류된다.깊지 않은 신체 통증은 날카롭고 명확하고 알기 쉽게 위치한 피부 또는 다른 표면 조직의 통각 수용기의 활성화로 인해 시작된다. 깊지 않은 신체 통증을 가져오는 부상의 예로는 경상, 가벼운 화상(제1도 화상)이 있다. 깊은 신체 통증은 인대, 힘줄, 뼈, 혈관, 대퇴근막장근 및 근육의 통각 수용기의 자극으로 인해 시작되고, 이것은 둔하고, 아리고, 좋지 않게 국부적인 고통이다. 예에는 삔 것과 뼈가 부러진 것을 포함한다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 내장 통증을 포함한다. 내장 통증은 몸의 기관과 보통 늘어남이나 국소빈혈에 의해 생기는 내부의 구멍의 통각 수용기의 자극으로 인해 시작되는 통각성 통증이다. 내장 통증은 분산되고, 좋지 않게 국부적인 통증이고, 아픈 통증, 소름끼치는 통증, 둔한 통증, 쥐어짜는 듯한 통증 및/또는 깊은 통증으로 묘사되고, 이것은 메스꺼움과 구토를 동반할 수 있다. 내장 통증은 그 위치를 알아내기 극도로 어렵고, 그리고 내장 조직이 각각의 통증 감각이 부상의 위치와 전혀 관련 없는 곳에 위치하는 “연관” 통증이 나타나기도 한다. 이러한 위치의 통각성 통증의 더 큰 결핍은 보통 신체 통증보다 더 아리고 긴 기간의 통증을 가져온다. 신체 통증의 예로는 1) 기능적 내장 통증; 예를 들어 과민성 대장 증후군, 만성기능성 복부통증, 기능성 변비, 기능성 소화불량, 비심인성 흉통, 및 만성 복통을 포함. 2) 만성 위장 염증; 예를 들어 위염, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 장염, 게실염, 식중독, 간질성 방광염, 세포간 빈혈, 담낭염, 충수염, 위식도 역류질환, 궤양, 신장결석, 요로감염증, 췌장염, 및 탈장과 같은 염증성 장 질환; 3) 자가면역 통증; 예를 들어 유육종증, 혈관염; 4) 유기적인 내장 통증; 정신적 외상의, 염증의, 또는 소화관 퇴행성의 병변 신경 자극 전달에 나쁜 영향을 주는 종양에 의해 생성된 통증. 및 5) 치료 유발 내장 통증 포함, 예를 들어 화학 요법치료가 수반되는 통증 또는 방사선 치료가 수반되는 통증.
한 구체예에서, 심각한 통증은 병적 통증을 포함한다. 병적 통증 손상은 신경계의 질병 또는 손상에 의해 야기되거나 또는 신경계의 비정상적인 기능에 의해 야기된 유기적인 통증에 의한 심각한 통증 상태이다. 이러한 타입의 통증은 통증 감각기의 자극보다는 신경계와 비정상적으로 기능하는 체성 신경계의 손상과 관계된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 신경병의 통증을 포함한다. 손상된 신경병적 통증은 체성감각 신경계의 손상 또는 질병에 의해 발생된 유기적인 통증상태의 병적 통증이고, 말초신경계, 중추신경계, 또는 둘 다로부터의 비정상적인 감각의 firing을 일으킨다. 신경병증 통증은 자연스럽거나 또는 발생된 통증이고, 지속적이고/또는 가끔씩 발생하는 (발작성의) 구성요소이다. 신경병증 통증은 감각 장애(비정상적 통증 반응)과 관계될 것이다; 예를 들어 이질통증 (보통은 고통스럽지 않은 자극에 대한 고통스러운 반응), 통각과민 (보통 단지 가벼운 불편함부터 발생하는 고통스러운 자극에 대한 강조된 반응), 및 통각과민 (장기적인 심각한 통증을 발생시키는 짧은 불편함)과 같은 것들. 고통스러운 감각은 차가움, 마비, 갈망, 이상 감각 (저림 또는 “저리는 느낌” 감각), 전기 충격, 및 화끈거리거나 또는 동상 통증으로 묘사될 수 있다. 신경병증 통증의 제한 없는 예는 중추 신경병증 통증, 말초 신경병증 통증 및 구심로차단 통증을 포함한다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 중추 신경병증 통증을 포함한다. 중추신경계의 신경에 영향을 주는 통증 또는 질병은 중추 신경병증 통증이라 불린다. 일반적으로, 손상 또는 질병은 뇌병변, 대부분 시상의 것으로 나타나지만 시상 앞쪽과 시상 아래쪽 부분에 존재할 것이다. 일반적으로, 중추 신경병증 통증의 시작은 보통 중추 신경계에 손상을 일으키는 처음의 사건 발생 후로 지연된다; 통증의 시작이 신경계의 결손으로부터 회복된 단계 동안 발생한다. 중추 신경병증 통증은 뇌경색, 뇌간 경색, 또는 지주막하 출혈, 뇌정맥 혈전증, 시상 또는 뇌줄기를 압박하는 뇌종양, 시상 또는 뇌줄기를 압박하는 뇌농양, 정신적 외상의 뇌 손상, 뇌 또는 척추 수술 후의 수술 통증, 운동 장애를 위한 시상 절제술을 포함하는 뇌 수술 후의 합병증, 다발성 경화증, 및 파킨슨 병, 척추 손상, 전외측 척추 신경로 절단술 및 집합 척수절개술을 포함하는 척추 수술 후 합병증, 전척수동맥 증후군 및 외측연수 경색을 포함하는 허혈 병변, 척수 공동증, 방사 척수 장애, HIV 척수병증 등을 포함하는 뇌졸중 후 상태에서 존재할 수 있다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 말초 신경병증 통증을 포함한다. 감각, 운동 신경, 및/또는 말초 신경계의 자율 신경에 영향을 주는 손상 또는 질병은 말초 신경병증 통증이라 불린다. 말초 신경병증 통증은 말초 신경이 정보를 뇌와 척수에 전달하고 전달받는데 실패할 때 발생하고, 그 결과 통증, 감각 손상, 또는 근육 조절 불능을 일으킨다. 일부 경우에, 혈관, 장, 및 다른 기관을 조절하는 신경 손상은 비정상적 혈압, 소화 문제, 및 다른 기본 몸의 과정의 손실을 불러온다. 증상은 또한 상태가 전체 몸에 영향을 주는지 또는 단지 하나의 신경에 영향을 주는지에 따라 결정된다. 신경 장애의 위험 인자는 당뇨병, 과음, 특정 화학 물질과 약물에 대한 노출, 신경에 대한 지속적인 압력을 포함한다. 어떤 사람들은 말초신경병증에 대한 유전적인 소인을 가지고 있다. 말초신경병증의 4개의 가장 기본적인 양상은 단일신경병증, 다발성 단일신경병, 말초신경병증 및 자율신경장애증이 있다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 단일신경병을 포함한다. 단일신경병증은 단일 신경 또는 신경 그룹에 영향을 주는 기능상 손실 또는 병적인 변화와 관계된 말초 신경병이다. 단일신경병증은 흔히 부상 또는 트라우마, 장기적인 신경에 대한 압력, 및 붓기 또는 주변 구체의 부상에 의한 신경 압박으로 인한 중앙 부분의 손상에 의해 발생한다. 손상은 미엘린초 (덮개) 또는 신경 세포(축색 돌기) 부분의 파괴를 포함한다. 이러한 손상은 신경을 통한 자극의 전도를 늦추거나 또는 막는다. 단일신경병증은 체내 어떤 부분을 포함할 것이다. 단일신경병적 통증은 예를 들어, 좌골 신경 기능 장애, 온종아리신경장애, 요골신경장애, 척골신경장애, 뇌단일신경병증 VI, 뇌단일신경병증 VII, 뇌단일신경병증 III (압박형 타입), 뇌단일신경병증 III (당뇨형 타입), 겨드랑이신경장애, 수근관증후군, 대퇴신경장애, 경골신경장애, 벨마비, 흉곽출구 증후군, 수근관증후군 또는 다른 국소신경장애, 및 6번째(외전의) 신경 마비와 관계된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 다발성 단일신경병을 포함한다. 다발성 단일신경병은 기능상 손실 또는 연속하여 또는 불균형적 방법의 몇몇의 접경하지 않은 신경들에 동시에 영향을 주는 병적인 변화와 관계된 말초 신경병이다. 다발성 단일신경병에 기초한 신경병적 통증은 며칠에서 몇 년 넘게 발전되어 왔고 보통 감각 및 각 신경의 운동기능의 급성의 또는 아급성 손실로 존재한다. 관련의 패턴은 불균형적이다; 그러나, 질병 과정 부족은 더 융합적이고 대칭적이고, 다발성신경장애로부터의 구별을 어렵게 한다. 다발성 단일신경병은 또한 밤에 더 나빠지는 깊고, 아린 통증 및 흔히 낮은 등, 엉덩이, 또는 다리에 존재하는 특징을 가진 통증을 유발할 것이다. 다발성 단일신경병은 또한 급성, 단독의, 앞쪽 근육 약해짐과 무릎 반사 손실에 따른 심한 팔다리 통증을 유발할 것이다. 다발성 단일신경병 통증은 예를 들어 진성 당뇨병, 나병, 라임병, HIV, 및 유독성과 같은 감염과 관계된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 말초신경병증을 포함한다. 말초신경병증은 기능적 손실 또는 체내 대칭적 정렬의 다수의 신경에 영향을 주는 병적인 변화와 관계된 말초 신경병이다. 말초신경병증은 급성 및 경고 없이 나타나거나 또는 만성 및 긴 시간에 걸쳐 서서히 발전할 것이다. 많은 말초신경병증은 운동 및 감각 둘 다에 관련되고, 몇몇은 또한 자율신경계의 기능장애를 포함한다. 이러한 장애는 종종 대칭적이고, 그리고 보통 다양한 조직적 질병과 말초 신경계 전부에 영향을 주는 질병 과정 때문에 발생한다. 말초신경병증은 흔히 발과 손, 약해지고, 감각을 잃고, 저릿저릿한 감각 또는 쓰리고 타는 듯한 통증에 영향을 준다. 말초신경병증은 원인, 진행 속도, 또는 발생한 몸의 부분에 따라 다양한 방법으로 분류될 수 있다. 말초신경병증의 분류는 또한 신경 세포의 부분이 주로 영향을 미치는 곳: 축삭돌기, 미엘린초, 또는 신경세포체에 의해 구별된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 말단 축삭병증을 포함한다. 말단 축삭병증, 또는 “축돌기의 먼쪽부터 몸쪽으로 진행”은 뉴런의 신진대사 또는 독성 교란의 결과로 나타난다. 그것은 아마 당뇨, 신부전증과 같은 질병, 영양실조와 알코올 중독과 같은 결핍증후군 또는 화학 요법과 같은 독소 또는 약물의 영향에 의해 발생할 것이다. 말단 축삭병증의 가장 흔한 원인은 당뇨이고, 가장 흔한 말단 축삭병증은 당뇨병성 말초신경병증이다. 그것은 축색 돌기가 영향을 미치는 타입에 따라 나눠질 수 있다: 큰-섬유, 작은-섬유, 또는 둘 다. 축색 돌기의 가장 말단 부분은 보통 처음에 퇴화되고, 축색돌기 위축은 천천히 신경세포체 쪽으로 접근한다. 만약 원인이 사라지면, 자극의 기간과 괴로움의 예후에도 불구하고 재생이 가능하다. 말단 축삭병증에 걸린 사람은 보통 대칭적인 “stocking and glove” 방식을 가진 감각 운동적 장애를 나타낸다. 심부전 반사 및 자율신경계 기능은 또한 영향 받는 공간 내에서 잃거나 감소될 수 있다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 수초질환을 포함한다. 수초질환, 또는 “탈수초성 다발성 신경병증”은 미엘린의 손실로 일어난다. (또는 만들고 포함한 신경집 세포의 것) 이 탈수초는 축삭돌기를 온전하게 하지만, 신경 세포의 축삭돌기를 거친 활동전위의 전도를 늦추거나 완전히 방해한다. 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 선천성 대사 이상 (예를 들어, 백질이영양증), 및 독소를 포함하는 다른 원인에도 불구하고, 가장 흔한 원인은 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (AIDP, 가장 흔한 귈랑 바레 증후군의 유형)이다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 말초신경병증 기전을 포함한다. 말초신경병증 기전은 말초 신경계 뉴런 파괴의 결과로 나타난다. 그것은 운동 뉴런증, 감각의 말초신경병증 기전 (예를 들어, 대상포진), 독소, 또는 자율신경 실조증에 의해 발생할 것이다. 신경독소는 항암제 치료 물질 빈크리스틴과 같은 말초신경병증 기전에 의해 발생할 것이다. 말초신경병증 기전을 앓는 사람은 원인, 신경세포에 영향을 미치는 방법, 및 가장 영향을 미치는 신경 세포의 타입에 따라서, 다양한 태도를 나타낸다.
말초신경병증을 일으킬 수 있는 많은 상태들이 존재한다. 말초의 신경병증 통증은 포함한다, 당뇨병성 말초신경병증과 같은 전신병과 관련된 신경병증, 알코올다발성신경염 및 burning feet 증후군과 같은 신진대사 증후군과 관련된 신경병증, 대상 포진 및 HIV와 같은 바이러스성 감염과 관련된 신경병증, 영양부족과 관련된 신경병증, 독소와 관련된 신경병증, 종양 압박과 관련된 신경병증, 악성 종양의 먼 징후와 관련된 신경병증, 화학요법과 같은 약물과 관련된 신경병증, 방사선과 관련된 신경병증, 면역 매개 장애와 관련된 신경병증, 신경간 신체적 외상과 관련된 신경병증, 말초신경병증 통증은 폴리오 후 증후군, 유방절제 후 질환, 당뇨병신경병증, 알코올 신경병증, 아밀로이드, 독소, AIDS, 갑상선 기능 저하증, 요독증, 비타민 결핍증, 항암화학요법-유도 통증, 2’,3’- didexoycytidine (ddC) 관리, 길랑-바레 증후군 또는 파브리병을 포함한다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 자율신경 장애증을 포함한다. 자율신경 장애증은 기능적 손실 또는 비자발적, 비감각 신경계 (예를 들어 자율신경계) 에 영향을 주는 병적인 변화와 관계된 말초 신경병이다. 자율신경 장애증은 주로 방광, 근육, 심혈관계, 소화관, 및 생식기관과 같은 내부기관에 영향을 주는 말초신경병증이다.
말초 신경병증 통증은 전신병, 대사 장애, 영양 장해, 약물-유도 장애, 외상성 손상, 정신적 외상 및 포착 증후군, 수술 후 통증 수술, 수술 후 합병증, HIV 감각 신경병증, 말이집탈락다발신경병증, 대상포진 후 신경통, 신경근결출, 삼차 신경병증과 같은 두부신경통, 신경병증 암 통증, 말초 신경 압박, 신경총, 및 신경근, 부종양 말초신경병증, 신경절증, 항암화학요법과 같은 암 치료법의 합병증, 방사선 치료, 및 수술, 및 Type 1 및 Type 2와 같은 복잡한 국소 통증 증후군으로 존재한다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 신경통을 포함한다. 신경통은 보통 신경 구조 내 어떤 보여줄 수 있는 병적 변화 없이 하나 또는 그 이상의 특별한 신경 흐름을 따라 퍼지는 말초 신경병증 통증이다. 영향을 받은 신경은 촉각, 온도 및 압력에 대한 감각의 원인이 된다. 식사, 대화, 세안, 또는 어떤 간단한 접촉 또는 감각과 같은 간단한 자극들이 증상을 일으킬 수 있다. (심지어 약한 감기의 감각도) 증상은 여러 가지로, 또는 단 하나의 증상으로 나타날 수 있다. 보통, 신경통은 보통 2분이 안 되는 짧고 극심한 통증을 일으킨다. 그러나, 신경통의 이례적인 형태로, 통증은 단지 심각한 통증으로 인해 아픔이 장기간 동안 지속될 수 있다. 날카롭고, 찌르는 듯한 통증 또는 끊임없이 타는 듯한 통증을 포함한 증상은 어느 곳이든, 보통 몸의 표면 위 또는 근처에 나타나고, 각각 사건에 같은 위치에 나타난다; 특정한 신경 경로를 따르는 통증; 고통으로 인해 영향을 받은 신체 부분의 손상된 기능, 또는 운동 신경 손상에 수반되는 근력 저하; 증가하는 피부의 민감성 또한 통증을 일으킨다. 신경통은 삼차신경 신경통, 설인신경통, 포진 후 신경통 (예를 들어, 헤르페스바이러스, 매독 및 라임병에 의해 발생), 수근관 증후군, 대퇴 신경통, 좌골신경통 및 이례적인 안면 통증을 포함한다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 복합부위 통증 증후군(CRPS)를 포함한다. CRPS는 교감-유지되는 통증에서 발생하는 신경병증이다. 알려지지 않음에도 불구하고, 매커니즘은 아마도 비정상적인 체성 교감신경 연결(인공 시냅스), 일부의 염증 변화, 및 척수의 변화를 포함한다, CRPS는 두 가지 형태로 존재한다. CRPS 1 (교감신경 이영양증후군)는 작거나 큰 부상 후에 팔 또는 다리에 가장 자주 나타나는 만성 신경 장애이다. CRPS 1은 심각한 통증과 관련이 있다; 손톱, 뼈 및 피부의 변화; 및 영향 받은 팔다리에 접촉하여 증가하는 민감성. CRPS 2 (작열통)은 식별된 신경 부상으로 인해 발생하고, 타는 듯한 통증, 이질통증, 통각과민 및 정신 외상의 뇌병변과 관계된 증상의 결과로 나타나고, 종종 혈관 운동 및 땀분비신경섬유 기능장애 및 영양 변화와 결합 된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 연관통을 포함한다. 연관동은 통증 자극한 부위로부터 떨어진 곳에 위치한 통증에서 발생한다. 종종 관련통은 신경이 통증 근원 또는 가까운 곳에 압박을 받거나 손상됐을 때 발생한다. 이러한 상황에서, 손상이 다른 곳에서 비롯되더라도, 통증의 감각은 일반적으로 신경이 작용하는 곳에서 느껴진다. 흔한 예는 척수로부터의 신경근이 인접한 원반 물질에 의해 압박을 받는 척추원반탈출증이 있다. 통증이 손상된 원반에 의해 발생한다 하더라도, 통증은 역시 압박 받은 신경(예를 들어, 넓적 다리, 무릎, 또는 발)으로부터 나타난 부분에서 느껴질 것이다. 신경근의 압박 보조용은 연관통을 개선할 것이고, 영구적인 신경 손상이 나타나지 않게 할 것이다. 심근허혈증 (심장 근육 조직의 부분으로 흘러가는 혈액 손실)은 아마 관련통의 가장 잘 알려진 예이다; 감각은 제한된 느낌으로, 또는 왼쪽 어깨, 팔 또는 손의 아픔으로, 윗쪽의 흉부에서 발생할 수 있다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 구심로차단 통증을 포함한다. 손상 또는 질병 말초의 또는 중추의 구심성 신경세포 활성화는 구심로차단 통증이라고 불린다. 구심로차단 통증은 몸의 부분으로부터 부분적인 또는 완전한 감각적 유입의 손실로 인해 나타나고, 중추 신경계의 말초 신경 섬유 또는 신경 중 하나의 방해에 의해 발생할 수 있다. 이러한 타입의 근본적인 메커니즘은 알려져있지 않지만, 활성화 한계점을 낮추거나 수용 분야의 확장하는 것과 함께 중앙 뉴런의 감작과 연관되어 있을 것이다. 구심로차단 통증은 환상통, 뇌 손상, 척수 손상, 요부 신경근성병증, 뇌졸중 후 통증, 하지대마비, 상완신경총 또는 말초 신경병변의 다른 타입의 분리, 중추 신경계의 병적인 면을 포함한다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 기능장애 통증을 포함한다. 기능장애 통증은 체성 감각계의 비정상적 기능에 의해 발생한 유기적인 통증 상태의 병적 통증이지만, 신경계의 어떤 부분의 인식 가능한 병변 증상에 의해 시작되지는 않는다. 신경병증 통증과 비슷하게, 기능장애 통증은 흔히 타는 듯한 통증, 냉담함, 전기 충격, 찌릿하는 느낌, 저림 및 가려움으로 묘사된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 두통을 포함한다. 심각한 통증 상태 두통 (의학적으로 cephalgia(두통)으로 알려진)은 머리의 심각한 통증이 있는 가벼운 상태이다; 가끔식 목 또는 등 윗쪽의 통증 또한 통증으로 해석된다. 이것은 근본적인 국부적 또는 전신에 영향을 주는 질환 또는 장애로 나타난다. 두통은 근육의/근원성의 두통, 혈관의 두통, 견인성 두통, 염증성 두통, 만성 축농증 두통, 호르몬 두통, 약물로 인한 두통, 유기적인 두통 및 발작성 두통을 포함한다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 근육의/근원성의 두통을 포함한다. 근육의/근원성의 두통은 얼굴 및 목 근육의 조임 또는 긴장과 연관된다; 이것은 이마에서 나타난다. 긴장성 두통은 근원성 투동의 가장 흔한 형태이다. 긴장성 두통은 보통 이러한 범위의 근육 긴장과 관련된 머리, 두피, 또는 목의 통증 또는 불편함과 관련된 상태이다. 긴장성 두통은 목과 두피 근육의 수축의 결과로 발생한다. 근육 수축의 한 원인은 스트레스, 우울함 또는 걱정거리에 대한 반응이다. 머리를 움직임 없이 장시간 같은 위치에 두는 것과 행동이 두통을 일으킬 수 있다. 이러한 행동은 타이핑 또는 컴퓨터 사용, 손으로 하는 섬세한 일, 현미경 사용을 포함한다. 긴장형 두통은 가끔씩 발생하는 긴장형 두통과 만성 긴장형 두통을 포함한다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 혈관성 두통을 포함한다. 혈관성 두통의 가장 흔한 타입은 편두통이다. 다른 종류의 혈관성 두통은 극심한 통증을 반복하게 하는 군발두통, 및 고혈압으로 인한 두통이 있다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 편두통을 포함한다. 편두통은 보통 재발하는 두통을 포함하는 이질성 장애이다. 편두통은 다른 두통과는 다르다. 왜냐하면 그것은 예를 들어, 메스꺼움, 구토 또는 빛에 대한 민감성과 같은 다른 증상과 함께 발생한다. 대부분의 사람에게, 욱신거리는 통증은 머리의 한 쪽에서만 느껴진다. aura병, 전구증상의 존재, 또는 현기증과 같은 연관 질병과 같은 임상적인 특징은 다양하고 근본적인 병리생리학과 유전적 기재를 가진 환자의 하위집단에서 볼 수 있다. 전조증상이 없는 편두통 (보통의 편두통), 전조증상이 있는 편두통 (전형적인 편두통), 월경의 편두통, 편두통 해당량 (비뇌성 두통), 복잡한 편두통, 복성편두통 및 혼합형 긴장성 두통을 포함한다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 군발두통을 포함한다. 군발두통은 머리의 한 부분(단독의)에 영향을 주고, 눈의 눈물 및 비충혈과 관련된다. 그것은 여러 가지의 형태로 나타나고, 몇 주의 같은 시간에 매일매일 여러 차례 발생하고 복원된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 축농증 두통을 포함한다. 축농증은 부비강의 염증이고, 또한 박테리아, 곰팡이, 바이러스성, 알레르기성, 또는 자가면역이다. 만성 축농증은 감기의 가장 흔한 합병증이다. 증상은 포함한다: 코막힘; 안면 통증; 두통; 열; 전신 불쾌감; 걸쭉한 녹색 또는 노란색의 분비물; 안면의 굽힐수록 악화되는 ‘팽창’ 소수의 케이스에서, 만성 상악동염 또한 치아 감염을 통한 박테리아의 확산으로 인해 야기될 수 있다. 만성 과형성 호산성 축농증은 만성 축농증의 전염성이 없는 형태이다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 견인성두통을 포함한다. 견인 및 염증성 두통은 보통 다른 장애, 뇌졸중부터 급성 부비동염까지의 범위의 증상이다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 약물로 인한 두통을 포함한다. 약물로 인한 두통은 약물과용두통으로도 알려져 있고, 약물을 두통 완화를 위해 너무 자주 복용했을 때 나타난다. 약물로 인한 두통은 자주 매일같이 나타나고 매우 괴로울 수 있다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 발작성 두통을 포함한다. 발작성 두통은 발작과 관계가 있다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 심인성 통증을 포함한다. 정신성 고통 또는 신체형 통증이라고도 불리는 심인성 통증은 정신적, 감정적, 행동적인 요인에 의해 통증이 야기되고, 증가하고, 또는 지속된다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 염증성 통증을 포함한다. 염증성 통증은 유기적 통증 상태가 통각성 통증 경로를 활성화되고 민감해지게 하는 염증 조직의 위치의 매개체의 방출로 인해 발생하는 심각한 통증 상태이다. 이런 타입의 통증은 만성 염증성 반응과 관계된 조직 손상과 관련되어 있다. 염증성 통증은 관절염 장애, 자가면역질환, 결합조직장애, 부상, 감염 및 신경염과 관계되어 있다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 염증성 통증을 포함하지 않는다.
한 구체예에서, 심각한 통증은 염증성 반응에 의해 나타나지 않는다.
조성물 또는 화합물은 개인에게 투여된다. 개인은 전형적으로 사람이다. 전형적으로, 통상의 심각한 통증 치료에 대한 후보물인 어떠한 개인도 본원에 개재된 심각한 통증 치료에 대한 후보물이다. 수술전 평가는 전형적으로 통상의 병력 및 육체적 시험은 물론이고 모든 관련 위험 및 수술의 이점을 포함하는 철저하게 통지된 동의서를 포함한다.
본원에 개재된 약제학적 조성물은 치료 유효량의 치료 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "유효량"은 "치료 유효량", "유효 투여량", 또는 "치료 유효 투여량"과 동의어이며, 만성 염증을 치료하기 위한 참조에서 사용되는 경우 요구된 치료 효과를 달성하는데 필요한 본원에 개재된 치료 화합물의 최소 투여량을 말하며 심각한 통증과 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 투여량을 포함한다. 심각한 통증을 치료하는데 있어서 본원에 개재된 치료 화합물의 효능은 하나 이상의 임상적 증상, 및 또는 상태와 관련된 생리학적 지표를 기준으로 개인에서 개선을 관찰하여 측정할 수 있다. 만성 염증에 있어서의 개선은 또한 동시 치료요법을 위한 감소된 요구도에 의해 나타내어질 수 있다.
특수한 심각한 통증에 대해 개인에게 투여될 본원에 개재된 치료 화합물의 적절한 유효량은 심각한 통증의 유형, 심각한 통증의 위치, 심각한 통증의 원인, 심각한 통증의 중증도, 요구되는 완화 정도, 요구되는 완화 기간, 사용된 특수한 치료 화합물, 사용된 치료 화합물의 배출율, 사용된 치료 화합물의 약력학, 조성물 속에 포함될 다른 화합물의 특성, 특수한 제형, 특수한 투여 경로, 특수한 특징, 환자의 병력 및 위험 인자, 예를 들면, 연령, 체중, 일반적인 건강 등, 또는 이의 어떠한 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인자를 고려하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 치료 화합물의 반복된 투여가 사용되는 경우, 치료 화합물의 유효량은 투여 빈도, 치료 화합물의 반감기, 또는 이의 어떠한 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인자에 추가로 의존할 것이다. 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량이 사람에게 투여하기 전 동물 모델을 사용하는 생체내 투여 연구 및 시험관내 검정으로부터 추정될 수 있음은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 알려져 있다.
당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 치료 유효량은 만성 염증과 관련된 증상을 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%까지 감소시킨다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 치료 유효량은 심각한 통증과 관련된 증상을, 예를 들면, 최대 10%, 최대 15%, 최대 20%, 최대 25%, 최대 30%, 최대 35%, 최대 40%, 최대 45%, 최대 50%, 최대 55%, 최대 60%, 최대 65%, 최대 70%, 최대 75%, 최대 80%, 최대 85%, 최대 90%, 최대 95% 또는 최대 100%까지 감소시킨다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 치료 유효량은 만성 염증과 관련된 증상을, 예를 들면, 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 50%까지 감소시킨다.
당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 치료 유효량은 일반적으로 약 0.001mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위이다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 적어도 0.001mg/kg/일, 적어도 0.01mg/kg/일, 적어도 0.1mg/kg/일, 적어도 1.0mg/kg/일, 적어도 5.0mg/kg/일, 적어도 10mg/kg/일, 적어도 15mg/kg/일, 적어도 20mg/kg/일, 적어도 25mg/kg/일, 적어도 30mg/kg/일, 적어도 35mg/kg/일, 적어도 40mg/kg/일, 적어도 45mg/kg/일, 또는 적어도 50mg/kg/일일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, or 약 0.001mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다.
당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 1mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 1mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 5mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 5mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다.
투여량은 단일 용량 또는 누적(일련의 투여량)일 수 있으며, 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 만성 염증의 치료는 1회 투여량의 본원에 개재된 약제학적 조성물의 1회 투여를 포함할 수 있다. 달리는, 만성 염증의 치료는 기간의 범위에 걸쳐 수행된 약제학적 조성물의 유효 투여량의 다중 투여, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 매 수일마다 1회, 또는 매주 1회를 포함할 수 있다. 투여 시간은 개인의 증상의 중증도와 같은 이러한 인자에 따라, 개인마다 변할 수 있다. 예를 들면, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 유효 투여량은 한정된 기간 동안, 또는 개인이 더 이상 치료요법을 필요로 하지 않을 때까지 개인에게 1일 1회 투여될 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자는, 개인의 상태가 치료 과정 전체에서 모니터링될 수 있으며 투여된 본원에 개재된 약제학적 조성물이 상응하게 조절될 수 있음을 인지할 것이다.
다양한 투여 경로가 본원에 개재된 치료 화합물을 본원에 개재된 만성 염증을 치료하는 방법에 따라 투여하는데 유용할 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들면, 치료될 만성 염증의 유형, 치료될 만성 염증의 위치, 사용된 특수한 치료 화합물 또는 조성물, 또는 조성물 속에 포함될 다른 화합물, 및 개인의 병력, 위험 인자 및 증상에 따른 다양한 수단 중의 어느 것에 의해 개인에게 투여될 수 있다. 따라서, 국소, 장 또는 비경구 투여 경로가 본원에 개재된 만성 염증을 치료하는데 적합할 수 있다. 흡입, 국소, 비강내, 설하, 주사, 주입, 점적 주입, 직장 및/또는 질내 사용으로 의도된 본원에 개재된 단일의 치료 화합물 또는 본원에 개재된 2개 이상의 치료 화합물을 포함하는 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 따라 제조될 수 있다.
하나의 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 치료 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본원에 개재된 보조제의 부재하를 제외하고는, 동일한 약제학적 조성물 속에 포함된 치료 화합물의 생물-분포보다 상이한 치료 화합물의 생물-분포를 생성한다.
다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물은 대식구에 전달된다. 대식구는 염증 반응의 조절에 관여하는 것으로 여겨지는 주요 세포 유형중 하나이다. 대식구 속에 존재하는 항염증 활성을 갖는 수득되는 고 수준의 치료 화합물은 만성 염증의 임상적으로 효과적인 치료를 생성한다. 당해 구체예의 관점에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 치료 유효량은 대식구에 우선적으로 전달된다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물은 실질적으로 대식구에 전달된다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 대식구에 전달될 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 양은 투여된 약제학적 조성물 속에 함유된 치료 화합물의 총량의, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%이다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 대식구에 전달될 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 양은 투여된 약제학적 조성물 속에 함유된 치료 화합물의 총량의, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 15% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 35% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 45% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%이다.
다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물은 수지 세포로 전달된다. 수지 세포는 선천성과 적응성 면역성 사이에서 상호작용을 조화시키는 것으로 여겨진 주요 세포 유형중 하나이다. 수지 세포에 존재하는 항통증 활성을 갖는 치료 화합물의 생성되는 고 수준은 만성 염증의 임상적으로 효과적인 치료를 생성한다. 당해 구체예의 관점에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 치료 유효량은 수지 세포에게 우선적으로 전달된다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물은 수지 세포에 실질적으로 전달된다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 수지 세포로 전달될 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 양은 투여된 약제학적 조성물 속에 함유된 치료 화합물의 총 양의, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%이다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 수지 세포로 전달된 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 양은 투여된 약제학적 조성물 속에 함유된 치료 화합물의 총 양의, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 15% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 35% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 45% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%이다.
다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 위장 자극을 감소시킨다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 위장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 여전히 다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고, 동일한 본원에 개재된 약제학적 조성물과 비교하여 위장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고, 동일한 본원에 개재된 약제학적 조성물과 비교하여 위장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 위장 자극을, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%까지 감소시킨다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 위장 자극을 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 15% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 35% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 45% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 범위로 감소시킨다.
다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 장 자극을 감소시킨다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 여전히 다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 동일한 본원에 개재된 약제학적 조성물과 비교하여 장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 동일한 본원에 개재된 약제학적 조성물과 비교하여 장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 본원에 개재된 동일한 약제학적 조성물과 비교하여 장 자극을 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 100% 감소시킨다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 본원에 개재된 동일한 약제학적 조성물과 비교하여 장 자극을 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 15% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 35% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 45% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 감소시킨다.
본원에 개재된 약제학적 조성물은 다른 치료 화합물과 함께 개인에게 투여되어 치료의 전체 치료 효과를 증가시킨다. 증상을 치료하기 위한 다수의 화합물의 사용은 유리한 효과를 증가시킬 수 있으나 부작용의 존재를 감소시킨다.
본 발명의 관점은 다음과 같이 또한 기술될 수 있다:
1. a) 항통증 활성을 지닌 치료 화합물; 및 b) 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
2. 구체예 1에 따른 약제학적 조성물은, 상기 조성물이 약제학적으로 허용되는 용매를 추가로 포함한다.
3. a) 항통증 활성을 지닌 치료 화합물; b) 약제학적으로 허용되는 용매; 및 c) 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
4. a) 항통증 활성을 지닌 치료 화합물; b) 약제학적으로 허용되는 용매; 및 c) 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하고, 여기서 약제학적으로 허용되는 용매 대 약제학적으로 허용되는 보조제의 비가 약 0:1 내지 약 1:25의 범위이다.
5. 구체예 2 또는 3 에 따른 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용되는 용매 대 약제학적으로 허용되는 보조제의 비가 약 0:1 내지 약 1:25의 범위이다.
6. 구체예 1-5 에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 심각한 통증 반응을 감소시킨다.
7. 구체예 6 에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 심각한 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
8. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 침해성 통증 반응을 감소시킨다.
9. 구체예 8에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 침해성 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
10. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 통각 수용기에 의해 매개된 통증 반응을 감소시킨다.
11. 구체예 10에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 통각 수용기에 의해 매개된 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
12. 구체예 1-7 에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 신체 통증 반응을 감소시킨다.
13. 구체예 12 에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 신체 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
14. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 내장 통증 반응을 감소시킨다.
15. 구체예 14에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 내장 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
16. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 병적 통증 반응을 감소시킨다.
17. 구체예 16에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 병적 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
18. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 신경병적 통증 반응을 감소시킨다.
19. 구체예 18에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 신경병적 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
20. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 중추 신경병적 통증 반응을 감소시킨다.
21. 구체예 20에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 중추 신경병적 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
22. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 말초 신경병적 통증 반응을 감소시킨다.
23. 구체예 22에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 말초 신경병적 통증 반응을 10% 감소시킨다.
24. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 단순 신경병 통증 반응을 감소시킨다.
25. 구체예 24에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 단순 신경병적 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
26. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 단순 신경병적 다발성 통증 반응을 감소시킨다.
27. 구체예 26에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 단순 신경병적 다발성 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
28. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 말초신경병적 통증 반응을 감소시킨다.
29. 구체예 28에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 말초신경병적 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
30. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 자율 신경병적 통증 반응을 감소시킨다.
31. 구체예 30에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 자율 신경병적 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
32. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 신경통 통증 반응을 감소시킨다.
33. 구체예 32에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 신경통 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
34. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 복잡한 국부의 통증 질환 통증 반응을 감소시킨다.
35. 구체예 34에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 복잡한 국부의 통증 질환 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
36. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 관련 통증 반응을 감소시킨다.
37. 구체예 36에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 관련 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
38. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 구심로 차단통증 반응을 감소시킨다.
39. 구체예 38에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 구심로차단통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
40. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 기능 장애 통증 반응을 감소시킨다.
41. 구체예 38에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 기능 장애 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
42. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 두통 통증 반응을 감소시킨다.
43. 구체예 42에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 두통 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
44. 구체예 1-7에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 편두통 통증 반응을 감소시킨다.
45. 구체예 44에 따른 약제학적 조성물은, 상기 항통증 활성이 편두통 통증 반응을 적어도 10% 감소시킨다.
46. 구체예 1-45에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 유기용제에 용해성이 있는 것을 명시하는 log P값을 가진다.
47. 구체예 1-46에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 1.0 이상의 log P값을 가진다.
48. 구체예 1-46에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 2.0 이상의 logP 값을 갖는다.
49. 구체예 1-48에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 소수성인 극성의 표면을 갖는다.
50. 구체예 1-49에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 8.0 nm2 보다 작은 극성의 표면을 갖는다.
51. 구체예 1-49에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 6.0 nm2 보다 작은 극성의 표면을 갖는다.
52. 구체예 1-51에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 비스테로이드성 항통증 약물(NSAID)을 포함한다.
53. 구체예 52에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 NSAID가 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페나믹산 유도체 NSAID, 비선택적 씨클로-옥시게나제 (COX) 억제제, 선택적 씨클로옥시게나제 1(COX1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나제2 (COX2) 억제제 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
54. 구체예 1-53에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 PPARy 작용물질을 포함한다.
55. 구체예 54에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 PPARy 작용물질이 모나스킨, 이베사탄, 텔미사탄, 미코페놀레이트산, 레스베라트롤, 델타(9)-테트라히드로칸나비놀, 칸나비디올, 커큐민, 실로스타졸, 벤조브로마론, 6-쇼가올, 글리시르레틴산, 치아졸리딘다이온, NSAID, 피브레이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
56. 구체예 1-55에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 핵산 수용기 결합제를 포함한다.
57. 구체예 56에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 핵산 수용기 결합제가 레티노산 수용기 (RAR) 결합제, 레티노이드 X 수용기 (RXR) 결합제, 간 X 수용기 (LXR) 결합제, 비타민 D 결합제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
58. 구체예 1-57에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료 화합물이 항-고지혈증 물질을 포함한다.
59. 구체예 58에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 항-고지혈증 물질이 피브레이트, 스타틴, 토코트리에놀, 나이아신, 담즙 산 금속 이온 봉쇄제(resin), 콜레스테롤 흡수 억제제, 췌장 리파아제 억제제, 교감신경흥분성 아민, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
60. 구체예 59에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 피브레이트가 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
61. 구체예 59에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로스바스타틴, 심바스타틴, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
62. 구체예 59에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 나이아신이 아시피목스, 나이아신, 니코틴아미드, 비타민 B3, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
63. 구체예 59에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 담즙 산 이온 봉쇄제가 콜레스티라민, 콜레세브이람, 콜레스티폴, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
64. 구체예 59에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브, 식물성스테롤, 스테롤, 스타놀, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
65. 구체예 59에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 지방 흡수 억제제가 올리스타트를 포함한다.
66. 구체예 59에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 교감신경흥분 아민이 클렌부테롤, 살부타몰, 에피드린, 슈도에페드린, 메탐페타민, 암페타민, 페놀에프린, 이소프로테게놀, 오부타민, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민, 카신, 카시온, 메스카시온 코카인, 벤질피페라진(BZP), 메틸에네디옥시피로발레론(MDPV), 4-메틸아미노렉스, 페몰린, 펜메트라진, 프로필헥세드린, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
67. 구체예 1-66에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료법적 화합물이 치료법적 화합물의 에스테르를 포함한다.
68. 구체예 1-66에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 치료법적 화합물이 구체예 52-66에 따른 치료법의 화합물의 에스테르를 포함한다.
69. 구체예 1-68에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 용액이 20%(v/v) 이하이다.
70. 구체예 1-69에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 용액이 약제학적으로 허용되는 극성 비양자성 용매, 약제학적으로 허용되는 극성 양자성 용매, 약제학적으로 허용되는 비극성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
71. 구체예 1-70에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 약제학적으로 허용되는 알코올을 포함한다.
72. 구체예 71에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 알코올이 비고리형 알코올, 1가 알코올, 다가 알코올, 불포화 지방족 알코올, 지방족고리 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
73. 구체예 71에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 알코올이 C1 -20 알코올을 포함한다.
74. 구체예 71에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜타놀, 1-헥사디카놀, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
75. 구체예 1-74에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 용액이 약제학적으로 허용되는 알코올 및 산의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 포함한다.
76. 구체예 75에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 에스테르가 메틸 아세테이트, 메틸 부타레이트, 메틸 포메이트, 에틸 아세테이트, 에틸 부타레이트, 에틸 포메이트, 프로필 아세테이트, 프로필 부타레이트, 프로필 포메이트, 부틸 아세테이트, 부틸 부타레이트, 부틸 포메이트, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸 부타레이트, 이소부틸 포메이트, 펜틸 아세테이트, 펜틸 부타레이트, 펜틸 포메이트 및 1-헥사데실 아세테이트, 1-헥사데실 부타레이트, 및 1-헥사데실 포메이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
77. 구체예 1-76에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 약제학적으로 허용되는 글리콜 에테르, 약제학적으로 허용되는 디올, 약제학적으로 허용되는 프로필렌 글리콜, 약제학적으로 허용되는 디프로필렌 글리콜, 약제학적으로 허용되는 폴리프로필렌 글리콜 (PPG) 중합체, 약제학적으로 허용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
78. 구체예 77에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 글리콜 에테르가 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (2-(2-메속시에톡시)에탄올), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올), 디에틸렌 글리콜 모노프로필 에테르 (2-(2-프로폭시에톡시)에탄올), 디에틸렌 글리콜 모노이소프로필 에테르 (2-(2-이소프로폭시에톡시)에탄올), 디에틸렌 글리콜 모노-n-부틸 에테르 (2-(2-부톡시에톡시)에탄올), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
79. 구체예 77에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 플리프로필렌 글리콜(PPG) 중합체 또는 약제학적으로 허용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체가 약 2,000g/mol 보다 작다.
80. 구체예 77에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 중합체 또는 약제학적으로 허용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체가 약 2,000g/mol 보다 크다.
81. 구체예 1-51에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 약제학적으로 허용되는 글리세라이드를 포함한다.
82. .구체예 81에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 글리세라이드가 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸화 디글리세라이드, 아세틸화 트리글리세라이드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
83. 구체예 1-82에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 20℃에서 액체 또는 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 20℃에서 고체이다.
84. 구체예 83에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 멘톨을 포함한다.
85. 구체예 1-84에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 보조제가 적어도 80%(v/v)이다.
86. 구체예 1-85에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 보조제가 20℃에서 액체이다.
87. 구체예 1-86에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 보조제가 20℃에서 고체이다.
88. 구체예 1-87에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 보조제가 약제학적으로 허용되는 지질을 포함한다.
89. 구체예 88에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 포화 지방산, 불포화 지방산 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
90. 구체예 88 또는 89에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 두 개 또는 그 이상의 포화 또는 불포화 지방산을 포함한다.
91. 구체예 90에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 두 개 또는 그 이상의 포화 또는 불포화 지방산이 팔미트산, 스테아린산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
92. 구체예 89-91에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 불포화 지방산이 20℃또는 그보다 아래의 용해점을 가지고 또는 그 불포화 지방산이 20℃에서 고체이다.
93. 구체예 89-91에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 불포화 지방산이 오메가 지방산을 포함한다.
94. 구체예 88에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 약제학적으로 허용되는 오일을 포함한다.
95. 구체예 94에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 오일이 아몬드 오일, 땅콩 오일, 아보카도 오일, 카놀라 오일, 피마자 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 포도씨 오일, 헤이즐넛 오일, 대마 오일, 아마인 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 낙화생 오일, 유채씨 오일, 쌀겨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 콩 오일, 해바라기 오일, 카카오나무 오일, 호두 오일, 소맥배아 오일 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
96. 구체예 88에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 약제학적으로 허용되는 글리세로지질, 약제학적으로 허용되는 지방산 에스테르, 약제학적으로 허용되는 폴리에데르 지방산 에스테르, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
97. 구체예 1-96에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 화합물이 약제학적으로 허용되는 안정제를 포함한다.
98. 구체예 97에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 안정제가 물, 지방산 구성요소 및 아세트산을 포함하는 산(sacrificial acid), 에틸 아세테이트, 나트륨 아세테이트/아세트산, 모노글리세라이드, 아세틸화 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 아세틸화 디글리세라이드, 지방산, 지방산염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
99. 구체예 97에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 안정제가 약제학적으로 허용되는 유화제를 포함한다.
100. 구체예 99에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적으로 허용되는 유화제가 계면활성제, 다당류, 레시틴, 인지질 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
101. 구체예 1-100에 따른 약제학적 조성물에서는, 상기 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 유화제를 포함하지 않는다.
102. 치료 화합물을, 약제학적으로 허용되는 보조제와 약제학적 조성물의 형성을 허용하는 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
103. a) 약제학적으로 허용되는 용매를 항통증 활성을 지닌 치료 화합물과, 치료 화합물이 약제학적으로 허용되는 용매 속에 용해됨으로써 용액을 형성하도록 하는 조건 하에서 접촉시키는 단계; 및 b) 단계 (a)에서 형성된 용액을 약제학적으로 허용되는 보조제와, 약제학적 조성물이 형성되도록 하는 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
104. a) 약제학적으로 허용되는 용매를 항통증 활성을 지닌 치료 화합물과, 치료 화합물이 약제학적으로 허용되는 용매 속에 용해됨으로써 용액을 형성하도록 하는 조건 하에서 접촉시키는 단계; 및 b) 단계 (a)에서 형성된 용액을 약제학적으로 허용되는 보조제와, 약제학적 조성물이 형성되도록 하는 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 약제학적으로 허용되는 용매 대 약제학적으로 허용되는 보조제의 비가 약 0:1 내지 약 1:25의 범위인, 약제학적 조성물의 제조 방법.
105. 구체예 102 내지 104 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이, 상기
화합물이 유기 용매 속에서 가용성임을 나타내는 logP 값을 갖는 방법.
106. 구체예 102 내지 105 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 1.0 이상의 logP 값을 갖는 방법.
107. 구체예 102 내지 105 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 2.0 이상의 logP 값을 갖는 방법.
108. 구체예 102 내지 107 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이, 소수성인 극성 표면적을 갖는 방법.
109. 구체예 102 내지 108 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 8.0nm2 미만의 극성 표면적을 갖는 방법.
110. 구체예 102 내지 108 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 6.0nm2 미만의 극성 표면적을 갖는 방법.
111. 구체예 102 내지 110 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 포함하는 방법.
112. 구체예 111에 있어서, 상기 NSAID가 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택성 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
113. 구체예 102 내지 112 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 PPARγ 효능제를 포함하는 방법.
114. 구체예 113에 있어서, 상기 PPARγ 효능제가 모나스킨, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 마이코페놀산, 레스베라트롤, 델타(9)-테트라하이드로만나비놀, 칸나비디올, 쿠르쿠민, 실로스타졸, 벤즈브로마론, 6-쇼가올, 글리시르헤틴산, 티아졸리딘디온, NSAID, 피브레이트, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
115. 구체예 102 내지 114 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 핵 수용체 결합제를 포함하는 방법.
116. 구체예 115에 있어서, 상기 핵 수용체 결합제가 레티노산 수용체(RAR) 결합제, 레티노이드 X 수용체(RXR) 결합제, 간 X 수용체(LXR) 결합제, 비타민 D 결합제, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
117. 구체예 102 내지 116 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 항-고지질혈증제를 포함하는 방법.
118. 구체예 117에 있어서, 상기 항-고지질혈증제가 피브레이트, 스타틴, 토코트리에놀, 니아신, 담즙산 봉쇄제(수지), 콜레스테롤 흡수 억제제, 췌장 리파제 억제제, 교감신경흥분작용성 아민, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
119. 구체예 118에 있어서, 상기 피브레이트가 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
120. 구체예 118에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
121. 구체예 118에 있어서, 상기 니아신이 아시피목스, 니아신, 니코틴아미드, 비타민 B3, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
122. 구체예 118에 있어서, 상기 담즙산 봉쇄제가 콜레스티르아민, 콜레세벨람, 콜레스티폴, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
123. 구체예 118에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미베, 피토스테롤, 스테롤, 스타놀, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
124. 구체예 118에 있어서, 상기 지방 흡수 억제제가 오를리스타트를 포함하는 방법.
125. 구체예 118에 있어서, 상기 교감신경흥분성 아민이 클렌부테롤, 살부타몰, 에페드린, 슈도에페드린, 메탐페타민, 암페타민, 페닐에프린, 이소프로테레놀, 도부타민, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민, 카틴, 카티논, 메타카티논, 코카인, 벤질피페라진(BZP), 메틸렌디옥시피로발레론(MDPV), 4-메틸아미노렉스, 페몰린, 펜메트라진, 프로필헥세드린 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
126. 구체예 102 내지 125 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 치료 화합물의 에스테르를 포함하는 방법.
127. 구체예 102 내지 126 중의 어느 하나에 있어서, 상기 치료 화합물이 구체예 76 내지 구체예 97 중의 어느 하나에 따른 치료 화합물의 에스테르를 포함하는 방법.
128. 구체예 103 내지 127 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 약 20%(v/v) 미만인 방법.
129. 구체예 103 내지 128 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 약제학적으로 허용되는 극성 비양성자성 용매, 약제학적으로 허용되는 극성 양성자성 용매, 약제학적으로 허용되는 비-극성 용매, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
130. 구체예 103 내지 129 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 약제학적으로 허용되는 알코올을 포함하는 방법.
131. 구체예 130에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 알코올이 아사이클릭 알코올, 1가 알코올, 다가 알코올, 불포화된 지방족 알코올, 아사이클릭 알코올, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
132. 구체예 130에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 알코올이 C1 -20 알코올을 포함하는 방법.
133. 구체예 130에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 1-헥사데카놀, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
134. 구체예 130에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 약제학적으로 허용되는 알코올 및 산의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 포함하는 방법.
135. 구체예 134에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 에스테르가 메틸 아세테이트, 메틸 부테레이트, 메틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 에틸 부테레이트, 에틸 포르메이트, 프로필 아세테이트, 프로필 부테레이트, 프로필 포르메이트, 부틸 아세테이트, 부틸 부테레이트, 부틸 포르메이트, 이소부틸 아세테이트, 이소부틸 부테레이트, 이소부틸 포르메이트, 펜틸 아세테이트, 펜틸 부테레이트, 펜틸 포르메이트, 및 1-헥사데실 아세테이트, 1-헥사데실 부테레이트, 및 1-헥사데실 포르메이트, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
136. 구체예 103 내지 135 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 약제학적으로 허용되는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 중합체인 방법.
137. 구체예 136에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체가 약 2,000g/mol 미만인 방법.
138. 구체예 136에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체가 2,000g/mol 이상인 방법.
139. 구체예 103 내지 138 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 약제학적으로 허용되는 글리세라이드를 포함하는 방법.
140. 구체예 139에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 글리세라이드가 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 아세틸화된 모노글리세라이드, 아세틸화된 디글리세라이드, 아세틸화된 트리글리세라이드, 또는 이의 조합물인 방법.
141. 구체예 103 내지 140 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 20℃에서 액체인 방법.
142. 구체예 103 내지 141 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매가 20℃에서 고체인 방법.
143. 구체예 142에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 고체 용매가 멘톨인 방법.
144. 구체예 102 내지 143 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는
보조제가 적어도 80%(v/v)인 방법.
145. 구체예 102 내지 144 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 보조제가 20℃에서 액체인 방법.
146. 구체예 102 내지 144 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 보조제가 20℃에서 고체인 방법.
147. 구체예 102 내지 146 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 보조제가 약제학적으로 허용되는 지질을 포함하는 방법.
148. 구체예 147에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 약제학적으로 허용되는 포화된 지방산, 불포화된 지방산, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
149. 구체예 147 또는 148에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 2개 이상의 약제학적으로 허용되는 포화되거나 불포화된 지방산을 포함하는 방법.
150. 구체예 149에 있어서, 상기 2개 이상의 약제학적으로 허용되는 포화되거나 불포화된 지방산이 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 또는 이의 조합물인 방법.
151. 구체예 148 내지 150 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 불포화된 지방산이, 융점 온도가 20℃ 이하인 방법.
152. 구체예 148 내지 150 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 불포화된 지방산이 20℃에서 고체인 방법.
153. 구체예 148 내지 152 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 불포화된 지방산이 오메가 지방산을 포함하는 방법.
154. 구체예 147 내지 153 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 약제학적으로 허용되는 오일을 포함하는 방법.
155. 구체예 154에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 오일이 아몬드 오일, 아라키스 오일, 아보카도 오일, 카놀라 오일, 카스터 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 포도씨 오일, 헤이즐넛 오일, 대마 오일, 아마인 오일, 올리브 오일, 야자 오일, 땅콩 오일, 평지씨 오일, 쌀겨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 대두콩 오일, 콩 오일, 해바라기씨 오일, 테오브로마(theobroma) 오일, 호두 오일, 맥아 오일, 또는 이들의 조합물을 포함하는 방법.
156. 구체예 103 또는 구체예 105 내지 155 중의 어느 하나에 있어서, 상기 단계 (b)에서 상기 약제학적으로 허용되는 용매 대 약제학적으로 허용되는 보조제의 비가 약 0:1 내지 약 1:25의 범위인 방법.
157. 구체예 102 내지 구체예 156 중의 어느 하나에 있어서, 상기 단계 (b)가 약제학적으로 허용되는 안정화제를 약제학적으로 허용되는 용매 및 치료 화합물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
158. 구체예 157에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 안정화제가 물, 지방산 성분 및 아세트산을 포함하는 희생산, 에틸 아세테이트, 아세트산나트륨/아세트산, 모노글리세라이드, 아세틸화된 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 아세틸화된 디글리세라이드, 지방산, 및 지방산 염, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
159. 구체예 157 또는 158에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 안정화제가 약제학적으로 허용되는 유화제를 포함하는 방법.
160. 구체예 159에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 유화제가 표면활성제, 다당류, 렉틴, 인지질, 또는 이의 조합물을 포함하는 방법.
161. 구체예 102 내지 158 중의 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 유화제를 포함하지 않는 방법.
162. 구체예 103 내지 161 중의 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 약제학적으로 허용되는 용매를 약제학적 조성물로부터 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
163. 구체예 162에 있어서, 적어도 5%의 약제학적으로 허용되는 용매가 약제학적 조성물로부터 제거되는 방법.
164. 구체예 162 또는 163에 있어서, 본원에 개재된 상기 약제학적 조성물로부터의 용매의 제거가 20℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
165. 구체예 102 내지 164 중의 어느 하나에 있어서, 제조된 상기 약제학적 조성물이 구체예 1 내지 72 중의 어느 하나에 따라 제조되는 방법.
166. 이를 필요로 하는 개인에게 구체예 1 내지 101 중의 어느 하나에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 투여는 심각한 통증과 관련된 증상에 있어서의 감소를 생성함으로써 개인을 치료하는, 심각한 통증을 지닌 개인을 치료하는 방법.
167. 심각한 통증의 치료용 의약의 제조 시 구체예 1 내지 101 중의 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 용도.
168. 심각한 통증의 치료를 위한, 구체예 1 내지 101 중의 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 용도.
169. 구체예 166 또는 구체예 167 또는 168 중의 어느 하나에 있어서, 상기 심각한 통증이 급성통증, 아급성통증 또는 만성통증인 방법 또는 용도.
170. 구체예 166에 따른 방법 또는 구체예 167 또는 168에 따른 사용법에서는, 상기 심각한 통증 반응이 통각성 통증이다.
171. 구체예 170에 따른 방법 또는 구체예 167 또는 168에 따른 사용법에서는, 상기 심각한 통증 반응이 내장 통증, 깊은 신체 통증, 깊지 않은 신체 통증, 또는 이들의 결합 통증이다.
172. 구체예 166에 따른 방법 또는 구체예 167 또는 168에 따른 사용법에서는, 상기 심각한 통증 반응이 하나의 병적인 통증이다.
173. 구체예 172에 따른 방법에서는, 상기 병적인 통증 반응이 신경병적 통증, 기능 장애 통증, 또는 이들의 결합 통증이다.
174. 구체예 173에 따른 방법 또는 사용에서는, 상기 신경병적 통증 반응이 중추 신경병적 통증, 말초 신경병적 통증, 구심로차단 통증 또는 이들의 결합 통증이다.
175. 구체예 174에 따른 방법 또는 사용에서는, 상기 말초 신경병적 통증 반응이 단일 신경을 침범하는 말초신경병적, 다발성 말초신경병적, 말초신경병증, 또는 자율신경 장애증이다.
176. 구체예 175에 따른 방법 또는 사용에서는, 상기 말초신경병증이 말단 축삭병증, 수초질환, 또는 신경병적 통증, 기능 장애 통증, 또는 말초신경병증의 기전이다.
177. 구체예 174에 따른 방법 또는 사용에서는, 상기 심각한 통증 반응이 신경병적 통증, 기능 장애 통증, 또는 이들의 결합 통증이다.
178. 구체예 166에 따른 방법 또는 구체예 167 또는 168에 따른 사용에서는, 상기 심각한 통증 반응이 하나의 관련통증이다.
179. 구체예 166에 따른 방법 또는 구체예 167 또는 168에 따른 사용에서는, 상기 심각한 통증 반응이 두통이다.
180. 구체예 179에 따른 방법 또는 사용에서는, 상기 두통이 근육의/근원성의 두통, 혈관성 두통, 견인성 두통, 염증성 두통, 만성 축농증 두통, 호르몬 두통, 약물과용 두통, 기질성 두통, 또는 발작성 두통이다.
181. 구체예 166에 따른 방법 또는 구체예 167 또는 168에 따른 사용에서는, 상기 심각한 통증 반응이 편두통이다.
182. 구체예 166 또는 구체예 169 내지 181 또는 구체예 167 내지 181 중의 어느 하나에 있어서, 개인에게 투여시, 상기 약제학적 조성물이 구체예 1 내지 101에 따른 치료 화합물을 포함함으로써, 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 동일한 약제학적 조성물 속에 포함된 치료 화합물의 생물-분포보다 상이한 치료 화합물의 생물-분포를 생성하는 방법 또는 용도.
183. 구체예 166 또는 구체예 169 내지 182 또는 구체예 167 내지 182 중의 어느 하나에 있어서, 개인에게 투여시, 구체예 1 내지 72에 따른 약제학적 조성물의 치료 화합물의 양이 투여된 약제학적 조성물 속에 포함된 치료 화합물의 총 양의 적어도 5%인 방법 또는 용도.
184. 구체예 166 또는 구체예 169 내지 183 또는 구체예 167 내지 183 중의 어느 하나에 있어서, 개인에게 투여시, 구체예 1 내지 101에 따른 약제학적 조성물이, 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 구체예 1 내지 101에 따른 약제학적 조성물과 비교하는 경우 적어도 5%까지 장 자극을 감소시키는 방법 또는 용도.
185. 구체예 166 또는 구체예 169 내지 184 또는 구체예 167 내지 184 중의 어느 하나에 있어서, 개인에게 투여시, 구체예 1 내지 101에 따른 약제학적 조성물이, 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 구체예 1 내지 101에 따른 약제학적 조성물과 비교하는 경우 적어도 5%까지 장 자극을 감소시키는 방법 또는 용도.
190. 구체예 184 내지 188 중의 어느 하나에 있어서, 상기 액체 약제학적 조성물이 약 2% 내지 약 10%의 알코올을 추가로 포함하는 액체 약제학적 조성물.
191. 구체예 190에 있어서, 상기 알코올이 에탄올, n-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, 2차-부탄올, 3차-부탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 1,2 프로판-디올, 또는 메탄올인 액체 약제학적 조성물.
192. 구체예 184 내지 191 중의 어느 하나에 있어서, 상기 NSAID가 약제학적 조성물의 약 23중량% 내지 약 27중량%이고, 상기 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 약제학적 조성물의 약 13중량% 내지 약 17중량%이며, 상기 글리세릴 모노리놀레이트가 약제학적 조성물의 약 25중량% 내지 약 30중량%이며, 상기 오일이 약제학적 조성물의 약 25중량% 내지 약 30중량%이고, 상기 알코올이 약제학적 조성물의 약 4% 내지 약 8%인 액체 약제학적 조성물.
193. a) 약 20중량% 내지 약 50중량%의, 항염증 활성을 갖는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID); b) 약 8중량% 내지 약 18중량%의, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물; c) 약 25중량% 내지 약 45중량%의 글리세릴 모노리놀레이트; d) 약 8% 내지 약 18%의 PEG; 및 e) 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 반-고체 약제학적 조성물.
194. 구체예 193에 있어서, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 상기 혼합물이 약제학적 조성물의 약 10중량% 내지 약 16중량%인 반-고체 약제학적 조성물.
195. 구체예 193 또는 194에 있어서, 상기 PEG가 약제학적 조성물의 약 10중량% 내지 약 16중량%인 반-고체 약제학적 조성물.
196. 구체예 193 내지 195 중의 어느 하나에 있어서, 상기 NSAID가 약제학적 조성물의 약 25중량% 내지 약 44중량%이고, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물이 약제학적 조성물의 약 12중량% 내지 약 14중량%이며, 상기 글리세릴 모노리놀레이트가 약제학적 조성물의 약 32중량% 내지 약 39중량%이고, 상기 PEG가 약제학적 조성물의 약 12중량% 내지 약 14중량%이며, 프로필렌 글리콜이 상기 약제학적 조성물의 약 3% 내지 약 5중량%인 반-고체 약제학적 조성물.
197. a) 약 15중량% 내지 약 30중량%의 항염증 활성을 갖는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID); b) 약 1중량% 내지 약 25중량%의, 항염증 활성을 갖는 NSAID의 염; c) 약 8중량% 내지 약 18중량%의, 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드와 PEG 지방산 에스테르의 혼합물; d) 약 25중량% 내지 약 45중량%의 글리세릴 모노리놀레이트; e) 약 8% 내지 약 18%의 PEG; 및 f) 약 2% 내지 약 6%의 프로필렌 글리콜을 포함하는 반-고체 약제학적 조성물.
실시예
다음의 비-제한적 실시예는 현재 고려되는 대표적인 구체예의 보다 완전한 이해를 촉진시키기 위하여 단지 예시할 목적으로 제공된다. 이들 실시예는 화합물, 알코올, 지질, 약제학적 조성물, 약제학적 조성물의 제조 방법, 또는 심각한 통증 또는 심각한 통증과 관련된 질병을 치료하는 방법 또는 용도를 포함하는, 본 명세서에서 기술된 구체예 중의 어느 것을 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
약제학적 조성물의 액체 제형
본 실시예는 액체 제형으로서 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 예시한다.
초기에, 치료 화합물을 보조제내로 1,200mg/mL의 농도에서 직접 용해시키기 위한 시도로 2,400mg의 이부프로펜을 2.0mL의 평지씨 오일과 직접 접촉시켰다. 그러나, 이부프로펜은 오일 속에 불용성으로 남았고 실질적으로 측정가능한 정도로 용해하지 않았다. 이부프로펜은, 혼합물을 20초 동안 와동시켜 혼합하는 경우에서도 불용성으로 남았으며, 접촉은 20℃ 또는 37℃에서 수행되었고/되었거나 혼합물은 24시간 동안 20℃ 또는 37℃에서 항온처리되도록 하였다. 평지씨 오일 속에서의 이부프로펜의 불용성은, 이부프로펜이 3.6의 logP 값을 가지며; 이러한 높은 logP 값은 오일과 같은 보조제 속에서 용이하게 가용성일 수 있는 화합물의 지표임을 고려할 때 놀라운 것이었다.
이부프로펜의 높은 logP 값에도 불구하고, 이부프로펜을 오일 속에 직접 용해시키는 것이 가능하지 않았으므로, 다음에 치료 약물을 용매 속에 용해하여 화합물을 포함하는 용액을 우선 생성시키기 위해 노력하였다. 제1 단계로서, 오일과 같은 보조제 속에서 치료 화합물의 부재하에 용매의 혼화성에 대해 실험을 수행하였다. 이들 실험에서, 0.5mL의 에탄올을 10개의 상이한 용적의 평지씨 오일과 접촉시켰다(표 1). 각각의 혼합물을 22℃ 및 37℃에서 시험하였으며, 여기서 에탄올 및 오일을 함께 혼합하기 전에 수 욕(water bath) 속에서 초기에 가열하였다. 혼합은 20초 동안 와동 혼합에 의해 시도하였으며, 용기를 즉시, 또는 24시간 후에 육안 검정 전에 침전되도록 하였다. 각각이 혼합물을 평가하여 에탄올 및 평지씨 오일이 비혼화성 층, 또는 균질한 혼합물을 형성하는지를 측정하였다. 결과는 표 1에 요약한다. 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 및 1:6의 용매:보조제 비를 포함하는 혼합물은 22℃ 또는 37℃에서 즉시, 또는 항온처리 24시간 후 비혼화성 층을 형성하였으며, 이는 에탄올과 오일이 이들 비에서 잘 혼합되지 않았음을 나타낸다. 그러나, 1:7 이상의 용매:보조제 비에서, 시험한 모든 조건하에 균질한 혼합물이 형성되었다.
치료 화합물을 포함하지 않는 액체 제형
성분 온도
용매
(mL)		 보조제
(mL)		 비
 22℃ 37℃
즉시 24시간 후 즉시 24시간 후
0.5 0.5 1:1 IL IL IL IL
0.5 1.0 1:2 IL IL IL IL
0.5 1.5 1:3 IL IL IL IL
0.5 2.0 1:4 IL IL IL IL
0.5 2.5 1:5 IL IL IL IL
0.5 3.0 1:6 IL IL IL IL
0.5 3.5 1:7 HM HM HM HM
0.5 4.0 1:8 HM HM HM HM
0.5 4.5 1:9 HM HM HM HM
0.5 5.0 1:10 HM HM HM HM
IL, 비혼화성 층
HM, 균질한 혼합물
균질한 혼합물을 형성하는데 필수적인 알코올 및 지질의 적절한 비가 측정되면, 접촉 전에 용매 속에서 우선 치료 화합물을 보조제와 접촉하는 것이 용매 속에 용해하는 화합물을 생성하는지를 측정하였다. 이들 실험을 수행하기 위해, 1,000mg 또는 1,200mg의 이부프로펜을 0.5mL의 에탄올내로 용해하였다. 수득되는 알코올 용액을 이어서 평지씨 오일과 2개의 상이한 용매 보조제 비(1:2 및 1:9)에서 접촉시켰다. 각각의 혼합물을 20℃ 및 37℃에서 시험하였으며, 여기서 에탄올 용액 및 오일을 초기에 수 욕 속에서 가열한 후 함께 혼합하였다. 혼합은 20초 동안 와동 혼합에 의해 시도하였으며, 용기는 육안 평가 전에, 즉시, 또는 24시간 후에 침전되도록 하였다. 각각의 혼합물을 평가하여, 에탄올 용액 및 평지씨 오일이 비혼화성 층을 형성하는지, 또는 균질한 혼합물을 형성하는지를 측정하였다. 결과를 표 2에 요약한다. 치료 화합물의 부재하에서의 상황과 대조적으로, 이부프로펜이 에탄올 속에 존재하는 경우, 이는 에탄올과 오일이 1:2 초과의 용매:보조제 비에서 시험한 모든 조건하에 균질한 혼합물을 형성하도록 하였다. 당해 관찰은, 어떠한 이론에 얽메이지 않는다고 해도, 치료 화합물이, 보조제 및 용매가 서로 상호작용하여 균질한 혼합물이 치료 화합물이 부재하는 경우 발생하지 않는 방식으로 형성되는 방식에서 일부 효과를 가질 수 있는 것으로 여겨지므로 놀라운 것이었다. 또한, 당해 결과는, 치료 화합물이 임상적으로 유용한 농도에서 제형화될 수 있음을 나타낸다.
치료 화합물을 포함하는 액체 제형
성분 온도
화합물
(mg)		 용매
(mL)		 보조제
(mL)		 비
 22℃ 37℃
즉시 24시간 즉시 24시간
500 0.5 1.0 1:2 HM HM HM HM
600 0.5 1.0 1:2 HM HM HM HM
500 0.5 4.5 1:9 HM HM HM HM
600 0.5 4.5 1:9 HM HM HM HM
IL, 비혼화성 층
HM, 균질한 혼합물
실시예 2
약제학적 조성물의 액체 제형
본 실시예는 액체 제형으로서 본원에 개재된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
겜피브로질을 사용하여 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 다음 제형을 시험하였다. 당해 실험에서, 600mg의 겜피브로질을 용매로서 상이한 용적의 에탄올과 접촉시키고, 37℃로 가온하고, 수득되는 용액을 이후에 보조제로서 상이한 용적의 평지씨 오일과 접촉시키고, 37℃로 가온시켰다(표 3). 각각의 제형을 평가하여 에탄올 및 평지씨 오일이 비혼화성 층을 형성하는지, 투명한 균질성 혼합물을 형성하는지, 및 겜피브로질이 용액에서 결정화되는지를 측정하였다. 결과는 표 3에 요약한다.
상기 실시예 1의 이부프로펜과 유사하게, 겜피브로질은 오일 욕에서만 불용성으로 남았으며 실질적으로 측정가능한 정도로 용해되지 않았다. 0.2mL의 에탄올을 포함하는 제형은 겜피브로질을 완전히 용해할 수 없었다. 또한, 0.3mL의 에탄올을 포함하는 제형은 겜피브로질을 용해할 수 있었지만, 치료 화합물은 3시간내에 용액을 결정화시키기 시작하여 48시간내에 완전히 결정화되었다. 시험한 모든 다른 제형은 겜피브로질을 용해하여 본원에 개재된 약제학적 조성물을 형성하였다. 그러나, 0.5mL 에탄올을 포함하는 제형만이, 겜피브로질을 3주 후 완전히 용해하였다는 점에서 안정한 약제학적 조성물을 위한 것으로 여겨졌다.
치료 화합물을 포함하는 액체 제형
성분 온도
화합물
(mg)		 용매
(mL)		 보조제
(mL)		 비
 22℃
즉시 3주
600 0 1.0 - IM N/A
600 0.2 - - IM N/A
600 0.3 0.6 1:2 CR CR
600 0.4 0.4 1:1 HM CR
600 0.4 0.8 1:2 HM CR
600 0.5 1.0 1:2 HM HM
HM, 투명하고 균질한 혼합물
CR, 결정화
IM, 비혼화성
실시예 3
약제학적 조성물의 액체 제형
당해 실시예는 액체 제형으로서 본원에 개재된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 예시한다.
이부프로펜을 사용하여 본원에 개재된 액체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 다음의 방법을 수행하였다. 약 4g의 이부프로펜을 용매로서 3.6mL의 에틸 아세테이트와 접촉시키고, 수득되는 용액을 보조제로서 76.4mL의 평지씨 오일과 접촉시켰다. 수득되는 약제학적 조성물은, 용매:보조제 비가 약 1:21이었다. 당해 약제학적 조성물을 이후에 환저 플라스크 속에 두어 회전 증발기상에서 저압에 적용하였다. 온도를 낮게 유지시키고, 증발을 일정한 중량까지 지속하였다. 총 용적 손실은 총 중량의 3.65%이었다. 수득되는 액체는 더 이상 특징적인 에틸 아세테이트 향/맛을 보유하지 않았으며, 이는 약제학적 조성물로부터 에틸 아세테이트가 실질적으로 제거되었음을 나타낸다.
이부프로펜을 사용하여 본원에 개재된 액체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 다음의 방법을 수행하였다. 약 2g의 이부프로펜을 용매로서 1.2mL의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (2-(2-에톡시에톡시)에탄올)과 접촉시키고, 2.2mL의 MAISINE® 35-1(제조원: Gattefosse), 글리세릴 모노리놀레이트, 및 보조제로서 2.2mL의 평지씨 오일과 접촉시키고, 수득되는 혼합물을 이후에 0.46mL의 이소프로판올과 접촉시켰다. 혼합물을 약 40℃ 내지 약 50℃로 가열된 용기에 가하고 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반한 후 약 30℃로 냉각시켰다. 수득되는 약제학적 조성물은, 용매:보조제 비가 약 1:3.67이었다. 당해 약제학적 조성물을 이후에 분취하여 약 200mg의 이부프로펜을 각각 함유하는 10개의 액체 캅셀제(capsule)를 생산하였다.
실시예 4
약제학적 조성물의 고체 제형
당해 실시예는 고체 제형으로서 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 예시한다.
특정의 지방산은 실온에서 액체지만, 다른 것은 고체이므로, 상이한 지방산의 실험을 고체 제형의 제조시 각각의 지방산의 잠재능을 평가하기 위한 노력으로 수행하였다. 당해 이해는 각각의 지방산의 상대적인 비를 조절함으로써 고체 제형의 광범위한 배열의 발달을 가능하도록 할 수 있다. 초기 실험으로서, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산 및 스테아르산을 평가하여 22℃(모의 실온 조건)에서 고체 또는 반-고체로 되지만, 37℃(소화 후 모의 내부 신체 온도 조건에서 액체로 용융)될 이들 지방산 중 단지 하나만을 사용하여 제형화될 수 있는 본원에 개재된 약제학적 조성물을 제조할 수 있었는지를 검정하였다.
4개의 상이한 제형을 제조하고 22℃에서 고체 투여량 제형을 형성하고 현탁액을 형성하지 않으면서 37℃에서 균질한 용액으로 용융되는 이들의 능력에 대해 평가하였다. 제형 1은 200mg의 이부프로펜을 400mg의 멘톨에 용해하고, 이후에 수득되는 용액을 200mg의 스테아르산(약 67 내지 72℃의 Tm)과 혼합하고 60℃에서 30분 동안 가열하여 균질한 용액을 형성시켰다. 제형 1은 22℃로 냉각시 즉시 고화되었다. 제형 1은 37℃에서 밤새 항온처리한 후에도 고체로 남았다. 제형 2는 200mg의 이부프로펜을 400mg의 멘톨 속에 용해하고, 수득되는 용액을 이후에 200mg의 팔미트산(약 61 내지 62℃의 Tm)와 혼합하고 60℃에서 30분 동안 가열하여 균질한 용액을 형성시킴으로써 제조하였다. 제형 2는 22℃로 냉각한 후 약 1시간 동안 고화시켰다. 37℃에서 밤새 항온처리하면 제형 2가 투명하고 균질한 액체로 완전히 용융되도록 한다. 그러나, 제형 2는 22℃로 냉각시킨 후 약 1시간째에 다시 고화되었다. 제형 3은 200mg의 이부프로펜을 400mg의 멘톨에 용해하고, 수득되는 용액을 이어서 200mg의 리놀레산(약 -5℃의 Tm)과 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 가열하여 균질한 용액을 형성시켰다. 제형 3은 22℃로 72시간 동안 냉각한 후에도 액체로 남았다. 제형 4는 200mg의 이부프로펜을 400mg의 멘톨내로 용해하고, 수득되는 용액을 이후에 200mg의 리놀렌산(약 -11℃의 Tm)과 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 가열하여 균질한 용액을 형성시켰다. 제형 4는 22℃에서 72시간 동안 냉각한 후에도 액체로 남았다.
Figure pct00001
당해 데이타를 기준으로 하여, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 고체 용량형을 제조할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 22℃에서 고체 또는 반-고체로 제형화될 것이나, 37℃에서 적절한 투명한 용액으로 용융될 것이다(표 5).
약제학적 조성물의 고체 제형
화합물 600mg의 이부프로펜
용매 500mg의 메탄올
보조제


 2000mg의 팔미트산
2000mg의 스테아르산
250mg의 리놀렌산
250mg의 리놀레산
비 1:9
용적 5mL
농도 120mg/mL
이부프로펜을 사용하여 본원에 개재된 고체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 다음 방법을 수행하였다. 약 15g의 이부프로펜을, 용매로서, 약 9.0mL의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (2-(2-에톡시에톡시)에탄올), 약 33g의 GELUCIRE® 39/01(제조원: Gattefosse), 융점이 37℃ 내지 41℃이고, 보조제로서, 포화된 C10-C18 트리글리세라이드, 및 약 3.6mL의 이소프로판올의 혼합물을 포함하는 왁스성 고체와 접촉시켰다. 혼합물을 약 40℃ 내지 약 50℃로 가열시킨 용기에 가하고 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하고, 약 30℃로 냉각시킨 후, 주형에 부어서 분취하고 실온으로 냉각시켰다. 수득되는 약제학적 조성물은 약 1:3.67의 용매보조제를 가졌다. 당해 약제학적 조성물은 약 200mg의 이부프로펜을 함유하는 각각 75개의 고체 정제를 생산하였다.
이부프로펜을 사용하여 본원에 개재된 고체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 다음 방법을 수행하였다. 약 20g의 이부프로펜을 용매로서 약 12.0mL의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올), 약 16g의 GELUCIRE® 43/01(제조원: Gattefosse), 융점이 41℃ 내지 45℃이고 보조제로서, 포화된 C10-C18 트리글리세라이드, 및 16g의 MAISINE® 35-1(제조원: Gettefosse), 글리세릴 모노리놀레이트, 및 약 3.6mL의 이소프로판올의 혼합물을 포함하는 왁스성 고체와 접촉시켰다. 혼합물을 약 40℃ 내지 약 50℃로 가열시킨 용기에 가하고 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하고, 약 30℃로 냉각시킨 후, 주형에 부어서 분취하고 실온으로 냉각시켰다. 수득되는 약제학적 조성물은 약 1:2.67의 용매:보조제 비를 가졌다. 당해 약제학적 조성물은 약 200mg의 이부프로펜을 함유하는 각각 100개의 고체 정제를 생산하였다.
이부프로펜을 사용하여 본원에 개재된 고체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 다음 방법을 수행하였다. 약 80g의 이부프로펜, 약 152g의 GELUCIRE® 43/01(제조원: Gattefosse), 융점이 41℃ 내지 44℃이고 포화된 C10-C18 트리글리세라이드, 및 약 72mL의 MAISINE® 35-1(제조원: Gattefosse)의 혼합물을 포함하는 왁스성 고체, 글리세롤 모노리놀레이트, 및 약 32mL의 PEG 400을 약 50℃ 내지 약 60℃로 가열시킨 용기에 가하고 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하였다. 가열된 혼합물을 약 40℃로 냉각시킨 후, 주형에 부어서 분취하고 실온으로 냉각시켰다. 이러한 약제학적 조성물은 각각 약 200mg의 이부프로펜을 함유하는 400개의 고체 정제를 생산하였다.
이부프로펜을 사용하여 본원에 개재된 고체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 다음 방법을 수행하였다. 약 1.1g의 이부프로펜 나트륨 염, 약 1.9g의 GELUCIRE® 43/01(제조원: Gattefosse), 융점이 41℃ 내지 45℃이고 포화된 C10-C18 트리글리세라이드, 및 약 0.9mL의 MAISINE® 35-1(제조원: Gattefosse)의 혼합물을 포함하는 왁스성 고체, 글리세릴 모노리놀레이트, 약 0.4mL의 PEG 400, 및 약 0.3mL의 프로필렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 왁스성 고체를 약 50℃ 내지 약 60℃로 가열시킨 용기에 가하고 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하였다. 가열된 혼합물을 약 40℃로 냉각시킨 후, 주형에 부어서 분취하고 실온으로 냉각시켰다. 이러한 약제학적 조성물은 약 200mg의 이부프로펜을 각각 함유하는 5개의 고체 정제를 생산하였다.
이부프로펜을 사용하여 본원에 개재된 고체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 다음 방법을 수행하였다. 약 5g의 이부프로펜 유리 산, 약 5g의 이부프로펜 나트륨 염, 약 3g의 GELUCIRE® 43/01(제조원: Gattefosse), 융점이 41℃ 내지 45℃이고 포화된 C10-C18 트리글리세라이드, 및 약 8mL의 MAISINE® 35-1(제조원: Gattefosse), 글리세릴 모노리놀레이트, 약 3mL의 PEG 400, 및 약 1mL의 프로필렌 글리콜을 포함하는 왁스성 고체를 약 50℃ 내지 약 60℃로 가열시킨 용기에 가하고 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하였다. 가열된 혼합물을 약 40℃로 냉각시킨 후, 주형에 부어서 분취하고 실온으로 냉각시켰다. 이러한 약제학적 조성물은 약 200mg의 이부프로펜을 각각 함유하는 50개의 고체 정제를 생산하였다.
실시예 5
약제학적 조성물의 반-고체 제형
본 실시예는 국소 투여용으로 유용한 반-고체 제형으로서 본원에 개재된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 예시한다.
이부프로펜을 사용하여 본원에 개재된 반-고체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 다음 방법을 수행하였다. 약 1g의 이부프로펜 유리 산, 약 0.2g의 이부프로펜 나트륨 염, 약 0.6g의 GELUCIRE® 43/01(제조원: Gattefosse), 융점이 41℃ 내지 45℃이고 포화된 C10-C18 트리글리세라이드, 및 약 1.6mL의 MAISINE® 35-1(제조원: Gattefosse), 글리세릴 모노리놀레이트, 약 0.6mL의 PEG 400, 및 약 0.15mL의 프로필렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 왁스성 고체를 약 50℃ 내지 약 60℃로 가열시킨 용기에 가하고 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하였다. 가열된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 적절한 용기내로 분취하였다. 이러한 당해 약제학적 조성물은, 이부프로펜 농도가 약 400mg인 반고체 연고제를 생산하였다.
이부프로펜을 사용하여 본원에 개재된 고체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 다음 방법을 수행하였다. 약 5g의 이부프로펜 유리 산, 약 5g의 이부프로펜 나트륨 염, 약 3g의 GELUCIRE® 43/01(제조원: Gattefosse), 융점이 41℃ 내지 45℃이고 포화된 C10-C18 트리글리세라이드, 및 약 8mL의 MAISINE® 35-1(제조원: Gattefosse), 글리세릴 모노리놀레이트, 약 3mL의 PEG 400, 및 약 1mL의 프로필렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 왁스성 고체를 약 50℃ 내지 약 60℃로 가열시킨 용기에 가하고 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하였다. 가열된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 적절한 용기내로 분취하였다. 당해 약제학적 조성물은 이부프로펜 농도가 약 650mg인 반고체 연고제를 생산하였다.
실시예 6
장 미란용 동물 모델
본원에 개재된 약제학적 조성물이 위 자극을 감소시키는지를 평가하기 위하여, 실험을 장 미란 쥐 모델을 사용하여 수행하였다.
스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 랫트를 각각 5마리의 동물을 포함하는 7개의 실험 그룹으로 나누었다. 밤새 절식시킨 후, 동물을 7개의 상이한 치료 중 하나를 사용하여 챌린지하였다. 그룹 A는, 각각의 마우스에게 1% 메틸셀룰로즈/0.5% 폴리소르베이트 80 비히클만을 경구 투여한 대조군이었다. 그룹 B는, 각각의 마우스에게 용매/보조제 비히클만(10% 에탄올 및 90% 아마인 오일의 위관 영양법)을 경구 투여한 대조군이었다. 그룹 C는 각각의 마우스에게 150mg/kg의 아스피린을 경구 투여한 대조군이었다. 그룹 D는 각각의 마우스에게 1% 메틸셀룰로즈/0.5% 폴리소르베이트 80 속에 현탁된 100mg/kg의 이부프로펜을 경구 투여한 대조군이었다. 그룹 E는 각각의 마우스에게 100mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 아마인 오일을 포함하는 본원에 개재된 약제학적 조성물(BC1054-100)을 투여한 실험 그룹이었다. 그룹 F는, 각각의 마우스에게 1% 메틸셀룰로즈/0.5% 폴리소르베이트 80 속에 현탁된 100mg/kg 이부프로펜을 경구 투여한 대조군이었다. 그룹 G는, 각각의 마우스에게 200mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 아마인 오일을 포함하는 본원에 개재된 약제학적 조성물(BC1054-200)을 투여한 실험 그룹이었다. 동물은 치료 후 4시간째에 희생시키고 위를 출혈 및 점막 미란성 병변의 중증도의 정도에 대해 실험하였다. 위 자극은 다음과 같이 점수매겼다: 0, 병변 없음; 1, 충혈; 2, 1개 또는 2개의 약한 병변; 3 이상, 2개의 약한 병변 또는 심각한 병변; 및 4, 매우 심각한 병변. 100%로 설정한 그룹 C(아스피린-처리된 대조군 그룹)에 대해 50% 이상의 점수는 위 자극에 대해 양성 점수로 고려하였다.
결과는 표 6에 나타낸다. 그룹 D(100mg/kg의 이부프로펜-처리된 대조군 그룹) 및 그룹 F(200mg/kg의 이부프로펜-처리된 대조군 그룹)은 그룹 C(아스피린-처리된 대조군 그룹)에 의해 유도된 것과 같은 중증의, 각각 75% 및 95%의 인 위 병변을 생산하였다. 그러나, 그룹 E(BC1054-100-처리된 실험 그룹) 및 그룹 G(BC1054-200-처리된 실험 그룹)은 그룹 C(아스피린-처리된 대조군 그룹)와 관련된 것들과 같이 중증의, 각각 20% 및 40%의 위 병변을 생산하였다. 이들 결과는, 본원에 개재된 약제학적 조성물이, 치료 화합물이 점막 병변을 유발할 수 있고 위장 자극을 유발할 수 있는 정도로 감소시켰음을 입증한다.
장 미란 검정으로부터의 결과
그룹 평균 궤양 점수 아스피린 미란 %
A 0 0
B 0 0
C 4 (100)
D 3 751
E 0.8 20
F 3.8 951
G 1.6 40
1위 미란에 대한 양성 점수
실시예 7: 심각한 통증의 치료에 대한 케이스 스터디
51세의 남성이 치아 변공 붕괴 후 신경 노출로 인한 심각한 치통을 겪었다. 통증은 이부프로펜 또는 디클로페낙에 의해 억제하기 너무 심각하다고 여겨졌지만, 환자는 그에게 사용 가능한 코데인(30mg) 및 파라세타몰(500mg) 사용을 주저했다. 환자가 치아 교정 작업을 위해 의사를 보러 오기에 앞서, 그는 7일 간의 통증을 조절하는데 효과적인 상기 (BC1054) 20mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 유채씨유를 포함하는 약제학적 결합물 복용 코스를 가졌다. 통증의 경감은 각각의 약을 섭취하고 30분 이내에 일어나고, 재복용 전 대략 12시간 동안 지속되었다. 통증 조절은 매우 좋아서 그는 더 이상 치아에 대한 통증을 느끼지 않았다.
50세의 남성이 운동 중 상해 후 발목의 메종 뇌브 골절을 진단받았다. 환자는 그의 심각한 통증을 억제하기 위해 10mg의 디클로페낙을 8개월간 복용한 것과 마찬가지로, 처음에 30mg 코데인과 500mg의 파라세타몰을 투여하였다. 받아들일 수 없는 부작용 경험 후 그는 아편제 파라세타몰 및 디클로페낙 치료법을 중단했고, 5일 간의 상기 밝혀진 (BC1054) 20mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 유채씨유 (600mg)을 포함하는 약제학적 합성물 코스를 시작했다. 2 일후 그의 통증에 상당한 발전이 보고되었고, 그리고 3일 후 그는 통증이 완전히 억제되었다고 보고했다. 2달 후 이 환자는 여전히 심각한 통증에서 자유롭고 그는 활동적인 운동의 삶을 다시 시작하고 있다.
실시예 8
심각한 통증의 치료
62세 여성이 관절 뻣뻣함 및 팽윤을 호소하고 류마티스 관절염으로 진단된다. 주치의는, 관절 뻣뻣함 및 팽윤이 만성 염증에 기인한 것으로 판단한다. 여성은 본원에 개재된 바와 같은 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료하였다. 달리는, 여성에게 본원에 개재된 바와 같은 나프록센을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 제공하여 경구 투여로 치료하였다. 달리는, 여성을 본원에 개재된 나프록센을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 제공하여 경구 투여로 치료한다. 여성의 상태는 모니터링되며 치료 3일 후 여성은 관절 뻣뻣함 및 팽윤이 감소됨을 나타낸다. 1 및 3개월 점검시, 여성은, 그녀가 치료된 부위에서 감소된 관절 뻣뻣함 및 팽윤을 지속적으로 가짐을 나타낸다. 만성 염증 증상에 있어서의 감소는, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 본원에 개재된 약제학적 조성물의 유사한 유형의 경구 투여를 사용하여 어떠한 모노관절염, 올리고관절염, 또는 폴리관절염, 예를 들면, 골관절염, 청소년 특발성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절증(강직성 척추염, 반응성 관절염(라이터 증후군), 건선 관절염, 염증성 창자병과 관련된 장질환 관절염, 휘플병 및 베체트병을 포함함), 활액막염, 통풍, 가성통풍 또는 스틸병, 및 또한 활액낭염, 류마티스 열, 또는 건초염과 관련된 만성 염증으로 고생하는 환자를 치료할 수 있을 것이다. 유사한 방식으로, 예를 들면, 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택성 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 치료 화합물의 어느 것도 약제학적 조성물로 제형화하여 위에서 기술한 바와 같이 환자에게 투여할 것이다.
22살의 남성이 한달 전에 체육관에서 역기를 들다가 다친 오른쪽 어깨에 심각한 통증이 있는 것을 호소했다 의료진은 이 심각한 통증은 아급성 통증이라고 확정하였다. 이 남자는 여기 공개된 이부프로펜을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 경구투여하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 남자는 여기 공개된 아스피린을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 세 번 경구투여 하는 것에 의해 치료되었다. 남자의 상태는 관찰되었고, 치료 3일 후에 남자는 그의 어깨에 통증 없이 팔을 움직일 수 있을만큼 향상됨을 나타내었다. 일주일과 한 달 및 세 달의 검진으로, 남자는 통증 없이 그의 어깨의 움직임을 유지할 수 있을만큼 향상되었다. 이러한 아급성 통증 증상의 감소는 여기 공개된 약제학적 혼합물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 비슷한 방법으로 어떤 치료법의 화합물 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택적 시클로옥시게나아제 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 1 (COX 1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 2 (COX 2) 억제제, 또는 피브레이트, 가 약제학적 조성물을 만들어 내고, 위에 묘사한 것과 같은 환자를 관리한다.
67세 남성이 근육 쓰라림을 호소하며 피부근염으로 진단된다. 주치의는 쓰라림이 만성 염증에 기인한다고 판단한다. 남성을 본원에 개재된 바와 같은 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여함으로써 치료한다. 달리는, 남성을 본원에 개재된 바와 같이 나프록센을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 남성의 상태는 모니터링되며 3일 치료 후 남성은 쓰라림이 감소됨을 나타낸다. 1개월 및 3개월 점검시, 남성은, 개선된 근육 운동이 지속되었고 쓰라림이 감소됨을 나타낸다. 만성 염증 증상에 있어서 이러한 감소는 본원에 개재된 약제학적 조성물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 본원에 개재된 약제학적 조성물의 유사한 유형의 경구 투여를 사용하여 신체 근염, 중증 근무력증, 다발근육염 또는 어떠한 다른 유형의 염증성 근질환, 및 근막염, 결합조직염, 근염, 신경근긴장증, 건병증, 또는 건염과 간련된 만성 염증으로 고생하는 환자를 치료하는데 사용할 것이다. 유사한 방식으로, 예를 들면, 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택적인 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 치료 화합물 중 어느 것도 약제학적 조성물로 제형화되어 위에서 기술한 바와 같이 환자에게 투여될 것이다.
73세 여성이 숨쉴 때 천명(wheezing)을 호소하고 척스트라우스 동맥염으로 진단된다. 주치의는 천명이 만성 염증에 기인한 것으로 판단한다. 여성을 본원에 개재된 바와 같은 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 여성을 본원에 개재된 바와 같은 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 여성을 본원에 개재된 바와 같이 나프록센을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 여성의 상태를 모니터링하여 치료 3일 후 여성은, 그녀가 더 이상 천명이 없음을 나타낸다. 1개월 및 3개월 점검시, 여성은, 그녀가 여전히 숨쉴 때 천명이 없음을 나타낸다. 만성 염증 증상에 있어서 이러한 감소는 본원에 개재된 약제학적 조성물의 성공적인 치료를 나타낸다. 본원에 개재된 약제학적 조성물의 유사한 유형의 경구 투여를 사용하여 맥관염, 예를 들면, 버거병, 대뇌 맥관염, 한성글로불린혈증, 필수 한성글로불린혈증성 맥관염, 거대 세포 동맥염, 골퍼 맥관염, 헤노흐-쇤라인자반병, 고민감성 맥관염, 가와사키병, 미세한 다발동맥염/다발혈관염, 다발 결절 동맥염, 다발성 근육통(PMR), 류마티스 맥관염, 다카야스 동맥염, 또는 베게너 육아종증, 및 동맥염, 심장염, 심내막염, 심장병, 고혈압, 염증성 심장비대, 허혈성 심장병, 심근염, 심낭염, 정맥염, 문맥염, 또는 혈전성정맥염과 관련된 만성 염증으로 고생하는 환자를 치료할 것이다. 예를 들면, 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택적인 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 치료 화합물중 어느 것도 약제학적 조성물로 제형화하여 위에서 기술한 바와 같이 환자에게 투여될 것이다.
37세 남성이 피부 적열을 호소하고 주사비로 진단된다. 주치의는 주사비가 만성 염증에 기인한 것으로 판단한다. 남성을 본원에 개재된 바와 같은 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 남성을 본원에 개재된 바와 같은 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 남성을 본원에 개재된 바와 같은 나프록센을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 남성의 상태는 치료 약 3일 후 모니터링하며 남성은, 피부 적열이 감소됨을 나타낸다. 1 및 3개월 점검시, 남성은, 그가 개선된 피부 색조 및 감소된 적열을 지속적으로 가지고 있음을 나타낸다. 만성 염증 증상에 있어서 이러한 감소는, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 본원에 개재된 약제학적 조성물의 경구 투여의 유사한 유형을 사용하여 여드름, 자궁경관염, 피부염, 습진(아토피성 습진, 접촉성 습진, 건조성 습진, 지루성 피부염, 발한 장애, 원판형 습진, 정맥 습진, 포진성 피부염, 신경피부염, 및 자가습진화), 자궁내막염, 치은염, 설염, 화농성 한선염, 각막염, 각결막염, 유방염, 건선(플라크 건선, 손톱 건선, 적상 건선, 두피 건선, 역 건선, 농포성 건선 또는 홍피증 건선 포함), 피부경화증, 스타티스 피부염, 구내염, 편도염, 질염, 백반증, 또는 외음염과 관련된 만성 염증을 치료할 것이다. 유사한 방식으로, 예를 들면, 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택적인 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 치료 화합물중 어느 것도 약제학적 조성물로 제형화되어 위에서 기술한 바와 같이 환자에 투여될 수 있다.
33세 여성이 복부 통증을 호소하고 크론병으로 진단된다. 주치의는 복부 통증 및 설사가 만성 염증에 기인한다고 판단한다. 여성을 본원에 개재된 바와 같은 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 여성을 본원에 개재된 바와 같은 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 여성을 본원에 개재된 바와 같은 나프록센을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 여성의 상태는 모니터링하며 치료 약 3일 후 여성은, 복부 통증이 감소하고 그녀가 더 이상 설사하지 않음을 나타낸다. 1 및 3개월 점검시, 여성은, 그가 감소된 복부 통증 및 설사를 지속적으로 가지고 있음을 나타낸다. 만성 염증 증상에 있어서 이러한 감소는, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 본원에 개재된 약제학적 조성물의 경구 투여의 유사한 유형을 사용하여 예를 들면, 궤양성 결장염(궤양성 직장항문염, 좌측 결장염, 팬결장염 및 전격성 결장염 포함), 어떠한 자극성 창자병, 및 결장염, 장염, 전장염, 위염, 위장염, 대사증후군(증후군 X), 경직결장, 또는 어떠한 다른 위장 질환과 같은 염증성 창자병과 관련된 신경성 염증으로 고생하는 환자를 치료할 것이다. 유사한 방식으로 예를 들면, 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택적인 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 치료 화합물중 어느 것도 약제학적 조성물로 제형화되어 위에서 기술한 바와 같이 환자에 투여될 수 있다.
46세 남성이 열, 관절 통증, 및 피로를 호소하고 전신 홍반 루푸스로 진단된다. 주치의는 이들 증상이 만성 염증에 기인한다고 판단한다. 남성을 본원에 개재된 바와 같은 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 남성을 본원에 개재된 바와 같은 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 남성을 본원에 개재된 바와 같은 나프록센을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 남성의 상태는 모니터링하며 치료 약 3일 후 남성은, 그의 건강이 개선되고, 그의 열이 사라지며, 그의 관절에서 통증이 감소되고 그가 피곤하지 않음을 나타낸다. 1개월 및 3개월 점검시, 남성은, 그가 감소된 관절 통증을 지속하여 열 또는 피로로 고생하지 않음을 나타낸다. 만성 염증 증상에 있어서의 이러한 감소는, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 본원에 개재된 약제학적 조성물의 경구 투여의 유사한 유형을 사용하여 예를 들면, 항-인지질 항체 증후군(APS), 수포성 류천포창, 샤가스병, 원반상 홍반성 낭창, 약물-유도된 홍반성 루푸스, 굳파스춰 증후군, 길랑-바레 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반, 중증 근무력증, 신생아 낭창, 악성 빈혈, 다발성 근육통, 류마티스 관절염, 피부경화증, 소그렌 증후군, 아급성 피부 홍반성 낭창, 또는 베게너 육아종증을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 다른 전신계 자가면역 질환과 관련된 만성 염증으로 고생하는 환자를 치료할 것이다. 유사한 방식으로, 예를 들면, 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택적인 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 치료 화합물중 어느 것도 약제학적 조성물로 제형화되어 위에서 기술한 바와 같이 환자에 투여될 수 있다.
58세 남성이 우울증, 감기에 대한 민감성, 체중 증가, 건망증, 및 변비를 호소하고 하시모토 갑상선염으로 진단된다. 주치의는 이들 증상이 만성 염증에 기인한다고 판단한다. 남성을 본원에 개재된 바와 같은 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 남성을 본원에 개재된 바와 같은 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구 투여하여 치료한다. 달리는, 남성을 본원에 개재된 바와 같은 나프록센을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료한다. 남성의 상태는 모니터링하며 치료 약 3일 후 남성은, 그가 호소한 증상 모두에 있어 감소가 있음을 나타낸다. 1 및 3개월 점검시, 남성은, 그가 여전히 우울증, 감기에 대한 민감성, 체중 증가, 건망증, 및 변비를 경험하지 않음을 나타낸다. 만성 염증 증상에 있어서 이러한 감소는, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 본원에 개재된 약제학적 조성물의 경구 투여의 유사한 유형을 사용하여 급성 산재성뇌척수염(ADEM), 애디슨병, 자가면역 용혈 빈혈, 자가면역 간염(원발성 담즙성 간경변 포함), 자가면역 내이병, 복강병, 크론병, 진성 당뇨병 제1형, 자궁내막증, 거대 세포 동맥염, 그레이브스병, 사이질 방광염, 루푸스 신장염, 다발경화증, 반상경피증, 심상성 천포창, 재발성 급성산재성뇌척수염, 경화성 담관염, 궤양성 결장염, 또는 백반증을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 다른 국소 자가면역 질환과 관련된 만성 염증으로 고생하는 환자를 치료할 것이다. 유사한 방식으로, 예를 들면, 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택적인 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 치료 화합물중 어느 것도 약제학적 조성물로 제형화되어 위에서 기술한 바와 같이 환자에 투여될 수 있다.
59세 여성이 관절 뻣뻣함 및 팽윤을 호소하고 반응성 관절염으로 진단된다. 주치의는, 관절 뻣뻣함 및 팽윤이 만성 염증에 기인한 것으로 판단한다. 여성은 본원에 개재된 바와 같은 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구 투여하여 치료하였다. 달리는, 여성에게 본원에 개재된 바와 같은 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 제공하여 경구 투여로 치료하였다. 달리는,여성을 본원에 개재된 나프록센을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 제공하여 경구 투여로 치료한다. 여성의 상태는 모니터링되며 치료 약 3일 후 여성은 관절 뻣뻣함 및 팽윤이 감소됨을 나타낸다. 1 및 3개월 점검시, 여성은, 그녀가 치료된 부위에서 감소된 관절 뻣뻣함 및 팽윤을 지속적으로 가짐을 나타낸다. 만성 염증 증상에 있어서의 감소는, 본원에 개재된 약제학적 조성물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 본원에 개재된 약제학적 조성물의 유사한 유형의 경구 투여를 사용하여 어떠한 모노관절염, 올리고관절염, 또는 폴리관절염, 예를 들면, 골관절염, 청소년 특발성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절증(강직성 척추염, 반응성 관절염(라이터 증후군), 건선 관절염, 염증성 창자병과 관련된 장질환 관절염, 휘플병 및 베체트병, 활액막염, 통풍, 가성통풍 또는 스틸병, 및 활액낭염, 류마티스 열, 또는 건초염과 관련된 만성 염증으로 고생하는 환자를 치료할 수 있을 것이다. 유사한 방식으로, 예를 들면, 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택성 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 치료 화합물의 어느 것도 약제학적 조성물로 제형화하여 위에서 기술한 바와 같이 환자에게 투여할 것이다.
47살의 여성이 몸을 기울여서 설거지를 할 때 그녀의 왼쪽 다리에 심각한 통증이 있는 것을 호소했다. 의료진은 이 다리 통증은 좌골 신경 기능장애라고 진단했다. 이 여성은 여기에 공개된 이부프로펜을 포함하는 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 경구투여하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 여성은 여기 공개된 나프록센을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 경구투여 하는 것에 의해 치료되었다. 이 여성의 상태는 관찰되었고, 치료 3일 후에 여자는 통증의 감소를 나타냈다. 한 달 및 세 달의 검진으로, 이 여성은 그녀의 다리의 통증 감소가 유지되는 것을 나타냈다. 이러한 좌골 신경 기능 장애의 감소는 여기 공개된 약제학적 혼합물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 비슷한 방법으로 국부의 여기 공개된 약제학적 화학물 투여는 예를 들어, 온종아리신경장애, 요골신경장애, 척골신경장애, 뇌단일신경병증 ⅵ, 뇌단일신경병증 ⅶ, 뇌단일신경병증 ⅲ (압박형), 뇌단일신경병증 ⅲ(당뇨형), 겨드랑이 신경장애, 수근관증후군, 대퇴신경장애, 경골신경장애, 벨마비, 흉곽출구 증후군, 수근관 증후군 또는 다른 국소 신경장애, 및 6번째(외전) 신경 마비와 같은 어떤 말초신경병증과 관련된 심각한 통증을 겪은 환자 치료를 위해 사용된다. 비슷한 방법으로, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페나믹산 유도체 NSAID, 비선택적 시클로-옥시게나아제 2(COX) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 1(COX1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 2(COX2) 억제제, 또는 피브레이트는 약제학적 조성물.을 생성할 것이고, 상기 설명한 환자처럼 관리될 것이다.
22살의 남성이 숲에서 도보여행을 한 후로 오른쪽 다리에 심각한 통증을 호소했다. 의료진은 이 심각한 통증이 라임병이라고 진단했다. 이 남성은 여기에 공개된 이부프로펜을 포함하는 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 정맥 투여에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 남성은 여기 공개된 아스피린을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 세 번 정맥 주사 투여에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 남성은 여기 공개된 나프록센을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 정맥 주사 투여에 의해 치료되었다. 이 남성의 상태는 관찰되었고, 치료 3일 후에 남성은 통증의 감소를 나타냈다. 일주일 및 세 달의 검진에서, 남성은 통증이 사라지게 유지되는 것을 나타냈다. 라임병 증후군의 감소는 여기 공개된 약제학적 혼합물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 비슷한 타입의 약제학적 혼합물의 정맥주사 투여는 전신병, 신진대사 장애, 영양 장해, 약물 간섭 장애, 정신적 외상 및 함정수사 증후군, 독성 효과 및 전염병과 같은 다발성심근염증과 관련된 심각한 통증을 겪은 환자를 치료하는데 사용될 것이다. 비슷한 방법으로, 어떤 살리실산 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페나믹산 유도체 NSAID, 비선택적 시클로-옥시게나아제 2(COX) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 1(COX1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 2(COX2) 억제제, 또는 피브레이트는 약제학적 조성물.을 생성할 것이고, 상기 설명한 환자처럼 관리될 것이다.
73살의 여성이 방광에 심각한 통증을 호소했다. 의료진은 이것이 자율신경 장애증 때문이라 진단했다. 이 여성은 여기에 공개된 이부프로펜을 포함하는 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 주입투여하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 여성은 여기 공개된 아스피린을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 세 번 경구투여 하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 여성은 여기 공개된 나프록센을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 경구투여 하는 것에 의해 치료되었다. 이 여성의 상태는 관찰되었고, 치료 3일 후에 여성은 더 이상 방광에 통증을 나타내지 않았다. 한 달 및 세 달의 검진으로, 이 여성은 여전히 통증이 없는 것을 나타냈다. 이러한 자율신경 장애의 감소는 여기 공개된 약제학적 혼합물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 비슷한 타입의 여기 공개된 약제학적 조성물. 경구 투여는 어떤 내부 기관에 영향을 주는 자율신경 장애와 관련된 심각한 통증을 겪는 환자를 치료하는데 사용될 것이다. 비슷한 방법으로, 어떤 살리실산 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페나믹산 유도체 NSAID, 비선택적 시클로-옥시게나아제 2(COX) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 1(COX1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 2(COX2) 억제제, 또는 피브레이트는 약제학적 조성물.을 생성할 것이고, 상기 설명한 환자처럼 관리될 것이다.
42살의 남성이 그의 안면의 왼쪽 부분에 압력이 가할 때 심각한 통증을 호소했다. 의료진은 이것이 삼차 신경병증 때문이라 진단했다. 이 남성은 여기에 공개된 이부프로펜을 포함하는 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 국부 투여하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 남성은 여기 공개된 아스피린을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 세 번 국부 투여 하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 여성은 여기 공개된 나프록센을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 국부 투여 하는 것에 의해 치료되었다. 이 남성의 상태는 관찰되었고, 치료 3일 후에 남성은 그의 안면의 통증 감소를 나타냈다. 한 달 및 두 달의 검진으로, 이 남성은 통증 감소를 유지하는 것을 나타냈다. 이러한 삼차 신경병증의 감소는 여기 공개된 약제학적 혼합물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 비슷한 타입의 여기 공개된 약제학적 조성물. 경구 투여는 설인신경통, 포진후 신경통, 수근관 증후군, 대퇴신경통, 좌골신경통, 및 이례적인 안면 통증과 같은 어떤 다른 신경통과 관련된 심각한 통증을 겪는 환자를 치료하는데 사용될 것이다. 비슷한 방법으로, 어떤 살리실산 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페나믹산 유도체 NSAID, 비선택적 시클로-옥시게나아제 2(COX) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 1(COX1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 2(COX2) 억제제, 또는 피브레이트는 약제학적 조성물.을 생성할 것이고, 상기 설명한 환자처럼 관리될 것이다.
54살의 여성이 심근경색을 겪고 난 후 그녀의 왼쪽 어깨에 심각한 통증을 호소했다. 의료진은 이것이 심근 국소빈혈 때문이라 진단했다. 이 여성은 여기에 공개된 이부프로펜을 포함하는 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 국부 투여하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 여성은 여기 공개된 아스피린을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 세 번 국부 투여 하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 여성은 여기 공개된 나프록센을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 국부 투여 하는 것에 의해 치료되었다. 이 여성의 상태는 관찰되었고, 치료 3일 후에 여성은 그녀의 어깨의 통증 감소를 나타냈다. 한 달 및 세 달의 검진으로, 이 여성은 통증 감소를 유지하는 것을 나타냈다. 이러한 관련 통증 증후군의 감소는 여기 공개된 약제학적 혼합물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 비슷한 타입의 여기 공개된 약제학적 조성물. 경구 투여는 척추원반탈출증을 포함하는 어떤 관련 통증과 관련된 심각한 통증을 겪는 환자를 치료하는데 사용될 것이다. 비슷한 방법으로, 어떤 살리실산 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페나믹산 유도체 NSAID, 비선택적 시클로-옥시게나아제 2(COX) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 1(COX1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 2(COX2) 억제제, 또는 피브레이트는 약제학적 조성물을 생성할 것이고, 상기 설명한 환자처럼 관리될 것이다.
26살의 남성이 말단 결손을 한 번 겪은 곳에 심각한 통증을 호소했다. 의료진은 이것이 환상통 때문이라 진단했다. 이 남성은 여기에 공개된 이부프로펜을 포함하는 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 국부 투여하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 남성은 여기 공개된 아스피린을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 세 번 국부 투여 하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 남성은 여기 공개된 나프록센을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 국부 투여 하는 것에 의해 치료되었다. 이 남성의 상태는 관찰되었고, 치료 3일 후에 남성은 통증 감소를 나타냈다. 한 달 및 세 달의 검진으로, 이 남성은 통증 감소를 유지하는 것을 나타냈다. 이러한 환상통의 감소는 여기 공개된 약제학적 혼합물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 비슷한 타입의 여기 공개된 약제학적 조성물. 경구 투여는 뇌손상, 척수 손상, 추간판 탈출증, 뇌줄중 후 통증, 하지마비, 상완신경충 골절, 또는 다른 타입의 말초신경 병변, 중추 신경계의 병적 관점과 같은 구심로차단 통증 증후군과 관련된 심각한 통증을 겪는 환자를 치료하는데 사용될 것이다. 비슷한 방법으로, 어떤 살리실산 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페나믹산 유도체 NSAID, 비선택적 시클로-옥시게나아제 2(COX) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 1(COX1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 2(COX2) 억제제, 또는 피브레이트는 약제학적 조성물.을 생성할 것이고, 상기 설명한 환자처럼 관리될 것이다.
58살의 남성이 두통을 호소했다. 이 남성은 여기에 공개된 이부프로펜을 포함하는 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 경구 투여하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 남성은 여기 공개된 아스피린을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 세 번 경구 투여 하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 남성은 여기 공개된 나프록센을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 경구 투여 하는 것에 의해 치료되었다. 이 남성의 상태는 관찰되었고, 치료 3시간 후에 두통은 사라졌다. 이러한 두통의 제거는 여기 공개된 약제학적 혼합물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 비슷한 타입의 여기 공개된 약제학적 조성물. 경구 투여는 근육의/근원성 두통, 혈관 두통, 견인성 두통, 감염성 두통, 만성 축농증 두통, 호르몬 두통, 약물로 인한 두통, 기질성 두통, 및 발작성 두통과 같은 두통과 관련된 심각한 통증을 겪는 환자를 치료하는데 사용될 것이다. 비슷한 방법으로, 어떤 살리실산 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페나믹산 유도체 NSAID, 비선택적 시클로-옥시게나아제 2(COX) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 1(COX1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 2(COX2) 억제제, 또는 피브레이트는 약제학적 조성물.을 생성할 것이고, 상기 설명한 환자처럼 관리될 것이다.
59살의 여성이 심각한 두통 통증을 호소했다. 의료진은 이것이 편두통 때문이라 진단했다. 이 여성은 여기에 공개된 이부프로펜을 포함하는 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 경구 투여하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 여성은 여기 공개된 아스피린을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 세 번 국부 투여 하는 것에 의해 치료되었다. 그 대신에, 이 여성은 여기 공개된 나프록센을 포함한 약제학적 혼합물을 하루에 두 번 국부 투여하는 것에 의해 치료되었다. 이 여성의 상태는 관찰되었고, 치료 3일 후에 여성은 편두통이 재발하지 않는 것을 나타냈다. 한 달 및 세 달의 검진으로, 이 여성은 빈도 및 편두통증의 강도가 감소됨을 유지하였다. 이러한 편두통의 감소는 여기 공개된 약제학적 혼합물을 사용한 성공적인 치료를 나타낸다. 비슷한 타입의 여기 공개된 약제학적 조성물. 경구 투여는 무조짐 편두통, (보통의 편두통), 조짐 편두통(전형적인 편두통), 월경 편두통, 편두통 해당량(무두통성 편두통), 복잡형 편두통, 복성편두통, 및 혼합형 긴장형 편두통과 같은 편두통 통증과 관련된 심각한 통증을 겪는 환자를 치료하는데 사용될 것이다. 비슷한 방법으로, 어떤 살리실산 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페나믹산 유도체 NSAID, 비선택적 시클로-옥시게나아제 2(COX) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 1(COX1) 억제제, 선택적 시클로옥시게나아제 2(COX2) 억제제, 또는 피브레이트는 약제학적 조성물을 생성할 것이고, 상기 설명한 환자처럼 관리될 것이다.
마지막으로, 본 명세서의 관점이 특수한 구체예를 참조하여 강조되지만, 당해 분야의 숙련가는, 이들 개재된 구체예가 본원에 개재된 주제의 원리를 단지 예시한 것임을 용이하게 인식할 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 개재된 주제는 본원에 기술된 특수한 방법, 프로토콜, 및/또는 시약 등에 한정하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 개재된 주제에 대한 다양한 변형 또는 변화 또는 대안의 구조가 본 명세서의 취지로부터 벗어남이 없이 본원의 교시에 따라 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본원에 사용된 전문용어는 특수한 구체예를 단순히 기술하기 위한 목적이며, 특허청구범위에 의해서만 정의되는, 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본 발명은 정밀하게 나타내고 기술한 것에 한정되지 않는다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 가장 우수한 방식을 포함하는, 본 발명의 특정의 구체예가 본원에 기술되어 있다. 물론, 이들 기술된 구체예에서 변화는 앞서의 설명을 판독한 후 당해 분야의 통상의 기술자에게는 명백하게 될 것이다. 발명자는, 숙련가가 적절하게는 이러한 변형을 사용하고, 발명자가 본 발명을 본원에 구체적으로 기술된 것과 달리 실시할 것을 기대한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법률에 의해 허용되는 것으로서 본원에 첨부된 특허청구범위에 인용된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 이의 모든 가능한 변화에서 상술한 구체예의 어떠한 조합도 본원에 달리 나타내거나 문맥에서 명확하게 반박하지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 대안적인 구체예, 성분, 또는 단계의 그룹화는 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 본원에 개재된 다른 그룹 구성원과의 어떠한 조합으로 언급되고 특허청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이 편리성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함될 수 있거나 이로부터 삭제될 수 있음이 기대된다. 어떠한 이러한 포함 또는 삭제가 일어나는 경우, 명세서는 첨부된 특허청구범위에 사용된 모든 마르쿠쉬 그룹의 쓰여진 기술을 충족하도록 변형된 것으로서의 그룹을 함유하는 것으로 의도된다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 특징, 항목, 양, 매개변수, 특성, 용어 등을 나타내는 모든 수들은 용어 "약"으로서 모든 예에서 개질되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "약"은, 이렇게 정성화된 특징, 항목, 양, 매개변수, 특성, 또는 용어가 기술된 특성, 항목, 양, 매개변수, 특성, 또는 용어의 값 이상 및 이하의 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 포함함을 의미한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 설정된 수치 매개변수는 변할 수 있는 대략치이다. 적어도 및 특허청구범위의 영역에 대한 등가물의 주의의 적용을 제한하기 위한 시도로서가 아니라면, 각각의 수치 표시는 적어도 보고된 유의적인 수치의 숫자 측면에서 및 통상의 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 광범위한 영역을 설정하는 수치 범위 및 값이 근사치라고 해도, 구체적인 실시예에 설정된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정밀하게 보고되어 있다. 그러나, 어떠한 수치 범위 또는 값은 고유하게는 이들 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로부터 필수적으로 수득되는 특정의 오차를 함유한다. 본원의 값의 수치 범위의 인용은 당해 범위내에 속하는 수치를 각각 분리하기 위해 개별적으로 언급되는 단축된 방법으로 제공되는 것으로 단순히 의도된다. 본원에 달리 나타내지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개개 값은, 이것이 본원에서 개별적으로 인용되는 경우 본 명세서내에 포함된다.
본 발명을 기술하는 내용(특히 다음 특허청구범위의 내용)에서 사용된 용어("a," "an," "the") 및 유사한 참조는 본원에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 달리 명확하게 반박하지 않는 한 단수와 복수 둘 다를 망라한 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기술된 모든 방법은, 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 달리 명확하게 반박하지 않는 한 어떠한 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 어떠한 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예를 들면, "와 같은")의 사용은 본 발명을 보다 잘 나타내는 것으로 단순히 의도되며 달리 특허청구된 본 발명의 영역에 대한 제한을 의도하지 않는다. 본 명세서에서 언어는 본 발명을 실시하는데 필수적인 어떠한 특허청구되지 않은 성분을 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 개재된 특수한 구체예는 언어 '로 이루어진' 또는 '로 필수적으로 이루어진'을 사용하여 특허청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 특허청구범위에서 사용되는 경우, 보정시 출원되거나 첨가되는 것에 상관없이, 이전 용어 "로 이루어진"은 특허청구범위에서 명시되지 않는 어떠한 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 이전 용어 "로 필수적으로 이루어진"은 특허청구범위의 영역을 명시된 물질 또는 단계 및, 기본적인 및 신규 특성(들)에 물질적으로 영향을 미치지 않는 것을 제한한다. 이렇게 특허청구된 본 발명의 구체예는 본원에서 고유하게 또는 분명하게 기술되고 가능하도록 한다.
본 명세서에서 참조되고 확인된 모든 특허, 특허 공보, 및 다른 공보는, 예를 들면, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 공보에 기술된 조성물 및 방법을 설명하고 기술할 목적으로 이의 전문이 참조로 본원에 개별적으로 및 명확하게 포함된다. 이들 공보는 본 출원의 출원일 전에 이들의 기재내용에 대해 단독으로 제공된다. 이와 관련하여 어느 것도, 본 발명자가 선행 발명에 의해 또는 어떠한 다른 이유로 인해 이러한 기재내용을 선행하여 권리를 가지지 않는다는 것을 인정하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 이들 서류의 내용에 대해서 날짜 또는 표시에 대한 모든 기술은 출원인에게 이용가능한 정보를 기초로 하며 이들 서류의 날짜 또는 내용의 정확성에 대해 어떠한 인정도 구성하지 않는다.

Claims (45)

  1. a) 항통증 활성을 갖는 치료 화합물; 및 b) 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용되는 용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. a) 항통증 활성을 갖는 치료 화합물; b) 약제학적으로 허용되는 용매; 및 c) 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. a) 항통증 활성을 갖는 치료 화합물; b) 약제학적으로 허용되는 용매; 및 c) 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하고, 상기 약제학적으로 허용되는 용매에 대한 상기 약제학적으로 허용되는 보조제의 비율이 약 0:1에서 약 1:25의 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매에 대한 상기 약제학적으로 허용되는 보조제의 비율이 약 0:1에서 약 1:25의 범위인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항통증 활성이 심각한 통증 반응, 통각성 통증 반응, 통각성 수용기에 의해 영향을 받은 통증 반응 감소, 신체적 통증 반응, 내장성 통증 반응, 병적인 통증 반응, 신경병적 통증 반응, 단일신경병적 통증 반응, 다발성 단일신경병적 통증 반응, 다형신경병적 통증 반응, 자율 신경병적 통증 반응, 신경통 통증 반응, 복합 국부적 통증, 질환 통증 반응, 관련 통증 반응, 구심로차단 통증 반응, 기능장애 통증 반응, 두통 통증 반응 또는 편두통 통증 반응을 감소시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 화합물이 유기 용매 내에서의 용해성을 나타내는 logP 값을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 화합물이 1.0 보다 큰 logP 값을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 화합물이 소수성의 극성 표면 부분을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 화합물이 8.0 n㎡ 보다 작은 소수성의 극성 표면 부분을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 화합물이 비스테로이드 항통증 약물(NSAID), PPARy 작용물질, 원자력 수용체 결합제, 피브레이트, 스타틴, 토코트리에놀, 나이아신, 담즙산 격리제(레신), 콜레스테롤 흡수 억제제, 췌장 리파아제 억제제, 교감신경 흥분작용 아민, 항-고지방혈증물질, 또는 이들의 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항에 있어서, 약제학적 조성물이 상기 약제학적으로 허용되는 용액은 20% (v/v) 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서, 약제학적 조성물이 상기 약제학적으로 허용되는 용액이 약제학적으로 허용되는 극성 비양자성 용매, 약제학적으로 허용되는 극성 양자성 용매, 약제학적으로 받아들일 수 있는 비극성 용매, 또는 그것들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용액이 약제학적으로 허용되는 알코올, 약제학적으로 허용되는 알코올의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 약제학적으로 허용되는 글리콜 에테르, 약제학적으로 허용되는 디올, 약제학적으로 허용되는 프로필렌 글리콜, 약제학적으로 허용되는 디프로필렌 글리콜, 약제학적으로 허용되는 폴리프로필렌 글리콜 (PPG) 중합체, 약제학적으로 허용되는 폴리데틸렌 글리콜 (PEG) 중합체, 약제학적으로 허용되는 글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용액이 20℃에서 액체이고, 약제학적으로 허용되는 용액은 20℃에서 고체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항에 있어서, 상기 첨가물이 적어도 80%(v/v)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 첨가물이 20℃에서 액체이고 또는 상기 약제학적으로 허용되는 첨가물이 20℃에서 고체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 첨가물이 상기 약제학적으로 허용되는 지질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 포화 지방산, 불포화 지방사, 약제학적으로 허용되는 오일, 약제학적으로 허용되는 글리세로 지질, 약제학적으로 허용되는 글리콜 지방산 에스테르, 약제학적으로 허용되는 폴리에테르 지방산 에스테르, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물, 또는 그것들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 안정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 안정제가 물, 지방산 구성물질과 아세트산, 에틸 아세테이트를 포함하는 sacrificial 산, 나트륨 아세트산염/아세트산, 모노글리세라이드, 아세틸기 함유의 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 에타실기 함유의 디글리세라이드, 지방산, 지방산염, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항에 있어서, 상기 약제학적 혼합물이 약제학적으로 허용되는 유화제 물질을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 약제학적 조성물을 제조할 수 있는 조건하에서 하나의 치료 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제와 접촉하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  24. a) 치료 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 내에 용해시킬 수 있는 조건하에서 상기 약제학적으로 허용되는 용매를 항통증 활성을 갖는 하나의 치료 화합물과 접촉시키고, 그럼으로써 용액을 형성하고: 그리고 b) 약제학적 조성물을 제조할 수 있는 조건하에서 상기 a) 단계에서 제조된 용액을 약제학적으로 허용되는 보조제와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 1-23에 의하여 정의된 약제학적 조성물의 제조 방법.
  25. a) 치료 화합물을 약제학적으로 허용되는 용매 내에 용해시킬 수 있는 조건하에서 상기 약제학적으로 허용되는 용매를 항통증 활성을 갖는 하나의 치료 화합물과 접촉시키고, 그럼으로써 용액을 형성하고: 그리고 b) 약제학적 조성물을 제조할 수 있는 조건하에서 상기 a) 단계에서 제조된 용액을 약제학적으로 허용되는 보조제와 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 약제학적으로 허용되는 용매에 대한 상기 약제학적으로 허용되는 보조제의 비율이 약 0:1에서 약 1:25의 범위인 것을 특징으로 하는 청구항 1-23에 의하여 정의된 약제학적 조성물의 제조 방법.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 의해 정의된 약제학적 조성물을 심한 통증을 갖는 개인에게 투여하는 단계로 이루어지고, 상기 투여는 심각한 통증 반응과 관련된 증상을 감소시키고, 그럼으로써 심한 통증을 갖는 개인을 치료하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  27. 만성 염증의 치료를 위한 의약 제조에 사용되는 제1항 내지 제23항의 어느 한 항에서 정의된 약제학적 조성물의 용도.
  28. 심각한 통증 상태의 치료를 위한 제1항 내지 제23항의 어느 한 항에서 정의된 약제학적 조성물의 용도.
  29. 제26항, 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 심각한 통증 반응은 급성 통증, 아급성 통증 또는 만성 통증인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  30. 제26항, 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 심각한 통증 반응은 통각성 통증인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  31. 제30항에 있어서, 상기 통각성 통증은 내장 통증, 깊은 신체 통증, 깊지 않은 신체 통증, 또는 이들의 결합 통증인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  32. 제26항, 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 심각한 통증 반응은 병적인 통증인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 병적인 통증은 신경병적 통증, 신경장애 통증 또는 이들의 결합 통증인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 신경장애 통증은 중추 신경장애 통증, 말초 신경장애 통증, 구심로차단 통증, 또는 이들의 결합 통증인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  35. 제34항에 있어서, 상기 말초 신경병적 통증은 단일신경병증, 다발성 단일신경병증, 말초신경병증, 또는 자가면역 신경병증인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  36. 제35항에 있어서, 상기 말초신경병증은 말단 축삭병증, 수초질환, 또는 말초신경병증의 기전인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  37. 제34항에 있어서, 상기 말초 신경병증 통증은 신경통 또는 복잡한 국부 통증 증후군인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  38. 제26항, 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 심각한 통증 반응은 관련 통증인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  39. 제26항, 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 심각한 통증 반응은 두통인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  40. 제39항에 있어서, 상기 두통은 근육의/근원성 두통, 혈관성 두통, 견인성 두통, 감염성 두통, 만성 부비강염 두통, 호르몬 두통, 약물과용 두통, 기질성 두통, 또는 발작성 두통인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  41. 제26항, 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 심각한 통증 반응은 편두통인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  42. 제26항 내지 제41항에 있어서, 개인에게 약물투여시, 제1항 내지 제23항의 어느 한 항에 의해 정의된 치료 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이, 약제학적으로 허용되는 보조제가 없다는 것을 제외하고도, 상기 치료 화합물에 포함된 치료 화합물에 의한 생화학-분포(bio-distribution) 대신에 다른 치료 화합물에 의한 생화학-분포를 야기하는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  43. 제26항 내지 제42항에 있어서, 개인에게 약물투여시, 제1항 내지 제 23항의 어떤 한 항에 의해 정의된 약제학적 조성물의 대식세포에 운반되는 치료 화합물의 양이 주사된 약제학적 조성물에 포함된 치료 화합물의 총 양의 적어도 5%인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  44. 제26항 내지 제43항에 있어서, 개인에게 약물투여시, 제1항 내지 제23항의 어느 한 항에 의해 정의된 약제학적 조성물이, 약제학적으로 허용되는 보조제가 없다는 것을 제외하고도, 제1항 내지 제23항의 어느 한 항에 의해 정의된 약제학적 조성물과 비교하였을 때 장의 염증을 적어도 5% 줄이는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  45. 제26항 내지 제44항에 있어서, 개인에게 약물투여시, 제1항 내지 제23항의 어느 한 항에 의해 정의된 약제학적 조성물이, 약제학적으로 허용되는 보조제가 없다는 것을 제외하고도, 제1항 내지 제23항의 어느 한 항에 의해 약제학적 조성물과 비교하였을 때 적어도 5% 줄이는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
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