BR112015015898B1 - Composição farmacêutica de solução sólida, e, uso de uma composição farmacêutica - Google Patents

Composição farmacêutica de solução sólida, e, uso de uma composição farmacêutica Download PDF

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John Brew
Richard Robert Reiley
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE SOLUÇÃO SÓLIDA, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente descrição descreve composições farmacêuticas, métodos de preparação de tais composições farmacêuticas, e métodos e utilizações do tratamento de uma dor severa em um indivíduo utilizando tais composições farmacêuticas

Description

[0001] Este pedido continuação em parte reivindica prioridade de conformidade com 35 U.S.C. § 120 para o pedido de patente não provisório U.S. 13/365.824, depositado em 3 de fevereiro de 2012, um pedido continuação em parte que reivindica prioridade para o pedido de patente PCT/GB2011/052115, depositado em 31 de outubro de 2011, um pedido de patente internacional que reivindica prioridade para GB 1018289.7, depositado em 29 de outubro de 2010, e reivindica prioridade para o pedido de patente US 13/365.828, depositado em 3 de fevereiro de 2012, e reivindica prioridade para GB 1113730.4, depositado em 10 de agosto de 2011, GB 1113729.6, depositado em 10 de agosto de 2011, GB 1113728.8, depositado em 10 de agosto de 2011, e GB 1101937.9, depositado em 4 de fevereiro de 2011, e este pedido continuação em parte reivindica prioridade de acordo com 35 U.S.C. § 119(e) para o pedido de patente provisório U.S. 61/752.309, depositado em 14 de janeiro de 2013, e pedido de patente provisório U.S. 61/752.356, depositado em 14 de janeiro de 2013, cada um dos quais está por meio deste incorporado pela referência na sua íntegra.
[0002] Dor é uma percepção subjetiva e muito complexa que sinaliza a um indivíduo que dano do tecido ocorreu ou pode estar ocorrendo. Dor pode ser transitória, que dura somente até os estímulos nocivos que causam a dor serem removidos ou o dano ou patologia fundamental ter curado, ou pode durar depois da cura de uma lesão, continuando por um período de diversos meses ou mais. Uma resposta à dor tem componentes tanto fisiológicos bem como psicológicos. Uma resposta à dor evoca uma ampla variedade de sensações que pode ser descrita como uma sensação dolorida inerte, uma sensação de queimação aguda, uma sensação de quente, frio, ou quente gelado, uma sensação de formigamento ou coceira ou uma dormência. Dor pode ser sentida em uma área do corpo, tais como suas costas, abdômen ou peito ou por todo o corpo, tal como quando todos os músculos em um corpo doem por causa de gripe.
[003] Dor severa é o motivo mais comum para um indivíduo consultar um profissional de saúde nos Estados Unidos. É um principal sintoma em muitas condições médicas, e pode interferir significativamente na qualidade de vida da pessoa e funcionamento geral. Como tal, dor severa é um problema de cuidado de saúde significativo e caro.
[004] Terapias atuais para tratar dor severa são limitadas, frequentemente envolvendo a administração de múltiplas medicações com o entendimento de que alívio de dor não será completa e a qualidade de vida pode não ser restaurada. Essas terapias podem exigir dosagem frequente, podem ser associadas a efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, e tipicamente proporcionam alívio insatisfatório. Portanto, continua a existir uma necessidade de uma opção terapêutica desenvolvida especificamente para dor severa que proporciona alívio sustentado minimizando ao mesmo tempo o potencial para efeitos colaterais sistêmicos e interações droga-droga.
[005] O presente relatório descritivo descreve composições farmacêuticas de solução sólida e métodos para tratar um indivíduo que sofre de uma condição de dor severa. As composições farmacêuticas descritas aqui são formuladas de uma maneira que produzem essencialmente um sistema de distribuição de lipídio-adjuvante que permite que um composto terapêutico com atividade antidor seja distribuído de uma maneira que inibe mais efetivamente uma resposta à dor. O resultado final é um tratamento melhorado para uma condição de dor severa.
SUMÁRIO
[006] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, uma composição farmacêutica de solução sólida compreendendo um composto terapêutico, um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente. A composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui pode compreender adicionalmente um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente, um ou mais agentes estabilizantes, um ou mais agentes neutralizantes, ou qualquer combinação dos mesmos. Um composto terapêutico pode ter uma atividade anti-inflamatória.
[007] Outros aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, um método para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui. Um método descrito aqui compreende as etapas de: a) colocar um composto terapêutico descrito aqui em contato com um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente em condições que permitem que o composto terapêutico dissolva nos lipídios; e b) colocar a solução de composto/lipídio em contato com um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente em condições que permitem a formação de uma composição de solução sólida. Em aspectos deste método, calor é aplicado para dissolver o composto terapêutico em um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente para criar uma solução. Em outros aspectos deste método, etapa (a) compreende colocar um composto terapêutico descrito aqui em contato com um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente e/ou um ou mais agentes estabilizantes e/ou um ou mais agentes neutralizantes em condições que permitem que o composto terapêutico dissolva nos lipídios.
[008] Outros aspectos do presente relatório descritivo descrevem um método para tratar um indivíduo com uma condição de dor severa, o método compreendendo a etapa de administrar no indivíduo necessitado desta uma composição farmacêutica descrita aqui, em que a administração resulta em uma redução em um sintoma associado à condição de dor severa, por meio disto tratando o indivíduo.
[009] Outros aspectos do presente relatório descritivo descrevem um uso de uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma dor severa.
[0010] Outros aspectos do presente relatório descritivo descrevem uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui para uso no tratamento de uma dor severa.
[0011] Outros aspectos do presente relatório descritivo descrevem um uso de uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui para o tratamento de uma dor severa.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0012] FIG. 1 mostra um gráfico de calorimetria diferencial de varredura (DSC) de composições de solução sólida descritas aqui compreendendo ibuprofeno. FIG. 1A é um gráfico de DSC de ibuprofeno sozinho que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 75°C a 78°C; FIG. 1B é um gráfico de DSC de GELUCIE® 43/01 sozinho que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 41°C a 45°C; FIG. 1C é um gráfico de DSC de um veículo compreendendo GELUCIE® 43/01, MAISINE® 35-1, e PEG 400 que apresenta faixas de ponto de fusão de 32°C a 38°C e 41°C a 45°C; FIG. 1D é um gráfico de DSC da composição de Ibuprofeno LA 35-1 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 32°C a 44°C; FIG. 1E é um gráfico de DSC da composição de Ibuprofeno LA 35-2 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 32°C a 43°C; FIG. 1F é um gráfico de DSC da composição de Ibuprofeno LA 35-1 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 32°C a 42°C; FIG. 1G é um gráfico de DSC da composição de Ibuprofeno LA 35-1 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 32°C a 38°C; FIG. 1H é um gráfico de DSC da composição de Ibuprofeno LA 35-1 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 32°C a 42°C.
[0013] FIG. 2 mostra um gráfico de DSC da composição de Artemeter LA 2-15-1 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 35°C a 40°C.
[0014] FIG. 3 mostra um gráfico de DSC da composição de Aspirina LA 3-86-3 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 35°C a 40°C.
[0015] FIG. 4 mostra um gráfico de DSC da composição de Dantroleno LA 3-104-2 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 34°C a 39°C.
[0016] FIG. 5 mostra um gráfico de DSC da composição de Diclofenaco LA 3-103 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 35°C a 40°C.
[0017] FIG. 6 mostra um gráfico de DSC da composição de Fenofibrato LA 2-19 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 34°C a 39°C.
[0018] FIG. 7 mostra um gráfico de DSC da composição de Lidocaína LA 3-101-2 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 34°C a 40°C.
[0019] FIG. 8 mostra um gráfico de DSC da composição de Nabumetono LA 3-105-1 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 35°C a 40°C.
[0020] FIG. 9 mostra um gráfico de DSC da composição de Naproxeno LA 1-23-5 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 30°C a 39°C.
[0021] FIG. 10 mostra um gráfico de DSC da composição de Salbutamol LA 1 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 32°C a 40°C.
[0022] FIG. 11 mostra um gráfico de DSC da composição de Salmeterol LA 1-23-7 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 34°C a 43°C.
[0023] FIG. 12 mostra um gráfico de DSC da composição de Sinvastatina LA 3-83-3 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 32°C a 43°C.
[0024] FIG. 13 mostra um gráfico de DSC da composição de Telmisartan LA 1 que apresenta uma faixa de ponto de fusão de 34°C a 43°C.
DESCRIÇÃO
[0025] O presente relatório descritivo descreve composições de solução sólida adequadas para formular uma ampla variedade de compostos terapêuticos. Composições de solução sólida são sólidos cristalinos compreendendo uma matriz de um material solvente (que pode ser sólido a temperaturas normais) e solutos onde as moléculas na solução sólida são arranjadas de um modo aleatório e não em um alinhamento ordenado. As composições farmacêuticas de solução sólida descritas aqui agem como um sistema de distribuição que permite que um composto terapêutico descrito aqui seja mais efetivamente distribuído ou alvejado em um tipo de célula, tecido, órgão, ou região do corpo de uma maneira que inibe mais efetivamente uma resposta à dor. Esta inibição resulta em um tratamento melhorado de uma dor severa.
[0026] Por exemplo, uma composição farmacêutica descrita aqui pode facilitar a distribuição de um composto terapêutico descrito aqui nos macrófagos. Macrófagos existem nas encruzilhadas de dois caminhos fundamentais sendo as células principais no sistema imune e também metabolismo de lipídio. Com relação ao sistema imune, a maioria dos patógenos tem um componente superficial contendo lipídio que reconhece macrófago e então engolfam o patógeno. Um possível mecanismo que alcança esta biodistribuição seletiva é que as composições farmacêuticas descritas aqui podem ser projetadas para tirar vantagem da atividade de quilomícrons. Quilomícrons são partículas de lipoproteína relativamente grandes com um diâmetro de 75 nm a 1.200 nm. Compreendendo triglicerídeos (85 a 92%), fosfolipídios (6 a 12%), colesterol (1 a 3%) e apolipoproteínas (1 a 2%), quilomícrons transportam lipídios dietários dos intestinos para outros locais no corpo. Quilomícrons são um dos cinco principais grupos de lipoproteínas, os outros sendo VLDL, IDL, lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de alta densidade (HDL), que permitem que gorduras e colesterol se movam na solução a base de água da corrente sanguínea.
[0027] Durante digestão, ácidos graxos e colesterol passam por processamento no trato gastrintestinal pela ação de sucos pancreáticos incluindo lipases e emulsificação com sais biliares para gerar micelas. Essas micelas permitem a absorção de lipídio como ácidos graxos livres pelas células absortivas do intestino delgado, conhecidas como enterócitos. Uma vez nos enterócitos, triglicerídeos e colesterol são montados nos quilomícrons nascentes. Quilomícrons nascentes são basicamente compostos de triglicerídeos (85%) e contêm algum colesterol e ésteres colesterílicos. O componente principal de apolipoproteína é apolipoproteína B-48 (APOB48). Esses quilomícrons nascentes são liberados por exocitose dos enterócitos nos vasos linfáticos, lácteos originando nas vilosidades do intestino delgado, e são então secretados na corrente sanguínea na conexão do duto torácico com a veia subclaviana esquerda.
[0028] Durante circulação na linfa e sangue, quilomícrons trocam componentes com HDL. O HDL denota apolipoproteína C-II (APOC2) e apolipoproteína E (APOE) no quilomícron nascente e assim converte-o em um quilomícron maduro (frequentemente referido simplesmente como "quilomícron"). APOC2 é o cofator para atividade de lipoproteína lipase (LPL). Uma vez que armazenamentos de triglicerídeo são distribuídos, o quilomícron retorna APOC2 para o HDL (mas mantém APOE) e, assim, torna-se um resíduo de quilomícron, agora somente 30 a 50 nm. APOB48 e APOE são importantes para identificar o resíduo de quilomícron no fígado para enocitose e quebra nas lipoproteínas (VLDL, LDL e HDL). Essas lipoproteínas são processadas e armazenadas por células competentes, incluindo, por exemplo, hepatócitos, adipócitos e macrófagos. Assim, sem quer se limitar a nenhuma teoria, mediante administração oral, uma composição farmacêutica descrita aqui pode ser processada nas micelas, enquanto, no trato gastrintestinal, absorvida por enterócitos e montada nos quilomícrons nascentes, permanece associada a resíduos de quilomícron captados pelo fígado, e finalmente carregada para os macrófagos que estão presentes em tecidos inflamados.
[0029] Como um outro exemplo, uma composição farmacêutica descrita aqui pode facilitar a distribuição de um composto terapêutico descrito aqui nas células dendríticas. Um possível mecanismo para alcançar biodistribuição seletiva das composições farmacêuticas descritas aqui pode ser para tirar vantagem da atividade endocitótica/fagocitótica das células dendríticas. Células dendríticas são células imunes formando parte do sistema imune de mamífero. A principal função das células dendríticas é processar material antígeno e apresentá-lo na superfície para outras células do sistema imune. Assim, células dendríticas funcionam como células que apresenta antígeno que agem como mensageiros entre imunidade inata e adaptativa. Células dendríticas estão presentes em tecidos em contato com o ambiente externo, tais como, por exemplo, a pele (onde existe uma célula tipo dendrítica especializada denominada célula Langerhans) e o revestimento interno do nariz, pulmões, estômago e intestinos. Essas células podem também ser encontradas em um estado imaturo no sangue. Uma vez ativadas, elas migram para os linfonodos onde elas interagem com células T e células B para iniciar e formar a resposta imune adaptativa. Células dendríticas são conhecidas por realizar endocitose e fagocitose de partículas de lipídio como parte de seus processos de monitoramento ambiental e apresentação de antígeno. Sem querer se limitar a nenhuma teoria, mediante administração tópica ou inalatória, uma composição farmacêutica descrita aqui pode penetrar na pele ou revestimento interno do nariz, pulmões, estômago e intestinos, ser endocitada/fagocitada por células dendríticas, e finalmente carregada nas células T e/ou células B que estão presentes em tecidos inflamados.
[0030] Além da distribuição alvejada do composto terapêutico descrito aqui, uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui tira vantagem das diferentes temperaturas de fusão dos vários lipídios usados. Controlando os tipos e quantidades dos lipídios adicionados, uma composição farmacêutica descrita aqui pode ser produzida que é substancialmente sólida à temperatura ambiente, mas funde quando ela atinge temperatura do corpo, tal como, por exemplo, depois ser ingerida. A composição fundida resultante forma facilmente micelas que são absorvidas pelo intestino, montadas nos quilomícrons, e finalmente absorvidas por macrófagos ou tomadas pelas células dendríticas da maneira descrita anteriormente.
[0031] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, uma composição de solução sólida. Uma composição de solução sólida descrita aqui é geralmente administrada como uma composição farmaceuticamente aceitável. Na forma aqui usada, a expressão "farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer entidade ou composição molecular que não produz uma reação adversa, alérgica ou outra reação desfavorável ou indesejada quando administrada em um indivíduo. Na forma aqui usada, a expressão “composição farmaceuticamente aceitável” é sinônimo de “composição farmacêutica” e significa uma concentração terapeuticamente efetiva de um ingrediente ativo, tal como, por exemplo, qualquer dos compostos terapêuticos descritos aqui. Uma composição farmacêutica descrita aqui é adequada para aplicações médicas e veterinárias. Uma composição farmacêutica pode ser administrada em um indivíduo sozinha, ou em combinação com outros ingredientes ativos, agentes, drogas ou hormônios suplementares.
[0032] Para influenciar a farmacodinâmica de um composto terapêutico descrito aqui três características da composição de solução sólida devem estar presentes. Primeiro, pelo menos um lipídio usado na composição de solução sólida deve ser constituído de pelo menos um ácido graxo em que o comprimento da cadeia de carbono é acima de 12 e acima de 24 e, portanto, adequado para absorção através dos caminhos do enterócito. Ácidos graxos abaixo deste comprimento C12-C24 não formam uma matriz de lipídio-droga e, assim, a droga é captado pelo corpo pelo processo de absorção normal. Ácidos graxos acima deste comprimento C12-C24, embora formando matrizes de lipídio-droga, não pode ser absorvida e a droga lixivia da composição de solução sólida e é eliminado pelo corpo por meio do trato gastrintestinal.
[0033] Segundo, o próprio composto terapêutico deve ter uma lipofilicidade que permite que ele forme uma matriz de solução sólida com o lipídio C12-C24. Da maneira discutida aqui, esta lipofilicidade pode ser inerente ao composto terapêutico (formulações de droga solúvel em lipídio), ou certos aditivos podem ser usados que facilitam uma variação mais ampla de drogas solúveis em lipídio na matriz (formulações de droga de ácido livre/base livre, formulações de droga de sal, e formulações de droga de combinação).
[0034] Terceiro, o próprio composto terapêutico pode influenciar a biologia de certos tipos de células que são colocadas em contato pela natureza de lipídio-adjuvante de uma composição de solução sólida que finalmente circula no corpo. Tais construtos incluem quilomícron, partículas de LDL e partículas de HDL. Os tipos de células colocadas em contato podem incluir macrófagos, células dendríticas e células adipose e células cancerígenas. Tecidos que têm um alto teor de lipídio superficial podem também ser preferencialmente alvejados. Esses incluem tecidos do nervo e do cérebro.
[0035] O presente relatório descritivo descreve quatro tipos gerais de composições de solução sólida, a saber, formulações de droga solúvel em lipídio, formulações de droga de ácido livre/base livre, formulações de droga de sal, e formulações de droga de combinação. Composições de solução sólida formuladas usando uma formulação de droga solúvel em lipídio exigem apenas um componente de lipídio para formular um composto terapêutico descrito aqui em uma composição de solução sólida. Sem se limitar a nenhuma teoria, drogas solúveis em lipídio podem tipicamente ser dissolvidos em um lipídio sob calor. Acredita-se que mediante resfriamento o componente de lipídio e droga forme matrizes de lipídio-droga organizadas de uma maneira onde os lipídios encaixam a droga. Uma vez que somente interações hidrofóbicas estão presentes, não existe alinhamento organizado dessas matrizes de lipídio-droga que resulta em uma composição de solução sólida (isto é, não existe cristalização em uma forma sólida clássica).
[0036] Geralmente, compostos terapêuticos com um log P de cerca de 3,0 ou maior são adequados em uma formulação de droga solúvel em lipídio. Exemplos não limitantes incluem uma Artemisinina tipo Arteeter, Artemeter, Artemisinina, Artesunato, e Di-hidroartemisinina; um Fibrato tipo Bezafibrato, Ciprofibrato, Clofibrato, Fenofibrato e Gemfibrozil; e uma Estatina tipo Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina e Sinvastatina.
[0037] Uma formulação de droga solúvel em lipídio não usa ou exige um agente tensoativo. Além do mais, uma formulação de droga solúvel em lipídio não usa ou exige solvente a base de não lipídio.
[0038] Composições de solução sólida formuladas usando uma formulação de droga de ácido/base livre exige um agente estabilizante além de um componente de lipídio para formular um composto terapêutico descrito aqui em uma composição de solução sólida. Um composto terapêutico com um ácido ou base livre pode dissolver em um lipídio sob calor, mas mediante resfriamento à temperatura ambiente cristalizará para formar uma composição sólida clássica. Isto ocorre em virtude de as propriedades termodinâmicas dessas misturas favorecerem a fase sólida de baixa energia. A fim de produzir uma composição de solução sólida, um agente de estabilidade deve ser adicionado para estabilizar a droga e impedir sua transição para uma fase sólida clássica mediante resfriamento. Sem se limitar a nenhuma teoria, acredita-se que a agente de estabilidade revista matrizes de lipídio-droga mediante sua formação. Este revestimento impede interações entre matrizes prevenindo por meio disso os alinhamentos necessários para formar uma matriz cristalina de uma composição de fase sólida. Como tal, a transição para uma fase sólida não ocorre e uma composição de solução sólida é formada. Assim, um agente de estabilidade é um composto que fornece uma barreira para a transição termodinâmica para uma fase sólida clássica ou prolonga esta transição até um ponto tal que ela não ocorra. Exemplos de agentes de estabilidade incluem polietileno glicóis líquidos, isosorbida dimetil éter, dietileno glicol monoetil éter (2-(2-etoxietóxi)etanol), álcoois mono-hidratos.
[0039] Geralmente, compostos terapêuticos com um log P de cerca de 2,2 a cerca de 3,0 são adequados em uma formulação de droga de ácido/base livre. Exemplos não limitantes incluem uma droga anti-inflamatória não esteroidal (NSAID) e um éster do ácido aminobenzoico. Uma NSAID inclui uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico (Oxicam), uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2). Um éster do ácido aminobenzoico inclui Amiolocaína, Benzocaína, Butacaína, Butambeno, Cloroprocaína, Dimetocaína, Lidocaína, Meprilcaína, Metabutetamina, Metabutoxicaína, Ortocaína, Prilocaína, Propoxicaína, Procaína (Novocaína), Proximetacaína, Risocaína e Tetracaína.
[0040] Composições de solução sólida formuladas usando uma formulação de droga de sal exigem um agente neutralizante além de um componente de lipídio para formular um composto terapêutico descrito aqui em uma composição de solução sólida. Um sal do composto terapêutico pode dissolver em um lipídio sob calor, mas mediante resfriamento à temperatura ambiente cristalizará para formar uma composição sólida clássica. Isto ocorre em virtude de as propriedades termodinâmicas dessas misturas favorecerem a fase sólida de baixa energia. A fim de produzir uma composição de solução sólida, um agente neutralizante deve ser adicionado para neutralizar um sal do composto terapêutico e impedir sua transição para uma fase sólida clássica mediante resfriamento. Sem se limitar a nenhuma teoria, acredita-se que o agente neutralizante elimina esta presença de cargas nas drogas com sal. Esta neutralização impede as interações iônicas entre matrizes prevenindo por meio disso os alinhamentos necessários para formar uma matriz cristalina de uma composição de fase sólida. Como tal, a transição para uma fase sólida não ocorre e uma composição de solução sólida é formada. Assim, um agente neutralizante é um composto que fornece uma barreira para a transição termodinâmica para uma fase sólida clássica ou prolonga esta transição até um ponto tal que ela não ocorra.
[0041] Agentes neutralizantes incluem ácidos graxos para drogas base-sal e trietanolamina para drogas ácido-sal. O grau de neutralização depende da quantidade de agente neutralizante adicionada na formulação. Para neutralização completa, um equivalente molar de agente neutralizante é adicionado na formulação. Para neutralização parcial, menos que um equivalente molar é adicionado. Neutralização parcial é vantajosa na produção de uma formulação de liberação sustentada. Mediante administração, uma porção da droga é imediatamente tornada disponível para o corpo (biodisponibilidade imediata) enquanto a biodisponibilidade de uma outra porção é atrasada até ser neutralizada pelo agente neutralizante. Um agente neutralizante pode também ser adicionado em uma quantidade excessiva, isto é, mais de um equivalente molar. Além de neutralizar a droga com sal, quantidades excessivas de agente neutralizante podem também permitir ajustes no ponto de fusão da composição de solução sólida.
[0042] Geralmente, compostos terapêuticos com um log P de cerca de 2,2 ou menos são adequados em uma formulação de droga de sal. Exemplos não limitantes incluem antagonistas do receptor de rianodina tipo Azumoleno e Dantroleno; e antagonistas do receptor de Angiotensina II tipo Azilsartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan e Valsartan.
[0043] Composições de solução sólida podem também compreender diferentes combinações de drogas solúveis em lipídio, drogas de ácido livre/base livre, e drogas com sal. Dependendo das drogas usadas, tais formulações além do componente de lipídio e da droga, podem também incluir um agente estabilizante, um agente neutralizante ou em ambos.
[0044] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, um composto terapêutico. Um composto terapêutico é um composto que fornece atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, alívio, tratamento, ou prevenção de doença, ou afeta a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou animais. Um composto terapêutico descrito aqui pode ser usado na forma de um sal, solvato, ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o cloridrato. Adicionalmente, composto terapêutico descrito aqui pode ser provido como racematos, ou como enantiômeros individuais, incluindo o R- ou S-enantiômero. Assim, o composto terapêutico descrito aqui pode compreender um R-enantiômero somente, um S-enantiômero somente, ou uma combinação tanto de um R- enantiômero quanto de um S-enantiômero de um composto terapêutico. Um composto terapêutico descrito aqui pode ter atividade anti-inflamatória.
[0045] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor severa. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor severa, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor severa em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0046] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor nociceptiva. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor nociceptiva, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor nociceptiva em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0047] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor mediada por um receptor nociceptivo. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor mediada por um receptor nociceptivo, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor mediada por um receptor nociceptivo em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0048] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor somática. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor somática, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor somática em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0049] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor visceral. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor visceral, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor visceral em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0050] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor patológica. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor patológica, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor patológica em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0051] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0052] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática central. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática central, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática central em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0053] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática periférica. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática periférica, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática periférica em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0054] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor mononeuropática. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor mononeuropática, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor mononeuropática em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0055] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de mononeuropatia multiplex. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de mononeuropatia multiplex, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de mononeuropatia multiplex em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0056] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor polineuropática. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor polineuropática, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor polineuropática em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0057] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática autônoma. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática autônoma, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor neuropática autônoma em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0058] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de neuralgia. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de neuralgia, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de neuralgia em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0059] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor da síndrome de dor regional complexa. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor da síndrome de dor regional complexa, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor da síndrome de dor regional complexa em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0060] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor referida. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor referida, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor referida em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0061] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor por desaferentação. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor por desaferentação, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor por desaferentação em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0062] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor disfuncional. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor disfuncional, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor disfuncional em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0063] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de cabeça. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de cabeça, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de cabeça em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0064] Em uma modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de enxaqueca. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de enxaqueca, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui tem uma atividade antidor capaz de reduzir uma resposta à dor de enxaqueca em uma faixa, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 60% a cerca de 100%, cerca de 70% a cerca de 100%, cerca de 80% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, ou cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[0065] Um composto terapêutico descrito aqui pode ter um valor log P indicando que o composto é solúvel em um solvente orgânico. Na forma aqui usada, a expressão “valor log P” refere-se ao logaritmo (base 10) do coeficiente de partição (P) para um composto e é uma medida de lipofilicidade. Tipicamente, P é definido como a razão de concentrações de um composto não ionizado nas duas fases de uma mistura de dois solventes imiscíveis em equilíbrio. Assim, log P = Log 10 (P), onde P = [soluto em solvente imiscível 1] / [soluto em solvente imiscível 2]. Com relação a fases orgânica e aquosa, o valor log P de um composto é constante para qualquer dado par de solventes orgânicos e aquosos, e seu valor pode ser determinado empiricamente por um dos diversos métodos de particionamento de fase conhecidos pelos versados na técnica incluindo, por exemplo, um ensaio de frasco de agitação, um ensaio HPLC, e um ensaio de interface entre duas soluções eletrolíticas imiscíveis (ITIES).
[0066] Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter um valor log P indicando que o composto é substancialmente solúvel em um solvente orgânico. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter um valor log P indicando que o composto é, por exemplo, pelo menos 50% solúvel em um solvente orgânico, pelo menos 60% solúvel em um solvente orgânico, pelo menos 70% solúvel em um solvente orgânico, pelo menos 80% solúvel em um solvente orgânico, ou pelo menos 90% solúvel em um solvente orgânico. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter um valor log P indicando que o composto é entre, por exemplo, cerca de 50% a cerca de 100% solúvel em um solvente orgânico, cerca de 60% a cerca de 100% solúvel em um solvente orgânico, cerca de 70% a cerca de 100% solúvel em um solvente orgânico, cerca de 80% a cerca de 100% solúvel em um solvente orgânico, ou cerca de 90% a cerca de 100% solúvel em um solvente orgânico.
[0067] Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter um valor log P, por exemplo, maior que 1,1, maior que 1,2, maior que 1,4, maior que 1,6, maior que 1,8, maior que 2,0, maior que 2,2, maior que 2,4, maior que 2,6, maior que 2,8, maior que 3,0, maior que 3,2, maior que 3,4, ou maior que 3,6. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter um valor log P na faixa, por exemplo, entre 1,8 e 4,0, entre 2,0 e 4,0, entre 2,1 e 4,0, entre 2,2 e 4,0, ou entre 2,3 e 4,0, entre 2,4 e 4,0, entre 2,5 e 4,0, entre 2,6 e 4,0, ou entre 2,8 e 4,0. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter um valor log P na faixa, por exemplo, entre 3,0 e 4,0, ou entre 3,1 e 4,0, entre 3,2 e 4,0, entre 3,3 e 4,0, entre 3,4 e 4,0, entre 3,5 e 4,0, ou entre 3,6 e 4,0. Ainda em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter um valor log P na faixa, por exemplo, entre 2,0 e 2,5, entre 2,0 e 2,7, entre 2,0 e 3,0, ou entre 2,2 e 2,5.
[0068] Um composto terapêutico descrito aqui pode ter uma área superficial polar que é hidrofóbica. Na forma aqui usada, a expressão “área superficial polar” refere-se a soma de superfície geral dos átomos polares na estrutura de um composto e é uma medida de hidrofobicidade. Tipicamente, esses átomos polares incluem, por exemplo, oxigênio, nitrogênio e seus hidrogênios anexados. Em aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter uma área superficial polar, por exemplo, menor que 8,0 nm2, menor que 7,0 nm2, menor que 6,0 nm2, menor que 5,0 nm2, menor que 4,0 nm2, ou menor que 3,0 nm2. Em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter uma área superficial polar na faixa, por exemplo, entre 3,0 nm2 e 6,5 nm2, entre 3,0 nm2 e 6,0 nm2, entre 3,0 nm2 e 5,5 nm2, entre 3,0 nm2 e 5,0 nm2, entre 3,0 nm2 e 4,5 nm2, entre 3,5 nm2 e 6,5 nm2, entre 3,5 nm2 e 6,0 nm2, entre 3,5 nm2 e 5,5 nm2, entre 3,5 nm2 e 5,0 nm2, entre 3,5 nm2 e 4,5 nm2, entre 4,0 nm2 e 6,5 nm2, entre 4,0 nm2 e 6,0 nm2, entre 4,0 nm2 e 5,5 nm2, ou entre 4,0 nm2 e 5,0 nm2, entre 4,0 nm2 e 4,5 nm2, ou entre 4,5 nm2 e 5,5 nm2. Ainda em outros aspectos desta modalidade, um composto terapêutico descrito aqui pode ter uma área superficial polar na faixa, por exemplo, entre 2,0 nm2 e 6,5 nm2, entre 2,0 nm2 e 6,0 nm2, entre 2,0 nm2 e 5,5 nm2, entre 2,0 nm2 e 5,0 nm2, entre 2,0 nm2 e 4,5 nm2, entre 2,5 nm2 e 6,5 nm2, entre 2,5 nm2 e 6,0 nm2, entre 2,5 nm2 e 5,5 nm2, entre 2,5 nm2 e 5,0 nm2, ou entre 2,5 nm2 e 4,5 nm2.
[0069] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma droga anti-inflamatória não esteroidal (NSAID). NSAIDs são um grande grupo de compostos terapêuticos com propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. NSAIDs reduzem inflamação bloqueando ciclo-oxigenase. NSAIDs incluem, sem limitações, Aceclofenac, Acemetacina, Actarit, Alcofenac, Alminoprofeno, Amfenac, Aloxipirina, Aminofenazona, Antrafenina, Aspirina, Azapropazona, Benorilato, Benoxaprofeno, Benzidamina, Butibufeno, Celecoxib, Clortenoxacina, Salicilato de Colina, Clometacina, Dexcetoprofeno, Diclofenaco, Diflunisal, Emorfazona, Epirizol; Etodolac, Etoricoxib, Feclobuzona, Felbinac, Fenbufeno, Fenclofenac, Flurbiprofeno, Glafenina, Hidroxiletil salicilato, Ibuprofeno, Indometacina, Indoprofeno, Cetoprofeno, Cetorolac, Lactil fenetidina, Loxoprofeno, Lumiracoxib, ácido Mefenâmico, Meloxicam, Metamizol, ácido Metiazínico, Mofebutazona, Mofezolac, Nabumetona, Naproxeno, Nifenazona, ácido Niflúmico, Oxametacina, Fenacetina, Pipebuzona, Pranoprofeno, Propifenazona, Proquazona, ácido Protizínico, Rofecoxib, Salicilamida, Salsalato, Sulindac, Suprofeno, Tiaramida, Tinoridina, ácido Tolfenâmico, Valdecoxib e Zomepirac.
[0070] NSAIDs podem ser classificadas com base em sua estrutura química ou mecanismo de ação. Exemplos não limitantes de NSAIDs incluem uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), e um inibidor de ciclo- oxigenase 2 seletivo (COX 2). Uma NSAID pode ser um profeno. Exemplos de uma NSAID derivada de salicilato adequado incluem, sem limitações, ácido acetilsalicílico (aspirina), Diflunisal, e Salsalato. Exemplos de uma NSAID derivada de p-amino fenol adequado incluem, sem limitações, Paracetamol e Fenacetina. Exemplos de uma NSAID derivada de ácido propiônico adequado incluem, sem limitações, Alminoprofeno, Benoxaprofeno, Dexcetoprofeno, Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Indoprofeno, Cetoprofeno, Loxoprofeno, Naproxeno, Oxaprozina, Pranoprofeno e Suprofeno. Exemplos de uma NSAID derivada de ácido acético adequado incluem, sem limitações, Aceclofenac, Acemetacina, Actarit, Alcofenac, Amfenac, Clometacina, Diclofenaco, Etodolac, Felbinac, Fenclofenac, Indometacina, Cetorolac, ácido Metiazínico, Mofezolac, Nabumetona, Naproxeno, Oxametacina, Sulindac e Zomepirac. Exemplos de uma NSAID derivada de ácido enólico (Oxicam) adequado incluem, sem limitações, Droxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam e Tenoxicam. Exemplos de uma NSAID derivada de ácido fenâmico adequado incluem, sem limitações, ácido Flufenâmico, ácido Mefenâmico, ácido Meclofenâmico, e ácido Tolfenâmico. Exemplos de inibidores de COX-2 seletivos adequados incluem, sem limitações, Celecoxib, Etoricoxib, Firocoxib, Lumiracoxib, Meloxicam, Paracetamol (Acetaminofen), Parecoxib, Rofecoxib e Valdecoxib.
[0071] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um agonista PPARα. Exemplos de um agonista PPARα adequado incluem, sem limitações, Pirinixic (WY 14643), GW6471 e um Fibrato.
[0072] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um agonista PPARβ/δ. Exemplos de um agonista PPARβ/δ adequado incluem, sem limitações, ácido Tetradeciltioacético (TTA). GSK0660, GSK3787, GW501516 (GW-501,516, GW1516, GSK-516 e Endurobol), GW0742, e GW610742X.
[0073] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um agonista PPARY. Exemplos de um agonista PPARY adequado incluem, sem limitações, Monascina, uma Tiazolidinediona tipo Rosiglitazona, Pioglitazona, e Troglitazona e T0070907. Outros agonistas PPARY adequados são descritos em Masson and Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses; US 2011/0195993, que está por meio deste incorporada pela referência na sua íntegra.
[0074] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um Glitazar (um agonista PPAR α e y dual). Exemplos de um Glitazar adequado incluem, sem limitações, Aleglitazar, Muraglitazar, Saroglitazar, e Tesaglitazar.
[0075] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma droga imunossupressora. Exemplos de uma droga imunossupressora adequada incluem, sem limitações, Azatioprina e ácido Micofenólico.
[0076] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma droga uricosúrica. Exemplos de uma droga uricosúrica adequada incluem, sem limitações, Benzbromarona
[0077] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma Aglicona. Exemplos de uma droga Aglicona adequada incluem, sem limitações, Piceatanol, Pinosilvina, Pterostilbeno e Resveratrol.
[0078] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um Canabidiol. Exemplos de uma droga uricosúrica adequada incluem, sem limitações, um Fitocanabinoide, um Endocanabinoide e um canabinoide sintético. Um Fitocanabinoide inclui um Tetra-hidrocanabinol (tais como, por exemplo, Delta-9-tetra-hidrocanabinol (Δ9-THC, THC), e Delta-8-tetra- hidrocanabinol (Δ8-THC)), um Canabidiol, um Canabinol, um Canabigerol, uma Tetra-hidrocanabivarina, uma Canabidivarina, e um Canabicromeno. Um Endocanabinoide inclui Araquinoiletanolamina (Anandamida ou AEA), 2- araquidonoil glicerol (2-AG), 2-araquidonil gliceril éter (noladin éter), N- araquinoil-dopamina (NADA), Virodamina (OAE), e Lisofosfatidilinositol (LPI). Um canabinoide sintético inclui Dronabinol (Marinol), Nabilona (Cesamet), Sativex, Rimonabant (SR141716), JWH-018, JWH-073, CP- 55940, Dimetil-heptilpirano, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, Levonantradol (Nantrodola), e AM-2201.
[0079] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um agente de ligação do receptor nuclear. Exemplos de um agente de ligação do receptor nuclear adequado incluem, sem limitações, um agente de ligação do receptor do ácido retinoico (RAR), um agente de ligação do receptor de retinoide X (RXR), um agente de ligação do receptor X do fígado (LXR) e um agente de ligação de Vitamina D.
[0080] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um receptor do antagonista de Angiotensina II. Exemplos de um receptor do antagonista de Angiotensina II adequado incluem, sem limitações, Azilsartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan e Valsartan.
[0081] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um inibidor de Acetilcolinasterase (ACE). Exemplos de um inibidor de ACE adequado incluem, sem limitações, um agente contendo Sulfidrila, um agente contendo Dicarboxilato, um agente contendo Fosfonato, uma Casoquinina, e uma Lactoquinina. Um agente contendo Sulfidrila inclui Captopril (Capoten) e Zofenopril. Um agente contendo Dicarboxilato inclui Enalapril (Vasotec/Renitec), Ramipril (Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace), Quinapril (Accupril), Perindopril (Coversyl/Aceon), Lisinopril (Listril/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril), Benazepril (Lotensin), Imidapril (Tanatril), Zofenopril (Zofecard), e Trandolapril (Mavik/Odrik/Gopten). Um agente contendo Fosfonato inclui Fosinopril (Fositen/Monopril).
[0082] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um inibidor de Fosfodiesterase. Exemplos de um adequado inibidor de Fosfodiesterase inclui, sem limitações, um inibidor seletivo de PDE 1, um inibidor seletivo de PDE 2, um inibidor seletivo de PDE 3, um inibidor seletivo de PDE 4, um inibidor seletivo de PDE 5, e um inibidor seletivo de PDE 10. Um inibidor seletivo de PDE1 inclui Vinpocetina. Um inibidor seletivo de PDE2 inclui BAY 60-7550 (2-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-7-[(1R)-1-hidroxietil]-4- fenilbutil]-5-metil-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-ona), EHNA (eritro-9- (2-hidróxi-3-nonil)adenina), Oxindol, e PDP (9-(6-fenil-2-oxohex-3-il)-2- (3,4-dimetoxibenzil)-purin-6-ona). Um inibidor seletivo de PDE3 inclui Anagrelida, Cilostazol, Enoximona, Inamrinona e Milrinona. Um inibidor seletivo de PDE4 inclui Drotaverina, Ibudilast, Luteolina, Mesembrina, Piclamilast, Roflumilast e Rolipram. Um inibidor seletivo de PDE5 inclui Avanafil, Dipiridamol, Icariina, 4-metilpiperazina, Pirazol Pirimidin-7-1, Sildenafil, Tadalafil, Udenafil e Vardenafil. Um inibidor seletivo de PDE10 inclui Papaverina.
[0083] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um fibrato. Fibratos são uma classe dos ácidos carboxílicos anfipáticos com propriedades de modificação de nível de lipídio. Esses compostos terapêuticos são usados para uma faixa de distúrbios metabólicas. Um uso não limitante é como um agente anti-hiperlipidêmico onde ele pode diminuir os níveis, por exemplo, de triglicerídeos e LDL bem como aumentar os níveis de HDL. Exemplos de um fibrato adequado incluem, sem limitações, Bezafibrato, Ciprofibrato, Clofibrato, Gemfibrozil e Fenofibrato.
[0084] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma estatina. Estatinas (ou inibidores de HMG-CoA redutase) são uma classe de compostos terapêuticos usados para diminuir níveis de LDL e/ou colesterol inibindo a enzima HMG-CoA redutase, que desempenha um papel central na produção de colesterol no fígado. Para compensar a menor disponibilidade de colesterol, síntese de receptores de LDL hepáticos é aumentada, que resulta em uma maior depuração de partículas de LDL do sangue. Exemplos de uma estatina adequada incluem, sem limitações, Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina e Sinvastatina.
[0085] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um tocotrienol. Tocotrienóis são uma outra classe de inibidores de HMG-CoA redutase e podem ser usados para diminuir níveis de LDL e/ou colesterol induzindo suprarregulagem do receptor de LDL hepático e/ou diminuindo níveis de LDL do plasma. Exemplos de um tocotrienol adequado incluem, sem limitações, um Y-tocotrienol e um δ- tocotrienol.
[0086] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma niacina. Niacinas são uma classe de compostos terapêuticos com propriedades de modificação de nível de lipídio. Por exemplo, uma niacina pode diminuir LDL inibindo seletivamente diacilglicerol aciltransferase 2 hepático, reduzir síntese de triglicerídeo, e secreção de VLDL através de um receptor HM74 e HM74A ou GPR109A. Esses compostos terapêuticos são usados para uma faixa de distúrbios metabólicas. Um uso não limitante é como um agente anti- hiperlipidêmico onde ele pode inibir a quebra de gorduras em tecido adiposo. Em virtude de uma niacina bloquear a quebra de gorduras, ela causa uma diminuição em ácidos graxos livres no sangue e, em decorrência disso, diminui a secreção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e colesterol pelo fígado. Diminuindo os níveis de VLDL, uma niacina pode também aumentar o nível de HDL no sangue. Exemplos de uma niacina adequada incluem, sem limitações, Acipimox, Niacina, Nicotinamida e vitamina B3.
[0087] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um sequestrante do ácido biliar. Sequestrantes do ácido biliar (também conhecidos como resinas) são uma classe de compostos terapêuticos usados para ligar certos componentes de bile no trato gastrintestinal. Eles rompem a circulação entero-hepática dos ácidos biliares sequestrando-os e impedindo a reabasorção pelo intestino. Sequestrantes do ácido biliar são particularmente efetivos para diminuir LDL e colesterol sequestrando os ácidos biliares contendo colesterol liberados no intestino e impedindo a reabsorção pelo intestino. Além do mais, um sequestrante do ácido biliar pode também aumentar níveis de HDL. Exemplos de um sequestrante do ácido biliar adequado incluem, sem limitações, Colestiramina, Colesevelam e Colestipol.
[0088] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um inibidor de absorção de colesterol. Inibidores de absorção de colesterol são uma classe de compostos terapêuticos que inibe a absorção de colesterol do intestino. Menor absorção de colesterol leva a uma suprarregulagem de receptores de LDL na superfície das células e uma maior captação de colesterol LDL nessas células, diminuindo assim níveis de LDL no plasma sanguíneo. Exemplos de um inibidor de absorção de colesterol adequado incluem, sem limitações, Ezetimiba, um fitoesterol, um esterol e um estanol.
[0089] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um inibidor de absorção de gordura. Inibidores de absorção de gordura são uma classe de compostos terapêuticos que inibe a absorção de gordura do intestino. Menor absorção de gordura reduz ingestão calórica. Em um aspecto, um inibidor de absorção de gordura inibe lipase pancreática, uma enzima que quebra triglicerídeos no intestino. Exemplos de um inibidor de absorção de gordura adequado incluem, sem limitações, Orlistat.
[0090] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma amina simpatomimética. Aminas simpatomiméticas são uma classe de compostos terapêuticos que mimetizam os efeitos de substâncias transmissoras do sistema nervoso simpatético tais como catecolaminas, epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina), e/ou dopamina. Uma amina simpatomimética pode agir como um agonista a-adrenérgico, um agonista e—adrenérgico, um agonista dopaminérgico, um inibidor de monoamina oxidase (MAO), e um inibidor de COMT. Tais compostos terapêuticos, entre outras coisas, são usados para tratar parada cardíaca, baixa pressão sanguínea, ou mesmo atrasar trabalho de parto prematuro. Exemplos de uma amina simpatomimética adequada incluem, sem limitações, Clenbuterol, Salbutamol, efedrina, pseudoefedrina, metanfetamina, anfetamina, fenilefrina, isoproterenol, dobutamina, metilfenidato, lisdexamfetamina, catina, catinona, metcatinona, cocaína, benzilpiperazina (BZP), metilenodioxipirovalerona (MDPV), 4- metilaminorex, pemolina, fenmetrazina e propil-hexedrina. Um agonista α- adrenérgico inclui Fenilefrina, Propil-hexedrina, e Pseudoefedrina. Um agonista e—adrenérgico inclui Clenbuterol, Dobutamina, Eefedrina, Isoproterenol e Salbutamol. Um Agonista Dopaminérgico/Norepinefrinérgico inclui Cocaína (inibidor de recaptação de DA/NE), Lisdexamfetamina (inibidor de recaptação de 5HT/DA/NE), Metilfenidato (inibidor de recaptação de DA/NE), e Metilenodioxipirovalerona (inibidor de recaptação de DA/NE). Um agente de liberação de Neurotransmissor inclui Anfetamina (agente de liberação de DA/NE), Benzilpiperazina (agente de liberação de DA/NE), Catina (agente de liberação de DA/NE), Catinona (agente de liberação de DA/NE), Metanfetamina (agente de liberação de DA/NE), Metcatinona (agente de liberação de DA/NE), 4—metilaminorex (agente de liberação de DA/NE), Pemolina, Fenmetrazina (agente de liberação de DA/NE), e Fenetilamina (agente de liberação de DA/NE).
[0091] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um antagonista do receptor de Rianodina. Exemplos de um antagonista do receptor de Rianodina incluem, sem limitações, Azumoleno e Dantroleno.
[0092] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma droga para câncer. Exemplos de uma droga para câncer adequado incluem, sem limitações, um agente alquilante, um antimetabólito, um alcaloide de planta e terpenoide, um inibidor de topoisomerase e um antibiótico citotóxico. Um agente alquilante inclui Carboplatina, Clorambucil, Cisplatina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Oxaliplatina e Mecloretamina. Um antimetabólito inclui Azatioprina e Mercaptopurina. Um alcaloide de planta e terpenoide incluem um alcaloide Vinca tipo Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, e Vindesina, um Podofilotoxina tipo Etoposídeo e Teniposídeo, e uma taxano tipo Docetaxel e Ortataxel. Um inibidor de Topoisomerase inclui um inibidor de topoisomerase Tipo I como uma Camptotecina, tais como, por exemplo, Exatecan, Irinotecan, Lurtotecan, Topotecan, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67), e ST 1481, e um inibidor Tipo II como uma Epipodofilotoxina tais como, por exemplo, Amsacrina, Etoposídeo, Etoposídeo fosfato, e Teniposídeo. Um antibiótico Citotóxico inclui uma Actinomicina tipo Actinomicina D, Bacitracina, Colistina (polimxina E), e Polimxina B, uma Antracenediona tipo Mitoxantrona e Pixantrona, e um Antracilclina tipo Bleomicina, Doxorubicina (Adriamicina), Daunorubicina (Daunomicina), Epirubicina, Idarubicina, Mitomicina, Plicamicina e Valrubicina.
[0093] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser Metformina, Curcumina, ácido glicirretínico, ou 6-shogaol.
[0094] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um antibiótico. Exemplos de uma amina simpatomimética adequada incluem, sem limitações, Isoniazid, Rifampicina, Pirazinamida e Etambutol.
[0095] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma droga anti-helmíntico. Exemplos de uma droga anti-helmíntico adequado incluem, sem limitações, Abamectina, uma Aminoacetonitrila tipo Monepantel, um Benzimidazol, Dietilcarbamazina, Ivermectina, Levamisol, Niclosamida, um Octadepsipeptídeo tipo Emodepsida, ácido Fosfônico (Metrifonato), Praziquantel, um Espiroindol tipo Derquantel, e Suramin Pirantel pamoato. Um Benzimidazol inclui Albendazol, Fenbendazol, Flubendazol, Mebendazol, Tiabendazol e Triclabendazol.
[0096] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser uma droga antimalária. Exemplos de uma droga antimalária adequada incluem, sem limitações, Amodiaquina, uma Artemisinina, Atovaquona, Cloroquina, Clindamicina, Doxiciclina, Halofantrina, Mefloquina, Primaquina, Proguanil, Pirimetamina, uma Quinina e agente relacionado tipo Quinimax e Quinidina, Rufigalol, e uma Sulfonamida tipo Sulfadoxina e Sulfametoxipiridazina. Uma Artemisinina inclui Arteeter, Artemeter, Artemisinina, Artesunato, e Di- hidroartemisinina.
[0097] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um agente anti-hiperlipidêmico. Existem diversas classes de agentes anti- hiperlipidêmicos (também conhecidos como agentes hipolipidêmicos). Eles podem diferir tanto em seu impacto no perfil de colesterol quanto em efeitos adversos. Por exemplo, alguns podem diminuir lipoproteína de baixa densidade (LDL), enquanto outros podem preferencialmente aumentar lipoproteína de alta densidade (HDL). Clinicamente, a escolha de um agente dependerá do perfil de colesterol de um indivíduo, do risco cardiovascular de um indivíduo, e/ou das funções hepáticas e renais de um indivíduo. Exemplos de um agente anti-hiperlipidêmico adequado incluem, sem limitações, um receptor do antagonista de Angiotensina II, um inibidor de ACE, um inibidor de Fosfodiesterase, um Fibrato, uma estatina, um Tocotrienol, uma niacina, um sequestrante do ácido biliar (resina), um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase pancreática, e uma amina simpatomimética.
[0098] Um composto terapêutico descrito aqui pode ser um éster de um composto terapêutico. Um éster de um composto terapêutico aumenta o valor log P relativo ao mesmo composto terapêutico, mas sem a modificação do éster. Um grupo éster pode ser anexado em um composto terapêutico, por exemplo, por um grupo funcional do ácido carboxílico ou hidroxila presente no composto terapêutico. Um éster de um composto terapêutico pode ter uma maior hidrofobicidade e, como tal, pode ser dissolvido em um volume reduzido de solvente descrito aqui. Em alguns casos, um éster de um composto terapêutico pode ser combinado diretamente com um adjuvante descrito aqui, eliminando por meio disso a necessidade de um solvente. Um éster de um composto terapêutico pode permitir a fabricação de uma composição farmacêutica descrita aqui, em situações onde uma forma não esterificada do mesmo composto terapêutico é de outra forma imiscível em um solvente descrito aqui. Um éster de um composto terapêutico pode ainda ser distribuído de uma maneira que inibe mais efetivamente uma resposta proinflamatória desde que o composto seja combinado com um adjuvante descrito aqui. Em uma modalidade, um composto terapêutico pode ser reagido com éster etílico a fim de formar um éster etílico do composto terapêutico.
[0099] Uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui pode compreender um composto terapêutico em uma quantidade suficiente para permitir administração costumária em um indivíduo. Em aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um composto terapêutico em uma quantidade, por exemplo, de pelo menos 5 mg, pelo menos 10 mg, pelo menos 15 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 25 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos 35 mg, pelo menos 40 mg, pelo menos 45 mg, pelo menos 50 mg, pelo menos 55 mg, pelo menos 60 mg, pelo menos 65 mg, pelo menos 70 mg, pelo menos 75 mg, pelo menos 80 mg, pelo menos 85 mg, pelo menos 90 mg, pelo menos 95 mg, ou pelo menos 100 mg. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um composto terapêutico em uma quantidade, por exemplo, de pelo menos 5 mg, pelo menos 10 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 25 mg, pelo menos 50 mg, pelo menos 75 mg, pelo menos 100 mg, pelo menos 200 mg, pelo menos 300 mg, pelo menos 400 mg, pelo menos 500 mg, pelo menos 600 mg, pelo menos 700 mg, pelo menos 800 mg, pelo menos 900 mg, pelo menos 1.000 mg, pelo menos 1.100 mg, pelo menos 1.200 mg, pelo menos 1.300 mg, pelo menos 1.400 mg, ou pelo menos 1.500 mg. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um composto terapêutico em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, cerca de 150 mg a cerca de 350 mg, cerca de 250 mg a cerca de 500 mg, cerca de 350 mg a cerca de 600 mg, cerca de 500 mg a cerca de 750 mg, cerca de 600 mg a cerca de 900 mg, cerca de 750 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 850 mg a cerca de 1.200 mg, ou cerca de 1.000 mg a cerca de 1.500 mg. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um composto terapêutico em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 750 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 750 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 750 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 5 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 5 mg a cerca de 1.000 mg, ou cerca de 5 mg a cerca de 250 mg.
[00100] Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um composto terapêutico em uma quantidade, por exemplo, de menos que cerca de 90% em peso, menor que cerca de 80% em peso, menor que cerca de 70% em peso, menor que cerca de 65% em peso, menor que cerca de 60% em peso, menor que cerca de 55% em peso, menor que cerca de 50% em peso, menor que cerca de 45% em peso, menor que cerca de 40% em peso, menor que cerca de 35% em peso, menor que cerca de 30% em peso, menor que cerca de 25% em peso, menor que cerca de 20% em peso, menor que cerca de 15% em peso, menor que cerca de 10% em peso, menor que cerca de 5% em peso, ou menos que cerca de 1% em peso. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um composto terapêutico em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 1% a 90% em peso, cerca de 1% a 80% em peso, cerca de 1% a 75% em peso, cerca de 1% a 70% em peso, cerca de 1% a 65% em peso, cerca de 1% a 60% em peso, cerca de 1% a 55% em peso, cerca de 1% a 50% em peso, cerca de 1% a 45% em peso, cerca de 1% a 40% em peso, cerca de 1% a 35% em peso, cerca de 1% a 30% em peso, cerca de 1% a 25% em peso, cerca de 1% a 20% em peso, cerca de 1% a 15% em peso, cerca de 1% a 10% em peso, cerca de 1% a 5% em peso, cerca de 2% a 50% em peso, cerca de 2% a 40% em peso, cerca de 2% a 30% em peso, cerca de 2% a 20% em peso, cerca de 2% a 10% em peso, cerca de 4% a 50% em peso, cerca de 4% a 40% em peso, cerca de 4% a 30% em peso, cerca de 4% a 20% em peso, cerca de 4% a 10% em peso, cerca de 6% a 50% em peso, cerca de 6% a 40% em peso, cerca de 6% a 30% em peso, cerca de 6% a 20% em peso, cerca de 6% a 10% em peso, cerca de 8% a 50% em peso, cerca de 8% a 40% em peso, cerca de 8% a 30% em peso, cerca de 8% a 20% em peso, cerca de 8% a 15% em peso, ou cerca de 8% a 12% em peso.
[00101] Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um composto terapêutico em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 45% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 25% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso, cerca de 1% a cerca de 45% em peso, cerca de 1% a cerca de 40% em peso, cerca de 1% a cerca de 35% em peso, cerca de 1% a cerca de 30% em peso, cerca de 1% a cerca de 25% em peso, cerca de 1% a cerca de 20% em peso, cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, cerca de 1% a cerca de 5% em peso, cerca de 5% a cerca de 45% em peso, cerca de 5% a cerca de 40% em peso, cerca de 5% a cerca de 35% em peso, cerca de 5% a cerca de 30% em peso, cerca de 5% a cerca de 25% em peso, cerca de 5% a cerca de 20% em peso, cerca de 5% a cerca de 15% em peso, cerca de 5% a cerca de 10% em peso, cerca de 10% a cerca de 45% em peso, cerca de 10% a cerca de 40% em peso, cerca de 10% a cerca de 35% em peso, cerca de 10% a cerca de 30% em peso, cerca de 10% a cerca de 25% em peso, cerca de 10% a cerca de 20% em peso, cerca de 10% a cerca de 15% em peso, cerca de 15% a cerca de 45% em peso, cerca de 15% a cerca de 40% em peso, cerca de 15% a cerca de 35% em peso, cerca de 15% a cerca de 30% em peso, cerca de 15% a cerca de 25% em peso, cerca de 15% a cerca de 20% em peso, cerca de 20% a cerca de 45% em peso, cerca de 20% a cerca de 40% em peso, cerca de 20% a cerca de 35% em peso, cerca de 20% a cerca de 30% em peso, cerca de 20% a cerca de 25% em peso, cerca de 25% a cerca de 45% em peso, cerca de 25% a cerca de 40% em peso, cerca de 25% a cerca de 35% em peso, ou cerca de 25% a cerca de 30% em peso.
[00102] A concentração final de um composto terapêutico descrito aqui em uma composição farmacêutica descrita aqui pode ser de qualquer concentração desejada. Em um aspecto desta modalidade, a concentração final de um composto terapêutico em uma composição farmacêutica pode ser uma quantidade terapeuticamente efetiva. Em outros aspectos desta modalidade, a concentração final de um composto terapêutico em uma composição farmacêutica pode ser, por exemplo, pelo menos 0,00001 mg/mL, pelo menos 0,0001 mg/mL, pelo menos 0,001 mg/mL, pelo menos 0,01 mg/mL, pelo menos 0,1 mg/mL, pelo menos 1 mg/mL, pelo menos 10 mg/mL, pelo menos 25 mg/mL, pelo menos 50 mg/mL, pelo menos 100 mg/mL, pelo menos 200 mg/mL, pelo menos 500 mg/mL, pelo menos 700 mg/mL, pelo menos 1.000 mg/mL, ou pelo menos 1.200 mg/mL. Em outros aspectos desta modalidade, a concentração de um composto terapêutico descrito aqui na solução pode ser, por exemplo, no máximo 1.000 mg/mL, no máximo 1.100 mg/mL, no máximo 1.200 mg/mL, no máximo 1.300 mg/mL, no máximo 1.400 mg/mL, no máximo 1.500 mg/mL, no máximo 2.000 mg/mL, no máximo 2.000 mg/mL, ou no máximo 3.000 mg/mL. Em outros aspectos desta modalidade, a concentração final de um composto terapêutico em uma composição farmacêutica pode ser em uma faixa, por exemplo, de cerca de 0,00001 mg/mL a cerca de 3.000 mg/mL, cerca de 0,0001 mg/mL a cerca de 3.000 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 3.000 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 3.000 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 3.000 mg/mL, cerca de 250 mg/mL a cerca de 3.000 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 3.000 mg/mL, cerca de 750 mg/mL a cerca de 3.000 mg/mL, cerca de 1.000 mg/mL a cerca de 3.000 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 2.000 mg/mL, cerca de 250 mg/mL a cerca de 2.000 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 2.000 mg/mL, cerca de 750 mg/mL a cerca de 2.000 mg/mL, cerca de 1.000 mg/mL a cerca de 2.000 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 1.500 mg/mL, cerca de 250 mg/mL a cerca de 1.500 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 1.500 mg/mL, cerca de 750 mg/mL a cerca de 1.500 mg/mL, cerca de 1.000 mg/mL a cerca de 1.500 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 1.200 mg/mL, cerca de 250 mg/mL a cerca de 1.200 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 1.200 mg/mL, cerca de 750 mg/mL a cerca de 1.200 mg/mL, cerca de 1.000 mg/mL a cerca de 1.200 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL, cerca de 250 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL, cerca de 750 mg/mL a cerca de 1.000 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 750 mg/mL, cerca de 250 mg/mL a cerca de 750 mg/mL, cerca de 500 mg/mL a cerca de 750 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, cerca de 250 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, cerca de 0,00001 mg/mL a cerca de 0,0001 mg/mL, cerca de 0,00001 mg/mL a cerca de 0,001 mg/mL, cerca de 0,00001 mg/mL a cerca de 0,01 mg/mL, cerca de 0,00001 mg/mL a cerca de 0,1 mg/mL, cerca de 0,00001 mg/mL a cerca de 1 mg/mL, cerca de 0,001 mg/mL a cerca de 0,01 mg/mL, cerca de 0,001 mg/mL a cerca de 0,1 mg/mL, cerca de 0,001 mg/mL a cerca de 1 mg/mL, cerca de 0,001 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, ou cerca de 0,001 mg/mL a cerca de 100 mg/mL.
[00103] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, um ou mais lipídios. Um lipídio pode ser amplamente definido como uma molécula pequena hidrofóbica ou anfifílica. A natureza anfifílica de alguns lipídios permite que eles formem estruturas tais como vesículas, lipossomos, ou membranas em um ambiente aquoso. Exemplos não limitantes de lipídios incluem ácidos graxos, glicerolipídios, fosfolipídios, esfingolipídios, lipídios esteróis, lipídios prenóis, sacarolipídios e policetídeos.
[00104] Um lipídio adequado nas composições farmacêuticas descritas aqui pode ser um ácido graxo farmaceuticamente aceitável. Um ácido graxo compreende um ácido carboxílico com uma cadeia de hidrocarboneto longa não ramificada que pode ser tanto saturada quanto insaturada. Assim, o arranjo confere um ácido graxo com uma extremidade hidrofílica polar, e uma extremidade hidrofílica não polar que são insolúveis em água. A maioria dos ácidos graxos de ocorrência natural tem uma cadeia de hidrocarboneto de um mesmo número de átomos de carbono, tipicamente entre 4 e 24 carbonos, e pode ser anexada em grupos funcionais contendo oxigênio, halogênios, nitrogênio e enxofre. Ácidos graxos sintéticos ou não naturais podem ter uma cadeia de hidrocarboneto de qualquer número de átomos de carbono entre 3 e 40 carbonos. Onde existe uma ligação dupla, existe a possibilidade tanto de um cis quanto de um transisomerismo geométrico, que afeta significativamente a configuração molecular da molécula. Ligações duplas cis fazem com que cadeia do ácido graxo dobre, um efeito que é mais pronunciado quanto mais ligações duplas existirem em uma cadeia. A maioria dos ácidos graxos de ocorrência natural é de configuração cis, embora a forma trans exista em algumas gorduras e óleos naturais e parcialmente hidrogenados. Exemplos dos ácidos graxos incluem, sem limitações, ácido caprílico (8:0), ácido pelargônico (9:0), ácido cáprico (10:0), ácido undecílico(11:0), ácido láurico (12:0), ácido tridecílico (13:0), ácido mirístico (14:0), ácido miristoleico (14:1), ácido pentadecíclico (15:0), ácido palmítico (16:0), ácido palmitoleico (16:1), ácido sapiênico (16:1), ácido margárico (17:0), ácido esteárico (18:0), ácido oleico (18:1), ácido elaídico (18:1), ácido vacênico (18:1), ácido linoleico (18:2), ácido linoelaídico (18:2), ácido α- linolênico (18:3), ácido Y-linolênico (18:3), ácido estearidônico (18:4), ácido nonadecílico (19:0), ácido araquídico (20:0), ácido eicosenoico (20:1), ácido di-homo-Y-linolênico (20:3), ácido de Mead (20:3), ácido araquidônico (20:4), ácido eicosapentaenoico (20:5), ácido heneicosílico (21:0), ácido beênico (22:0), ácido erúcico (22:1), ácido docosaexaenoico (22:6), ácido tricosílico (23:0), ácido lignocérico (24:0), ácido nervônico (24:1), ácido pentacosílico (25:0), ácido cerótico (26:0), ácido heptacosílico (27:0), ácido montânico (28:0), ácido nonacosílico (29:0), ácido melíssico (30:0), ácido henatriacontílico (31:0), ácido lacceroico (32:0), ácido psílico (33:0), ácido gédico (34:0), ácido ceroplástico (35:0), e ácido hexatriacontílico (36:0).
[00105] Em uma modalidade, um lipídio pode ser um ácido graxo saturado ou insaturado farmaceuticamente aceitável. Em aspectos desta modalidade, um ácido graxo saturado ou insaturado compreende, por exemplo, pelo menos 8, pelo menos 10, pelo menos 12, pelo menos 14, pelo menos 16, pelo menos 18, pelo menos 20, pelo menos 22, pelo menos 24, pelo menos 26, pelo menos 28, ou pelo menos 30 átomos de carbono, Em outros aspectos desta modalidade, um ácido graxo saturado ou insaturado compreende, por exemplo, entre 4 e 24 átomos de carbono, entre 6 e 24 átomos de carbono, entre 8 e 24 átomos de carbono, entre 10 e 24 átomos de carbono, entre 12 e 24 átomos de carbono, entre 14 e 24 átomos de carbono, ou entre 16 e 24 átomos de carbono, entre 4 e 22 átomos de carbono, entre 6 e 22 átomos de carbono, entre 8 e 22 átomos de carbono, entre 10 e 22 átomos de carbono, entre 12 e 22 átomos de carbono, entre 14 e 22 átomos de carbono, ou entre 16 e 22 átomos de carbono, entre 4 e 20 átomos de carbono, entre 6 e 20 átomos de carbono, entre 8 e 20 átomos de carbono, entre 10 e 20 átomos de carbono, entre 12 e 20 átomos de carbono, entre 14 e 20 átomos de carbono, ou entre 16 e 20 átomos de carbono. Se insaturado, o ácido graxo pode ter, por exemplo, 1 ou mais, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, ou 6 ou mais ligações duplas.
[00106] Um lipídio adequado nas composições farmacêuticas descritas aqui pode ser uma gordura dura farmaceuticamente aceitável. Também conhecida como uma “gordura sólida”, lipídio sólido à temperatura ambiente”, ou simplesmente “gordura”, uma gordura dura inclui qualquer ácido graxo que é sólido à temperatura ambiente normal, tal como, por exemplo, cerca de 20°C. Gorduras consistem em um amplo grupo de compostos que é geralmente solúvel em solvente orgânicos e geralmente insolúvel em água. Exemplos de misturas de gorduras duras farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitações, uma mistura de um ou mais glicerolipídios descritos aqui, uma mistura de um ou mais ésteres do ácido graxo de glicol descritos aqui, uma mistura de mais ésteres do ácido graxo de poliéter descrito aqui, uma mistura de mais glicerídeos descritos aqui.
[00107] Uma gordura dura adequada nas composições farmacêuticas descritas aqui pode ser um glicerolipídio farmaceuticamente aceitável. Glicerolipídios são compostos principalmente de mono-, di-, e triglicerol substituídos. Um grupo de glicerolipídios é o glicerídeo, onde um, dois, ou todos os três grupos hidroxila de glicerol são cada qual esterificado usando um ácido graxo descrito aqui para produzir monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos, respectivamente. Nesses compostos, cada qual dos grupos hidroxila de glicerol pode ser esterificado pelo mesmo ácido graxo ou diferentes ácidos graxos. Adicionalmente, glicerídeos podem ser acetilados para produzir monoglicerídeos acetilados, diglicerídeos acetilados e triglicerídeos acetilados. Em aspectos desta modalidade, um monoglicerídeo pode incluir um ácido graxo saturado ou insaturado com um comprimento de carbono de C12-C24. Em outros aspectos desta modalidade, um diglicerídeo pode incluir um ácido graxo saturado ou insaturado com um comprimento de carbono de C12-C24, ou dois ácidos graxos saturados ou insaturados cada qual com um comprimento de carbono de C12-C24. Ainda em outros aspectos desta modalidade, um triglicerídeo pode incluir um ácido graxo saturado ou insaturado com um comprimento de carbono de C12-C24, dois ácidos graxos saturados ou insaturados cada qual com um comprimento de carbono de C12-C24, ou três ácidos graxos saturados ou insaturados cada qual com um comprimento de carbono de C12-C24.
[00108] Em aspectos desta modalidade, uma mistura de lipídios farmaceuticamente aceitável inclui uma mistura de mono, di, e/ou triglicerídeos com um ponto de fusão, por exemplo, de cerca de 33°C, cerca de 34°C, cerca de 35°C, cerca de 36°C, cerca de 37°C, cerca de 38°C, cerca de 39°C, cerca de 40°C, cerca de 41°C, cerca de 43°C, cerca de 43°C, cerca de 44°C, cerca de 45°C, cerca de 45°C, cerca de 47°C, cerca de 48°C, cerca de 49°C, cerca de 50°C. Em aspectos desta modalidade, uma mistura de lipídios farmaceuticamente aceitável inclui uma mistura de mono, di, e/ou triglicerídeos com um ponto de fusão, por exemplo, de cerca de 30°C a cerca de 44°C, cerca de 30°C a cerca de 45°C, cerca de 30°C a cerca de 46°C, cerca de 30°C a cerca de 47°C, cerca de 30°C a cerca de 48°C, cerca de 30°C a cerca de 49°C, cerca de 30°C a cerca de 50°C, cerca de 32°C a cerca de 44°C, cerca de 32°C a cerca de 45°C, cerca de 32°C a cerca de 46°C, cerca de 32°C a cerca de 47°C, cerca de 32°C a cerca de 48°C, cerca de 32°C a cerca de 49°C, cerca de 32°C a cerca de 50°C, cerca de 34°C a cerca de 44°C, cerca de 34°C a cerca de 45°C, cerca de 34°C a cerca de 46°C, cerca de 34°C a cerca de 47°C, cerca de 34°C a cerca de 48°C, cerca de 34°C a cerca de 49°C, cerca de 34°C a cerca de 50°C, cerca de 36°C a cerca de 44°C, cerca de 36°C a cerca de 45°C, cerca de 36°C a cerca de 46°C, cerca de 36°C a cerca de 47°C, cerca de 36°C a cerca de 48°C, cerca de 36°C a cerca de 49°C, cerca de 36°C a cerca de 50°C, cerca de 38°C a cerca de 44°C, cerca de 38°C a cerca de 45°C, cerca de 38°C a cerca de 46°C, cerca de 38°C a cerca de 47°C, cerca de 38°C a cerca de 48°C, cerca de 38°C a cerca de 49°C, cerca de 38°C a cerca de 50°C, cerca de 40°C a cerca de 44°C, cerca de 40°C a cerca de 45°C, cerca de 40°C a cerca de 46°C, cerca de 40°C a cerca de 47°C, cerca de 40°C a cerca de 48°C, cerca de 40°C a cerca de 49°C, cerca de 40°C a cerca de 50°C, cerca de 42°C a cerca de 44°C, cerca de 42°C a cerca de 45°C, cerca de 42°C a cerca de 46°C, cerca de 42°C a cerca de 47°C, cerca de 42°C a cerca de 48°C, cerca de 42°C a cerca de 49°C, ou cerca de 42°C a cerca de 50°C.
[00109] Em outros aspectos desta modalidade, uma mistura de lipídios farmaceuticamente aceitável inclui uma mistura de ésteres do ácido graxo de PEG com um ponto de fusão, por exemplo, de cerca de 33°C, cerca de 34°C, cerca de 35°C, cerca de 36°C, cerca de 37°C, cerca de 38°C, cerca de 39°C, cerca de 40°C, cerca de 41°C, cerca de 43°C, cerca de 43°C, cerca de 44°C, cerca de 45°C, cerca de 45°C, cerca de 47°C, cerca de 48°C, cerca de 49°C, cerca de 50°C. Em aspectos desta modalidade, uma mistura de lipídios farmaceuticamente aceitável inclui uma mistura de ésteres do ácido graxo de PEG com um ponto de fusão, por exemplo, de cerca de 30°C a cerca de 44°C, cerca de 30°C a cerca de 45°C, cerca de 30°C a cerca de 46°C, cerca de 30°C a cerca de 47°C, cerca de 30°C a cerca de 48°C, cerca de 30°C a cerca de 49°C, cerca de 30°C a cerca de 50°C, cerca de 32°C a cerca de 44°C, cerca de 32°C a cerca de 45°C, cerca de 32°C a cerca de 46°C, cerca de 32°C a cerca de 47°C, cerca de 32°C a cerca de 48°C, cerca de 32°C a cerca de 49°C, cerca de 32°C a cerca de 50°C, cerca de 34°C a cerca de 44°C, cerca de 34°C a cerca de 45°C, cerca de 34°C a cerca de 46°C, cerca de 34°C a cerca de 47°C, cerca de 34°C a cerca de 48°C, cerca de 34°C a cerca de 49°C, cerca de 34°C a cerca de 50°C, cerca de 36°C a cerca de 44°C, cerca de 36°C a cerca de 45°C, cerca de 36°C a cerca de 46°C, cerca de 36°C a cerca de 47°C, cerca de 36°C a cerca de 48°C, cerca de 36°C a cerca de 49°C, cerca de 36°C a cerca de 50°C, cerca de 38°C a cerca de 44°C, cerca de 38°C a cerca de 45°C, cerca de 38°C a cerca de 46°C, cerca de 38°C a cerca de 47°C, cerca de 38°C a cerca de 48°C, cerca de 38°C a cerca de 49°C, cerca de 38°C a cerca de 50°C, cerca de 40°C a cerca de 44°C, cerca de 40°C a cerca de 45°C, cerca de 40°C a cerca de 46°C, cerca de 40°C a cerca de 47°C, cerca de 40°C a cerca de 48°C, cerca de 40°C a cerca de 49°C, cerca de 40°C a cerca de 50°C, cerca de 42°C a cerca de 44°C, cerca de 42°C a cerca de 45°C, cerca de 42°C a cerca de 46°C, cerca de 42°C a cerca de 47°C, cerca de 42°C a cerca de 48°C, cerca de 42°C a cerca de 49°C, ou cerca de 42°C a cerca de 50°C.
[00110] Em outros aspectos desta modalidade, uma mistura de lipídios farmaceuticamente aceitável inclui uma mistura de mono, di, e/ou triglicerídeos e ésteres do ácido graxo de PEG com um ponto de fusão, por exemplo, de cerca de 33°C, cerca de 34°C, cerca de 35°C, cerca de 36°C, cerca de 37°C, cerca de 38°C, cerca de 39°C, cerca de 40°C, cerca de 41°C, cerca de 43°C, cerca de 43°C, cerca de 44°C, cerca de 45°C, cerca de 45°C, cerca de 47°C, cerca de 48°C, cerca de 49°C, cerca de 50°C. Em aspectos desta modalidade, uma mistura de lipídios farmaceuticamente aceitável inclui uma mistura de mono, di, e/ou triglicerídeos e ésteres do ácido graxo de PEG com um ponto de fusão, por exemplo, de cerca de 30°C a cerca de 44°C, cerca de 30°C a cerca de 45°C, cerca de 30°C a cerca de 46°C, cerca de 30°C a cerca de 47°C, cerca de 30°C a cerca de 48°C, cerca de 30°C a cerca de 49°C, cerca de 30°C a cerca de 50°C, cerca de 32°C a cerca de 44°C, cerca de 32°C a cerca de 45°C, cerca de 32°C a cerca de 46°C, cerca de 32°C a cerca de 47°C, cerca de 32°C a cerca de 48°C, cerca de 32°C a cerca de 49°C, cerca de 32°C a cerca de 50°C, cerca de 34°C a cerca de 44°C, cerca de 34°C a cerca de 45°C, cerca de 34°C a cerca de 46°C, cerca de 34°C a cerca de 47°C, cerca de 34°C a cerca de 48°C, cerca de 34°C a cerca de 49°C, cerca de 34°C a cerca de 50°C, cerca de 36°C a cerca de 44°C, cerca de 36°C a cerca de 45°C, cerca de 36°C a cerca de 46°C, cerca de 36°C a cerca de 47°C, cerca de 36°C a cerca de 48°C, cerca de 36°C a cerca de 49°C, cerca de 36°C a cerca de 50°C, cerca de 38°C a cerca de 44°C, cerca de 38°C a cerca de 45°C, cerca de 38°C a cerca de 46°C, cerca de 38°C a cerca de 47°C, cerca de 38°C a cerca de 48°C, cerca de 38°C a cerca de 49°C, cerca de 38°C a cerca de 50°C, cerca de 40°C a cerca de 44°C, cerca de 40°C a cerca de 45°C, cerca de 40°C a cerca de 46°C, cerca de 40°C a cerca de 47°C, cerca de 40°C a cerca de 48°C, cerca de 40°C a cerca de 49°C, cerca de 40°C a cerca de 50°C, cerca de 42°C a cerca de 44°C, cerca de 42°C a cerca de 45°C, cerca de 42°C a cerca de 46°C, cerca de 42°C a cerca de 47°C, cerca de 42°C a cerca de 48°C, cerca de 42°C a cerca de 49°C, ou cerca de 42°C a cerca de 50°C.
[00111] Uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui pode compreender um lipídio sólido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável (gordura dura) em uma quantidade suficiente para formar a composição de solução sólida descrita aqui. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um lipídio sólido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável (gordura dura) em uma quantidade, por exemplo, de pelo menos 10% em peso, pelo menos 20% em peso, pelo menos 30% em peso, pelo menos 35% em peso, pelo menos 40% em peso, pelo menos 45% em peso, pelo menos 50% em peso, pelo menos 55% em peso, pelo menos 60% em peso, pelo menos 65% em peso, pelo menos 70% em peso, pelo menos 75% em peso, pelo menos 80% em peso, pelo menos 85% em peso, pelo menos 90% em peso, pelo menos 95% em peso, ou pelo menos 99% em peso. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um lipídio sólido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável (gordura dura) em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 30% a cerca de 99% em peso, cerca de 35% a cerca de 99% em peso, cerca de 40% a cerca de 99% em peso, cerca de 45% a cerca de 99% em peso, cerca de 50% a cerca de 99% em peso, cerca de 30% a cerca de 98% em peso, cerca de 35% a cerca de 98% em peso, cerca de 40% a cerca de 98% em peso, cerca de 45% a cerca de 98% em peso, cerca de 50% a cerca de 98% em peso, cerca de 30% a cerca de 95% em peso, cerca de 35% a cerca de 95% em peso, cerca de 40% a cerca de 95% em peso, cerca de 45% a cerca de 95% em peso, ou cerca de 50% a cerca de 95% em peso. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um lipídio sólido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável (gordura dura) em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 70% a cerca de 97% em peso, cerca de 75% a cerca de 97% em peso, cerca de 80% a cerca de 97% em peso, cerca de 85% a cerca de 97% em peso, cerca de 88% a cerca de 97% em peso, cerca de 89% a cerca de 97% em peso, cerca de 90% a cerca de 97% em peso, cerca de 75% a cerca de 96% em peso, cerca de 80% a cerca de 96% em peso, cerca de 85% a cerca de 96% em peso, cerca de 88% a cerca de 96% em peso, cerca de 89% a cerca de 96% em peso, cerca de 90% a cerca de 96% em peso, cerca de 75% a cerca de 93% em peso, cerca de 80% a cerca de 93% em peso, cerca de 85% a cerca de 93% em peso, cerca de 88% a cerca de 93% em peso, cerca de 89% a cerca de 93% em peso, ou cerca de 90% a cerca de 93% em peso.
[00112] Misturas comercialmente disponíveis de glicerolipídios farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitações, manteiga de cacau, misturas de estearato de PEG-6 e palmitoestearato de etileno glicol e estearato de PEG-32 (TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63), misturas de fosfato de triceteareth-4 e palmitoestearato de etileno glicol e palmitoestearato de dietileno glicol (SEDEFOS® 75), misturas de monoestearato de glicerol e estearato de PEG-75 (GELOT®), misturas de álcool cetílico e álcoois graxos etoxilados (seteth-2-, steareth-20) (EMULCIRE®), misturas de triglicerídeos C10-C18 saturados com um ponto de fusão em torno de 33°C (GELUCIRE® 33/01), misturas de triglicerídeos C10-C18 saturados com um ponto de fusão em torno de 39°C (GELUCIRE® 39/01), misturas de triglicerídeos C10-C18 saturados com um ponto de fusão em torno de 43°C (GELUCIRE® 43/01), misturas de monoestearato de glicerol 40-55 (tipo I) e diglicerídeos (GELEOL® Mono e Diglicerídeos), e misturas de triglicerídeos de cadeia média (LABRAFAC® Lipophile WL 1349).
[00113] Uma gordura dura adequada nas composições farmacêuticas descritas aqui pode ser um éster do ácido graxo de glicol farmaceuticamente aceitável. Um éster do ácido graxo de glicol farmaceuticamente aceitável pode ser um monoéster de um glicol, um diéster de um glicol, ou um triéster de um glicol. Um éster do ácido graxo de glicol inclui, sem limitações, um éster do ácido graxo de etileno glicol, um diéster do ácido graxo de etileno glicol, um éster do ácido graxo de propileno glicol, e um éster do ácido graxo de dipropileno. Exemplos não limitantes de ésteres do ácido graxo de glicol incluem, por exemplo, caprilato de etileno glicol, pelargonato de etileno glicol, caprato de etileno glicol, undecilato de etileno glicol, laurato de etileno glicoletileno glicol, etileno glicol tridecilato, miristato de etileno glicol, miristolato de etileno glicol, pentadeciclato de etileno glicol, palmitato de etileno glicol, palmitoleato de etileno glicol, sapienato de etileno glicol, margarato de etileno glicol, estearato de etileno glicol, palmitoestearato de etileno glicol, oleato de etileno glicol, elaidato de etileno glicol, vacinato de etileno glicol, linoleato de etileno glicol, linoelaidato de etileno glicol, α- linolenato de etileno glicol, Y-linolenato de etileno glicol, estearidonato de etileno glicol, caprilocaprato de etileno glicol, dicaprilocaprato de etileno glicol, caprilato de dietileno glicol, pelargonato de dietileno glicol, caprato de dietileno glicol, undecilato de dietileno glicol, laurato de dietileno glicol, tridecilato de dietileno glicol, miristato de dietileno glicol, miristolato de dietileno glicol, pentadeciclato de dietileno glicol, palmitato de dietileno glicol, palmitoleato de dietileno glicol, sapienato de dietileno glicol, margarato de dietileno glicol, estearato de dietileno glicol, palmitoestearato de dietileno glicol, oleato de dietileno glicol, elaidato de dietileno glicol, vacinato de dietileno glicol, linoleato de dietileno glicol, linoelaidato de dietileno glicol, α-linolenato de dietileno glicol, Y-linolenato de dietileno glicol, estearidonato de dietileno glicol, caprilocaprato de dietileno glicol, dicaprilocaprato de dietileno glicol, caprilato de propileno glicol, pelargonato de propileno glicol, caprato de propileno glicol, undecilato de propileno glicol, laurato de propileno glicol, tridecilato de propileno glicol, miristato de propileno glicol, miristolato de propileno glicol, pentadeciclato de propileno glicol, palmitato de propileno glicol, palmitoleato de propileno glicol, sapienato de propileno glicol, margarato de propileno glicol, estearato de propileno glicol, palmitoestearato de propileno glicol, oleato de propileno glicol, elaidato de propileno glicol, vacinato de propileno glicol, linoleato de propileno glicol, linoelaidato de propileno glicol, α-linolenato de propileno glicol, Y-linolenato de propileno glicol, estearidonato de propileno glicol, caprilocaprato de propileno glicol, dicaprilocaprato de propileno glicol, caprilato dipropileno glicol, pelargonato de dipropileno glicol, caprato de dipropileno glicol, undecilato de dipropileno glicol, laurato de dipropileno glicol, tridecilato de dipropileno glicol, miristato de dipropileno glicol, miristolato de dipropileno glicol, pentadeciclato de dipropileno glicol, palmitato de dipropileno glicol, palmitoleato de dipropileno glicol, sapienato de dipropileno glicol, margarato de dipropileno glicol, estearato de dipropileno glicol, palmitoestearato de dipropileno glicol, oleato de dipropileno glicol, elaidato de dipropileno glicol, vacinato dipropileno glicol, linoleato de dipropileno glicol, linoelaidato de dipropileno glicol, α-linolenato de dipropileno glicol, Y-linolenato de dipropileno glicol, estearidonato de dipropileno glicol, caprilocaprato de dipropileno glicol, dicaprilocaprato de dipropileno glicol, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00114] Ésteres do ácido graxo de glicol farmaceuticamente aceitáveis comercialmente disponíveis incluem, sem limitações, monopalmitoestearato de propileno glicol (MONOSTEOL®), dicaprilocaprato de propileno glicol (LABRAFAC® PG), monolaurato de propileno glicol (tipo I) (LAUROGLICOL® FCC), monolaurato de propileno glicol (tipo II) (LAUROGLICOL® 90), monocaprilato de propileno glicol (tipo I) (CAPRYOL® PGMC), e monocaprilato de propileno glicol (tipo II) (CAPRYOL® 90).
[00115] Uma gordura dura adequada nas composições farmacêuticas descritas aqui pode ser um éster do ácido graxo de poliéter farmaceuticamente aceitável. Um éster do ácido graxo de poliéter farmaceuticamente aceitável pode ser um monoéster do ácido graxo de um poliéter, um diéster do ácido graxo de um poliéter, ou um triéster do ácido graxo de um poliéter. Um éster do ácido graxo de poliéter inclui, sem limitações, um éster do ácido graxo de PEG, um ácido graxo de glicerila PEG, um éster do ácido graxo de PEG glicerídeo, um éster do ácido graxo de PPG, um ácido graxo de glicerila de PPG, e um glicerídeo de éster do ácido graxo de PPG. Um PEG ou PPG pode ser uma massa molecular, por exemplo, de 5 a 20.000. Exemplos não limitantes de ésteres do ácido graxo de poliéter incluem, por exemplo, um caprilato de PEG, um pelargonato de PEG, um caprato de PEG, um undecilato de PEG, um PEG laurato, um PEG tridecilato, um PEG miristato, um miristolato de PEG, um pentadeciclato de PEG, um palmitato de PEG, um palmitoleato de PEG, um sapienato de PEG, um margarato de PEG, um estearato de PEG, um palmitoestearato de PEG, oleato de PEG, elaidato de PEG, vacinato de PEG, PEG linoleato, linoelaidato de PEG, α-linolenato de PEG, Y-linolenato de PEG, estearidonato de PEG, caprilocaprato de PEG, dicaprilocaprato de PEG, um gliceril caprilato de PEG, um gliceril pelargonato de PEG, um gliceril caprato de PEG, um gliceril undecilato de PEG, um gliceril laurato de PEG, um gliceril tridecilato de PEG, um gliceril miristato de PEG, um gliceril miristolato de PEG, um gliceril pentadeciclato de PEG, um gliceril palmitato de PEG, um gliceril palmitoleato de PEG, um gliceril sapienato de PEG, um gliceril margarato de PEG, um gliceril estearato de PEG, um gliceril palmitoestearato de PEG, gliceril oleato de PEG, gliceril elaidato de PEG, gliceril vacinato de PEG, gliceril linoleato de PEG, gliceril linoelaidato de PEG, gliceril α-linolenato de PEG, gliceril Y-linolenato de PEG, gliceril estearidonato de PEG, gliceril caprilocaprato de PEG, gliceril dicaprilocaprato de PEG, um capriloil PEG glicerídeo, um pelargonoil PEG glicerídeo, um caproil PEG glicerídeo, um undeciloil PEG glicerídeo, um lauroil PEG glicerídeo, um trideciloil PEG glicerídeo, um miristoil PEG glicerídeo, um miristoloil PEG glicerídeo, um pentadecicloil PEG glicerídeo, um palmitoil PEG glicerídeo, um palmitoleoil PEG glicerídeo, um sapienoil PEG glicerídeo, um margaroil PEG glicerídeo, um estearoil PEG glicerídeo, um palmitoestearoil PEG glicerídeo, um oleoil PEG glicerídeo, um elaidoil PEG glicerídeo, um vacinoil PEG glicerídeo, um linoleoil PEG glicerídeo, um linoelaidoil PEG glicerídeo, um α-linolenoil PEG glicerídeo, um Y-linolenoil PEG glicerídeo, um etearidonoil PEG glicerídeo, um caprilocaproil PEG glicerídeo, um dicaprilocaproil PEG glicerídeo, um caprilato de PPG, um pelargonato de PPG, um caprato de PPG, um undecilato de PPG, um laurato de PPG, um tridecilato de PPG, um miristato de PPG, um miristolato de PPG, um pentadeciclato de PPG, um palmitato de PPG, um palmitoleato PPG, um sapienato de PPG, um margarato de PPG, um estearato de PPG, um palmitoestearato de PPG, um oleato de PPG, um elaidato de PPG, um vacinato de PPG, um linoleato de PPG, um linoelaidato de PPG, um α- linolenato de PPG, um Y-linolenato de PPG, um estearidonato de PPG, um caprilocaprato de PPG, um dicaprilocaprato de PPG, um gliceril caprilato de PPG, um gliceril pelargonato de PPG, um gliceril caprato de PPG, um gliceril undecilato de PPG, um gliceril laurato de PPG, um gliceril tridecilato de PPG, um gliceril miristato de PPG, um gliceril miristolato de PPG, um gliceril pentadeciclato de PPG, um gliceril palmitato de PPG, um gliceril palmitoleato de PPG, um gliceril sapienato de PPG, um gliceril margarato de PPG, um gliceril estearato de PPG, um gliceril palmitoestearato de PPG, um gliceril oleato de PPG, um gliceril elaidato de PPG, um gliceril vacinato de PPG, um gliceril linoleato de PPG, um gliceril linoelaidato de PPG, um gliceril α- linolenato de PPG, um gliceril Y-linolenato de PPG, um gliceril estearidonato de PPG, um gliceril caprilocaprato de PPG, um gliceril dicaprilocaprato de PPG, um capriloil PPG glicerídeo, um pelargonoil PPG glicerídeo, um caproil PPG glicerídeo, um undeciloil PPG glicerídeo, um lauroil PPG glicerídeo, um trideciloil PPG glicerídeo, um miristoil PPG glicerídeo, um miristoloil PPG glicerídeo, um pentadecicloil PPG glicerídeo, um palmitoil PPG glicerídeo, um palmitoleoil PPG glicerídeo, um sapienoil PPG glicerídeo, um margaroil PPG glicerídeo, um estearoil PPG glicerídeo, um palmitoestearoil PPG glicerídeo, um oleoil PPG glicerídeo, um elaidoil PPG glicerídeo, um vacinoil PPG glicerídeo, um linoleoil PPG glicerídeo, um linoelaidoil PPG glicerídeo, um α-linolenoil PPG glicerídeo, um Y-linolenoil PPG glicerídeo, um etearidonoil PPG glicerídeo, um caprilocaproil PPG glicerídeo, um dicaprilocaproil PPG glicerídeo, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00116] Ésteres do ácido graxo de poliéter farmaceuticamente aceitáveis comercialmente disponíveis incluem, sem limitações, caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos (LABRASOL®), PEG-8 cera de abelha (APIFIL®), lauroil macrogol-32 glicerídeos (GELUCIRE 44/14), estearoil macrogol-32 glicerídeos (GELUCIRE 50,13), linoleoil macrogol-6 glicerídeos (LABRAFIL® M2125CS), oleoil macrogol-6 glicerídeos (LABRAFIL® M1944CS), e lauroil macrogol-6 glicerídeos (LABRAFIL® M2130CS).
[00117] Um outro lipídio adequado nas composições farmacêuticas descritas aqui pode ser um lipídio líquido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável. Também conhecido como uma “gordura líquida”, um lipídio líquido à temperatura ambiente inclui qualquer ácido graxo que é líquido à temperatura ambiente normal, tal como, por exemplo, cerca de 20°C. Lipídio líquido à temperatura ambiente compreende um amplo grupo de compostos que é geralmente solúvel em solvente orgânicos e geralmente insolúvel em água. Exemplos de misturas de lipídios líquidos à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitações, uma mistura de um ou mais ácidos graxos descritos aqui, uma mistura de uma ou mais gorduras parcialmente hidrolisadas, e uma mistura de uma ou mais gordura parcialmente hidrogenadas.
[00118] Um lipídio líquido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável inclui uma gordura parcialmente hidrogenada farmaceuticamente aceitável. O processo de hidrogenação adiciona átomos de hidrogênio em lipídio insaturado, eliminando ligações duplas e tornando o lipídio parcial ou completamente saturado. Hidrogenação parcial é uma substância química em vez de enzimática, que converte uma parte de cis-isômeros em translipídio insaturado em vez de hidrogená-lo completamente. Na primeira etapa de reação, um hidrogênio é adicionado com o outro, coordenativamente insaturado, carbono sendo anexado no catalisador. A segunda etapa é a adição de hidrogênio no carbono restante, produzindo um ácido graxo saturado. A primeira etapa é reversível, de maneira tal que o hidrogênio é readsorvido no catalisador e a ligação dupla é formada novamente. O intermediário somente com um hidrogênio adicionado não contém nenhuma ligação dupla e pode girar livremente. Assim, a ligação dupla pode formar novamente tanto como cis quanto como trans, do qual trans é favorecido, indiferente do material de partida.
[00119] Uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui pode compreender um lipídio líquido à temperatura ambiente em uma quantidade suficiente para dissolver um composto terapêutico descrito aqui. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um lipídio líquido à temperatura ambiente em uma quantidade, por exemplo, de menos que cerca de 90% em peso, menor que cerca de 80% em peso, menor que cerca de 70% em peso, menor que cerca de 65% em peso, menor que cerca de 60% em peso, menor que cerca de 55% em peso, menor que cerca de 50% em peso, menor que cerca de 45% em peso, menor que cerca de 40% em peso, menor que cerca de 35% em peso, menor que cerca de 30% em peso, menor que cerca de 25% em peso, menor que cerca de 20% em peso, menor que cerca de 15% em peso, menor que cerca de 10% em peso, menor que cerca de 5% em peso, ou menos que cerca de 1% em peso. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um lipídio líquido à temperatura ambiente em uma quantidade em uma faixa, por exemplo, de cerca de 1% a 90% em peso, cerca de 1% a 80% em peso, cerca de 1% a 70% em peso, cerca de 1% a 60% em peso, cerca de 1% a 50% em peso, cerca de 1% a 40% em peso, cerca de 1% a 30% em peso, cerca de 1% a 20% em peso, cerca de 1% a 10% em peso, cerca de 2% a 50% em peso, cerca de 2% a 40% em peso, cerca de 2% a 30% em peso, cerca de 2% a 20% em peso, cerca de 2% a 10% em peso, cerca de 4% a 50% em peso, cerca de 4% a 40% em peso, cerca de 4% a 30% em peso, cerca de 4% a 20% em peso, cerca de 4% a 10% em peso, cerca de 6% a 50% em peso, cerca de 6% a 40% em peso, cerca de 6% a 30% em peso, cerca de 6% a 20% em peso, cerca de 6% a 10% em peso, cerca de 8% a 50% em peso, cerca de 8% a 40% em peso, cerca de 8% a 30% em peso, cerca de 8% a 20% em peso, cerca de 8% a 15% em peso, ou cerca de 8% a 12% em peso.
[00120] Exemplos de lipídios líquidos à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitáveis incluem monoglicerídeos incluindo, sem limitações, monomiristoleato de glicerol, monopalmitoleato de glicerol, monosapienato de glicerol, mono-oleato de glicerol, monoelaidato de glicerol, monovacenato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monolinoelaidato de glicerol, monolinolenato de glicerol, monoestearidonato de glicerol, monoeicosenoato de glicerol, monomeadato de glicerol, monoaraquidonato de glicerol, monoeicosapentaenoato de glicerol, monoerucato de glicerol, monodocosa-hexaenoato de glicerol, e mononervonato de glicerol.
[00121] Lipídios líquidos à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitáveis comercialmente disponíveis incluem, sem limitações, gliceril dibeenato (COMPRITOL® 888), beenato de glicerol (COMPRITOL® E ATO), dipalmitoestearato de glicerol (Biogapress Vegetal BM297ATO), diestearato de glicerol (tipo I) (PRECIROL® ATO 5), e monolinoleato de glicerol (MAISINE™ 35-1).
[00122] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, um agente estabilizante. Um agente de estabilidade é um composto que interage com um ácido ou base livre presente em um composto terapêutico descrito aqui para proteger as cargas, impedindo por meio disso interações iônicas entre matrizes de composto terapêutico/lipídio prevenindo os alinhamentos necessários para formar uma matriz cristalina de uma composição de fase sólida. Assim, um agente estabilizante previne a transição termodinâmica de uma composição para uma fase sólida clássica ou prolonga esta transição até um ponto tal que ela não ocorra. Exemplos de agentes de estabilidade incluem um polímero de glicol líquido, um álcool mono-hídrico, isosorbida dimetil éter, e dietileno glicol monoetil éter (2-(2- etoxietóxi)etanol) (TRANSCUTOL®).
[00123] Uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente estabilizante em uma quantidade suficiente para estabilizar o ácido ou base livre presente em um composto terapêutico descrito aqui. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente estabilizante em uma quantidade, por exemplo, de menos que cerca de 40% em peso, menor que cerca de 35% em peso, menor que cerca de 30% em peso, menor que cerca de 25% em peso, menor que cerca de 20% em peso, menor que cerca de 19% em peso, menor que cerca de 18% em peso, menor que cerca de 17% em peso, menor que cerca de 16% em peso, menor que cerca de 15% em peso, menor que cerca de 14% em peso, menor que cerca de 13% em peso, menor que cerca de 12% em peso, menor que cerca de 11% em peso, menor que cerca de 10% em peso, menor que cerca de 9% em peso, menor que cerca de 8% em peso, menor que cerca de 7% em peso, menor que cerca de 6% em peso, menor que cerca de 5% em peso, menor que cerca de 4% em peso, menor que cerca de 3% em peso, menor que cerca de 2% em peso, ou menos que cerca de 1%. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente estabilizante em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 5% em peso, cerca de 1% a cerca de 7% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, cerca de 1% a cerca de 12% em peso, cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 1% a cerca de 18% em peso, cerca de 1% a cerca de 20% em peso, cerca de 2% a cerca de 5% em peso, cerca de 2% a cerca de 7% em peso, cerca de 2% a cerca de 10% em peso, cerca de 2% a cerca de 12% em peso, cerca de 2% a cerca de 15% em peso, cerca de 2% a cerca de 18% em peso, cerca de 2% a cerca de 20% em peso, cerca de 3% a cerca de 5% em peso, cerca de 3% a cerca de 7% em peso, cerca de 3% a cerca de 10% em peso, cerca de 3% a cerca de 12% em peso, cerca de 3% a cerca de 15% em peso, cerca de 3% a cerca de 18% em peso, cerca de 3% a cerca de 20% em peso, cerca de 4% a cerca de 5% em peso, cerca de 4% a cerca de 7% em peso, cerca de 4% a cerca de 10% em peso, cerca de 4% a cerca de 12% em peso, cerca de 4% a cerca de 15% em peso, cerca de 4% a cerca de 18% em peso, cerca de 4% a cerca de 20% em peso, cerca de 5% a cerca de 7% em peso, cerca de 5% a cerca de 10% em peso, cerca de 5% a cerca de 12% em peso, cerca de 5% a cerca de 15% em peso, cerca de 5% a cerca de 18% em peso, cerca de 5% a cerca de 20% em peso, cerca de 6% a cerca de 7% em peso, cerca de 6% a cerca de 10% em peso, cerca de 6% a cerca de 12% em peso, cerca de 6% a cerca de 15% em peso, cerca de 6% a cerca de 18% em peso, cerca de 6% a cerca de 20% em peso, cerca de 7% a cerca de 10% em peso, cerca de 7% a cerca de 12% em peso, cerca de 7% a cerca de 15% em peso, cerca de 7% a cerca de 18% em peso, cerca de 7% a cerca de 20% em peso, cerca de 8% a cerca de 10% em peso, cerca de 8% a cerca de 12% em peso, cerca de 8% a cerca de 15% em peso, cerca de 8% a cerca de 18% em peso, cerca de 8% a cerca de 20% em peso, cerca de 9% a cerca de 10% em peso, cerca de 9% a cerca de 12% em peso, cerca de 9% a cerca de 15% em peso, cerca de 9% a cerca de 18% em peso, cerca de 9% a cerca de 20% em peso, cerca de 10% a cerca de 12% em peso, cerca de 10% a cerca de 15% em peso, cerca de 10% a cerca de 18% em peso, ou cerca de 10% a cerca de 20% em peso.
[00124] Um agente de estabilidade, da maneira descrita aqui, não é um solvente já que é usado em uma quantidade que não resulta em dissolução substancial de um soluto. Como tal, o agente de estabilidade de quantidade usado em uma composição de solução sólida descrita aqui resulta em não mais que 85% de dissolução de um composto terapêutico descrito aqui. Em aspectos desta modalidade, seu agente de estabilidade de quantidade usado em uma composição de solução sólida descrita aqui resulta, por exemplo, em não mais que 80%, não mais que 75%, não mais que 70%, não mais que 65%, não mais que 60%, não mais que 55%, não mais que 50%, não mais que 45%, não mais que 40%, não mais que 35%, não mais que 30%, não mais que 25%, não mais que 20%, não mais que 15%, não mais que 10%, ou não mais que 5% de dissolução de um composto terapêutico descrito aqui.
[00125] Em uma modalidade, um polímero de glicol pode compreender um polímero de PEG farmaceuticamente aceitável. Polímeros de PEG, também conhecidos como polímeros de óxido de polietileno (PEO) ou polímeros de polioxietileno (POE), são preparados por polimerização de óxido de etileno e são comercialmente disponíveis sobre uma ampla variedade de pesos moleculares de 100 g/mol a 10.000.000 g/mol. Polímeros de PEG com uma baixa massa molecular são líquidos ou sólidos de baixa fusão, ao passo que polímeros de PEG de uma massa molecular maior são sólidos. Em um aspecto desta modalidade, um polímero de PEG usado como um agente de estabilidade é um polímero de PEG líquido. Em aspectos desta modalidade, um polímero de PEG tem um peso molecular, por exemplo, de não mais que 100 g/mol, não mais que 200 g/mol, não mais que 300 g/mol, não mais que 400 g/mol, não mais que 500 g/mol, não mais que 600 g/mol, não mais que 700 g/mol, não mais que 800 g/mol, não mais que 900 g/mol, ou não mais que 1.000 g/mol.
[00126] Um polímero de PEG inclui, sem limitações, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1.000, PEG 1.100, PEG 1.200, PEG 1.200, PEG 1.400, PEG 1.500, PEG 1.600, PEG 1.700, PEG 1.800, PEG 1.900, PEG 2.000, PEG 2.100, PEG 2.200, PEG 2.300, PEG 2.400, PEG 2.500, PEG 2.600, PEG 2.700, PEG 2.800, PEG 2.900, PEG 3.000, PEG 3.250, PEG 3.350, PEG 3.500, PEG 3.750, PEG 4.000, PEG 4.250, PEG 4.500, PEG 4.750, PEG 5.000, PEG 5.500, PEG 6.000, PEG 6.500, PEG 7.000, PEG 7.500, PEG 8.000, PEG 8.500, PEG 9.000, PEG 9.500, PEG 10.000, PEG 11.000, PEG 12.000, PEG 13.000, PEG 14.000, PEG 15.000, PEG 16.000, PEG 17.000, PEG 18.000, PEG 19.000, ou PEG 20.000.
[00127] Em uma outra modalidade, um polímero de glicol pode compreender um polímero de polipropileno glicol (PPG) farmaceuticamente aceitável. Polímeros de PPG, também conhecidos como polímeros de óxido de polipropileno (PPO) ou polímeros de polioxipropileno (POP), são preparados por polimerização de óxido de propileno e são comercialmente disponíveis sobre uma ampla variedade de pesos moleculares de 100 g/mol a 10.000.000 g/mol. Polímeros de PPG com uma baixa massa molecular são líquidos ou sólidos de baixa fusão, ao passo que polímeros de PPG de uma massa molecular maior são sólidos. Em um aspecto desta modalidade, um polímero de PPG usado como um agente de estabilidade é um polímero de PPG líquido. Em aspectos desta modalidade, um polímero de PPG tem um peso molecular, por exemplo, de não mais que 100 g/mol, não mais que 200 g/mol, não mais que 300 g/mol, não mais que 400 g/mol, não mais que 500 g/mol, não mais que 600 g/mol, não mais que 700 g/mol, não mais que 800 g/mol, não mais que 900 g/mol, ou não mais que 1.000 g/mol.
[00128] Um polímero de PPG inclui, sem limitações, PPG 100, PPG 200, PPG 300, PPG 400, PPG 500, PPG 600, PPG 700, PPG 800, PPG 900, PPG 1.000, PPG 1.100, PPG 1.200, PPG 1.200, PPG 1.400, PPG 1.500, PPG 1.600, PPG 1.700, PPG 1.800, PPG 1.900, PPG 2.000, PPG 2.100, PPG 2.200, PPG 2.300, PPG 2.400, PPG 2.500, PPG 2.600, PPG 2.700, PPG 2.800, PPG 2.900, PPG 3.000, PPG 3.250, PPG 3.350, PPG 3.500, PPG 3.750, PPG 4.000, PPG 4.250, PPG 4.500, PPG 4.750, PPG 5.000, PPG 5.500, PPG 6.000, PPG 6.500, PPG 7.000, PPG 7.500, PPG 8.000, PPG 8.500, PPG 9.000, PPG 9.500, PPG 10.000, PPG 11.000, PPG 12.000, PPG 13.000, PPG 14.000, PPG 15.000, PPG 16.000, PPG 17.000, PPG 18.000, PPG 19.000, ou PPG 20.000.
[00129] Um álcool mono-hídrico pode também ser usado como um agente de estabilidade. Em aspectos desta modalidade, o álcool mono-hídrico pode ser, por exemplo, um álcool C2-4, um álcool C1-4, um álcool C1-5, um álcool C1-7, um álcool C1-10, um álcool C1-5, ou um álcool C1-20. Exemplos de um álcool mono-hídrico incluem, sem limitações, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, e 1-hexadecanol.
[00130] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, um agente neutralizante. Um agente neutralizante é um composto que interage com um composto terapêutico descrito aqui que é um sal para neutralizar as cargas iônicas produzidas quando o composto terapêutico dissolve, impedindo por meio disso interações iônicas entre matrizes de composto terapêutico/lipídio prevenindo os alinhamentos necessários para formar uma matriz cristalina de uma composição de fase sólida. Assim, um agente neutralizante previne a transição termodinâmica de uma composição para uma fase sólida clássica ou prolonga esta transição até um ponto tal que ela não ocorra. Exemplos de agentes neutralizantes incluem ácidos graxos, da maneira descrita aqui, para drogas base-sal e acetato de sódio ou trietanolamina para drogas ácido-sal.
[00131] A quantidade de agente neutralizante usado é baseada na extensão de neutralização de carga desejada. Para neutralização completa, um equivalente molar de agente neutralizante relativo ao composto terapêutico é adicionado na formulação. Para neutralização parcial, menos que um equivalente molar é adicionado. Neutralização parcial é vantajosa na produção de uma formulação de liberação sustentada. Mediante administração, uma porção do composto terapêutico é imediatamente tornada disponível para o corpo (biodisponibilidade imediata) enquanto a biodisponibilidade de uma outra porção é atrasada até o composto terapêutico ser neutralizado pelo agente neutralizante. Um agente neutralizante pode também ser adicionado em uma quantidade excessiva, isto é, mais de um equivalente molar relativo ao composto terapêutico. Além de neutralizar a droga com sal, quantidades excessivas de agente neutralizante podem também permitir ajustes no ponto de fusão da composição de solução sólida.
[00132] Em aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente neutralizante em uma quantidade, por exemplo, de pelo menos 5 mg, pelo menos 10 mg, pelo menos 15 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 25 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos 35 mg, pelo menos 40 mg, pelo menos 45 mg, pelo menos 50 mg, pelo menos 55 mg, pelo menos 60 mg, pelo menos 65 mg, pelo menos 70 mg, pelo menos 75 mg, pelo menos 80 mg, pelo menos 85 mg, pelo menos 90 mg, pelo menos 95 mg, ou pelo menos 100 mg. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente neutralizante em uma quantidade, por exemplo, de pelo menos 5 mg, pelo menos 10 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 25 mg, pelo menos 50 mg, pelo menos 75 mg, pelo menos 100 mg, pelo menos 200 mg, pelo menos 300 mg, pelo menos 400 mg, pelo menos 500 mg, pelo menos 600 mg, pelo menos 700 mg, pelo menos 800 mg, pelo menos 900 mg, pelo menos 1.000 mg, pelo menos 1.100 mg, pelo menos 1.200 mg, pelo menos 1.300 mg, pelo menos 1.400 mg, ou pelo menos 1.500 mg. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente neutralizante em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 5 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, cerca de 150 mg a cerca de 350 mg, cerca de 250 mg a cerca de 500 mg, cerca de 350 mg a cerca de 600 mg, cerca de 500 mg a cerca de 750 mg, cerca de 600 mg a cerca de 900 mg, cerca de 750 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 850 mg a cerca de 1.200 mg, ou cerca de 1.000 mg a cerca de 1.500 mg. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente neutralizante em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg, cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 750 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 750 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 750 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 5 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 5 mg a cerca de 1.000 mg, ou cerca de 5 mg a cerca de 250 mg.
[00133] Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente neutralizante em uma quantidade, por exemplo, de menos que cerca de 90% em peso, menor que cerca de 80% em peso, menor que cerca de 70% em peso, menor que cerca de 65% em peso, menor que cerca de 60% em peso, menor que cerca de 55% em peso, menor que cerca de 50% em peso, menor que cerca de 45% em peso, menor que cerca de 40% em peso, menor que cerca de 35% em peso, menor que cerca de 30% em peso, menor que cerca de 25% em peso, menor que cerca de 20% em peso, menor que cerca de 15% em peso, menor que cerca de 10% em peso, menor que cerca de 5% em peso, ou menos que cerca de 1% em peso. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente neutralizante em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 1% a 90% em peso, cerca de 1% a 80% em peso, cerca de 1% a 75% em peso, cerca de 1% a 70% em peso, cerca de 1% a 65% em peso, cerca de 1% a 60% em peso, cerca de 1% a 55% em peso, cerca de 1% a 50% em peso, cerca de 1% a 45% em peso, cerca de 1% a 40% em peso, cerca de 1% a 35% em peso, cerca de 1% a 30% em peso, cerca de 1% a 25% em peso, cerca de 1% a 20% em peso, cerca de 1% a 15% em peso, cerca de 1% a 10% em peso, cerca de 1% a 5% em peso, cerca de 2% a 50% em peso, cerca de 2% a 40% em peso, cerca de 2% a 30% em peso, cerca de 2% a 20% em peso, cerca de 2% a 10% em peso, cerca de 4% a 50% em peso, cerca de 4% a 40% em peso, cerca de 4% a 30% em peso, cerca de 4% a 20% em peso, cerca de 4% a 10% em peso, cerca de 6% a 50% em peso, cerca de 6% a 40% em peso, cerca de 6% a 30% em peso, cerca de 6% a 20% em peso, cerca de 6% a 10% em peso, cerca de 8% a 50% em peso, cerca de 8% a 40% em peso, cerca de 8% a 30% em peso, cerca de 8% a 20% em peso, cerca de 8% a 15% em peso, ou cerca de 8% a 12% em peso.
[00134] Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um agente neutralizante em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 45% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 25% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso, cerca de 1% a cerca de 45% em peso, cerca de 1% a cerca de 40% em peso, cerca de 1% a cerca de 35% em peso, cerca de 1% a cerca de 30% em peso, cerca de 1% a cerca de 25% em peso, cerca de 1% a cerca de 20% em peso, cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, cerca de 1% a cerca de 5% em peso, cerca de 5% a cerca de 45% em peso, cerca de 5% a cerca de 40% em peso, cerca de 5% a cerca de 35% em peso, cerca de 5% a cerca de 30% em peso, cerca de 5% a cerca de 25% em peso, cerca de 5% a cerca de 20% em peso, cerca de 5% a cerca de 15% em peso, cerca de 5% a cerca de 10% em peso, cerca de 10% a cerca de 45% em peso, cerca de 10% a cerca de 40% em peso, cerca de 10% a cerca de 35% em peso, cerca de 10% a cerca de 30% em peso, cerca de 10% a cerca de 25% em peso, cerca de 10% a cerca de 20% em peso, cerca de 10% a cerca de 15% em peso, cerca de 15% a cerca de 45% em peso, cerca de 15% a cerca de 40% em peso, cerca de 15% a cerca de 35% em peso, cerca de 15% a cerca de 30% em peso, cerca de 15% a cerca de 25% em peso, cerca de 15% a cerca de 20% em peso, cerca de 20% a cerca de 45% em peso, cerca de 20% a cerca de 40% em peso, cerca de 20% a cerca de 35% em peso, cerca de 20% a cerca de 30% em peso, cerca de 20% a cerca de 25% em peso, cerca de 25% a cerca de 45% em peso, cerca de 25% a cerca de 40% em peso, cerca de 25% a cerca de 35% em peso, ou cerca de 25% a cerca de 30% em peso.
[00135] Uma composição farmacêutica descrita aqui pode opcionalmente incluir um carreador farmaceuticamente aceitável que facilita o processamento de um ingrediente ativo em composições farmaceuticamente aceitáveis. Na forma aqui usada, a expressão “carreador farmacologicamente aceitável” é sinônimo de “carreador farmacológico” e significa qualquer carreador que substancialmente não tem efeito detrimental a longo prazo ou permanente quando administrado e engloba expressões tais como “veículo, estabilizante, diluente, aditivo, auxiliar ou excipiente farmacologicamente aceitável”. Um carreador como este geralmente é misturado com um composto ativo ou deixado diluir ou encerrar o composto ativo e pode ser um agente sólido, semissólido ou líquido. Entende-se que os ingredientes ativos podem ser solúveis ou podem ser entregues como uma suspensão no carreador ou diluente desejado. Qualquer de uma variedade de carreadores farmaceuticamente aceitáveis pode ser usada incluindo, sem limitações, meio aquoso tais como, por exemplo, água, salina, glicina, ácido hialurônico e similares; carreadores sólidos tais como, por exemplo, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e similares; solventes; meio de dispersão; revestimentos; agentes antibacterianos e antifúngicos; agentes isotônicos e de atraso de absorção; ou qualquer outro ingrediente inativo. Seleção de um carreador farmacologicamente aceitável pode depender do modo de administração. Exceto até o ponto em que qualquer carreador farmacologicamente aceitável é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso em composições farmaceuticamente aceitáveis é contemplado. Exemplos não limitantes de usos específicos de tais carreadores farmacêuticos podem ser encontrados em Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACIL (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2.000); Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); e Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003). Esses protocolos são procedimentos de rotina e quaisquer modificações estão bem dentro do escopo dos versados na técnica e dos preceitos aqui.
[00136] Uma composição farmacêutica descrita aqui pode opcionalmente incluir, sem limitações, outros componentes farmaceuticamente aceitáveis (ou componentes farmacêuticos), incluindo, sem limitações, tampões, conservantes, ajustadores de tonicidade, sais, antioxidantes, agentes de ajuste de osmolalidade, substâncias fisiológicas, substâncias farmacológicas, agentes de encorpamento, agentes emulsificantes, agentes umectantes, agentes edulcorantes e flavorizantes, e similares. Vários tampões e dispositivos para ajustar o pH podem ser usados para preparar uma composição farmacêutica descrita aqui, desde que a preparação resultante seja farmaceuticamente aceitável. Tais tampões incluem, sem limitações, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato, salina tamponada neutra, salina tamponada de fosfato e tampões de borato. Entende-se que ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH de uma composição de acordo com a necessidade. Antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitações, metabissulfeto de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Conservantes adequados incluem, sem limitações, cloreto de benzalcônio, timerosal clorobutanol, acetato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, uma composição de oxicloro estabilizada e quelantes, tais como, por exemplo, DTPA ou DTPA- bisamida, cálcio DTPA, e CaNaDTPA-bisamida. Ajustadores de toxicidade adequados em uma composição farmacêutica incluem, sem limitações, sais tais como, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol ou glicerina e outro ajustador de toxicidade farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser fornecida como um sal e pode ser formada com muitos ácidos, incluindo, mas sem limitações, clorídrico, sulfúrico, acético, lático, tartárico, málico, succínico, etc. Sais tendem ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros solventes protônicos do que são formas bases livres correspondentes. Entende-se que essas e outras substâncias conhecidas na técnica de farmacologia podem ser incluídas em uma composição farmacêutica.
[00137] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui é sólida à temperatura ambiente. Em aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui pode ser formulada para ser um sólido a uma temperatura, por exemplo, de cerca de 35°C ou menor, cerca de 34°C ou menor, cerca de 33°C ou menor, cerca de 32°C ou menor, cerca de 31°C ou menor, cerca de 30°C ou menor, cerca de 29°C ou menor, cerca de 28°C ou menor, cerca de 27°C ou menor, cerca de 26°C ou menor, cerca de 25°C ou menor, cerca de 24°C ou menor, cerca de 23°C ou menor, cerca de 22°C ou menor, cerca de 21°C ou menor, cerca de 20°C ou menor, cerca de 19°C ou menor, cerca de 18°C ou menor, cerca de 17°C ou menor, cerca de 16°C ou menor, cerca de 15°C ou menor, cerca de 14°C ou menor, cerca de 13°C ou menor, cerca de 12°C ou menor, cerca de 11°C ou menor, cerca de 10°C ou menor, cerca de 9°C ou menor, cerca de 8°C ou menor, cerca de 7°C ou menor, cerca de 6°C ou menor, cerca de 5°C ou menor, cerca de 4°C ou menor, cerca de 3°C ou menor, cerca de 2°C ou menor, cerca de 1°C ou menor, ou cerca de 0°C ou menor.
[00138] Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita tem uma temperatura de fusão, por exemplo, de 5°C ou maior, 10°C ou maior, 15°C ou maior, 16°C ou maior, 17°C ou maior, 18°C ou maior, 19°C ou maior, 20°C ou maior, 21°C ou maior, 22°C ou maior, 23°C ou maior, 24°C ou maior, 25°C ou maior, 26°C ou maior, 27°C ou maior, 28°C ou maior, 29°C ou maior, 30°C ou maior, 31°C ou maior, 32°C ou maior, 33°C ou maior, 34°C ou maior, 35°C ou maior, 36°C ou maior, ou 37°C ou maior. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita tem uma temperatura de fusão na faixa, por exemplo, de cerca de 5°C a cerca de 24°C, cerca de 10°C a cerca de 24°C. Cerca de 22°C a cerca de 24°C, cerca de 23°C a cerca de 25°C, cerca de 24°C a cerca de 26°C, cerca de 25°C a cerca de 27°C, cerca de 26°C a cerca de 28°C, cerca de 27°C a cerca de 29°C, cerca de 28°C a cerca de 30°C, cerca de 29°C a cerca de 31°C, cerca de 30°C a cerca de 32°C, cerca de 31°C a cerca de 33°C, cerca de 32°C a cerca de 34°C, cerca de 33°C a cerca de 35°C, cerca de 34°C a cerca de 36°C, ou cerca de 35°C a cerca de 37°C. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita tem uma temperatura de fusão na faixa, por exemplo, de cerca de 22°C a cerca de 26°C, cerca de 24°C a cerca de 28°C, cerca de 26°C a cerca de 30°C, cerca de 28°C a cerca de 32°C, cerca de 30°C a cerca de 34°C, cerca de 32°C a cerca de 36°C, ou cerca de 34°C a cerca de 38°C.
[00139] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, um método para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui. Em uma modalidade, um método descrito aqui compreende as etapas de: a) colocar um composto terapêutico descrito aqui em contato com um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente em condições que permitem que o composto terapêutico dissolva em um ou mais lipídios; e b) colocar a solução de composto/lipídio em contato com um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui em condições que permitem a formação de uma composição de solução sólida.
[00140] Em uma modalidade, um método descrito aqui compreende as etapas de: a) colocar um composto terapêutico descrito aqui em contato com um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente e um ou mais agentes estabilizantes em condições que permitem que o composto terapêutico dissolva em um ou mais lipídios; e b) colocar a solução de composto/lipídio em contato com um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui em condições que permitem a formação de uma composição de solução sólida.
[00141] Em uma modalidade, um método descrito aqui compreende as etapas de: a) colocar um composto terapêutico descrito aqui em contato com um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente e um ou mais agentes neutralizantes em condições que permitem que o composto terapêutico dissolva em um ou mais lipídios; e b) colocar a solução de composto/lipídio em contato com um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui em condições que permitem a formação de uma composição de solução sólida.
[00142] Em uma modalidade, um método descrito aqui compreende as etapas de: a) colocar um composto terapêutico descrito aqui em contato com um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente, um ou mais agentes estabilizantes, e um ou mais agentes neutralizantes em condições que permitem que o composto terapêutico dissolva em um ou mais lipídios; e b) colocar a solução de composto/lipídio em contato com um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui em condições que permitem a formação de uma composição de solução sólida.
[00143] O método descrito aqui é realizado em condições que permitem que o composto terapêutico dissolva em outros componentes. Em aspectos desta modalidade, um método descrito aqui pode ser realizado a uma temperatura suficiente para dissolver o composto terapêutico em um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente, e/ou um ou mais agentes estabilizantes e/ou um ou mais agentes neutralizantes para criar uma solução. Em outros aspectos desta modalidade, um método descrito aqui compreende aquecer uma mistura compreendendo um composto terapêutico descrito aqui a uma temperatura, por exemplo, de cerca de 40°C, cerca de 45°C, cerca de 50°C, cerca de 55°C, cerca de 60°C, cerca de 65°C, cerca de 70°C, ou cerca de 75°C. Ainda em outros aspectos desta modalidade, um método descrito aqui compreende aquecer uma mistura compreendendo um composto terapêutico descrito aqui a uma temperatura, por exemplo, de pelo menos 40°C, pelo menos 45°C, pelo menos 50°C, pelo menos 55°C, pelo menos 60°C, pelo menos 65°C, pelo menos 70°C, ou pelo menos 75°C. Ainda em outros aspectos desta modalidade, um método descrito aqui compreende aquecer uma mistura compreendendo um composto terapêutico descrito aqui a uma temperatura, por exemplo, de no máximo 40°C, no máximo 45°C, no máximo 50°C, no máximo 55°C, no máximo 60°C, no máximo 65°C, no máximo 70°C, ou no máximo 75°C. Em outros aspectos desta modalidade, um método descrito aqui compreende aquecer uma mistura compreendendo um composto terapêutico descrito aqui a uma temperatura, por exemplo, de cerca de 40°C a cerca de 45°C, cerca de 40°C a cerca de 50°C, cerca de 40°C a cerca de 55°C, cerca de 40°C a cerca de 60°C, cerca de 40°C a cerca de 65°C, cerca de 40°C a cerca de 70°C, cerca de 40°C a cerca de 75°C, cerca de 45°C a cerca de 50°C, cerca de 45°C a cerca de 55°C, cerca de 45°C a cerca de 60°C, cerca de 45°C a cerca de 65°C, cerca de 45°C a cerca de 70°C, cerca de 45°C a cerca de 75°C, cerca de 50°C a cerca de 55°C, cerca de 50°C a cerca de 60°C, cerca de 50°C a cerca de 65°C, cerca de 50°C a cerca de 70°C, cerca de 50°C a cerca de 75°C, cerca de 55°C a cerca de 60°C, cerca de 55°C a cerca de 65°C, cerca de 55°C a cerca de 70°C, cerca de 55°C a cerca de 75°C, cerca de 60°C a cerca de 65°C, cerca de 60°C a cerca de 70°C, cerca de 60°C a cerca de 75°C, cerca de 65°C a cerca de 70°C, cerca de 65°C a cerca de 75°C, ou cerca de 70°C a cerca de 75°C.
[00144] Em outros aspectos desta modalidade, um método descrito aqui pode ser realizado a uma temperatura suficiente para incorporar um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente na solução compreendendo o composto terapêutico. Em outros aspectos desta modalidade, um método descrito aqui compreende aquecer uma mistura compreendendo um composto terapêutico descrito aqui a uma temperatura, por exemplo, de cerca de 40°C, cerca de 45°C, cerca de 50°C, cerca de 55°C, cerca de 60°C, cerca de 65°C, cerca de 70°C, ou cerca de 75°C a fim de incorporar um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente. Ainda em outros aspectos desta modalidade, um método descrito aqui compreende aquecer uma mistura compreendendo um composto terapêutico descrito aqui a uma temperatura, por exemplo, de pelo menos 40°C, pelo menos 45°C, pelo menos 50°C, pelo menos 55°C, pelo menos 60°C, pelo menos 65°C, pelo menos 70°C, ou pelo menos 75°C a fim de incorporar um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente. Ainda em outros aspectos desta modalidade, um método descrito aqui compreende aquecer uma mistura compreendendo um composto terapêutico descrito aqui a uma temperatura, por exemplo, de no máximo 40°C, no máximo 45°C, no máximo 50°C, no máximo 55°C, no máximo 60°C, no máximo 65°C, no máximo 70°C, ou no máximo 75°C a fim de incorporar um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente. Em outros aspectos desta modalidade, um método descrito aqui compreende aquecer uma mistura compreendendo um composto terapêutico descrito aqui a uma temperatura, por exemplo, de cerca de 40°C a cerca de 45°C, cerca de 40°C a cerca de 50°C, cerca de 40°C a cerca de 55°C, cerca de 40°C a cerca de 60°C, cerca de 40°C a cerca de 65°C, cerca de 40°C a cerca de 70°C, cerca de 40°C a cerca de 75°C, cerca de 45°C a cerca de 50°C, cerca de 45°C a cerca de 55°C, cerca de 45°C a cerca de 60°C, cerca de 45°C a cerca de 65°C, cerca de 45°C a cerca de 70°C, cerca de 45°C a cerca de 75°C, cerca de 50°C a cerca de 55°C, cerca de 50°C a cerca de 60°C, cerca de 50°C a cerca de 65°C, cerca de 50°C a cerca de 70°C, cerca de 50°C a cerca de 75°C, cerca de 55°C a cerca de 60°C, cerca de 55°C a cerca de 65°C, cerca de 55°C a cerca de 70°C, cerca de 55°C a cerca de 75°C, cerca de 60°C a cerca de 65°C, cerca de 60°C a cerca de 70°C, cerca de 60°C a cerca de 75°C, cerca de 65°C a cerca de 70°C, cerca de 65°C a cerca de 75°C, ou cerca de 70°C a cerca de 75°C a fim de incorporar um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente.
[00145] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, colocar um composto terapêutico descrito aqui em contato com um ou mais lipídios. Em aspectos desta modalidade, um ou mais lipídios incluem um, dois, três, quatro, ou cinco diferentes lipídios descritos aqui. Em outros aspectos desta modalidade, um ou mais lipídios incluem dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, ou cinco ou mais diferentes lipídios descritos aqui. Ainda em outros aspectos desta modalidade, um ou mais lipídios incluem cerca de um a cerca de cinco diferentes lipídios descritos aqui, cerca de dois a cerca de cinco diferentes lipídios descritos aqui, cerca de três a cerca de cinco diferentes lipídios descritos aqui, cerca de um a cerca de quatro diferentes lipídios descritos aqui, cerca de dois a cerca de quatro diferentes lipídios descritos aqui, ou cerca de dois a cerca de três diferentes lipídios descritos aqui.
[00146] Em outros aspectos desta modalidade, um ou mais lipídios incluem um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente e um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente. Em aspectos desta modalidade, um ou mais lipídios incluem uma, duas, três, quatro, ou cinco diferentes gorduras duras descritas aqui e um, dois, três, quatro, ou cinco diferentes lipídios líquidos à temperatura ambiente descritos aqui. Em outros aspectos desta modalidade, um ou mais lipídios incluem dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, ou cinco ou mais diferentes lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui e dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, ou cinco ou mais diferentes lipídios líquidos à temperatura ambiente descritos aqui. Ainda em outros aspectos desta modalidade, um ou mais lipídios incluem cerca de um a cerca de cinco diferentes gorduras duras descritas aqui, cerca de dois a cerca de cinco diferentes lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui, cerca de três a cerca de cinco diferentes lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui, cerca de um a cerca de quatro diferentes lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui, cerca de dois a cerca de quatro diferentes lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui, ou cerca de dois a cerca de três diferentes lipídios sólidos à temperatura ambiente descritos aqui e cerca de um a cerca de cinco diferentes lipídios líquidos à temperatura ambiente descritos aqui, cerca de dois a cerca de cinco diferentes lipídios líquidos à temperatura ambiente descritos aqui, cerca de três a cerca de cinco diferentes lipídios líquidos à temperatura ambiente descritos aqui, cerca de um a cerca de quatro diferentes lipídios líquidos à temperatura ambiente descritos aqui, cerca de dois a cerca de quatro diferentes lipídios líquidos à temperatura ambiente descritos aqui, ou cerca de dois a cerca de três diferentes lipídios líquidos à temperatura ambiente descritos aqui.
[00147] Em aspectos desta modalidade, o método descrito aqui pode usar um lipídio sólido à temperatura ambiente e um lipídio líquido à temperatura ambiente em uma razão de lipídio sólido:lipídio líquido, por exemplo, de pelo menos 1:1, pelo menos 2:1, pelo menos 3:1, pelo menos 4:1, pelo menos 5:1, pelo menos 6:1, pelo menos 7:1, pelo menos 8:1, pelo menos 9:1, pelo menos 10:1, pelo menos 15:1, ou pelo menos 20:1. Em outros aspectos desta modalidade, o método descrito aqui pode usar um lipídio sólido à temperatura ambiente e um lipídio líquido à temperatura ambiente em uma razão de lipídio sólido:lipídio líquido, por exemplo, de cerca de 1:1 a cerca de 20:1, cerca de 5:1 a cerca de 20:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 5:1 a cerca de 15:1, cerca de 4:1 a cerca de 12:1, ou cerca de 6:1 a cerca de 10:1.
[00148] Em aspectos desta modalidade, o método descrito aqui pode usar uma pluralidade de lipídios sólidos à temperatura ambiente e uma pluralidade de lipídios líquidos à temperatura ambiente em uma razão de lipídio sólido total:lipídio líquido total, por exemplo, de pelo menos 1:1, pelo menos 2:1, pelo menos 3:1, pelo menos 4:1, pelo menos 5:1, pelo menos 6:1, pelo menos 7:1, pelo menos 8:1, pelo menos 9:1, pelo menos 10:1, pelo menos 15:1, ou pelo menos 20:1. Em outros aspectos desta modalidade, o método descrito aqui pode usar uma pluralidade de lipídios sólidos à temperatura ambiente e uma pluralidade de lipídio líquido à temperatura ambiente em uma razão de lipídio sólido total:lipídio líquido total, por exemplo, de cerca de 1:1 a cerca de 20:1, cerca de 5:1 a cerca de 20:1, cerca de 2:1 a cerca de 15:1, cerca de 5:1 a cerca de 15:1, cerca de 4:1 a cerca de 12:1, ou cerca de 6:1 a cerca de 10:1.
[00149] O contato de um composto terapêutico e um ou mais lipídios pode compreender misturá-los, por exemplo, por agitação, inversão, sonicação ou turbilhonamento. A mistura pode ser realizada, por exemplo, em pelo menos 1 segundo, pelo menos 5 segundos, pelo menos 10 segundos, pelo menos 20 segundos, pelo menos 30 segundos, pelo menos 45 segundos, pelo menos 60 segundos, ou mais, até o composto terapêutico ser totalmente dissolvido na mistura de lipídio/polímero de glicol.
[00150] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, colocar a solução de composto/lipídio em contato com um ou mais polímeros de glicol descritos aqui.
[00151] O método descrito aqui é realizado em condições que permitem a solidificação de uma composição de solução sólida. Em aspectos desta modalidade, o método pode ser realizado a uma temperatura suficiente para resfriar a composição a uma temperatura onde a solução solidifica.
[00152] Em certas modalidades, uma etapa de resfriamento rápido pode ser usada para reduzir a temperatura de uma composição farmacêutica descrita aqui depois de sua formação. Por exemplo, uma etapa de resfriamento rápido pode ser usada em procedimentos onde temperaturas maiores que a temperatura ambiente são usadas para permitir que um composto terapêutico dissolva totalmente no solvente farmaceuticamente aceitável e/ou para permitir que a solução compreendendo o composto terapêutico forme a composição farmacêutica. Em aspectos desta modalidade, uma etapa de resfriamento rápido resulta em uma menor temperatura, por exemplo, de cerca de 30°C em 20 minutos, cerca de 25°C em 20 minutos, cerca de 20°C em 20 minutos, cerca de 15°C em 20 minutos, cerca de 30°C em 15 minutos, cerca de 25°C em 15 minutos, cerca de 20°C em 15 minutos, cerca de 15°C em 15 minutos, cerca de 30°C em 10 minutos, cerca de 25°C em 10 minutos, cerca de 20°C em 10 minutos, cerca de 15°C em 10 minutos, cerca de 30°C em 5 minutos, cerca de 25°C em 5 minutos, cerca de 20°C em 5 minutos, cerca de 15°C em 5 minutos. Em outros aspectos desta modalidade, uma etapa de resfriamento rápido resulta em uma menor temperatura, por exemplo, de cerca de 20°C a cerca de 30°C em 20 minutos, cerca de 20°C a cerca de 30°C em 15 minutos, cerca de 20°C a cerca de 30°C em 10 minutos, cerca de 20°C a cerca de 30°C em 5 minutos, cerca de 15°C a cerca de 25°C em 20 minutos, cerca de 15°C a cerca de 25°C em 15 minutos, cerca de 15°C a cerca de 25°C em 10 minutos, cerca de 15°C a cerca de 25°C em 5 minutos, cerca de 10°C a cerca de 20°C em 20 minutos, cerca de 10°C a cerca de 20°C em 15 minutos, cerca de 10°C a cerca de 20°C em 10 minutos, ou cerca de 10°C a cerca de 20°C em 5 minutos.
[00153] Ainda em aspectos desta modalidade, uma etapa de resfriamento rápido resulta em uma menor temperatura, por exemplo, de cerca de 2,0°C/minuto, cerca de 1,9°C/minuto, cerca de 1,8°C/minuto, cerca de 1,7°C/minuto, cerca de 1,6°C/minuto, cerca de 1,5°C/minuto, cerca de 1,4°C/minuto, cerca de 1,3°C/minuto, cerca de 1,2°C/minuto, cerca de 1,1°C/minuto, cerca de 1,0°C/minuto, cerca de 0,9°C/minuto, cerca de 0,8°C/minuto, cerca de 0,7°C/minuto, cerca de 0,6°C/minuto, cerca de 0,5°C/minuto, cerca de 0,4°C/minuto, cerca de 0,3°C/minuto, cerca de 0,2°C/minuto, ou cerca de 0,1°C/minuto. Ainda em aspectos desta modalidade, uma etapa de resfriamento rápido resulta em uma menor temperatura, por exemplo, de cerca de 0,1°C a cerca de 0,4°C/minuto, cerca de 0,2°C a cerca de 0,6°C/minuto, cerca de 0,4°C a cerca de 0,8°C/minuto, cerca de 0,6°C a cerca de 1,0°C/minuto, cerca de 0,8°C a cerca de 1,2°C/minuto, cerca de 1,0°C a cerca de 1,4°C/minuto, cerca de 1,2°C a cerca de 1,6°C/minuto, cerca de 1,4°C a cerca de 1,8°C/minuto, cerca de 1,6°C a cerca de 2,0°C/minuto, cerca de 0,1°C a cerca de 0,5°C/minuto, cerca de 0,5°C a cerca de 1,0°C/minuto, cerca de 1,0°C a cerca de 1,5°C/minuto, cerca de 1,5°C a cerca de 2,0°C/minuto, cerca de 0,5°C a cerca de 1,5°C/minuto, ou cerca de 1,0°C a cerca de 2,0°C/minuto.
[00154] Uma formulação descrita aqui resulta na formação de uma solução sólida dos lipídios e composto terapêutico. Tais formulações não formam emulsões lipossomais e/ou partículas micelulares e/ou qualquer outro tipo de composições multifásicas. Além do mais, tais formulações não exigem um solvente hidrofílico, tal como, por exemplo, água ou uma solução tamponada. Como tal, uma composição farmacêutica descrita aqui não precisa ser formulada com um solvente hidrofílico. Em uma modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável.
[00155] A quantidade de um composto terapêutico, lipídio líquido à temperatura ambiente, lipídio sólido à temperatura ambiente (gordura dura), agente estabilizante e agente neutralizante usada no método descrito aqui pode ser em qualquer quantidade desejada. Fatores usados para determinar a quantidade de cada qual componente usada incluem, sem limitações, a quantidade final de composto terapêutico desejada na composição farmacêutica, a concentração desejada de um composto terapêutico na solução, a hidrofobicidade do composto terapêutico, a lipofobicidade do composto terapêutico, a quantidade final de uma composição farmacêutica desejada, e as condições usadas para produzir a composição farmacêutica de solução sólida.
[00156] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica compreende um ou mais compostos terapêuticos, lipídios sólidos à temperatura ambiente ou gorduras duras, e um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável.
[00157] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica compreende um ou mais compostos terapêuticos, um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente ou gorduras duras, um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente, e um ou mais agentes estabilizantes, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável. Em aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica de solução sólida compreende um composto terapêutico, um lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, um lipídio líquido à temperatura ambiente, e um polímero de glicol líquido e/ou um álcool mono-hídrico, e/ou isosorbida dimetil éter, e/ou dietileno glicol monoetil éter (2-(2-etoxietóxi)etanol), mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica de solução sólida compreende um composto terapêutico, uma mistura de triglicerídeo, uma mistura de monoglicerídeo, e um polímero de PEG líquido e/ou um álcool mono-hídrico C1-C5, e/ou isosorbida dimetil éter, e/ou dietileno glicol monoetil éter (2-(2-etoxietóxi)etanol), mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica compreende um composto terapêutico, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila, e um polímero de PEG líquido e/ou um álcool mono-hídrico C1-C5, e/ou isosorbida dimetil éter, e/ou dietileno glicol monoetil éter (2-(2-etoxietóxi)etanol), mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável.
[00158] Em aspectos desta modalidade, uma composição de solução sólida compreende cerca de 1% a cerca de 55% em peso de composto terapêutico, cerca de 40% a cerca de 90% em peso de lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, cerca de 1% a cerca de 10% em peso de lipídio líquido à temperatura ambiente, e cerca de 1% a cerca de 5% de um agente estabilizante. Em aspectos desta modalidade, uma composição de solução sólida compreende cerca de 1% a cerca de 55% em peso de composto terapêutico, cerca de 40% a cerca de 90% em peso de lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, cerca de 1% a cerca de 10% em peso de lipídio líquido à temperatura ambiente, e cerca de 1% a cerca de 5% de um polímero de glicol líquido e/ou um álcool mono-hídrico, e/ou isosorbida dimetil éter, e/ou dietileno glicol monoetil éter (2-(2-etoxietóxi)etanol). Em outros aspectos desta modalidade, uma composição de solução sólida compreende cerca de 5% a cerca de 50% em peso de composto terapêutico, cerca de 40% a cerca de 70% em peso de lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, cerca de 1% a cerca de 7% em peso de lipídio líquido à temperatura ambiente, e cerca de 1% a cerca de 3% de um polímero de glicol líquido e/ou um álcool mono-hídrico, e/ou isosorbida dimetil éter, e/ou dietileno glicol monoetil éter (2-(2-etoxietóxi)etanol).
[00159] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica compreende um ou mais compostos terapêuticos, um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente ou gorduras duras, um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente, e um ou mais agentes neutralizantes, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica de solução sólida compreende um composto terapêutico, um lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, um lipídio líquido à temperatura ambiente, e um ácido graxo, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica de solução sólida compreende um composto terapêutico, uma mistura de triglicerídeo, uma mistura de monoglicerídeo, e um ácido graxo C16-C18, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica compreende um composto terapêutico, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila, e ácido esteárico, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável.
[00160] Em aspectos desta modalidade, uma composição de solução sólida compreende cerca de 1% a cerca de 55% em peso de composto terapêutico, cerca de 30% a cerca de 70% em peso de lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, cerca de 1% a cerca de 10% em peso de lipídio líquido à temperatura ambiente, e cerca de 1% a cerca de 55% de agente neutralizante. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição de solução sólida compreende cerca de 1% a cerca de 55% em peso de composto terapêutico, cerca de 30% a cerca de 70% em peso de lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, cerca de 1% a cerca de 10% em peso de lipídio líquido à temperatura ambiente, e cerca de 1% a cerca de 55% de ácido graxo. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição de solução sólida compreende cerca de 5% a cerca de 50% em peso de composto terapêutico, cerca de 30% a cerca de 60% em peso de lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, cerca de 1% a cerca de 7% em peso de lipídio líquido à temperatura ambiente, e cerca de 5% a cerca de 50% de um ácido graxo.
[00161] Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica de solução sólida compreende um ou mais compostos terapêuticos, um ou mais lipídios sólidos à temperatura ambiente ou gorduras duras, um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente, e trietanolamina, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica de solução sólida compreende um composto terapêutico, uma mistura de triglicerídeo, uma mistura de monoglicerídeo, e trietanolamina, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica compreende um composto terapêutico, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila, e trietanolamina, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável.
[00162] Em aspectos desta modalidade, uma composição de solução sólida compreende cerca de 1% a cerca de 55% em peso de composto terapêutico, cerca de 30% a cerca de 70% em peso de lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, cerca de 1% a cerca de 10% em peso de lipídio líquido à temperatura ambiente, e cerca de 1% a cerca de 55% de trietanolamina. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição de solução sólida compreende cerca de 5% a cerca de 50% em peso de composto terapêutico, cerca de 30% a cerca de 60% em peso de lipídio sólido à temperatura ambiente ou gordura dura, cerca de 1% a cerca de 7% em peso de lipídio líquido à temperatura ambiente, e cerca de 5% a cerca de 50% de uma trietanolamina.
[00163] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica compreende um ou mais compostos terapêuticos, lipídios sólidos à temperatura ambiente ou gorduras duras, um ou mais lipídios líquidos à temperatura ambiente, um ou mais agentes estabilizantes, e um ou mais agentes neutralizantes, mas não compreende um solvente hidrofílico farmaceuticamente aceitável.
[00164] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, um método para tratar um indivíduo com uma condição de dor severa. Em uma modalidade, o método compreende a etapa de administrar em um indivíduo necessitado deste uma composição farmacêutica descrita aqui, em que a administração reduz um sintoma associado à dor severa, por meio disto tratando o indivíduo.
[00165] Aspectos do presente relatório descritivo descrevem, em parte, tratamento de um indivíduo que sofre de uma condição de dor severa. Na forma aqui usada, o termo “tratar” refere-se a reduzir ou eliminar em um indivíduo um sintoma clínico de uma condição de dor severa; ou atrasar ou prevenir em um indivíduo o início de ação de um sintoma clínico de uma condição de dor severa. Por exemplo, o termo “tratar” pode significar reduzir um sintoma de uma condição caracterizada por uma condição de dor severa, por exemplo, em pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% pelo menos 95%, ou pelo menos 100%. Os sintomas reais associados a uma condição de dor severa são bem conhecidos e podem ser determinados pelos versados na técnica levando em conta fatores, incluindo, sem limitações, o local da condição de dor severa, a causa da condição de dor severa, a gravidade da condição de dor severa, e/ou o tecido ou órgão afetado pela condição de dor severa. Versados na técnica conhecerão os sintomas ou indicadores apropriados associados a um tipo específico de condição de dor severa e saberão como determinar se um indivíduo é um candidato ao tratamento descrito aqui.
[00166] Dor pode ser medida usando um ou mais limiares de dor. Limiares de dor são medidos aumentando gradualmente a intensidade de um estímulo tais como corrente elétrica ou calor aplicado no corpo. O limiar de percepção da dor é o ponto no qual o estímulo começa a doer, e o limiar de tolerância a dor é atingido quando o indivíduo age para parar a dor.
[00167] Dor pode ser medida usando um ou mais questionários de escala de dor. Embora um questionário autorreportado por um indivíduo que sofre de uma condição de dor severa tenda ser a medida mais confiável de dor, relatórios dos profissionais da saúde podem também ser usados. Inúmeras escalas de medição de dor foram desenvolvidas incluindo, sem limitações, Pontuação de Dor de Triagem Alder Hey, Escala de Dor Comportamental (BPS), Inventário Resumido da Dor (BPI), Lista de Verificação de Indicadores de Dor Não Verbais (CNPI), Ferramenta de Observação de Dor de Cuidado Crítico (CPOT), Escala de COMFORT, Questionário de Dor de Dallas, Escala de Descritor Diferencial (DDS), Escala de Dor Específica da Doença (DSPI), Índice de Dor de Dolorímetro (DPI), Escala de Dor com Faces - Revista (FPS-R), Escala de pernas, atividade, choro e consolabilidade, índice algofuncional de Lequesne, índice Original, Questionário da Dor de McGill (MPQ), Inventário de Dor Multidimensional (MPI), Escala de Dor e Incapacidade do Pescoço - NPAD, Faixa Numérica de 11 pontos (BS-11), Escala de Avaliação Numérica (NRS-11), Questionário da Dor Pediátrica (PPQ), Questionário da Dor nas Costas de Roland-Morris, escala análoga Visual (VAS), e Escala de Avaliação de Dor em faces de Wong-Baker. Como um exemplo, uma escala NRS-11 é uma escala de 11 pontos para autorreportar paciente que classificam a dor sendo passou por em uma escala de 0 a 10, com 0 sendo absolutamente nenhuma dor, 1 a 3 sendo dor branda que interfere pouco com atividades da vida cotidiana, 4 a 6 sendo dor moderada que interfere significativamente nas atividades da vida cotidiana, e 7 a 10 sendo dor severa que interfere completamente com atividades da vida cotidiana. Qualidade pode ser estabelecida com o indivíduo completando o Questionário da Dor de McGill indicando quais palavras descrevem melhor sua dor.
[00168] Sintomas da condição de dor severa incluem, sem limitações, uma friagem, uma dormência, uma coceira, uma parestesia, uma sensação de choque elétrico, uma sensação queimação, uma sensação queimação com gelo, disestesia, alodinia, hiperalgesia, hiperpatia, uma sensação de dor somática e uma sensação de dor visceral. Os sintomas reais associados a uma condição de dor severa são bem conhecidos e podem ser determinados pelos versados na técnica levando em conta fatores, incluindo, sem limitações, o local da dor severa, a causa da dor severa, a gravidade da dor severa, o tecido ou órgão afetado, e o distúrbio associado.
[00169] Uma composição farmacêutica descrita aqui é adequada para tratar dor severa. Dor é qualquer experiência sensorial e/ou emocional desagradável associada a dano do tecido real ou potencial, ou descrita em termos de tal dano. Dor pode ocorrer em graus variados de gravidade e é normalmente uma consequência de uma lesão, uma doença, ou um distúrbio emocional, embora a causa fundamental possa ou não ser aparente a um profissional de saúde. Uma dor severa é uma onde a gravidade da resposta à dor significativamente interfere ou impede um indivíduo de realizar uma ou mais atividades da vida cotidiana. Uma atividade da vida cotidiana (ADL) é uma atividade que um indivíduo normalmente faz tais como se alimentar, tomar banho, se vestir, se enfeitar, trabalhar, cuidar da casa, e ficar ocioso. ADLs podem ser categorizadas com base em se a atividade é básica, instrumental ou ocupacional. ADLs básicas (BADLs) compreendem tarefas de autocuidado, incluindo, por exemplo, higiene pessoal e se enfeitar, se vestir e despir, autoalimentar, transferências funcionais (ir ou sair do leito ou cadeira de rodas, entrar ou sair do banheiro, etc.), controle do intestino e bexiga, e movimentação (caminhar com ou sem uso de um dispositivo assistido (andador, bengala ou muletas) ou usando uma cadeira de rodas). ADLs instrumentais (IADLs) não são necessárias para funcionamento fundamental, mas deixam um indivíduo independentemente vivo em uma comunidade. IADLs incluem, por exemplo, realizando tarefas domésticas, tomando medicações da maneira prescrita, gerenciando dinheiro, comprando mantimentos ou roupas, usando dispositivos de comunicação, usando tecnologia, usando transporte dentro da comunidade. ADLs ocupacionais (OADLs) são geralmente opcionais em natureza e podem ser delegadas a outros. OADLs incluem, por exemplo, cuidar de outros (incluindo selecionar e supervisionar cuidadores), cuidar de animais de estimação, educar crianças, usar dispositivos de comunicação, mobilidade na comunidade, controle financeiro, controle e manutenção da saúde, preparação de refeição e limpeza, e procedimentos de segurança e respostas a emergência.
[00170] Na forma aqui usada, a expressão “dor severa” compreende qualquer dor aguda, subaguda, nociceptiva crônica, patológica, ou dor psicológica. Em aspectos desta modalidade, uma dor severa não é uma dor inflamatória ou uma dor cuja origem primária é devido a uma resposta inflamatória.
[00171] Uma condição de dor severa pode ser classificada de acordo com duração e padrão de ocorrência, tais como, por exemplo, dor aguda, dor subaguda, e dor crônica. Dor aguda é um estado da dor orgânica que é tipicamente transitório e de início de ação súbito, que dura somente até o estímulo nocivo ser removido e/ou o dano ou patologia fundamental curar. Dor crônica é um estado da dor orgânica que é persistente estende-se além do período esperado de cura e pode estar presente contínua ou intermediariamente. Dor subaguda é um estado da dor orgânica que se refere a uma dor que é alguma coisa entre dor aguda e dor crônica. Embora alguma coisa arbitrária, a distinção entre dor aguda, subaguda, e crônica pode ser definida com base no intervalo de tempo do início de ação. Assim, uma dor aguda é uma que dura menos que um mês, uma dor subaguda é uma que dura de um a seis meses, e uma dor crônica é uma que dura seis meses ou mais.
[00172] Uma condição de dor severa pode também ser classificada como: 1) uma dor nociceptiva; 2) uma dor patológica; e 3) uma dor inflamatória.
[00173] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor nociceptiva. Dor nociceptiva é uma condição de dor severa onde um estado da dor orgânica é causado por um insulto nocivo ou lesão das fibras do nervo periférico que responde somente a estímulo aproximando ou excedendo intensidade prejudicial (nociceptores), e é comumente descrita como uma dor contínua. Este tipo de dor é associado a dano a tecido não neural, tais como pele, músculos, órgãos viscerais, juntas, tendões, ou ossos, e é representado por um sistema nervoso somatossensorial funcionando normalmente. Dor nociceptiva pode ser classificada de acordo com o modo de estimulação nociva, tais como, por exemplo, dor térmica, dor mecânica, e dor química, ou de acordo com o local da dor, tal como, por exemplo, dor somática ou dor visceral.
[00174] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor somática. Dor somática é uma dor nociceptiva que origem de ligamentos, tendões, ossos, vasos sanguíneos, e mesmo os próprios nervos. Ela é detectada com nociceptores somáticos. A escassez de receptores da dor nessas áreas produz uma dor pouco localizada, maçante de duração não mais que dor cutânea. Exemplos não limitantes de dor somática incluem: 1) tensão muscular excessiva pode ser causada, por exemplo, por uma distensão ou uma luxação; 2) distúrbios de movimento repetitivo pode de uso excessivo das mãos, pulsos, cotovelos, ombros, pescoço, costas, quadris, joelhos, pés, pernas, ou tornozelos; 3) distúrbios musculares que causam dor somática incluem, por exemplo, uma polimiosite, uma dermatomiosite, um lúpus, um fibromialgia, uma polimialgia reumática, e uma rabdomiólise; 4) mialgia incluindo, por exemplo, dor muscular causada por uso excessivo, estiramento, infecção viral, miopatia metabólica, uma deficiência nutricional, ou síndrome de fadiga crônica; 5) infecções incluindo, por exemplo, um abscesso, uma triquinose, uma influenza, uma doença de Lyme, uma malária, uma febre maculosa das montanhas rochosas, influenza aviária, o resfriado comum, pneumonia adquirida em comunidade, meningite, varíola, Síndrome Respiratória Aguda Severa, síndrome de choque tóxico, triquinose, febre tifoide, e infecção do trato respiratório superior; e 6) drogas incluindo, por exemplo, cocaína, uma estatina para diminuir colesterol (tais como atorvastatina, Sinvastatina, e lovastatina), e um inibidor de ACE para diminuir pressão sanguínea (tais como enalapril e captopril). Dor somática pode ser classificada como uma dor somática superficial ou uma dor somática profunda. Dor somática superficial é iniciada por ativação de nociceptores na pele ou outro tecido superficial, e é aguda, bem definida e claramente localizada. Exemplos de lesões que produzem dor somática superficial incluem feridas secundárias e queimaduras secundárias (primeiro grau). Dor somática profunda é iniciada por estimulação de nociceptores em ligamentos, tendões, ossos, vasos sanguíneos, fáscias e músculos, e é dor maçante, contínua, pouco localizada. Exemplos incluem distensões e ossos quebrados.
[00175] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor visceral. Dor visceral é uma dor nociceptiva que é iniciada por estimulação de nociceptores nos órgãos do corpo e cavidades internas tipicamente causada por estiramento ou isquemia. Dor visceral é uma dor pouco localizada difusa e pode ser descrita como dor contínua, dor nauseante, dor maçante, dor compressiva, e/ou dor profunda, e ela pode ser acompanhada por náusea e vômito. Dor visceral é extremamente difícil de localizar, e diversas lesões no tecido visceral podem apresentar dor ”referida”, onde a sensação é localizada em uma área completamente não relacionada com o local da lesão. A escassez ainda maior de nociceptores nessas áreas produz dor que é normalmente mais contínua e de uma duração não maior que dor somática. Exemplos não limitantes de dor somática incluem: 1) dor visceral funcional incluindo, por exemplo, uma síndrome do intestino irritável e uma dor abdominal funcional crônica (CFAP), uma constipação funcional e uma dispepsia funcional, uma dor no peito não cardíaca (NCCP) e uma dor abdominal crônica; 2) inflamação gastrintestinal crônica incluindo, por exemplo, uma gastrite, uma doença inflamatória intestinal, tipo, por exemplo, uma doença de Crohn, uma colite ulcerativa, uma colite microscópica, uma diverticulite e uma gastroenterite; uma cistite intersticial; uma isquemia intestinal; uma colecistite; uma apendicite; um refluxo gastroesofageal; uma úlcera, uma nefrolitíase, uma infecção do trato urinário, uma pancreatite e uma hérnia; 3) dor autoimune incluindo, por exemplo, uma sarcoidose e uma vasculite; 4) dor visceral orgânica incluindo, por exemplo, dor que resulta de uma lesão inflamatória ou degenerativa traumática do intestino ou produzida por um tumor impingindo na inervação sensorial; e 5) dor visceral induzida por tratamento incluindo, por exemplo, uma dor decorrente de terapia de quimioterapia ou uma dor decorrente de terapia de radiação.
[00176] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor patológica. Dor patológica de dano A é uma condição de dor severa onde um estado da dor orgânica causada por doença ou dano a qualquer parte do sistema nervoso ou causada por um funcionamento anormal do sistema nervoso. Este tipo de dor é associado a dano ao tecido neural e um sistema nervoso somatossensorial funcionando anormalmente, em vez de estimulação de receptores da dor. Exemplos não limitantes de uma dor patológica incluem dor neuropática e dor disfuncional.
[00177] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor neuropática. Dor neuropática de dano é uma dor patológica onde um estado da dor orgânica é causado por dano ou doença do sistema nervoso somatossensorial, que resulta em aquecimento sensorial anormal do sistema nervoso periférico, sistemas nervosos centrais, ou em ambos. Dor neuropática pode envolver dor espontânea ou evocada, e pode ter componentes contínuos e/ou episódicos (paroxismais). Dor neuropática pode ser associada a disestesia (respostas a dor anormal), tais como, por exemplo, alodinia (uma resposta dolorosa a um estímulo que normalmente não é dolorosa), hiperalgesia (uma resposta acentuada a um estímulo doloroso que normalmente causa somente um brando desconforto), e hiperpatia (onde um pequeno desconforto se torna uma dor severa prolongada). Sensações dolorosas podem ser descritas como uma friagem, dormência, coceira, parestesia (sensação de picada ou “formigamento”), um choque elétrico, e uma dor de queimação ou queimadura com gelo. Exemplos não limitantes de uma dor neuropática incluem dor neuropática central, dor neuropática periférica, e dor por desaferentação.
[00178] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor neuropática central. Dano ou doença que afeta nervos do sistema nervoso central é referida como uma dor neuropática central. Tipicamente, o dano ou doença ocorre como lesões cerebrais, predominantemente talâmico mas pode envolver regiões supratalâmicas e infratalâmicas. Geralmente, o início de ação de dor neuropática central é normalmente atrasado após a ocorrência do episódio inicial que resulta em dano ao sistema nervoso central; início de ação de dor pode ocorrer durante a fase de recuperação de déficit neurológico. Dor neuropática central pode estar presente em condições pós- acidente incluindo, por exemplo, infarto talâmico, infarto do tronco cerebral, ou hemorragia subaracnoide, trombose venosa cerebral, tumores cerebrais comprimindo o tálamo ou tronco cerebral, abscessos cerebrais comprimindo o tálamo ou tronco cerebral, lesão cerebral traumática, dor pós-cirúrgica após cirurgia do cérebro ou coluna, complicações após cirurgia do cérebro incluindo talanotomia para distúrbios do movimento, esclerose múltipla, e doença de Parkinson, lesão da medula espinhal, complicações após cirurgia da coluna incluindo anterolateral cordotomia e mielotomia comissural, lesões isquêmicas incluindo síndrome da artéria espinhal anterior e síndrome de Wallenberg, siringomielia, mielopatia de radiação, mielopatia de HIV.
[00179] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor neuropática periférica. Dano ou doença que afeta nervos sensoriais, motores e/ou autônomos do sistema nervoso periférico é referida como uma dor neuropática periférica. Dor neuropática periférica ocorre quando nervos periféricos não conseguem levar e trazer informação do cérebro e medula espinhal, que resulta em dor, perda de sensação, ou incapacidade de controlar os músculos. Em alguns casos, a falência de nervos que controlam os vasos sanguíneos, intestinos, e outros órgãos resulta em pressão sanguínea anormal, problemas de digestão, e perda de outros processos do corpo básicos. Sintomas também dependem de se a condição afeta todo o corpo ou apenas um nervo. Fatores de risco para neuropatia incluem diabetes, álcool pesado uso, exposição a certas substâncias químicas e drogas, pressão prolongada em um nervo. Algumas pessoas têm uma predisposição hereditária para neuropatia periférica. Os quatro padrões cardinais de dor neuropática periférica são mononeuropatia, mononeuropatia multiplex, polineuropatia e neuropatia autônoma.
[00180] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende um mononeuropática. Uma mononeuropatia é uma neuropatia periférica que envolve perda funcional ou mudança patológica que afeta um único nervo ou grupo de nervo. Mononeuropatia é mais frequentemente causada por dano a uma área local que resulta de lesão ou trauma, embora distúrbios ocasionalmente sistêmicos possam causar dano no nervo isolado. As causas usuais são trauma direto, pressão prolongada no nervo, e compressão do nervo por inchaço ou lesão próximo das estruturas do corpo. O dano inclui destruição da bainha de mielina (cobertura) do nervo ou de parte da célula do nervo (o axônio). Este dano diminui ou impede condução de impulsos através do nervo. Mononeuropatia pode envolver qualquer parte do corpo. Dor mononeuropática é associada, por exemplo, com uma disfunção do nervo ciático, uma disfunção do nervo peroneal comum, uma disfunção do nervo radial, uma disfunção do nervo ulnar, uma mononeuropatia cranial VI, uma mononeuropatia cranial VII, uma mononeuropatia cranial III (compressão tipo), uma mononeuropatia cranial III (diabética tipo), uma disfunção do nervo auxiliar, uma síndrome do túnel carpal, uma disfunção do nervo femoral, uma disfunção do nervo tibial, uma paralisia de Bell, uma síndrome da saída torácica, uma síndrome do túnel carpal ou outra neuropatia de armadilha focal, e uma paralisia do sexto nervo (abducente).
[00181] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma mononeuropatia multiplex. Uma mononeuropatia multiplex é uma neuropatia periférica que envolve perda funcional ou mudança patológica que afeta sequencial ou simultaneamente diversos nervos não contíguos de uma maneira assimétrica. Uma dor neuropática com base em mononeuropatia multiplex pode se desenvolver em dias a anos e tipicamente apresenta com perda aguda ou subaguda de função sensorial e motora de nervos individuais. O padrão de envolvimento é assimétrico; entretanto, a medida que a doença progride déficit(s) ficam mais confluentes e simétricos, tornando difícil diferenciá-la de polineuropatia. Mononeuropatia multiplex pode também causar dor caracterizada como profunda, dor contínua que é pior a noite, e apresenta frequentemente na lombar, quadril ou perna. Mononeuropatia multiplex pode também causar dor caracterizada como aguda, dor no membro unilateral severa seguida por fraqueza muscular anterior e perda de reflexo do joelho. Dor de mononeuropatia multiplex é associada, por exemplo, com diabetes melito, infecções, tais como, por exemplo, leprose, doença de lyme, HIV e toxicidade.
[00182] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma polineuropatia. Uma polineuropatia é uma neuropatia periférica que envolve perda funcional ou mudança patológica que afeta múltiplos nervos por todo o corpo de uma simétrica maneira simétrica. Uma polineuropatia pode ser aguda e aparecer sem aviso prévio, ou crônica e desenvolver gradualmente em um maior período de tempo. Muitas polineuropatias têm envolvimento tanto motor quanto sensorial, e alguns também envolvem disfunção do sistema nervoso autônomo. Esses distúrbios são frequentemente simétricos, e normalmente devido a vários processos de indisposições e doença sistêmicos que afetam o sistema nervoso periférico na sua íntegra. Uma polineuropatia frequentemente afeta os pés e mãos, causando fraqueza, perda de sensação, sensações de formigamento ou dor de queimação. Polineuropatias podem ser classificadas em diferentes maneiras, tais como pela causa, pela velocidade de progressão, ou pelas partes do corpo envolvidas. Classes de polineuropatia são também distinguidas por qual parte da célula do nervo é principalmente afetada: o axônio, a bainha de mielina, ou o corpo da célula.
[00183] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma axonopatia distal. Axonopatia distal, ou "neuropatia axonal", é o resultado de algum desarranjo metabólico ou tóxico de um neurônio. Ela pode ser causada por doenças metabólicas tais como diabetes, falência renal, síndromes de deficiência tais como subnutrição e alcoolismo, ou pelos efeitos de toxinas ou drogas tais como quimioterapia. A causa mais comum de axonopatia distal é diabetes, e a axonopatia distal mais comum é neuropatia diabética. Eles podem ser divididos de acordo com o tipo de axônio afetado: fibra grande, fibra pequena, ou em ambas. As porções mais distais de axônios são normalmente as primeiras a degenerar, e atrofia axonal avança lentamente em direção do corpo da célula do nervo. Se a causa for removida, regeneração é possível, embora a prognose dependa da duração e gravidade do estímulo. Pessoas com axonopatias distais normalmente apresentam com distúrbios sensório-motor que têm uma distribuição tipo “meia e luva” simétrica. Funções de reflexos de tendão profundo e sistema nervoso autônomo também se perdem ou diminuem em áreas afetadas.
[00184] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende um mielinopatia. Mielinopatia, ou "polineuropatia desmielinante", é devido a uma perda de mielina (ou das células de Schwann que a produz e contém). Esta desmielinação deixa o axônio intacto, mas diminui ou bloqueia completamente a condução de potenciais de ação através do axônio da célula do nervo. A causa mais comum é polineuropatia desmielinante inflamatória aguda (AIDP, a forma mais comum de síndrome de Guillain-Barré), embora outras causas incluam polineuropatia desmielinante inflamatória crônica (CIDP), distúrbios metabólicos genéticos (por exemplo, leucodistrofia), e toxinas.
[00185] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma neuronopatia. Neuronopatia é o resultado de destruição de neurônios do sistema nervoso periférico. Ela pode ser causada por doenças do neurônio motor, neuropatias sensoriais (por exemplo, zóster da Herpes), toxinas ou disfunção autônoma. Neurotoxinas podem causar neuronopatias, tais como o agente de quimioterapia vincristina. Uma pessoa com neuronopatia pode se apresentar de diferentes maneiras, dependendo da causa, do modo como ela afeta as células do nervo, e do tipo de célula do nervo que é mais afetada.
[00186] Existem inúmeras condições que podem causar polineuropatia. Dor neuropática periférica inclui, sem limitações, neuropatias associadas à doença sistêmica tipo neuropatia diabética, neuropatias associadas a condições metabólicas tipo neuropatia alcoólica e síndrome de queimação nos pés, neuropatias associadas a infecções virais tipo zóster da herpes e HIV, neuropatias associadas a deficiências nutricionais, neuropatias associadas a toxinas, neuropatias associadas à compressão de tumor, neuropatias associadas a manifestações remotas de malignâncias, neuropatias associadas a drogas tipo quimioterapia, neuropatias associadas à radiação, neuropatias associadas a distúrbios imunes mediados, e neuropatias associadas a trauma físico em um tronco do nervo. Dor polineuropática inclui, sem limitações, síndrome pós-pólio, síndrome pós-mastectomia, neuropatia diabética, neuropatia alcoólica, amiloide, toxinas, AIDS, hipotireoidismo, uremia, deficiências de vitamina, dor induzida por quimioterapia, tratamento com 2’,3’-didexoxicitidina (ddC), síndrome de Guillain-Barre ou doença de Fabry.
[00187] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma neuropatia autônoma. Uma neuropatia autônoma é uma neuropatia periférica que envolve perda funcional ou mudança patológica que afeta o sistema nervoso não voluntário, não sensorial (isto é, o sistema nervoso autônomo). Neuropatia autônoma é uma forma de polineuropatia que afeta basicamente os órgãos internos tais como a bexiga, músculos, o sistema cardiovascular, o trato digestivo, e os órgãos genitais.
[00188] Dor neuropática periférica pode estar presente em doenças sistêmicas, distúrbios metabólicos, distúrbios nutrientes, distúrbios induzidos por droga, lesão traumática, síndromes traumáticas e de aprisionamento, cirurgia da dor pós-cirúrgica, complicações após cirurgia, neuropatia sensorial de HIV, poliradiculoneuropatia desmielinante, neuralgia pós-herpética, avulsões da raiz do nervo, neuralgias craniais tipo neuralgia trigeminal, dor do câncer neuropático, compressão dos nervos periféricos, plexo do nervo, e raízes do nervo, neuropatia periférica paraneoplástica, ganglionopatia, terapias de complicação de câncer tipo quimioterapia, radiação, cirurgia, e síndrome de dor regional complexa como Tipo 1 e Tipo 2.
[00189] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma neuralgia. Uma neuralgia é uma dor neuropática periférica que irradia ao longo do curso de um ou mais nervos específicos normalmente sem qualquer mudança patológica demonstrável na estrutura do nervo. Os nervos afetados são responsáveis pelo sentimento de toque, temperatura e pressão. Estímulos simples tais como comer, falar, lavar a face, ou qualquer leve toque ou sensação podem disparar um ataque (mesmo a sensação de uma suave brisa). Os ataques podem ocorrer em grupos ou como um ataque isolado. Geralmente, uma neuralgia causa curtos episódios de dor excruciante, normalmente por menos que dois minutos. Entretanto, nas formas atípicas de neuralgia, a dor pode também apresentar como meramente contínua à dor severa e durar por períodos prolongados. Sintomas incluem dor aguda, penetrante ou constante, dor de queimação localizada em qualquer lugar, normalmente na superfície do corpo ou próximo a ela, no mesmo local para cada episódio; dor ao longo do caminho de um nervo específico; função prejudicada da parte do corpo afetada devido a dor, ou fraqueza muscular devido a dano no nervo motor concomitante; maior sensibilidade da pele ou dormência da área da pele afetada; e qualquer toque ou pressão é interpretado como dor. Movimento pode também ser doloroso. Uma neuralgia inclui, sem limitações, uma neuralgia trigeminal, uma neuralgia glossofaringeal, uma neuralgia pós-herpética (causada, por exemplo, por herpesvírus, sífilis e doença de Lyme), uma síndrome do túnel carpal, uma meralgia parestética, uma dor ciática e uma facial atípica.
[00190] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma síndrome de dor regional complexa (CRPS). Uma CRPS é uma neuropatia que resulta de dor mantida simpateticamente. Embora desconhecidos os mecanismos provavelmente envolvem conexões do nervo simpatético-somático anormais (efapses), mudanças inflamatórias locais, e mudanças na medula espinhal. CRPS apresenta em duas formas. CRPS 1 (síndrome de distrofia simpatética de reflexo) é um distúrbio de nervo crônica que ocorre mais frequentemente nos braços ou pernas após uma lesão secundária ou principal. CRPS 1 é associada a dor severa; mudanças nas unhas, osso e pele; e uma maior sensibilidade a toque no membro afetado. CRPS 2 (causalgia) é causada por uma lesão identificada no nervo e resulta em uma síndrome de dor de queimação sustentada, alodinia, e hiperpatia após uma lesão do nervo traumática, frequentemente combinada com disfunção vasomotora e sudomotora e mais tarde mudanças tróficas.
[00191] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor referida. Dor referida se origem da dor localizada em uma área separada do local de estimulação da dor. Frequentemente, dor referida surge quando um nervo é comprimido ou danificado em sua origem ou próximo dela. Nesta circunstância, a sensação de dor geralmente será sentida no território que o nervo serve, ainda embora o dano se origine em outra parte. Um exemplo comum ocorre em hérnia do disco intervertebral, em que uma raiz do nervo que surge da medula espinhal é comprimida por material do disco adjacente. Embora dor possa surgir do próprio disco danificado, dor também será sentida na região servida pelo nervo comprimido (por exemplo, a coxa, joelho ou pé). Aliviar a pressão na raiz do nervo pode melhorar a dor referida, desde que dano no nervo permanente não tenha ocorrido. Isquemia miocardial (a perda de fluxo sanguíneo em uma parte do tecido do músculo do coração) é possivelmente o exemplo mais bem conhecido de dor referida; a sensação pode ocorrer no tórax superior como uma sensação restrita, ou como uma dor no ombro esquerdo, braço ou mesmo mão.
[00192] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor por desaferentação. Dano ou doença que afeta periférica ou central atividade neural aferente periférica ou central é referida como uma dor por desaferentação. Dor por desaferentação é devido a perda parcial ou completa da entrada sensorial de uma porção do corpo, e pode ser causada por interrupção tanto de fibras sensoriais periféricas quanto de nervos do sistema nervoso central. O mecanismo que fundamenta este tipo de dor é desconhecido, mas pode envolver sensibilização de neurônios centrais, com menores patamares de ativação e expansão de campos receptivos. Uma dor de síndrome de desaferentação, inclui, sem limitações, uma dor do membro fantasma, uma lesão cerebral, uma lesão da medula espinhal, uma radiculopatia lombar, uma dor pós-acidente vascular cerebral, uma paraplegia, avulsão do plexo branquial ou outros tipos de lesões de nervos periféricos, uma patologia do sistema nervoso central.
[00193] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor disfuncional. Dor disfuncional é uma dor patológica onde um estado da dor orgânica é causado por função anormal do sistema nervoso somatossensorial, mas que não é iniciado por uma lesão identificável de qualquer parte do sistema nervoso. Similar a dor neuropática, dor disfuncional é comumente descrita como uma dor de queimação, uma friagem, um choque elétrico, uma sensação de “formigamento”, dormência e coceira.
[00194] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor de cabeça. Uma condição de dor severa pode ser uma dor de cabeça (medicamente conhecida como cefalgia) é uma condição de dor branda a severa na cabeça; algumas vezes dor no pescoço ou parte superior das costas pode também ser interpretada como uma dor de cabeça. Ela pode indicar uma doença local ou sistêmica fundamental ou ser um distúrbio em si mesma. Uma dor de cabeça inclui, sem limitações, uma dor de cabeça muscular/miogênica, uma dor de cabeça vascular, uma dor de cabeça por tração, dor de cabeça inflamatória, uma dor de cabeça de sinusite crônica, uma dor de cabeça hormonal, uma cefaleia rebote, uma dor de cabeça orgânica, e uma dor de cabeça ictal.
[00195] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor de cabeça muscular/miogênica. Dores de cabeça musculares/miogênicas parecem envolver o estiramento ou tensionamento de músculos faciais e do pescoço; elas podem irradiar para a fronte. Dor de cabeça por tensão é a forma mais comum de dor de cabeça miogênica. Uma dor de cabeça por tensão é uma condição que envolve dor ou desconforto na cabeça, couro cabeludo, ou pescoço, normalmente associada à rigidez muscular nessas áreas. Dores de cabeça por tensão resultam da contração de músculos do pescoço e couro cabeludo. Uma causa desta contração muscular é uma resposta a estresse, depressão ou ansiedade. Qualquer atividade que faz com que a cabeça se mantenha em uma posição por um longo período de tempo sem se mover pode causar uma dor de cabeça. Tais atividades incluem tipagem ou uso de computadores, trabalho fino com as mãos, e uso de um microscópio. Dormir em um ambiente frio ou dormir com o pescoço em uma posição anormal pode também desencadear este tipo de dor de cabeça. Uma dor de cabeça tipo tensão inclui, sem limitações, uma dor de cabeça por tensão episódica e uma dor de cabeça por tensão crônica.
[00196] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor de cabeça vascular. O tipo mais comum de dor de cabeça vascular é enxaqueca. Outros tipos de dores de cabeça vasculares incluem cefaleia em salvas, que causam episódios repetidos de dor intensa, e dores de cabeça que resulta de pressão sanguínea alta.
[00197] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor de cabeça tipo enxaqueca. Uma enxaqueca é um distúrbio heterogênea que geralmente envolve dores de cabeça recorrente. Enxaquecas são diferentes das outras dores de cabeça em virtude de elas ocorrerem com outros sintomas, tais como, por exemplo, náusea, vômito, ou sensibilidade a luz. Na maioria das pessoas, uma dor latejante é sentida somente de um lado da cabeça. Recursos clínicos tais como tipo de sintomas da aura, presença de pródromos, ou sintomas associados tais como vertigem, podem ser vistos em subgrupos de pacientes com diferentes mecanismos patofisiológicos e genéticos fundamentais. Uma dor de cabeça tipo enxaqueca inclui, sem limitações, uma enxaqueca sem aura (enxaqueca comum), uma enxaqueca com aura (enxaqueca clássica), uma enxaqueca menstrual, uma enxaqueca equivalente (dor de cabeça acefálica), uma enxaqueca complicada, uma enxaqueca abdominal e uma enxaqueca por tensão mista.
[00198] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma cefaleia em salvas. Cefaleia em salvas afetam um lado da cabeça (unilateral) e pode ser associada a lacrimejamento dos olhos e congestão nasal. Ela ocorre em alvas, acontecendo repetidamente a cada dia ao mesmo tempo por diversas semanas e então cedendo.
[00199] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende um dor de cabeça por sinusite. Sinusite é inflamação, tanto bacteriana, fúngica, viral, alérgica quanto autoimune, dos seios paranasais. Sinusite crônica é uma das complicações mais comuns do resfriado comum. Sintomas incluem: Congestão nasal; dor facial; dor de cabeça; febre; mal-estar geral; descarga verde ou amarela espessa; sensação de 'plenitude' facial piorando mediante curvamento. Em um pequeno número de casos, sinusite maxilar crônica pode também acontecer pelo espalhamento de bactérias de uma infecção dental. Sinusite eosinofílica hiperplástica crônica é uma forma não infecciosa de sinusite crônica.
[00200] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor de cabeça por tração. Dores de cabeça por tração e inflamatórias são normalmente sintomas de outros distúrbios, variando de acidente vascular cerebral para infecção do seio.
[00201] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma cefaleia rebote. Cefaleias rebote, também conhecidas como dores de cabeça por uso excessivo de medicação, ocorre quando medicação é tomada muito frequentemente para aliviar dor de cabeça. Cefaleias rebote frequentemente ocorrem diariamente e podem ser muito dolorosas.
[00202] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor de cabeça ictal. Dores de cabeça ictal são dores de cabeça associadas à atividade convulsiva.
[00203] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor psicogênica. Dor psicogênica, também denominada psicalgia ou dor somatoforma, é dor causada, aumentada ou prolongada por fatores mentais, emocionais ou comportamentais. Dor de cabeça, dor nas costas, e dor de estômago são algumas vezes diagnosticadas como psicogênicas. Sofredores são frequentemente estigmatizados, em virtude de tanto médicos profissionais quanto o público geral tenderem pensar que dor de uma fonte psicológica não é "real". Entretanto, especialistas consideram que não é menos real ou prejudicial do que dor de qualquer outra fonte. Indivíduos com dor a longo prazo frequentemente apresentam distúrbio psicológico.
[00204] Em uma modalidade, uma condição de dor severa compreende uma dor inflamatória. Uma dor inflamatória é uma condição de dor severa onde um estado da dor orgânica é causado pela liberação de mediadores em um local de inflamação do tecido que ativa e sensibiliza o caminho de dor nociceptiva. Este tipo de dor é associado a qualquer dano do tecido causado por uma resposta inflamatória crônica. Dor inflamatória pode ser associada a um distúrbio artrítico, uma doença autoimune, um distúrbio do tecido conectivo, uma lesão, uma infecção e uma neurite.
[00205] Em uma modalidade, uma condição de dor severa não compreende uma dor inflamatória.
[00206] Em uma modalidade, uma condição de dor severa não é causada por uma resposta inflamatória.
[00207] Uma composição farmacêutica descrita aqui é administrada em um indivíduo. Um indivíduo é tipicamente um ser humano. Tipicamente, qualquer indivíduo que é um candidato a um tratamento de dor severa convencional é um candidato a um tratamento de dor severa descrito aqui. Avaliação pré-operatória tipicamente inclui histórico de rotina e exame físico além do consentimento informado completo descrevendo todos os riscos e benefícios relevantes do procedimento.
[00208] Uma composição farmacêutica descrita aqui pode compreender um composto terapêutico em uma quantidade terapeuticamente efetiva. Na forma aqui usada, a expressão “quantidade efetiva” é sinônimo de “quantidade terapeuticamente efetiva”, “dose efetiva”, ou “dose terapeuticamente efetiva” e quando usada em referência para tratar uma condição de dor severa refere-se a dose mínima de um composto terapêutico descrito aqui necessário para alcançar o efeito terapêutico desejado e inclui uma dose suficiente para reduzir um sintoma associado a uma condição de dor severa. A efetividade de um composto terapêutico descrito aqui em tratar uma condição de dor severa pode ser determinada observando uma melhoria em um indivíduo baseado em um ou mais sintomas clínicos, e/ou indicadores fisiológicos associados à condição. Uma melhoria em uma condição de dor severa também pode ser indicada por uma menor necessidade de uma terapia simultânea.
[00209] A quantidade efetiva apropriada de um composto terapêutico descrito aqui a ser administrada em um indivíduo para um condição de dor severa particular pode ser determinada pelos versados na técnica levando em conta fatores, incluindo, sem limitações, o tipo da condição de dor severa, o local da condição de dor severa, a causa da condição de dor severa, a gravidade da condição de dor severa, o grau de alívio desejado, a duração de alívio desejado, o composto terapêutico particular usado, a taxa de excreção do composto terapêutico usado, a farmacodinâmica do composto terapêutico usado, a natureza dos outros compostos a ser incluídos na composição, a formulação particular, a via particular de administração, as características particulares, histórico e fatores de risco do paciente, tais como, por exemplo, idade, peso, saúde geral e similares, ou qualquer combinação dos mesmos. Adicionalmente, onde administração repetida de um composto terapêutico é usada, uma quantidade efetiva de um composto terapêutico dependerá adicionalmente dos fatores, incluindo, sem limitações, a frequência de administração, a meia vida do composto terapêutico, ou qualquer combinação dos mesmos. Versados na técnica sabem que uma quantidade efetiva de um composto terapêutico descrito aqui pode ser extrapolada pelos estudos de administração de ensaios in vitro e in vivo usando modelos animais antes de administração em humanos.
[00210] Em aspectos desta modalidade, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto terapêutico descrito aqui reduz um sintoma associado a uma condição de dor severa, por exemplo, em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%. Em outros aspectos desta modalidade, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto terapêutico descrito aqui reduz um sintoma associado a uma condição de dor severa, por exemplo, por no máximo 10%, no máximo 15%, no máximo 20%, no máximo 25%, no máximo 30%, no máximo 35%, no máximo 40%, no máximo 45%, no máximo 50%, no máximo 55%, no máximo 60%, no máximo 65%, no máximo 70%, no máximo 75%, no máximo 80%, no máximo 85%, no máximo 90%, no máximo 95% ou no máximo 100%. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto terapêutico descrito aqui reduz um sintoma associado a uma condição de dor severa, por exemplo, por cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 10% a cerca de 60%, cerca de 10% a cerca de 50%, cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 20%, cerca de 20% a cerca de 60%, cerca de 20% a cerca de 50%, cerca de 20% a cerca de 40%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 60%, ou cerca de 30% a cerca de 50%.
[00211] Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto terapêutico descrito aqui geralmente é na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia. Em aspectos desta modalidade, uma quantidade efetiva de um composto terapêutico descrito aqui pode ser, por exemplo, pelo menos 0,001 mg/kg/dia, pelo menos 0,01 mg/kg/dia, pelo menos 0,1 mg/kg/dia, pelo menos 1,0 mg/kg/dia, pelo menos 5,0 mg/kg/dia, pelo menos 10 mg/kg/dia, pelo menos 15 mg/kg/dia, pelo menos 20 mg/kg/dia, pelo menos 25 mg/kg/dia, pelo menos 30 mg/kg/dia, pelo menos 35 mg/kg/dia, pelo menos 40 mg/kg/dia, pelo menos 45 mg/kg/dia, ou pelo menos 50 mg/kg/dia. Em outros aspectos desta modalidade, uma quantidade efetiva de um composto terapêutico descrito aqui pode ser na faixa, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 15 mg/kg/dia, cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 20 mg/kg/dia, cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia, cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 35 mg/kg/dia, cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 40 mg/kg/dia, cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 45 mg/kg/dia, cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma quantidade efetiva de um composto terapêutico descrito aqui pode ser na faixa, por exemplo, de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 15 mg/kg/dia, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 20 mg/kg/dia, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 35 mg/kg/dia, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 40 mg/kg/dia, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 45 mg/kg/dia, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma quantidade efetiva de um composto terapêutico descrito aqui pode ser na faixa, por exemplo, de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 15 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 20 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 35 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 40 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 45 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia.
[00212] Em outros aspectos desta modalidade, uma quantidade efetiva de um composto terapêutico descrito aqui pode ser na faixa, por exemplo, de cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 15 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 20 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 35 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 40 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 45 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma quantidade efetiva de um composto terapêutico descrito aqui pode ser na faixa, por exemplo, de cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 15 mg/kg/dia, cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 20 mg/kg/dia, cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 30 mg/kg/dia, cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 35 mg/kg/dia, cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 40 mg/kg/dia, cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 45 mg/kg/dia, cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia.
[00213] Dosagem pode ser dosagem única ou cumulativa (dosagem em série), e pode ser facilmente determinada pelos versados na técnica. Por exemplo, tratamento de uma condição de dor severa pode compreender uma administração de uma vez de uma dose efetiva de uma composição farmacêutica descrita aqui. Alternativamente, tratamento de uma condição de dor severa pode compreender múltiplas administrações de uma dose efetiva de uma composição farmacêutica realizada em uma faixa de períodos de tempo, tais como, por exemplo, uma vez por dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, de tantos em tantos dias, ou uma vez por semana. A cronometragem de administração pode variar de indivíduo para indivíduo, dependendo de tais fatores como a gravidade de um sintoma do indivíduo. Por exemplo, uma dose efetiva de uma composição farmacêutica descrita aqui pode ser administrada em um indivíduo uma vez por dia por um período de tempo indefinido, ou até que o indivíduo não exija mais terapia. Versados na técnica perceberão que a condição do indivíduo pode ser monitorada por todo o curso de tratamento e que a quantidade efetiva de uma composição farmacêutica descrita aqui que é administrada pode ser ajustada dessa maneira.
[00214] Várias vias de administração podem ser adequadas para administrar um composto terapêutico descrito aqui, de acordo com um método para tratar uma condição de dor severa descrito aqui. Uma composição farmacêutica pode ser administrada em um indivíduo por qualquer de uma variedade de meios dependendo, por exemplo, do tipo da condição de dor severa a ser tratada, do local da condição de dor severa a ser tratada, do composto terapêutico ou composição específica usada, ou outro composto a ser incluído na composição, e do histórico, fatores de risco e sintomas do indivíduo. Como tal, vias tópicas, enterais ou parenterais de administração podem ser adequadas para de tratar uma condição de dor severa descrita aqui e tais vias incluem distribuição tanto local quanto sistêmica de um composto terapêutico ou composição descrita aqui. Composições compreendendo tanto um composto terapêutico único descrito aqui quanto dois ou mais compostos terapêuticos descritos aqui são destinadas a injeção tópica, intranasal, sublingual, inalada, infusão, instilação, uso retal e/ou vaginal podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido pela técnica para a fabricação de composições farmacêuticas.
[00215] Em uma modalidade, mediante administração em um indivíduo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto terapêutico descrito aqui resulta em uma biodistribuição do composto terapêutico diferente de uma biodistribuição do composto terapêutico incluído na mesma composição farmacêutica, exceto sem um adjuvante descrito aqui.
[00216] Em uma outra modalidade, mediante administração em um indivíduo, um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui é distribuído em um macrófago. Acredita-se que macrófagos sejam um dos tipos de células-chave envolvidos no controle da resposta a inflamação que pode levar a dor. O alto nível resultante de um composto terapêutico com atividade antidor presente nos macrófagos resulta em um tratamento clinicamente efetivo de uma condição de dor severa. Em um aspecto desta modalidade, mediante administração em um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui é preferencialmente distribuída em um macrófago. Em outro aspecto desta modalidade, mediante administração em um indivíduo, um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui é substancialmente distribuído em um macrófago. Ainda em outro aspecto desta modalidade, mediante administração em um indivíduo, a quantidade de um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui distribuída em um macrófago é, por exemplo, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 100% da quantidade total do composto terapêutico contido na composição farmacêutica administrada. Ainda em outros aspectos desta modalidade, mediante administração em um indivíduo, a quantidade de um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui distribuída em um macrófago é em uma faixa, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 15% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 25% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 35% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 45% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 5% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 5% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 15% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 25% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 35% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 45% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 5% a cerca de 70%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 15% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 25% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 35% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, cerca de 45% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70% da quantidade total do composto terapêutico contido na composição farmacêutica administrada.
[00217] Em uma outra modalidade, mediante administração em um indivíduo, um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui é distribuído em uma célula dendrítica. Acredita-se que as células dendríticas sejam um dos tipos de células-chave para coordenar a interação entre imunidade inata e adaptativa. O alto nível resultante de um composto terapêutico com atividade antidor presente nas células dendríticas resulta em um tratamento clinicamente efetivo de uma condição de dor severa. Em um aspecto desta modalidade, mediante administração em um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui é preferencialmente distribuída em uma célula dendrítica. Em outro aspecto desta modalidade, mediante administração em um indivíduo, um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui é substancialmente distribuído em uma célula dendrítica. Ainda em outro aspecto desta modalidade, mediante administração em um indivíduo, a quantidade de um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui distribuída em uma célula dendrítica é, por exemplo, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 100% da quantidade total do composto terapêutico contido na composição farmacêutica administrada. Ainda em outros aspectos desta modalidade, mediante administração em um indivíduo, a quantidade de um composto terapêutico da composição farmacêutica descrita aqui distribuída em uma célula dendrítica é em uma faixa, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 15% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 25% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 35% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 45% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 5% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 5% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 15% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 25% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 35% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 45% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 5% a cerca de 70%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 15% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 25% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 35% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, cerca de 45% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70% da quantidade total do composto terapêutico contido na composição farmacêutica administrada.
[00218] Em uma outra modalidade, mediante administração em um indivíduo, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz irritação gástrica. Em um aspecto desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz substancialmente a irritação gástrica. Ainda em uma outra modalidade, mediante administração em um indivíduo, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz irritação gástrica quando comparada com a mesma composição farmacêutica descrita aqui, exceto sem o adjuvante farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz substancialmente a irritação gástrica quando comparada com a mesma composição farmacêutica descrita aqui, exceto sem o adjuvante farmaceuticamente aceitável. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz irritação gástrica, por exemplo, em pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 100%. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz irritação gástrica em uma faixa, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 15% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 25% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 35% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 45% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 5% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 5% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 15% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 25% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 35% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 45% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 5% a cerca de 70%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 15% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 25% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 35% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, cerca de 45% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70%.
[00219] Em uma outra modalidade, mediante administração em um indivíduo, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz irritação intestinal. Em um aspecto desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz substancialmente a irritação intestinal. Ainda em uma outra modalidade, mediante administração em um indivíduo, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz irritação intestinal quando comparada com a mesma composição farmacêutica descrita aqui, exceto sem o adjuvante farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz substancialmente a irritação intestinal quando comparada com a mesma composição farmacêutica descrita aqui, exceto sem o adjuvante farmaceuticamente aceitável. Em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz irritação intestinal, por exemplo, em pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 100% quando comparada com a mesma composição farmacêutica descrita aqui, exceto sem o adjuvante farmaceuticamente aceitável. Ainda em outros aspectos desta modalidade, uma composição farmacêutica descrita aqui reduz irritação intestinal, por exemplo, por cerca de 5% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 15% a cerca de 100%, cerca de 20% a cerca de 100%, cerca de 25% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 100%, cerca de 35% a cerca de 100%, cerca de 40% a cerca de 100%, cerca de 45% a cerca de 100%, cerca de 50% a cerca de 100%, cerca de 5% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 5% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 15% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 25% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 35% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 45% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 5% a cerca de 70%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 15% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 25% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 35% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, cerca de 45% a cerca de 70%, ou cerca de 50% a cerca de 70% quando comparada com a mesma composição farmacêutica descrita aqui, exceto sem o adjuvante farmaceuticamente aceitável.
[00220] Uma composição farmacêutica descrita aqui pode também ser administrada em um indivíduo em combinação com outros compostos terapêuticos para aumentar o efeito terapêutico geral do tratamento. O uso de múltiplos compostos para tratar uma indicação pode aumentar os efeitos benéficos reduzindo ao mesmo tempo a presença dos efeitos colaterais.
[00221] Aspectos da presente invenção podem também ser descritos da maneira a seguir: 1. Uma composição farmacêutica de solução sólida compreendendo: a) um composto terapêutico, em que o composto terapêutico tem uma atividade antidor; b) um lipídio sólido à temperatura ambiente; e c) um lipídio líquido à temperatura ambiente. 2. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 1, em que a composição compreende adicionalmente um agente estabilizante. 3. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que a composição compreende adicionalmente um agente neutralizante. 4. Uma composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 3, em que a composição farmacêutica de solução sólida não compreende um agente tensoativo. 5. Uma composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 4, em que a composição farmacêutica de solução sólida não compreende um solvente hidrofílico. 6. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 5, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor severa. 7. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 6, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor severa em pelo menos 10%. 8. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor nociceptiva. 9. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 8, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor nociceptiva em pelo menos 10%. 10. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor mediada por um receptor nociceptivo. 11. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 10, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor mediada por um receptor nociceptivo em pelo menos 10%. 12. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor somática. 13. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 12, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor somática em pelo menos 10%. 14. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor visceral. 15. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 14, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor visceral em pelo menos 10%. 16. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor patológica. 17. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 16, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor patológica em pelo menos 10%. 18. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor neuropática. 19. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 18, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor neuropática em pelo menos 10%. 20. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor neuropática central. 21. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 20, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor neuropática central em pelo menos 10%. 22. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor neuropática periférica. 23. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 22, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor neuropática periférica em pelo menos 10%. 24. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor mononeuropática. 25. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 24, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor mononeuropática em pelo menos 10%. 26. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor de mononeuropatia multiplex. 27. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 26, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor de mononeuropatia multiplex em pelo menos 10%. 28. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor polineuropática. 29. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 28, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor polineuropática em pelo menos 10%. 30. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor neuropática autônoma. 31. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 30, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor neuropática autônoma em pelo menos 10%. 32. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor de neuralgia. 33. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 32, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor de neuralgia em pelo menos 10%. 34. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor da síndrome de dor regional complexa. 35. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 34, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor da síndrome de dor regional complexa em pelo menos 10%. 36. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor referida. 37. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 36, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor referida em pelo menos 10%. 38. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor por desaferentação. 39. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 38, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor por desaferentação em pelo menos 10%. 40. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor disfuncional. 41. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 38, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor disfuncional em pelo menos 10%. 42. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor de cabeça. 43. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 42, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor de cabeça em pelo menos 10%. 44. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 7, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor de enxaqueca. 45. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com a modalidade 44, em que a atividade antidor reduz uma resposta à dor de enxaqueca em pelo menos 10%. 46. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 45, em que o composto terapêutico tem um valor log P indicando que o composto é solúvel em um solvente orgânico. 47. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 46, em que o composto terapêutico tem um valor log P de 3,0 ou mais. 48. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 46, em que o composto terapêutico tem um valor log P de cerca de 2,2 a cerca de 3,0. 49. A composição farmacêutica de solução sólida de acordo com as modalidades 1 a 46, em que o composto terapêutico tem um valor log P de cerca de 2,0 ou menos. 50. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 49, em que o composto terapêutico tem uma área superficial polar que é hidrofóbica. 51. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 50, em que o composto terapêutico tem uma área superficial polar que é menor que 8,0 nm2. 52. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 50, em que o composto terapêutico tem uma área superficial polar que é menor que 6,0 nm2. 53. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 52, em que o composto terapêutico compreende uma droga anti- inflamatória não esteroidal (NSAID). 54. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 53, em que a NSAID compreende uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo- oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2) ou uma combinação dos mesmos. 55. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 54, em que o composto terapêutico compreende um agonista PPARα, um agonista PPARβ/δ, um agonista PPARY, ou um Glitazar. 56. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 55, em que o composto terapêutico compreende uma droga imunossupressora, uma droga uricosúrica, uma Aglicona, ou um Canabidiol. 57. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 56, em que o composto terapêutico compreende um antagonista do receptor de Rianodina. 58. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 57, em que o antagonista do receptor de Rianodina é Azumoleno ou Dantroleno. 59. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 58, em que o composto terapêutico compreende um agente de ligação do receptor nuclear. 60. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 59, em que o agente de ligação do receptor nuclear compreende um agente de ligação do receptor do ácido retinoico (RAR), um agente de ligação do receptor de retinoide X (RXR), um agente de ligação do receptor X do fígado (LXR), um agente de ligação de Vitamina D, ou uma combinação dos mesmos. 61. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 60, em que o composto terapêutico compreende um agente anti- hiperlipidêmico. 62. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 61, em que o agente anti-hiperlipidêmico compreende um antagonista do receptor de Angiotesina II, um inibidor de ACE, um inibidor de fosfodiesterase, um fibrato, uma estatina, um tocotrienol, uma niacina, um sequestrante do ácido biliar (resina), um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase pancreática, uma amina simpatomimética, ou uma combinação dos mesmos. 63. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que o antagonista do receptor de Angiotesina II compreende Azilsartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan, e Valsartan. 64. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que o inibidor de ACE compreende um agente contendo Sulfidrila, um agente contendo Dicarboxilato, um agente contendo Fosfonato, uma Casoquinina, e uma Lactoquinina. 65. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que o inibidor de fosfodiesterase compreende um inibidor seletivo de PDE 1, um inibidor seletivo de PDE 2, um inibidor seletivo de PDE 3, um inibidor seletivo de PDE 4, um inibidor seletivo de PDE 5, ou um inibidor seletivo de PDE 10. 66. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que o fibrato compreende Bezafibrato, Ciprofibrato, Clofibrato, Gemfibrozil, Fenofibrato, ou uma combinação dos mesmos. 67. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que a estatina compreende Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Sinvastatina, ou uma combinação dos mesmos. 68. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que a niacina compreende acipimox, niacina, nicotinamida, vitamina B3, ou uma combinação dos mesmos. 69. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que o sequestrante do ácido biliar compreende Colestiramina, Colesevelam, Colestipol, ou uma combinação dos mesmos. 70. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que o inibidor de absorção de colesterol compreende Ezetimiba, um fitoesterol, um esterol, um estanol, ou uma combinação dos mesmos. 71. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que o inibidor de absorção de gordura compreende Orlistat. 72. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 62, em que a amina simpatomimética compreende Clenbuterol, Salbutamol, efedrina, pseudoefedrina, metanfetamina, anfetamina, fenilefrina, isoproterenol, dobutamina, metilfenidato, lisdexamfetamina, catina, catinona, metcatinona, cocaína, benzilpiperazina (BZP), metilenodioxipirovalerona (MDPV), 4-metilaminorex, pemolina, fenmetrazina, propil-hexedrina, ou uma combinação dos mesmos. 73. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 72, em que o composto terapêutico compreende uma droga para câncer. 74. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 73, em que a droga para câncer compreende um agente alquilante, um antimetabólito, um alcaloide de planta e terpenoide, um inibidor de topoisomerase ou um antibiótico citotóxico. 75. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 74, em que o composto terapêutico compreende Metformina, Curcumina, ácido glicirretínico, ou 6-shogaol. 76. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 74, em que o composto terapêutico compreende um antibiótico. 77. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 76, em que o antibiótico compreende Isoniazid, Rifampicina, Pirazinamida, ou Etambutol. 78. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 77, em que o composto terapêutico compreende uma droga anti- helmíntico. 79. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 78, em que a droga anti-helmíntico compreende Abamectina, uma Aminoacetonitrila tipo Monepantel, um Benzimidazol, Dietilcarbamazina, Ivermectina, Levamisol, Niclosamida, um Octadepsipeptídeo tipo Emodepsida, ácido Fosfônico (Metrifonato), Praziquantel, um Espiroindol tipo Derquantel, ou Suramin Pirantel pamoato. 80. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 79, em que o composto terapêutico compreende uma droga antimalária. 81. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 80, em que a droga antimalária compreende Amodiaquina, uma Artemisinina, Atovaquona, Cloroquina, Clindamicina, Doxiciclina, Halofantrina, Mefloquina, Primaquina, Proguanil, Pirimetamina, uma Quinina e agente relacionado tipo Quinimax e Quinidina, Rufigalol, e uma Sulfonamida tipo Sulfadoxina ou Sulfametoxipiridazina. 82. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 81, em que a Artemisinina compreende Arteeter, Artemeter, Artemisinina, Artesunato, ou Di-hidroartemisinina. 83. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 82, em que o composto terapêutico compreende um éster de um composto terapêutico. 84. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 83, em que o composto terapêutico compreende um éster de um composto terapêutico de acordo com as modalidades 53 a 83. 85. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 84, em que o composto terapêutico é em uma quantidade menor que cerca de 90% em peso, menor que cerca de 80% em peso, menor que cerca de 70% em peso, menor que cerca de 65% em peso, menor que cerca de 60% em peso, menor que cerca de 55% em peso, menor que cerca de 50% em peso, menor que cerca de 45% em peso, menor que cerca de 40% em peso, menor que cerca de 35% em peso, menor que cerca de 30% em peso, menor que cerca de 25% em peso, menor que cerca de 20% em peso, menor que cerca de 15% em peso, menor que cerca de 10% em peso, menor que cerca de 5% em peso, ou menos que cerca de 1% em peso ou cerca de 1% a 90% em peso, cerca de 1% a 80% em peso, cerca de 1% a 75% em peso, cerca de 1% a 70% em peso, cerca de 1% a 65% em peso, cerca de 1% a 60% em peso, cerca de 1% a 55% em peso, cerca de 1% a 50% em peso, cerca de 1% a 45% em peso, cerca de 1% a 40% em peso, cerca de 1% a 35% em peso, cerca de 1% a 30% em peso, cerca de 1% a 25% em peso, cerca de 1% a 20% em peso, cerca de 1% a 15% em peso, cerca de 1% a 10% em peso, cerca de 1% a 5% em peso, cerca de 2% a 50% em peso, cerca de 2% a 40% em peso, cerca de 2% a 30% em peso, cerca de 2% a 20% em peso, cerca de 2% a 10% em peso, cerca de 4% a 50% em peso, cerca de 4% a 40% em peso, cerca de 4% a 30% em peso, cerca de 4% a 20% em peso, cerca de 4% a 10% em peso, cerca de 6% a 50% em peso, cerca de 6% a 40% em peso, cerca de 6% a 30% em peso, cerca de 6% a 20% em peso, cerca de 6% a 10% em peso, cerca de 8% a 50% em peso, cerca de 8% a 40% em peso, cerca de 8% a 30% em peso, cerca de 8% a 20% em peso, cerca de 8% a 15% em peso, ou cerca de 8% a 12% em peso. 86. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 85, em que o composto terapêutico é em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 45% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 25% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso, cerca de 1% a cerca de 45% em peso, cerca de 1% a cerca de 40% em peso, cerca de 1% a cerca de 30% em peso, cerca de 1% a cerca de 20% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, cerca de 5% a cerca de 45% em peso, cerca de 5% a cerca de 35% em peso, cerca de 5% a cerca de 25% em peso, cerca de 5% a cerca de 15% em peso, cerca de 10% a cerca de 45% em peso, cerca de 10% a cerca de 35% em peso, cerca de 10% a cerca de 25% em peso, cerca de 10% a cerca de 15% em peso, cerca de 15% a cerca de 40% em peso, cerca de 15% a cerca de 30% em peso, cerca de 15% a cerca de 20% em peso, cerca de 20% a cerca de 40% em peso, cerca de 20% a cerca de 30% em peso, cerca de 25% a cerca de 45% em peso, cerca de 25% a cerca de 35% em em peso. 87. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 86, em que o lipídio sólido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável é um glicerolipídio farmaceuticamente aceitável, um éster do ácido graxo de glicol farmaceuticamente aceitável, um éster do ácido graxo de poliéter farmaceuticamente aceitável, uma mistura de lipídios farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação dos mesmos. 88. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 87, em que os glicerolipídios farmaceuticamente aceitáveis são manteiga de cacau, misturas de estearato de PEG-6 e palmitoestearato de etileno glicol e estearato de PEG-32 (TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63), misturas de fosfato de triceteareth-4 e palmitoestearato de etileno glicol e palmitoestearato de dietileno glicol (SEDEFOS® 75), misturas de monoestearato de glicerol e estearato de PEG-75 (GELOT®), misturas de álcool cetílico e álcoois graxos etoxilados (seteth-2-, steareth-20) (EMULCIRE®), misturas de triglicerídeos C10-C18 saturados com um ponto de fusão em torno de 33°C (GELUCIRE® 33/01), misturas de triglicerídeos C10-C18 saturados com um ponto de fusão em torno de 39°C (GELUCIRE® 39/01), misturas de triglicerídeos C10-C18 saturados com um ponto de fusão em torno de 43°C (GELUCIRE® 43/01), misturas de monoestearato de glicerol 40-55 (tipo I) e diglicerídeos (GELEOL® Mono e Diglicerídeos), e misturas de triglicerídeos de cadeia média (LABRAFAC® Lipophile WL 1349). 89. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 88, em que o éster do ácido graxo de glicol farmaceuticamente aceitável é um éster do ácido graxo de etileno glicol, um diéster do ácido graxo de etileno glicol, um éster do ácido graxo de propileno glicol, e um éster do ácido graxo de dipropileno, caprilato de etileno glicol, pelargonato de etileno glicol, caprato de etileno glicol, undecilato de etileno glicol, laurato de etileno glicoletileno glicol, etileno glicol tridecilato, miristato de etileno glicol, miristolato de etileno glicol, pentadeciclato de etileno glicol, palmitato de etileno glicol, palmitoleato de etileno glicol, sapienato de etileno glicol, margarato de etileno glicol, estearato de etileno glicol, palmitoestearato de etileno glicol, oleato de etileno glicol, elaidato de etileno glicol, vacinato de etileno glicol, linoleato de etileno glicol, linoelaidato de etileno glicol, α- linolenato de etileno glicol, Y-linolenato de etileno glicol, estearidonato de etileno glicol, caprilocaprato de etileno glicol, dicaprilocaprato de etileno glicol, caprilato de dietileno glicol, pelargonato de dietileno glicol, caprato de dietileno glicol, undecilato de dietileno glicol, laurato de dietileno glicol, tridecilato de dietileno glicol, miristato de dietileno glicol, miristolato de dietileno glicol, pentadeciclato de dietileno glicol, palmitato de dietileno glicol, palmitoleato de dietileno glicol, sapienato de dietileno glicol, margarato de dietileno glicol, estearato de dietileno glicol, palmitoestearato de dietileno glicol, oleato de dietileno glicol, elaidato de dietileno glicol, vacinato de dietileno glicol, linoleato de dietileno glicol, linoelaidato de dietileno glicol, α-linolenato de dietileno glicol, Y-linolenato de dietileno glicol, estearidonato de dietileno glicol, caprilocaprato de dietileno glicol, dicaprilocaprato de dietileno glicol, caprilato de propileno glicol, pelargonato de propileno glicol, caprato de propileno glicol, undecilato de propileno glicol, laurato de propileno glicol, tridecilato de propileno glicol, miristato de propileno glicol, miristolato de propileno glicol, pentadeciclato de propileno glicol, palmitato de propileno glicol, palmitoleato de propileno glicol, sapienato de propileno glicol, margarato de propileno glicol, estearato de propileno glicol, palmitoestearato de propileno glicol, oleato de propileno glicol, elaidato de propileno glicol, vacinato de propileno glicol, linoleato de propileno glicol, linoelaidato de propileno glicol, α-linolenato de propileno glicol, Y-linolenato de propileno glicol, estearidonato de propileno glicol, caprilocaprato de propileno glicol, dicaprilocaprato de propileno glicol, caprilato dipropileno glicol, pelargonato de dipropileno glicol, caprato de dipropileno glicol, undecilato de dipropileno glicol,laurato de dipropileno glicol, tridecilato de dipropileno glicol, miristato de dipropileno glicol, miristolato de dipropileno glicol, pentadeciclato de dipropileno glicol, palmitato de dipropileno glicol, palmitoleato de dipropileno glicol, sapienato de dipropileno glicol, margarato de dipropileno glicol, estearato de dipropileno glicol, palmitoestearato de dipropileno glicol, oleato de dipropileno glicol, elaidato de dipropileno glicol, vacinato dipropileno glicol, linoleato de dipropileno glicol, linoelaidato de dipropileno glicol, α-linolenato de dipropileno glicol, Y-linolenato de dipropileno glicol, estearidonato de dipropileno glicol, caprilocaprato de dipropileno glicol, dicaprilocaprato de dipropileno glicol, monopalmitoestearato de propileno glicol (MONOSTEOL®), dicaprilocaprato de propileno glicol (LABRAFAC® PG), monolaurato de propileno glicol (tipo I) (LAUROGLICOL® FCC), monolaurato de propileno glicol (tipo II) (LAUROGLICOL® 90), monocaprilato de propileno glicol (tipo I) (CAPRYOL® PGMC), monocaprilato de propileno glicol (tipo II) (CAPRYOL® 90), ou qualquer combinação dos mesmos. 90. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 89, em que o éster do ácido graxo de poliéter farmaceuticamente aceitável é um éster do ácido graxo de PEG, um ácido graxo de glicerila PEG, um éster do ácido graxo de PEG glicerídeo, um éster do ácido graxo de PPG, um ácido graxo de glicerila de PPG, ou um glicerídeo de éster do ácido graxo de PPG. 91. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 90, em que o lipídio sólido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade suficiente para formar a composição de solução sólida. 92. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 91, em que o lipídio sólido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade de pelo menos 10% em peso, pelo menos 20% em peso, pelo menos 30% em peso, pelo menos 35% em peso, pelo menos 40% em peso, pelo menos 45% em peso, pelo menos 50% em peso, pelo menos 55% em peso, pelo menos 60% em peso, pelo menos 65% em peso, pelo menos 70% em peso, pelo menos 75% em peso, pelo menos 80% em peso, pelo menos 85% em peso, pelo menos 90% em peso, pelo menos 95% em peso, ou pelo menos 99% em peso ou cerca de 30% a cerca de 99% em peso, cerca de 35% a cerca de 99% em peso, cerca de 40% a cerca de 99% em peso, cerca de 45% a cerca de 99% em peso, cerca de 50% a cerca de 99% em peso, cerca de 30% a cerca de 98% em peso, cerca de 35% a cerca de 98% em peso, cerca de 40% a cerca de 98% em peso, cerca de 45% a cerca de 98% em peso, cerca de 50% a cerca de 98% em peso, cerca de 30% a cerca de 95% em peso, cerca de 35% a cerca de 95% em peso, cerca de 40% a cerca de 95% em peso, cerca de 45% a cerca de 95% em peso, ou cerca de 50% a cerca de 95% em peso ou cerca de 70% a cerca de 97% em peso, cerca de 75% a cerca de 97% em peso, cerca de 80% a cerca de 97% em peso, cerca de 85% a cerca de 97% em peso, cerca de 88% a cerca de 97% em peso, cerca de 89% a cerca de 97% em peso, cerca de 90% a cerca de 97% em peso, cerca de 75% a cerca de 96% em peso, cerca de 80% a cerca de 96% em peso, cerca de 85% a cerca de 96% em peso, cerca de 88% a cerca de 96% em peso, cerca de 89% a cerca de 96% em peso, cerca de 90% a cerca de 96% em peso, cerca de 75% a cerca de 93% em peso, cerca de 80% a cerca de 93% em peso, cerca de 85% a cerca de 93% em peso, cerca de 88% a cerca de 93% em peso, cerca de 89% a cerca de 93% em peso, ou cerca de 90% a cerca de 93% em peso. 93. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 92, em que o lipídio líquido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável é um monoglicerídeo. 94. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 93, em que o monoglicerídeo é monomiristoleato de glicerol, monopalmitoleato de glicerol, monosapienato de glicerol, mono-oleato de glicerol, monoelaidato de glicerol, monovacenato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monolinoelaidato de glicerol, monolinolenato de glicerol, monoestearidonato de glicerol, monoeicosenoato de glicerol, monomeadato de glicerol, monoaraquidonato de glicerol, monoeicosapentaenoato de glicerol, monoerucato de glicerol, monodocosa-hexaenoato de glicerol, mononervonato de glicerol, gliceril dibeenato (COMPRITOL® 888), beenato de glicerol (COMPRITOL® E ATO), dipalmitoestearato de glicerol (Biogapress Vegetal BM297ATO), diestearato de glicerol (tipo I) (PRECIROL® ATO 5), e monolinoleato de glicerol (MAISINE™ 35-1). 95. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 94, em que o lipídio líquido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade suficiente para dissolver um composto terapêutico. 96. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 95, em que o lipídio líquido à temperatura ambiente farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade menor que cerca de 90% em peso, menor que cerca de 80% em peso, menor que cerca de 70% em peso, menor que cerca de 65% em peso, menor que cerca de 60% em peso, menor que cerca de 55% em peso, menor que cerca de 50% em peso, menor que cerca de 45% em peso, menor que cerca de 40% em peso, menor que cerca de 35% em peso, menor que cerca de 30% em peso, menor que cerca de 25% em peso, menor que cerca de 20% em peso, menor que cerca de 15% em peso, menor que cerca de 10% em peso, menor que cerca de 5% em peso, ou menos que cerca de 1% em peso ou cerca de 1% a 90% em peso, cerca de 1% a 80% em peso, cerca de 1% a 70% em peso, cerca de 1% a 60% em peso, cerca de 1% a 50% em peso, cerca de 1% a 40% em peso, cerca de 1% a 30% em peso, cerca de 1% a 20% em peso, cerca de 1% a 10% em peso, cerca de 2% a 50% em peso, cerca de 2% a 40% em peso, cerca de 2% a 30% em peso, cerca de 2% a 20% em peso, cerca de 2% a 10% em peso, cerca de 4% a 50% em peso, cerca de 4% a 40% em peso, cerca de 4% a 30% em peso, cerca de 4% a 20% em peso, cerca de 4% a 10% em peso, cerca de 6% a 50% em peso, cerca de 6% a 40% em peso, cerca de 6% a 30% em peso, cerca de 6% a 20% em peso, cerca de 6% a 10% em peso, cerca de 8% a 50% em peso, cerca de 8% a 40% em peso, cerca de 8% a 30% em peso, cerca de 8% a 20% em peso, cerca de 8% a 15% em peso, ou cerca de 8% a 12% em peso. 97. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 96, em que o agente estabilizante é um polímero de glicol líquido, um álcool mono-hídrico, isosorbida dimetil éter, e dietileno glicol monoetil éter (2-(2-etoxietóxi)etanol) (TRANSCUTOL®). 98. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 97, em que o polímero de glicol líquido é um polímero de PEG líquido e/ou um polímero de PPH líquido. 99. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 98, em que o álcool mono-hídrico é etanol, propanol, butanol, pentanol, ou 1- hexadecanol. 100. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 99, em que o agente estabilizante farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade suficiente para estabilizar o ácido ou base livre presente no composto terapêutico. 101. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 100, em que o agente estabilizante farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade menor que cerca de 40% em peso, menor que cerca de 35% em peso, menor que cerca de 30% em peso, menor que cerca de 25% em peso, menor que cerca de 20% em peso, menor que cerca de 19% em peso, menor que cerca de 18% em peso, menor que cerca de 17% em peso, menor que cerca de 16% em peso, menor que cerca de 15% em peso, menor que cerca de 14% em peso, menor que cerca de 13% em peso, menor que cerca de 12% em peso, menor que cerca de 11% em peso, menor que cerca de 10% em peso, menor que cerca de 9% em peso, menor que cerca de 8% em peso, menor que cerca de 7% em peso, menor que cerca de 6% em peso, menor que cerca de 5% em peso, menor que cerca de 4% em peso, menor que cerca de 3% em peso, menor que cerca de 2% em peso, ou menos que cerca de 1% ou cerca de 1% a cerca de 5% em peso, cerca de 1% a cerca de 7% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, cerca de 1% a cerca de 12% em peso, cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 1% a cerca de 18% em peso, cerca de 1% a cerca de 20% em peso, cerca de 2% a cerca de 5% em peso, cerca de 2% a cerca de 7% em peso, cerca de 2% a cerca de 10% em peso, cerca de 2% a cerca de 12% em peso, cerca de 2% a cerca de 15% em peso, cerca de 2% a cerca de 18% em peso, cerca de 2% a cerca de 20% em peso, cerca de 3% a cerca de 5% em peso, cerca de 3% a cerca de 7% em peso, cerca de 3% a cerca de 10% em peso, cerca de 3% a cerca de 12% em peso, cerca de 3% a cerca de 15% em peso, cerca de 3% a cerca de 18% em peso, cerca de 3% a cerca de 20% em peso, cerca de 4% a cerca de 5% em peso, cerca de 4% a cerca de 7% em peso, cerca de 4% a cerca de 10% em peso, cerca de 4% a cerca de 12% em peso, cerca de 4% a cerca de 15% em peso, cerca de 4% a cerca de 18% em peso, cerca de 4% a cerca de 20% em peso, cerca de 5% a cerca de 7% em peso, cerca de 5% a cerca de 10% em peso, cerca de 5% a cerca de 12% em peso, cerca de 5% a cerca de 15% em peso, cerca de 5% a cerca de 18% em peso, cerca de 5% a cerca de 20% em peso, cerca de 6% a cerca de 7% em peso, cerca de 6% a cerca de 10% em peso, cerca de 6% a cerca de 12% em peso, cerca de 6% a cerca de 15% em peso, cerca de 6% a cerca de 18% em peso, cerca de 6% a cerca de 20% em peso, cerca de 7% a cerca de 10% em peso, cerca de 7% a cerca de 12% em peso, cerca de 7% a cerca de 15% em peso, cerca de 7% a cerca de 18% em peso, cerca de 7% a cerca de 20% em peso, cerca de 8% a cerca de 10% em peso, cerca de 8% a cerca de 12% em peso, cerca de 8% a cerca de 15% em peso, cerca de 8% a cerca de 18% em peso, cerca de 8% a cerca de 20% em peso, cerca de 9% a cerca de 10% em peso, cerca de 9% a cerca de 12% em peso, cerca de 9% a cerca de 15% em peso, cerca de 9% a cerca de 18% em peso, cerca de 9% a cerca de 20% em peso, cerca de 10% a cerca de 12% em peso, cerca de 10% a cerca de 15% em peso, cerca de 10% a cerca de 18% em peso, ou cerca de 10% a cerca de 20% em peso. 102. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 101, em que o agente estabilizante farmaceuticamente aceitável não é usado como um solvente. 103. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 102, em que o agente estabilizante farmaceuticamente aceitável resulta em não mais que 85%, não mais que 80%, não mais que 75%, não mais que 70%, não mais que 65%, não mais que 60%, não mais que 55%, não mais que 50%, não mais que 45%, não mais que 40%, não mais que 35%, não mais que 30%, não mais que 25%, não mais que 20%, não mais que 15%, não mais que 10%, ou não mais que 5% de dissolução do composto terapêutico. 104. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 103, em que o agente neutralizante farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade suficiente para neutralizar as cargas iônicas produzidas quando o composto terapêutico dissolve. 105. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 104, em que o agente neutralizante farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade de um equivalente molar com relação ao composto terapêutico. 106. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 105, em que o agente neutralizante farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade menor que um equivalente molar com relação ao composto terapêutico. 107. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 106, em que o agente neutralizante farmaceuticamente aceitável é em uma quantidade maior que um equivalente molar com relação ao composto terapêutico. 108. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 107, em que o agente neutralizante é em uma quantidade menor que cerca de 90% em peso, menor que cerca de 80% em peso, menor que cerca de 70% em peso, menor que cerca de 65% em peso, menor que cerca de 60% em peso, menor que cerca de 55% em peso, menor que cerca de 50% em peso, menor que cerca de 45% em peso, menor que cerca de 40% em peso, menor que cerca de 35% em peso, menor que cerca de 30% em peso, menor que cerca de 25% em peso, menor que cerca de 20% em peso, menor que cerca de 15% em peso, menor que cerca de 10% em peso, menor que cerca de 5% em peso, ou menos que cerca de 1% em peso ou cerca de 1% a 90% em peso, cerca de 1% a 80% em peso, cerca de 1% a 75% em peso, cerca de 1% a 70% em peso, cerca de 1% a 65% em peso, cerca de 1% a 60% em peso, cerca de 1% a 55% em peso, cerca de 1% a 50% em peso, cerca de 1% a 45% em peso, cerca de 1% a 40% em peso, cerca de 1% a 35% em peso, cerca de 1% a 30% em peso, cerca de 1% a 25% em peso, cerca de 1% a 20% em peso, cerca de 1% a 15% em peso, cerca de 1% a 10% em peso, cerca de 1% a 5% em peso, cerca de 2% a 50% em peso, cerca de 2% a 40% em peso, cerca de 2% a 30% em peso, cerca de 2% a 20% em peso, cerca de 2% a 10% em peso, cerca de 4% a 50% em peso, cerca de 4% a 40% em peso, cerca de 4% a 30% em peso, cerca de 4% a 20% em peso, cerca de 4% a 10% em peso, cerca de 6% a 50% em peso, cerca de 6% a 40% em peso, cerca de 6% a 30% em peso, cerca de 6% a 20% em peso, cerca de 6% a 10% em peso, cerca de 8% a 50% em peso, cerca de 8% a 40% em peso, cerca de 8% a 30% em peso, cerca de 8% a 20% em peso, cerca de 8% a 15% em peso, ou cerca de 8% a 12% em peso. 109. A composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 108, em que o agente neutralizante é em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 45% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 40% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 35% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 25% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso, cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso, cerca de 1% a cerca de 45% em peso, cerca de 1% a cerca de 40% em peso, cerca de 1% a cerca de 35% em peso, cerca de 1% a cerca de 30% em peso, cerca de 1% a cerca de 25% em peso, cerca de 1% a cerca de 20% em peso, cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, cerca de 1% a cerca de 5% em peso, cerca de 5% a cerca de 45% em peso, cerca de 5% a cerca de 40% em peso, cerca de 5% a cerca de 35% em peso, cerca de 5% a cerca de 30% em peso, cerca de 5% a cerca de 25% em peso, cerca de 5% a cerca de 20% em peso, cerca de 5% a cerca de 15% em peso, cerca de 5% a cerca de 10% em peso, cerca de 10% a cerca de 45% em peso, cerca de 10% a cerca de 40% em peso, cerca de 10% a cerca de 35% em peso, cerca de 10% a cerca de 30% em peso, cerca de 10% a cerca de 25% em peso, cerca de 10% a cerca de 20% em peso, cerca de 10% a cerca de 15% em peso, cerca de 15% a cerca de 45% em peso, cerca de 15% a cerca de 40% em peso, cerca de 15% a cerca de 35% em peso, cerca de 15% a cerca de 30% em peso, cerca de 15% a cerca de 25% em peso, cerca de 15% a cerca de 20% em peso, cerca de 20% a cerca de 45% em peso, cerca de 20% a cerca de 40% em peso, cerca de 20% a cerca de 35% em peso, cerca de 20% a cerca de 30% em peso, cerca de 20% a cerca de 25% em peso, cerca de 25% a cerca de 45% em peso, cerca de 25% a cerca de 40% em peso, cerca de 25% a cerca de 35% em peso, ou cerca de 25% a cerca de 30% em peso. 110. Um método para tratar um indivíduo com uma condição de dor severa, o método compreendendo a etapa de: administrar no indivíduo necessitado deste uma composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 109, em que a administração resulta em uma redução em um sintoma associado à condição de dor severa, por meio disto tratando o indivíduo. 111. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 109 na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma dor severa. 112. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 109 para o tratamento de uma condição de dor severa. 113. O método de acordo com a modalidade 110 ou o uso de acordo com a modalidade 111 ou 112, em que a condição de dor severa é uma dor aguda, uma dor subaguda, ou uma dor crônica. 114. O método de acordo com a modalidade 110 ou o uso de acordo com a modalidade 111 ou 112, em que a condição de dor severa é uma dor nociceptiva. 115. O método ou uso de acordo com a modalidade 114, em que a dor nociceptiva é uma dor visceral, uma dor somática profunda, uma dor somática superficial, ou qualquer combinação das mesmas. 116. O método de acordo com a modalidade 110 ou o uso de acordo com a modalidade 111 ou 112, em que a condição de dor severa é uma dor patológica. 117. O método ou uso de acordo com a modalidade 116, em que a dor patológica é uma dor neuropática, uma dor disfuncional, ou qualquer combinação das mesmas. 118. O método ou uso de acordo com a modalidade 117, em que a dor neuropática é uma dor neuropática central, uma dor neuropática periférica, uma dor por desaferentação, ou qualquer combinação das mesmas. 119. O método ou uso de acordo com a modalidade 118, em que a dor neuropática periférica é um mononeuropatia, uma mononeuropatia multiplex, uma polineuropatia, ou uma neuropatia autônoma. 120. O método ou uso de acordo com a modalidade 119, em que a polineuropatia é uma axonopatia distal, uma mielinopatia, ou uma neuronopatia. 121. O método ou uso de acordo com a modalidade 118, em que a dor neuropática periférica é uma neuralgia ou uma síndrome de dor regional complexa. 122. O método de acordo com a modalidade 110 ou o uso de acordo com a modalidade 111 ou 112, em que a condição de dor severa é uma dor referida. 123. O método de acordo com a modalidade 110 ou o uso de acordo com a modalidade 111 ou 112, em que a condição de dor severa é uma dor de cabeça. 124. O método ou uso de acordo com a modalidade 123, em que a dor de cabeça é uma dor de cabeça muscular/miogênica, uma dor de cabeça vascular, uma dor de cabeça por tração, dor de cabeça inflamatória, uma dor de cabeça de sinusite crônica, uma dor de cabeça hormonal, uma cefaleia rebote, uma dor de cabeça orgânica, ou uma dor de cabeça ictal. 125. O método de acordo com a modalidade 110 ou o uso de acordo com a modalidade 111 ou 112, em que a condição de dor severa é uma enxaqueca. 126. O método de acordo com as modalidades 110 ou 113 a 125 ou o uso de acordo com as modalidades 111 a 125, em que mediante administração em um indivíduo, a composição farmacêutica compreendendo o composto terapêutico de acordo com as modalidades 1 a 109 resulta em uma biodistribuição do composto terapêutico diferente de uma biodistribuição do composto terapêutico incluído na mesma composição farmacêutica, exceto sem o adjuvante farmaceuticamente aceitável. 127. O método de acordo com as modalidades 110 ou 113 a 126 ou o uso de acordo com as modalidades 111 a 126, em que mediante administração em um indivíduo, a quantidade do composto terapêutico da composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 109 distribuído em um macrófago é pelo menos 5% da quantidade total do composto terapêutico contido na composição farmacêutica administrada. 128. O método de acordo com as modalidades 110 ou 113 a 127 ou o uso de acordo com as modalidades 111 a 127, em que mediante administração em um indivíduo, a composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 109 reduz irritação intestinal em pelo menos 5% quando comparada com a composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 109, exceto sem o adjuvante farmaceuticamente aceitável. 129. O método de acordo com as modalidades 110 ou 113 a 128 ou o uso de acordo com as modalidades 111 a 128, em que mediante administração em um indivíduo, a composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 109 reduz irritação gástrica em pelo menos 5% quando comparada com a composição farmacêutica de acordo com as modalidades 1 a 109, exceto sem o adjuvante farmaceuticamente aceitável.
EXEMPLOS
[00222] Os exemplos seguintes não limitantes são fornecidos com propósitos somente ilustrativos a fim de facilitar um entendimento mais completo da matéria descrita. Esses exemplos não devem ser interpretados como limitantes das modalidades descritas no presente relatório descritivo, incluindo aqueles que se referem às composições farmacêuticas, métodos para preparar composições farmacêuticas, ou métodos ou usos de tratar uma dor severa ou doença associada à dor severa.
Exemplo 1 Calorimetria de Varredura Diferencial
[00223] Este exemplo ilustra formulação de composição farmacêutica de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo um composto terapêutico.
[00224] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui o procedimento geral seguinte foi usado. Todos os ingredientes, exceto lipídio sólido à temperatura ambiente, foram misturados entre si. Esta mistura foi aquecida a uma temperatura na faixa de cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação a fim de dissolver o composto terapêutico criando por meio disso uma solução. O lipídio sólido à temperatura ambiente foi então adicionado na solução e a mistura agitada até ser incorporada. A mistura foi então solidificada naturalmente por resfriamento à temperatura ambiente. Formulações representativas contendo os vários compostos terapêuticos são mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Formulações de Solução Sólida de Ibuprofeno
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[00225] A mistura foi então solidificada naturalmente por resfriamento à temperatura ambiente. Composições solidificadas foram então avaliadas pela aparência e por Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC).
[00226] Durante o curso da análise usando DSC, uma tendência geral foi observada onde uma formulação que solidificou com uma aparência turva formou uma composição sólida clássica com uma estrutura cristalina, enquanto uma que solidificou com uma aparência clara sugeriu uma composição de solução sólida com uma estrutura amórfica. Adicionalmente, composições solidificadas com uma aparência clara que foram então refundidas sem nenhuma aparência de um precipitado foram indicativos de uma composição de solução sólida com uma estrutura amórfica.
[00227] Usando a aparência visual e ensaios de refusão, grandes números de formulações foram avaliados quanto à capacidade de uma composição de solução sólida. Uma formulação que não pôde formar um sólido, ou formou um sólido com uma aparência turva não foi adicionalmente analisada e descartada. Similarmente, formulações não foram adicionalmente analisadas e descartadas se um precipitado formou depois de refusão das composições solidificadas com uma aparência clara. Formulações que formaram um sólido claro foram também subsequentemente analisadas por DSC.
[00228] Dados para formulações de ibuprofeno representativas que solidificam com uma aparência clara são mostrados na FIG. 1. A análise DSC revelou que componentes individuais exibiram picos bem definidos agudos. Por exemplo, ibuprofeno possuiu uma faixa bem definida de ponto de fusão de 75°C a 78°C (FIG. 1A). Similarmente, um lipídio sólido à temperatura ambiente, ou gordura dura, tipo GELUCIRE® 43/01 teve uma faixa bem definida de ponto de fusão de 41°C a 45°C (FIG. 1B). Essas faixas de temperatura de fusão bem definidas agudas são indicativo de uma composição em uma fase de transição de sólido clássica com uma estrutura cristalina bem definida. MAISINE® 35-1 e PEG 400 são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, têm um ponto de fusão acima de 20°C. Por exemplo, MAISINE® 35-1 tem uma faixa de temperatura de fusão de cerca de 14°C a cerca de 16°C e PEG 400 tem uma faixa de temperatura de fusão de cerca de 4°C a cerca de 8°C.
[00229] Inesperadamente, quando um veículo compreendendo um lipídio sólido à temperatura ambiente (gordura dura), um lipídio líquido à temperatura ambiente e um agente estabilizante foi examinado por DSC, apareceu um novo pico de temperatura de fusão. Por exemplo, além do pico de GELUCIRE® 43/01 de 41°C a 45°C, análise DSC identificou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 32°C a cerca de 38°C (FIG. 1C). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01, 14°C a 16°C para MAISINE® 35-1, e 4°C a 8°C para PEG 400. Esses resultados indicam que uma porção da composição foi se formando em uma fase da solução sólida em vez de uma fase sólida clássica.
[00230] Surpreendentemente, formulação compreendendo o composto terapêutico com este veículo exibiu uma ampla faixa de fusão com uma temperatura de fusão diferente daquela dos componentes individuais (FIGS 1D-1H). Além disso, não foi detectado nenhum pico com relação tanto ao composto terapêutico sozinho quanto à gordura dura sozinha. Por exemplo, ibuprofeno tem uma faixa de temperatura de fusão de 75°C a 78°C, GELUCIRE® 43/01 tem um ponto de fusão de 41°C a 45°C, MAISINE® 35-1 tem uma temperatura de fusão de 14°C a 16°C, e PEG400 tem uma temperatura de fusão de 4°C a 8°C. Entretanto, uma formulação compreendendo esses componentes resulta em uma composição com um ponto de fusão entre 35°C a 40°C, dependendo das quantidades e razões usadas. Em uma fase mista clássica de componentes sólidos distintos, cada pico individual seria resolvido, isto é, 75°C a 78°C para Ibuprofeno, 41°C a 45°C e GELUCIRE® 43/01. Este não foi o caso, esses picos desapareceram por completo. A presença de um único pico de ponto de fusão novo, e o desaparecimento concomitante dos picos de ponto de fusão do componente individual, para a composição solidificada indicam que uma estrutura de solução sólida inédita de composto terapêutico e lipídio sólido à temperatura ambiente (gordura dura) foi formada.
Exemplo 2 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Artemeter
[00231] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Artemeter.
[00232] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Artemeter, o método seguinte foi realizado. Cerca de 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, e cerca de 0,5 mL de tributirina (como lipídio líquido à temperatura ambiente) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 40°C a cerca de 50°C com agitação até todos os componentes da mistura serem incorporados. Cerca de 40 mg de Artemeter foram adicionados a cerca de 0,8 mL desta mistura incorporada e agitados até ser dissolvidos. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00233] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 35°C a cerca de 40°C (FIG. 2). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 86°C a 90°C para Artemeter. Tributirina é um líquido à temperatura ambiente e, como tal, tem um ponto de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Artemeter foi formada.
Exemplo 3 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Aspirina
[00234] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo aspirina.
[00235] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Aspirina, o método seguinte foi realizado. Cerca de 120 mg de Aspirina e cerca de 0,5 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00236] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 35°C a cerca de 40°C (FIG. 3). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 138°C a 140°C para Aspirina. Isosorbida dimetil éster é um líquido à temperatura ambiente e, como tal, tem um ponto de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo aspirina foi formada.
Exemplo 4 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Dantroleno
[00237] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Dantroleno.
[00238] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Dantroleno, o método seguinte foi realizado. Adicionar cerca de 232,7 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) em um vaso e aquecer a cerca de 70°C a cerca de 75°C com agitação até a fusão. Adicionar cerca de 250,2 mg de sal de sódio de Dantroleno e 20 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) em ácido esteárico fundido e agitar até ser obtida uma consistência uniforme. Cerca de 20,02 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00239] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 34°C a cerca de 39°C (FIG. 4). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), ácido esteárico é 70°C, e 279°C a 280°C para Dantroleno. Isosorbida dimetil éster é um líquido à temperatura ambiente e, como tal, tem um ponto de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Dantroleno foi formada.
[00240] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Dantroleno, o método seguinte foi realizado. Adicionar cerca de 309,8 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) em um vaso e aquecer a cerca de 70°C a cerca de 75°C com agitação até a fusão. Adicionar cerca de 59,6 mg de sal de sódio de Dantroleno em ácido esteárico fundido e agitar até ser obtida consistência uniforme. Adicionar 0,75 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) e agitar a mistura até todos os componentes serem dissolvidos. Cerca de 760,3 mg de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Dantroleno foi formada.
[00241] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Dantroleno, o método seguinte foi realizado. Adicionar cerca de 250,2 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) em um vaso e aquecer a cerca de 70°C a cerca de 75°C com agitação até a fusão. Adicionar cerca de 50,3 mg de sal de sódio de Dantroleno em ácido esteárico fundido e agitar até ser obtida consistência uniforme. Adicionar 5,0 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) e agitar a mistura até todos os componentes serem dissolvidos. Cerca de 5,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Dantroleno foi formada.
[00242] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Dantroleno, o método seguinte foi realizado. Adicionar cerca de 225,0 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) em um vaso e aquecer a cerca de 70°C a cerca de 75°C com agitação até a fusão. Adicionar cerca de 25,1 mg de sal de sódio de Dantroleno em ácido esteárico fundido e agitar até ser obtida consistência uniforme. Adicionar 2,0 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) e agitar a mistura até todos os componentes serem dissolvidos. Cerca de 2,07 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Dantroleno foi formada.
[00243] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Dantroleno, o método seguinte foi realizado. Adicionar cerca de 224,9 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) em um vaso e aquecer a cerca de 70°C a cerca de 75°C com agitação até a fusão. Adicionar cerca de 25,1 mg de sal de sódio de Dantroleno em ácido esteárico fundido e agitar até ser obtida consistência uniforme. Adicionar 0,75 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) e agitar a mistura até todos os componentes serem dissolvidos. Cerca de 304,1 mg de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Dantroleno foi formada.
Exemplo 5 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Diclofenaco
[00244] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Diclofenaco.
[00245] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Diclofenaco, o método seguinte foi realizado. Cerca de 119 mg de Diclofenaco, cerca de 1,0 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 0,3 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00246] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 35°C a cerca de 40°C (FIG. 5). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 157°C a 158°C para Diclofenaco. MAISINE® 35-1 e isosorbida dimetil éster são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, ambos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Diclofenaco foi formada.
Exemplo 6 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Fenofibrato
[00247] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Fenofibrato.
[00248] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Fenofibrato, o método seguinte foi realizado. Cerca de 400 mg de Fenofibrato e 4,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 45°C a cerca de 55°C com agitação até todos os componentes da mistura serem incorporados. Cerca de 0,76 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) foi adicionado nesta mistura e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00249] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 34°C a cerca de 39°C (FIG. 6). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 80°C a 85°C para Fenofibrato. Isosorbida dimetil éster é um líquido à temperatura ambiente e, como tal, tem um ponto de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Fenofibrato foi formada.
Exemplo 7 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Gemifibrozil
[00250] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Gemifibrozil.
[00251] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Gemifibrozil, o método seguinte foi realizado. Cerca de 1 g de Gemifibrozil, cerca de 0,9 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 0,4 mL de PEG 400 (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 1,9 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Gemifibrozil foi formada.
[00252] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Gemifibrozil, o método seguinte foi realizado. Cerca de 1 g de Gemifibrozil e 7,5 g de Manteiga de cacau um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 34°C a 38°C e compreendendo uma mistura de saturado C16-C18 triglicerídeos, foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem incorporados. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Gemifibrozil foi formada.
Exemplo 8 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Ibuprofeno
[00253] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Ibuprofeno.
[00254] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Ibuprofeno, o método seguinte foi realizado. Cerca de 1 g de sal de sódio de ibuprofeno, cerca de 0,9 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 0,4 mL de PEG 400 foram adicionados em um vaso aquecido a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 1,9 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00255] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 32°C a cerca de 44°C (FIG. 1D). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 e PEG 400 são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, ambos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Ibuprofeno foi formada.
[00256] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Ibuprofeno, o método seguinte foi realizado. Cerca de 1 g de sal de sódio de ibuprofeno, cerca de 0,5 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 0,4 mL de PEG 400 foram adicionados em um vaso aquecido a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 2,3 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00257] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 32°C a cerca de 43°C (FIG. 1E). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 e PEG 400 são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, ambos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Ibuprofeno foi formada.
[00258] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Ibuprofeno, o método seguinte foi realizado. Cerca de 1 g de sal de sódio de ibuprofeno, cerca de 0,2 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 0,4 mL de PEG 400 foram adicionados em um vaso aquecido a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 2,6 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00259] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 32°C a cerca de 42°C (FIG. 1F). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 e PEG 400 são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, ambos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Ibuprofeno foi formada.
[00260] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Ibuprofeno, o método seguinte foi realizado. Cerca de 5 g de sal de sódio de ibuprofeno, cerca de 9,5 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 1,0 mL de PEG 400 foram adicionados em um vaso aquecido a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 4,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00261] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 32°C a cerca de 38°C (FIG. 1G). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 e PEG 400 são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, ambos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Ibuprofeno foi formada.
[00262] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Ibuprofeno, o método seguinte foi realizado. Cerca de 5 g de sal de sódio de ibuprofeno, cerca de 6,5 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 1,5 mL de PEG 400 foram adicionados em um vaso aquecido a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 6,5 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00263] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 32°C a cerca de 42°C (FIG. 1H). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 e PEG 400 são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, ambos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Ibuprofeno foi formada.
[00264] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Ibuprofeno, o método seguinte foi realizado. Cerca de 1 g de sal de sódio de ibuprofeno, cerca de 0,9 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), cerca de 0,4 mL de PEG 400, e cerca de 0,3 mL de propileno glicol foram adicionados em um vaso aquecido a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 1,9 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Ibuprofeno foi formada.
[00265] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Ibuprofeno, o método seguinte foi realizado. Cerca de 5 g de ácido livre de ibuprofeno, cerca de 5 g de sal de sódio de ibuprofeno, cerca de 8 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), cerca de 3 mL de PEG 400, e cerca de 1 mL de propileno glicol foram adicionados em um vaso aquecido a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 19 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Ibuprofeno foi formada.
Exemplo 9 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Lidocaína
[00266] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Lidocaína.
[00267] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Lidocaína, o método seguinte foi realizado. Cerca de 200 mg de base de Lidocaína e cerca de 2,0 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 8,8 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00268] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 34°C a cerca de 40°C (FIG. 7). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 66°C a 69°C para Lidocaína. Isosorbida dimetil éster é um líquido à temperatura ambiente e, como tal, tem um ponto de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Lidocaína foi formada.
[00269] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Lidocaína, o método seguinte foi realizado. Cerca de 250,1 mg de base de Lidocaína e cerca de 1,74 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 8,72 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00270] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Lidocaína, o método seguinte foi realizado. Cerca de 500,4 mg de base de Lidocaína e cerca de 1,74 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 8,5 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00271] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Lidocaína, o método seguinte foi realizado. Cerca de 250,4 mg de base de Lidocaína e cerca de 0,87 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem incorporados. Separadamente, Cerca de 250,1 mg de Prilocaína HCl base, 0,13 mL trietanolamina (como agente neutralizante), e cerca de 0,87 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem incorporados. As misturas de Lidocaína e Prilocaína foram combinadas e aquecidas a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes serem dissolvidos. Cerca de 8,49 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
Exemplo 10 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Nabumetona
[00272] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Nabumetona.
[00273] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Nabumetona, o método seguinte foi realizado. Cerca de 126 mg de Nabumetona e cerca de 0,5 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00274] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 35°C a cerca de 40°C (FIG. 8). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 80°C a 81°C para Nabumetona. MAISINE® 35-1 é um líquido à temperatura ambiente e, como tal, tem um ponto de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Nabumetona foi formada.
Exemplo 11 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Naproxeno
[00275] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Naproxeno.
[00276] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Naproxeno, o método seguinte foi realizado. Cerca de 250,1 mg de Naproxeno e cerca de 0,75 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 750,9 mg de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Naproxeno foi formada.
[00277] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Naproxeno, o método seguinte foi realizado. Cerca de 650,5 mg de Naproxeno e cerca de 1,2 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 1.234 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00278] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 30°C a cerca de 39°C (FIG. 9). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 153°C a 154°C para Naproxeno. MAISINE® 35-1 é um líquido à temperatura ambiente e, como tal, tem um ponto de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Naproxeno foi formada.
Exemplo 12 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Pentoxifilina
[00279] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Pentoxifilina.
[00280] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Pentoxifilina, o método seguinte foi realizado. Cerca de 208 mg de Pentoxifilina, cerca de 1,0 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 0,2 mL de isosorbida dimetil éster (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Pentoxifilina foi formada.
Exemplo 13 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Salbutamol
[00281] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Salbutamol.
[00282] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Salbutamol, o método seguinte foi realizado. Cerca de 61 mg Salbutamol, cerca de 0,6 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), 1,0 mL de isosorbida dimetil éter (como agente estabilizante), e cerca de 1,0 mL de etanol absoluto (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 10 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00283] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 32°C a cerca de 40°C (FIG. 10). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 157°C a 158°C para Salbutamol. MAISINE® 35-1, isosorbida dimetil éter, e etanol absoluto são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, todos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Salbutamol foi formada.
Exemplo 14 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Salmeterol
[00284] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Salmeterol.
[00285] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Salmeterol, o método seguinte foi realizado. Cerca de 11 mg de xinafoato de Salmeterol, cerca de 1,0 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 1,0 mL de etanol absoluto (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 2,04 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00286] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 34°C a cerca de 43°C (FIG. 11). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 137°C a 138°C para Salmeterol. MAISINE® 35-1 e etanol absoluto são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, ambos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Salmeterol foi formada.
Exemplo 15 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Sinvastatina
[00287] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Sinvastatina.
[00288] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Sinvastatina, o método seguinte foi realizado. Cerca de 200 mg de Sinvastatina e cerca de 2,5 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 5 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00289] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 32°C a cerca de 42°C (FIG. 12). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 135°C a 138°C para Sinvastatina. MAISINE® 35-1 e etanol absoluto são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, ambos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Sinvastatina foi formada.
Exemplo 16 Composições farmacêuticas de solução sólida compreendendo Telmisartan
[00290] Este exemplo ilustra como produzir uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui compreendendo Telmisartan.
[00291] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Telmisartan, o método seguinte foi realizado. Cerca de 60,1 mg de Telmisartan e cerca de 2,0 mL de isosorbida dimetil éter (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 2,03 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes. A formulação solidificou com uma aparência clara e refundiu sem formar um precipitado. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Telmisartan foi formada.
[00292] Para preparar uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui usando Telmisartan, o método seguinte foi realizado. Cerca de 160,2 mg de Telmisartan, cerca de 1,0 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), um monolinoleato de glicerila (como lipídio líquido à temperatura ambiente), e cerca de 1,0 mL de etanol absoluto (como agente estabilizante) foram adicionados em um vaso e aquecidos a cerca de 50°C a cerca de 60°C com agitação até todos os componentes da mistura serem dissolvidos. Cerca de 2,03 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), um sólido ceroso (como lipídio sólido à temperatura ambiente) com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados, foi adicionado nesta solução e agitado até ser incorporado. A mistura aquecida foi então resfriada a cerca de 37°C a cerca de 40°C, e aliquotada vazando em moldes e resfriada à temperatura ambiente. Alternativamente, a mistura pode ser resfriada à temperatura ambiente e então subsequentemente reaquecida a cerca de 40°C a cerca de 45°C para aliquotar em moldes.
[00293] A formulação solidificou com uma aparência clara. Além do mais, análise DSC indicou uma nova faixa de temperatura de fusão ampla de cerca de 34°C a cerca de 43°C (FIG. 13). Esta faixa de temperatura foi diferente daquela para os componentes individuais sozinhos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) e 261°C a 263°C para Telmisartan. MAISINE® 35-1 e etanol absoluto são líquidos à temperatura ambiente e, como tal, ambos têm pontos de fusão acima de 20°C. Esses resultados indicam que uma formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo Telmisartan foi formada.
Exemplo 17 Captação de Macrófago Experimento
[00294] Este exemplo ilustra que uma composição farmacêutica de solução sólida descrita aqui preferencialmente alveja um composto terapêutico no sistema imune.
[00295] Culturas de linhagem celular de monócito U937 foram crescidas em RPMI-1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal (FCS) até as células atingirem 90% de monocamada confluente. Essas células foram então tratadas com PMA e incubadas em um incubador a 37°C sob 5% de dióxido de carbono até as células serem diferenciadas nos macrófagos. Monocamadas de macrófagos foram lavadas com meio fresco e então 3 mL de uma das seguintes soluções de teste foram adicionados: A) formulação de solução sólida da maneira descrita aqui compreendendo ibuprofeno, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), MAISINE® 35-1 (Gattefosse), e PEG 400; B) formulação líquida descrita aqui compreendendo ibuprofeno, óleo de colza e etanol; C) ácido livre de ibuprofeno; e D) veículo sem nenhum composto terapêutico. Depois de incubação por 45 minutos os sobrenadantes da solução de teste foram removidos e salvos para análise, e as células foram então lavadas em PBS diversas vezes e lisadas usando dois ciclos de congelamento- descongelamento. Concentração do composto terapêutico presente na solução de teste, sobrenadantes da solução de teste, e frações de lisato celular foram medidos por HPLC. A porcentagem composto terapêutico captada pelos macrófagos foi calculada usando a seguinte fórmula: % do composto terapêutico adsorvido = 100 x (massa do composto recuperada do lisato celular) / (massa do composto distribuída em solução de teste - massa do composto recuperada dos sobrenadantes da solução de teste). Resultados são mostrados na Tabela 1 a seguir. Esses resultados indicam que captação média de um composto terapêutico por macrófago aumenta 550% ou mais usando as formulações das composições farmacêuticas atualmente reivindicadas com relação às composições não formuladas desta maneira. Tabela 3. Captação de Macrófago de Composto Terapêutico
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Exemplo 18 Modelo Animal para Erosão Intestinal
[00296] Para avaliar se uma composição farmacêutica descrita aqui reduziu irritação gástrica, experimentos foram conduzidos usando um modelo murino de erosão intestinal.
[00297] Ratos Sprague-Dawley foram divididos em sete grupos experimentais contendo cincos animais cada qual. Depois de jejum por toda a noite, os animais foram desafiados com um dos sete diferentes tratamentos. Grupo A foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado com 1% de metilcelulose/0,5% de veículo polissorbato 80 somente. Grupo B foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado somente com veículo solvente/adjuvante (gavagem de 10% de etanol e 90% de óleo de linhaça). Grupo C foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado com 150 mg/kg de Aspirina. Grupo D foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado com 100 mg/kg de ibuprofeno suspenso em 1% de metilcelulose/0,5% de polissorbato 80. Grupo E foi o grupo experimental em que cada camundongo foi administrado com uma composição farmacêutica descrita aqui (BC1054- 100) compreendendo 100 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol, e 90% de óleo de linhaça. Grupo F foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado com 100 mg/kg de ibuprofeno suspenso em 1% de metilcelulose/0,5% de polissorbato 80. Grupo G foi o grupo experimental em que cada camundongo foi administrado com uma composição farmacêutica descrita aqui (BC1054-200) compreendendo 200 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol, e 90% de óleo de linhaça. Animais foram sacrificados 4 horas depois do tratamento e os estômagos foram examinados quanto ao grau de hemorragia e gravidade de lesões erosivas da mucosa. Irritação gástrica foi pontuada da maneira a seguir: 0, sem lesões; 1, hiperemia; 2, uma ou duas lesões leves; 3, mais de duas lesões leves ou lesões graves; e 4, lesões muito graves. Uma pontuação de 50% ou mais relativa ao Grupo C (grupo controle tratado com aspirina), que foi estabelecida a 100%, foi considerada uma pontuação positiva para irritação gástrica.
[00298] Resultados são mostrados na Tabela 4. Grupo D (100 mg/kg de grupo controle tratado com ibuprofeno) e Grupo F (200 mg/kg de grupo controle tratado com ibuprofeno) produziram lesões gástricas que foram 75% e 95%, respectivamente, graves como aquelas induzidas pelo Grupo C (grupo controle tratado com aspirina). Entretanto, o Grupo E (grupo experimental tratado com BC1054-100) e Grupo G (grupo experimental tratado com BC1054-200) produziram lesões gástricas que foram 20% e 40%, respectivamente, tão graves quanto aquelas associadas ao Grupo C (grupo controle tratado com aspirina). Esses resultados demonstram que uma composição farmacêutica descrita aqui reduziu a extensão na qual um composto terapêutico pode causar lesões na mucosa e causar irritação gástrica. Tabela 4. Resultados do Ensaio de Erosão Intestinal
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Exemplo 19 Modelo Animal para Doença Inflamatória Intestinal
[00299] Para avaliar a efetividade de uma composição farmacêutica descrita aqui no tratamento de uma doença inflamatória intestinal, experimentos foram conduzidos usando um modelo murino de colite induzida por TBS.
[00300] Camundongos machos C57BI/6 (de 6-7 semanas de idade) foram divididos em sete grupos experimentais contendo pelo menos dez animais cada qual. No dia 0, colite foi induzida em camundongos dos Grupos B-G por administração intrarretal de 100 μL de TNBS (4 mg) em 50% de etanol sob anestesia de isoflurano. Animais foram dosados tanto uma vez quanto três vezes ao dia do dia -1 a dia 5 com um dos sete diferentes tratamentos. Grupo A foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado somente com veículo etanol. Grupo B foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado com 1% de veículo metilcelulose somente. Grupo C foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado somente com veículo solvente/adjuvante (gavagem de 10% de etanol e 90% de óleo de linhaça). Grupo D foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado com 3 mg/kg de Prednisolona. Grupo E foi um controle em que cada camundongo foi oralmente administrado com 20 mg/kg de ibuprofeno suspenso em 1% de metilcelulose (1 mL/kg) (sem adjuvante). Grupo F foi o grupo experimental em que cada camundongo foi administrado com uma composição farmacêutica descrita aqui (BC1054-20) compreendendo 20 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol, e 90% de óleo de linhaça. Grupo G foi o grupo experimental em que cada camundongo foi administrado com uma composição farmacêutica descrita aqui (BC1054-30) compreendendo 30 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol, e 90% de óleo de linhaça. Todos os animais foram pesados diariamente e avaliados visualmente quanto a presença de diarreia e/ou sangue nas fezes. No dia 3 e no dia 5 gravidade de colite foi avaliada em todos os animais usando vídeo endoscopia, onde imagens foram tomadas e gravidade de colite pontuada visualmente por um observador cego em uma escala de 0 a 4 da maneira a seguir: 0, normal; 1, perda de vascularidade; 2, perda de vascularidade e friabilidade; 3, friabilidade e erosões; e 4, ulcerações e hemorragia. Após endoscopia no dia 5, animais foram sacrificados e o cólon removido e seu comprimento e peso medidos. Amostras de soro foram obtidas e o cólon foi fixo em 10% de formalina. Uma peça adicional de tecido do cólon foi coletada, pesada, e congelada rápido em nitrogênio líquido.
[00301] Resultados desses experimentos são mostrados na Tabela. Grupo B (grupo controle tratado com TNBS) mostraram uma diferença estatisticamente significativa na mudança no peso médio quando comparado com o Grupo A (grupo controle de etanol não tratado), todas as outras comparações de grupo não mostraram nenhuma diferença na mudança no peso médio. Grupo B (grupo controle tratado com TNBS) mostrou uma diminuição estatisticamente significativo no comprimento de cólon médio quando comparado com o Grupo A (grupo controle de etanol não tratado). Adicionalmente, o Grupo D (grupo controle tratado com Prednisolona), o Grupo F (grupo experimental tratado com BC1054-20), e Grupo G (grupo experimental tratado com BC1054-30) todos mostraram um aumento estatisticamente significativo no comprimento de cólon médio quando comparados com o Grupo B (grupo controle tratado com TNBS). Embora o Grupo B (grupo controle tratado com TNBS) tenha mostrado um aumento estatisticamente significativo em peso de cólon médio quando comparado com o Grupo A (grupo controle de etanol não tratado), todas as outras comparações de grupo não mostraram nenhuma diferença em peso de cólon médio. Com relação à pontuação de colite de endoscopia, o Grupo D (grupo controle tratado com Prednisolona) mostrou menores pontuações de colite média estatisticamente significativas tanto no dia 3 quanto no dia 5 quando comparado com o Grupo B (grupo controle tratado com TNBS). De uma maneira similar, tanto o Grupo F (grupo experimental tratado com BC1054- 20) quanto o Grupo G (grupo experimental tratado com BC1054-30) mostrou menores pontuações de colite média estatisticamente significativas no dia 5 quando comparado com o Grupo B (grupo controle tratado com TNBS). Esses resultados indicam que uma composição farmacêutica descrita aqui foi efetiva no tratamento de uma doença inflamatória intestinal. Tabela. Resultados de Doença Inflamatória Intestinal
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Exemplo 20 Modelo Animal para uma Artrite Sistêmica
[00302] Para avaliar a efetividade de uma composição farmacêutica descrita aqui no tratamento de artrite, experimentos foram conduzidos usando um modelo murino de artrite induzida por anticorpo de a-colágeno que mimetiza uma artrite sistêmica tipo artrite reumática.
[00303] Camundongos BALB/c machos foram divididos em oito grupos, cada qual contendo 10 animais. Para induzir sintomas artríticos, camundongos de todos os oito grupos foram intravenosamente injetados com 200 μL de uma solução de anticorpo compreendendo um coquetel de quatro anticorpos monoclonais de a-colágeno II de 2 mg (ARTHRITOMAB™, MD Biosciences) no dia 0 do estudo (começo do estudo), seguido por uma injeção intraperitoneal de 200 μL de uma solução contendo 100 μg de lipopolissacarídeo (LPS) no dia 3 do estudo. Cada grupo foi submetido diariamente a um tratamento de controle ou teste administrado do dia 0-11 da maneira a seguir: camundongos do Grupo 1 (1M) foram tratados oralmente com uma preparação de veículo contendo 1% de metil celulose administrada três vezes ao dia; camundongos do Grupo 2 (2M) foram tratados intraperitonealmente com uma preparação de controle positivo contendo 10 mg/kg de etanercept (ENBREL®, Waindah) administrada uma vez por dia; camundongos do Grupo 3 (3M) foram tratados oralmente com uma formulação líquida de teste de 20 mg/kg compreendendo ibuprofeno e óleo de colza (BC1054 LF-RO) administrada uma vez por dia; camundongos do Grupo 4 (4M) foram tratados oralmente com uma formulação líquida de teste de 20 mg/kg compreendendo ibuprofeno e óleo de colza (BC1054 LF-RO) administrada três vezes ao dia; camundongos do Grupo 5 (5M) foram tratados oralmente com uma formulação líquida de teste de 20 mg/kg compreendendo ibuprofeno e um monolinoleato de glicerila (MAISINE® 35-1, Gattefosse) (BC1054 LF-MA) administrada três vezes ao dia; camundongos do Grupo 6 (6M) foram tratados oralmente com uma formulação sólida de teste de 20 mg/kg compreendendo ibuprofeno e óleo de theobroma (BC1054 LF-TO) administrada três vezes ao dia; camundongos do Grupo 7 (7M) foram tratados oralmente com uma preparação de controle 1 compreendendo 20 mg/kg de ibuprofeno administrada três vezes ao dia; e camundongos do Grupo 8 (8M) foram tratados oralmente com uma formulação sólida de teste de 20 mg/kg compreendendo ibuprofeno e um sólido ceroso com um ponto de fusão entre 37°C a 41°C e compreendendo uma mistura de triglicerídeos C10-C18 saturados (GELUCIRE® 39/01, Gattefosse) (BC1054 LF-GE) administrada três vezes ao dia (Tabela 6). A dose administrada foi calculada com base na suposição de que cada animal pesava, em média, 20 g. Um volume fixo de 100 μL foi administrado em cada camundongo, exceto aqueles animais recebendo o controle positivo (2M) foram administrados com 200 μL.
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[00304] Desenvolvimento artrítico e exames clínicos foram monitorados em todos os camundongos no dia 0 do estudo logo antes de indução de artrite e subsequentemente nos dias do estudo 3 a 7, 9, 10 e 12 (término do estudo). Para avaliar desenvolvimento artrítico, foram feitas medições tanto da pontuação de artrite quanto espessura da pata (pletismografia). A pontuação de artrite foi baseada em avaliação visual de reações de artrite usando uma escala de 0 a 4 em ordem ascendente de gravidade com Grau 0 indicando sem reação de artrite; Grau 1 indicando vermelhidão e inchaço brandos, mas definidos, do tornozelo/pulso ou vermelhidão e inchaço aparentes limitados para dígitos individuais, indiferente do número de dedos afetados; Grau 2 indicando vermelhidão e inchaço moderados a grave do tornozelo/pulso; Grau 3 indicando vermelhidão e inchaço de toda a pata incluindo dedos; e Grau 4 indicando membro maximamente inflamado com envolvimento de múltiplas juntas. Espessura da pata foi medida tanto para as patas traseiras logo acima da almofada da pata quanto abaixo do calcâneo usando um calibrador (Kroeplina, Munich, Alemanha). Valores médios para medições de espessura da pata foram determinados, e foram apropriados, análise dos dados por ANOVA com análise Tukey post hoc foi aplicada para determinar significância de efeitos do tratamento.
[00305] Exames clínicos incluíram mudanças no peso corpóreo, condição de pele, pelo, olhos, membranas da mucosa, ocorrência de secreções e excreções (por exemplo, diarreia), e atividade autônoma (por exemplo, lacrimejamento, salivação, piloereção, tamanho da pupila, padrão respiratório não usual). Mudanças na andadura, postura e resposta a manipulação, bem como a presença de comportamento bizarro, tremores, convulsões, sono e coma foram também notadas. Soro foi coletado no término do estudo.
[00306] Incidência de artrite aumentou em todos os grupos do dia 3. Em animais do Grupo 1M incidência atingiu o pico no dia 7 com 9/10 animais mostrando reações de artrite que permaneceram relativamente constantes até o fim do estudo. Em camundongos do Grupo 2M tratados com etanercept, incidência atingiu o pico no dia 6 em 9/10 animais mostrando sinais, mas diminuiu para 1/10 no dia 12. A incidência de pico de artrite em animais do Grupo 3M e Grupo 4M recebendo BC1054 LS-RO uma vez ou três vezes ao dia foi no dia 7 (9/10 e 7/10 animais, respectivamente), e isto diminuiu por 4/10 camundongos em ambos os grupos no dia 12. A incidência de artrite atingiu o pico no dia 6 nos animais do Grupo 5M recebendo BC1054 LS-MA com 8/10 animais afetados, e a incidência oscilou entre 6 e 8 animais pontuando até o fim do estudo. No dia 6, 9/10 animais apresentaram com artrite em animais do Grupo 6M recebendo BC1054 SF-TO, mas isso também oscilou e finalizou em 7/10 no dia 12. No Grupo 7M tratado com ibuprofeno, o pico de incidência de artrite foi registrado no dia 6 com 8/10 animais afetados, e isto permaneceu relativamente constante até o término do estudo. Camundongos do Grupo 8M recebendo um BC1054 LS-GE exibiram incidência de pico no dia 6 com 9/10 animais apresentando sinais de artrite, mas isto diminuiu por 4/10 no dia 12.
[00307] Sinais clínicos associados à administração de LPS desenvolveram em todos os grupos após intensificação de LPS no dia 3. Esses desapareceram em todos os grupos no dia 12. Não ocorreu nenhuma mortalidade durante este estudo ou diferenças significativas em peso corpóreo entre o grupo tratado com veículo e grupos tratados com itens de teste.
[00308] Os resultados de espessura média de pata são dados na Tabela 7. Espessura média da pata traseira em animais do Grupo 1M (tratados com veículo) foi 1,72 ± 0,01 no dia 0. Espessura aumentou e atingiu o pico no dia 9 a 2,33 ± 0,15, e finalizou a 2,17 ± 0,11 no dia 12. Em camundongos do Grupo 2M tratados com etanercept, espessura média da pata traseira começou a 1,70 ± 0,02 no dia 0. Este aumento atinge o pico a 1,89 ± 0,05 no dia 6 antes de diminuir de volta a 1,77 ± 0,02 no dia 12. Tratamento com Etanercept resultou em volume da pata significativamente menor comparado com os camundongos de controle positivo nos dias 9, 10 e 12. No Grupo 3M, que recebeu BC1054 LS-RO uma vez por dia, espessura da pata traseira foi 1,71 ± 0,02 no dia 0. No dia 7 o inchaço neste grupo atingiu o pico a 1,89 ± 0,05 onde ele permaneceu relativamente constante em seguida. Houve reduções significativos no inchaço médio de pata nos dias 6 e 9 após administração de BC1054 LS-RO. A espessura média da pata traseira no Grupo 4M, que recebeu BC1054 LS-RO três vezes ao dia, aumentou para 1,97 ± 0,08 no dia 10 (de 1,70 ± 0,003 no dia 0), a partir do dia 10 o volume das patas permaneceu relativo constante até o fim do estudo. BC1054 LS-RO três vezes ao dia resultou em espessura média da pata significativamente reduzida comparado com camundongos tratados com veículo (Grupo 1M) nos dias 6, 7 e 9. Camundongos do Grupo 5M tratados com BC1054 LS-MA tiveram pico do volume da pata no dia 7 (1,97 ± 0,05 de 1,69 ± 0,02 no dia 0), este grupo teve medições significativamente reduzidas no dia 6 e dia 9 quando comparado com os animais do Grupo 1M tratados com veículo. Em animais do Grupo 6M tratado com BC1054 LS-TO, espessura média da pata traseira começou a 1,74 ± 0,01 no dia 0. Isto aumentou para um pico de 2,05 ± 0,10 no dia 7 antes de diminuir de volta para 1,94 ± 0,06 no dia 12. Não foi registrada nenhuma diferença significativa entre animais tratados com BC1054 LS-TO (Grupo 6M) e aqueles tratados com controle veículo (Grupo 1M). No grupo que recebeu Ibuprofeno (Grupo 7M), espessura da pata traseira foi 1,71 ± 0,02 no dia 0. No dia 7 o inchaço neste grupo atingiu o pico a 2,15 ± 0,10 antes de diminuir para 2,02 ±0,08 no dia 12. Não foi observada nenhuma diferença significativa quando este grupo foi comparado com o grupo 1M de controle veículo. Animais do Grupo 8M tratados com BC1054 LS-GE exibiram um ligeiro aumento na espessura da pata traseira de 1,72 ± 0,02 no dia 0 a 1,85 ± 0,06 no dia 7, isto permaneceu relativamente constante finalizando a 1,77 ± 0,003 no dia 12. Administração de BC1054 LS-GE resultou em inchaço da pata significativamente reduzido em animais (Grupo 8M) comparado com controles veículos (Grupo 1M) nos dias 6, 7, 9, 10 e 12.
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[00309] Em vista das descobertas anteriores, atividade antiartrítica significativo foi observada nos animais do Grupo 3M recebendo uma vez por dia administração de BC1054 LS-RO, animais do Grupo 4M recebendo três vezes ao dia administração de BC1054 LS-RO, animais do Grupo 5M recebendo três vezes ao dia administração de BC1054 LS-MA, e animais do Grupo 8M recebendo três vezes ao dia administração de BC1054SF-GE.
Exemplo 21 Estudos do Caso para o Tratamento de Dor Severa
[00310] Um homem com 51 anos de idade apresentou dor de dente severa devido à exposição de um nervo depois de um preenchimento dental desintegrado. Percebeu-se que a dor era muito severa para ser controlada por ibuprofeno ou diclofenaco, mas o paciente foi relutante ao uso de codeína (30 mg) com paracetamol (500 mg) que foi disponível para ele. Antes de o paciente ir ao dentista para um trabalho corretivo, ele tomou composição farmacêutica descrita aqui por um curso de 7 dias (BC1054) compreendendo 20 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol, e 90% de óleo de colza (800 mg b.id), que controlou efetivamente a dor. Alívio de dor ocorreu em 30 minutos após tomar cada dose e terminou em aproximadamente 12 horas antes da redosagem. O controle da dor foi tão bom que ele não mais percebeu a dor no dente afetado.
[00311] Um homem com 50 anos de idade foi diagnosticado com uma fratura de Maisonneuve no tornozelo depois de uma lesão esportiva. O paciente foi inicialmente administrado com codeína 30 mg com paracetamol 500 mg bid, junto com diclofenaco 10 mg tid por 8 meses para controlar sua dor severa. Depois que passou por efeitos colaterais inaceitáveis ele cessou a terapia de opiato paracetamol e diclofenaco e começou uma da composição farmacêutica em um curso de 5 dias descrita aqui (BC1054) compreendendo 20 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol, e 90% de óleo de colza (600 mg bid). Depois de 2 dias ele reportou uma melhoria significativo em sua dor, e então depois de 3 dias ele reportou que a dor foi completamente controlada. Depois de 2 meses, o paciente está ainda sem dor severa e ele desde então voltou para uma vida esportiva ativa.
Exemplo 22 Tratamento de uma condição de dor severa
[00312] Uma fêmea com 62 anos de idade queixa de dor severa na região lombar depois de levantar uma caixa pesada no dia anterior. Um médico determina que a dor na região lombar é devido a uma dor aguda. A mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição da mulher é monitorada e, depois de cerca de 3 dias de tratamento, a mulher apresentou redução da dor. Em exames médicos minuciosos de uma e três semanas, a mulher a mulher apresenta dor reduzida. Esta redução nos sintomas de dor aguda indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo- oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00313] Um homem com 22 anos de idade queixa de dor severa em seu ombro direito que ocorreu quando ele levantava pesos na academia um mês atrás. Um médico determina que a dor severa é uma dor subaguda. O homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento o homem indica ter melhoria em sua capacidade de mover seu braço sem dor em seu ombro. Em exames médicos minuciosos de uma semana e três meses, o homem indica que ele continua a ter melhor mobilidade do ombro e não ter dor. Esta redução nos sintomas da dor subaguda indica tratamento bem- sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00314] Um macho com 67 anos de idade queixa de dor severa em seu tornozelo proveniente de tombo ele tomou dois meses antes. Um médico determina que a dor é uma dor crônica. O homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento o homem indica ter dor reduzida em seu tornozelo e melhor mobilidade em seu tornozelo. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, o homem indica que ele continua a ter melhor mobilidade no tornozelo e não ter nenhuma dor. Esta redução nos sintomas da dor crônica indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p- amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00315] Uma mulher com 73 anos de idade queixa de dor severa depois de queimar seu antebraço em um forno quente. Um médico determina que a dor é atribuída a dor nociceptiva somática superficial. A mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição da mulher é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento a mulher indica que não sente mais dor em seu antebraço. Em exames médicos minuciosos de uma e três semanas, a mulher indica que ainda não sente dor. Esta redução nos sintomas da dor nociceptiva somática superficial indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra dor nociceptiva somática profunda, incluindo, sem limitações, uma tensão muscular excessiva, um distúrbio de movimento repetitivo, um distúrbio muscular, uma mialgia, uma infecção, e um dor induzida por droga. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p- amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00316] Um homem com 37 anos queixa de dor severa devido a fratura no osso da canela enquanto esquiava. Um médico determina que a dor é atribuída a dor nociceptiva somática profunda. O homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento o homem indica ter dor reduzida em sua perna. Em exames médicos minuciosos de um e dois meses, o homem indica que ele continua a ter dor reduzida. Esta redução nos sintomas da dor nociceptiva somática profunda indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra dor nociceptiva somática profunda, incluindo, sem limitações, uma tensão muscular excessiva, um distúrbio de movimento repetitivo, um distúrbio muscular, uma mialgia, uma infecção, e um dor induzida por droga. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p- amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00317] Uma mulher com 33 anos de idade queixa de dor abdominal crônica. Um médico determina que a dor é atribuída a dor nociceptiva visceral profunda. A mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição da mulher é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento a mulher indica que existe uma redução na dor abdominal. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, a mulher indica que continua a ter dor abdominal reduzida. Esta redução nos sintomas da dor nociceptiva visceral profunda indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra dor nociceptiva visceral profunda, incluindo, sem limitações, uma dor visceral funcional, uma inflamação gastrintestinal crônica, uma dor autoimune, uma dor visceral orgânica, e uma dor visceral induzida por tratamento. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo- oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00318] Um macho com 66 anos de idade queixa de dor severa depois de sofrer um acidente vascular cerebral. Um médico determina que a dor é atribuída a dor neuropática central. O homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento o homem indica que existe uma redução na dor abdominal. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, o homem indica que ele continua a ter dor reduzida. Esta redução nos sintomas da dor neuropática central indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra dor neuropática central ou disfuncional, incluindo, sem limitações, trombose venosa cerebral, tumores cerebrais ou abscessos comprimindo uma porção do cérebro, lesão cerebral traumática ou da medula espinhal, complicações após cirurgia do cérebro ou da coluna, esclerose múltipla, e doença de Parkinson, lesões isquêmicas, siringomielia, mielopatia por radiação, e mielopatia por HIV. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo- oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00319] Um homem com 58 anos de idade, que é um diabético, queixa de dor severa. Um médico determina que a dor é atribuída a dor neuropática periférica proveniente de neuropatia diabética. O homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento o homem indica ter redução na dor. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, o homem indica que ele ainda passa por dor reduzida. Esta redução em uma dor neuropática periférica indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra dor neuropática periférica ou dor disfuncional, incluindo, sem limitações, doenças sistêmicas, distúrbios metabólicos, distúrbios nutrientes, distúrbios induzidos por droga, síndromes traumáticas e de aprisionamento, complicações após cirurgia, axonopatia distal, neuropatia sensorial de HIV, poliradiculoneuropatia desmielinante, neuralgia pós-herpética, avulsões da raiz do nervo, neuralgias craniais tipo neuralgia trigeminal, dor do câncer neuropático, compressão dos nervos periféricos, plexo do nervo, e raízes do nervo, neuropatia periférica paraneoplástica, ganglionopatia, terapias de complicação de câncer tipo quimioterapia, radiação, cirurgia, e síndrome de dor regional complexa como Tipo 1 e Tipo 2. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo- oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00320] Uma mulher com 59 anos de idade queixa de dor severa mesmo quando uma mínima quantidade de pressão é aplicada no seu antebraço. Um médico determina que a dor é atribuída a alodinia. A mulher é tratada por administração tópica uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração tópica uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração tópica uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição da mulher é monitorada e, depois de cerca de 3 dias de tratamento, a mulher apresentou redução da dor. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, a mulher a mulher apresenta dor reduzida. Esta redução nos sintomas de alodinia indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração tópica de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer disestesia, tais como, por exemplo, hiperalgesia ou hiperpatia. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00321] Uma mulher com 47 anos de idade queixa de dor severa abaixo da perna esquerda quando ela se inclina para lavar pratos. Um médico determina que a dor na perna é devido a uma disfunção do nervo ciático. A mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição da mulher é monitorada e, depois de cerca de 3 dias de tratamento, a mulher apresentou redução da dor. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, a mulher a mulher apresenta dor reduzida em sua perna. Esta redução nos sintomas da disfunção do nervo ciático indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração tópica de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer mononeuropatia, tais como, por exemplo, uma disfunção do nervo peroneal comum, uma disfunção do nervo radial, uma disfunção do nervo ulnar, uma mononeuropatia cranial VI, uma mononeuropatia cranial VII, uma mononeuropatia cranial III (compressão tipo), uma mononeuropatia cranial III (diabética tipo), uma disfunção do nervo auxiliar, uma síndrome do túnel carpal, uma disfunção do nervo femoral, uma disfunção do nervo tibial, uma paralisia de Bell, uma síndrome da saída torácica, uma síndrome do túnel carpal ou outra neuropatia de armadilha focal, e uma paralisia do sexto nervo (abducente). De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00322] Um macho com 22 anos de idade queixa de dor severa em sua perna direita que começou depois de uma caminhada na floresta. Um médico determina que a dor severa é devido a uma doença de Lyme. O homem é tratado por administração de injeção intravenosa de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração de injeção intravenosa de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração de injeção intravenosa de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento o homem indica ter dor reduzida. Em exames médicos minuciosos de uma semana e três meses, o homem indica que ele continua sem dor. Esta redução nos sintomas da doença de Lyme indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração de injeção intravenosa de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer mononeuropatia multiplex, tais como, por exemplo, doenças sistêmicas, distúrbios metabólicos, distúrbios nutrientes, distúrbios induzidos por droga, síndromes traumáticas e de aprisionamento, toxicidade e infecções. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo- oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00323] Um macho com 67 anos de idade, um alcoólico crônico, queixa de dor severa. Um médico determina que a dor é uma polineuropatia. O homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento o homem indica ter dor reduzida. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, o homem indica que ele continua sem dor. Esta redução nos sintomas da dor polineuropática indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra polineuropatia, incluindo, sem limitações, polineuropatia desmielinante inflamatória aguda, crônica inflamatória polineuropatia desmielinante, e uma genética metabólico distúrbio. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00324] Uma mulher com 73 anos de idade queixa de dor severa em sua bexiga. Um médico determina que a dor é atribuída a uma neuropatia autônoma. A mulher é tratada por administração por instilação de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição da mulher é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento a mulher indica que não sente mais dor em sua bexiga. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, a mulher indica que ainda não sente dor. Esta redução em neuropatia autônoma sintomas indica tratamento bem- sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra neuropatia autônoma que afetam qualquer outro órgão interno. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo- oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00325] Um macho com 42 anos de idade queixa de dor severa sempre que qualquer pressão é aplicada no lado esquerdo da sua face. Um médico determina que a dor é atribuída a uma neuralgia trigeminal. O homem é tratado por administração tópica de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração tópica uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração tópica uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento o homem indica ter dor reduzida em sua face. Em exames médicos minuciosos de um e dois meses, o homem indica que ele continua a ter dor reduzida. Esta redução nos sintomas da dor de neuralgia trigeminal indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração tópica de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra neuralgia, incluindo, sem limitações, uma neuralgia glossofaringeal, uma neuralgia pós-herpética, uma síndrome do túnel carpal, uma meralgia parestética, uma dor ciática e uma facial atípica. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo- oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00326] Uma mulher com 54 anos de idade queixa de dor em seu ombro esquerdo depois de sofrer um ataque cardíaco. Um médico determina que a dor é atribuída a dor referida proveniente de uma isquemia miocardial. A mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição da mulher é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento a mulher indica que existe uma redução na dor no ombro. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, a mulher indica que continua a ter dor no ombro reduzida. Esta redução nos sintomas da dor referida indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra dor referida, incluindo, sem limitações, uma hérnia do disco intervertebral. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00327] Um homem com 26 anos de idade queixa de dor severa no local onde estava seu braço amputado. Um médico determina que a dor é atribuída a dor do membro fantasma. O homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento o homem indica que existe uma redução na dor. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, o homem indica que ele continua a ter dor reduzida. Esta redução nos sintomas da dor do membro fantasma indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra dor de síndrome de desaferentação, incluindo, sem limitações, uma lesão cerebral, uma lesão da medula espinhal, uma radiculopatia lombar, uma dor pós-acidente vascular cerebral, uma paraplegia, avulsão do plexo branquial ou outros tipos de lesões de nervos periféricos, uma patologia do sistema nervoso central. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo- oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00328] Um homem com 58 anos de idade queixa de uma dor de cabeça. O homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, o homem é tratado por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição do homem é monitorada e depois de cerca de 3 horas a dor de cabeça dor acabou. Esta eliminação na dor de cabeça dor indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra dor de cabeça dor, incluindo, sem limitações, uma dor de cabeça muscular/miogênica, uma dor de cabeça vascular, uma dor de cabeça por tração, dor de cabeça inflamatória, uma dor de cabeça de sinusite crônica, uma dor de cabeça hormonal, uma cefaleia rebote, uma dor de cabeça orgânica, e uma dor de cabeça ictal. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo- oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00329] Uma mulher com 59 anos de idade queixa de dor de cabeça severa. Um médico determina que a dor é atribuída a enxaqueca. A mulher é tratada por administração oral de uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração tópica de uma composição farmacêutica compreendendo aspirina, da maneira descrita aqui, tomada três vezes ao dia. Alternativamente, a mulher é tratada por administração tópica de uma composição farmacêutica compreendendo naproxeno, da maneira descrita aqui, tomada duas vezes ao dia. A condição da mulher é monitorada e depois de cerca de 3 dias de tratamento a mulher indica que não há reocorrência da dor de enxaqueca. Em exames médicos minuciosos de um e três meses, a mulher indica que continua a ter frequência e intensidade reduzidas de dor de cabeça tipo dor de enxaqueca. Esta redução nos sintomas de enxaqueca indica tratamento bem-sucedido com a composição farmacêutica descrita aqui. Um tipo similar de administração oral de uma composição farmacêutica descrita aqui será usado para tratar um paciente que sofre de dor severa associada a qualquer outra dor de cabeça tipo dor de enxaqueca, incluindo, sem limitações, uma enxaqueca sem aura (enxaqueca comum), uma enxaqueca com aura (enxaqueca clássica), uma enxaqueca menstrual, uma enxaqueca equivalente (dor de cabeça acefálica), uma enxaqueca complicada, uma enxaqueca abdominal e uma enxaqueca por tensão mista. De uma maneira similar, qualquer dos compostos terapêuticos tais como, por exemplo, uma NSAID derivada de salicilato, uma NSAID derivada de p-amino fenol, uma NSAID derivada de ácido propiônico, uma NSAID derivada de ácido acético, uma NSAID derivada de ácido enólico, uma NSAID derivada de ácido fenâmico, um inibidor de ciclo-oxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclo-oxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclo-oxigenase 2 seletivo (COX 2), ou um fibrato, será formulado em uma composição farmacêutica e administrado no paciente da maneira descrita anteriormente.
[00330] Conclusivamente, deve-se entender que, embora aspectos do presente relatório descritivo sejam salientados referindo a modalidades específicas, versados na técnica perceberão facilmente que essas modalidades descritas são somente ilustrativas dos princípios da matéria descrita aqui. Portanto, deve-se entender que a matéria descrita não deve de modo algum ser limitada a uma metodologia, protocolo e/ou reagente, etc. particulares descritos nela. Como tal, várias modificações ou mudanças ou configurações alternativas da matéria descrita podem ser feitas de acordo com os preceitos aqui sem fugir do espírito do presente relatório descritivo. Finalmente, a terminologia usada aqui é somente com o propósito de descrever modalidades particulares, e não visa limitar o escopo da presente invenção, que é definido somente pelas reivindicações. Dessa maneira, a presente invenção não é limitada àquela precisamente mostrada e descrita.
[00331] Certas modalidades da presente invenção são descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Certamente, variações nessas modalidades descritas ficarão aparentes aos versados na técnica mediante leitura da descrição anterior. O inventor espera que versados na técnica empreguem tais variações da maneira apropriada, e os inventores pretendem que a presente invenção seja praticada de outra forma sem ser a especificamente descrita aqui. Dessa maneira, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria citada nas reivindicações anexas nela conforme permitido por lei aplicável. Além disso, qualquer combinação das modalidades supradescritas em todas suas possíveis variações é englobada pela invenção, a menos que de outra forma indicada aqui ou de outra forma contradita claramente pelo contexto.
[00332] Agrupamentos de modalidades, elementos ou etapas alternativas da presente invenção não devem ser interpretados como limitações. Cada elemento do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros elementos do grupo descritos aqui. Considera-se que um ou mais elementos de um grupo podem ser incluídos, ou deletados, de um grupo por motivos de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer tal inclusão ou deleção ocorre, considera- se que a relatório descritivo contém o grupo da maneira modificada, atendendo assim a descrição escrita de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.
[00333] A menos que de outra forma indicada, todos os números que expressam uma característica, item, quantidade, parâmetro, propriedade, termo, e assim por diante, usados no presente relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pela expressão “cerca de”. Na forma aqui usada, a expressão “cerca de” significa que a característica, item, quantidade, parâmetro, propriedade, ou termo assim qualificados englobam uma faixa de mais ou menos dez porcento acima e abaixo do valor da característica, item, quantidade, parâmetro, propriedade, ou termo estabelecidos. Dessa maneira, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos apresentados na relatório descritivo e reivindicações anexas são aproximações que podem variar. No mínimo, e não como uma alternativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada indicação numérica deve pelo menos ser interpretada sob a luz do número de dígitos significativos reportados e aplicando técnicas de arredondamento ordinárias. Apesar de que as faixas numéricas e valores apresentando o amplo escopo da invenção são aproximações, as faixas numéricas e valores apresentados nos exemplos específicos são reportados precisamente tanto quanto possível. Qualquer faixa numérica ou valor, entretanto, contém inerentemente certos erros que resultam necessariamente do desvio padrão observado em suas respectivas medições de teste. Citação de faixas numéricas de valores aqui visa meramente servir como um método de estenografia de referir individualmente a cada valor numérico separado que cai na faixa. A menos que de outra forma indicada aqui, cada valor individual de uma faixa numérica é incorporado no presente relatório descritivo como se ele fosse individualmente citado aqui.
[00334] As expressões “um”, “uma”, “o”, “a” e referentes similares usadas no contexto para descrever a presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações seguintes) devem ser interpretadas para cobrir tanto o singular quanto o plural, a menos que de outra forma indicada aqui ou contradita claramente pelo contexto. Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que de outra forma indicada aqui ou de outra forma contradita claramente pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”) provido aqui visa meramente iluminar melhor a presente invenção e não propõe uma limitação no escopo da invenção de outra forma reivindicada. Nenhuma linguagem no presente relatório descritivo deve ser interpretada como indicação de qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.
[00335] Modalidades específicas descritas aqui podem ser adicionalmente limitadas nas reivindicações usando linguagem consistindo em ou consistindo essencialmente em. Quando usada nas reivindicações, quer como depositada quer adicionada por emendas, a expressão de transição “consistindo em” exclui qualquer elemento, etapa, ou ingrediente não especificados nas reivindicações. A expressão de transição “consistindo essencialmente em” limita o escopo de uma reivindicação aos materiais ou etapas especificados e aqueles que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica(s) e inédita(s). Modalidades da presente invenção assim reivindicadas são inerente ou expressamente descritas e habilitadas aqui.
[00336] Todas as patentes, relatórios descritivos de patente, e outras publicações referenciados e identificados no presente relatório descritivo são individual e expressamente incorporados aqui pela referência na sua íntegra com o propósito de descrever e descrever, por exemplo, as composições e metodologias descritas em tais publicações que podem ser usadas com relação à presente invenção. Essas publicações são fornecidas somente para sua descrição antes da data de depósito do presente pedido. Nada com relação a isso deve ser interpretado como uma admissão de que os inventores não são intitulados a antecipar tal descrição em virtude da invenção anterior ou por qualquer outro motivo. Todas as declarações até hoje ou representação dos conteúdos desses documentos são baseadas na informação disponível aos requerentes e não constituem nenhuma admissão da precisão das datas ou conteúdos desses documentos.

Claims (34)

1. Composição farmacêutica de solução sólida caracterizada pelo fato de que compreende: a) um ou mais compostos terapêuticos; b) um ou mais lipídeos hidrofóbicos sólidos à temperatura ambiente; e c) um ou mais lipídeos hidrofóbicos líquidos à temperatura ambiente, incluindo uma ou mais gorduras parcialmente hidrolisadas, em que a composição farmacêutica de solução sólida é destituída de surfactantes e solventes hidrofílicos; e em que a composição farmacêutica de solução sólida é formulada para ser um sólido a uma temperatura de 15 °C ou inferior e tem um ponto de fusão de 30 °C ou superior.
2. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais compostos terapêuticos incluem uma droga anti- inflamatória não esteroidal (NSAID), um agonista de PPARα, um agonista de PPARβ/δ, um agonista de PPARY, um Glitazar, um antagonista do receptor de Rianodina, um agente de ligação de receptores nucleares, um antagonista do receptor da Angiotensina II, um inibidor de ACE, um inibidor da fosfodiesterase, um fibrato, uma estatina, um tocotrienol, uma niacina, um sequestrante do ácido biliar (resina), um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase pancreático, uma amina simpaticomimética, uma droga contra câncer, Metformina, Curcumina, ácido glicirretínico, 6- shogaol, um antibiótico, uma droga anti-helmíntica ou uma droga antimalárica ou qualquer combinação destes.
3. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o um ou mais compostos terapêuticos estão numa quantidade de 0,1% a 40% em peso, 1% a 35% em peso, 2% a 30% em peso, 5% a 30% em peso, 5% a 20% em peso, 5% a 15% em peso, 10% a 30% em peso, 15% a 30% em peso, 20% a 35% em peso ou 25% a 35% em peso.
4. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o um ou mais lipídeos sólidos à temperatura ambiente compreendem um ou mais triglicerídeos.
5. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o um ou mais triglicerídeos incluem um triglicerídeo com um ácido graxo saturado ou insaturado possuindo um comprimento de carbono de C12-C24, dois ácidos graxos saturados ou insaturados cada um possuindo um comprimento de carbono de C12-C24, ou três ácidos graxos saturados ou insaturados cada um tendo um comprimento de carbono de C12-C24.
6. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o triglicerídeo compreende uma mistura de triglicerídeos saturados C10-C18 com um ponto de fusão entre 41°C a 45°C.
7. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o um ou mais lipídeos hidrofóbicos sólidos à temperatura ambiente estão numa quantidade de pelo menos 30% em peso, pelo menos 35% em peso, pelo menos 40% em peso, pelo menos 45% em peso, pelo menos 50% em peso, pelo menos 55% em peso ou pelo menos 60% em peso.
8. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o um ou mais lipídeos hidrofóbicos sólidos a temperatura ambiente estão numa quantidade de 50% a 95% em peso, 75% a 93% em peso, 80% a 93% em peso, 35% a 95% em peso, 40% a 90% em peso, 40% a 70% em peso, 30% a 70% em peso, 30% a 60% em peso, 30% a 50% em peso ou 35% a 45% em peso.
9. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que um ou mais lipídeos hidrofóbicos líquidos à temperatura ambiente compreendem um monoglicerídeo.
10. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o monoglicerídeo inclui monomiristoleato de glicerol, monopalmitoleato de glicerol, monosapienato de glicerol, mono-oleato de glicerol, monoelaidato de glicerol, monovaccenato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monolinoelaidato de glicerol, monolinolenato de glicerol, monoestearidonato de glicerol, monoeicosenoato de glicerol, monomeadato de glicerol, monoaraquidonato de glicerol, monoeicosapentaenoato de glicerol, monoerucato de glicerol, monodocosa-hexaenoato de glicerol ou mononervonato de glicerol.
11. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que o um ou mais lipídeos hidrofóbicos líquidos à temperatura ambiente compreendem ainda um diglicerídeo, um triglicerídeo ou qualquer combinação destes.
12. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o um ou mais lipídeos hidrofóbicos líquidos à temperatura ambiente estão numa quantidade de pelo menos 20% em peso ou pelo menos 25% em peso.
13. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o um ou mais lipídeos hidrofóbicos líquidos à temperatura ambiente estão numa quantidade inferior a 45% em peso, inferior a 40% em peso ou inferior a 35% em peso.
14. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o um ou mais lipídeos hidrofóbicos líquidos à temperatura ambiente estão numa quantidade de 4% a 50% em peso, 4% a 40% em peso, 4% a 30% em peso, 8% a 40% em peso, 8% a 30% em peso ou 15% a 25% em peso.
15. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes estabilizantes e/ou um ou mais agentes neutralizantes.
16. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes estabilizantes compreendem um polímero de glicol líquido, um álcool mono-hídrico, isosorbida dimetil éter, ou dietileno glicol monoetil éter (2-(2- etoxietóxi)etanol).
17. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o polímero de glicol líquido é um polímero de polietilenoglicol líquido (PEG) e/ou um polímero de polipropilenoglicol líquido (PPG).
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o polímero PEG líquido não é superior a 1.000 g/mol.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que o polímero PEG líquido compreende um PEG 100, um PEG 200, um PEG 300, um PEG 400, um PEG 500, um PEG 600, um PEG 700, um PEG 800, um PEG 900, um PEG 1000 ou qualquer combinação dos mesmos.
20. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes estabilizantes estão numa quantidade de 1% a 50% em peso, 4% a 30% em peso, 6% a 20% em peso, 8% a 15% em peso, 7% a 13% em peso, 8% a 12% em peso ou 9% a 11% em peso.
21. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes neutralizantes compreendem um ou mais de ácidos graxos, acetato de sódio ou trietanolamina.
22. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes neutralizantes estão numa quantidade de 0,1% a 20% em peso, 0,1% a 15% em peso, 1% a 10% em peso ou 1% a 5% em peso.
23. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que a dissolução de um ou mais compostos terapêuticos não é superior a 35%.
24. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 23, caracterizada pelo fato de que o NSAID inclui um NSAID derivado de salicilato, um NSAID derivado de p-amino fenol, um NSAID derivado de ácido propiônico, um NSAID derivado de ácido acético, um NSAID derivado do ácido enólico (Oxicam), um NSAID derivado do ácido fenâmico, um inibidor de ciclooxigenase não seletivo (COX), um inibidor de ciclooxigenase 1 seletivo (COX 1), um inibidor de ciclooxigenase 2 seletivo (COX 2).
25. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que um ou mais compostos terapêuticos incluem um fitocanabinoide, um endocanabinoide, um canabinoide sintético ou qualquer combinação dos mesmos.
26. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o fitocanabinóide compreende um tetrahidrocanabinol, um canabidiol, um canabinol, um canabigerol, uma tetra- hidrocanabivarina, uma canabidivarina, um canabicromeno ou qualquer combinação dos mesmos.
27. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o tetrahidrocanabinol compreende um delta-9- tetrahidrocanabinol, um delta-8-tetrahidrocanabinol ou qualquer combinação dos mesmos.
28. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o endocanabinoide compreende uma araquidonoiletanolamina, um 2-araquidonoil glicerol, um éter 2-araquidonil glicerílico, uma N-araquidonil-dopamina, uma virodamina, um lisofosfatidilinositol, ou uma combinação dos mesmos.
29. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o canabinoide sintético compreende um dimetilheptilpirano, um dronabinol, um levonantradol, uma nabilona, um rimonabanto, um sativox ou uma combinação dos mesmos.
30. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 23, caracterizada pelo fato de que o fibrato inclui Bezafibrato, Ciprofibrato, Clofibrato, Gemfibrozil, Fenofibrato ou qualquer combinação dos mesmos.
31. Composição farmacêutica de solução sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 23, caracterizada pelo fato de que a estatina inclui Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Sinvastatina ou qualquer combinação dos mesmos.
32. Uso de uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 31 caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição de dor severa.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a condição de dor severa é uma dor aguda, uma dor subaguda ou uma dor crônica.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a condição de dor severa é uma dor nociceptiva, uma dor patológica, é uma dor referida, uma dor de cabeça ou uma enxaqueca.
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