KR20150125647A - 고용체 조성물들 및 만성염증에서의 이의 용도 - Google Patents

고용체 조성물들 및 만성염증에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제학적 조성물들, 이러한 약제학적 조성물들의 제조방법, 및 이러한 약제학적 조성물들을 사용하여 만성염증 및/또는 염증성 질환 환자를 치료하는 방법 및 이의 용도를 기재한다.

Description

고용체 조성물들 및 만성염증에서의 이의 용도{Solid Solution Compositions And Use In Chronic Inflammation}
본 일부계속출원서는 2010년 10월 29일자에 제출된 제GB 1018289.7호에 대하여 우선권을 주장하는 국제특허출원인 2010년 10월 31일자에 제출된 특허출원서 제PCT/GB2011/052115호에 우선권을 주장하는 일부계속출원서인 2012년 2월 3일자에 제출된 미국정규출원 제13/365, 824호에 대하여 미국특허법 35 U.S.C. § 120에 따라서 우선권을 주장하고, 2012년 2월 3일자에 제출된 미국특허출원서 제US13/365, 828호에 대하여 우선권을 주장하고, 2011년 8월 10일자에 제출된 제GB 1113730.4호, 2011년 8월 10일자에 제출된 제GB 1113729.6호, 2011년 8월 10일자에 제출된 제GB 1113728.8호 및 2011년 2월 4일자에 제출된 제GB 1101937.9호에 대하여 우선권을 주장하며, 본 일부계속출원서는 2013년 1월 14일자에 제출된 미국임시출원 제61/752, 309호 및 2013년 1월 14일자에 제출된 미국임시출원 제61/752, 356호에 대하여 미국특허법 35 U.S.C. § 119(e)에 따라서 우선권을 주장한다. 이들 출원서들 각각의 전체적인 내용이 본 발명에 참조로 포함되었다.
염증은, 예를 들면, 병원체, 감염, 자극제, 또는 세포에 대한 손상과 같은 유해한 자극에 대한 반응 시 면역계의 활성화를 포함한다. 고정된 형식의 반응으로서, 염증은 각각의 병원체에 대해 특이적인, 적응 면역성과 비교되는 것으로서, 선천적인 면역성의 메카니즘이다. 염증은 급성 또는 만성으로서 분류될 수 있다. 일반적으로 말해서, 급성 염증은 과립구에 의해 매개되는 반면, 만성 염증은 단핵구 및 림프구와 같은 단핵구 세포에 의해 매개된다.
급성 염증은 조직 온전성을 유지하고 조직 복구에 기여함으로써 손상을 주는 자극을 제거하기 위한 신체의 초기 보호 반응이다. 이는 손상 및 질병에 대한 신체의 천연 방어 시스템 중 일부이며, 급성 염증의 부재하에서, 상처 및 감염은 결코 치유될 수 없고 조직의 진행성 파괴는 유기체의 생존을 절충할 수 있다.
급성 염증의 공정은 모든 조직, 주로 거주 대식세포, 수지상 세포, 조직구 세포, 쿠퍼 세포(Kupffer cell), 비만 세포, 혈관 내피 세포, 혈관 평활근 세포에 이미 존재하는 세포에 의해 개시된다. 유해한 자극의 발생시, 이들 세포는 활성화되어 예를 들면, 전-염증성 사이토킨, 전-염증성 프로스타글란딘, 류코트리엔, 히스타민, 세로토닌, 중성 프로테아제, 브래디키닌 및 산화질소와 같은 염증 매개 및 감작화 분자를 방출한다. 이들 염증성 분자는 국소 혈관계, 면역계, 및 손상된 부위의 세포 및 무세포성 성분을 포함하는 생물학적 현상의 일련의 복합체를 매개한다. 이들 현상은 1) 조직내로 혈류를 증가시킴으로써 홍반(적열 및 온기)를 유발하고, 이는 당해 부위를 초과하여 연장할 수 있는(플레어 반응(flare response)) 혈관확장; 2) 조직내로 혈장 유출을 증가시킴으로써 부종(팽윤)을 유발하는 혈관 투과성; 3) 고감작성 및 통증을 유발하는 특정의 감각 뉴우런의 흥분성의 변경; 4) 예를 들면, 말초 신경 말단으로부터 신경펩타이드 유사 물질 P(SP) 및 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(CGRP), 프로스타글란딘, 및 아미노산 유사 글루타메이트와 같은 염증 유도 분자의 방출의 자극; 및 5) 혈관으로부터 조직내로 백혈구, 주로 과립구의 이주의 증가를 전형적으로 특징으로 하는, 급성 염증 반응을 유발하는데 관여한다. 급성 염증 반응은 지속되어야 하는 일정한 자극을 필요로 하며 더 이상 요구되는 않을 경우 활성적으로 종결되어야만 한다. 따라서, 급성 염증은, 유해한 자극이 제거되면 중단된다.
그러나, 심각하거나 연장된 유독성 자극은 조직 손상 부위에 존재하는 세포의 유형에서 진행성 변화(shift)를 겪는 만성 염증 반응을 생성한다. 만성 염증은 회복을 매개하기보다는 손상을 유발하는 전체적인 결과와 함께 염증 과정으로부터 조직의 동시 파괴 및 치유로서 특징화될 수 있다. 이와 같이, 만성 염증은 질병이다. 염증 반응은 신체의 어느 곳에서도 일어날 수 있으므로, 만성 염증은 사람 질병의 크고 다양한 그룹의 기저가 되는 광범위한 외견상 관련되지 않은 질환의 병리생리학에 관여하여 왔다. 예를 들어, 만성 염증은 심혈관 질병, 암, 알레르기, 비만, 당뇨병, 소화계 질병, 퇴행성 질병, 자가-면역 질환, 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같이 다양한 질병에 관여되어 있다.
만성 염증을 치료하기 위한 시도는 제한된 성공으로 충족되어 왔다. 이는 부분적으로는 풍부한 메카니즘을 통해 염증을 이끌어내는 것으로 여겨지는 다수의 염증 매개 및 감작화 분자 및 다양한 염증 유도 분자를 기본으로 하는 복합체 반응이다. 또한, 전-염증 분자를 차단하는 것 외에, 많은 항염증 약물은 또한 내인성 항염증 분자를 방출하는 조절성 루프를 억제한다. 예를 들어, NSAID는 아라키돈산의 프로스타글란딘 및 류코트리엔으로의 전환을 촉매하는 주요 효소인, 사이클로옥시게나제의 효소적 활성화를 차단함으로써 염증을 감소시킨다. 따라서, NSAID는 모든 프로스타글란딘의 합성을 방지함으로써 염증을 감소시킨다. 그러나, NSAID는 전염증성 프로스타글란딘의 합성을 방지할 뿐 아니라, 이들 화합물은 또한 항염증 프로스타글란딘의 합성도 방지한다. 따라서, NSAID는 일부 예에서 연장된 만성 염증일 수 있는, 내인성 항염증 반응을 차단하므로 제한된 성공을 갖는다. 따라서, 전-염증성 반응을 우선적으로 억제하는 화합물, 조성물, 용도, 및 방법이 만성 염증의 치료를 위해 매우 바람직할 수 있다.
본 명세서는 만성 염증으로 고생하는 개인을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 개재한다. 본원에 개재된 약제학적 조성물은 필수적으로, 전 염증 반응을 더 효과적으로 억제하는 방식으로 항염증 활성을 갖는 치료 화합물이 더 효과적으로 억제될 수 있도록 하는 지질 전달 시스템이다. 최종 결과는 만성 염증을 위한 개선된 치료이다.
발명의 요약
본 명세서의 일부 구체예에서 치료 화합물 및 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질을 포함하는 고용체 약제학적 조성물이 기재된다. 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물은 실온에서 액상인 하나 이상의 지질, 하나 이상의 안정제, 하나 이상 중화제, 또는 이들의 모든 조합을 더 포함할 수 있다. 상기 치료 화합물은 항염증 활성을 가질 수 있다.
본 명세서의 다른 일부 구체예에서는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물의 제조방법이 기재된다. 본 발명에 기재된 방법은 (a)상기 치료 화합물이 상기 지질에서 용해되는 조건하에서 본 발명에 기재된 치료 화합물을 실온에서 액상인 하나 이상의 지질과 접촉하는 단계; 및 (b)고용체 조성물이 형성될 수 있는 조건하에서 상기 화합물/지질 용액을 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질과 접촉하는 단계를 포함한다. 상기 방법의 구체예로, 상기 치료 화합물이 상기 실온에서 액상인 하나 이상의 지질에 용해되어 용액을 생성하도록 열을 가한다. 상기 방법의 다른 구체예로, 단계(a)는 상기 치료 화합물이 지질에서 용해될 수 있는 조건하에서 본 발명에 기재된 치료 화합물을 실온에서 액상인 하나 이상의 지질 및/또는 하나 이상의 안정제, 및/또는 하나 이상 중화제와 접촉하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 다른 일부 구체예에서는 만성염증 환자를 치료하는 방법이 기재되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이러한 투여로 인해 만성염증과 관련된 증상이 감소하고, 이로 인해 환자를 치료할 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 명세서의 다른 일부 구체예에서는 만성염증 치료용 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물의 사용에 대해 기재한다.
본 명세서의 다른 일부 구체예에서는 만성염증 치료용으로 사용되는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 기재한다.
본 명세서의 다른 일부 구체예에서는 만성염증 치료에 사용되는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물의 용도를 기재한다.
도명의 간단한 설명
도 1은 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 조성물들의 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry, DSC) 그래프를 도시한다. 도 1A는 75°C 내지 78°C의 녹는점을 나타내는 이부프로펜의 DSC 그래프를 나타내고; 도 1B는 41°C 내지 45°C의 녹는점을 나타내는 GELUCIE® 43/01의 DSC 그래프를 나타내고; 도 1C는 32°C 내지 38°C 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 나타내는 GELUCIE® 43/01, MAISINE® 35-1, 및 PEG 400를 포함하는 부형제의 DSC 그래프를 나타내고; 도 1D는 32°C 내지 44°C의 녹는점을 나타내는 이부프로펜 조성물인 LA 35-1의 DSC 그래프를 나타내고; 도 1E는 32°C 내지 43°C의 녹는점을 나타내는 이부프로펜 조성물인 LA 35-2 의 DSC 그래프를 나타내고; 도 1F는 32°C 내지 42°C의 녹는점을 나타내는 이부프로펜 조성물인 LA 35-1의 DSC 그래프를 나타내고; 도 1G는 32°C 내지 38°C의 녹는점을 나타내는 이부프로펜 조성물인 LA 35-1의 DSC 그래프를 나타내고; 그리고 도 1H는 32°C 내지 42°C의 녹는점을 나타내는 이부프로펜 조성물인 LA 35-1의 DSC 그래프를 나타낸다.
도 2는 35°C 내지 40°C 의 녹는점을 나타내는 아르테메터(Artemether) 조성물인 LA 2-15-1 의 DSC 그래프를 도시한다.
도 3은 35°C 내지 40°C 의 녹는점을 나타내는 아스피린(Aspirin) 조성물인 LA 3-86-3의 DSC 그래프를 도시한다.
도 4는 34°C to 39°C 의 녹는점을 나타내는 단트로렌(Dantrolene) 조성물인 LA 3-104-2 의 DSC 그래프를 도시한다.
도 5는 35°C 내지 40°C 의 녹는점을 나타내는 딕로페낙(Diclofenac) 조성물인 LA 3-103의 DSC 그래프를 도시한다.
도 6은 34°C to 39°C 의 녹는점을 나타내는 페노피르레이트(Fenofibrate) 조성물인 LA 2-19의 DSC 그래프를 도시한다.
도 7은 34°C 내지 40°C 의 녹는점을 나타내는 리도카인(Lidocaine) 조성물인 LA 3-101-2의 DSC 그래프를 도시한다.
도 8은 35°C 내지 40°C 의 녹는점을 나타내는 나부메톤(Nabumetone) 조성물인 LA 3-105-1의 DSC 그래프를 도시한다.
도 9는 30°C to 39°C 의 녹는점을 나타내는 나프로센(Naproxen) 조성물인 LA 1-23-5의 DSC 그래프를 도시한다.
도 10은 32°C 내지 40°C의 녹는점을 나타내는 살부타몰(Salbutamol) 조성물인 LA 1의 DSC 그래프를 도시한다.
도 11은 34°C 내지 43°C의 녹는점을 나타내는 살메테롤(Salmeterol) 조성물인 LA 1-23-7의 DSC 그래프를 도시한다.
도 12는 32°C 내지 43°C의 녹는점을 나타내는 심바스타틴(Simvastatin) 조성물인 LA 3-83-3의 DSC 그래프를 도시한다.
도 13은 34°C 내지 43°C 의 녹는점을 나타내는 텔미살탄(Telmisartan) 조성물인 LA 1의 DSC 그래프를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서는 다양한 종류의 치료 화합물들 조제하는데 유용한 고용체 조성물들을 기재한다. 고용체 조성물들은 용매 물질(일반적인 온도에서는 고체일 수 있음)의 매트릭스 및 고용체 내의 분자가 무작위적으로 배열되고 순서대로 정열되지 않은 용질을 포함하는 결정성 고체들이다. 본 발명에 기재된 고용체 약제학적 조성물들은 본 발명에 기재된 치료 화합물이 좀 더 효과적으로 전염증(pro-inflammatory) 반응을 억제할 수 있는 방식으로 세포, 조직, 기관 또는 신체부위로 운반되거나 또는 이들 부위를 타겟할 수 있는 운반 시스템의 기능을 한다. 이러한 억제로 인해 개선된 만성염증치료가 가능하다.
예를 들어, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 본 발명에 기재된 치료 화합물이 대식세포로 전달되는 것을 촉진할 수 있다. 면역 시스템 및 지질대사에 있어서 주된 세포인 대식세포는 두 가지의 기본적인 경로의 교차점에 존재한다. 면역 시스템과 관련하여 설명하면, 대부분의 병원체들은 대식세포가 인식하고 삼킬 수 있는 지질-함유 표면성분을 가진다. 이러한 선택적인 생물학적 분류를 이루는 하나의 가능한 매커니즘은 본 발명에 기재된 약제학적 조성물들이 유미입자(카일로미크론)의 활성을 이용하도록 디자인될 수 있다는 것이다. 유미입자는 트리글리세리드(triglyceride)(85-92%), 인지질(6-12%), 콜레스테롤(1-3%) 및 아포지방단백질(apolipoprotein, 1-2%)을 포함하는 75 nm 내지 1, 200 nm의 직경을 갖는 상대적으로 큰 지방단백질 입자이며, 유미입자는 네 그룹인 지방단백질들 중 하나이고, 나머지 지방단백질들은 혈액의 수계(water-based) 용액 내에서 지방들 및 콜레스테롤을 이동할 수 있는 VLDL, IDL, 저밀도 지방단백질(LDL), 고밀도 지방단백질(HDL)이다.
소화과정 동안, 지방산 및 콜레스테롤은 미셀을 생성하기 위하여 리파아제를 포함하는 췌장액의 기능에 의해 위장관에서 처리되고 담즙산 염과 유화된다. 이러한 미셀은 장세포로 알려진 소장의 흡수세포에 의해 유리 지방산으로 지질의 흡수를 가능케 한다. 장세포에서 한 차례, 트리글리세리드 및 콜레스테롤은 초기 유미입자로 조립된다. 초기 유미입자는 주로 트리글리세리드(85%)로 구성되고 어느 정도의 콜레스테롤 및 콜레스테릴에스테르를 함유한다. 이러한 주된 아포지방단백질 성분은 아포지방단백질 B-48(APOB48)이다. 이러한 초기 유미입자는 장세포로부터 소장 융모 유래 림프관인 유선 내로 엑소사이토시스에 의해 방출된 후, 좌측 쇄공하 정맥과 연결된 흉관에 있는 혈류로 분비된다.
림프 및 혈액에서 순환하는 동안, 유미입자는 HDL과 성분들을 교환한다. HDL은 아포지방단백질 C-II(APOC2) 및 아포지방단백질 E(APOE)를 초기 카일로미크론에 제공함으로써 이를 성숙된 카일로미크론(종종 간단하게 "카일로미크론(chylomicron)"으로 언급됨) 전환한다. APOC2는 지방단백질 리파아제(LPL) 활성을 위한 공통인자이다. 트리글리세리드 저장물이 분배되는 즉시 카일로미크론은 APOC2에서 HDL(APOE는 유지함)로 돌아감으로써 단지 30-50nm의 카일로미크론 잔여물이 된다. APOB48 및 APOE는 엔도시토시스를 위한 간에서의 카일로미크론 잔여물 및 지방단백질(VLDL, LDL 및 HDL)로의 분해를 확인하는데 중요하다. 이러한 지방단백질들은 예를 들어, 간세포, 지방세포 및 대식세포를 포함하는 컴피턴트 세포(competent cell) 에 의해 처리되고 저장된다. 따라서, 구강투여동안, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 위장관에서 미셀 내로 처리되고, 장세포에 의해 흡수되고, 초기 유미입자로 조립될 수 있으며, 간에 의해 흡수된 카일로미크론 잔여물과 관련되어 잔여하고, 결국은 염증성 조직에 존재하여 대식세포 내로 적재되는 것으로, 이는 어떤 이론에 의해 제한되지 않기를 소망한다.
또 다른 예로서, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 본 발명에 기재된 치료 화합물의 수지상 세포 내로의 운반을 촉진할 수 있다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물들의 선택적인 생물학적 분류에 성취하기 위한 하나의 가능한 매커니즘은 수지상 세포의 엔도시토시스 활성/식세포성 활성을 이용하는 것이다. 수지상 세포는 포유동물의 면역 시스템의 일부를 형성하는 면역세포이다. 수지상 세포의 주기능은 면역 시스템의 다른 세포의 표면상에 존재하는 항원물질을 처리하는 것이다. 따라서, 수지상 세포는 선천적인 면역계 및 적응 면역계 사이의 메신저로서 작용하는 항원이 존재하는 세포로서 기능한다. 수지상 세포는 예를 들어, 피부(특성화된 수지상 세포타입 랑게르한스세포가 존재함)와 같은 외부환경과 접촉하는 조직과 코, 폐, 위장, 창자와 같은 내벽에 존재한다. 이러한 세포들은 혈액 내에서 미성숙된 상태로 발견될 수도 있다. 활성 되는 즉시, 이들은 획득면역반응(adaptive immune response)을 시작하고 준비하는 T 세포 및 B 세포와 상호작용하는 림프절로 이동한다. 수지상 세포는 이들의 환경 모니터링 기능 및 항원 표시 기능의 일부로서 지질 입자들을 흡수하고 식균하는 것으로 알려져 있으며, 이는 어떤 이론으로 한정되는 것을 소망하지는 않는다, 국소적인 투약 또는 호흡기에 의한 투약 시, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 피부 또는 코, 폐, 위장 및 창자의 내벽으로 침투할 수 있고, 수지상 세포에 의해 흡수/식균 될 수 있고, 결국은 염증성 조직 내에 존재하는 T 세포 및/또는 B 세포 내로 적재될 수 있다.
본 발명에 기재된 치료 화합물의 원하는 위치로의 이동 외에, 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물은 사용되는 다양한 지질의 상이한 녹는점을 이용한다. 첨가되는 지질 타입 및 용량을 조절함으로써, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 실온에서 실질적으로 고체이고, 예를 들어, 섭취 후, 체온에서 용해되도록 제조될 수 있다. 이와 같이 용해된 조성물은 창자에 의해 흡수되고, 유미입자로 조립되고, 결국 대식세포에 의해 흡수되거나 전술된 수지상 세포에 의해 섭취될 수 있다.
본 명세서의 일부 구체예들은 고용체 조성물을 기재한다. 본 발명에 기재된 고용체 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 조성물로서 투여된다. 본 명세서에서 사용된 용어 “약제학적으로 허용가능한”은 환자에게 투여시 불리한 반응, 알러지 반응, 또는 예상치 못한 또는 원치 않은 반응이 야기되지 않는 모든 분자 본체 또는 조성물을 의미하는 것으로, 용어 “약제학적으로 허용되는 조성물”은 “약제학적 조성물”의 동의어이고, 본 발명에 기재된 치료 화합물들과 같은 활성성분의 치료에 효과적인 농도를 의미한다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 의학적 및 수의학적 적용에서 유용한다. 약제학적 조성물 단독으로 환자에게 투여되거나 또는 기타 보충적인 활성성분, 물질, 약물, 또는 호르몬과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명에 기재된 치료 화합물의 약물학적 효과에 영향을 주기 위하여, 고용체 조성물은 3가지의 특징을 가져야 한다. 첫번째로, 상기 고용체 조성물에서 사용되는 적어도 하나의 지질은 탄소사슬 길이가 12 초과 24미만이고, 이로 인해 장세포 경로를 통해 흡수되기에 적합한 적어도 하나의 지방산으로 제조되어야 한다. C12-C24 길이 미만인 지방산은 지질-약물 매트릭스를 형성하지 않기 때문에, 이러한 약물은 일반적인 흡수과정에 의해 체내로 흡수될 수 있다. C12-C24 길이의 지방산은 지질-약물 매트릭스를 형성하긴 하지만, 흡수될 수 없으며, 이러한 약물은 고용체 조성물 외부로 침출되고 위장관을 통해 체내에서 제거된다.
두번째로, 상기 치료 화합물 자체적으로 C12-C24 지질과 고용체 매트릭스를 형성할 수 있는 친유성을 가져야 한다. 하기에 논의되는 것처럼, 이러한 친유성은 치료 화합물(지질-용해성 약물 제형)에 내재되거나, 매트릭스(유리산/유리염기 약물 제형, 염 약물 제형, 및 약물 제형의 조합) 내에서 보다 광범위한 범위에서 지질 용해성을 촉진하고자 첨가제들을 사용할 수 있다.
세번째로, 상기 치료 화합물 자체적으로 체내에서 결국 순환하게 되는 고용체 조성물의 지질-보조적인 성질에 의해 접촉하게 되는 어떤 세포 형태의 생태에 영향을 끼쳐야 한다. 이러한 구조물의 예로는 카일로미크론, LDL 입자들 및 HDL 입자가 있다. 접촉되는 이러한 세포 형태의 예는 대식세포, 수지상 세포 및 지방성 세포 및 암세포를 포함한다. 높은 표면지질 함량을 갖는 조직들이 우선적으로 타겟될 수 있다. 이러한 조직의 예로는 신경조직 및 뇌가 있다.
본 명세서는 고용체 조성물들의 4가지의 일반적인 형태, 즉 지질-용해성 약물 제형, 유리산/유리염기 약물 제형, 염 약물 제형, 및 약물 제형의 조합을 기재한다. 지질-용해성 약물 제형을 사용하여 조제되는 고용체 조성물들은 본 발명에 기재된 치료 화합물을 고용체 조성물로 조제하기 위하여 단지 지질 성분을 필요로 한다. 지질-용해성 약물은 가열시 전형적으로 지질에서 용해될 수 있으며, 본 발명이 이러한 이론으로 한정되는 것을 의도하는 것은 아니다. 냉각시, 상기 지질성분 및 약물은 지질이 약물을 감싸는 방식으로 구조화된 지질-약물 매트릭스를 형성하는 것으로 여겨진다. 단지 상호작용만이 존재하기 때문에, 고용체 조성물(즉, 전형적인 고체형태로의 결정화는 이루어지지 않음)로 귀결되는 이러한 지질-약물 매트릭스의 구조화된 정렬이 존재하는 것은 아니다.
일반적으로, 약 3.0 이상의 logP 를 갖는 치료 화합물들은 지질-용해성 약물 제형에서 유용하다. 본 발명의 비제한적인 구체예는 알티터(Arteether)와 유사한 알테미신닌(Artemisinin), 아르테메터, 알테미신닌, 알테수네이트(Artesunate), 및 디하이드로알테미신닌(Dihydroartemisinin); 베자피브레이트(Bezafibrate), 시프로피브레이트(Ciprofibrate), 크로피브레이트(Clofibrate), 페노피르레이트(Fenofibrate), 및 젬피브로질(Gemfibrozil)와 같은 피브레이트(fibrate); 및 아톨바스타틴(Atorvastatin)과 유사한 스타틴(statin), 프루바스타틴(Fluvastatin), 노바스타틴(Lovastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin), 프라바스타틴(Pravastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 및 심바스타틴(Simvastatin )을 포함한다.
지질-용해성 약물 제형은 계면활성제를 사용하거나 필요로 하지 않는다. 또한, 지질-용해성 약물 제형은 비-지질계 용매를 사용하거나 필요로 하지 않는다.
유리산/유리염기 약물 제형을 사용하여 조제되는 고용체 조성물들에 있어서, 본 발명에 기재된 치료 화합물을 고용체 조성물로 조제하기 위하여 지질성분 외에 안정제를 필요로 한다. 유리산 또는 유리염기를 갖는 치료 화합물은 가열 조건하에서 지질에 용해될 수 있으나, 실온으로의 냉각시, 결정화되어 일반적인 고체 조성물을 형성할 것이다. 이는 이러한 혼합물들의 열역학적 물성이 저-에너지 고체상을 선호하기 때문에 야기된다. 고용체 조성물을 생산하기 위하여, 약물 안정화용 안정제를 첨가하여야 하며, 첨가된 안정제는 냉각될 때 일반적인 고체상으로 변화하는 것을 방지한다. 안정제는 지질-약물 매트릭스가 형성될 때 이러한 지질-약물 매트릭스를 코팅하는 것으로 알려져 있지만, 본 발명이 이러한 이론으로 한정되는 것을 의도하는 것은 아니다. 이러한 코팅은 매트릭스 간의 상호작용을 방해함으로써, 고체상 조성물의 결정체 매트릭스를 형성하는데 요구되는 정렬을 방지한다. 이와 같이, 고체상으로의 전이가 야기되지 않으며 고용체 조성물이 형성된다. 따라서, 안정제는 일반적인 고체상으로 열역학적으로 변환되는데 장애물을 제공하거나 이러한 열역학적 변환이 일어나지 않는 한에서 열역학적 변환을 지연시키는 화합물이다. 안정제의 구체예는 액상 폴리에틸렌 글리콜, 이소소르비데 디메틸 에테르(isosorbide dimethyl ether), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(diethylene glycol monoethyl ether, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(2-(2-ethoxyethoxy)ethanol)), 일가 알코올을 포함한다.
일반적으로, 약 2.2 내지 약 3.0의 logP를 갖는 치료 화합물들은 유리산/유리염기 약물제형에서 유용하다. 본 발명의 비제한적인 구체예는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 및 아미노벤조산(aminobenzoic acid)의 에스테르를 포함한다. NSAID는 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀(p-amino phenol) 유도체 NSAID, 프로피온산(propionic acid) 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산(enolic acid, Oxicam) 유도체 NSAID, 페남산(fenamic acid) 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(cyclo-oxygenase, COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제를 포함한다. 아미노벤조산의 에스테르의 구체예는 아밀로카인(Amylocaine), 벤조카인(Benzocaine), 부타카인(Butacaine), 부탐벤(Butamben), 크로로프로카인(Chloroprocaine), 디메토카인(Dimethocaine), 리도카인(Lidocaine), 메프릴카인(Meprylcaine), 메타부타타민(Metabutethamine), 메타부톡시카인(Metabutoxycaine), 오르쏘카인(Orthocaine), 프리로카인(Prilocaine), 프로폭시카인(Propoxycaine), 프로카인(Procaine(노보타인(Novocaine))), 프록시메타카인(Proxymetacaine), 리소카인(Risocaine), 및 테트라카인(Tetracaine)를 포함한다.
염 약물 제형을 사용하여 조제되는 고용체 조성물들에 있어서, 본 발명에 기재된 치료 화합물을 고용체 조성물로 조제하기 위하여 지질성분 외에 중화제를 필요로 한다. 치료 화합물 염은 가열 조건하에서 지질에 용해될 수 있으나, 실온으로의 냉각시, 결정화되어 일반적인 고체 조성물을 형성할 것이다. 이는 이러한 혼합물들의 열역학적 물성이 저-에너지 고체상을 선호하기 때문에 야기된다. 고용체 조성물을 생산하기 위하여, 치료 화합물 염에 중화제를 첨가하여야 하며, 첨가된 안정제는 냉각될 때 일반적인 고체상으로 변화하는 것을 방지한다. 중화제는 상기 염 약물에 존재하는 전하를 제거하는 것으로 알려져 있지만, 본 발명이 이러한 이론으로 한정되는 것을 의도하는 것은 아니다. 이러한 중화는 매트릭스 간의 이온성 상호작용을 방해함으로써, 고체상 조성물의 결정체 매트릭스를 형성하는데 요구되는 정렬을 방지한다. 이와 같이, 고체상으로의 전이가 야기되지 않으며 고용체 조성물이 형성된다. 따라서, 중화제는 일반적인 고체상으로 열역학적으로 변환되는데 장애물을 제공하거나 이러한 열역학적 변환이 일어나지 않는 한에서 열역학적 변환을 지연시키는 화합물이다.
중화제는 염기성-염 약물용 지방산 및 산성-염 약물용 트리에탄올아민(triethanolamine)을 포함한다. 중화도는 제형에 첨가되는 중화제의 용량에 따라 다르다. 완벽한 중화를 위하여, 1 당량의 중화제를 상기 제형에 첨가한다. 부분적인 중화를 위하여, 1 당량 미만의 중화제를 첨가한다. 부분적인 중화는 서방출형 제형(sustained release formulation)를 제조하는데 잇점을 가진다. 투약시, 일부 약물이 신체 내에서 즉각적으로 작용하는 반면(즉각적인 생체이용) 다른 일부의 생체이용은 중화제의 의해 중화될 때까지 지연된다. 또한, 중화제는 과도한 용량, 즉, 1당량 이상의 용량으로 첨가될 수 있다. 과도한 용량의 중화제는 상기 염-약물을 중화하는 것 외에, 고용체 조성물의 녹는점을 조절할 수도 있다.
일반적으로, 약 2.2 이하의 logP를 갖는 치료 화합물들은 염 약물 제형에서 유용하다. 본 발명의 비제한적인 구체예는 아주모렌(Azumolene) 및 단트로렌과 같은 리아노딘(ryanodine) 수용체 안타고니스트(antagonist); 및 아질사르탄(Azilsartan)과 같은 안지오텐션(Angiotensin) II 수용체 안타고니스트, 칸데살탄(Candesartan), 에프로살탄(Eprosartan), 일베살탄(Irbesartan), 로살탄(Losartan), 오메살탄(Olmesartan), 텔미살탄, 및 발살탄(Valsartan)을 포함한다.
또한, 고용체 조성물들은 지질-용해성 약물, 유리산/유리염기 약물, 및 염 약물의 상이한 조합들을 포함할 수 있다. 사용되는 약물에 따라, 상기 지질성분 및 상기 약물 외에, 이러한 제형은 안정제, 중화제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서의 일부 구체예들은 치료 화합물을 기재한다. 치료 화합물은 진단, 치료, 경감, 치료, 또는 질병예방에서 약리학적 활성 또는 기타 다른 직접적인 효과를 제공하거나 환자 또는 동물 신체의 구조 또는 어떤 기능에 영향을 끼치는 화합물이다. 본 발명에 기재된 치료 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물, 예를 들어 염산염의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 기재된 치료 화합물은 라세미산(racemate) 또는 R- 또는 S-이성질체를 포함하는 각각의 이성질체들로서 제공될 수 있다. 따라서, 상기 본 발명에 기재된 치료 화합물은 R-이성질체, S-이성질체, 또는 R-이성질체와 S-이성질체의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에 기재된 치료 화합물은 항염증 활성을 가질 수 있다.
하나의 구체예에서, 본원에 개재된 치료 조성물은 염증 유도 분자의 수준을 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 물질 P(SP), 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(CGRP), 글루타메이트, 또는 이의 조합물의 수준을 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 감각 뉴우런으로부터 방출된 SP, CGRP, 글루타메이트, 또는 이의 조합물의 수준을 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%까지 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 감각 뉴우런으로부터 방출된 SP, CGRP, 글루타메이트, 또는 이의 조합물의 수준을 예를 들면, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, or 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%로 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다.
프로스타글란딘은 국소 염증 반응을 매개하며 프로스타글란딘 수용체에서의 작용을 통해 모든 염증 기능에 포함되고 화학주성(대식구, 호중구 및 호산구), 혈관 확장 및 통각을 포함하는 염증 시그날링을 매개한다. 그러나, PG-매개된 염증 반응은 자가-제한적(분해성)이다. 원칙적인 분해 인자는 15dPGJ2라 불리는 프로스타글란딘이며, 이는 퍼옥시좀 증식인자-활성인자 수용체 감마(PPAR-γ) 시그날링의 내인성 효능제이다. PPARγ 시그날링 경로는 1) 대식구 M1 세포의 세포자멸사를 유도함으로써 Th1 전-염증성 사이토킨의 수준을 감소시키고, 2) 단핵구의 대식구 M2 세포로의 분화를 촉진한다. 대식구 M2 세포는 Th2 항염증 사이토킨을 생산하여 방출한다.
하나의 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 염증을 유도하는 프로스타글란딘의 수준을 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 감각 뉴우런으로부터 방출된 염증을 유도하는 프로스타글란딘의 수준을, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%로 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 감각 뉴우런으로부터 방출된 염증을 유도하는 프로스타글란딘을, 예를 들면, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 00%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, or 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 범위로 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다.
다른 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 15dPGJ2와 실질적으로 유사한 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 15dPGJ2에 대해 관찰된 활성의, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%인 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 15dPGJ2에 대해 관찰된 활성의, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 70%, 약 25%o 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 25% 내지 약 50% 범위인 항염증 활성을 갖는다.
퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체(PPAR)는 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자로서 기능하는 핵 수용체 단백질의 그룹이다. 모든 PPAR은 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종이량체화하여 퍼옥시좀 증식인자 수용체 반응 성분(PPRE)으로 불리는 표적 유전자의 DNA 상의 특정 영역에 결합하는 것으로 알려져 있다. PPAR은 고등 유기체의 세포 분화, 발달, 및 물질대사(탄수화물, 지질, 단백질), 및 종양생성의 조절 시 필수적인 역할을 담당한다. 당해 계열은 3개의 구성원, PPAR-α, PPAR-γ, 및 PPAR-δ(또한 PPAR-β로서 공지됨)를 포함한다. PPAR-α는 간, 신장, 심장, 근육, 지방 조직, 및 또한 다른 조직에서 발현된다. PPAR-δ는 많은 조직에서 발현되지만 주로 뇌, 지방 조직, 및 피부에서 발현된다. PPAR-γ는 각각 발현 양식이 상이한, 3개의 대안적으로 스플라이싱(splicing)된 형태를 포함한다. PPAR-γ1은 심장, 근육, 결장, 신장, 췌장, 및 비장을 포함하는 사실상 모든 조직에서 발현된다. PPAR-γ2는 지방 조직에서 주로 발현된다. PPAR-γ3는 대식구, 대장, 및 백색 지방 조직에서 발현된다. PPAR에 대한 내인성 리간드는 유리 지방산 및 에이코사노이드를 포함한다. PPAR-γ은 PGJ2(프로스타글란딘)에 의해 활성화되지만, PPAR-α는 류코트리엔 B4에 의해 활성화된다.
하나의 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 모든 PPAR 시그날링 경로를 자극할 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 이러한 치료 화합물은 PPAR 팬-효능제(pan-agonist)를 포함한다. 다른 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 1개 또는 2개의 PPAR 시그날링 경로를 자극할 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 이러한 치료 화합물은 선택적인 PPAR 효능제를 포함한다.
다른 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-α 시그날링 경로를 자극할 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-α 시그날링 경로를, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%까지 자극한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-α 시그날링 경로를, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 25% 내지 약 50%의 범위를 자극한다.
다른 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-δ 시그날링 경로를 자극할 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-δ 시그날링 경로를, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%까지 자극한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-δ 시그날링 경로를, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 25% 내지 약 50%의 범위로 자극한다.
다른 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 PPARγ 시그날링 경로를 자극할 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-γ의 모든 동형에 결합할 수 있거나 PPAR-γ1, PPAR-γ2, PPAR-γ3, 또는 이의 2개의 특정 조합에 선택적으로 결합할 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-γ 시그날링 경로를, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%까지 자극한다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 PPAR-γ 시그날링 경로를, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 25% 내지 약 50%의 범위로 자극한다.
대식구는 독특한 세포 표면 분자를 발현시키고 사이토킨과 케모킨의 별개의 세트를 분비하는 명백한 표현형으로 분극화된다. 전통적인 M1 표현형은 예를 들면, 인터루킨-6(IL-6), IL-12 및 IL-23과 같은 사이토킨에 의해 구동된 항염증 Th1 반응을 지지하지만, 대안의 M2 표현형은 IL-10에 의해 구동된 항염증 공정을 일반적으로 지지한다. M2 세포는 자극의 유형 및 표면 분자 및 사이토킨의 후속적인 발현을 기준으로, 소세트, M2a, M2b, 및 M2c로 추가로 분류될 수 있다.
여전히 다른 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 M1의 M2로의 분해 표현형 변화를 촉진할 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 대식구 M1 세포의 세포자멸사를 유도할 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 대식구 M2 세포의 분화를 촉진할 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 대식구 M1 세포의 세포자멸사를 유도할 수 있고 대식구 M2 세포의 분화를 촉진할 수 있는 항염증 활성을 갖는다.
여전히 다른 구체예에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th1 및 Th2 사이토킨을 조절할 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th1 세포로부터 방출된 인터페론-감마(IFNγ), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 인터루킨-12(IL-12), 또는 이의 조합물의 수준을 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th1 세포로부터 방출된 IFNγ, TNF-α, IL-12, 또는 이의 조합물을, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%까지 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th1 세포로부터 방출된 IFNγ, TNF-α, IL-12, 또는 이의 조합물을, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, or 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 범위에서 감소시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다.
당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th2 세포로부터 방출된 IL-10의 수준을 증가시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th2 세포로부터 방출된 IL-10의 수준을 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%까지 증가시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th2 세포로부터 방출된 IL-10의 수준을 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, or 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 범위로 증가시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다.
당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th1 세포로부터 방출된 IFNγ, TNF-α, IL-12, 또는 이의 조합물의 수준을 감소시키고 Th2 세포로부터 방출된 IL-10의 수준을 증가시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th1 세포로부터 방출된 IFNγ, TNF-α, IL-12, 또는 이의 조합물의 수준을 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%까지 감소시킬 수 있고, Th2 세포로부터 방출된 IL-10의 수준을 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%까지 증가시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 Th1 세포로부터 방출된 IFNγ, TNF-α, IL-12, 또는 이의 조합물의 수준을 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, or 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 범위로 감소시킬 수 있고, Th2 세포로부터 방출된 IL-10의 수준을 예를 들면, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, or 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 범위로 증가시킬 수 있는 항염증 활성을 갖는다.
본원에 개재된 치료 화합물은, 당해 화합물이 유기 용매 속에서 가용성임을 나타내는 로그 P 값을 가질 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "로그 P 값"은 화합물에 대한 분배 계수(P)의 로그(기본 10)를 말하며 친지성의 척도이다. 전형적으로, P는 평형시 2개의 비혼화성 용매의 혼합물의 2개 상 속의 이온화되지 않은 화합물의 농도의 비로 정의된다. 따라서, log P = Log 10(P)이고, 여기고 P = [비혼화성 용매 1 속의 용질] / [비혼화성 용매 2 속의 용질]이다. 유기 및 수성 상과 관련하여, 화합물의 log P 값은 제공된 수성 및 유기 용매의 어떠한 쌍에 대한 상수이며, 이의 값은 예를 들면, 진탕 플라스크 검정, HPLC 검정, 및 2개의 비혼화성 전기분해 용액(ITIES) 검정 사이의 계면을 포함하는, 당해 분야의 기술자에게 공지된 수개의 상-분배 방법 중의 하나에 의해 실험적으로 측정될 수 있다.
당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 당해 화합물이 유기 용매 속에서 실질적으로 가용성임을 나타내는 log P 값을 가질 수 있다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 당해 화합물이, 예를 들면, 유기 용매 속에서 적어도 50% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 적어도 60% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 적어도 70% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 적어도 80% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 적어도 90% 가용성임을 나타내는 log P 값을 가질 수 있다. 당해 양태의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 당해 화합물이 예를 들면, 유기 용매 속에서 약 50% 내지 약 100% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 약 60% 내지 약 100% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 약 70% 내지 약 100% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 약 80% 내지 약 100% 가용성이거나, 유기 용매 속에서 약 90% 내지 약 100% 가용성임을 나타내는 log P 값을 가질 수 있다.
당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 예를 들면, 1.1 이상, 1.2 이상, 1.4 이상, 1.6 이상, 1.8 이상, 2.0 이상, 2.2 이상, 2.4 이상, 2.6 이상, 2.8 이상, 3.0 이상, 3.2 이상, 3.4 이상, 또는 3.6 이상의 log P 값을 가질 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 예를 들면, 1.8 내지 4.0, 2.0 내지 4.0, 2.1 내지 4.0, 2.2 내지 4.0, 또는 2.3 내지 4.0, 2.4 내지 4.0, 2.5 내지 4.0, 2.6 내지 4.0, 또는 2.8 내지 4.0 범위의 log P 값을 가질 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은, 예를 들면, 3.0 내지 4.0, 또는 3.1 내지 4.0, 3.2 내지 4.0, 3.3 내지 4.0, 3.4 내지 4.0, 3.5 내지 4.0, 또는 3.6 내지 4.0의 범위의 log P 값을 가질 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들면, 2.0 내지 2.5, 2.0 내지 2.7, 2.0 내지 3.0, 또는 2.2 내지 2.5의 범위의 log P 값을 가질 수 있다.
본원에 개재된 치료 화합물은 소수성인 극성 표면 부위를 가질 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "극성 표면적"은 화합물 구조 내의 극성 원자 모두에 대한 표면 합을 말하며 소수성의 척도이다. 전형적으로, 이들 극성 원자는 예를 들면, 산소, 질소, 및 이들의 부착된 수소를 포함한다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들면, 8.0nm2 미만, 7.0nm2 미만, 6.0nm2 미만, 5.0nm2 미만, 4.0nm2 미만, 또는 3.0nm2 미만의 극성 표면적을 가질 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들면, 3.0nm2 내지 6.5nm2, 3.0nm2 내지 6.0nm2, 3.0nm2 내지 5.5nm2, 3.0nm2 내지 5.0nm2, 3.0nm2 내지 4.5nm2, 3.5nm2 내지 6.5nm2, 3.5nm2 내지 6.0nm2, 3.5nm2 내지 5.5nm2, 3.5nm2 내지 5.0nm2, 3.5nm2 내지 4.5nm2, 4.0nm2 내지 6.5nm2, 4.0nm2 내지 6.0nm2, 4.0nm2 내지 5.5nm2, 또는 4.0nm2 내지 5.0nm2, 4.0nm2 내지 4.5nm2, 또는 4.5nm2 내지 5.5nm2 범위의 극성 표면적을 가질 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물은 예를 들면, 2.0nm2 내지 6.5nm2, 2.0nm2 내지 6.0nm2, 2.0nm2 내지 5.5nm2, 2.0nm2 내지 5.0nm2, 2.0nm2 내지 4.5nm2, 2.5nm2 내지 6.5nm2, 2.5nm2 내지 6.0nm2, 2.5nm2 내지 5.5nm2, 2.5nm2 내지 5.0nm2, 또는 2.5nm2 내지 4.5nm2의 극성 표면적을 가질 수 있다.
본원에 개재된 치료 화합물은 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)일 수 있다. NSAID는 진통, 항염증, 및 항-발열 특성을 지닌 치료 화합물의 거대 그룹이다. NSAID는 사이클로옥시게나제를 차단함으로써 염증을 감소시킨다. NSAID은 아세클로페낙, 아세메타신, 악타리트, 알코페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 알록시피린, 아미노페나존, 안트라페닌, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤지다민, 부티부펜, 셀레콕시브, 클로르페녹사신, 콜린, 살리실레이트, 클로메타신, 덱케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 에모르파존, 에피리졸; 에토돌락, 에토리콕시브, 페클로부존, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 플루르비프로펜, 글라페닌, 하이드록실에틸 살리실레이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 락틸 펜티딘, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메티아진산, 메페부타존, 모페졸락, 나부메톤, 나프록센, 니페나졸, 니플룸산, 옥사메타신, 페나세틴, 피페부존, 프라노프로펜, 프로피페나존, 프로퀴아존, 프로티진산, 로페콕시브, 살리실아미드, 살살레이트, 술린닥, 수프로펜, 티아라미드, 티노리딘, 톨페남산, 발데콕시브, 및 조메피락을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
NSAID는 이들의 화학 구조 또는 작용 메카니즘을 기본으로 분류될 수 있다. NSAID의 비-제한적 예는 살리실레이트 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비-선택적 사이클로-옥시게나제(COX) 억제제, 선택적인 사이클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 및 선택적인 사이클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제를 포함한다. NSAID는 프로펜일 수 있다. 적합한 살리실레이트 유도체 NSAID의 예는 아세틸살리사이클산(아스프린), 디플루니살, 및 살살레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 p-아미노 페놀 유도체 NSAID의 예는 파라세타몰 및 페나세틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 프로피온산 유도체 NSAID의 예는 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 덱케토프로펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 프라노프로펜, 및 수프로펜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 아세트산 유도체 NSAID의 예는 아세클로페낙, 아세메타신, 악타리트, 아이코페낙, 암페낙, 클로메타신, 디클로페낙, 데토돌락, 펠비낙, 펜크로페낙, 인도메타신, 케토롤락, 메티아진산, 모페졸락, 나부메톤, 나프록센, 옥사메타신, 술린닥, 및 조메피락을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 에놀산(옥시캄) 유도체 NSAID의 예는 드록시캄, 이속시캄, 로목시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 및 테녹시캄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 페남산 유도체 NSAID의 예는 플루페남산, 메페남산, 메클로페남산 및 톨페남산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 선택적인 COX-2 억제제의 예는 셀레콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 루미라콕시브, 멜록시캄, 파레콕시브, 로페콕시브, 및 발데콕시브를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 PPARα 아고니스트(agonist)일 수 있다. 적합한 PPARα 아고니스트의 구체예는 피리니식(Pirinixic, WY 14643), GW6471, 및 피브레이트를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 PPARβ/δ 아고니스트일 수 있다. 적합한 PPARβ/δ 아고니스트의 구체예는 테트라데실티오아세트산(Tetradecylthioacetic acid, TTA). GSK0660, GSK3787, GW501516(GW-501, 516, GW1516, GSK-516 및 Endurobol), GW0742, 및 GW610742X를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 PPARγ 아고니스트일 수 있다. 적합한 PPARγ 아고니스트의 구체예는 모나신(Monascin), 로시그리타존(Rosiglitazone)과 같은 티아조리디네디온(Thiazolidinedione), 피로그리타존(Pioglitazone), 및 트로그리타존(Troglitazone) 및 T0070907를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 다른 적합한 PPARγ 아고니스트들은 미국출원 제US 2011/0195993호[Masson 및 Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds , Preparation and Uses]에서 설명되며, 상기 출원서의 전체적인 내용이 본 발명에 참조되었다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 그리타잘(Glitazar, α 및 γ PPAR 아고니스트)일 수 있다. 적합한 그리타잘의 구체예는 알페그리타잘(Aleglitazar), 무라그리타잘(Muraglitazar), 사로그리타잘(Saroglitazar), 및 테사그리타잘(Tesaglitazar)을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 면역억제제일 수 있다. 적합한 면역억제제의 구체예들은 아자티오프린(Azathioprine) 및 미코프에놀릭산(Mycophenolic acid)을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 요산뇨증 치료용 약물일 수 있다. 적합한 요산뇨증 치료용 약물의 구체예는 벤즈브로마론을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 아그리콘(Aglycone)일 수 있다. 적합한 아그리콘 약물의 구체예는 피세아타놀(Piceatannol), 피노실빈(Pinosylvin), 프테로스틸벤, 및 레스베르아트롤(Resveratrol)를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다
본 발명에 기재된 치료 화합물은 칸나비디올일 수 있다. 적합한 요산뇨증 치료용 약물의 구체예는 피토탄나비노이드(Phytocannabinoid), 엔도칸나비노이드(Endocannabinoid), 및 합성된 칸나비노이드(synthetic cannabinoid)를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 피토탄나비노이드는 테트라히드로탄나비놀(Tetrahydrocannabinol, 예를 들어, 델타-9-테트라히드로칸나비놀(Δ9-THC, THC), 및 델타-8-테트라히드로칸나비놀(Δ8-THC)), 칸나비디올, 칸나비놀, 칸나비제롤(Cannabigerol), 테트라히드로칸나비바린(Tetrahydrocannabivarin), 칸나비바린, 및 칸나비크로메네(Cannabichromene)를 포함한다. 엔도칸나비노이드는 아라키도노일에탄올아민(Arachidonoylethanolamine, 아난다미드(Anandamide) 또는 AEA), 2-아라키도노일 글리세롤(2-arachidonoyl glycerol, 2-AG), 2-아라키도노일 글리세릴 에테르(2-arachidonyl glyceryl ether, 노라딘 에테르(noladin ether)), N-아라키도노일-도파민(N-arachidonoyl-dopamine, NADA), 비로드하민(Virodhamine, OAE), 및 리소포스파티딜리노시톨(Lysophosphatidylinositol, LPI)를 포함한다. 합성된 칸나비노이드는 드로나비놀(Dronabinol, 마리놀(Marinol)), 나비론(Nabilone, 세사멧(Cesamet), 사티벡스(Sativex), 리모나반트(Rimonabant, SR141716), JWH-018, JWH-073, CP-55940, 디메틸헵틸피란(Dimethylheptylpyran), HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55, 212-2, JWH-133, 레보난트라돌(Levonantradol, 난트로도룸(Nantrodolum)), 및 AM-2201를 포함한다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 핵수용체 결합제일 수 있다. 적합한 핵수용체 결합제의 구체예는 레티노산 수용체(retinoic acid receptor, RAR) 결합제, 레티노이드 X 수용체(retinoid X receptor, RXR) 결합제, 간 X 수용체(liver X receptor, LXR) 결합제 및 비타민 D 결합제를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트일 수 있다. 적합한 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트의 구체예는 아질사르탄, 칸데살탄, 에프로살탄, 일베살탄, 로살탄, 오메살탄, 텔미살탄, 및 발살탄를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 아세틸코리네스테라제(Acetylcholinesterase, ACE) 억제제일 수 있다. 적합한 ACE 억제제의 구체예는 술피드릴(Sulfhydryl)-함유 제제, 디카복실레이트(Dicarboxylate)-함유 제제, 포스포네이트(Phosphonate)-함유 제제, 카소키닌, 및 락토키닌을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 술피드릴-함유 제제는 카프토프릴(Captopril, 카포텐(Capoten)) 및 조페노프릴(Zofenopril)를 포함한다. 디카복실레이트-함유 제제는 에나라프릴(Enalapril, 바소텍/레니텍(Vasotec/Renitec), 라미프릴(Ramipril, 알타스/프리라스/라마스/라미윈/트리아텍/트리타스(Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace)), 퀴나프릴(Quinapril, 아쿠프릴(Accupril)), 페리노도프릴(Perindopril, 토베르실/아세온), 니시노프릴(Lisinopril, 리스트릴/로프릴/노바텍/프리니빌/제스트릴(Listril/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril)), 벤나제프릴(Benazepril, 로텐신(Lotensin)), 이미다프릴(Imidapril, 타나트릴(Tanatril)), 조페노프릴(Zofecard), 및 트란도랄프릴(Trandolapril, 마빅/오드릭/곱텐(Mavik/Odrik/Gopten))를 포함한다. 포스포네이트-함유 제제는 포시노프릴(Fosinopril, 포시텐/모노프릴(Fositen/Monopril))를 포함한다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 포스포디에스테라아제(Phosphodiesterase) 억제제일 수 있다. 적합한 포스포디에스테라아제 억제제는 PDE 1 선택성 억제제, PDE 2 선택성 억제제, PDE 3 선택성 억제제, PDE 4 선택성 억제제, PDE 5 선택성 억제제, 및 PDE 10 선택성 억제제를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. PDE1 선택성 억제제는 빈포세틴(Vinpocetine)을 포함한다. PDE2 선택성 억제제는 BAY 60-7550(2-[(3, 4-디메톡시페닐)메틸]-7-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-페닐부틸]-5-메틸-이미다조[5, 1-f][1, 2, 4]트라아진-4(1H)-원(2-[(3, 4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-phenylbutyl]-5-methyl-imidazo[5, 1-f][1, 2, 4]triazin-4(1H)-one)), 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌(에니트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌, EHNA), 옥신돌(Oxindole), 및 9-(6-페닐-2-옥소헥스-3-일)-2-(3, 4-디메톡시벤질)-퓨린-6-원(9-(6-페닐-2-옥소헥스-3-일)-2-(3, 4-디메톡시벤질)-퓨린-6-원, PDP)를 포함한다. PDE3 선택성 억제제는 아나그레디데(Anagrelide), 시로스타졸(Cilostazol), 에녹시몬(Enoximone), 이남리논(Inamrinone), 및 밀리논(Milrinone)을 포함한다. PDE4 선택성 억제제는 드로타베린(Drotaverine), 이부디라스트(Ibudilast), 루네오린(Luteolin), 메셈브린(Mesembrine), 피크라미라스트(Piclamilast), 로프루미라스트(Roflumilast), 및 로리프람을 포함한다. PDE5 선택성 억제제는 아바나필(Avanafil), 디피디다몰(Dipyridamole), 일카리인(Icariin), 4-메틸피레라진(4-Methylpiperazine), 피라조로 피리미딘-7-1(Pyrazolo Pyrimidin-7-1), 실데나필(Sildenafil), 타다라필, 우데나필, 및 발데나필을 포함한다. PDE10 선택성 억제제는 파파베린을 포함한다.
본원에 개재된 치료 화합물은 피브레이트일 수 있다. 피브레이트는 지질 수준 개질 특성을 지닌 양쪽성 카복실산의 부류이다. 이들 치료 화합물은 광범위한 대사 질환의 범위에서 사용된다. 한가지 비-제한적인 용도는 항-고지질혈증제로서이며, 여기서 이는 보다 낮은 밀도의, 예를 들면, 트리글리세라이드 및 또는 LDL일 수 있고 HDL의 수준을 증가시킬 수 있다. 적합한 피브레이트의 예는 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 스타틴일 수 있다. 스타틴(또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제)는 간에서 콜레스테롤의 생산시 중요한 역활을 담당하는 HMG-CoA 리덕타제를 억제함으로써, LDL 및/또는 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 사용된 치료 화합물의 부류이다. 감소된 콜레스테롤 이용성을 보충하기 위하여, 간 LDL 수용체의 합성을 증가시켜, 혈액으로부터 LDL 입자의 증가된 청소율(clearance)을 생성한다. 적합한 스타틴의 예는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 토코트리에놀일 수 있다. 토코트리에놀은 다른 부류의 HMG-CoA 리덕타제 억제제이며 간 LDL 수용체 상향 조절을 유도시키고/시키거나 혈장 LDL 수준을 감소시킴으로써 LDL 및/또는 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 사용될 수 있다. 적합한 토코프리에놀의 예는 γ-토코트리에놀 및 δ-토코트리에놀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 니아신일 수 있다. 니아신은 지질 수준 변형 특성을 갖는 치료 화합물의 부류이다. 예를 들면, 니아신은 간 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2를 선택적으로 억제함으로써 LDL을 저하시킬 수 있고, 수용체 HM74 및 HM74A 또는 GPR109A를 통해 트리글리세라이드 합성, 및 VLDL 분비를 감소시킬 수 있다. 이들 치료 화합물은 광범위한 대사 질환에 사용된다. 한가지 비-제한적인 용도는 항-지질혈증제로서이며, 여기서 이는 지방 조직 내에서 지방의 파괴를 억제할 수 있다. 니아신이 지방의 파괴를 차단하므로, 이는 혈액에서 유리 지방산의 감소를 유발하며, 그 결과, 간에 의한 초-저-밀도 지단백질(VLDL) 및 콜레스테롤의 분비를 감소시킨다. VLDL 수준을 감소시킴으로써, 니아신은 또한 혈액 속에서 HDL의 수준을 증가시킬 수 있다. 적합한 니아신의 예는 아시피목스, 니아신, 니코틴아미드, 및 비타민 B3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 담즙산 봉쇄제일 수 있다. 담즙산 봉쇄제(또한 수지로서 공지됨)는 위장관에서 담즙의 특정 성분을 결합시키는데 사용된 치료 화합물의 부류이다. 이들은 이들을 봉쇄하고 위로부터 이들의 재흡수를 방지함으로써 담즙산의 창자간 순환을 파괴한다. 담즙산 봉쇄제는 장내로 방출된 콜레스테롤-함유 담즙산을 봉쇄하고 장으로부터 이들의 재흡수를 방지함으로써 LDL 및 콜레스테롤을 저하시키는데 특히 효과적이다. 또한, 담즙산 봉쇄제는 LDL 수준을 또한 상승시킬 수 있다. 적합한 담즙산 봉쇄제의 예는 콜레스티르아민, 콜레세벨람, 및 콜레스티폴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제일 수 있다. 콜레스테롤 흡수 억제제는 장으로부터 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 치료 화합물의 부류이다. 감소된 콜레스테롤 흡수는 세포의 표면상에 LDL-수용체의 상향조절 및 이들 세포내로 증가된 LDL-콜레스테롤 흡수를 초래함으로써, 혈액 혈장 속에서 LDL의 수준을 감소시킨다. 적합한 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 에제티미베, 피토스테롤, 스테롤 및 스타놀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개재된 치료 화합물은 지방 흡수 억제제일 수 있다. 지방 흡수 억제제는 장으로부터 지방의 흡수를 억제하는 치료 화합물의 부류이다. 감소된 지방 흡수는 칼로리 흡수를 감소시킨다. 하나의 관점에서, 지방 흡수 억제제는 장내에서 트리글리세라이드를 파괴하는 효소인, 췌장 리파제를 억제한다. 적합한 지방 흡수 억제제의 예는 오를리스타트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 교감신경 흥분성 아민(sympathomimetic amine)일 수 있다. 교감신경 흥분성 아민은 카테콜아민(catecholamine), 에피네프린(epinephrine, 아드레날린(adrenaline)), 노레피네프린(norepinephrine, 노라드레날린(noradrenaline)), 및/또는 도파민과 같은 교감 신경계 물질의 전달 효과를 모방하는 치료 화합물들이다. 교감신경 흥분성 아민은 α-아드레날린 아고니스트, β-아드레날린 아고니스트, 도파민 아고니스트, 모노아민 옥시다제(MAO) 억제제, 및 COMT 억제제로서 작용할 수 있다. 이러한 치료 화합물들은 심정지 또는 저혈압을 치료하고, 조기분만을 지연시키는데 사용된다. 적합한 교감신경 흥분성 아민의 구체예는 크렌부테롤(Clenbuterol), 살부타몰, 에페드린(ephedrine), 프소이도에페드린(pseudoephedrine), 메탐페타민(methamphetamine), 암페타민(amphetamine), 페닐레프린(phenylephrine), 이소프로테레놀(isoproterenol), 도부타민(dobutamine), 메틸페니데이트(methylphenidate), 리스덱삼페타민(lisdexamfetamine), 카틴(cathine), 카티논(cathinone), 메트카티논(methcathinone), 코카인(cocaine), 벤질피페라진(benzylpiperazine, BZP), 메틸렌디옥시피로발레론(methylene dioxypyrovalerone, MDPV), 4-메틸라미노렉스(4-methylaminorex), 페모린(pemoline), 펜메크라진(phenmetrazine), 및 프로필헥세드린(propylhexedrine)을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. α-아드레날린 아고니스트는 페닐레프린, 프로필헥세드린, 및 프소이도에페드린을 포함한다. β-아드레날린 아고니스트는 크렌부테롤, 도부타민, E에페드린, 이소프로테레놀 및 살부타몰을 포함한다. 도파민/노레피네프린 아고니스트는 코카인(DA/NE 재흡수 억제제), 리스덱삼페타민(5HT/DA/NE 재흡수 억제제), 메틸페니데이트(DA/NE 재흡수 억제제), 및 메틸렌디옥시피로발레론(DA/NE 재흡수 억제제)을 포함한다. 신경전달물질 방출제는 암페타민(DA/NE 방출제), 벤질피페라진(DA/NE 방출제), 카틴(DA/NE 방출제), 카티논(DA/NE 방출제), 메탐페타민(DA/NE 방출제), 메트카티논(DA/NE 방출제), 4-메틸라미노렉스(DA/NE 방출제), 페모린, 펜메크라진(DA/NE 방출제), 및 페네틸아민(DA/NE 방출제)을 포함한다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 리아노딘 수용체 안타고니스트일 수 있다. 리아노딘 수용체 안타고니스트의 구체예는 아주모렌 및 단트로렌을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 항암제일 수 있다. 적합한 항암제의 구체예는 알킬화제, 대사길항물질, 식물체 알칼로이드(alkaloid) 및 식물체 테르펜(terpenoid), 토포이소메르아제(topoisomerase) 억제제 및 세포독성 항생제(cytotoxic antibiotic)를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬화제는 카르보프라틴(Carboplatin), 크로람부실(Chlorambucil), 시스프라틴(Cisplatin), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 옥사리프라틴(Oxaliplatin), 및 메크로에타민을 포함한다. 대사길항물질 아자티오프린 및 메르캅토퓨린(Mercaptopurine)을 포함한다. 식물체 알칼로이드 및 테르펜은 빈크리스틴(Vincristine), 빈브라스틴(Vinblastine), 빈오렐빈, 및 빈데신과 같은 과 같은 빈카 알카로이드(Vinca alkaloid), 에토포시드(Etoposide) 및 테니포사이드(Teniposide)와 같은 포도필로톡신(Podophyllotoxin), 및 도세탁셀(Docetaxel) 및 오르타탁셀(Ortataxel)과 같은 탁산(Taxane)을 포함한다. 토포이소메르아제 억제제는 예를 들어, 엑사테칸(Exatecan), 일리노테칸(Irinotecan), 루르토테칸(Lurtotecan), 토포테칸(Topotecan), BNP 1350, CKD 602, DB 67(AR67), 및 ST 1481과 같은 캄프토테신과 유사한 타입 I 토포이소메르아제 억제제(타입 I topoisomeraase inhibitor), 및 예를 들어, 암사크린(Amsacrine), 에토포시드(Etoposid), 에토포시드 포스페이트(Etoposide phosphate), 및 테니포사이드(Teniposide)과 같은 에피포도필로톡신(Epipodophyllotoxin)과 유사한 타입 II 억제제(타입 II inhibitor)를 포함한다. 세포독성 항생제는 악티노마이신 D(Actinomycin D)와 같은 악티노마이신(Actinomycin), 바시트라신(Bacitracin), 콜이스틴(Colistin, 폴리미신 E(polymyxin E)), 및 폴리미신 B, 미토산트론(Mitoxantrone) 및 피산트론(Pixantrone)과 같은 안트마세네디온(Anthracenedione), 및 브레로마이신(Bleomycin), 도소루비신(Adriamycin), 다우노루비신(Daunomycin), 에피루비신(Idarubicin), 이다루비신(Idarubicin), 마이토마이신(Mitomycin), 프리카마이신(Plicamycin), 및 발루비신(Plicamycin)과 같은 안트라시클린(Anthracycline)을 포함한다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 메트포르민(Metformin), 쿨쿠민(Curcumin), 글리시르레틴산(glycyrrhetinic acid), 또는 6-소가올(shogaol)일 수 있다
본 발명에 기재된 치료 화합물은 항생제일 수 있다. 적합한 교감신경 흥분성 아민의 구체예는 이소니아지드(Isoniazid), 리팜피신(Rifampicin), 피라진아미드(Pyrazinamide), 및 에탐부토(Ethambuto)를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 항기생충제일 수 있다. 적합한 항기생충제의 구체예는 아바멕틴(Abamectin), 모네판텔(Monepantel)과 같은 아미노아세토니트릴(Aminoacetonitrile), 벤지미다졸(Benzimidazole), 디에틸카르바마진(Diethylcarbamazine), 일베르멕틴(Ivermectin), 레바미솔(Levamisole), 니크로사미드(Niclosamide), 에모뎁시드(Emodepside)와 같은 옥타데프시펩티드(Octadepsipeptide), 포스폰산(Phosphonic acid, 메트리포네이트(Metrifonate)), 프라지쿠안텔(Praziquantel), 데르쿠안텔(Derquantel)과 같은 스피로인돌(Spiroindole), 및 수라민 피란텔 파모에이트(Suramin Pyrantel pamoate)를 포함한다. 벤지미다졸은 알벤다졸(Albendazole), 펜벤다졸(Fenbendazole), 프루벤다졸(Flubendazole), 메벤다졸(Mebendazole), 타아벤다졸(Thiabendazole), 및 트리크라벤다졸(Triclabendazole)을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 항-말라리아제일 수 있다. 적합한 항-말라리아제의 구체예는 아모디아퀸(Amodiaquine), 알테미신닌, 아토바쿠원(Atovaquone), 크로로퀸(Chloroquine), 크린다마이신(Clindamycin), 독시사이크린(Doxycycline), 하로판트린(Halofantrine), 메프로퀸(Mefloquine), 프리마퀸(Primaquine), 프로구아닐(Proguanil), 피리메타민(Pyrimethamine), 퀴닌 및 퀴니막스(Quinimax) 및 퀴니딘(Quinidine)과 같은 관련된 제제, 루피가롤(Rufigallol), 및 술파독신(Sulfadoxine) 및 술파메톡시피리다진(Sulfamethoxypyridazine)과 같은 술포나미드(Sulfonamide)를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 알테미신닌 알티터, 아르테메터, 알테미신닌, 알테수네이트, 및 디하이드로알테미신닌을 포함한다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 항고지혈증 치료제일 수 있다. 몇 가지의 항고지혈증 치료제(저지질혈 치료제로도 알려짐) 그룹이 있다. 콜레스테롤 프로필 및 역효과에 대한 이들의 영향은 서로 상이하다. 예를 들어, 이들 중 일부는 저밀도 지방단백질(LDL)일 수 있는 반면, 다른 일부는 우선적으로 고밀도 지방단백질(HDL)을 증가시킬 수 있다. 임상적으로, 약제의 선택은 환자의 콜레스테롤 프로필, 환자의 심혈관질환 위험정도, 및/또는 환자의 간 및 신장 기능에 따라 다르다. 적합한 항고지혈증 치료제의 구체예는 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트, ACE 억제제, 포스포디에스테라아제 억제제, 피브레이트, 스타틴, 토코트리에놀, 니아신, 담즙산 격리제(수지), 콜레스테롤 흡수 억제제, 췌장 리파아제 억제제, 및 교감신경 흥분성 아민을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 치료 화합물은 에스테르일 수 있다. 치료 화합물의 에스테르는 동일한 화합물에 대한 logP 값을 향상시키지만, 에스테르는 개질되지 않는다. 에스테르기는 예를 들어, 치료 화합물에 존재하는 카르복시산 또는 수산기 작용기에 의해 치료 화합물에 부착될 수 있다. 치료 화합물의 에스테르는 향상된 소수성을 가질 수 있으며, 그 결과, 본 발명에 기재된 부피가 감소된 용매에 용해될 수 있다. 예를 들어, 치료 화합물의 에스테르는 본 발명에 기재된 보조약과 직접적으로 결합함으로써 용매를 필요로 하지 않는다. 치료 화합물의 에스테르는 동일한 치료 화합물의 비에스테르화된 형태가 본 발명에 기재된 용매에서 혼합되지 않는 상황에서 본 발명에 기재된 약제조성물의 제조를 가능하게 한다. 치료 화합물의 에스테르는 상기 화합물이 본 발명에 기재된 보조약과 조합되는 않은 한, 전염증 반응을 효과적으로 억제하는 방식으로 여전히 전달될 수 있다. 하나의 구체예로, 치료 화합물은 에틸 에스테르(ethyl ester)를 형성하기 위하여, 에틸 에스테르와 반응할 수 있다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물은 환자에게 종래의 방식으로 투여할 수 있는 충분한 용량으로 치료 화합물을 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 용량으로 치료 화합물을 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 적어도 600 mg, 적어도 700 mg, 적어도 800 mg, 적어도 900 mg, 적어도 1, 000 mg, 적어도 1, 100 mg, 적어도 1, 200 mg, 적어도 1, 300 mg, 적어도 1, 400 mg, 또는 적어도 1, 500 mg 의 용량으로 치료 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 750 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 850 mg 내지 약 1, 200 mg, 또는 약 1, 000 mg 내지 약 1, 500 mg 의 용량으로 치료 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 10 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 10 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 50 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 100 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 200 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 5 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 5 mg 내지 약 1, 000 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 250 mg의 용량으로 치료 화합물을 포함할 수 있다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 90 중량% 미만, 약 80 중량% 미만, 약 70 중량% 미만, 약 65 중량% 미만, 약 60 중량% 미만, 약 55 중량% 미만, 약 50 중량% 미만, 약 45 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 용량으로 치료 화합물을 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 90 중량%, 약 1 중량% 내지 80 중량%, 약 1 중량% 내지 75 중량%, 약 1 중량% 내지 70 중량%, 약 1 중량% 내지 65 중량%, 약 1 중량% 내지 60 중량%, 약 1 중량% 내지 55 중량%, 약 1 중량% 내지 50 중량%, 약 1 중량% 내지 45 중량%, 약 1 중량% 내지 40 중량%, 약 1 중량% 내지 35 중량%, 약 1 중량% 내지 30 중량%, 약 1 중량% 내지 25 중량%, 약 1 중량% 내지 20 중량%, 약 1 중량% 내지 15 중량%, 약 1 중량% 내지 10 중량%, 약 1 중량% 내지 5 중량%, 약 2 중량% 내지 50 중량%, 약 2 중량% 내지 40 중량%, 약 2 중량% 내지 30 중량%, 약 2 중량% 내지 20 중량%, 약 2 중량% 내지 10 중량%, 약 4 중량% 내지 50 중량%, 약 4 중량% 내지 40 중량%, 약 4 중량% 내지 30 중량%, 약 4 중량% 내지 20 중량%, 약 4 중량% 내지 10 중량%, 약 6 중량% 내지 50 중량%, 약 6 중량% 내지 40 중량%, 약 6 중량% 내지 30 중량%, 약 6 중량% 내지 20 중량%, 약 6 중량% 내지 10 중량%, 약 8 중량% 내지 50 중량%, 약 8 중량% 내지 40 중량%, 약 8 중량% 내지 30 중량%, 약 8 중량% 내지 20 중량%, 약 8 중량% 내지 15 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 12 중량%의 용량으로 치료 화합물을 포함할 수 있다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 45 중량%, 약 0.1% 내지 약 40 중량%, 약 0.1% 내지 약 35 중량%, 약 0.1% 내지 약 30 중량%, 약 0.1% 내지 약 25 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1% 내지 약 45 중량%, 약 1% 내지 약 40 중량%, 약 1% 내지 약 35 중량%, 약 1% 내지 약 30 중량%, 약 1% 내지 약 25 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5% 내지 약 45 중량%, 약 5% 내지 약 40 중량%, 약 5% 내지 약 35 중량%, 약 5% 내지 약 30 중량%, 약 5% 내지 약 25 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 10% 내지 약 45 중량%, 약 10% 내지 약 40 중량%, 약 10% 내지 약 35 중량%, 약 10% 내지 약 30 중량%, 약 10% 내지 약 25 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 약 15% 내지 약 45 중량%, 약 15% 내지 약 40 중량%, 약 15% 내지 약 35 중량%, 약 15% 내지 약 30 중량%, 약 15% 내지 약 25 중량%, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 약 20% 내지 약 45 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 20% 내지 약 35 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 20% 내지 약 25 중량%, 약 25% 내지 약 45 중량%, 약 25% 내지 약 40 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 25% 내지 약 30 중량%의 용량으로 치료 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물 내의 본 발명에 기재된 치료 화합물의 최종농도는 소망하는 모든 농도일 수 있다. 하나의 구체예로, 약제학적 조성물 내의 치료 화합물의 최종농도는 치료에 효과적인 용량일 수 있다. 하나의 구체예로, 약제학적 조성물 내의 치료 화합물의 최종농도는 예를 들어, 적어도 0.00001 mg/mL, 적어도 0.0001 mg/mL, 적어도 0.001 mg/mL, 적어도 0.01 mg/mL, 적어도 0.1 mg/mL, 적어도 1 mg/mL, 적어도 10 mg/mL, 적어도 25 mg/mL, 적어도 50 mg/mL, 적어도 100 mg/mL, 적어도 200 mg/mL, 적어도 500 mg/mL, 적어도 700 mg/mL, 적어도 1, 000 mg/mL, 또는 적어도 1, 200 mg/mL일 수 있다. 하나의 구체예로, 상기 용액 내의 본 발명에 기재된 치료 화합물의 최종농도는, 예를 들어, 최대 1, 000 mg/mL, 최대 1, 100 mg/mL, 최대 1, 200 mg/mL, 최대 1, 300 mg/mL, 최대 1, 400 mg/mL, 최대 1, 500 mg/mL, 최대 2, 000 mg/mL, 최대 2, 000 mg/mL, 또는 최대 3, 000 mg/mL일 수 있다. 하나의 구체예로, 약제학적 조성물 내의 치료 화합물의 최종농도는, 예를 들어, 약 0.00001 mg/mL 내지 약 3, 000 mg/mL, 약 0.0001 mg/mL 내지 약 3, 000 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 3, 000 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 3, 000 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 3, 000 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 약 3, 000 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 3, 000 mg/mL, 약 750 mg/mL 내지 약 3, 000 mg/mL, 약 1, 000 mg/mL 내지 약 3, 000 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 2, 000 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 약 2, 000 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 2, 000 mg/mL, 약 750 mg/mL 내지 약 2, 000 mg/mL, 약 1, 000 mg/mL 내지 약 2, 000 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 1, 500 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 약 1, 500 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 1, 500 mg/mL, 약 750 mg/mL 내지 약 1, 500 mg/mL, 약 1, 000 mg/mL 내지 약 1, 500 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 1, 200 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 약 1, 200 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 1, 200 mg/mL, 약 750 mg/mL 내지 약 1, 200 mg/mL, 약 1, 000 mg/mL 내지 약 1, 200 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 1, 000 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 약 1, 000 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 1, 000 mg/mL, 약 750 mg/mL 내지 약 1, 000 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 500 mg/mL 내지 약 750 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 0.00001 mg/mL 내지 약 0.0001 mg/mL, 약 0.00001 mg/mL 내지 약 0.001 mg/mL, 약 0.00001 mg/mL 내지 약 0.01 mg/mL, 약 0.00001 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 약 0.00001 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.001 mg/mL 내지 약 0.01 mg/mL, 약 0.001 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 약 0.001 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 약 0.001 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 0.001 mg/mL 내지 약 100 mg/mL일 수 있다.
본 명세서의 일부 구체예들은 하나 이상의 지질을 기재한다. 지질은 소수성 또는 양친매성 소분자로서 일반적으로 정의된다. 일부 지질의 양친매성 성질은 지질이 수성인(aqueous) 환경에서 소낭, 리포좀, 또는 막과 같은 구조를 형성하는 것을 가능케 한다. 지질의 비제한적인 구체예는 지방산, 글리세로지질(glycerolipid), 인지질, 서핑고지질(sphingolipid), 스테롤지질(sterol lipid), 프레놀지질(prenol lipid), 삭카로지질(saccharolipid), 및 폴리케티드(polyketide)를 포함한다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물들에 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 지방산일 수 있다. 지방산은 포화되거나 불포화될 수 있는 가지가 없는 긴 탄화수소 사슬을 가진 카르복시산을 포함한다. 따라서, 이러한 배열은 극성인 친수성 말단 및 물에서 용해되지 않는 비극성인 소수성 말단을 갖는 지방산을 제공할 수 있다. 대부분의 자연 발생적인 지방산들은 전형적으로 4 내지 24개의 탄소원자인 짝수개의 탄소원자들의 탄화수소 사슬을 가지며, 산소, 할로겐, 질소, 및 황을 함유하는 작용기에 부착될 수 있다. 합성되거나 자연유래가 아닌 지방산들은 3 내지 30개의 모든 수의 탄소원자의 탄화수소 사슬을 가질 수 있다. 이중결합이 존재할 때, 분자 구성에 상당한 영향을 끼치는 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 기하이성(geometric isomerism)이 있을 수 있다. 시스-이중결합은 지방산 사슬이 굽어지도록 하여, 더 많은 이중결합이 사슬 내에 존재하도록 한다. 트랜스 형태가 몇몇 자연상의 부분적으로 수소화된 지방들 및 오일 내에 존재하긴 하지만, 대부분의 자연적으로 발생하는 지방산들은 시스 구성을 갖는다. 지방산들의 구체예는 카프리릭 에시드(Capryllic acid)(8:0), 페랄고닉 에시드(Pelargonic acid)(9:0), 카프릭 에시드(Capric acid)(10:0), 운데시릭 에시드(Undecylic acid)(11:0), 라우릭 에시드(Lauric acid)(12:0), 트리데시릭 에시드(Tridecylic acid)(13:0), 미리스틱 에시드(Myristic acid)(14:0), 미리스토레익 에시드(Myristoleic acid)(14:1), 펜타데시크릭 에시드(Pentadecyclic acid)(15:0), 팔미틱 에시드(Palmitic acid)(16:0), 팔미토레익 에시드(Palmitoleic acid)(16:1), 사피에닉 에시드(Sapienic acid)(16:1), 말가릭 에시드(Margaric acid)(17:0), 스테아르산(18:0), 올레산(Oleic acid)(18:1), 에라이딕 에시드(Elaidic acid)(18:1), 바세닉 에시드(Vaccenic acid)(18:1), 리놀렌산(Linoleic acid)(18:2), 리노에라이딕 에시드(Linoelaidic acid)(18:2), α-리노레닉 에시드(α-Linolenic acid)(18:3), γ-리노레닉 에시드(γ-Linolenic acid)(18:3), 스테아리도닉 에시드(Stearidonic acid)(18:4), 노나데시릭 에시드(Nonadecylic acid)(19:0), 아라키딕 에시드(Arachidic acid)(20:0), 에이코세노익 에시드(Eicosenoic acid)(20:1), 디호모-γ-리노레닉 에시드(Dihomo-γ-linolenic acid)(20:3), 메아드 에시드(Mead acid)(20:3), 아라키도닉 에시드(Arachidonic acid)(20:4), 에이코사펜태노익 에시드(Eicosapentaenoic acid)(20:5), 헤네이코시릭 에시드(Heneicosylic acid)(21:0), 베헤닉 에시드(Behenic acid)(22:0), 에루식 에시드(Erucic acid)(22:1), 도코사헥새노익 에시드(Docosahexaenoic acid)(22:6), 트리코시릭 에시드(Tricosylic acid)(23:0), 리그노세릭 에시드(Lignoceric acid)(24:0), 네르보닉 에시드(Nervonic acid)(24:1), 펜타코시릭 에시드(Pentacosylic acid)(25:0), 세로틱 에시드(Cerotic acid)(26:0), 헵타코시릭 에시드(Heptacosylic acid)(27:0), 몬타닉 에시드(Montanic acid)(28:0), 노나코시릭 에시드(Nonacosylic acid)(29:0), 메리식 에시드(Melissic acid)(30:0), 헤나트리아톤티릭 에시드(Henatriacontylic acid)(31:0), 라세로익 에시드(Lacceroic acid)(32:0), 프시릭 에시드(Psyllic acid)(33:0), 게딕 에시드(Geddic acid)(34:0), 세포플라스틱 에시드(Ceroplastic acid)(35:0), 및 헥사트리아콘티릭 에시드(Hexatriacontylic acid)(36:0)를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 구체예로, 지질은 약제학적으로 허용되는 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다. 하나의 구체예로, 포화 또는 불포화 지방산은 예를 들어, 적어도 8, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 14, 적어도 16, 적어도 18, 적어도 20, 적어도 22, 적어도 24, 적어도 26, 적어도 28, 또는 적어도 30개의 탄소원자들을 포함한다. 하나의 구체예로, 포화 또는 불포화 지방산은, 예를 들어, 4 내지 24개의 탄소원자, 6 내지 24개의 탄소원자, 8 내지 24개의 탄소원자, 10 내지 24개의 탄소원자, 12 내지 24개의 탄소원자, 14 내지 24개의 탄소원자, 또는 16 내지 24개의 탄소원자, 4 내지 22개의 탄소원자, 6 내지 22개의 탄소원자, 8 내지 22개의 탄소원자, 10 내지 22개의 탄소원자, 12 내지 22개의 탄소원자, 14 내지 22개의 탄소원자, 또는 16 내지 22개의 탄소원자, 4 내지 20개의 탄소원자, 6 내지 20개의 탄소원자, 8 내지 20개의 탄소원자, 10 내지 20개의 탄소원자, 12 내지 20개의 탄소원자, 14 내지 20개의 탄소원자, 또는 16 내지 20개의 탄소원자를 포함한다. 불포화될 때, 상기 지방산은 예를 들어, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 또는 6 이상의 이중결합을 가질 수 있다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물들에서 유용한 지질은 약제학적으로 허용되는 경지(hard fat)일 수 있다. “고형지방”, “실온에서 고형인 지질”, 또는 단순히 “지방”으로 알려진 경지는, 예를 들어, 약 20°C와 같은 일반적인 실온에서 고체인 모든 지방산을 포함한다. 지방들은 일반적으로 유기용매에 녹고 일반적으로 물에는 녹지 않는 넓은 화합물 그룹으로 이루어진다. 약제학적으로 허용되는 단단한 지방들의 혼합물의 구체예는 본 발명에 기재된 하나 이상의 글리세로지질의 혼합물, 본 발명에 기재된 하나 이상 글리콜 지방산 에스테르의 혼합물, 본 발명에 기재된 더 많은 폴리에테르 지방산 에스테르의 혼합물, 및 본 발명에 기재된 더 많은 글리세리드(glyceride)의 혼합물을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물들에서 유용한 경지는 약제학적으로 허용되는 글리세로지질일 수 있다. 글리세로지질은 주로 모노-, 다이-, 및 트리-섭스티튜티드 글리세롤들(tri-substituted glycerols)을 포함한다. 글리세로지질의 하나의 그룹은 글리세리드이며, 여기에서 글리세롤의 1, 2, 또는 전체 수산기인 3개의 수산기는 모노글리세리드, 디글리세리드, 및 트리글리세리드를 각각 생산하기 위하여 본 발명에 기재된 지방산을 사용하여 에스테르화된다. 이러한 화합물들에서, 글리세롤의 각각의 수산기는 동일한 지방산 또는 상이한 지방산에 의해 에스테르화될 수 있다. 또한, 글리세리드는 아세틸화된 모노글리세리드, 아세틸화된 디글리세리드, 및 아세틸화된 트리글리세리드를 생성하기 위하여 아세틸화될 수 있다. 하나의 구체예로, 모노글리세리드는 C12-C24 탄소 길이를 갖는 포화 또는 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 디글리세리드는 C12-C24의 탄소 길이를 갖는 하나의 포화 또는 불포화 지방산 또는 C12-C24의 탄소 길이를 각각 갖는 두 개의 포화 또는 불포화 지방산들을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예로, 트리글리세리드 C12-C24의 탄소 길이를 갖는 하나의 포화 또는 불포화 지방산, C12-C24 의 탄소 길이를 각각 갖는 두 개의 포화 또는 불포화 지방산들, 또는 C12-C24의 탄소 길이를 각각 갖는 세개의 포화 또는 불포화 지방산들을 포함할 수 있다.
하나의 구체예로, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은, 예를 들어, 약 33°C, 약 34°C, 약 35°C, 약 36°C, 약 37°C, 약 38°C, 약 39°C, 약 40°C, 약 41°C, 약 43°C, 약 43°C, 약 44°C, 약 45°C, 약 45°C, 약 47°C, 약 48°C, 약 49°C, 약 50°C의 녹는점을 갖는 모노-, 디-, 및/또는 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다. 하나의 구체예로, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은, 예를 들어, 약 30°C 내지 약 44°C, 약 30°C 내지 약 45°C, 약 30°C 내지 약 46°C, 약 30°C 내지 약 47°C, 약 30°C 내지 약 48°C, 약 30°C 내지 약 49°C, 약 30°C 내지 약 50°C, 약 32°C 내지 약 44°C, 약 32°C 내지 약 45°C, 약 32°C 내지 약 46°C, 약 32°C 내지 약 47°C, 약 32°C 내지 약 48°C, 약 32°C 내지 약 49°C, 약 32°C 내지 약 50°C, 약 34°C 내지 약 44°C, 약 34°C 내지 약 45°C, 약 34°C 내지 약 46°C, 약 34°C 내지 약 47°C, 약 34°C 내지 약 48°C, 약 34°C 내지 약 49°C, 약 34°C 내지 약 50°C, 약 36°C 내지 약 44°C, 약 36°C 내지 약 45°C, 약 36°C 내지 약 46°C, 약 36°C 내지 약 47°C, 약 36°C 내지 약 48°C, 약 36°C 내지 약 49°C, 약 36°C 내지 약 50°C, 약 38°C 내지 약 44°C, 약 38°C 내지 약 45°C, 약 38°C 내지 약 46°C, 약 38°C 내지 약 47°C, 약 38°C 내지 약 48°C, 약 38°C 내지 약 49°C, 약 38°C 내지 약 50°C, 약 40°C 내지 약 44°C, 약 40°C 내지 약 45°C, 약 40°C 내지 약 46°C, 약 40°C 내지 약 47°C, 약 40°C 내지 약 48°C, 약 40°C 내지 약 49°C, 약 40°C 내지 약 50°C, 약 42°C 내지 약 44°C, 약 42°C 내지 약 45°C, 약 42°C 내지 약 46°C, 약 42°C 내지 약 47°C, 약 42°C 내지 약 48°C, 약 42°C 내지 약 49°C, 또는 약 42°C 내지 약 50°C 의 녹는점을 갖는 모노-, 디-, 및/또는 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다.
하나의 구체예로, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은, 예를 들어, 약 33°C, 약 34°C, 약 35°C, 약 36°C, 약 37°C, 약 38°C, 약 39°C, 약 40°C, 약 41°C, 약 43°C, 약 43°C, 약 44°C, 약 45°C, 약 45°C, 약 47°C, 약 48°C, 약 49°C, 약 50°C의 녹는점을 갖는PEG 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다. 하나의 구체예로, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물, 예를 들어, 약 30°C 내지 약 44°C, 약 30°C 내지 약 45°C, 약 30°C 내지 약 46°C, 약 30°C 내지 약 47°C, 약 30°C 내지 약 48°C, 약 30°C 내지 약 49°C, 약 30°C 내지 약 50°C, 약 32°C 내지 약 44°C, 약 32°C 내지 약 45°C, 약 32°C 내지 약 46°C, 약 32°C 내지 약 47°C, 약 32°C 내지 약 48°C, 약 32°C 내지 약 49°C, 약 32°C 내지 약 50°C, 약 34°C 내지 약 44°C, 약 34°C 내지 약 45°C, 약 34°C 내지 약 46°C, 약 34°C 내지 약 47°C, 약 34°C 내지 약 48°C, 약 34°C 내지 약 49°C, 약 34°C 내지 약 50°C, 약 36°C 내지 약 44°C, 약 36°C 내지 약 45°C, 약 36°C 내지 약 46°C, 약 36°C 내지 약 47°C, 약 36°C 내지 약 48°C, 약 36°C 내지 약 49°C, 약 36°C 내지 약 50°C, 약 38°C 내지 약 44°C, 약 38°C 내지 약 45°C, 약 38°C 내지 약 46°C, 약 38°C 내지 약 47°C, 약 38°C 내지 약 48°C, 약 38°C 내지 약 49°C, 약 38°C 내지 약 50°C, 약 40°C 내지 약 44°C, 약 40°C 내지 약 45°C, 약 40°C 내지 약 46°C, 약 40°C 내지 약 47°C, 약 40°C 내지 약 48°C, 약 40°C 내지 약 49°C, 약 40°C 내지 약 50°C, 약 42°C 내지 약 44°C, 약 42°C 내지 약 45°C, 약 42°C 내지 약 46°C, 약 42°C 내지 약 47°C, 약 42°C 내지 약 48°C, 약 42°C 내지 약 49°C, 또는 약 42°C 내지 약 50°C의 녹는점을 갖는 PEG 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
하나의 구체예로, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은, 예를 들어, 약 33°C, 약 34°C, 약 35°C, 약 36°C, 약 37°C, 약 38°C, 약 39°C, 약 40°C, 약 41°C, 약 43°C, 약 43°C, 약 44°C, 약 45°C, 약 45°C, 약 47°C, 약 48°C, 약 49°C, 약 50°C의 녹는점을 갖는 모노-, 디-, 및/또는 트리글리세리드 및 PEG 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다. 하나의 구체예로, 약제학적으로 허용되는 지질의 혼합물은, 예를 들어, 약 30°C 내지 약 44°C, 약 30°C 내지 약 45°C, 약 30°C 내지 약 46°C, 약 30°C 내지 약 47°C, 약 30°C 내지 약 48°C, 약 30°C 내지 약 49°C, 약 30°C 내지 약 50°C, 약 32°C 내지 약 44°C, 약 32°C 내지 약 45°C, 약 32°C 내지 약 46°C, 약 32°C 내지 약 47°C, 약 32°C 내지 약 48°C, 약 32°C 내지 약 49°C, 약 32°C 내지 약 50°C, 약 34°C 내지 약 44°C, 약 34°C 내지 약 45°C, 약 34°C 내지 약 46°C, 약 34°C 내지 약 47°C, 약 34°C 내지 약 48°C, 약 34°C 내지 약 49°C, 약 34°C 내지 약 50°C, 약 36°C 내지 약 44°C, 약 36°C 내지 약 45°C, 약 36°C 내지 약 46°C, 약 36°C 내지 약 47°C, 약 36°C 내지 약 48°C, 약 36°C 내지 약 49°C, 약 36°C 내지 약 50°C, 약 38°C 내지 약 44°C, 약 38°C 내지 약 45°C, 약 38°C 내지 약 46°C, 약 38°C 내지 약 47°C, 약 38°C 내지 약 48°C, 약 38°C 내지 약 49°C, 약 38°C 내지 약 50°C, 약 40°C 내지 약 44°C, 약 40°C 내지 약 45°C, 약 40°C 내지 약 46°C, 약 40°C 내지 약 47°C, 약 40°C 내지 약 48°C, 약 40°C 내지 약 49°C, 약 40°C 내지 약 50°C, 약 42°C 내지 약 44°C, 약 42°C 내지 약 45°C, 약 42°C 내지 약 46°C, 약 42°C 내지 약 47°C, 약 42°C 내지 약 48°C, 약 42°C 내지 약 49°C, 또는 약 42°C 내지 약 50°C 의 녹는점을 갖는 모노-, 디-, 및/또는 트리글리세리드 및 PEG 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물은 고용체 조성물을 형성하는데 충분한 용량으로 본 발명에 기재된 약제학적으로 허용되는 실온에서 고형인 지질(경지)을 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 35 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 45 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 55 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 65 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 75 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 85 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 또는 적어도 99 중량%의 용량으로 약제학적으로 허용되는 실온에서 고형인 지질(경지)를 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 30% 내지 약 99 중량%, 약 35% 내지 약 99 중량%, 약 40% 내지 약 99 중량%, 약 45% 내지 약 99 중량%, 약 50% 내지 약 99 중량%, 약 30% 내지 약 98 중량%, 약 35% 내지 약 98 중량%, 약 40% 내지 약 98 중량%, 약 45% 내지 약 98 중량%, 약 50% 내지 약 98 중량%, 약 30% 내지 약 95 중량%, 약 35% 내지 약 95 중량%, 약 40% 내지 약 95 중량%, 약 45% 내지 약 95 중량%, 또는 약 50% 내지 약 95 중량%의 용량으로 약제학적으로 허용되는 실온에서 고형인 지질(경지)를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 70% 내지 약 97 중량%, 약 75% 내지 약 97 중량%, 약 80% 내지 약 97 중량%, 약 85% 내지 약 97 중량%, 약 88% 내지 약 97 중량%, 약 89% 내지 약 97 중량%, 약 90% 내지 약 97 중량%, 약 75% 내지 약 96 중량%, 약 80% 내지 약 96 중량%, 약 85% 내지 약 96 중량%, 약 88% 내지 약 96 중량%, 약 89% 내지 약 96 중량%, 약 90% 내지 약 96 중량%, 약 75% 내지 약 93 중량%, 약 80% 내지 약 93 중량%, 약 85% 내지 약 93 중량%, 약 88% 내지 약 93 중량%, 약 89% 내지 약 93 중량%, 또는 약 90% 내지 약 93 중량%의 용량으로 약제학적으로 허용되는 실온에서 고형인 지질(경지)를 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 글리세로지질의 상업적으로 이용가능한 혼합물의 구체예는 코코아 버터., 혼합물 of PEG-6 스테아레이트(stearate) 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트(ethylene glycol palmitostearate) 및 PEG-32 스테아레이트(TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63), 트리세테아레트-4 포스페이트(triceteareth-4 phosphate) 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트의 혼합물 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트(diethylene glycol palmitostearate, SEDEFOS® 75), 글리세롤 모노스테아레이트 및 PEG-75 스테아레이트(GELOT®)의 혼합물, 세틸알콜(cetyl alcohol) 및 에톡시화된 지방알콜의 혼합물(세테쓰(seteth)-2-, 스테아레쓰(steareth)-20)(EMULCIRE®), 약33°C의 녹는점을 갖는 포화된 C10-C18 트리글리세리드의 혼합물(GELUCIRE® 33/01), 약 39°C의 녹는점을 갖는 포화된 C10-C18 트리글리세리드의 혼합물(GELUCIRE® 39/01), 약 43°C의 녹는점을 갖는 포화된 C10-C18 트리글리세리드의 혼합물(GELUCIRE® 43/01), 글리세롤 모노스테아레이트 40-55(타입 I) 및 디글리세리드의 혼합물(GELEOL® 모노글리세리드 및 디글리세리드), 및 미디움-사슬 트리글리세리드(medium-chain triglyceride, LABRAFAC® Lipophile WL 1349)의 혼합물을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물들에서 유용한 경지는 약제학적으로 허용되는글리콜 지방산 에스테르일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 글리콜 지방산 에스테르는 글리콜의 모노에스테르, 글리콜의 디에스테르, 또는 글리콜의 트리에스테르일 수 있다. 글리콜 지방산 에스테르는 에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 디프로필렌 지방산 에스테르를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 글리콜 지방산 에스테르의 비제한적인 구체예는, 예를 들어, 에틸렌글리콜 카프리레이트(ethelene glycol caprylate), 에틸렌글리콜 페라고네이트(ethelene glycol pelargonate), 에틸렌글리콜 카프레이트(ethelene glycol caprate), 에틸렌글리콜 운데시레이트(ethelene glycol undecylate), 에틸렌글리콜 라우레이트(ethelene glycol laurate), 에틸렌글리콜 트리데시레이트(ethelene glycol tridecylate), 에틸렌글리콜 미리스테이트(ethelene glycol myristate), 에틸렌글리콜 미리스토레이트(ethelene glycol myristolate), 에틸렌글리콜 펜타데식레이트(ethelene glycol pentadecyclate), 에틸렌글리콜 팔미테이트(ethelene glycol palmitate), 에틸렌글리콜 팔미토리에이트(ethelene glycol palmitoleate), 에틸렌글리콜 사피에네이트(ethelene glycol sapienate), 에틸렌글리콜 마르가레이트(ethelene glycol margarate), 에틸렌글리콜 스테아레이트(ethelene glycol stearate), 에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트(ethelene glycol palmitostearate), 에틸렌글리콜 올리에이트(ethelene glycol oleate), 에틸렌글리콜 에라이데이트(ethelene glycol elaidate), 에틸렌글리콜 백시네이트(ethelene glycol vaccinate), 에틸렌글리콜 리노리에이트(ethelene glycol linoleate), 에틸렌글리콜 리노에라이데이트(ethelene glycol linoelaidate), 에틸렌글리콜 α-리노레네이트(ethelene glycol α-linolenate), 에틸렌글리콜 γ-리노레네이트(ethelene glycol γ-linolenate), 에틸렌글리콜 스테아리도네이트(ethelene glycol stearidonate), 에틸렌글리콜 카프프리로카프레이트(ethelene glycol capprylocaprate), 에틸렌글리콜 디카프프리로카프레이트(ethelene glycol dicapprylocaprate), 디에틸렌 글리콜 카프리레이트(diethelene glycol caprylate), 디에틸렌 글리콜 페라고네이트(diethelene glycol pelargonate), 디에틸렌 글리콜 카프레이트(diethelene glycol caprate), 디에틸렌 글리콜 운데시레이트(diethelene glycol undecylate), 디에틸렌 글리콜 라우레이트(diethelene glycol laurate), 디에틸렌 글리콜 트리데시레이트(diethelene glycol tridecylate), 디에틸렌 글리콜 미리스테이트(diethelene glycol myristate), 디에틸렌 글리콜 미리스토레이트(diethelene glycol myristolate), 디에틸렌 글리콜 펜타데식레이트(diethelene glycol pentadecyclate), 디에틸렌 글리콜 팔미테이트(diethelene glycol palmitate), 디에틸렌 글리콜 팔미토리에이트(diethelene glycol palmitoleate), 디에틸렌 글리콜 사피에네이트(diethelene glycol sapienate), 디에틸렌 글리콜 마르가레이트(diethelene glycol margarate), 디에틸렌 글리콜 스테아레이트(diethelene glycol stearate), 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트(diethelene glycol palmitostearate), 디에틸렌 글리콜 올레에이트(diethelene glycol oleate), 디에틸렌 글리콜 에라이데이트(diethelene glycol elaidate), 디에틸렌 글리콜 백시네이트(diethelene glycol vaccinate), 디에틸렌 글리콜 리노리에이트(diethelene glycol linoleate), 디에틸렌 글리콜 리노에라이데이트(diethelene glycol linoelaidate), 디에틸렌 글리콜 α-리노레네이트(diethelene glycol α-linolenate), 디에틸렌 글리콜 γ-리노레네이트(diethelene glycol γ-linolenate), 디에틸렌 글리콜 스테아리도네이트(diethelene glycol stearidonate), 디에틸렌 글리콜 카프프리로카프레이트(diethelene glycol capprylocaprate), 디에틸렌 글리콜 디카프프리로카프레이트(diethelene glycol dicapprylocaprate), 프로필렌 글리콜 카프리레이트(propylene glycol caprylate), 프로필렌 글리콜 페라고네이트(propylene glycol pelargonate), 프로필렌 글리콜 카프레이트(propylene glycol caprate), 프로필렌 글리콜 운데시레이트(propylene glycol undecylate), 프로필렌 글리콜 라우레이트(propylene glycol laurate), 프로필렌 글리콜 트리데시레이트(propylene glycol tridecylate), 프로필렌 글리콜 미리스테이트(propylene glycol myristate), 프로필렌 글리콜 미리스토레이트(propylene glycol myristolate), 프로필렌 글리콜 펜타데식레이트(propylene glycol pentadecyclate), 프로필렌 글리콜 팔미테이트(propylene glycol palmitate), 프로필렌 글리콜 팔미토리에이트(propylene glycol palmitoleate), 프로필렌 글리콜 사피에네이트(propylene glycol sapienate), 프로필렌 글리콜 마르가레이트(propylene glycol margarate), 프로필렌 글리콜 스테아레이트(propylene glycol stearate), 프로필렌 글리콜 팔미토스테아레이트(propylene glycol palmitostearate), 프로필렌 글리콜 올레에이트(propylene glycol oleate), 프로필렌 글리콜 에라이데이트(propylene glycol elaidate), 프로필렌 글리콜 백시네이트(propylene glycol vaccinate), 프로필렌 글리콜 리노리에이트(propylene glycol linoleate), 프로필렌 글리콜 리노에라이데이트(propylene glycol linoelaidate), 프로필렌 글리콜 α-리노레네이트(propylene glycol α-linolenate), 프로필렌 글리콜 γ-리노레네이트(propylene glycol γ-linolenate), 프로필렌 글리콜 스테아리도네이트(propylene glycol stearidonate), 프로필렌 글리콜 카프프리로카프레이트(propylene glycol capprylocaprate), 프로필렌 글리콜 디카프프리로카프레이트(propylene glycol dicapprylocaprate), 디프로필렌 글리콜 카프리레이트(dipropylene glycol caprylate), 디프로필렌 글리콜 페라고네이트(dipropylene glycol pelargonate), 디프로필렌 글리콜 카프레이트(dipropylene glycol caprate), 디프로필렌 글리콜 운데시레이트(dipropylene glycol undecylate), 디프로필렌 글리콜 라우레이트(dipropylene glycol laurate), 디프로필렌 글리콜 트리데시레이트(dipropylene glycol tridecylate), 디프로필렌 글리콜 미리스테이트(dipropylene glycol myristate), 디프로필렌 글리콜 미리스토레이트(dipropylene glycol myristolate), 디프로필렌 글리콜 펜타데식레이트(dipropylene glycol pentadecyclate), 디프로필렌 글리콜 팔미테이트(dipropylene glycol palmitate), 디프로필렌 글리콜 팔미토리에이트(dipropylene glycol palmitoleate), 디프로필렌 글리콜 사피에네이트(dipropylene glycol sapienate), 디프로필렌 글리콜 마르가레이트(dipropylene glycol margarate), 디프로필렌 글리콜 스테아레이트(dipropylene glycol stearate), 디프로필렌 글리콜 팔미토스테아레이트(dipropylene glycol palmitostearate), 디프로필렌 글리콜 올레에이트(dipropylene glycol oleate), 디프로필렌 글리콜 에라이데이트(dipropylene glycol elaidate), 디프로필렌 글리콜 백시네이트(dipropylene glycol vaccinate), 디프로필렌 글리콜 리노리에이트(dipropylene glycol linoleate), 디프로필렌 글리콜 리노에라이데이트(dipropylene glycol linoelaidate), 디프로필렌 글리콜 α-리노레네이트(dipropylene glycol α-linolenate), 디프로필렌 글리콜 γ-리노레네이트(dipropylene glycol γ-linolenate), 디프로필렌 글리콜 스테아리도네이트(dipropylene glycol stearidonate), 디프로필렌 글리콜 카프프리로카프레이트(dipropylene glycol capprylocaprate), 디프로필렌 글리콜 디카프프리로카프레이트(dipropylene glycol dicapprylocaprate), 또는 이들의 모든 조합을 포함한다.
상업적으로 이용가능한 약제학적으로 허용되는 글리콜 지방산 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트(MONOSTEOL®), 프로필렌 글리콜 디카프리로카프레이트(LABRAFAC® PG), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(타입 I)(LAURO글리콜® FCC), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(타입 II)(LAURO글리콜® 90), 프로필렌 글리콜 모노카프리레이트(타입 I)(CAPRYOL® PGMC), 및 프로필렌 글리콜 모노카프리레이트(타입 II)(CAPRYOL® 90)를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물들에서 유용한 경지는 약제학적으로 허용되는 폴리에테르 지방산 에스테르일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 폴리에테르 지방산 에스테르는 폴리에테르의 모노-지방산 에스테르, 폴리에테르의 디-지방산 에스테르, 또는 폴리에테르의 트리-지방산 에스테르일 수 있다. 폴리에테르 지방산 에스테르는 PEG 지방산 에스테르, PEG 그리세릴 지방산, PEG 지방산 에스테르 글리세리드, PPG 지방산 에스테르, PPG 그리세릴 지방산, 및 PPG 지방산 에스테르 글리세리드를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. PEG 또는 PPG는 예를 들어, 5-20, 000의 분자질량을 가질 수 있다. 폴리에테르 지방산 에스테르의 비제한적인 구체예는, 예를 들어, PEG 카프리레이트, PEG 페라고네이트, PEG 카프레이트, PEG 운데시레이트, PEG 라우레이트, PEG 트리데시레이트, PEG 미리스테이트, PEG 미리스토레이트, PEG 펜타데식레이트, PEG 팔미테이트, PEG 팔미토리에이트, PEG 사피에네이트, PEG 마르가레이트, PEG 스테아레이트, PEG 팔미토스테아레이트, PEG 올레에이트, PEG 에라이데이트, PEG 백시네이트, PEG 리노리에이트, PEG 리노에라이데이트, PEG α-리노레네이트, PEG γ-리노레네이트, PEG 스테아리도네이트, PEG 카프프리로카프레이트, PEG 디카프프리로카프레이트, PEG 그리세릴 카프리레이트, PEG 그리세릴 페라고네이트, PEG 그리세릴 카프레이트, PEG 그리세릴 운데시레이트, PEG 그리세릴 라우레이트, PEG 그리세릴 트리데시레이트, PEG 그리세릴 미리스테이트, PEG 그리세릴 미리스토레이트, PEG 그리세릴 펜타데식레이트, PEG 그리세릴 팔미테이트, PEG 그리세릴 팔미토리에이트, PEG 그리세릴 사피에네이트, PEG 그리세릴 마르가레이트, PEG 그리세릴 스테아레이트, PEG 그리세릴 팔미토스테아레이트, PEG 그리세릴 올레에이트, PEG 그리세릴 에라이데이트, PEG 그리세릴 백시네이트, PEG 그리세릴 리노리에이트, PEG 그리세릴 리노에라이데이트, PEG 그리세릴 α-리노레네이트, PEG 그리세릴 γ-리노레네이트, PEG 그리세릴 스테아리도네이트, PEG 그리세릴 카프프리로카프레이트, PEG 그리세릴 디카프프리로카프레이트, 카프리로일 PEG 글리세리드, 페라고노일 PEG 글리세리드, 카프로일 PEG 글리세리드, 운데시로일PEG 글리세리드, 라우로일 PEG 글리세리드, 트리데실오일 PEG 글리세리드, 미리스토일 PEG 글리세리드, 미리스토로일 PEG 글리세리드, 펜타데시크로일 PEG 글리세리드, 팔미토일 PEG 글리세리드, 팔미토레오일 PEG 글리세리드, 사피에노일 PEG 글리세리드, 마르가로일 PEG 글리세리드, 스테아로일 PEG 글리세리드, 팔미토스테아로일 PEG 글리세리드, 오레오일 PEG 글리세리드, 에라이도일 PEG 글리세리드, 백시노일 PEG 글리세리드, 리노레오일 PEG 글리세리드, 리노에라이도일 PEG 글리세리드, α-리노레노일 PEG 글리세리드, γ-리노레노일 PEG 글리세리드, 스테아리도노일 PEG 글리세리드, 카프프리로카프로일 PEG 글리세리드, 디카프프리로카프로일 PEG 글리세리드, PPG 카프리레이트, PPG 페라고네이트, PPG 카프레이트, PPG 운데시레이트, PPG 라우레이트, PPG 트리데시레이트, PPG 미리스테이트, PPG 미리스토레이트, PPG 펜타데식레이트, PPG 팔미테이트, PPG 팔미토리에이트, PPG 사피에네이트, PPG 마르가레이트, PPG 스테아레이트, PPG 팔미토스테아레이트, PPG 올레에이트, PPG 에라이데이트, PPG 백시네이트, PPG 리노리에이트, PPG 리노에라이데이트, PPG α-리노레네이트, PPG γ-리노레네이트, PPG 스테아리도네이트, PPG 카프프리로카프레이트, PPG 디카프프리로카프레이트, PPG 그리세릴 카프리레이트, PPG 그리세릴 페라고네이트, PPG 그리세릴 카프레이트, PPG 그리세릴 운데시레이트, PPG 그리세릴 라우레이트, PPG 그리세릴 트리데시레이트, PPG 그리세릴 미리스테이트, PPG 그리세릴 미리스토레이트, PPG 그리세릴 펜타데식레이트, PPG 그리세릴 팔미테이트, PPG 그리세릴 팔미토리에이트, PPG 그리세릴 사피에네이트, PPG 그리세릴 마르가레이트, PPG 그리세릴 스테아레이트, PPG 그리세릴 팔미토스테아레이트, PPG 그리세릴 올레에이트, PPG 그리세릴 에라이데이트, PPG 그리세릴 백시네이트, PPG 그리세릴 리노리에이트, PPG 그리세릴 리노에라이데이트, PPG 그리세릴 α-리노레네이트, PPG 그리세릴 γ-리노레네이트, PPG 그리세릴 스테아리도네이트, PPG 그리세릴 카프프리로카프레이트, PPG 그리세릴 디카프프리로카프레이트, 카프리로일 PPG 글리세리드, 페라고노일 PPG 글리세리드, 카프로일 PPG 글리세리드, 운데시로일PPG 글리세리드, 라우로일 PPG 글리세리드, 트리데실오일 PPG 글리세리드, 미리스토일 PPG 글리세리드, 미리스토로일 PPG 글리세리드, 펜타데시크로일 PPG 글리세리드, 팔미토일 PPG 글리세리드, 팔미토레오일 PPG 글리세리드, 사피에노일 PPG 글리세리드, 마르가로일 PPG 글리세리드, 스테아로일 PPG 글리세리드, 팔미토스테아로일 PPG 글리세리드, oleoyl PPG 글리세리드, 에라이도일 PPG 글리세리드, 백시노일 PPG 글리세리드, 리노레오일 PPG 글리세리드, 리노에라이도일 PPG 글리세리드, α-리노레노일 PPG 글리세리드, γ-리노레노일 PPG 글리세리드, 스테아리도노일 PPG 글리세리드, 카프프리로카프로일 PPG 글리세리드, 디카프프리로카프로일 PPG 글리세리드, 또는 이들의 모든 조합을 포함한다.
상업적으로 이용가능한 약제학적으로 허용되는 폴리에테르 지방산 에스테르는 카프리로카프로일 마크로골-8 글리세리드(caprylocaproyl macrogol-8 glyceride, LABRASOL®), PEG-8 비스왁스(APIFIL®), 라우로일 마크로골-32 글리세리드(GELUCIRE 44/14), 스테아로일 마크로골-32 글리세리드(GELUCIRE 50.13), 리노레오일 마크로골-6 글리세리드(LABRAFIL® M2125CS), 오레오일 마크로골-6 글리세리드(LABRAFIL® M1944CS), 및 라우로일 마크로골-6 글리세리드(LABRAFIL® M2130CS)를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물들에서 유용한 또 다른 지질은 약제학적으로 허용되는 실온에서 액상인 지질일 수 있다. “액체 지방”으로도 알려진 실온에서 액상인 지질은 예를 들어 약 20°C와 같은 일반적인 실온에서 액체인 모든 지방산을 포함한다. 실온에서 액상인 지질은 일반적으로 유기용매에 녹으며 일반적으로 물에는 녹지 않는 화합물들의 넓은 그룹을 포함한다 약제학적으로 허용되는 실온에서 액상인 지질의 구체예는 본 발명에 기재된 하나 이상 지방산의 혼합물, 하나 이상의 부분적으로 가수분해된 지방의 혼합물, 및 하나 이상의 부분적으로 수소화된 지방의 혼합물을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 실온에서 액상인 지질은 약제학적으로 허용되는 부분적으로 수소화된 지방을 포함한다. 수소화 공정에 의해 수소원자가 불포화 지질로 첨가되어, 이중결합을 제거하고 부분적으로 또는 완벽하게 포화된 지질을 형성한다. 부분적인 수소화는 효소적이라기 보다는 오히려 화학적인 것으로 시스-이성질체를 완벽하게 수소화하는 것 대신에, 시스-이성질체 일부를 트랜스-불포화 지질로 전환한다. 첫 번째 반응단계에서, 하나의 수소가 다른 것들과 함께 첨가되어 동등하게 불포화된 탄소가 촉매에 부착되는 것을 특징으로 한다. 두 번째 단계에서, 수소가 잔여하는 탄소에 첨가되어 포화된 지방산을 생산한다. 상기 첫 번째 단계는 수소가 촉매에 재흡수되고 이중결합이 재형성하기 위하여 가역적이다. 단지 하나의 수소가 첨가된 중간물은 어떤 이중결합도 가지지 않기 때문에 자유롭게 회전할 수 있다. 따라서, 상기 이중결합은 출발물질과 무관하게 시스 또는 트랜스로 재형성될 수 있으며, 이들 중 트랜스가 더 바람직하다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물은 본 발명에 기재된 치료 화합물을 용해하기에 충분한 용량으로 실온에서 액상인 지질에 포함될 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 90 중량% 미만, 약 80 중량% 미만, 약 70 중량% 미만, 약 65 중량% 미만, 약 60 중량% 미만, 약 55 중량% 미만, 약 50 중량% 미만, 약 45 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 용량으로 실온에서 액상인 지질을 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 90 중량%, 약 1 중량% 내지 80 중량%, 약 1 중량% 내지 70 중량%, 약 1 중량% 내지 60 중량%, 약 1 중량% 내지 50 중량%, 약 1 중량% 내지 40 중량%, 약 1 중량% 내지 30 중량%, 약 1 중량% 내지 20 중량%, 약 1 중량% 내지 10 중량%, 약 2 중량% 내지 50 중량%, 약 2 중량% 내지 40 중량%, 약 2 중량% 내지 30 중량%, 약 2 중량% 내지 20 중량%, 약 2 중량% 내지 10 중량%, 약 4 중량% 내지 50 중량%, 약 4 중량% 내지 40 중량%, 약 4 중량% 내지 30 중량%, 약 4 중량% 내지 20 중량%, 약 4 중량% 내지 10 중량%, 약 6 중량% 내지 50 중량%, 약 6 중량% 내지 40 중량%, 약 6 중량% 내지 30 중량%, 약 6 중량% 내지 20 중량%, 약 6 중량% 내지 10 중량%, 약 8 중량% 내지 50 중량%, 약 8 중량% 내지 40 중량%, 약 8 중량% 내지 30 중량%, 약 8 중량% 내지 20 중량%, 약 8 중량% 내지 15 중량%, 또는 약 8% 내지 12 중량%의 용량으로 실온에서 액상인 지질을 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 실온에서 액상인 지질의 구체예는 글리세롤 모노미리스톨레에이트(glycerol monomyristoleate), 글리세롤 모노팔미톨레에이트(glycerol monopalmitoleate), 글리세롤 모노사피엔에이트(glycerol monosapienate), 글리세롤 모노올레에이트(glycerol monooleate), 글리세롤 모노엘라이데이트(glycerol monoelaidate), 글리세롤 모노백세네이트(glycerol monovaccenate), 글리세롤 모노리노리에이트(glycerol monolinoleate), 글리세롤 모노리노엘라이데이트(glycerol monolinoelaidate), 글리세롤 모노리노레네이트(glycerol monolinolenate), 글리세롤 모노스테아리도네이트(glycerol monostearidonate), 글리세롤 모노에이코세노에이트(glycerol monoeicosenoate), 글리세롤 모노메아데이트(glycerol monomeadate), 글리세롤 모노아라키도네이트(glycerol monoarachidonate), 글리세롤 모노에이코사펜태노에이트(glycerol monoeicosapentaenoate), 글리세롤 모노에루케이트(glycerol monoerucate), 글리세롤 모노도코사헥새노에이트(glycerol monodocosahexaenoate), 및 글리세롤 모노네르보네이트(glycerol mononervonate)를 포함하는 모노글리세리드를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
상업적으로 이용가능한 약제학적으로 허용되는 실온에서 액상인 지질은 그리세릴 디베헤네이트(glyceryl dibehenate, COMPRITOL® 888), 글리세롤 베헤네이트(glycerol behenate, COMPRITOL® E ATO), 글리세롤 디팔미토스테아레이트(glycerol dipalmitostearate, Biogapress Vegetal BM297ATO), 글리세롤 디스테아레이트(glycerol distearate, 타입 I)(PRECIROL® ATO 5), 및 글리세롤 모노리노리에이트(glycerol monolinoleate, MAISINE™ 35-1)을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서의 일부 구체예들은 안정제를 기재한다. 안정제는 전하를 차단하기 위하여 본 발명에 기재된 치료 화합물 상에 존재하는 유기산 또는 염기와 상호작용함으로써, 고체상 조성물의 결정체 매트릭스를 형성하는데 필요한 배열을 막는 치료 화합물/지질 매트릭스 간의 이온성 상호작용을 방해한다. 따라서, 안정제는 일반적인 고체상으로의 조성물의 열역학적 변환을 막거나 이러한 열역학적 변환이 야기되지 않는 범위에서 이를 지연시킨다. 안정제의 구체예는 액상 글리콜 고분자, 일가 알콜, 이소소르비데 디메틸 에테르, 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올)(TRANSCUTOL®)를 포함한다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 본 발명에 기재된 치료 화합물에 존재하는 유리산 또는 염기를 안정화하는데 충분한 용량으로 안정제를 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 40 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 19 중량% 미만, 약 18 중량% 미만, 약 17 중량% 미만, 약 16 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 14 중량% 미만, 약 13 중량% 미만, 약 12 중량% 미만, 약 11 중량% 미만, 약 10 중량%, 약 9 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 1% 미만의 용량으로 안정제를 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 12 중량%, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 18 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 약 2 중량% 내지 약 7 중량%, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%, 약 2 중량% 내지 약 15 중량%, 약 2 중량% 내지 약 18 중량%, 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 약 3 중량% 내지 약 5 중량%, 약 3 중량% 내지 약 7 중량%, 약 3 중량% 내지 약 10 중량%, 약 3 중량% 내지 약 12 중량%, 약 3 중량% 내지 약 15 중량%, 약 3 중량% 내지 약 18 중량%, 약 3 중량% 내지 약 20 중량%, 약 4 중량% 내지 약 5 중량%, 약 4 중량% 내지 약 7 중량%, 약 4 중량% 내지 약 10 중량%, 약 4 중량% 내지 약 12 중량%, 약 4 중량% 내지 약 15 중량%, 약 4 중량% 내지 약 18 중량%, 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 7 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 5 중량% 내지 약 12 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 약 18 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 6 중량% 내지 약 7 중량%, 약 6 중량% 내지 약 10 중량%, 약 6 중량% 내지 약 12 중량%, 약 6 중량% 내지 약 15 중량%, 약 6 중량% 내지 약 18 중량%, 약 6 중량% 내지 약 20 중량%, 약 7 중량% 내지 약 10 중량%, 약 7 중량% 내지 약 12 중량%, 약 7 중량% 내지 약 15 중량%, 약 7 중량% 내지 약 18 중량%, 약 7 중량% 내지 약 20 중량%, 약 8 중량% 내지 약 10 중량%, 약 8 중량% 내지 약 12 중량%, 약 8 중량% 내지 약 15 중량%, 약 8 중량% 내지 약 18 중량%, 약 8 중량% 내지 약 20 중량%, 약 9 중량% 내지 약 10 중량%, 약 9 중량% 내지 약 12 중량%, 약 9 중량% 내지 약 15 중량%, 약 9 중량% 내지 약 18 중량%, 약 9 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 12 중량%, 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 약 10 중량% 내지 약 18 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 용량으로 안정제를 포함할 수 있다.
본 발명에 기재된 안정제는 용질의 상당한 용해가 이루어지지 않는 용량으로 사용되는 용매가 아니다. 이와 같이, 본 발명에 기재된 고용체 조성물에 사용되는 안정제의 용량은 본 발명에 기재된 치료 화합물에서 85% 이하로 용해될 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 고용체 조성물에 사용되는 안정제 용량은 본 발명에 기재된 치료 화합물에서, 예를 들어, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하로 용해될 수 있다.
하나의 구체예로, 글리콜 고분자는 약제학적으로 허용되는 PEG 고분자를 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 산화물(polyethylene oxide, PEO) 고분자 또는 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene, POE) 고분자로 알려진 PEG 고분자는 에틸렌 산화물을 중합함으로써 제조되고 100 g/mol 내지 10, 000, 000 g/mol의 분자량의 넓은 범위에서 상업적으로 이용가능하다. 낮은 분자질량을 갖는 PEG 고분자들은 액체 또는 용해도가 낮은 고체인 반면, 분자질량이 높은 PEG 고분자들은 고체이다. 하나의 구체예로, 안정제로서 사용되는PEG 고분자는 액상 PEG 고분자이다. 하나의 구체예로, PEG 고분자는, 예를 들어, 100 g/mol 이하, 200 g/mol 이하, 300 g/mol 이하, 400 g/mol 이하, 500 g/mol 이하, 600 g/mol 이하, 700 g/mol 이하, 800 g/mol 이하, 900 g/mol 이하, 또는 1000 g/mol이하의 분자량을 가진다.
PEG 고분자는 PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1100, PEG 1200, PEG 1300, PEG 1400, PEG 1500, PEG 1600, PEG 1700, PEG 1800, PEG 1900, PEG 2000, PEG 2100, PEG 2200, PEG 2300, PEG 2400, PEG 2500, PEG 2600, PEG 2700, PEG 2800, PEG 2900, PEG 3000, PEG 3250, PEG 3350, PEG 3500, PEG 3750, PEG 4000, PEG 4250, PEG 4500, PEG 4750, PEG 5000, PEG 5500, PEG 6000, PEG 6500, PEG 7000, PEG 7500, PEG 8000, PEG 8500, PEG 9000, PEG 9500, PEG 10, 000, PEG 11, 000, PEG 12, 000, PEG 13, 000, PEG 14, 000, PEG 15, 000, PEG 16, 000, PEG 17, 000, PEG 18, 000, PEG 19, 000, 또는 PEG 20, 000을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 구체예로, 글리콜 고분자는 약제학적으로 허용되는 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol, PPG) 고분자를 포함할 수 있다. 폴리프로필렌 산화물(polypropylene oxide, PPO) 고분자 또는 폴리옥시프로필렌(polyoxypropylene, POP) 고분자로 알려진 PPG 고분자는 프로필렌 산화물을 중합하여 제조되고, 100 g/mol 내지 10, 000, 000 g/mol의 넓은 분자량 범위에서 상업적으로 이용가능하다. 분자질량이 낮은 PPG 고분자는 액상이거나 용해도가 낮은 고체인 반면, 높은 고분자량을 갖는 PPG 고분자는 고체이다. 안정제로 사용되는 PPG 고분자는 액상 PPG 고분자이다. 하나의 구체예로, PPG 고분자의 분자량은, 예를 들어, 100 g/mol 이하, 200 g/mol 이하, 300 g/mol 이하, 400 g/mol 이하, 500 g/mol 이하, 600 g/mol 이하, 700 g/mol 이하, 800 g/mol 이하, 900 g/mol 이하, 또는 1000 g/mol 이하일 수 있다.
PPG 고분자는 PPG 100, PPG 200, PPG 300, PPG 400, PPG 500, PPG 600, PPG 700, PPG 800, PPG 900, PPG 1000, PPG 1100, PPG 1200, PPG 1300, PPG 1400, PPG 1500, PPG 1600, PPG 1700, PPG 1800, PPG 1900, PPG 2000, PPG 2100, PPG 2200, PPG 2300, PPG 2400, PPG 2500, PPG 2600, PPG 2700, PPG 2800, PPG 2900, PPG 3000, PPG 3250, PPG 3350, PPG 3500, PPG 3750, PPG 4000, PPG 4250, PPG 4500, PPG 4750, PPG 5000, PPG 5500, PPG 6000, PPG 6500, PPG 7000, PPG 7500, PPG 8000, PPG 8500, PPG 9000, PPG 9500, PPG 10, 000, PPG 11, 000, PPG 12, 000, PPG 13, 000, PPG 14, 000, PPG 15, 000, PPG 16, 000, PPG 17, 000, PPG 18, 000, PPG 19, 000, 또는 PPG 20, 000 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
일가 알코올은 안정제로도 사용될 수 있다. 하나의 구체예로, 일가 알콜은, 예를 들어, C2 -4 알콜, C1 -4 알콜, C1 -5 알콜, C1 -7 알콜, C1 -10 알콜, C1 -15 알콜, 또는 C1 -20 알코올일 수 있다. 일가 알코올의 구체예는 메탄올, 에탄올, 포로판올, 부탄올, 펜타놀, 및 1-헥사데카놀(1- hexadecanol)을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서의 일부 구체예들은 중화제를 기재한다. 중화제는 치료 화합물이 용해될 때 본 발명에 기재된 치료 화합물과 반응하는 화합물로서, 치료 화합물/지질 매트릭스 간의 이온성 상호작용을 방해하여, 고체상 조성물의 결정체 매트릭스를 형성하는 필요한 배열을 저지한다. 따라서, 중화제는 일반적인 고체상으로 조성물이 열역학적인 변환을 하는 것을 막거나, 이러한 열역학적 변환이 일어나지 않는 범위에서 열역학적 변환을 지연시킨다. 중화제의 구체예는 염기성-염 약물로 본 발명에 기재된 지방산을 및 산성-염 약물로 아세트산나트륨 또는 트리에탄올아민을 포함한다.
사용되는 중화제의 용량은 소망하는 전하 중화 정도에 따라 다르다. 완벽한 중화를 위하여, 치료 화합물에 대하여 1 당량의 중화제를 제형에 첨가한다. 부분적인 중화를 위하여, 1 당량 미만의 중화제를 첨가한다. 부분적인 중화는 서방출형 제형을 제조하는데 유리하다. 투여시, 상기 치료 화합물의 일부는 체내에서 즉시 이용되도록(즉각적인 생체이용) 제조되는 반면, 다른 일부의 화합물은 상기 치료 화합물이 중화제에 의해 중화될 때까지 지연된다. 또한, 중화제는 과도한 용량으로, 즉, 치료 화합물에 대하여 1 당량체 이상의 용량으로 첨가될 수 있다. 중화제를 과도한 용량으로 사용할 때, 염-약물을 중화시킬 뿐만 아니라, 고용체 조성물의 녹는점도 조절할 수 있다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 35 mg, 적어도 40 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 55 mg, 적어도 60 mg, 적어도 65 mg, 적어도 70 mg, 적어도 75 mg, 적어도 80 mg, 적어도 85 mg, 적어도 90 mg, 적어도 95 mg, 또는 적어도 100 mg의 용량으로 중화제를 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25 mg, 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 적어도 500 mg, 적어도 600 mg, 적어도 700 mg, 적어도 800 mg, 적어도 900 mg, 적어도 1, 000 mg, 적어도 1, 100 mg, 적어도 1, 200 mg, 적어도 1, 300 mg, 적어도 1, 400 mg, 또는 적어도 1, 500 mg의 용량으로 중화제를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 750 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 850 mg 내지 약 1, 200 mg, 또는 약 1, 000 mg 내지 약 1, 500 mg의 용량으로 중화제를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 10 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 10 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 50 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 100 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 1, 000 mg, 약 200 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 5 mg 내지 약 1, 500 mg, 약 5 mg 내지 약 1, 000 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 250 mg의 용량으로 중화제를 포함할 수 있다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 90 중량% 미만, 약 80 중량% 미만, 약 70 중량% 미만, 약 65 중량% 미만, 약 60 중량% 미만, 약 55 중량% 미만, 약 50 중량% 미만, 약 45 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만 용량으로 중화제를 포함할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 90 중량%, 약 1 중량% 내지 80 중량%, 약 1 중량% 내지 75 중량%, 약 1 중량% 내지 70 중량%, 약 1 중량% 내지 65 중량%, 약 1 중량% 내지 60 중량%, 약 1 중량% 내지 55 중량%, 약 1 중량% 내지 50 중량%, 약 1 중량% 내지 45 중량%, 약 1 중량% 내지 40 중량%, 약 1 중량% 내지 35 중량%, 약 1 중량% 내지 30 중량%, 약 1 중량% 내지 25 중량%, 약 1 중량% 내지 20 중량%, 약 1 중량% 내지 15 중량%, 약 1 중량% 내지 10 중량%, 약 1 중량% 내지 5 중량%, 약 2 중량% 내지 50 중량%, 약 2 중량% 내지 40 중량%, 약 2 중량% 내지 30 중량%, 약 2 중량% 내지 20 중량%, 약 2 중량% 내지 10 중량%, 약 4 중량% 내지 50 중량%, 약 4 중량% 내지 40 중량%, 약 4 중량% 내지 30 중량%, 약 4 중량% 내지 20 중량%, 약 4 중량% 내지 10 중량%, 약 6 중량% 내지 50 중량%, 약 6 중량% 내지 40 중량%, 약 6 중량% 내지 30 중량%, 약 6 중량% 내지 20 중량%, 약 6 중량% 내지 10 중량%, 약 8 중량% 내지 50 중량%, 약 8 중량% 내지 40 중량%, 약 8 중량% 내지 30 중량%, 약 8 중량% 내지 20 중량%, 약 8 중량% 내지 15 중량%, 또는 약 8% 내지 12 중량%의 용량으로 중화제를 포함할 수 있다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 45 중량%, 약 0.1% 내지 약 40 중량%, 약 0.1% 내지 약 35 중량%, 약 0.1% 내지 약 30 중량%, 약 0.1% 내지 약 25 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1% 내지 약 45 중량%, 약 1% 내지 약 40 중량%, 약 1% 내지 약 35 중량%, 약 1% 내지 약 30 중량%, 약 1% 내지 약 25 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5% 내지 약 45 중량%, 약 5% 내지 약 40 중량%, 약 5% 내지 약 35 중량%, 약 5% 내지 약 30 중량%, 약 5% 내지 약 25 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 10% 내지 약 45 중량%, 약 10% 내지 약 40 중량%, 약 10% 내지 약 35 중량%, 약 10% 내지 약 30 중량%, 약 10% 내지 약 25 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 약 15% 내지 약 45 중량%, 약 15% 내지 약 40 중량%, 약 15% 내지 약 35 중량%, 약 15% 내지 약 30 중량%, 약 15% 내지 약 25 중량%, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 약 20% 내지 약 45 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 20% 내지 약 35 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 20% 내지 약 25 중량%, 약 25% 내지 약 45 중량%, 약 25% 내지 약 40 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 25% 내지 약 30 중량%의 용량으로 중화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 조성물들로, 활성성분을 용이하게 처리하게 하는 약제학적으로 허용되는 운반체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “약리학적으로-허용되는 운반체”는 “약리학적 운반체” 의 동의어이고, 투여시, 길지 않은 시간 동안 또는 영구적인 불리한 효과를 가지지 않는 모든 운반체를 의미하며, “약제학적으로 허용되는 부형제, 안정제, 희석제, 첨가제 또는 보조제”와 같은 용어들을 포함한다. 이러한 운반체는 일반적으로 활성 화합물과 혼합되거나 상기 활성 화합물을 희석하거나 감싸며, 고체, 반고체, 또는 액상 제제일 수 있다. 활성성분은 소망하는 운반체 또는 희석제에 부형제에 용해되거나 현탁액으로서 전달될 수 것으로 이해된다. 사용되는 다양한 약제학적으로 허용되는 운반체는 예를 들어, 물, 식염수, 글리신(glycine), 히알루론산(hyaluronic acid) 등과 같은 수성 배지; 만니톨(mannitol), 락토스(lactose), 녹말, 스테아린산마그네슘(magnesium stearate), 사카린나트륨(sodium saccharin), 탤컴(talcum), 셀룰로스(cellulose), 글루코스(glucose), 수크로스(sucrose), 탄산마그네슘(magnesium carbonate) 등과 같은 고체 운반체; 분산매(dispersion media); 코팅제; 항균제; 항진균제; 등장성의 흡수 지연제; 또는 이외의 다른 활성성분을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 운반체의 선택은 투약 방식에 따라 다르다. 약제학적으로 허용되는 운반체가 상기 활성성분과 병존할 수 있다면, 이러한 운반체는 약제학적으로 상기 약제학적으로 허용되는 조성물들에 사용 가능한 것으로 고려된다. 이러한 약학적인 운반체의 용도의 구체예는 후술되는 문헌들에서 확인 가능하다: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C. Ansel 등, eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 제7판, 1999년); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 제20판, 2000년); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G. Hardman 등, eds., McGraw-Hill Professional, 제10판, 2001년); 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C. Rowe 등, APhA Publications, 제4판, 2003년). 이러한 프로토콜들은 일반적인 절차에 관한 것으로, 원리를 벗어나지 않는 범위에서 당업자들에 의해 수정 가능하다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 완충액, 방부제, 긴장성 조정제(tonicity adjuster), 염, 항산화제, 삼투압 조절제, 생리물질, 약리학적 물질, 증량제, 유화제, 습윤제, 감미료, 착향제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 성분(또는 약학적 성분)를 포함할 수 있으며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. pH 조절용인 다양한 완충액 및 수단들이 본 발명에 기재된 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 있으며, 제조된 조제는 약제학적으로 허용가능하게 된다. 이러한 완충액은 아세트산 완충액, 구연산염 완충액, 인산염 완충액, 완충생리식염수, 인산완충액 및 붕산완충액을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 필요할 경우, 조성물의 pH 조절하기 위하여 산 또는 염기가 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 항산화제는 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite), 티오황산나트륨(sodium thiosulfate), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 부틸 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole) 및 부틸히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene)을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 유용한 방부제의 구체예는 염화 벤즈알코늄(benzalkonium chloride), 클로로부탄올(chlorobutanol), 티메로살(thimerosal), 페닐메르쿠릭 아세테이트(phenylmercuric acetate), 페닐메르쿠릭 니트레이트(phenylmercuric nitrate), 예를 들어, DTPA 또는 DTPA-비스아미드(bisamide)와 같은 안정화된 옥시 클로로 조성물 및 킬레이트, 칼슘 DTPA, 및 CaNaDTPA-비스아미드를 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 약제학적 조성물에 유용한 강장 조절제는 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린과 같은 염 및 기타 약제학적으로 허용되는 강장 조절제 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 약제학적 조성물은 염으로 조제될 수 있고, 염화수소, 황, 아세트산, 젖산, 주석산, 말산, 호박산 등과 같은 많은 황산과 함께 조제될 수 있으며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 염은 유리염기의 용매에서보다 수성용매 또는 기타 양성자성 용매에서 더 잘 용해되는 경향이 있다. 약리학 분야에서 알려진 이러한 물질 및 이외의 물질이 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 것으로 이해된다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 실온에서 고체이다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 35°C 이하, 약 34°C 이하, 약 33°C 이하, 약 32°C 이하, 약 31°C 이하, 약 30°C 이하, 약 29°C 이하, 약 28°C 이하, 약 27°C 이하, 약 26°C 이하, 약 25°C 이하, 약 24°C 이하, 약 23°C 이하, 약 22°C 이하, 약 21°C 이하, 약 20°C 이하, 약 19°C 이하, 약 18°C 이하, 약 17°C 이하, 약 16°C 이하, 약 15°C 이하, 약 14°C 이하, 약 13°C 이하, 약 12°C 이하, 약 11°C 이하, 약 10°C 이하, 약 9°C 이하, 약 8°C 이하, 약 7°C 이하, 약 6°C 이하, 약 5°C 이하, 약 4°C 이하, 약 3°C 이하, 약 2°C 이하, 약 1°C 이하, 또는 약 0°C 이하의 온도에서 고체가 되도록 조제될 수 있다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 5 ºC 이상, 10 ºC 이상, 15 ºC 이상, 16 ºC 이상, 17 ºC 이상, 18 ºC 이상, 19 ºC 이상, 20 ºC 이상, 21 ºC 이상, 22ºC 이상, 23ºC 이상, 24ºC 이상, 25ºC 이상, 26ºC 이상, 27ºC 이상, 28ºC 이상, 29ºC 이상, 30ºC 이상, 31ºC 이상, 32ºC 이상, 33ºC 이상, 34ºC 이상, 35ºC 이상, 36ºC 이상, 또는 37ºC 이상의 녹는점을 가진다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 5ºC 내지 약 24ºC, 약 10ºC 내지 약 24ºC. 약 22ºC 내지 약 24ºC, 약 23ºC 내지 약 25ºC, 약 24ºC 내지 약 26ºC, 약 25ºC 내지 약 27ºC, 약 26ºC 내지 약 28ºC, 약 27ºC 내지 약 29ºC, 약 28ºC 내지 약 30ºC, 약 29ºC 내지 약 31ºC, 약 30ºC 내지 약 32ºC, 약 31ºC 내지 약 33ºC, 약 32ºC 내지 약 34ºC, 약 33ºC 내지 약 35ºC, 약 34ºC 내지 약 36ºC, 또는 약 35ºC 내지 약 37ºC의 범위에서 녹는점을 갖는다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 22ºC 내지 약 26ºC, 약 24ºC 내지 약 28ºC, 약 26ºC 내지 약 30ºC, 약 28ºC 내지 약 32ºC, 약 30ºC 내지 약 34ºC, 약 32ºC 내지 약 36ºC, 또는 약 34ºC 내지 약 38ºC의 범위에서 녹는점을 갖는다.
본 명세서의 일부 구체예들은 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물의 제조방법을 기재한다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은 (a)상기 치료 화합물이 상기 하나 이상의 지질에서 용해되는 조건하에서 본 발명에 기재된 치료 화합물과 실온에서 액상인 하나 이상의 지질을 접촉하는 단계; 및 (b)고용체 조성물이 형성되는 조건하에서 본 발명에 기재된 실온에서 상기 화합물/지질 용액을 고형인 하나 이상의 고형 지질과 접촉하는 단계를 포함한다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은 (a)상기 치료 화합물이 상기 하나 이상의 지질에서 용해되는 조건하에서 본 발명에 기재된 치료 화합물을 실온에서 액상인 하나 이상의 지질 및 하나 이상의 안정제와 접촉하는 단계; 및 (b)고용체 조성물이 형성되는 조건하에서 본 발명에 기재된 실온에서 상기 화합물/지질 용액을 고형인 하나 이상의 고형 지질과 접촉하는 단계를 포함한다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은 (a)상기 치료 화합물이 상기 하나 이상의 지질에서 용해되는 조건하에서 본 발명에 기재된 치료 화합물을 실온에서 액상인 하나 이상의 지질 및 하나 이상 중화제와 접촉하는 단계; 및 (b)고용체 조성물이 형성되는 조건하에서 본 발명에 기재된 실온에서 상기 화합물/지질 용액을 고형인 하나 이상의 고형 지질과 접촉하는 단계를 포함한다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은 (a)상기 하나 이상의 지질에서 용해되는 조건하에서 본 발명에 기재된 치료 화합물을 실온에서 액상인 하나 이상의 지질, 하나 이상의 안정제, 및 하나 이상 중화제 상기 치료 화합물과 접촉하는 단계; 및 (b)고용체 조성물이 형성되는 조건하에서 본 발명에 기재된 실온에서 상기 화합물/지질 용액을 고형인 하나 이상의 고형 지질과 접촉하는 단계를 포함한다.
본 발명에 기재된 방법은 상기 치료 화합물이 다른 물질에서 용해되는 조건하에서 이루어질 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은 실온에서 액상인 하나 이상의 지질, 및/또는 하나 이상의 안정제, 및/또는 하나 이상 중화제에서 상기 치료 화합물을 용해하여 용액을 생성하는데 충분한 온도에서 이루어질 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은 예를 들어, 약 40°C, 약 45°C, 약 50°C, 약 55°C, 약 60°C, 약 65°C, 약 70°C, 또는 약 75°C의 온도로 본 발명에 기재된 치료 화합물을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은 본 발명에 기재된 치료 화합물을 포함하는 혼합물을, 예를 들어, 적어도 40°C, 적어도 45°C, 적어도 50°C, 적어도 55°C, 적어도 60°C, 적어도 65°C, 적어도 70°C, 또는 적어도 75°C의 온도로 가열하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은, 예를 들어, 최대 40°C, 최대 45°C, 최대 50°C, 최대 55°C, 최대 60°C, 최대 65°C, 최대 70°C, 또는 최대 75°C의 온도로 본 발명에 기재된 치료 화합물을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은, 예를 들어, 약 40°C 내지 약 45°C, 약 40°C 내지 약 50°C, 약 40°C 내지 약 55°C, 약 40°C 내지 약 60°C, 약 40°C 내지 약 65°C, 약 40°C 내지 약 70°C, 약 40°C 내지 약 75°C, 약 45°C 내지 약 50°C, 약 45°C 내지 약 55°C, 약 45°C 내지 약 60°C, 약 45°C 내지 약 65°C, 약 45°C 내지 약 70°C, 약 45°C 내지 약 75°C, 약 50°C 내지 약 55°C, 약 50°C 내지 약 60°C, 약 50°C 내지 약 65°C, 약 50°C 내지 약 70°C, 약 50°C 내지 약 75°C, 약 55°C 내지 약 60°C, 약 55°C 내지 약 65°C, 약 55°C 내지 약 70°C, 약 55°C 내지 약 75°C, 약 60°C 내지 약 65°C, 약 60°C 내지 약 70°C, 약 60°C 내지 약 75°C, 약 65°C 내지 약 70°C, 약 65°C 내지 약 75°C, 또는 약 70°C 내지 약 75°C의 온도로 본 발명에 기재된 치료 화합물을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질을 상기 치료 화합물을 포함하는 용액에 포함시키는데 충분한 온도에서 수행될 수 있다. 하나의 구체예로, 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질을 포함시키기 위하여, 본 발명에 기재된 방법은, 예를 들어, 약 40°C, 약 45°C, 약 50°C, 약 55°C, 약 60°C, 약 65°C, 약 70°C, 또는 약 75°C의 온도로 본 발명에 기재된 치료 화합물을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예로, 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질을 포함시키기 위하여, 본 발명에 기재된 방법은, 예를 들어, 적어도 40°C, 적어도 45°C, 적어도 50°C, 적어도 55°C, 적어도 60°C, 적어도 65°C, 적어도 70°C, 또는 적어도 75°C 의 온도로 본 발명에 기재된 치료 화합물을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예로, 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질을 포함시키기 위하여, 본 발명에 기재된 방법은, 예를 들어, 최대 40°C, 최대 45°C, 최대 50°C, 최대 55°C, 최대 60°C, 최대 65°C, 최대 70°C, 또는 최대 75°C의 온도로 본 발명에 기재된 치료 화합물을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다. 하나의 구체예로, 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질을 포함시키기 위하여, 본 발명에 기재된 방법은, 예를 들어, 약 40°C 내지 약 45°C, 약 40°C 내지 약 50°C, 약 40°C 내지 약 55°C, 약 40°C 내지 약 60°C, 약 40°C 내지 약 65°C, 약 40°C 내지 약 70°C, 약 40°C 내지 약 75°C, 약 45°C 내지 약 50°C, 약 45°C 내지 약 55°C, 약 45°C 내지 약 60°C, 약 45°C 내지 약 65°C, 약 45°C 내지 약 70°C, 약 45°C 내지 약 75°C, 약 50°C 내지 약 55°C, 약 50°C 내지 약 60°C, 약 50°C 내지 약 65°C, 약 50°C 내지 약 70°C, 약 50°C 내지 약 75°C, 약 55°C 내지 약 60°C, 약 55°C 내지 약 65°C, 약 55°C 내지 약 70°C, 약 55°C 내지 약 75°C, 약 60°C 내지 약 65°C, 약 60°C 내지 약 70°C, 약 60°C 내지 약 75°C, 약 65°C 내지 약 70°C, 약 65°C 내지 약 75°C, 또는 약 70°C 내지 약 75°C의 온도로 본 발명에 기재된 치료 화합물을 포함하는 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 일부 구체예들은 본 발명에 기재된 치료 화합물을 하나 이상의 지질과 접촉하는 단계를 기재한다. 하나의 구체예로, 하나 이상의 지질은 본 발명에 기재된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 상이한 지질을 포함한다. 하나의 구체예로, 하나 이상의 지질은 본 발명에 기재된 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 상이한 지질을 포함한다. 또 다른 구체예로, 하나 이상의 지질은 본 발명에 기재된 약 1 내지 약 5개의 상이한 지질, 본 발명에 기재된 약 2 내지 약 5개의 상이한 지질, 본 발명에 기재된 약 3 내지 약 5개의 상이한 지질, 본 발명에 기재된 약 1 내지 약 4개의 상이한 지질, 본 발명에 기재된 약 2 내지 약 4개의 상이한 지질, 또는 본 발명에 기재된 약 2 내지 약 3개의 상이한 지질을 포함한다.
하나의 구체예로, 하나 이상의 지질은 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질 및 실온에서 액상인 하나 이상의 지질을 포함한다. 하나의 구체예로, 하나 이상의 지질은 본 발명에 기재된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 상이한 단단한 지방들 및 본 발명에 기재된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 상이한 실온에서 액상인 지질을 포함한다. 하나의 구체예로, 하나 이상의 지질은 본 발명에 기재된 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 상이한 실온에서 고형인 지질 및 본 발명에 기재된2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상 상이한 실온에서 액상인 지질을 포함한다. 또 다른 구체예로, 하나 이상의 지질은 본 발명에 기재된 약 1 내지 약 5개의 상이한 단단한 지방들, 본 발명에 기재된 약 2 내지 약 5개의 상이한 실온에서 고형인 지질, 본 발명에 기재된 약 3 내지 약 5개의 상이한 실온에서 고형인 지질, 본 발명에 기재된 약 1 내지 약 4개의 상이한 실온에서 고형인 지질, 본 발명에 기재된 약 2 내지 약 4개의 상이한 실온에서 고형인 지질, 또는 본 발명에 기재된 약 2 내지 약 3개의 상이한 실온에서 고형인 지질, 및 본 발명에 기재된 약 1 내지 약 5개의 상이한 실온에서 액상인 지질, 본 발명에 기재된 실온에서 액상인 약 2 내지 약 5개의 상이한 실온에서 액상인 지질, 본 발명에 기재된 약 3 내지 약 5개의 상이한 실온에서 액상인 지질, 본 발명에 기재된 약 1 내지 약 4 상이한 실온에서 액상인 지질, 본 발명에 기재된 약 2 내지 약 4 상이한 실온에서 액상인 지질, 또는 본 발명에 기재된 약 2 내지 약 3 상이한 실온에서 액상인 지질을 포함한다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은 고형지질: 액상지질, 예를 들어, 적어도 1:1, 적어도 2:1, 적어도 3:1, 적어도 4:1, 적어도 5:1, 적어도 6:1, 적어도 7:1, 적어도 8:1, 적어도 9:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 또는 적어도 20:1의 범위에서 실온에서 고형인 지질 및 실온에서 액상인 지질을 사용할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 20:1, 약 5:1 내지 약 20:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 5:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 또는 약 6:1 내지 약 10:1의 고형지질:액상지질의 비율에서 실온에서 고형인 지질 및 실온에서 액상인 지질을 사용할 수 있다.
하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은, 예를 들어, 적어도 1:1, 적어도 2:1, 적어도 3:1, 적어도 4:1, 적어도 5:1, 적어도 6:1, 적어도 7:1, 적어도 8:1, 적어도 9:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 또는 적어도 20:1의 전체 고형지질: 전체 액상지질의 비율에서 복수개의 실온에서 고형인 지질 및 복수개의 실온에서 액상인 지질을 사용할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 방법은, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 20:1, 약 5:1 내지 약 20:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 5:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 또는 약 6:1 내지 약 10:1의 전체 고형지질:전체 액상지질의 비율에서 복수개의 실온에서 고형인 지질 및 복수개의 실온에서 액상인 지질을 사용할 수 있다.
치료 화합물 및 하나 이상의 지질을 접촉하는 상기 단계는 예를 들어, 교반, 인버전(inversion), 초음파처리, 또는 와류(vortexing)에 의해 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 혼합은 상기 치료 화합물이 상기 지질/글리콜 고분자 혼합물에서 완전히 용해될 때까지, 예를 들어, 적어도 1 두번째로, 적어도 5 초, 적어도 10 초, 적어도 20 초, 적어도 30 초, 적어도 45 초, 적어도 60 초, 이상에서 수행될 수 있다.
본 명세서의 일부 구체예들은 상기 화합물/지질을 본 발명에 기재된 하나 이상 글리콜 고분자들과 접촉하는 단계를 기재한다.
본 발명에 기재된 방법은 고용체 조성물의 응고가 이루어지는 조건하에서 이루어진다. 하나의 구체예로, 상기 방법은 용액이 응고되는 온도로 조성물을 냉각시키는데 충분한 온도에서 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 급냉단계는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물이 형성된 이후에 상기 약제학적 조성물의 온도를 낮추기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 급냉단계는 치료 화합물이 상기 약제학적으로 허용되는 용매에서 충분히 용해되고 및/또는 상기 치료 화합물을 포함하는 용액이 상기 약제학적 조성물을 형성하는데 사용되는 실온보다 높은 온도에서 이루어질 수 있다. 하나의 구체예로, 급냉단계에 의해, 예를 들어, 약 30°C/20 분, 약 25°C/20 분, 약 20°C/20 분, 약 15°C/20 분, 약 30°C/15 분, 약 25°C/15 분, 약 20°C/15 분, 약 15°C/15 분, 약 30°C/10 분, 약 25°C/10 분, 약 20°C/10 분, 약 15°C/10 분, 약 30°C/5 분, 약 25°C/5 분, 약 20°C/5 분, 약 15°C/5 분의 온도가 내려간다. 하나의 구체예로, 급냉단계에 의해, 예를 들어, 약 20°C 내지 약 30°C/20 분, 약 20°C 내지 약 30°C/15 분, 약 20°C 내지 약 30°C/10 분, 약 20°C 내지 약 30°C/5 분, 약 15°C 내지 약 25°C/20 분, 약 15°C 내지 약 25°C/15 분, 약 15°C 내지 약 25°C/10 분, 약 15°C 내지 약 25°C/5 분, 약 10°C 내지 약 20°C/20 분, 약 10°C 내지 약 20°C/15 분, 약 10°C 내지 약 20°C/10 분, 또는 약 10°C 내지 약 20°C/5 분의 온도가 내려간다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 급냉단계에 의해, 예를 들어, 약 2.0°C/분, 약 1.9°C/분, 약 1.8°C/분, 약 1.7°C/분, 약 1.6°C/분, 약 1.5°C/분, 약 1.4°C/분, 약 1.3°C/분, 약 1.2°C/분, 약 1.1°C/분, 약 1.0°C/분, 약 0.9°C/분, 약 0.8°C/분, 약 0.7°C/분, 약 0.6°C/분, 약 0.5°C/분, 약 0.4°C/분, 약 0.3°C/분, 약 0.2°C/분, 또는 약 0.1°C/분의 온도가 내려간다. 본 발명의 또 다른 구체예로, 급냉단계에 의해, 예를 들어, 약 0.1°C 내지 약 0.4°C/분, 약 0.2°C 내지 약 0.6°C/분, 약 0.4°C 내지 약 0.8°C/분, 약 0.6°C 내지 약 1.0°C/분, 약 0.8°C 내지 약 1.2°C/분, 약 1.0°C 내지 약 1.4°C/분, 약 1.2°C 내지 약 1.6°C/분, 약 1.4°C 내지 약 1.8°C/분, 약 1.6°C 내지 약 2.0°C/분, 약 0.1°C 내지 약 0.5°C/분, 약 0.5°C 내지 약 1.0°C/분, 약 1.0°C 내지 약 1.5°C/분, 약 1.5°C 내지 약 2.0°C/분, 약 0.5°C 내지 약 1.5°C/분, 또는 약 1.0°C 내지 약 2.0°C/분의 온도가 내려간다.
본 발명에 기재된 제형은 상기 지질 및 치료 화합물의 고용체로 형성된다. 이러한 제형은 리포솜(liposomal) 유제 및/또는 교질입자 및/또는 기타 다른 다상의 조성물 형태를 형성하지 않는다. 또한, 이러한 제형은, 예를 들어, 물 또는 버퍼 용액과 같은 친수성 용매를 필요로 하지 않는다. 이와 같이, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물을 조제하는데 있어서 친수성 용매를 필요로 하지 않는다. 하나의 구체예로, 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는친수성 용매를 포함하지 않는다.
본 발명에 기재된 방법에서 사용되는 치료 화합물, 실온에서 액상인 지질, 실온에서 고형인 지질(경지), 안정제 및 중화제는 소망하는 모든 용량으로 사용될 수 있다. 사용되는 각각의 성분의 용량을 결정하는데 사용되는 인자들의 구체예는 용액 내의 치료 화합물의 소망하는 농도, 상기 치료 화합물의 소수성, 상기 치료 화합물의 친유성, 소망하는 약제학적 조성물의 최종 용량, 및 상기 고용체 약제학적 조성물을 생산하는데 사용되는 조건들을 포함하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 구체예로, 약제학적 조성물은 하나 이상 치료 화합물, 실온에서 고형인 지질 또는 단단한 지방들, 및 실온에서 액상인 하나 이상의 지질을 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다.
하나의 구체예로, 약제학적 조성물은 하나 이상 치료 화합물들, 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질 또는 단단한 지방들, 실온에서 액상인 하나 이상의 지질, 및 하나 이상의 안정제를 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다. 하나의 구체예로, 고용체 약제학적 조성물은 치료 화합물, 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 실온에서 액상인 지질, 및 액상 글리콜 고분자 및/또는 일가 알콜, 및/또는 이소소르비데 디메틸 에테르, 및/또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올)를 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다. 하나의 구체예로, 고용체 약제학적 조성물은 치료 화합물, 트리글리세리드 혼합물, 모노글리세리드 혼합물, 및 액상 PEG 고분자 및/또는C1-C5 일가 알콜, 및/또는 이소소르비데 디메틸 에테르, 및/또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올)를 포함하지만, 약제학적으로 허용되는친수성 용매를 포함하지는 않는다. 또 다른 구체예로, 약제학적 조성물은 치료 화합물, GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사), 41°C 내지 45°C의 녹는점을 가지고 C10-C18 트리글리세리드, MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트, 및 액상 PEG 고분자의 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질임) 및/또는 C1-C5 일가 알콜, 및/또는 이소소르비데 디메틸 에테르, 및/또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올)을 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다.
하나의 구체예로, 고용체 조성물은 약 1 중량% 내지 약 55 중량%의 치료 화합물, 약 40% 내지 약 90 중량%의 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 실온에서 액상인 지질, 및 약 1% 내지 약 5%의 안정제를 포함한다. 하나의 구체예로, 고용체 조성물은 약 1 중량% 내지 약 55 중량%의 치료 화합물, 약 40% 내지 약 90 중량%의 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 실온에서 액상인 지질, 및 약 1% 내지 약 5%의 액상 글리콜 고분자 및/또는 일가 알콜, 및/또는 이소소르비데 디메틸 에테르, 및/또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올)를 포함한다. 하나의 구체예로, 고용체 조성물은 약 5% 내지 약 50 중량%의 치료 화합물, 약 40% 내지 약 70 중량%의 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%의 실온에서 액상인 지질, 및 약 1% 내지 약 3%의 액상 글리콜 고분자 및/또는 일가 알콜, 및/또는 이소소르비데 디메틸 에테르, 및/또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올)를 포함한다.
하나의 구체예로, 약제학적 조성물은 하나 이상 치료 화합물들, 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질 또는 단단한 지방들, 실온에서 액상인 하나 이상의 지질, 및 하나 이상 중화제를 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다. 하나의 구체예로, 고용체 약제학적 조성물은 치료 화합물, 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 실온에서 액상인 지질, 및 지방산을 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다. 또 다른 구체예로, 고용체 약제학적 조성물은 치료 화합물, 트리글리세리드 혼합물 모노글리세리드 혼합물 및 C16-C18 지방산을 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다. 또 다른 구체예로, 약제학적 조성물은 치료 화합물, GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사), 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질), MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트, 및 스테아르산을 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다.
하나의 구체예로, 고용체 조성물은 약 1 중량% 내지 약 55 중량%의 치료 화합물, 약 30 중량% 내지 약 70 중량%의 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 실온에서 액상인 지질, 및 약 1% 내지 약 55% of 중화제. 하나의 구체예로, 고용체 조성물은 약 1 중량% 내지 약 55 중량%의 치료 화합물, 약 30 중량% 내지 약 70 중량%의 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 실온에서 액상인 지질, 및 약 1% 내지 약 55%의 지방산을 포함한다. 또 다른 구체예로, 고용체 조성물은 약 5% 내지 약 50 중량%의 치료 화합물, 약 30% 내지 약 60 중량%의 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%의 실온에서 액상인 지질, 및 약 5% 내지 약 50%의 지방산을 포함한다.
하나의 구체예로, 고용체 약제학적 조성물은 하나 이상 치료 화합물들, 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질 또는 단단한 지방들, 실온에서 액상인 하나 이상의 지질, 및 트리에탄올아민을 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다. 또 다른 구체예로, 고용체 약제학적 조성물은 치료 화합물, 트리글리세리드 혼합물, 모노글리세리드 혼합물 및 트리에탄올아민을 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다. 또 다른 구체예로, 약제학적 조성물은 치료 화합물, GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사), 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드의 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질), MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트, 및 트리에탄올아민, 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다.
하나의 구체예로, 고용체 조성물은 약 1 중량% 내지 약 55 중량%의 치료 화합물, 약 30 중량% 내지 약 70 중량%의 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 실온에서 액상인 지질, 및 약 1% 내지 약 55%의 트리에탄올아민을 포함한다. 하나의 구체예로, 고용체 조성물은 약 5% 내지 약 50 중량%의 치료 화합물, 약 30% 내지 약 60 중량%의 실온에서 고형인 지질 또는 경지, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%의 실온에서 액상인 지질, 및 약 5% 내지 약 50%의 트리에탄올아민을 포함한다.
하나의 구체예로, 약제학적 조성물은 하나 이상 치료 화합물, 실온에서 고형인 지질 또는 단단한 지방들, 실온에서 액상인 하나 이상의 지질, 하나 이상의 안정제, 및 하나 이상 중화제를 포함하지만, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매는 포함하지 않는다.
본 명세서의 일부 구체예들은 만성염증 환자를 치료하는 방법을 기재한다. 하나의 구체예로, 상기 방법은 본 발명에 기재된 약제학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 상기 약제학적 조성물을 투약하는 단계를 포함하며, 상기 투약은 만성염증과 관련된 증상을 개선하여 환자를 치료한다.
본 명세서의 일부 구체예들은 만성염증 치료용인 본 발명에 기재된 고용체 조성물을 기재한다.
본 명세서의 일부 구체예들은 만성염증 치료용인 본 발명에 기재된 고용체 조성물의 용도를 기재한다.
본 명세서의 관점은 부분적으로, 만성 염증으로 고생하는 개인을 치료하는 것을 개재한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료하는"은 개인에서 만성 염증의 임상 증상을 감소시키거나 제거하거나; 개인에서 만성 염증의 임상 증상의 발생을 지연시키거나 예방함을 말한다. 예를 들면, 용어 "치료하는"은 만성 염증에 의해 특징화된 상태의 증상을, 예를 들면, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 적어도 95%, 또는 적어도 100%까지 감소시킴을 의미할 수 있다. 만성 염증과 관련된 실제 증상은 잘 공지되어 있으며 만성 염증의 위치, 만성 염증의 원인, 만성 염증의 중증도, 및/또는 만성 염증에 의해 영향을 받는 조직 또는 기관을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인자를 고려함으로써 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 만성 염증의 구체적인 유형과 관련된 적절한 증상 또는 지표를 잘 알 것이고 개인이 본원에 개재된 바와 같은 치료에 대한 후보물인지를 알 것이다.
만성 염증 증상은 부종, 충혈, 홍반, 타박상, 압통, 뻣뻣함, 부음, 열, 오한, 코 막힘, 답답한 머리(stuffy head), 호흡 문제, 체액 저류, 혈액 응괴, 식욕 상실, 증가된 심박동, 육아종, 섬유소, 고름, 비-점성 장액, 또는 궤양 및 통증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 만성 염증과 관련된 실제 증상은 잘 공지되어 있으며 염증의 위치, 염증의 원인, 염증의 중증도, 영향받은 조직 또는 기관, 및 관련된 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인자를 고려함으로써 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 측정될 수 있다.
만성 염증의 구체적인 양상은, 염증이 상피 표면에서 발생하거나, 병원성 세균이 관여하는 경우와 같이, 신체에서 발생하는 특수한 상황 동안에 관찰된다. 예를 들면, 육아종성 염증은 제한된 그러나 다양한 수의 질병으로부터 발생한 육아종의 형성으로부터 생성된 염증이며 결핵, 나병, 유육종증, 및 매독을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화농성 염증은 호중구, 죽은 세포, 및 유액으로 이루어진, 다량의 고름을 생성하는 염증이다. 스타필로쿠쿠스와 같은 화농성 세균에 의한 감염은 이러한 종류의 염증의 특징이다. 심각한 염증은 일반적으로 중증의 막의 중피 세포에 의해 생산된 비-점성 장액이지만 혈액 혈장으로부터 기원할 수 있다. 피부 물집은 염증의 당해 양식을 예시한다. 궤양성 염증은 상피 표면으로부터의 조직의 궤사성 손실로부터 생성되고, 하부 층을 노출시켜 궤양을 형성하는 염증이다.
만성 염증 증상은 다양한 질병 및 질환을 겪는 질환의 거대한, 관련되지 않은 그룹과 관련될 수 있다. 면역계는 종종 만성 염증 질환과 관련되어 있으며, 비정상 염증을 생성하는 많은 면역계 질환과 함께 알레르기 반응 및 일부 근질환 둘다에서 입증되어 있다. 만성 염증 공정에서 인과관계적 기원을 지닌 비-면역 질병은 암, 죽상경화증, 및 허혈성 심장병을 포함한다. 증상으로서 만성 염증을 나타내는 질환의 비-제한적 예는 여드름, 위산 역류/속쓰림, 나이 관련 황반 변성(AMD), 알레르기, 알레르기성 비염, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 축색 경화증, 빈혈, 맹장염, 동맥염, 관절염, 천식, 아테롬성 동맥경화증, 자가면역 질환, 귀두염, 안건염, 세기관지염, 기관지염, 수포성 류천포창, 화상, 활액낭염, 암, 심장 마비, 심장염, 복강병, 봉와직염, 자궁경관염, 담관염, 담낭염, 융모양막염, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 간경변, 결장염, 울혈성 심부전, 결막염, 사이클로포스파미드-유도된 방광염, 낭성 섬유증, 방광염, 일반적인 감기, 누선염, 치매, 피부염, 피부근염, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 궤양, 소화계 질병, 습진, 폐기종, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염(enterocolitis), 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유근육통, 섬유증, 결합조직염, 위염, 위장염, 치은염, 사구체신염, 설염, 심장병, 심장 판막 기능장애, 간염, 화농성 한선염, 헌팅톤 병(Huntington's disease), 고지질혈증성 췌장염, 고혈압, 회장염, 감염, 염증성 창자병, 염증성 심장비대, 염증성 신경병증, 인슐린 내성, 사이질 방광염, 간질성 신염, 홍채염, 허혈, 허혈성 심장병, 각막염, 각결막염, 후두염, 루푸스 신장염, 유방염, 유양돌기염, 수막염, 대사증후군(증후군 X), 편두통, 다발경화증, 척수염, 심근염, 근염, 신염, 비-알코올성 지방간염, 비만, 제염(omphalitis), 난항염증, 고환염, 골연골염, 골연화증, 골척수염, 골다공증, 골염, 이염(otitis), 췌장염, 파킨슨병(Parkinson's disease), 이하선염, 골반내 염증 질병, 수포창, 심낭염, 복막염, 인두염, 정맥염, 늑막염, 폐렴, 다낭성 신염, 직장항문염, 전립선염, 건선, 치수염, 신우신염, 문맥염, 신부전, 재관류 손상, 망막염, 류마티스 열, 비염, 난관염, 유육종증, 타액선염, 부비강염, 경직결장, 협착증, 구내염, 뇌졸중, 수술 합병증, 활액막염, 건염(tendonitis), 건병증(tendinosis), 건초염, 혈전성정맥염, 편도염, 외상, 외상성 뇌 손상, 이식 거부, 방광삼각염, 결핵, 종양, 요도염, 활액낭염, 포도막염, 질염, 맥관염, 및 외음염을 포함한다. 또한 이의 전문이 참조로 본원에 포함된 문헌(참조: Eric R. First, Application of Botulinum Toxin to the Management of Neurogenic Inflammatory Disorders, 미국 특허 제6,063,768호)를 참조한다.
하나의 구체예에서, 만성 염증은 조직 염증을 포함한다. 조직 염증은 특수한 조직 또는 기관에 한정된 만성 염증이다. 당해 구체예의 관점에서, 조직 염증은 예를 들면, 피부 염증, 근육 염증, 건 염증, 인대 염증, 골 염증, 연골 염증, 폐 염증, 심장 염증, 간 염증, 췌장 염증, 신장 염증, 방광 염증, 위 염증, 장 염증, 신경 염증, 및 뇌 염증을 포함한다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 전신계 염증을 포함한다. 포함된 공정이 조직 염증과 동일하다고 해도, 전신계 염증은 특수한 조직에 국한되지 않지만 실제로 내피 및 다른 기관계를 포함하는, 신체를 압도한다. 이것이 감염에 기인하는 경우, 용어 패혈증이 적용되며, 용어 균혈증은 세균성 패혈증에 대해 구체적으로 적용되고 바이러스혈증은 구체적으로 바이러스 패혈증에 적용된다. 혈관확장 및 기관 기능장애는 패혈성 쇼크 및 사망을 초래할 수 있는 광범위한 감염과 관련된 유해한 문제이다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 관절염을 포함한다. 관절염은 골관절염, 류마티스 관절염, 청소년 특발성 관절염, 강직성 척수염과 같은 척추관절염, 반응성 관절염[라이터 증후군(Reiter's syndrome)], 건선 관절염, 염증성 창자병과 관련된 장질환 관절염, 휘플병(Whipple disease) 및 베체트병(Behcet disease), 페혈성 관절염, 통풍(또한 통풍성 관절염, 결정 활액막염, 대사 관절염으로 또한 공지됨), 가성통풍(피로인산칼슘 침착병), 및 스틸병(Still's disease)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 활막의 염증으로 인한 신체의 관절에 대한 손상을 포함하는 상태의 그룹을 포함한다. 관절염은 하나의 관절(모노관절염), 2개 내지 4개의 관절(올리고관절염) 또는 5개 이상의 관절(폴리관절염)에 영향을 미칠 수 있으며 자가-면역병 또는 비-자가면역병일 수 있다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 자가면역병을 포함한다. 자가면역병은 각각의 질병의 중요한 임상-병리학적 특징에 따라 전신계 및 기관-특이적인 자가면역 질환으로 광범위하게 나누어질 수 있다. 전신계 자가면역병은 전신 홍반성 루프스(SLE), 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 피부경화증, 류마티스 관절염 및 다발근육염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 국소 자가면역병은 내분비학적(진성 당뇨병 제1형, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 애디슨병 등), 피부학적(심상성 천포창), 혈액학적(자가면역 용혈성 빈혈), 신경성(다발경화증)일 수 있거나 사실상 신체 조직의 어떠한 국한된 덩어리를 포함할 수 있다. 자가면역 질환의 유형은 급성 산재성뇌척수염(ADEM), 애디슨병(Addison's disease), 알레르기 또는 과민성, 근위축성 축색 경화증, 항-인지질 항체 증후군(APS), 관절염, 자가면역 용혈 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내부 귀 질병, 자가면역 췌장염, 수포성 류천포창, 복강병, 샤가스병(Chagas disease), 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 진성 당뇨병 제1형(IDDM), 자궁내막증, 섬유근육통, 굳파스춰 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome: GBS), 하시모노 갑상선염, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반, 염증성 창자병, 사이질 방광염, 루푸스(원반상 홍반성 낭창, 약물-유도된 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 신생아 낭창, 아급성 피부 홍반 루푸스 및 전신 홍반 루푸스), 반상경피증, 다발경화증(MS), 중증 근무력증, 근질환, 발작성 수면, 신경근긴장증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 원발성 담즙성 간경변, 재발성 급성산재성뇌척수염(다중상 급성산재성뇌척수염), 류마티스 열, 정신분열병, 피부경화증, 소그렌 증후군, 건초염, 맥관염, 및 백반증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 문헌(참조: Pamela D. Van Schaack & Kenneth L. Tong, Treatment of Autoimmune Disorder with a Neurotoxin, 미국 특허 공보 제2006/138059호)을 참조하며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 근질환을 포함한다. 근질환은, 면역계가 근육의 성분을 부적절하게 공격하여 근육내에 염증을 초래한다. 근질환은 염증성 근질환 및 자가-면역 근질환을 포함한다. 근질환은 피부근염, 봉입체 근염, 및 다발근육염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 맥관염을 포함한다. 맥관염은 백혈구 이주 및 수득되는 손상으로 인한 림프관 및 혈관 유사 정맥(정맥염), 동맥(동맥염) 및 모세관을 포함하는 혈관벽의 염증을 특징으로 하는 질환의 다양한 그룹이다. 염증은 신체 내 어느 곳의 어떠한 크기의 혈관에도 영향을 미칠 수 있다. 이는 동맥 및/또는 정맥에 영향을 미칠 수 있다. 염증은 중심(focal)일 수 있으며, 이것이 혈관 내 단일 위치에 영향을 미침을 의미하거나; 이것은 광범위할 수 있으며, 염증의 부위가 특수 기관 또는 조직 전체에 선재되어 있거나, 심지어 신체의 하나 이상의 기관에 영향을 미침을 의미한다. 맥관염은 버거병(Buerger's disease)(폐쇄성 혈전혈관염), 대뇌 맥관염(뇌신경계 맥관염), 척스트라우스(Churg-Strauss) 동맥염, 한성글로불린혈증, 필수 한성글로불린혈증성 맥관염, 거대 세포(일시적) 동맥염, 골퍼 맥관염(Golfer's vasculitis), 헤노흐-쇤라인자반병(Henoch-Schonlein purpura), 고민감성 맥관염(알레르기성 맥관염), 가와사키병(Kawasaki disease), 미세한 다발동맥염/다발혈관염, 다발 결절 동맥염, 다발성 근육통(PMR), 류마티스 맥관염, 다카야스 동맥염(Takayasu arteritis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 및 전신 홍반 루푸스(SLE)와 유사한 연결 조직에 대해 이차적인 맥관염(SLE), 류마티스 관절염(RA), 재발성 다발 연골염, 베체트병(Behcet's disease), 또는 다른 연결 조직 질환, 바이러스 감염에 이차적인 맥관염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 피부 질환을 포함한다. 피부 질환은 여드름(acne vulgaris), 수포성류천포창, 아토피성 피부염 및 만성 광선 피부염을 포함하는 피부염, 아토피성 습진, 접촉성 습진, 건조성 습진과 같은 습진, 지루성 피부염, 발한 장애, 원판형 습진, 정맥 습진, 포진성 피부염, 신경피부염, 및 자가습진화, 및 스타티스 피부염(statis dermatitis), 화농성 한선염, 편평태선, 건선 including 플라크 건선(plaqure psoriasis), 손톱 건선, 적상 건선(guttate psoriasis), 두피 건선, 역 건선(inverse psoriasis), 농포성 건선, 홍피증 건선(erythrodermis psoriasis), 및 건선 관절염, 주사비(rosacea) 및 반상경피증을 포함하는 피부경화증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 위장 질환을 포함한다. 위장 질환은 자극성 창자병, 크론병과 같은 염증성 창자병 및 궤양성 직장항문염, 자측 결장염, 팬결장염(pancolitis) 및 전격성 결장염과 같은 궤양성 결장염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 심혈관 질병을 포함한다. LDL 콜레스테롤은 동맥 벽 속에 봉매(embedding)되는 경우, 이는 면역 반응을 유발할 수 있다. 만성 염증은 궁극적으로 동맥에 손상을 입힐 수 있으며, 이는 이들이 터지도록 한다. 심혈관병은 심장 자체 및/또는 혈관 시스템, 특히 심장으로 및 심장으로부터의 정맥 및 동맥에 영향을 미치는 다수의 특수한 질병 중 어느 것이다. 60개 이상의 유형의 심혈관 질환이 존재하며, 고혈압, 심내막염, 심근염, 심장 판막 기능장애, 울혈성 심부전, 심근 경색, 당뇨병성 심장 상태, 동맥염, 정맥염, 맥관염과 같은 혈관 염증; 동맥경화증 및 협착증, 염증성 심장비대, 말초 동맥병과 같은 동맥 페쇄성 질병; 동맥류; 색전증; 해부(dissection); 슈도동맥류; 혈관성 기형; 모반 혈관; 혈전증; 혈전성정맥염; 정맥류성 정맥; 뇌졸중을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 심장에 영향을 미치는 심혈관 질환의 증상은 가슴 통증 또는 가슴 불편함(앙기나(angina)), 한쪽 또는 양쪽 팔내 통증, 좌측 어깨, 목, 턱, 또는 등의 통증, 호흡의 단축, 현기증, 보다 빠른 심박동, 오심, 비정상적인 심박동, 피로감을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 뇌에 영향을 미치는 심혈관 질환의 증상은 얼굴, 팔, 또는 다리, 특히 신체의 한쪽 측면의 갑작스러운 무감각 또는 약화, 갑작스러운 혼란 또는 문제가 있는 말하기 또는 대화의 이해, 한쪽 또는 양쪽 눈에서 갑작스러운 문제 있는 시력, 급작스러운 현기증, 도보 곤란성, 또는 균형 또는 조화의 상실, 급작스러운 원인이 알려지지 않은 심각한 두통을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다리, 골반 및/또는 팔에 영향을 미치는 심혈관 질환의 증상은 근육 내 통증, 아픔, 또는 경련인, 파행, 및 특히 밤에 다리 또는 발에서 냉기 또는 저림을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 암을 포함한다. 염증은 종양 주변의 미세환경을 조정하여, 증식, 생존 및 이주에 기여한다. 예를 들면, 섬유소 염증은 피부린이 혈관을 통과하도록 하는 혈관 투과성에 있어서 큰 증가를 초래한다. 적절한 전구응집성 자극(procoagulative stimulus)이 암 세포와 같이 존재하는 경우, 섬유소 삼출물이 침착된다. 이는 일반적으로 심각한 장액성 강에서 관찰되며, 여기서 섬유성 삼출물의 반흔으로의 전환은 혈청 막 사이에서 발생하여 이들의 기능을 제한할 수 있다. 다른 예에서, 암은 NF-Kβ-구동된 염증성 암과 같은 염증성 암이다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 약리학적으로-유도된 염증을 포함한다. 특정의 약물 또는 외인성 화학 화합물은 염증에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 비타민 A 결핍증은 염증 반응에 있어서의 증가를 유발한다. 코카인 및 엑스타시와 같은 특정의 비합법적 약물은 염증과 친밀하게 관여된 전사 인자(예를 들면 NF-κB)를 활성화시킴으로써 일부 이들의 유해한 효과를 발휘할 수 있다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 감염을 포함한다. 감염성 유기체는 순환계 또는 림프계를 통해 즉각적인 조직의 국한을 피할 수 있으며, 여기서 이는 신체의 다른 부위로 확산될 수 있다. 유기체가 급성 염증의 작용에 의해 포함되지 않는 경우 이는 근처의 림프관을 통해 림프계에 대한 접근을 획득할 수 있다. 림프관의 감염은 임파선염으로 알려져 있으며, 림프절의 감염은 림프절염으로 알려져 있다. 병원체는 순환계내로 림프 배수를 통해 혈류에 대한 접근을 획득할 수 있다. 감염은 세균성 방광염, 세균성 뇌염, 유행성 인플루엔자, 바이러스성 뇌염, 및 바이러스성 간염(A, B 및 C)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 조직 또는 기관 손상을 포함한다. 조직 또는 기관 손상은 화상, 열상, 상처, 관통, 또는 외상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 이식 거부를 포함한다. 이식 거부는, 수용체의 면역계가 이식된 기관 또는 조직을 공격하므로 이식된 기관 또는 조직이 이식된 수용체의 신체에 의해 허용되지 않는 경우 발생한다. 적응성 면역 반응으로서, 이식 거부는 T 세포 매개된 및 체액성 면역(항체) 메카니즘 둘 다에 의해 매개된다. 이식 거부는 초급성 거부, 급성 거부, 또는 만성 거부로서 분류될 수 있다. 이식된 기관 또는 조직의 만성 거부는, 거부가 이식된 조직에 대해 불량하게 이해된 만성 염증 및 면역 반응에 기인하는 경우이다. 또한, 용어 "이식 거부"에는 이식체-대-숙주병(GVHD)이 포함된다. GVHD는 동종이계 골수 이식이며, 여기서 이식된 골수내 기능성 면역 세포는 수용체를 "외부"로서 인식하여 면역학적 공격을 시작한다. 이는 또한 특정 상황하에서 수혈시 발생할 수 있다. GVHD는 급성 및 만성 형태로 나뉜다. 급성 및 만성 GVHD는 상이한 면역 세포 소세트, 상이한 사이토킨 프로파일, 어느 정도 상이한 숙주 표적을 포함하는 것으로 여겨지며, 치료에 대해 상이하게 반응한다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 Th1-매개된 염증병을 포함한다. 잘 기능하는 면역계에서, 면역 반응은 잘 조화된 전-염증성 Th1 반응 및 면역 챌린지에 촛점을 맞추기에 적합한 항염증 Th2 반응을 생성할 수 있다. 일반적으로 말해서, 전-염증성 Th1 반응이 개시되면, 신체는 Th2 반응에 의해 유발된 항염증 반응에 의존하여 이의 Th1 반응에 대항한다. 이러한 대항성 반응은 예를 들면, 아토피에서 IgE 및 호산구성 반응의 촉진과 관련된 IL-4, IL-5, 및 IL-13, 및 또한 항염증 반응을 갖는 IL-10과 같은 Th2형 사이토킨의 방출을 포함한다. Th1-매개된 염증성 질병은 만성 염증을 초래하는 Th1 세포에 의한 과도한 전-염증성 반응을 포함한다. Th1-매개된 질병은 바이러스적으로, 세균적으로 또는 화학적으로(예를 들면 환경적으로) 유도될 수 있다. 예를 들면, Th1-매개된 질병을 유발하는 바이러스는 만성 또는 급성 감염을 유발할 수 있으며, 이는 호흡성 질환 또는 인플루엔자를 유발할 수 있다.
다른 구체예에서, 만성 염증은 만성 신경성 염증을 포함한다. 만성 신경성 염증은 말초 감각 신경 말단(즉, 이들 신경에서 척추에 대해 정상의 구심성 시그날링과는 대조적인, 원심성 기능)으로부터 방출된 SP 또는 CGRP와 같은 염증성 분자의 방출을 통해 개시되고/되거나 유지된 염증성 반응을 말한다. 만성 신경성 염증은 주요 염증 및 2차(제2) 신경성 염증 둘 다를 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "주요" 신경성 염증은 주요 감각 신경 말단(예를 들면, C 및 A-델타 섬유)으로부터의 물질의 방출에 의해 개시되거나 이로부터 생성된 조직 염증(염증성 증상)을 말한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "제2" 신경성 염증"은 펩타이드 또는 사이토킨과 같은 염증성 매개인자의 비-신경원성 공급원(예를 들면, 비만 세포 또는 면역 세포로부터의 것과 같은 혈관 층 또는 조직 사이질-기원한 분출물)에 의해 개시되고, 감각 신경 말단을 자극하여 신경으로부터 염증성 매개인자의 방출을 유발하는 조직 염증을 말한다. 만성 신경성 염증의 둘 다의 형태(주요 및 2차)이 총 효과는 말초 감각 신경 섬유의 감작화에 의해 유지된 염증성 상태를 가져야 한다. 생성되는 만성 신경성 염증의 생리학적 결과는 예를 들면, 피하 통증(이질 통증, 통각과민증), 관절 통증 및/또는 관절염, 내장 통증 및 기능장애, 폐 기능장애(천식, COPD), 및 방광 기능장애(통증, 과활성 방광)과 같은 것을 생산하는, 문제의 조직에 의존한다.
조성물 또는 화합물은 개인에게 투여된다. 개인은 전형적으로 사람이다. 전형적으로, 통상의 만성 염증 치료에 대한 후보물인 어떠한 개인도 본원에 개재된 만성 염증 치료에 대한 후보물이다. 수술전 평가는 전형적으로 통상의 병력 및 육체적 시험은 물론이고 모든 관련 위험 및 수술의 이점을 포함하는 철저하게 통지된 동의서를 포함한다.
A 본원에 개재된 약제학적 조성물은 치료 유효량의 치료 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "유효량"은 "치료 유효량", "유효 투여량", 또는 "치료 유효 투여량"과 동의어이며, 만성 염증을 치료하기 위한 참조에서 사용되는 경우 요구된 치료 효과를 달성하는데 필요한 본원에 개재된 치료 화합물의 최소 투여량을 말하며 만성 염증과 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 투여량을 포함한다. 만성 염증을 치료하는데 있어서 본원에 개재된 치료 화합물의 효능은 하나 이상의 임상적 증상, 및 또는 상태와 관련된 생리학적 지표를 기준으로 개인에서 개선을 관찰하여 측정할 수 있다. 만성 염증에 있어서의 개선은 또한 동시 치료요법을 위한 감소된 요구도에 의해 나타내어질 수 있다.
특수한 만성 염증에 대해 개인에게 투여될 본원에 개재된 치료 화합물의 적절한 유효량은 만성 염증의 유형, 만성 염증의 위치, 만성 염증의 원인, 만성 염증의 중증도, 요구되는 완화 정도, 요구되는 완화 기간, 사용된 특수한 치료 화합물, 사용된 치료 화합물의 배출율, 사용된 치료 화합물의 약력학, 조성물 속에 포함될 다른 화합물의 특성, 특수한 제형, 특수한 투여 경로, 특수한 특징, 환자의 병력 및 위험 인자, 예를 들면, 연령, 체중, 일반적인 건강 등, 또는 이의 어떠한 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인자를 고려하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 치료 화합물의 반복된 투여가 사용되는 경우, 치료 화합물의 유효량은 투여 빈도, 치료 화합물의 반감기, 또는 이의 어떠한 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인자에 추가로 의존할 것이다. 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량이 사람에게 투여하기 전 동물 모델을 사용하는 생체 내 투여 연구 및 시험관 내 검정으로부터 추정될 수 있음은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 알려져 있다.
당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 치료 유효량은 만성 염증과 관련된 증상을 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%까지 감소시킨다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 치료 유효량은 만성 염증과 관련된 증상을, 예를 들면, 최대 10%, 최대 15%, 최대 20%, 최대 25%, 최대 30%, 최대 35%, 최대 40%, 최대 45%, 최대 50%, 최대 55%, 최대 60%, 최대 65%, 최대 70%, 최대 75%, 최대 80%, 최대 85%, 최대 90%, 최대 95% 또는 최대 100%까지 감소시킨다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 치료 유효량은 만성 염증과 관련된 증상을, 예를 들면, 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 50%까지 감소시킨다.
당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 치료 유효량은 일반적으로 약 0.001mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위이다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 적어도 0.001mg/kg/일, 적어도 0.01mg/kg/일, 적어도 0.1mg/kg/일, 적어도 1.0mg/kg/일, 적어도 5.0mg/kg/일, 적어도 10mg/kg/일, 적어도 15mg/kg/일, 적어도 20mg/kg/일, 적어도 25mg/kg/일, 적어도 30mg/kg/일, 적어도 35mg/kg/일, 적어도 40mg/kg/일, 적어도 45mg/kg/일, 또는 적어도 50mg/kg/일일 수 있다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 0.001mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, or 약 0.001mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 0.01mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 0.1mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다.
당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 1mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 1mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 1mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 치료 화합물의 유효량은 예를 들면, 약 5mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 15mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 30mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 35mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 40mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 45mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 약 5mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 5mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 범위일 수 있다.
투여량은 단일 용량 또는 누적(일련의 투여량)일 수 있으며, 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 만성 염증의 치료는 1회 투여량의 본원에 개재된 약제학적 조성물의 1회 투여를 포함할 수 있다. 달리는, 만성 염증의 치료는 기간의 범위에 걸쳐 수행된 약제학적 조성물의 유효 투여량의 다중 투여, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 매 수일마다 1회, 또는 매주 1회를 포함할 수 있다. 투여 시간은 개인의 증상의 중증도와 같은 이러한 인자에 따라, 개인마다 변할 수 있다. 예를 들면, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 유효 투여량은 한정된 기간 동안, 또는 개인이 더 이상 치료요법을 필요로 하지 않을 때까지 개인에게 1일 1회 투여될 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자는, 개인의 상태가 치료 과정 전체에서 모니터링될 수 있으며 투여된 본원에 개재된 약제학적 조성물이 상응하게 조절될 수 있음을 인지할 것이다.
다양한 투여 경로가 본원에 개재된 치료 화합물을 본원에 개재된 만성 염증을 치료하는 방법에 따라 투여하는데 유용할 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들면, 치료될 만성 염증의 유형, 치료될 만성 염증의 위치, 사용된 특수한 치료 화합물 또는 조성물, 또는 조성물 속에 포함될 다른 화합물, 및 개인의 병력, 위험 인자 및 증상에 따른 다양한 수단 중의 어느 것에 의해 개인에게 투여될 수 있다. 따라서, 국소, 장 또는 비경구 투여 경로가 본원에 개재된 만성 염증을 치료하는데 적합할 수 있다. 흡입, 국소, 비강내, 설하, 주사, 주입, 점적 주입, 직장 및/또는 질내 사용으로 의도된 본원에 개재된 단일의 치료 화합물 또는 본원에 개재된 2개 이상의 치료 화합물을 포함하는 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 따라 제조될 수 있다.
하나의 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 치료 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본원에 개재된 보조제의 부재하를 제외하고는, 동일한 약제학적 조성물 속에 포함된 치료 화합물의 생물-분포보다 상이한 치료 화합물의 생물-분포를 생성한다.
다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물은 대식구에 전달된다. 대식구는 염증 반응의 조절에 관여하는 것으로 여겨지는 주요 세포 유형 중 하나이다. 대식구 속에 존재하는 항염증 활성을 갖는 수득되는 고 수준의 치료 화합물은 만성 염증의 임상적으로 효과적인 치료를 생성한다. 당해 구체예의 관점에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 치료 유효량은 대식구에 우선적으로 전달된다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물은 실질적으로 대식구에 전달된다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 대식구에 전달될 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 양은 투여된 약제학적 조성물 속에 함유된 치료 화합물의 총량의, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%이다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 대식구에 전달될 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 양은 투여된 약제학적 조성물 속에 함유된 치료 화합물의 총량의, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 15% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 35% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 45% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%이다.
다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물은 수지 세포로 전달된다. 수지 세포는 선천성과 적응성 면역성 사이에서 상호작용을 조화시키는 것으로 여겨진 주요 세포 유형 중 하나이다. 수지 세포에 존재하는 항-통증 활성을 갖는 치료 화합물의 생성되는 고 수준은 만성 염증의 임상적으로 효과적인 치료를 생성한다. 당해 구체예의 관점에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 치료 유효량은 수지 세포에게 우선적으로 전달된다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물은 수지 세포에 실질적으로 전달된다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 수지 세포로 전달될 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 양은 투여된 약제학적 조성물 속에 함유된 치료 화합물의 총 양의, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%이다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 개인에게 투여시, 수지 세포로 전달된 본원에 개재된 약제학적 조성물의 치료 화합물의 양은 투여된 약제학적 조성물 속에 함유된 치료 화합물의 총 양의, 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 15% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 35% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 45% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%이다.
다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 위장 자극을 감소시킨다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 위장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 여전히 다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고, 동일한 본원에 개재된 약제학적 조성물과 비교하여 위장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고, 동일한 본원에 개재된 약제학적 조성물과 비교하여 위장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 위장 자극을, 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%까지 감소시킨다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 위장 자극을 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 15% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 35% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 45% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 범위로 감소시킨다.
다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 장 자극을 감소시킨다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 여전히 다른 구체예에서, 개인에게 투여시, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 동일한 본원에 개재된 약제학적 조성물과 비교하여 장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 당해 구체예의 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 동일한 본원에 개재된 약제학적 조성물과 비교하여 장 자극을 실질적으로 감소시킨다. 당해 구체예의 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 본원에 개재된 동일한 약제학적 조성물과 비교하여 장 자극을 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 100% 감소시킨다. 당해 구체예의 여전히 다른 관점에서, 본원에 개재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 보조제의 부재하에서를 제외하고는, 본원에 개재된 동일한 약제학적 조성물과 비교하여 장 자극을 예를 들면, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 15% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 35% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 45% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 감소시킨다.
본원에 개재된 약제학적 조성물은 다른 치료 화합물과 함께 개인에게 투여되어 치료의 전체 치료 효과를 증가시킨다. 증상을 치료하기 위한 다수의 화합물의 사용은 유리한 효과를 증가시킬 수 있으나 부작용의 존재를 감소시킨다.
또한, 본 발명의 구체예들은 다음과 같이 설명될 수 있다:
1. (a)항염증성 활을 갖는 것을 특징으로 하는 치료 화합물; (b) 실온에서 고형인 지질; 및 (c)실온에서 액상인 지질을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
2. 구체예 1에 있어서, 상기 조성물은 안정제 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
3. 구체예 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 중화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
4. 구체예 1 내지 3에 있어서, 상기 고용체 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
5. 구체예 1 내지 4에 있어서, 상기 고용체 약제학적 조성물은 친수성 용매를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
6. 구체예 1 내지 5에 있어서, 상기 항염증 활성은 염증유발분자의 양을 감소시키는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
7. 구체예 6에 있어서, 상기 염증유발분자 P물질(substance P, SP), 칼시토닌 유전자-관련펩티드(calcitonin gene-related peptide, CGRP), 글루타메이트(glutamate), 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
8. 구체예 7에 있어서, 상기 항염증 활성은 SP, CGRP, 글루타메이트, 또는 이들의 조합의 양을 적어도 10% 감소시키는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
9. 구체예 1 내지 8에 있어서, 상기 항염증 활성은 염증유발프로스타글란딘(inflammation inducing prostaglandin) 의 양을 감소시키는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
10. 구체예 9에 있어서, 상기 염증유발프로스타글란딘의 양은 적어도 10% 감소하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
11. 구체예 1 내지 10에 있어서, 상기 항염증 활성은 PPAR 신호경로를 자극하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
12. 구체예 1에 있어서, 상기 PPAR 신호경로의 적어도 10%는 자극 받는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
13. 구체예 1 내지 12에 있어서, 상기 항염증 활성은 대식세포 M1 세포의 노화를 유도하거나 대식세포 M2 세포의 분화를 촉진하거나, 또는 이들 모두가 이루어지는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
14. 구체예 1 내지 13에 있어서, Th1 세포로부터 방출되는 인터페론-감마(Interferon-gamma, IFNγ), 종양괴사인자-알파(Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), 인터루킨-12(Interleukin-12, IL-12), 또는 이들의 조합의 양을 줄이는 상기 항염증 활성은 Th2 세포로부터 방출되는 IL-10 의 양을 증가시키는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
15. 구체예 14에 있어서, Th1 세포로부터 방출되는 IFNγ, TNF-α, IL-12, 또는 이들의 조합의 양은 적어도 10% 감소하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
16. 구체예 14에 있어서, 상기 Th2 세포로부터 방출되는 IL-10의 양은 적어도 10% 증가하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
17. 구체예 1 내지 16에 있어서, 상기 치료 화합물은 3.0 이상의 logP 값을 갖는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
18. 구체예 1 내지 16에 있어서, 상기 치료 화합물은 약 2.2 내지 약 3.0의 logP 값을 갖는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
19. 구체예 1 내지 16에 있어서, 상기 치료 화합물은 약 2.0 이하의 logP 값을 갖는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
20. 구체예 1 내지 19에 있어서, 상기 치료 화합물은 소수성인 극성인 표면영역을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
21. 구체예 1 내지 20에 있어서, 상기 치료 화합물은 8.0 nm2 미만인 극성인 표면영역을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
22. 구체예 1 내지 20에 있어서, 상기 치료 화합물은 6.0 nm2 미만인 극성인 표면영역을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
23. 구체예 1 내지 22에 있어서, 상기 치료 화합물은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
24. 구체예 23에 있어서, 상기 치료 화합물은 NSAID는 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
25. 구체예 1 내지 24에 있어서, 상기 치료 화합물은은 PPARα 아고니스트, PPARβ/δ 아고니스트, PPARγ 아고니스트, 또는 그리타잘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
26. 구체예 1 내지 25에 있어서, 상기 치료 화합물은 면역억제제, 요산뇨증 치료용 약물, 아그리콘, 또는 칸나비디올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
27. 구체예 1 내지 26에 있어서, 상기 치료 화합물은은 리아노딘 수용체 안타고니스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
28. 구체예 27에 있어서, 상기 리아노딘 수용체 안타고니스트는 아주모렌 또는 단트로렌인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
29. 구체예 1 내지 28에 있어서, 상기 치료 화합물은 핵수용체 결합제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
30. 구체예 29에 있어서, 상기 핵수용체 결합제는 레티노산 수용체(RAR) 결합제, 레티노이드 X 수용체(RXR) 결합제, 간 X 수용체(LXR) 결합제, 비타민 D 결합제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
31. 구체예 1 내지 30에 있어서, 상기 치료 화합물은 항고지혈증 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
32. 구체예 31에 있어서, 상기 치료 화합물은 항고지혈증 치료제는 안지오텐션(Angiotension) II 수용체 안타고니스트, ACE 억제제, 포스포디에스테라아제 억제제, 피브레이트, 스타틴, 토코트리에놀, 니아신, 담즙산 격리제(수지), 콜레스테롤 흡수 억제제, 췌장 리파아제 억제제, 교감신경 흥분성 아민, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
33. 구체예 32에 있어서, 상기 안지오텐션 II 수용체 안타고니스트는 아질사르탄, 칸데살탄, 에프로살탄, 일베살탄, 로살탄, 오메살탄, 텔미살탄, 및 발살탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
34. 구체예 32에 있어서, 상기 ACE 억제제는 술피드릴-함유 제제, 디카복실레이트-함유 제제, 포스포네이트-함유 제제, 카소키닌, 및 락토키닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
35. 구체예 32에 있어서, 상기 포스포디에스테라아제 억제제는 PDE 1 선택성 억제제, PDE 2 선택성 억제제, PDE 3 선택성 억제제, PDE 4 선택성 억제제, PDE 5 선택성 억제제, 또는PDE 10 선택성 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
36. 구체예 32에 있어서, 상기 피브레이트는 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 크로피브레이트, 젬피브로질, 페노피르레이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
37. 구체예 32에 있어서, 상기 스타틴은 아톨바스타틴, 프루바스타틴, 노바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
38. 구체예 32에 있어서, 상기 니아신은 아시피목스(acipimox), 니아신, 니코티나미드(nicotinamide), 비타민 B3, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
39. 구체예 32에 있어서, 상기 담즙산 봉쇄제는 콜레스티라민(Cholestyramine), 코레세베람(Colesevelam), 코레스티폴, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
40. 구체예 32에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브(Ezetimibe), 식물스테롤(phytosterol), 스테롤, 스타놀(stanol), 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
41. 구체예 32에 있어서, 상기 지방흡수 억제제 올리스탯(Orlistat)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
42. 구체예 32에 있어서, 상기 교감신경 흥분성 아민은 크렌부테롤, 살부타몰, 에페드린, 프소이도에페드린, 메탐페타민, 암페타민, 페닐레프린, 이소프로테레놀, 도부타민, 메틸페니데이트, 리스덱삼페타민, 카틴, 카티논, 메트카티논, 코카인, 벤질피페라진(BZP), 메틸렌디옥시피로발레론(MDPV), 4-메틸라미노렉스, 페모린, 펜메크라진, 프로필헥세드린, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
43. 구체예 1 내지 42에 있어서, 상기 치료 화합물은 항암제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
44. 구체예 43에 있어서, 상기 항암제는 알킬화제, 대사길항물질, 식물체 알칼로이드 및 테르펜, 토포이소메르아제 억제제 또는 세포독성 항생제 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
45. 구체예 1 내지 44에 있어서, 상기 치료 화합물은 메트포르민, 쿨쿠민, 글리시르레틴산, 또는 6-소가올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
46. 구체예 1 내지 44에 있어서, 상기 치료 화합물은 항생제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
47. 구체예 46에 있어서, 상기 항생제는 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 또는 에탐부톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
48. 구체예 1 내지 47에 있어서, 상기 치료 화합물은 항기생충제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
49. 구체예 48에 있어서, 상기 항기생충제는 아바멕틴, 모네판텔과 같은 아미노아세토니트릴, 벤지미다졸, 디에틸카르바마진, 일베르멕틴, 레바미솔, 니크로사미드, 에모뎁시드와 같은 옥타데프시펩티드, 포스폰산(메트리포네이트), 프라지쿠안텔, 데르쿠안텔과 같은 스피로인돌, 또는 수라민 피란텔 파모에이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
50. 구체예 1 내지 49에 있어서, 상기 치료 화합물은 항-말라리아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
51. 구체예 50에 있어서, 상기 항-말라리아제는 아모디아퀸, 알테미신닌, 아토바쿠원, 크로로퀸, 크린다마이신, 독시사이크린, 하로판트린, 메프로퀸, 프리마퀸, 프로구아닐, 피리메타민, 퀴니막스 및 퀴니딘과 같은 퀴닌 및 이와 관련된 제제, 루피가롤, 및 술파독신과 같은 술포나미드 또는 술파메톡시피리다진을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
52. 구체예 51에 있어서, 상기 알테미신닌은 알티터, 아르테메터, 알테미신닌, 알테수네이트, 또는 디하이드로알테미신닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
53. 구체예 1 내지 52에 있어서, 상기 치료 화합물은 치료 화합물의 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
54. 구체예 1 내지 53에 있어서, 상기 치료 화합물은 구체예 23 내지 53에 따른 치료 화합물의 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
55. 구체예 1 내지 54에 있어서, 상기 치료 화합물의 용량은 약 90 중량% 미만, 약 80 중량% 미만, 약 70 중량% 미만, 약 65 중량% 미만, 약 60 중량% 미만, 약 55 중량% 미만, 약 50 중량% 미만, 약 45 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만 또는 약 1 중량% 내지 90 중량%, 약 1 중량% 내지 80 중량%, 약 1 중량% 내지 75 중량%, 약 1 중량% 내지 70 중량%, 약 1 중량% 내지 65 중량%, 약 1 중량% 내지 60 중량%, 약 1 중량% 내지 55 중량%, 약 1 중량% 내지 50 중량%, 약 1 중량% 내지 45 중량%, 약 1 중량% 내지 40 중량%, 약 1 중량% 내지 35 중량%, 약 1 중량% 내지 30 중량%, 약 1 중량% 내지 25 중량%, 약 1 중량% 내지 20 중량%, 약 1 중량% 내지 15 중량%, 약 1 중량% 내지 10 중량%, 약 1 중량% 내지 5 중량%, 약 2 중량% 내지 50 중량%, 약 2 중량% 내지 40 중량%, 약 2 중량% 내지 30 중량%, 약 2 중량% 내지 20 중량%, 약 2 중량% 내지 10 중량%, 약 4 중량% 내지 50 중량%, 약 4 중량% 내지 40 중량%, 약 4 중량% 내지 30 중량%, 약 4 중량% 내지 20 중량%, 약 4 중량% 내지 10 중량%, 약 6 중량% 내지 50 중량%, 약 6 중량% 내지 40 중량%, 약 6 중량% 내지 30 중량%, 약 6 중량% 내지 20 중량%, 약 6 중량% 내지 10 중량%, 약 8 중량% 내지 50 중량%, 약 8 중량% 내지 40 중량%, 약 8 중량% 내지 30 중량%, 약 8 중량% 내지 20 중량%, 약 8 중량% 내지 15 중량%, 또는 약 8% 내지 12 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
56. 구체예 1 내지 55에 있어서, 상기 치료 화합물의 용량은 약 0.1% 내지 약 45 중량%, 약 0.1% 내지 약 40 중량%, 약 0.1% 내지 약 35 중량%, 약 0.1% 내지 약 30 중량%, 약 0.1% 내지 약 25 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1% 내지 약 45 중량%, 약 1% 내지 약 40 중량%, 약 1% 내지 약 35 중량%, 약 1% 내지 약 30 중량%, 약 1% 내지 약 25 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5% 내지 약 45 중량%, 약 5% 내지 약 40 중량%, 약 5% 내지 약 35 중량%, 약 5% 내지 약 30 중량%, 약 5% 내지 약 25 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 10% 내지 약 45 중량%, 약 10% 내지 약 40 중량%, 약 10% 내지 약 35 중량%, 약 10% 내지 약 30 중량%, 약 10% 내지 약 25 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 약 15% 내지 약 45 중량%, 약 15% 내지 약 40 중량%, 약 15% 내지 약 35 중량%, 약 15% 내지 약 30 중량%, 약 15% 내지 약 25 중량%, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 약 20% 내지 약 45 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 20% 내지 약 35 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 20% 내지 약 25 중량%, 약 25% 내지 약 45 중량%, 약 25% 내지 약 40 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 25% 내지 약 30 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
57. 구체예 1 내지 56에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는실온에서 고형인 지질은 약제학적으로 허용되는글리세로지질, 약제학적으로 허용되는글리콜 지방산 에스테르, 약제학적으로 허용되는폴리에테르 지방산 에스테르, 약제학적으로 허용되는지질의 혼합물, 또는 이들의 모든 조합인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
58. 구체예 1 내지 57에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는글리세로지질은 코코아 버터, PEG-6 스테아레이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트(TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63)의 혼합물, 트리세테아레트-4 포스페이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트(SEDEFOS® 75)의 혼합물, 글리세롤 모노스테아레이트 및 PEG-75 스테아레이트(GELOT®)의 혼합물, 세틸알콜 및 에톡시화된 지방알콜(세테쓰-2-, 스테아레쓰-20)(EMULCIRE®)의 혼합물, 약 33°C(GELUCIRE® 33/01)의 녹는점을 갖는 포화된 C10-C18 트리글리세리드의 혼합물, 약 39°C(GELUCIRE® 39/01)의 녹는점을 갖는 포화된 C10-C18 트리글리세리드의 혼합물, 약 43°C(GELUCIRE® 43/01)의 녹는점을 갖는 포화된 C10-C18 트리글리세리드의 혼합물, 글리세롤 모노스테아레이트 40-55(타입 I) 및 디글리세리드(GELEOL® Mono 및 디글리세리드)의 혼합물, 및 미디움-사슬 트리글리세리드(LABRAFAC® Lipophile WL 1349)의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
59. 구체예 1 내지 58에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는글리콜 지방산 에스테르는 에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및디프로필렌 지방산 에스테르, 에틸렌글리콜 카프리레이트, 에틸렌글리콜 페라고네이트, 에틸렌글리콜 카프레이트, 에틸렌글리콜 운데시레이트, 에틸렌글리콜 라우레이트, 에틸렌글리콜 트리데시레이트, 에틸렌글리콜 미리스테이트, 에틸렌글리콜 미리스토레이트, 에틸렌글리콜 펜타데식레이트, 에틸렌글리콜 팔미테이트, 에틸렌글리콜 팔미토리에이트, 에틸렌글리콜 사피에네이트, 에틸렌글리콜 마르가레이트, 에틸렌글리콜 스테아레이트, 에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 에틸렌글리콜 올리에이트, 에틸렌글리콜 에라이데이트, 에틸렌글리콜 백시네이트, 에틸렌글리콜 리노리에이트, 에틸렌글리콜 리노에라이데이트, 에틸렌글리콜 α-리노레네이트, 에틸렌글리콜 γ-리노레네이트, 에틸렌글리콜 스테아리도네이트, 에틸렌글리콜 카프프리로카프레이트, 에틸렌글리콜 디카프프리로카프레이트, 디에틸렌 글리콜 카프리레이트, 디에틸렌 글리콜 페라고네이트, 디에틸렌 글리콜 카프레이트, 디에틸렌 글리콜 운데시레이트, 디에틸렌 글리콜 라우레이트, 디에틸렌 글리콜 트리데시레이트, 디에틸렌 글리콜 미리스테이트, 디에틸렌 글리콜 미리스토레이트, 디에틸렌 글리콜 펜타데식레이트, 디에틸렌 글리콜 팔미테이트, 디에틸렌 글리콜 팔미토리에이트, 디에틸렌 글리콜 사피에네이트, 디에틸렌 글리콜 마르가레이트, 디에틸렌 글리콜 스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 올레에이트, 디에틸렌 글리콜 에라이데이트, 디에틸렌 글리콜 백시네이트, 디에틸렌 글리콜 리노리에이트, 디에틸렌 글리콜 리노에라이데이트, 디에틸렌 글리콜 α-리노레네이트, 디에틸렌 글리콜 γ-리노레네이트, 디에틸렌 글리콜 스테아리도네이트, 디에틸렌 글리콜 카프프리로카프레이트, 디에틸렌 글리콜 디카프프리로카프레이트, 프로필렌 글리콜 카프리레이트, 프로필렌 글리콜 페라고네이트, 프로필렌 글리콜 카프레이트, 프로필렌 글리콜 운데시레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 트리데시레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 미리스토레이트, 프로필렌 글리콜 펜타데식레이트, 프로필렌 글리콜 팔미테이트, 프로필렌 글리콜 팔미토리에이트, 프로필렌 글리콜 사피에네이트, 프로필렌 글리콜 마르가레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프로필렌 글리콜 올레에이트, 프로필렌 글리콜 에라이데이트, 프로필렌 글리콜 백시네이트, 프로필렌 글리콜 리노리에이트, 프로필렌 글리콜 리노에라이데이트, 프로필렌 글리콜 α-리노레네이트, 프로필렌 글리콜 γ-리노레네이트, 프로필렌 글리콜 스테아리도네이트, 프로필렌 글리콜 카프프리로카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프프리로카프레이트, 디프로필렌 글리콜 카프리레이트, 디프로필렌 글리콜 페라고네이트, 디프로필렌 글리콜 카프레이트, 디프로필렌 글리콜 운데시레이트, 디프로필렌 글리콜 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 트리데시레이트, 디프로필렌 글리콜 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 미리스토레이트, 디프로필렌 글리콜 펜타데식레이트, 디프로필렌 글리콜 팔미테이트, 디프로필렌 글리콜 팔미토리에이트, 디프로필렌 글리콜 사피에네이트, 디프로필렌 글리콜 마르가레이트, 디프로필렌 글리콜 스테아레이트, 디프로필렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 디프로필렌 글리콜 올레에이트, 디프로필렌 글리콜 에라이데이트, 디프로필렌 글리콜 백시네이트, 디프로필렌 글리콜 리노리에이트, 디프로필렌 글리콜 리노에라이데이트, 디프로필렌 글리콜 α-리노레네이트, 디프로필렌 글리콜 γ-리노레네이트, 디프로필렌 글리콜 스테아리도네이트, 디프로필렌 글리콜 카프프리로카프레이트, 디프로필렌 글리콜 디카프프리로카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트(MONOSTEOL®), 프로필렌 글리콜 디카프리로카프레이트(LABRAFAC® PG), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(타입 I)(LAURO글리콜® FCC), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(타입 II)(LAURO글리콜® 90), 프로필렌 글리콜 모노카프리레이트(타입 I)(CAPRYOL® PGMC), 프로필렌 글리콜 모노카프리레이트(타입 II)(CAPRYOL® 90), 또는 이들의 모든 조합인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
60. 구체예 1 내지 59에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는폴리에테르 지방산 에스테르는 PEG 지방산 에스테르, PEG 그리세릴 지방산, PEG 지방산 에스테르 글리세리드, PPG 지방산 에스테르, PPG 그리세릴 지방산, 또는 PPG 지방산 에스테르 글리세리드인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
61. 구체예 1 내지 60에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는실온에서 고형인 지질은 고용체 조성물을 형성하는데 충분한 용량인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
62. 구체예 1 내지 61에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는실온에서 고형인 지질의 용량은 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 35 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 45 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 55 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 65 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 75 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 85 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 또는 적어도 99 중량% 또는 약 30% 내지 약 99 중량%, 약 35% 내지 약 99 중량%, 약 40% 내지 약 99 중량%, 약 45% 내지 약 99 중량%, 약 50% 내지 약 99 중량%, 약 30% 내지 약 98 중량%, 약 35% 내지 약 98 중량%, 약 40% 내지 약 98 중량%, 약 45% 내지 약 98 중량%, 약 50% 내지 약 98 중량%, 약 30% 내지 약 95 중량%, 약 35% 내지 약 95 중량%, 약 40% 내지 약 95 중량%, 약 45% 내지 약 95 중량%, 또는 약 50% 내지 약 95 중량% 또는 약 70% 내지 약 97 중량%, 약 75% 내지 약 97 중량%, 약 80% 내지 약 97 중량%, 약 85% 내지 약 97 중량%, 약 88% 내지 약 97 중량%, 약 89% 내지 약 97 중량%, 약 90% 내지 약 97 중량%, 약 75% 내지 약 96 중량%, 약 80% 내지 약 96 중량%, 약 85% 내지 약 96 중량%, 약 88% 내지 약 96 중량%, 약 89% 내지 약 96 중량%, 약 90% 내지 약 96 중량%, 약 75% 내지 약 93 중량%, 약 80% 내지 약 93 중량%, 약 85% 내지 약 93 중량%, 약 88% 내지 약 93 중량%, 약 89% 내지 약 93 중량%, 또는 약 90% 내지 약 93 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
63. 구체예 1 내지 62에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는실온에서 액상인 지질은 모노글리세리드인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
64. 구체예 63에 있어서, 상기 모노글리세리드는 글리세롤 모노미리스톨레에이트, 글리세롤 모노팔미톨레에이트, 글리세롤 모노사피엔에이트, 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노엘라이데이트, 글리세롤 모노백세네이트, 글리세롤 모노리노리에이트, 글리세롤 모노리노엘라이데이트, 글리세롤 모노리노레네이트, 글리세롤 모노스테아리도네이트, 글리세롤 모노에이코세노에이트, 글리세롤 모노메아데이트, 글리세롤 모노아라키도네이트, 글리세롤 모노에이코사펜태노에이트, 글리세롤 모노에루케이트, 글리세롤 모노도코사헥새노에이트, 글리세롤 모노네르보네이트, 그리세릴 디베헤네이트(COMPRITOL® 888), 글리세롤 베헤네이트(COMPRITOL® E ATO), 글리세롤 디팔미토스테아레이트(Biogapress Vegetal BM297ATO), 글리세롤 디스테아레이트(타입 I)(PRECIROL® ATO 5), 및 글리세롤 모노리노리에이트(MAISINE™ 35-1)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
65. 구체예 1 내지 64에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는실온에서 액상인 지질은 치료 화합물을 용해하는데 충분한 용량인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
66. 구체예 1 내지 65에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는실온에서 액상인 지질의 용량은 약 90 중량% 미만, 약 80 중량% 미만, 약 70 중량% 미만, 약 65 중량% 미만, 약 60 중량% 미만, 약 55 중량% 미만, 약 50 중량% 미만, 약 45 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만 또는 약 1 중량% 내지 90 중량%, 약 1 중량% 내지 80 중량%, 약 1 중량% 내지 70 중량%, 약 1 중량% 내지 60 중량%, 약 1 중량% 내지 50 중량%, 약 1 중량% 내지 40 중량%, 약 1 중량% 내지 30 중량%, 약 1 중량% 내지 20 중량%, 약 1 중량% 내지 10 중량%, 약 2 중량% 내지 50 중량%, 약 2 중량% 내지 40 중량%, 약 2 중량% 내지 30 중량%, 약 2 중량% 내지 20 중량%, 약 2 중량% 내지 10 중량%, 약 4 중량% 내지 50 중량%, 약 4 중량% 내지 40 중량%, 약 4 중량% 내지 30 중량%, 약 4 중량% 내지 20 중량%, 약 4 중량% 내지 10 중량%, 약 6 중량% 내지 50 중량%, 약 6 중량% 내지 40 중량%, 약 6 중량% 내지 30 중량%, 약 6 중량% 내지 20 중량%, 약 6 중량% 내지 10 중량%, 약 8 중량% 내지 50 중량%, 약 8 중량% 내지 40 중량%, 약 8 중량% 내지 30 중량%, 약 8 중량% 내지 20 중량%, 약 8 중량% 내지 15 중량%, 또는 약 8% 내지 12 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
67. 구체예 1 내지 66에 있어서, 상기 안정제는 액상 글리콜 고분자, 일가 알콜, 이소소르비데 디메틸 에테르, 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(2-(2-에톡시에톡시)에탄올)(TRANSCUTOL®)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
68. 구체예 67에 있어서, 상기 액상 글리콜 고분자는 액상 PEG 고분자 및/또는 액상 PPH 고분자 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
69. 구체예 68에 있어서, 상기 일가 알코올은 에탄올, 포로판올, 부탄올, 펜타놀, 또는 1-헥사데카놀(1- hexadecanol) 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
70. 구체예 1 내지 69에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는안정제는 치료 화합물에 존재하는 유리산 또는 염기를 안정화하는데 충분한 용량인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
71. 구체예 1 내지 70에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는안정제의 용량은 약 40 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 미만 약 19 중량%, 미만 약 18 중량%, 미만 약 17 중량%, 미만 약 16 중량%, 약 15 중량% 미만, 미만 약 14 중량%, 미만 약 13 중량%, 미만 약 12 중량%, 미만 약 11 중량%, 약 10 중량% 미만, 미만 약 9 중량%, 미만 약 8 중량%, 미만 약 7 중량%, 미만 약 6 중량%, 약 5 중량% 미만, 미만 약 4 중량%, 미만 약 3 중량%, 미만 약 2 중량%, 또는 미만 약 1% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 12 중량%, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 18 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 약 2 중량% 내지 약 7 중량%, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 12 중량%, 약 2 중량% 내지 약 15 중량%, 약 2 중량% 내지 약 18 중량%, 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 약 3 중량% 내지 약 5 중량%, 약 3 중량% 내지 약 7 중량%, 약 3 중량% 내지 약 10 중량%, 약 3 중량% 내지 약 12 중량%, 약 3 중량% 내지 약 15 중량%, 약 3 중량% 내지 약 18 중량%, 약 3 중량% 내지 약 20 중량%, 약 4 중량% 내지 약 5 중량%, 약 4 중량% 내지 약 7 중량%, 약 4 중량% 내지 약 10 중량%, 약 4 중량% 내지 약 12 중량%, 약 4 중량% 내지 약 15 중량%, 약 4 중량% 내지 약 18 중량%, 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 7 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 5 중량% 내지 약 12 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 약 18 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 6 중량% 내지 약 7 중량%, 약 6 중량% 내지 약 10 중량%, 약 6 중량% 내지 약 12 중량%, 약 6 중량% 내지 약 15 중량%, 약 6 중량% 내지 약 18 중량%, 약 6 중량% 내지 약 20 중량%, 약 7 중량% 내지 약 10 중량%, 약 7 중량% 내지 약 12 중량%, 약 7 중량% 내지 약 15 중량%, 약 7 중량% 내지 약 18 중량%, 약 7 중량% 내지 약 20 중량%, 약 8 중량% 내지 약 10 중량%, 약 8 중량% 내지 약 12 중량%, 약 8 중량% 내지 약 15 중량%, 약 8 중량% 내지 약 18 중량%, 약 8 중량% 내지 약 20 중량%, 약 9 중량% 내지 약 10 중량%, 약 9 중량% 내지 약 12 중량%, 약 9 중량% 내지 약 15 중량%, 약 9 중량% 내지 약 18 중량%, 약 9 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 12 중량%, 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 약 10 중량% 내지 약 18 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
72. 구체예 1 내지 71에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는안정제는 용매로 사용되지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
73. 구체예 1 내지 72에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는안정제는 상기 치료 화합물의 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
74. 구체예 1 내지 73에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는중화제는 치료 화합물이 용해될 때 생성되는 이온전하를 중화하는데 충분한 용량인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
75. 구체예 1 내지 74에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는중화제의 용량은 상기 치료 화합물에 대하여 1 당량체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
76. 구체예 1 내지 75에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는중화제의 용량은 상기 치료 화합물에 대하여 1당량체 미만인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
77. 구체예 1 내지 76에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는중화제의 용량은 상기 치료용 화합에 대하여 1 당량체 초과인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
78. 구체예 1 내지 77에 있어서, 상기 중화제의 용량은 약 90 중량% 미만, 약 80 중량% 미만, 약 70 중량% 미만, 약 65 중량% 미만, 약 60 중량% 미만, 약 55 중량% 미만, 약 50 중량% 미만, 약 45 중량% 미만, 약 40 중량% 미만, 약 35 중량% 미만, 약 30 중량% 미만, 약 25 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만 또는 약 1 중량% 내지 90 중량%, 약 1 중량% 내지 80 중량%, 약 1 중량% 내지 75 중량%, 약 1 중량% 내지 70 중량%, 약 1 중량% 내지 65 중량%, 약 1 중량% 내지 60 중량%, 약 1 중량% 내지 55 중량%, 약 1 중량% 내지 50 중량%, 약 1 중량% 내지 45 중량%, 약 1 중량% 내지 40 중량%, 약 1 중량% 내지 35 중량%, 약 1 중량% 내지 30 중량%, 약 1 중량% 내지 25 중량%, 약 1 중량% 내지 20 중량%, 약 1 중량% 내지 15 중량%, 약 1 중량% 내지 10 중량%, 약 1 중량% 내지 5 중량%, 약 2 중량% 내지 50 중량%, 약 2 중량% 내지 40 중량%, 약 2 중량% 내지 30 중량%, 약 2 중량% 내지 20 중량%, 약 2 중량% 내지 10 중량%, 약 4 중량% 내지 50 중량%, 약 4 중량% 내지 40 중량%, 약 4 중량% 내지 30 중량%, 약 4 중량% 내지 20 중량%, 약 4 중량% 내지 10 중량%, 약 6 중량% 내지 50 중량%, 약 6 중량% 내지 40 중량%, 약 6 중량% 내지 30 중량%, 약 6 중량% 내지 20 중량%, 약 6 중량% 내지 10 중량%, 약 8 중량% 내지 50 중량%, 약 8 중량% 내지 40 중량%, 약 8 중량% 내지 30 중량%, 약 8 중량% 내지 20 중량%, 약 8 중량% 내지 15 중량%, 또는 약 8% 내지 12 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
79. 구체예 1 내지 78에 있어서, 상기 중화제의 용량은 약 0.1% 내지 약 45 중량%, 약 0.1% 내지 약 40 중량%, 약 0.1% 내지 약 35 중량%, 약 0.1% 내지 약 30 중량%, 약 0.1% 내지 약 25 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1% 내지 약 45 중량%, 약 1% 내지 약 40 중량%, 약 1% 내지 약 35 중량%, 약 1% 내지 약 30 중량%, 약 1% 내지 약 25 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5% 내지 약 45 중량%, 약 5% 내지 약 40 중량%, 약 5% 내지 약 35 중량%, 약 5% 내지 약 30 중량%, 약 5% 내지 약 25 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 10% 내지 약 45 중량%, 약 10% 내지 약 40 중량%, 약 10% 내지 약 35 중량%, 약 10% 내지 약 30 중량%, 약 10% 내지 약 25 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 약 15% 내지 약 45 중량%, 약 15% 내지 약 40 중량%, 약 15% 내지 약 35 중량%, 약 15% 내지 약 30 중량%, 약 15% 내지 약 25 중량%, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 약 20% 내지 약 45 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 20% 내지 약 35 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 20% 내지 약 25 중량%, 약 25% 내지 약 45 중량%, 약 25% 내지 약 40 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 25% 내지 약 30 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
80. 만성염증환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 구체예 1 내지 72에 따른 약제조성물을 필요로 하는 환자에게 상기 약제조성물을 투약하는 단계를 포함하고, 이러한 투여로 인해 만성염증과 관련된 증상이 감소하고, 이로 인해 환자를 치료할 수 있는 것을 특징으로 한다
81. 만성염증 치료용 약제를 제조하는데 있어서 구체예 1 내지 79에 따른 약제조성물의 용도.
82. 만성염증 치료를 위한 구체예 1 내지 79에 따른 약제조성물의 용도.
83. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 여드름, 위산역류/속쓰림, 연령과 관련된 황반 퇴화(AMD), 알러지, 알레르기성 비염, 알츠하이머, 근위축성 측색 경화증, 빈혈, 맹장염, 동맥염, 관절염, 천식, 죽상경화증, 자가면역장애, 귀두염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 수포성류천포창, 화상, 윤활낭염, 암, 심정지, 심장마비, 심장염, 소아 지방변증, 봉와직염, 자궁 경부염, 담관염, 담낭염, 융모양 막염, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 간경변, 대장염, 울혈성 심부전, 결막염, 시클로포스파미드-유발 방광염, 낭포성 섬유증, 방광염, 감기, 누선염, 피부염, 피부 근육염, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병 성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 궤양, 소화질환, 습진, 폐기종, 뇌염, 심장 내막염, 자궁 내막염, 장염, 과염, 부고환염, 근막염, 섬유 근육통, 섬유증, 결합조직염, 위염, 위장염, 치은염, 사구체신염, 설염, 심장 질환, 심장판막 기능장애, 간염, 화농성 한선염, 헌팅턴병, 고지혈증 췌장염, 고혈압, 회장염, 감염, 염증성 장질환, 염증성 심비대, 염증성 신경병증, 인슐린 내성, 간질성 방광염, 간질성 신염, 홍채염, 허혈, 허혈성 심장질환, 각막염, 각막 결막염, 후두염, 루푸스 신염, 유선염, 유양 돌기염, 수막염, 대사 증후군(증후군 X), 편두통, 다발성경화증, 척추염, 심근염, 근육염, 신장염, 비알콜성 지방간염, 비만, 제염, 난항염증, 고환염, 성골 연골염, 골감소증, 골수염, 골다공증, 골염, 이염, 췌장염, 파킨슨병, 이하선염, 골반 염증성질환, 수포창, 심낭염, 복막염, 인두염, 정맥염, 흉막염, 폐렴, 다낭성 신염, 직장염, 전립선염, 건선, 치수염, 신우 신염, 문맥염, 신부전, 재관류 손상, 망막염, 류마티스열, 비염, 난관염, 사르코이드증, 타액선염, 부비동염, 경련성 결장, 협착, 구내염, 뇌졸중, 수술 합병증, 활막염, 건염, 건병증, 건막염, 혈전 정맥염, 편도선염, 외상, 외상성 뇌 손상, 이식 거부, 삼각부염, 결핵, 종양, 요도염, 점액낭염, 포도막염, 질염, 맥관염, 또는 음운염과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
84. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 조직 염증인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
85. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 전신 염증 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
86. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 관절염인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
87. 구체예 83 또는 86에 있어서, 상기 관절염은 단일 관절염, 빈발성 관절염, 또는 다발성 관절염인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
88. 구체예 140 또는 143에 있어서, 상기 관절염은 자가 면역성 질환 또는 비자가 면역성 질환인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
89. 구체예 83 또는 86에 있어서, 상기 관절염은 골관절염, 류마티스 관절염, 소아특발성 관절염, 화농성 관절염, 척추관절증, 통풍, 위통풍, 또는 스틸병인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
90. 구체예 89에 있어서, 상기 척추관절증은 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 반응성 관절염(라이터 증후군), 건선성 관절염, 염증성 장질환과 관련된 장병성 관절염, 위플병 또는 질 출혈인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
91. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 자가면역질환인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
92. 구체예 83 또는 91에 있어서, 상기 자가면역질환은 전신 자가면역질환 또는 조직 특이적인 자가면역질환인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
93. 구체예 83 또는 91에 있어서, 상기 자가면역질환은 급성 파종성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM), 에디슨병, 알레르기, 항-인지질 항체 증후군(anti-phospholipid antibody syndrome, APS), 자가면역성 용혈성빈혈, 자가면역간염, 자가면역 내이질환, 수포성 유천포창, 소아지방변증, 샤 가스병, 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 1형 당뇨병(diabetes mellitus type 1, IDDM), 자궁 내막증, 구드패스츄어 증후군, 그레이브즈병, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome, GBS), 하시모토 갑상선염, 화농성 한선염, 특발성 혈소판 ??감소성 자반증, 염증성 장질환, 간질성 방광염, 루푸스(원반모양 홍반 루푸스를 포함함), 약물-유발 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 신생아 루푸스, 아급성 피부형 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 낭창, 피부경화증, 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS), 중증 근무력증, 근육병, 기면증, 신경근육긴장증, 심성성 천포창, 악성빈혈, 일차성 담즙성 간경화증, 급성산재성뇌척수염, 류머티스성 열, 정신 분열증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 건막염, 맥관염, 또는 백반증인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
94. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 근질환인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
95. 구체예 93 또는 94에 있어서, 상기 근질환은 피부근염, 봉입체 근염, 또는 다발근육염인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
96. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 맥관염인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
97. 구체예 83, 93 또는 96에 있어서, 상기 맥관염은 버거병(Buerger's disease), 동맥염, 대뇌의 혈관염, 척-스트라우스 동맥염(Churg-Strauss arteritis), 크리오글로불린혈증(cryoglobulinemia), 한냉글로불린혈증(essential cryoglobulinemic vasculitis), 거대세포 동맥염(giant cell arteritis), 골퍼스 맥관염(Golfer's vasculitis), 헤노호-쉔라인자반병성신염(Henoch-Schonlein purpura), 과민성 혈관염, 가와사키병, 정맥염, 미세다발성동맥염/다발성혈관염(microscopic polyarteritis/polyangiitis), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatica, PMR), 류마티스 맥관염, 다카야수 동맥염(Takayasu arteritis), 혈전성 정맥염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 또는 연결조직질환 후의 맥관염, 또는 바이러스 감염 후의 맥관염인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
98. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 피부질환과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
99. 구체예 98에 있어서, 상기 피부질환은 피부염, 습진, 건조성 습진, 화농성 한선염, 울체성 피부염, 주사 또는 경피증인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
100. 구체예 99에 있어서, 상기 습진은 아토피성 습진, 접촉성 습진, 건성 습진, 지루성 피부염, 한포, 원반습진, 정맥습진, 포진형 피부염, 신경피부염, 또는 자가습진인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
101. 구체예 99에 있어서, 상기 울체성 피부염은 판상형 건선증, 손톱건선, 물방울 건선, 두피건선, 역형건선, 전신성 농포건선, 또는 홍피성 건선인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
102. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 위장질환과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
103. 구체예 102에 있어서, 상기 위장질환은 과민성 장증후군 또는 염증성 장질환인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
104. 구체예 103에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병 또는 궤양성 결장염인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
105. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 심장혈관계 질환과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
106. 구체예 105에 있어서, 상기 심장혈관계 질환은 고혈압, 심장판막기능부전, 울혈성 심부전, 심근경색, 당뇨병성 심장질환(diabetic cardiac conditions), 혈관염증, 동맥폐쇄성질환, 말초동맥질환, 동맥류, 색전증, 박리, 동맥류, 혈관기형, 혈관성 모반, 혈전증, 혈전정맥염, 정맥류, 또는 뇌졸증인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
107. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 암과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
108. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 약물에 의해 유발된 염증과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
109. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 감염과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
110. 구체예 83 또는 109에 있어서, 상기 감염은 세균성 방광염, 세균성 뇌염, 유행성 독감, 바이러스성 뇌염, 바이러스성 A형 간염, 바이러스성 B형 간염, 또는 바이러스성 C형 간염인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
111. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 조직 또는 기관 손상과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
112. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 이식거부반응 또는 대숙주성이식편병과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
113. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 Th1에 의해 조절되는 염증성 질환과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
114. 구체예 80, 81 또는 82에 있어서, 상기 만성염증은 만성 신경조직 염증과 관련되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
115. 구체예 80 및 81 내지 114에 있어서, 환자에게 투여시, 구체예 1 내지 79에 따른 상기 치료 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용되는 보조제 없이, 동일한 약제학적 조성물에 포함되는 치료 화합물의 생물학적 분류(bio-distribution)와 상이한 상기 치료 화합물의 생물학적 분류로 귀결되는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
116. 구체예 80 또는 81 내지 115에 있어서, 상기 환자에게 투여시, 구체예 1 내지 79에 따른 대식세포로 전달되는 상기 약제학적 조성물의 치료 화합물은 투약되는 약제학적 조성물에 함유된 상기 치료 화합물의 전체 중량 중 적어도 5%인 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
117. 구체예 80 또는 구체예 81 또는 116에 있어서, 환자에게 투여시, 구체예 1 내지 79에 따른 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적으로 허용되는 보조제 없이, 구체예 1 내지 79에 따른 약제학적 조성물과 비교하여 적어도 5%로 장내염증을 경감시키는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
118. 구체예 80 또는 구체예 81 또는 117에 있어서, 환자에게 투여시, 구체예 1 내지 79에 따른 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적으로 허용되 는보조제 없이, 구체예 1 내지 79에 따른 약제학적 조성물과 비교하여 적어도 5%로 위자극을 경감시키는 것을 특징으로 하는 만성염증환자 치료방법 또는 만성염증 치료용 약제조성물의 용도.
실시예
후술되는 본 발명의 비제한적인 실시예는 상기에서 기재된 내용의 좀 더 완벽한 이해를 돕고자 설명하기 위한 목적으로 제공되는 것이다. 이러한 실시예들은 본 명세서에 설명된 어떤 구체예를 한정하기 위한 것이 아니며, 상기 약제학적 조성물들, 만성염증 치료방법 및 이의 용도, 또는 만성염증과 관련된 질병과 관련된 것들을 포함한다.
실시예 1
시차주사 열량측정
본 실시예는 치료 화합물을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 약제학적 조성물의 제형을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 하기의 일반적인 절차를 사용하였다. 상기 실온에서 고형인 지질을 제외한 모든 성분들은 함께 혼합되었다. 상기 치료 화합물을 용해하기 위하여, 이러한 혼합물을 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C 의 온도에서 가열하여 용액을 제조하였다. 이후, 상기 실온에서 고형인 지질을 상기 용액에 첨가하고 혼합될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 혼합물은 실온에서 냉각함으로서 고체화되었다. 다양한 치료 화합물들을 함유하는 대표적인 제형들을 하기 표 1에 나타내었다.
표 1. 이부프로펜의 고용체 제형
제형 치료화합물 실온에서 액상인 지질 안정제 중화제 실온에서 고형인 지질
이부프로펜 200 mg ― ― ― ―
실온에서 고형인 지질 ― ― ― ― 622 mg의 G43a
부형제 ― 0.26 mL의 M35-1b 0.06 mL의 PEG400 ― 260 mg의 G43
이부프로펜
LA 3-51		 200 mg 0.38 mL의 M35-1 0.04 mL의 PEG400 ― 160 mg의 G43
이부프로펜
LA 3-57		 200 mg 0.26 mL의 M35-1 0.06 mL의 PEG400 ― 260 mg의 G43
이부프로펜
LA 35-1		 200 mg 0.18 mL의 M35-1 0.08 mL의 PEG400 ― 380 mg의 G43
이부프로펜
LA 35-2		 200 mg 0.10 mL의 M35-1 0.08 mL의 PEG400 ― 460 mg의 G43
이부프로펜
LA 35-3		 200 mg 0.04 mL의 M35-1 0.08 mL의 PEG400 ― 520 mg의 G43
a G43는 GELUCIRE® 43/01이다.
b M35-1는 MAISINE® 35-1이다.
이후, 상기 혼합물은 실온에서의 냉각에 의해 고체화되었다. 이후, 고체화된 조성물들을 외관 및 시차주사 열량측정(DSC)에 의해 평가하였다.
DSC를 사용하는 분석과정 동안, 일반적인 경향이 관찰되었다. 즉, 탁한 외관으로 고체화된 일반적인 고체 조성물 제형은 결정체 구조를 갖는 일반적인 고체 조성물을 형성한 반면, 투명한 외관으로 고체화된 것은 무정형 구조를 갖는 고용체 조성물을 형성하였다. 또한, 투명한 외관을 갖는 고체화된 조성물들은 무정형 구조를 가진 고용체 조성물의 존재를 표시하는 침전물이 나타나지 않도록 재용해되었다.
외관 및 재용해 분석에 의해, 많은 수의 제형들의 고체-용액 조성물로서의 가능성을 평가하였다. 고체를 형성하지 못하거나 탁한 외관의 고체를 형성한 제형은 더 이상 분석하지 않고 폐기하였다. 유사하게, 투명한 외관을 갖는 고체화된 조성물들을 용해한 후에 침전물이 형성되었다면, 이러한 제형도 더 이상 분석하지 않고 폐기하였다. 이후, 투명한 고체를 형성한 제형들은 DSC로 분석하였다.
투명한 외관으로 고체화되는 대표적인 이부프로펜 제형에 대한 자료는 도1에 나타내었다. 상기 DSC 분석은 각각의 성분들이 선명하고 명확한 피크를 전시하는 것을 보여준다. 예를 들어, 이부프로펜은 75°C 내지 78°C(도 1A)의 명확한 녹는점을 가진다. 유사하게, GELUCIRE® 43/01과 같은 실온에서 고형인 지질 또는 경지는 41°C 내지 45°C(도 1B)의 명확한 녹는점을 가진다. 이러한 선명하고 명확한 녹는점은 명확한 결정체 구조를 갖는 고체의 상전이 표시이다. MAISINE® 35-1 및 PEG 400는 실온에서 액상이고, 이로 인해, 20°C 미만의 녹는점을 가진다. 예를 들어, MAISINE® 35-1는 약 14°C 내지 약 16°C의 녹는점을 가지고, PEG 400는 약 4°C 내지 약 8°C의 녹는점을 가진다.
예상 외로, 실온에서 고형인 지질(경지)을 포함하는 부형제, 실온에서 액상인 지질 및 안정제를 DSC로 시험하였을 때, 새로운 녹는점 피크가 관찰되었다. 예를 들어, 41°C 내지 45°C의 GELUCIRE® 43/01 피크 외에, DSC 분석에 의해 약 32°C 내지 약 38°C(도 1C)의 새로운 넓은 범위의 녹는점이 확인되었다. 이러한 온도범위는 각각의 성분들을 단독으로 사용할 때와는 다르다: GELUCIRE® 43/01에서는 41°C 내지 45°C, MAISINE® 35-1에서는 14°C 내지 16°C, 및 PEG 400에서는 4°C 내지 8°C. 이러한 결과들은 상기 조성물의 일부가 일반적인 고체상이 아닌 고용체 상으로 형성되었음을 나타낸다.
놀랍게도, 이러한 부형제를 가진 상기 치료 화합물 제형은 상기 각각의 성분들(도 1D 내지 1H)과는 다른 넓은 범위의 녹는점을 나타낸다. 게다가, 상기 단독의 치료 화합물 또는 상기 단독의 경지와 관련된 피크는 확인되지 않는다. 예를 들어, 이부프로펜은 75°C 내지 78°C의 녹는점을 가지고, GELUCIRE® 43/01은 41°C 내지 45°C의 녹는점을 가지고, MAISINE® 35-1 는 14°C 내지 16°C의 녹는점을 가지고, PEG400는 4°C 내지 8°C의 녹는점을 가진다. 그러나, 이러한 성분들을 포함하는 제형은 사용되는 용량 및 비율에 따라서 35°C 내지 40°C의 녹는점을 갖는 조성물로 귀결된다. 별개의 고체성분들의 일반적인 혼합상에서, 각각의 피크, 즉, 이부프로펜에서 75°C 내지 78°C 및 GELUCIRE® 43/01에서 41°C 내지 45°C로 분석될 수 있다. 이는 피크들이 함께 나타나는 경우가 아니다. 상기 고체화된 조성물의 단지 하나의 새로운 녹는점 피크의 존재, 및 상기 각각의 성분의 녹는점 피크의 수반되는 소멸은 치료 화합물 및 실온에서 고형인 지질(경지)의 신규한 고용체 구조가 형성되었음을 나타낸다.
실시예 2
약학적 고용체 조성물들 포함하는 아르테메터
본 실시예는 아르테메터를 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 아르테메터를 사용하면서 하기의 방법을 실시하였다. 약 1.0 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사), 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드의 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질), 및 약 0.5 mL의 트리부티린(tributyrin)(실온에서 액상인 지질)을 용기에 투입하고 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 40°C 내지 약 50°C로 가열하였다. 약 40 mg 아르테메터를 약 0.8 mL의 상기 혼합물에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 35°C 내지 약 40°C의 새로운 녹는점 범위를 확인하였다(도 2). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 아르테메터에서 86°C 내지 90°C. 트리부티린(Tributyrin)은 실온에서 액상이고, 이로 인해 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 아르테메터를 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 보여준다.
실시예 3
아스피린을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 아스피린을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 아스피린을 사용하면서 하기의 방법을 실시하였다. 약 120 mg의 아스피린 및 안정제인 약 0.5 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(isosorbide dimethyl ester)를 용기에 투입하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 1.0 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 35°C 내지 약 40°C의 새로운 녹는점 범위를 확인하였다(도 3). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 아스피린에서 138°C 내지 140°C. 이소솔비드 디메틸 에스테르는 실온에서 액상이고, 이로 인해 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 아스피린을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 보여준다.
실시예 4
단트로렌을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 단트로렌을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 단트로렌을 사용하면서 하기의 방법을 실시하였다. 약 232.7 mg의 스테아르산(중화제)을 용기에 투여하고 용해될 때까지 교반하면서 약 70°C 내지 약 75°C로 가열하였다. 용해된 스테아르산에 약 250.2 mg의 단트로렌 소듐염(Dantrolene sodium salt) 및 20 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제) 를 투여하고 농도가 균일하게 될 때까지 교반하였다. 약 20.02 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 34°C 내지 약 39°C의 새로운 녹는점 범위를 확인하였다(도 4). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C, 스테아르산에서 70°C, 및 단트로렌에서 279°C 내지 280°C. 이소솔비드 디메틸 에스테르는 실온에서 액상이고, 이로 인해 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 단트로렌을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 보여준다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 단트로렌을 사용하면서 하기의 방법을 실시하였다. 약 309.8 mg의 스테아르산(중화제)을 용기에 투여하고, 용해될 때까지 교반하면서 약 70°C 내지 약 75°C로 가열하였다. 약 59.6 mg의 단트로렌 소듐염을 용해된 스테아르산에 투여하고 균일한 농도가 될 때까지 교반하였다. 0.75 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 투여하고 모든 성분이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 약 760.3 mg의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성 없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 단트로렌을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 단트로렌을 사용하면서 하기의 방법을 실시하였다. 약 250.2 mg의 스테아르산(중화제)을 용기에 투여하고, 용해될 때까지 교반하면서 약 70°C 내지 약 75°C로 가열하였다. 약 50.3 mg의 단트로렌 소듐염을 용해된 스테아르산에 투여하고 균일한 농도가 될 때까지 교반하였다. 5.0 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 투여하고 모든 성분이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 약 5.0 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 단트로렌을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 단트로렌을 사용하면서 하기의 방법을 실시하였다. 약 225.0 mg의 스테아르산(중화제)을 용기에 투여하고, 용해될 때까지 교반하면서 약 70°C 내지 약 75°C로 가열하였다. 약 25.1 mg의 단트로렌 소듐염을 용해된 스테아르산에 투여하고 균일한 농도가 될 때까지 교반하였다. 2.0 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 투여하고 모든 성분이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 약 2.07 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 단트로렌을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 단트로렌을 사용하면서 하기의 방법을 실시하였다. 약 224.9 mg의 스테아르산(중화제)을 용기에 투여하고, 용해될 때까지 교반하면서 약 70°C 내지 약 75°C로 가열하였다. 약 25.1 mg의 단트로렌 소듐염을 용해된 스테아르산에 투여하고 균일한 농도가 될 때까지 교반하였다. 0.75 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 투여하고 모든 성분이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 약 304.1 mg의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 단트로렌을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 5
딕로페낙을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 딕로페낙을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 딕로페낙을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 119 mg의 딕로페낙, 약 1.0 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 및 약 0.3 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 1.0 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 35°C 내지 약 40°C의 새로운 녹는점 범위를 확인하였다(도 5). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 딕로페낙에서 157°C 내지 158°C. MAISINE® 35-1 및 이소솔비드 디메틸 에스테르는 실온에서 액상이어서 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 딕로페낙을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 6
페노피르레이트를 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 페노피르레이트를 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 페노피르레이트를 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 400 mg 페노피르레이트 및 4.0 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사), 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 C10-C18 트리글리세리드의 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 약 45°C 내지 약 55°C로 가열하였다. 약 0.76 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 상기 혼합물에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 34°C 내지 약 39°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 6). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 페노피르레이트에서 80°C 내지 85°C. 이소솔비드 디메틸 에스테르는 실온에서 액상이고, 이로 인해 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 페노피르레이트를 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 7
제미피브로질(Gemifibrozil)을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 제미피브로질을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 제미피브로질을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 1 g의 제미피브로질, 약 0.9 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 및 약 0.4 mL의 PEG 400(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 1.9 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사), 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 게미피브로질(Gemifibrozil)을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 제미피브로질을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 1 g의 게미피브로질 및 34°C to 38°C의 녹는점을 갖고 포화된 C16-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)로서 7.5 g의 코코아 버터를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 게미피브로질을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 8
이부프로펜을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 이부프로펜을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 이부프로펜을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 1 g의 이부프로펜 소듐염, 약 0.9 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 및 약 0.4 mL의 PEG 400를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 1.9 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사), 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 32°C 내지 약 44°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 1D). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 이부프로펜에서 75°C 내지 78°C. MAISINE® 35-1 및 PEG 400는 실온에서 액상이어서 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 이부프로펜을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 이부프로펜을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 1 g의 이부프로펜 소듐염, 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질)로서 약 0.5 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 및 약 0.4 mL의 PEG 400을 용기에 투여하고, 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 2.3 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 32°C 내지 약 43°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 1E). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 이부프로펜에서 75°C 내지 78°C. MAISINE® 35-1 및 PEG 400는 실온에서 액상이어서 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 이부프로펜을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 이부프로펜을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 1 g의 이부프로펜 소듐염, 약 0.2 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 및 약 0.4 mL의 PEG 400을 용기에 투여하고, 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 2.6 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 32°C 내지 약 42°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 1F). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 이부프로펜에서 75°C 내지 78°C. MAISINE® 35-1 및 PEG 400는 실온에서 액상이어서 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 이부프로펜을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 이부프로펜을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 5 g의 이부프로펜 소듐염, 약 9.5 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 및 약 1.0 mL의 PEG 400을 용기에 투여하고, 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 4.0 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 32°C 내지 약 38°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 1G). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 이부프로펜에서 75°C 내지 78°C. MAISINE® 35-1 및 PEG 400는 실온에서 액상이어서 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 이부프로펜을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 이부프로펜을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 5 g의 이부프로펜 소듐염, 약 6.5 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 및 약 1.5 mL의 PEG 400을 용기에 투여하고, 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 6.5 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 32°C 내지 약 42°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 1H). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 이부프로펜에서 75°C 내지 78°C. MAISINE® 35-1 및 PEG 400는 실온에서 액상이어서 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 이부프로펜을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 이부프로펜을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 1 g의 이부프로펜 소듐염, 약 0.9 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 약 0.4 mL의 PEG 400, 및 약 0.3 mL의 프로필렌 글리콜을 용기에 투여하고, 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 1.9 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성 없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 이부프로펜을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 이부프로펜을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 5 g의 이부프로펜 유리산, 약 5 g의 이부프로펜 소듐염, 약 8 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 약 3 mL의 PEG 400, 및 약 1 mL의 프로필렌 글리콜을 용기에 투여하고, 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 19 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 이부프로펜을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 9
리도카인을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 리도카인을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 리도카인을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 200 mg의 리도카인 염기 및 약 2.0 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 8.8 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 34°C 내지 약 40°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 7). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 리도카인에서 66°C to 69°C. 이소솔비드 디메틸 에스테르는 실온에서 액상이고, 이로 인해 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 리도카인을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 리도카인을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 250.1 mg의 리도카인 염기 및 약 1.74 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 8.72 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 리도카인을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 500.4 mg의 리도카인 염기 및 약 1.74 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 8.5 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 리도카인을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 250.4 mg의 리도카인 염기 및 약 0.87 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C로 가열하였다. 별도로, 약 250.1 mg의 프리로카인(Prilocaine) HCl 염기, 0.13 mL의 트리에탄올아민(중화제), 및 약 0.87 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C로 가열하였다. 상기 리도카인 및 프리로카인 혼합물을 혼합하고 모든 성분이 용해될 때까지 약 50°C 내지 약 60°C로 가열하였다. 약 8.49 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
실시예 10
나부메톤을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 나부메톤을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 나부메톤을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 126 mg 나부메톤 및 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질)로서 약 0.5 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사)을 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 1.0 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 35°C 내지 약 40°C의 새로운 녹는점 범위를 확인하였다(도 8). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 80°C 내지 81°C for 나부메톤. MAISINE® 35-1는 실온에서 액상이고, 이로 인해 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 나부메톤을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 11
나프로센을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 나프로센을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 나프로센을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 250.1 mg의 나프로센 및 약 0.75 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 750.9 mg의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 이러한 결과들은 나프로센을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 나프로센을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 650.5 mg의 나프로센 및 약 1.2 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 1.234 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 30°C 내지 약 39°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 9). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 153°C 내지 154°C for 나프로센. MAISINE® 35-1는 실온에서 액상이고, 이로 인해 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 나프로센을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 12
펜톡시필린을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 펜톡시필린을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 펜톡시필린을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 208 mg의 펜톡시필린, 약 1.0 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 및 약 0.2 mL의 이소솔비드 디메틸 에스테르(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 1.0 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드를 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투입하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 펜톡시필린을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 13
살부타몰을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 살부타몰을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 살부타몰을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 61 mg의 살부타몰, 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질)로서 약 0.6 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 1.0 mL의 이소소르비데 디메틸 에테르(안정제), 및 약 1.0 mL 무수에틸알콜(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 10 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 32°C 내지 약 40°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 10). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 살부타몰에서 157°C 내지 158°C. MAISINE® 35-1, 이소소르비데 디메틸 에테르, 및 무수에틸알콜은 실온에서 액상으로 이들 모두 20°C의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 살부타몰을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 14
살메테롤을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 살메테롤을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 살메테롤을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 11 mg의 살메테롤 시나포에이트(Salmeterol xinafoate), 약 1.0 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 및 약 1.0 mL의 무수에틸알콜(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 2.04 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 34°C 내지 약 43°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 11). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 살메테롤에서 137°C 내지 138°C. MAISINE® 35-1 및 무수에틸알콜은 실온에서 액상이어서 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 살메테롤을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 15
심바스타틴을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 심바스타틴을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 심바스타틴을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 200 mg의 심바스타틴 및 약 2.5 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 5 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 32°C 내지 약 42°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 12). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 심바스타틴에서 135°C 내지 138°C. MAISINE® 35-1 및 무수에틸알콜은 실온에서 액상이어서 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 심바스타틴을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 16
텔미살탄을 포함하는 약학적 고용체 조성물들
본 실시예는 텔미살탄을 포함하는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 설명한다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 텔미살탄을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 60.1 mg의 텔미살탄 및 약 2.0 mL의 이소소르비데 디메틸 에테르(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 2.03 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다. 상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었고 침전물 형성없이 재용해되었다. 이러한 결과들은 텔미살탄을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 텔미살탄을 사용하면서 하기의 방법을 수행하였다. 약 160.2 mg의 텔미살탄, 약 1.0 mL의 MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 그리세릴 모노리노리에이트(실온에서 액상인 지질), 및 약 1.0 mL 무수에틸알콜(안정제)를 용기에 투여하고 상기 혼합물의 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서 약 50°C 내지 약 60°C에서 가열하였다. 약 2.03 g의 GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사) 및 41°C 내지 45°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드 혼합물을 포함하는 밀랍 고체(실온에서 고형인 지질)를 상기 용액에 투여하고 용해될 때까지 교반하였다. 이 후, 상기 가열된 혼합물을 약 37°C 내지 약 40°C로 냉각하고 주형에 부어 분주하고 실온으로 냉각하였다. 또는, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 주형으로 분주하기 위하여 약 40°C 내지 약 45°C로 재가열하였다.
상기 제형은 투명한 외관을 가지면서 고체화되었다. 또한, DSC 분석을 통해 약 34°C 내지 약 43°C의 새로운 넓은 녹는점 범위를 확인하였다(도 13). 이러한 온도범위는 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에서와는 다르다: GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사)에서 41°C 내지 45°C 및 텔미살탄에서 261°C to 263°C. MAISINE® 35-1 및 무수에틸알콜은 실온에서 액상이어서 20°C 미만의 녹는점을 갖는다. 이러한 결과들은 텔미살탄을 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형이 형성되었음을 나타낸다.
실시예 17
대식세포 흡수 실험
본 실시예는 본 명세서에 기재된 고용체 약제학적 조성물이 우선적으로 치료 화합물을 면역 시스템으로 타겟하는 것을 설명한다.
U937 단핵구 세포주는 90% 밀도의 단층으로 증식할 때까지 10% 소태아 혈청(FCS)을 포함하고 있는 RPMI-1640에서 배양되었다. 이 후, 상기 세포주를 PMA로 처리하고 대식세포로 분화될 때까지 37°C 배양기에서 배양하였다. 단층을 이루고 있는 대식세포를 새로운 배지로 헹군 후, 3 mL의 다음과 같은 테스트 용액을 첨가하였다: A)이부프로펜, GELUCIRE® 43/01(Gattefosse사), MAISINE® 35-1(Gattefosse사), 및 PEG 400를 포함하는 본 발명에 기재된 고용체 제형; B)이부프로펜, 유채씨유 및 에탄올을 포함하는 본 발명에 기재된 액상 제형; C)이부프로펜 유리산; 및 D)어떤 치료 화합물도 포함하고 있지 않은 부형제. 45 분 동안 배양한 후에, 상기 테스트 용액 상층액을 취하여 분석용으로 저장한 후, 상기 세포를 PBS로 수 차례 헹구고 2회의 냉동-해동으로 용해하였다. 상기 테스트 용액, 테스트 용액 상층액, 및 세포 용해물 일부에 존재하는 치료 화합물의 농도는 HPLC로 측정하였다. 대식세포에 의해 흡수된 치료 화합물의 퍼센트는 하기식으로 계산하였다: 흡수된 치료 화합물(%) = 100×(세포 용해물로부터 회복된 화합물 덩어리)/(테스트 용액 내에 운반된 화합물 덩어리-테스트 용액 상층액으로부터 회복된 화합물 덩어리). 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 이러한 결과들은 대식세포의 의한 치료 화합물의 평균적인 흡수는, 상기 방식으로 조제되지 않은 조성물에 대하여, 본 발명에 기재된 상기 약제학적 조성물의 제형을 사용하였을 때 550% 이상 증가하였음을 보여준다.
표 3. 치료 화합물의 대식세포 흡수
제형 N 괴상 화합물의 평균적인 흡수율 향상된 화합물 흡수 백분율(%)
A 2 2.4% 600%
B 2 2.2% 550%
C 2 0.4% □
D 2 0.0% □
실시예 18
장 미란( intestinal erosion ) 동물모델
본 발명에 기재된 약제학적 조성물이 위자극을 개선하는지 여부를 평가하고자 장 미란 실험쥐 모델을 사용하여 실험을 수행하였다.
스프라그 돌리 래트(Sprague-Dawley rat) 모델을 각각 5마리의 래트를 갖는 7개의 실험군으로 분류하였다. 하룻밤 동안 굶긴 후, 7가지의 상이한 치료제들 중 하나를 투여하였다. 실험군(A)의 각각의 실험쥐에게 부형제인 1%의 메틸셀룰로스/0.5%의 폴리솔베이트(polysorbate) 80 만을 투여하였다. 실험군(B)는 대조군으로서, 각각의 실험쥐에게 용매/보조적인 부형제(10% 에탄올 및 90% 아마인유를 위관투여)만을 경구투여하였다. 실험군(C)의 각각의 실험쥐는 150 mg/kg의 아스피린을 경구투여하였다. 실험군(D)는 대조군으로서, 각각의 실험쥐에게 1%의 메틸셀룰로스/0.5%의 폴리솔베이트 80 내에 부유된 100 mg/kg의 이부프로펜을 투여하였다. 실험군(E)는 실험군으로서, 각각의 실험쥐에게 100 mg/kg의 이부프로펜을 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054-100), 10% 에탄올, 및 90% 아마인유를 투여하였다. 실험군(F)는 대조군으로서, 각각의 실험쥐에게 1%의 메틸셀룰로스/0.5%의 폴리솔베이트 80내에 부유된 100 mg/kg의 이부프로펜을 경구투여하였다. 실험군(G)은 실험군으로서, 각각의 실험쥐에게 200 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 아마인유를 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054-200)을 투여하였다. 실험동물들은 투여한지 4시간 후에 희생되었으며, 이들의 위장의 출혈 정도 및 부식성 점막 병변(mucosal erosive lesion)의 심각도를 평가하였다. 위염증 정도는 다음과 같이 점수화하였다: 0, 병변이 없음; 1, 충혈; 2, 1 또는 2개의 경미한 병변; 3, 2개 이상의 경미한 병변 또는 심각한 병변; 및 4, 매우 심각한 병변. 100%로 설정된 실험군(C)(아스피린으로 처치된 대조군) 대하여 50% 이상의 점수는 위자극에 대하여 양성인 점수이다.
실험결과는 도4에 나타내었다. 실험군(D)(100 mg/kg의 이부프로펜으로 처치된 대조군) 및 실험군(F)(200 mg/kg의 이부프로펜으로 처치된 대조군)은 실험군(C, 아스피린으로 처치된 대조군)에서와 같은 심각한 정도로, 각각 75% 및 95%, 의 위장병변을 보였다. 그러나, 실험군(E)(BC1054-100으로 처치된 실험군) 및 실험군(G)(BC1054-200으로 처치된 실험군)은 실험군(C)(아스피린으로 처치된 대조군)의 실험쥐들에서와 같이, 각각 20% 및 40%로 심각한 위장병변을 보였다. 이러한 결과들은 본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 치료 화합물이 점막의 병변 및 위자극을 야기하는 정도를 개선하는 것을 보여준다.
Figure pct00001
실시예 19
염증성 장질환 동물모델
염증성 장질환의 치료에 있어서 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 유효성을 평가하기 위하여, TBS-유도된 대장염 실험쥐 모델을 사용하여 실험을 진행하였다.
C57BI/6 수컷 실험쥐들(6-7주령)을 적어도 10마리의 실험쥐를 포함하는 7개의 실험군으로 분류하였다. 0 일째에, 이소플루레인(isoflurane) 마취하에서 50% 에탄올내의 100 μL의 TNBS(4 mg)를 직장 내로 투여함으로써 실험군들(B 내지 G)의 실험쥐들에게 대장염을 유발시켰다. 실험동물들은 7가지의 상이한 치료제들 중 하나로 1 내지 5일 동안 하루에 1 내지 3회 투약되었다. 실험군(A)은 대조군으로서, 각각의 실험쥐에게 단지 에탄올 부형제를 투여하였다. 실험군(B)는 대조군으로서, 각각의 실험쥐에게 단지 1%의 메틸셀룰로스 부형제를 경구투여하였다. 실험군(C)은 대조군으로서, 각각의 실험쥐에게 단지 용매/보조적인 부형제(10% 에탄올 및 90% 아마인을 위관투여)를 경구투여하였다. 실험군(D)은 대조군으로서, 각각의 실험쥐에게 3 mg/kg의 프레드니솔론(Prednisolone)을 경구투여하였다. 실험군(E)은 대조군으로서, 각각의 실험쥐에게 1%의 메틸셀룰로스(1 mL/kg)에 부유된 20 mg/kg의 이부프로펜(보조제 없음)을 경구투여하였다. 실험군(F)은 실험군으로서, 각각의 실험쥐에게 20 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 아마인유를 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054-20)을 투여하였다. 실험군(G)은 실험군으로서, 각각의 실험쥐에게 본 발명에 기재된 30 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 아마인유를 포함하는 약제학적 조성물(BC1054-30)을 투여하였다. 모든 실험동물들의 체중을 매일 확인하고 설사 및/또는 혈변 유무를 육안으로 확인하였다. 3 일째 및 5 일째에, 모든 실험동물에서의 대장염 심각도를 영상 내시경 검사법으로 학인하였다. 영상 내시경 검사에 의해 확인되는 영상은 맹검법(blind test) 방식으로 육안으로 평가되었고, 대장염 심각도에 대한 점수를 다음과 같이 0에서 4로 매기도록 하였다:0, 정상; 1, 혈관상실; 2, 혈관상실 및 프리어비러티(friability); 3, 프리어비러티 및 미란; 및 4, 궤양 및 출혈. 5 일째에 내시경 후, 실험동물들은 희생되었고 이들의 결장을 제거하여, 결장의 길이 및 중량을 측정하였다. 혈청 시료를 채취하고 결장을 10% 포르말린에 고정하였다. 결장 조직의 다른 부분을 채취하여 액체질소에 급속 냉동하였다.
이러한 실험에 대한 결과들은 표 5에 나타내었다. 실험군(B)(TNBS으로 처치된 대조군)은 실험군(A)(미처리된 에탄올 대조군)과 비교할 때, 평균 몸무게 변화에서 통계적으로 유의적인 차이를 보여주지만, 다른 시험군들과의 비교에서는 평균 몸무게 변화에서의 차이를 보이지 않는다. 실험군(B)(TNBS으로 처치된 대조군)는 실험군(A)(미처리된 에탄올 대조군)와 비교할 때, 평균 결장 길이에서 통계적으로 유의적인 감소를 보인다. 또한, 실험군(D)(프레드니솔론으로 처치된 대조군), 실험군(F)(BC1054-20으로 처치된 실험군), 및 실험군(G)(BC1054-30으로 처치된 실험군) 모두에서, 실험군(B)(TNBS으로 처치된 대조군)와 비교할 때, 평균 결장 길이에서 통계적으로 유의적인 증가를 나타낸다. 실험군(B)(TNBS으로 처치된 대조군)은 실험군(A)(미처리된 에탄올 대조군)과 비교할 때, 평균 결장 중량에서 통계적으로 유의적인 증가를 보여주지만, 다른 모든 실험군들에서는 평균 결장 중량에 어떤 차이도 보여주지 않는다. 상기 내시경 대장염 점수와 관련하여, 실험군(D)(프레드니솔론으로 처치된 대조군)은 실험군(B)(TNBS으로 처치된 대조군)과 비교할 때, 3 일째 및 4 일째에서, 통계적으로 유의적으로 감소된 평균 대장염 점수를 나타낸다. 유사한 방식으로, 실험군(F)(BC1054-20으로 처치된 실험군) 및 실험군(G)(BC1054-30으로 처치된 실험군)는 실험군(B)(TNBS으로 처치된 대조군)과 비교할 때, 5 일째에서 통계적으로 유의적으로 감소된 평균 대장염 점수를 나타낸다. 이러한 결과들은 본 발명에 기재된 약제학적 조성물이 염증성 장질환 치료에 있어서 효과가 있음을 보여준다.
표 5. 염증성 장질환에 대한 결과
그룹 실험동물의 평균 몸무게 직장 평균 길이 직장 평균 중량 대장 내시경검사에서의 심각도
3 일째 5 일째
A 23.93 g 8.5 cm 215 mg 0.2 0
B 21.98 g1 7.3 cm2 295 mg6 3.1 2.7
C 23.64 g 7.8 cm 239 mg 2.9 2.4
D 23.33 g 8.4 cm3 267 mg 2.37 1.78
E 23.82 g 7.9 cm 267 mg 2.7 2.2
F 23.69 g 8.4 cm4 258 mg 2.6 1.99
G 24.25 g 7.9 cm5 284 mg 2.4 1.410
1 실험군(A)(p=0.029)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
2 실험군(A)(p=0.001)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
3 실험군(B)(p=0.001)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
4 실험군(B)(p=0.001)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
5 실험군(B)(p=0.034)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
6 실험군(A)(p=0.009)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
7 실험군(B)(p=0.005)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
8 실험군(B)(p=0.002)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
9 실험군(B)(p=0.045)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
10 실험군(B)(p=0.002)와 비교할 때 통계적으로 유의적인 차이.
실시예 20
전신 관절염 동물모델
관절염 치료에 있어서 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 유효성을 평가하기 위하여, 류마티스 관절염과 같은 전신 관절염을 가진 α-콜라겐 항체 유도 관절염(α-collagen antibody induced arthritis, ACAIA) 실험쥐 모델을 사용하여 실험을 수행하였다.
BALB/c 수컷 실험쥐들을 8개의 실험군으로 분류하고, 각각의 실험군은 10마리의 실험동물로 이루어졌다. 관절염 증상을 유도하기 위하여, 0 일째에 8개 실험군 유래의 모든 실험쥐들에게 2 mg의 4 α-콜라겐 II 단클론 항체(ARTHRITOMAB™, MD Biosciences) 혼합제를 포함하는 200 μL의 항체 용액을 정맥주사로 투여한 후, 3 일째에 100 μg의 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS)를 함유하는 200 μL 의 용액을 복강 내로 주사하였다. 각각의 실험군은 다음과 같이 0 일째 내지 Day 11에 걸쳐 대조물질 또는 시험물질로 매일 투여되었다: 실험군(1)의 실험쥐들(1M)에게 1% 메틸 셀룰로스를 함유하는 부형제를 하루에 3차례 경구투여하였다; 실험군(2)의 실험쥐들(2M)에게 10mg/kg의 에타네트셉트(etanercept, ENBREL®, Wyeth)을 함유하는 양성 대조군 제형을 하루에 한차례 복강으로 투여하였다; 실험군(3)의 실험쥐들(3M)에게 이부프로펜 및 유채씨유(BC1054 LF-RO)를 포함하는 20 mg/kg의 테스트 액상 제형을 하루에 한차례 경구투여하였다; 실험군(4)의 실험쥐들(4M)에게 이부프로펜 및 유채씨유(BC1054 LF-RO)를 포함하는 20 mg/kg의 테스트 액상 제형을 하루에 세 차례 경구투여하였다; 실험군(5)의 실험쥐들(5M)에게 이부프로펜 및 그리세릴 모노리노리에이트(MAISINE® 35-1, Gattefosse사)(BC1054 LF-MA)을 포함하는 20 mg/kg의 테스트 액상 제형을 하루에 세 차례 경구투여하였다; 실험군(6)의 실험쥐들(6M)에게 이부프로펜 및 테오브로마 오일(theobroma oil, BC1054 LF-TO)을 포함하는 20 mg/kg의 테스트 고체 제형을 하루에 세 차례 경구투여하였다; 실험군(7)의 실험쥐들(7M)에게 20 mg/kg의 이부프로펜을 포함하는 대조군 제형(1)을 하루에 세 차례 경구투여하였다; 그리고 실험군(8)의 실험쥐들(8M)에게 이부프로펜 및 37°C 내지 41°C의 녹는점을 갖고 포화된 C10-C18 트리글리세리드(GELUCIRE® 39/01, Gattefosse사)(BC1054 LF-GE) 혼합물을 포함하는 밀랍 고체를 포함하는 20 mg/kg의 테스트 고체 제형을 하루에 세 차례 경구투여하였다(표 6). 투약량은 각각의 실험동물의 평균 몸무게가 20g인 것으로 추정하고 계산하였다. 200μL의 양성 대조군(2M)으로 투여된 실험쥐들을 제외한, 각각의 실험쥐들은 100μL의 고정된 부피로 투여되었다.
표 6. 테스트 그룹 및 투여량
그룹 크기 치료 투여량 부피 방법 처방
1M 10 부형제 N/A 5 ml/kg PO 하루에 세차례
2M 10 에타네트셉트 10mg/kg 10 ml/kg IP 하루에 한차례
3M 10 BC1054 LF-RO 20 mg/kg 5 ml/kg PO 하루에 한차례
4M 10 BC1054 LF-RO 20 mg/kg 5 ml/kg PO 하루에 세차례
5M 10 BC1054 LF-MA 20 mg/kg 5 ml/kg PO 하루에 세차례
6M 10 BC1054 SF-TO 20 mg/kg 5 ml/kg PO 하루에 세차례
7M 10 이부프로펜 20 mg/kg 5 ml/kg PO 하루에 세차례
8M 10 BC1054 SF-GE 20 mg/kg 5 ml/kg PO 하루에 세차례
IP = 복강내
PO = 경구
N/A = 미투여
관절염 발병 및 임상 검사는 관절염 유도 전과 유도 후인 3 일째 내지 7 일째, 9 일째, 10 일째 및 12 일째(실험 종결)에 모든 실험쥐들에서 이루어졌다. 관절염 발병여부를 평가하기 위하여, 관절염 지수 및 발 두께 측정을 수행하였다. 관절염 지수는 심각한 정도에 따라 오름차순으로 0 내지 4 등급으로 나누어 관절염 정도를 육안으로 평가한 것이다: 0 등급, 관절염 증상이 없음; 1 등급, 경미하지만 확실한 붉은 기 및 발목/손목의 부기 또는 분명한 붉은 기 및 각각의 발가락에서의 부기(부기를 보이는 발가락 수와는 무관); 2 등급, 중간 정도 내지 심각한 붉은 기를 보이고 발목/손목에서의 부기; 3 등급, 붉은 기 및 발가락을 포함하는 발 전체에서의 부기; 및 4 등급, 다리의 여러 관절부위에서의 매우 심각한 염증. 발 두께를 측정하기 위하여, 다이얼 캘리퍼스(dial caliper)(독일, 뮌헨의 Kroeplin사)를 사용하여 두 개의 뒷발에 대하여 발바닥 바로 위에서 발꿈치 아래를 측정하였다. 평균 발두께 값을 계산하고, 치료 효과를 판단하기 위하여 터키사후검증(Tukey post hoc analysis)으로 ANOVA에 의한 데이터 분석을 수행하였다.
임상검사결과, 체중변화, 피부, 털, 눈 및 점막의 상태, 분비 및 배설(예를 들어 설사, 및 자율적 활성(예를 들어 유루증, 타액분비, 경직, 동공크기, 비정상적인 호흡 패턴)이 관찰되었다. 걸음걸이, 자세 및 핸들링 반응에서의 변화뿐만 아니라, 기괴한 행동, 떨림, 경련, 수면 및 혼수 상태가 관찰되었다. 실험종결 시점에 혈청을 채취하였다.
3 일째에서부터, 모든 실험군에서 관절염 발병 정도가 심각화되었다. 실험군(1M)의 10마리 중 9마리의 실험동물들에서의 발병 정도는 실험 마지막까지 상대적으로 일정하게 관절염 반응을 나타낸 7 일째에 가장 높았다. 에타네트셉트로 처치된 실험군(2M)의 실험쥐들에서, 발병 정도는 조짐을 보이는 10마리 중 9마리의 실험동물들에서 6 일째 에 가장 높았으나 12 일째에 1/10로 감소하였다. BC1054 LS-RO 를 하루에 한차례 또는 세 차례 투여받은 실험군(3M) 및 실험군(4M)에서의 실험동물의 관절염 발병 정도는 7 일째에 가장 높았고(10 마리 중 9 마리 및 10 마리 중 7 마리의 실험동물 각각에서), 이는 12 일째에 두 개의 실험군에 있는 10 마리 중 4 마리의 실험쥐들에서 감소하였다. 관절염 발병정도는 10 마리 중 발병된 8 마리의 실험동물들을 포함하는 BC1054 LS-MA를 투여받은 실험군(5M)의 실험동물에서 6 일째 에 가장 높았고, 실험종결시까지 6 내지 8 사이에서 변동을 거듭하였다. 6 일째경에, 10마리 중 9마리의 실험동물들은 BC1054 SF-TO를 투여받은 실험군(6M)의 실험동물에서의 관절염을 나타내었으나, 변동을 거듭하다가 12 일째에 7/10에서 종결되었다. 10마리 중 발병된 8 마리의 실험동물들을 포함하는 이부프로펜으로 처치된 실험군(7M)에서, 관절염 발병의 최고점은 6 일째이었으며, 실험 종결시까지 상대적으로 일정하게 유지되었다. 관절염 증상을 보이는 10마리 중 9마리의 실험동물들을 포함하는 BC1054 LS-GE를 투여받은 실험군(8M)의 실험쥐들에서의 발명은 6 일째에 최고점이었으며, 12 일째경에 4/10로 감소하였다.
LPS-투여와 관련된 임상증상은 3 일째에 LPS에 의해서 모든 실험군들에서 나타났다. 이러한 증상은 12 일째에 모든 실험군에서 관찰되지 않았다. 부형제로 처치된 실험군과 시험 물질로 처치된 실험군들에서 폐사 또는 유의적인 체중 감소는 발생하지 않았다.
발의 평균두께 측정결과는 표 7에 나타내었다. 실험군(1M)에서의 실험동물들(부형제로 처치된)의 평균 뒷발 두께는 0 일째에 1.72±0.01이었다. 발 두께는 9 일째에 2.33±0.15로 가장 높았고, 12 일째에 2.17±0.11로 종결되었다. 에타네트셉트로 처치된 실험군(2M)의 실험쥐들에서, 평균 뒷발 두께는 0 일째에 1.70±0.02이었다. 이 후 증가하여, 6 일째에 1.96±0.05로 가장 높았고, 12 일째에는 1.77±0.02로 다시 감소하였다. 에타네트셉트 치료로 인해, 9 일째, 10 및 12에서의 양성 대조군과 비교할 때, 발 두께는 유의적으로 감소하였다. 하루에 한차례 BC1054 LS-RO를 투여한 실험군(3M)에서, 뒷발 두께는 0 일째에 1.71±0.02이었다. 7 일째경에, 상기 실험군에서 부기는 1.96±0.05로 가장 높았으며, 이 후에는 상대적으로 일정하게 유지되었다. BC1054 LS-RO 투여 후, 6 일째 및 9 일째에서 평균 발 부기에서의 유의적인 감소가 있었다. 하루에 세 차례 BC1054 LS-RO를 투여한 실험군(4M)에서의 평균 뒷발 두께는 Day 10에 1.97±0.08로 증가하였고(0 일째에서는 1.70±0.03), 10일째부터는 실험 종결시까지 상대적으로 일정하게 발 두께가 유지되었다. 하루에 세 차례 BC1054 LS-RO 투여로 인해, 부형제로 처치된 실험쥐들(실험군(1M)) 과 비교할 때, 6 일째, 7 일째 및 9 일째에 유의적인 평균 발 두께 감소가 있었다. BC1054 LS-MA을 투여한 실험군(5M) 실험쥐들의 발 두께는 7 일째에 가장 높았고(0 일째에 1.97±0.05 내지 1.69±0.02), 상기 실험군은, 부형제로 투여된 실험군(1M)에서의 실험동물과 비교할 때, 6 일째 및 9 일째에 유의적으로 감소된 측정값을 나타내었다. BC1054 LS-TO로 투여된 실험군(6M)에서의 실험동물에서, 평균 뒷발 두께는 0 일째에 1.74±0.01이었다. 7 일째에 발 두께는 2.05±0.10로 가장 높았고 12 일째에 1.94±0.06로 다시 감소하였다. BC1054 LS-TO으로 처치된 실험동물들(실험군(6M))과 부형제 대조군(실험군(1M))으로 처치된 실험동물들 간의 어떤 유의적인 차이가 나타나진 않았다. 이부프로펜을 투여한 실험군에서(실험군(7M)), 뒷발 두께는 0 일째에 1.71±0.02이었다. 7 일째 경에, 상기 실험군에서의 부기는 2.15±0.10로 최대치였고, 이후, 12 일째에 2.02 ±0.08로 감소하였다. 상기 실험군을 상기 부형제 대조군(1M)과 비교할 때, 어떤 유의적인 차이도 관찰되지 않았다. BC1054 LS-GE로 투여된 실험군(8M)의 실험동물들은 다음과 같이 뒷발 두께에서의 약간의 두께 증가를 나타내었다: 0 일째에 1.72±0.02, 7 일째에 1.85±0.06, 12 일째에는 1.77±0.03으로 상대적으로 일정하게 유지되면서 실험이 종결됨. BC1054 LS-GE 투여로 인해, 6 일째, 7 일째, 9 일째, 10 일째 및 12 일째의 부형제 대조군들(실험군(1M))과 비교할 때, 실험동물들(실험군 8M)에서의 발 부기는 유의적으로 감소하였다.
표 7. 평균 뒷발 두께
그룹 N 치료 평균 뒷발 두께( mm )
0 3 4 5 6 7 9 10 12
1M 10 부형제 1.72± 0.01 1.72± 0.02 1.63± 0.02 1.69± 0.02 2.03± 0.09 2.26± 0.13 2.33± 0.15 2.32± 0.15 2.17± 0.11
2M 10 에타네트셉트 1.70± 0.02 1.73± 0.03 1.64± 0.02 1.63± 0.02 1.96± 0.05 1.95± 0.04 1.88± 0.03* 1.80± 0.04* 1.77± 0.02*
3M 10 BC1054 LF-RO 1.71± 0.02 1.75± 0.02 1.68± 0.02 1.71± 0.03 1.78± 0.03* 1.96± 0.05 1.91± 0.08* 1.94± 0.10 1.90± 0.08
4M 10 BC1054 LF-RO 1.70± 0.03 1.70± 0.01 1.61± 0.02 1.65± 0.03 1.75± 0.03* 1.89± 0.07* 1.91± 0.09* 1.97± 0.08 1.93± 0.07
5M 10 BC1054 LF-MA 1.69± 0.02 1.73± 0.02 1.66± 0.02 1.67± 0.02 1.79± 0.04* 1.97± 0.05 1.92± 0.06* 1.96± 0.07 1.91± 0.06
6M 10 BC1054 SF-TO 1.74± 0.01 1.72± 0.03 1.64± 0.01 1.70± 0.03 1.91± 0.06 2.05± 0.10 1.96± 0.09 1.99± 0.07 1.94± 0.06
7M 10 이부프로펜 1.71± 0.02 1.72± 0.01 1.64± 0.02 1.71± 0.02 1.90± 0.05 2.15± 0.10 2.08± 0.11 2.07± 0.11 2.02± 0.08
8M 10 BC1054 SF-GE 1.72± 0.02 1.71± 0.02 1.63± 0.01 1.67± 0.03 1.78± 0.03* 1.85± 0.06* 1.73± 0.04* 1.83± 0.03* 1.77± 0.03*
상기에서 확인할 수 있듯이, 유의적인 항관절염 활성이 BC1054 LS-RO를 하루에 한차례 투여한 실험군(3M)의 실험동물들, BC1054 LS-RO를 하루에 세 차례 투여한 실험군(4M)의 실험동물들, BC1054 LS-MA를 하루에 세 차례 투여한 실험군(5M)의 실험동물들, 및 BC1054SF-GE를 하루에 세 차례 투여한 실험군(8M)의 실험동물들에서 관찰되었다.
실시예 21
만성염증치료 사례연구
한쪽 무릎에 반응성 관절염 진단받은 47세 여성은 20 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 유채씨유를 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054)을 3일 동안 투약하였으며(1200 mg, 1일 1회), 부기 및 통증이 1일째 이후부터 사라지고 3 일째 이후부터는 더 완벽하게 개선되는 것을 확인하였다. 효과를 보지 못한 일반적인 이부프로펜 치료는 이후 중단하였다. 3개월 동안 투약을 지속하였을 때, 반응성 관절염의 어떠한 증상도 관찰되지 않았다.
50세 남성은 발목에 매종누브(maison neuve) 골절을 입은 후에 발목에 만성적인 염증 진단을 받았다. 이 남성은 통증 조절을 위하여, 8 개월 동안500 mg의 파라세타몰(paracetamol) 과 함께 30 mg의 코데인(codeine)을 1일 2회, 그리고 10 mg의 딕로페낙을 1일 3회 투약하였다. 이 환자는 20 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 유채씨유를 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054)을 5일 동안 투약하고(600 mg, 1일 2회), 이후 2일째에 상당한 통증감소를 겪었으며, 이후, 3 일째에 통증이 완벽하게 조절되었음을 확인하였다. 이 환자는 이 후 코데인, 파라세타몰 및 딕로페낙 투약을 중단하였으며, 2 개월 후에도 여전히 통증을 호소하지 않았다.
스트레스 관련 습진 진단을 받은 33세 여성은 팔 및 흉부 상에 중간 정도의 습진의 급성 플레어(flare)를 나타내었다. 이 환자는 20 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 유채씨유(1200 mg, 1일 1회)를 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054)을 7 일 동안 투약하였다. 2 시간 후 가려움증은 멈췄으며, 1 일 후에 병변의 부기는 현저하게 개선되었다. 2 내지 3 일 후에는, 병변의 홍반이 개선되었으며, 7 일 후에는 완벽하게 사라졌다. 과거에, 이 환자는 피부연화크림 및 히드로코트티손(hydrocortisone) 크림을 사용하였었는데, 이는 병변을 악화시켜서 종종 항생제를 처방받았다. 이 환자는 BC1054 치료는 신속하고 완벽하며, 종래의 약물적 치료들과 비교할 때 뚜렷한 개선을 보였다고 언급하였다.
85세 남성은 양쪽 무릎에 반응성 골관절염 진단을 받았으며, 양쪽 무릎에는 두드러진 부기 및 심각한 통증이 있었다. 이 환자는 1 년 동안 관절염을 치료하기 위하여 프레드니솔론(prednisolone) 및 NSAIDS으로 처방받았다. 또한, 이 환자는 글구코사민(glucosamine)을 매일 투약하였다. 상당한 약리학적 처방에도 불구하고, 이 환자는 주기적으로 거동시 상당한 불편함을 가졌다. 이 환자는 20 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 유채씨유를 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054)을(400 mg, 1일에 3회) 10 일 동안 투약하였으며, 투약 후 3 일째경에 뚜렷한 개선을 느꼈으며, 10일 후에는 완벽하게 개선되었음을 느꼈다. 이 환자의 거동은 정상으로 회복되었으며 1 개월 후의 검사에서도 동일하게 유지되었다.
38 세 남성은 6 개월 동안 하나의 무릎에 반응성 골관절염(통증 및 부기)으로 고통받았다. 이 기간 동안, 이 환자는 포괄적인 약리학적 치료를 시도하였다: 통증을 조절하기 위하여 NSAID와 함께 프레드니솔론, 휴미라(Humira) 및 설파살라진(sulfasalazine). 단지 설파살라진만이 어떤 뚜렷한 효과를 가졌으나, 이 환자는 이로 인한 부작용을 싫어해서, 설파살라진을 빼는 것을 요구하였다. 설파살라진을 빼고 투약한지 2 주 후에, 이 환자는 반응성 관절염의 플레어를 가지게 되었고, 20 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 유채씨유를 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054)(600 mg, 1일 2회)을 4 일간 투약하였고 관절염이 완벽하게 개선됨을 확인하였다. 약물을 끊은지 2 주 후에, 관절염은 다시 플레어를 시작하였으며, 이 환자는 4일 동안 다시 BC1054를 투약하였으며, 또다시 완벽한 개선을 확인하였다. 1 주일 후에 관절염이 다시 플레어하였다. 이를 치료하기 위하여, BC1054를 10 일 동안 마지막으로 더 투약하였다. 이 후, 마지막 검사 기간인 11 개월 동안 개선된 채로 유지되다.
고콜레스테롤혈증(4.35 mmol/L의 LDL) 진단 받은 49세 남성은 20 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 유채씨유를 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054)(600 mg, 1일 2회)를 7 일간 투약하였다. 투약 후 5일째에, LDL 수치는 3.89 mmol/L로 정상화되었다. 정상화된 LDL 수치는 BC1054 투약을 중단한 지 2 개월되는 시점에 행해진 마지막 검사에서도 정상이었다.
고콜레스테롤혈증(4.31 mmol/L의 LDL)으로 최근에 진단을 받은 60세 남성은 LDL 수치를 정상범위로 낮추기 위하여, 20 mg/kg의 이부프로펜, 10% 에탄올, 및 90% 유채씨유를 포함하는 본 발명에 기재된 약제학적 조성물(BC1054)을(1200 mg, 1일 1회) 투약하였다. 치료를 시작한 지 5 일 후에, 이 환자의 LDL 수치는 3.36 mmol/L로 감소하였다. 이 환자는 1 개월 동안 관찰되었으며, 더 이상의 BC1054투약 없이도 그의 LDL 수치는 정상으로 유지되었다.
실시예 22
만성염증치료
62세 여성은 관절 강직 및 부기를 호소하였고 류마티스 관절염 진단을 받았다. 담당 의사는 이러한 관절 강직 및 부기가 만성염증에 의한 것으로 판단하였다. 환자는 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 2회 경구투여하거나, 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 또는, 이 환자는 본 발명에 기재된 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구투약하였다. 또는, 이 환자는 본 발명에 기재된 나프로젠을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 환자의 상태를 관찰하였고, 환자는 치료 후 3일째에 관절 강직 및 부기가 개선되었음을 말하였다. 1개월 및 3 개월째 검진에서, 환자는 치료부위의 관절강직 및 부기가 지속적으로 개선되었음을 말하였다. 이러한 만성염증의 개선은 본 발명에 기재된 약제조성물로의 치료가 성공적임을 말해준다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 경구투여와 유사한 치료방법이 다음과 같은 질병으로 고통받고 있는 환자들을 치료하기 위해 사용될 것이다: 예를 들어, 골관절염, 소아 특발성 관절염, 화농성 관절염, 척추관절증(강직성 척추염, 반응성 관절염(라이터 증후군), 건선성 관절염, 염증성 장질환과 관련된 장병성 관절염, 위플병 또는 질 출혈을 포함함), 윤활막염, 통풍, 위통풍, 또는 스틸병, 윤활낭염, 류머티스성 열, 또는 건막염과 같은 단일 관절염, 빈발성 관절염, 또는 다발성 관절염과 관련된 만성염증. 유사한 방식으로, 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 치료 화합물들은 약제조성물로 조제되고 전술된 것처럼 환자에게 투약될 것이다.
58세 남성은 호흡곤란을 호소하였고 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 진단을 받았다. 담당의사는 이러한 호흡곤란은 만성염증에 의한 것으로 판단하였다. 환자는 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 또는, 본 발명에 기재된 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구투여하였다. 또는, 본 발명에 기재된 나프로젠을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 환자 상태를 관찰하였으며, 치료한지 약 3 일째 후에, 환자는 호흡하는 것이 개선되었음을 말하였다. 1개월 및 3 개월째 검진에서, 환자는 호흡하는 것이 지속적으로 개선되고 있다고 말하였다. 이러한 만성염증의 개선은 본 발명에 기재된 약제조성물로의 치료가 성공적임을 말해준다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 경구투여와 유사한 치료방법이 다음과 같은 질병으로 고통받고 있는 환자들을 치료하기 위해 사용될 것이다: 천식, 세기관지염, 기관지염, 폐기종, 후두염, 인두염, 흉막염, 폐렴, 비염, 부비동염, 또는 만성 호흡질환과 관련된 모든 질환과 관련된 만성염증. 유사한 방식으로, 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 모든 형태의 치료 화합물들이 약제조성물로 조제되고 전술된 것처럼 환자에게 투약될 것이다.
67세 남성은 근육통을 호소하였고 피부근염(dermato soreness) 진단을 받았다. 담당의사는 근육통이 만성염증에 의한 것이라고 판단하였다. 환자는 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 나프로젠을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약한다. 환자 상태를 관찰하였으며, 치료한지 약 3 일째 후에, 환자는 통증이 개선되었음을 말하였다. 1개월 및 3 개월째 검진에서, 환자는 근육 움직임 및 통증감소가 지속적으로 개선되었음을 말하였다. 이러한 만성염증의 개선은 본 발명에 기재된 약제조성물로의 치료가 성공적임을 말해준다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 경구투여와 유사한 치료방법이 다음과 같은 질병으로 고통받고 있는 환자들을 치료하기 위해 사용될 것이다: 봉입체 근염, 중증근무력증, 다발근육염(polymyositis) 또는 염증성 근질환과 관련된 기타 모든 질환뿐만 아니라, 근막염, 섬유조직염, 근염, 신경근긴장증, 건병증, 또는 건염과 관련된 만성염증. 유사한 방식으로, 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 모든 형태의 치료 화합물들이 약제조성물로 조제되고 전술된 것처럼 환자에게 투약될 것이다.
73세 여성은 호흡시 천명을 호소하였고, 척-스트라우스 동맥염 진단을 받았다. 담당의사는 천명이 만성염증에 의한 것이라고 판단하였다. 환자는 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 나프로젠을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 환자 상태를 관찰하였으며, 치료 후 3일째 후에, 환자는 더 이상 천명증상이 없다고 말하였다. 1개월 및 3 개월째 검진에서, 환자는 호흡할 때 여전히 쌕쌕거리지 않는다고 말하였다. 이러한 만성염증의 개선은 본 발명에 기재된 약제조성물로의 치료가 성공적임을 말해준다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 경구투여와 유사한 치료방법이 다음과 같은 질병으로 고통받고 있는 환자들을 치료하기 위해 사용될 것이다: 예를 들어, 버거병, 대뇌의 혈관염, 크리오글로불린혈증, 한냉글로불린혈증, 거대세포 동맥염, 골퍼스 맥관염, 헤노호-쉔라인자반병성신염, 과민성 혈관염, 가와사키병, 미세다발성동맥염/다발성혈관염, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatica, PMR), 류마티스 맥관염, 다카야수 동맥염, 또는 베게너 육아종증뿐만 아니라, 동맥염, 심장염, 심내막염, 심장질환, 고혈압, 심장비대염증, 허혈성 심장질환, 심근염, 심낭염, 정맥염, 문맥염, 또는 혈전성 정맥염과 관련된 만성염증. 유사한 방식으로, 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 모든 형태의 치료 화합물들이 약제조성물로 조제되고 전술된 것처럼 환자에게 투약될 것이다.
37세 남성은 피부 홍조를 호소하였고, 주사로 진단 받았다. 담당의사는 피부홍조가 만성염증에 의한 것이라고 판단하였다. 환자는 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 나프로젠을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약한다. 환자 상태를 관찰하였으며, 치료한지 약 3 일째 후에, 환자는 피부 홍조가 개선되었음을 말하였다. 1개월 및 3 개월째 검진에서, 환자는 피부톤과 개선된 피부홍조가 지속적으로 개선되었음을 말하였다. 이러한 만성염증의 개선은 본 발명에 기재된 약제조성물로의 치료가 성공적임을 말해준다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 경구투여와 유사한 치료방법이 다음과 같은 질병으로 고통받고 있는 환자들을 치료하기 위해 사용될 것이다: 여드름, 자궁경부염, 피부염, 습진(아토피성 습진, 접촉성 습진, 건성 습진, 지루성 피부염, 한포, 원반습진, 정맥습진, 포진형 피부염, 신경피부염, 또는 자가습진을 포함함), 자궁내막염, 치은염, 설염, 화농성 한선염, 각막염, 결막염, 유선염, 울체성 피부염(판상형 건선증, 손톱건선, 물방울 건선, 두피건선, 역형건선, 전신성 농포건선, 또는 홍피성 건선을 포함함), 경피증, 건조성 습진, 구내염, 편도염, 질염, 백반증, 또는 음운염과 관련된 만성염증. 유사한 방식으로, 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 모든 형태의 치료 화합물들이 약제조성물로 조제되고 전술된 것처럼 환자에게 투약될 것이다.
33세 여성은 복통 및 설사를 호소하였고, 크론병 진단을 받았다. 담당의사는 복통 및 설사가 만성염증에 의한 것이라고 판단하였다. 환자는 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 나프로젠을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 환자 상태를 관찰하였으며, 치료 후 3일째 후에, 환자는 복통이 개선되었고 더 이상 설사증상은 없다고 말하였다. 1개월 및 3 개월째 검진에서, 환자는 복통 및 설사가 지속적으로 개선되고 있다고 말하였다. 이러한 만성염증의 개선은 본 발명에 기재된 약제조성물로의 치료가 성공적임을 말해준다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 경구투여와 유사한 치료방법이 다음과 같은 질병으로 고통받고 있는 환자들을 치료하기 위해 사용될 것이다: 예를 들어, 궤양성 결장염(궤양성 직장염, 좌측 대장염(left-sided colitis), 전대장염(pancolitis) 및 전격성 대장염(fulminant colitis)을 포함함), 모든 과민성 장증후군뿐만 아니라, 대장염, 장염(enteritis), 장염(enterocolitis), 위염(gastritis), 위장염(gastroenteritis), 대사증후군(X 증후군), 대장경련, 또는 기타 다른 위장질환과 같은 염증성 장질환과 관련된 신경성 염증. 유사한 방식으로, 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 모든 형태의 치료 화합물들이 약제조성물로 조제되고 전술된 것처럼 환자에게 투약될 것이다.
46세 남성은 열, 관절통 및 피로를 호소하였고 전신 홍반 루푸스 진단을 받았다. 담당의사는 이러한 증상들이 만성염증에 의한 것이라고 판단하였다. 환자는 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 나프로젠을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약한다. 환자 상태를 관찰하였으며, 치료한지 약 3 일째 후에, 환자는 건강이 좋아졌으며 열도 더 이상 나지 않고, 통증도 개선되었으며, 예전처럼 피곤하지 않다고 말하였다. 1개월 및 3 개월째 검진에서, 환자는 관절통이 지속적으로 개선되었으며, 열 또는 피로 증상에 의한 불편함이 없다고 말하였다. 이러한 만성염증의 개선은 본 발명에 기재된 약제조성물로의 치료가 성공적임을 말해준다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 경구투여와 유사한 치료방법이 다음과 같은 질병으로 고통받고 있는 환자들을 치료하기 위해 사용될 것이다: 항인지질항체증후군(anti-phospholipid antibody syndrome, APS), 수포성류천포창, 샤가스병, 원판상 홍반성 낭창, 약물-유도 홍반루푸스, 구드패스츄어 증후군, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 중증근무력증, 신생아홍반, 악성빈혈, 류마티스성 다발근통, 류마티스 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 아급성 피부형 홍반성 루푸스, 또는 베게너 육아종증을 포함하며, 이로 한정되지 않는, 전신 자가면역질환과 관련된 만성염증. 유사한 방식으로, 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 모든 형태의 치료 화합물들이 약제조성물로 조제되고 전술된 것처럼 환자에게 투약될 것이다.
58세 남성은 우울증, 추위에 민감함, 체중증가, 건망증, 및 변비를 호소하였고 갑상선염 진단을 받았다. 담당의사는 이러한 증상들이 만성염증에 의한 것이라고 판단하였다. 환자는 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 나프로젠을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약한다. 환자 상태를 관찰하였으며, 치료한지 약 3 일째 후에, 환자는 모든 증상들이 개선되었음을 말하였다. 1개월 및 3 개월째 검진에서, 환자는 여전히 우울증, 추위에 민감함, 체중증가, 건망증, 및 변비 증상이 없다고 말하였다. 이러한 만성염증의 개선은 본 발명에 기재된 약제조성물로의 치료가 성공적임을 말해준다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 경구투여와 유사한 치료방법이 다음과 같은 질병으로 고통받고 있는 환자들을 치료하기 위해 사용될 것이다: 급성 파종성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM), 에디슨병, 자가면역성 용혈성빈혈, 자가면역간염(원발성담즙성간경병을 포함함), 자가면역 내이질환, 셀리악병(celiac disease), 크론병, 1형 당뇨병, 자궁 내막, 거대세포 동맥염, 그레이브스병, 간질성 방광염, 루프스신염, 다발성 경화증, 피부경화증, 심상성 천포창, 급성산재성뇌척수염, 경화성 담관염, 궤양성 결장염, 또는 백반증을 포함하며, 이에 한정되는 것이 아닌, 국부적인 자가면역질환과 관련된 만성염증. 유사한 방식으로, 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 모든 형태의 치료 화합물들이 약제조성물로 조제되고 전술된 것처럼 환자에게 투약될 것이다.
59세 여성은 관절 강직 및 부기를 호소하였고, 반응성 관절염 진단을 받았다. 담당의사는 관절 강직 및 부기가 만성염증에 의한 것이라고 판단하였다. 환자는 본 발명에 기재된 이부프로펜을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 아스피린을 포함하는 약제학적 조성물을 1일 3회 경구투약하였다. 또는, 환자는 본 발명에 기재된 나프로젠을 포함하는 약제조성물을 1일 2회 경구투약하였다. 환자 상태를 관찰하였으며, 치료 후 3일째 후에, 환자는 관절 강직 및 부기가 개선되었음을 말하였다. 1개월 및 3 개월째 검진에서, 환자의 치료된 부분의 관절 강직 및 부기가 지속적으로 개선되었음을 말하였다. 이러한 만성염증의 개선은 본 발명에 기재된 약제조성물로의 치료가 성공적임을 말해준다. 본 발명에 기재된 약제학적 조성물의 경구투여와 유사한 치료방법이 다음과 같은 질병으로 고통받고 있는 환자들을 치료하기 위해 사용될 것이다: 예를 들어, 골관절염, 소아 특발성 관절염, 화농성 관절염, 척추관절증(강직성 척추염, 반응성 관절염(라이터 증후군), 건선성 관절염, 염증성 장질환과 관련된 장병성 관절염, 위플병 또는 질 출혈), 윤활막염, 통풍, 위통풍, 또는 스틸병뿐만 아니라, 윤활낭염, 류머티스성 열, 또는 건막염과 같은 단일 관절염, 빈발성 관절염, 또는 다발성 관절염과 관련된 만성염증. 유사한 방식으로, 예를 들어, 살리실산염 유도체 NSAID, p-아미노 페놀 유도체 NSAID, 프로피온산 유도체 NSAID, 아세트산 유도체 NSAID, 에놀릭산 유도체 NSAID, 페남산 유도체 NSAID, 비선택성 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 1(COX 1) 억제제, 선택성 시클로옥시게나제 2(COX 2) 억제제, 또는 피브레이트와 같은 모든 형태의 치료 화합물들이 약제조성물로 조제되고 전술된 것처럼 환자에게 투약될 것이다.
마지막으로, 본 명세서의 양태는 특정 구체예를 참조하여 강조되었지만, 당업자는 이러한 개시된 실시예들은 단지 본 명세서에 개시된 주제의 원리의 예시임을 용이하게 이해할 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 개시된 발명은 본 명세서에 설명되는 특정 방법론, 프로토콜, 및/또는 시약 등에 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다. 이와 같이, 개시된 발명의 다양한 변형 또는 변경 또는 대체물이 본 명세서의 원리를 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명의 원리에 따라 가능할 수 있다. 마지막으로, 본 발명에서 사용한 용어는 단지 특정한 구체예를 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니며, 단지 청구 범위에 의해서만 한정된다. 따라서, 본 발명은 도시되고 설명된 것들로 한정되지 않는다.
본 발명을 수행하는데 있어서 발명자들에게 알려진 최상의 방법을 포함하는 일부 구체예들이 본 명세서에 설명된다. 물론, 개시된 구체예에 대한 변형은 전술되는 설명을 읽은 당업자들에게는 명백한 것일 것이다. 본 발명자들은 숙련된 기술자들이 다양한 변형을 직접 적용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 기재된 것 외의 방법으로 실시되기를 의도하였다. 따라서, 본 발명은 적용될 수 있는 법에 의해 허용되는 대로 첨부된 청구항에서 언급된 주제의 모든 변형 및 균등물을 포함한다. 더욱이, 본 명세서에서 달리 언급되거나 문맥상 명백하게 부인되지 않는 한, 모든 가능한 변형의 전술된 구체예들의 모든 조합 및 모든 가능한 변형물이 본 발명에 포함된다.
대안적인 구체예들, 구성요소, 또는 본 발명의 단계들의 그룹들이 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 그룹 내의 각각의 구성이 개별적으로 언급되거나 주장되거나, 또는 본 발명에 기재된 다른 그룹의 구성과 조합되어 언급되거나 주장될 수 있다. 하나의 그룹의 하나 이상의 구성이 편의 및/또는 특허성을 이유로 다른 그룹에 포함되거나, 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 이러한 포함 또는 삭제가 이루어질 때, 본 명세서는 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어, 첨부된 청구항에 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹에 기재된 내용을 충족한다.
별도로 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 특성, 상품, 수량, 파라미터, 물성, 용어, 등을 표현하는 모든 숫자는 용어 “약”에 의해 모든 경우에서 수정되는 것으로 이해하여야 한다. 본 명세서에 사용된 것처럼, 용어 “약”은 이와 같이 수식화된 특상, 상품, 수량, 파라미터, 물성, 또는 용어가 명시된 특성, 상품, 수량, 파라미터, 물성, 또는 용어의 수치보다 ±10%의 범위를 포함한다. 따라서, 별도로 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 전술된 수치적 한도는 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구범위의 범위에 균등론의 원리의 적용을 제한하려는 것이 아니라, 각각의 수치적 표시는 적어도 보고된 유효 숫자의 수 및 통상의 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 상기 수치범위 및 수치들이 근사치이지만, 본 발명의 특정 구체예들에서 제시되는 수치범위 및 값들은 가능한 한 정확하게 기재된다. 그러나, 어떤 수치범위 또는 값은 본질적으로 각각의 시험 측정값에서 발견되는 표준편차에 의해 반드시 발생하는 오차를 포함한다. 본 명세서의 수치범위는 단지 상기 수치범위에 속하는 개별 수치를 각각 개별적으로 언급하는 것을 의도한 속기 방식이다. 본원에서 별도로 기재되지 않는 한, 수치범위 내의 각각의 수치는 각각의 수치가 개별적으로 본 명세서에 기재되었던 것처럼 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 별도로 기재되거나 문맥상 명백하게 부인되지 않는 한, 본 발명을 설명하는 문맥에서 사용되는 용어 “하나”, “상기” 및 이와 유사한 용어는(특히, 첨부되는 청구범위의 문맥에서) 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 별도로 기재되거나 문맥상 명백하게 부인 되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 방법들은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 그리고 모든 구체예, 또는 예시적인 표현(예를 들어, “와 같은”)의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 조명하기 위한 것이며, 본 발명의 청구범위를 제한하는 것은 아니다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 어떤 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
나아가, 본 발명에 개시된 특정 구체예들은 “~로 이루어진” 또는 “~로 필수적으로 이루어진”의 표현을 사용하는 청구범위에서 한정된다. 청구범위에서 사용될 때, 보정서마다 제출하거나 부가하였는지의 여부와는 상관없이, 전환구인 “~으로 이루어진”은 본 청구범위에 구체화되지 않은 어떤 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 전환구인 “~으로 필수적으로 이루어진”은 청구항의 범위를 구체화된 물질 또는 방법 및 기본적이고 고유한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 한정한다. 이와 같이 기재된 본 발명의 구체예들은 본 명세서에서 본질적으로 또는 명시적으로 설명된다.
본 명세서에서 참조되고 식별된 모든 특허, 특허 공보 및 기타 간행물들은 설명 및 공개를 위한 목적으로 이들의 전체적인 내용, 예를 들어, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 간행물들에 설명된 조성물들 및 방법들이 참조로 본 명세서에 개별적으로 그리고 명시적으로 인용된다. 이러한 간행물들은 단지 본원발명의 출원일 이전에 이들 간행물들을 공개하기 위해 제공된다. 이와 관련하여, 본 발명자들이 종래의 발명 또는 어떤 다른 이유로 인해 이러한 공개를 선행하는 자격이 없는 것을 인정하는 것으로 해석하여서는 안된다. 이러한 문서의 날짜 또는 내용에 관한 모든 언급은 출원인들이 사용할 수 있는 정보를 기반으로 한 것이며, 이러한 문서의 날짜, 내용의 정확성에 관해서 어떠한 입장을 구성하지 않는다.

Claims (21)

  1. 고용체 약제학적 조성물에 관한 것으로, (a) 상기 약제학적 조성물의 약 5 중량% 내지 약 55 중량%의 하나 이상의 치료 화합물들; (b) 상기 약제학적 조성물의 약 30 중량% 내지 약 75 중량%의 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질; 및 (c) 상기 약제학적 조성물의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 실온에서 액상인 하나 이상의 지질을 포함하고, 30ºC 이상의 녹는점을 갖는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상 치료 화합물은 상기 약제학적 조성물의 약 20 중량% 내지 약 30 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 실온에서 고형인 하나 이상 지질은 상기 약제학적 조성물의 약 35 중량% 내지 약 45 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실온에서 액상인 하나 이상 지질은 상기 약제학적 조성물의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상 치료 화합물은 NSAID, PPARα 아고니스트(agonist), PPARβ/δ 아고니스트, PPARγ 아고니스트, 그리타잘, 리아노딘 수용체 안타고니스트(antagonist), 핵수용체 결합제, 안지오텐션(Angiotension) II 수용체 안타고니스트, ACE 억제제, 포스포디에스테라아제(phosphodiesterse) 억제제, 피브레이트(fibrate), 스타틴(statin), 토코트리에놀(tocotrienol), 니아신(niacin), 담즙산 격리제(수지), 콜레스테롤 흡수 억제제, 췌장 리파아제 억제제, 교감신경 흥분성 아민, 항암제, 메트포르민(Metformin), 쿨쿠민(Curcumin), 글리시르레틴산(glycyrrhetinic acid), 6-소가올(shogaol), 항생제, 항기생충제, 또는 항-말라리아제인 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실온에서 고형인 하나 이상 지질은 약 40°C 내지 약 50°C의 녹는점을 갖는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질은 하나 이상의 글리세로지질(glycerolipid)을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 하나 이상의 글리세로지질은 C12-C24의 탄소 길이를 갖는 하나의 포화 또는 불포화 지방산, C12-C24 의 탄소 길이를 각각 갖는 두 개의 포화 또는 불포화 지방산들, 또는 C12-C24의 탄소 길이를 각각 갖는 세 개의 포화 또는 불포화 지방산들을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 실온에서 고형인 하나 이상의 고형 지질 약 41°C 내지 약 45°C의 녹는점을 갖는 포화된 C10-C18 트리글리세리드(triglyceride)의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실온에서 액상인 하나 이상 지질은 하나 이상 부분적으로 수소화된 지방들을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실온에서 액상인 하나 이상 지질은 하나 이상 모노글리세리드(monoglyceride)를 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 하나 이상 모노글리세리드는 글리세롤 모노리노리에이트(glycerol monolinoleate)를 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고용체 약제학적 조성물 하나 이상의 안정제 및/또는 하나 이상 중화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 안정제는 상기 약제학적 조성물의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 안정제는 액상 글리콜 고분자, 일가 알콜, 이소소르비데 디메틸 에테르(isosorbide dimethyl ether), 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(diethylene glycol monoethyl ether, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(2-(2-ethoxyethoxy)ethanol))를 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 액상 글리콜 고분자는 액상 PEG 고분자 및/또는 액상 PPG 고분자인 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 일가 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  18. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상 중화제는 상기 약제학적 조성물의 약 5 wt 중량% 내지 55 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 하나 이상 중화제는 하나 이상 지방산, 아세트산나트륨, 또는 트리에탄올아민(triethanolamine)을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상 지방산은 C16-C18 지방산을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 C16-C18 지방산은 스테아르산을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체 약제학적 조성물.

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