JP6989489B2 - Ｎｓａｉｄのための固溶体組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、炎症、疼痛および／または慢性炎症の治療のためのＮＳＡＩＤを含む組成物に関する。本組成物は典型的に固溶体である。
古典的な固溶体組成物は、溶媒材料（常温では固体であってもよい）と、固溶体中の分子がランダムかつ不規則に配置されている溶質とからなるマトリックスを含む結晶性固体である。
固溶体医薬組成物は、炎症促進反応をより効果的に阻害する治療用化合物を体の細胞型、組織、器官または領域により効果的に送達または標的化することができる送達システムとして機能する。
脂溶性薬物製剤を用いて製剤化される固溶体組成物は、治療用化合物を溶液組成物に製剤化するために脂質成分のみを必要とする。典型的には、親水性溶媒は含んでいないか効果的に含んでいない。理論によって制限されたくはないが、脂溶性薬物は典型的に加熱しながら脂質に溶解することができる。脂質成分および薬物は冷却すると脂質が薬物を包むように組織化された脂質−薬物マトリックスを形成すると考えられている。疎水性相互作用のみが存在するので、これらの脂質−薬物マトリックスの組織化された配列は存在せず、固溶体組成物が生じる（すなわち古典的な固体形態への結晶化は存在しない）。
本発明の目的
本発明の１つの目的は、ＮＳＡＩＤを含む改良された固溶体組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、炎症、疼痛または慢性炎症を治療するための治療法で使用される改良された製剤を提供することにある。
本発明は、炎症促進反応をより効果的に阻害するようにＮＳＡＩＤを送達することができる脂質アジュバント送達システムを製造するように製剤化された固溶体医薬組成物を開示する。最終的に、炎症、疼痛および／または慢性炎症のための改良された治療法が得られる。
本発明によれば、
ｉ）２５重量％〜３１重量％の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
ｉｉ）３４重量％〜４０重量％の室温すなわち２０℃で固体の脂質、
ｉｉｉ）２２重量％〜２８重量％の室温すなわち２０℃で液体の脂質、および
ｉｖ）７重量％〜１３重量％の液体グリコールポリマーを含む安定化剤
を含む医薬組成物が提供される。
本組成物は典型的な室温（本発明の目的では２０℃と定められている）で好ましくは固体であるが、正常な体温（典型的には３７℃）で、すなわち摂取されると溶解する。従って、本組成物は２８〜３６℃、典型的には３０〜３４℃の融点を有していてもよい。
使用中、生じる溶解した組成物は容易にミセルを形成し、これは腸によって吸収され、集合してカイロミクロンになり、最終的にマクロファージによって吸収されるか樹状細胞によって取り込まれる。これによりＮＳＡＩＤの向上した吸収および向上した効果が得られる。
ＮＳＡＩＤは、鎮痛、抗炎症および解熱特性を有する治療用化合物の大きなグループである。ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼを阻害することで炎症を減少させる。ＮＳＡＩＤは、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤であってもよい。ＮＳＡＩＤとしては、サリチル酸系ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール系ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、酢酸系ＮＳＡＩＤ、エノール酸（オキシカム）系ＮＳＡＩＤおよびフェナム酸系ＮＳＡＩＤが挙げられる。ＮＳＡＩＤとしては、限定されるものではないが、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルクロフェナク（Ａｌｃｏｆｅｎａｃ）、アルミノプロフェン、アンフェナク、アロキシピリン（Ａｌｏｘｉｐｉｒｉｎ）、アミノフェナゾン、アントラフェニン（Ａｎｔｒａｐｈｅｎｉｎｅ）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ブチブフェン、セレコキシブ、クロルテノキサジン（Ｃｈｌｏｒｔｈｅｎｏｘａｃｉｎ）、サリチル酸コリン、クロメタシン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、サリチル酸ヒドロキシエチル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、メチアジン酸、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフェナゾン、ニフルム酸、オキサメタシン、フェナセチン、ピペブゾン、プラノプロフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、ロフェコキシブ、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、バルデコキシブおよびゾメピラクが挙げられる。好ましくは、本発明の組成物中に使用される有効成分は、２−アリールプロピオン酸誘導体、例えばケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェンおよびナプロキセンである。但し、最も好ましいＮＳＡＩＤはイブプロフェンである。非常に好適には、ＮＳＡＩＤの量は、本組成物の約２６重量％〜約３０重量％、好ましくは本組成物の約２７重量％〜約２９重量％、以下により詳細に記載されている具体例では本組成物の約２８％である。
本発明の組成物は親水性溶媒を必要とすることなく調製することができる。好ましい実施形態では、本組成物は０．５重量％以下の親水性溶媒、より好ましくは０．２重量％以下の親水性溶媒を含む。より好ましくは、本組成物は親水性溶媒を実質的に含んでない。以下に示す具体例では、本組成物はそのような溶媒を含んでない。
脂質は、疎水性もしくは両親媒性小分子として広く定めてもよい。脂質の中にはその両親媒性により、水性環境においてベシクル、リポソームまたは膜などの構造体を形成できるものもある。脂質の非限定的な例としては、脂肪酸、グリセロ脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質（prenol lipid）、糖脂質（ｓａｃｃｈａｒｏｌｉｐｉｄ）およびポリケチドが挙げられる。
選択される脂質は「薬学的に許容される」ものでなければならず、「薬学的に許容される」とは、個体に投与した際に、有害反応、アレルギー反応または他の不都合もしくは望ましくない反応を生じないあらゆる分子実体または組成物を意味する。
非常に好適には、室温で固体の脂質成分の量は、本組成物の約３５重量％〜約３９重量％、より好ましくは本組成物の約３６重量％〜約３８重量％、以下により詳細に記載されている具体例では約３７重量％である。
室温で固体の好適な脂質としては薬学的に許容されるグリセロ脂質が挙げられる。グリセロ脂質は、主に一置換、二置換および三置換グリセリンからなる。グリセロ脂質の１つのグループはグリセリドであり、ここでは、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドをそれぞれ生成するようにグリセリンの１つ、２つまたは３つ全てのヒドロキシル基がそれぞれ脂肪酸でエステル化されている。これらの化合物では、グリセリンの各ヒドロキシル基は同じ脂肪酸または異なる脂肪酸でエステル化されていてもよい。さらに、グリセリドは、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよびアセチル化トリグリセリドを生成するようにアセチル化されていてもよい。モノグリセリドはＣ１２〜Ｃ２４の炭素長を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸を含んでいてもよい。ジグリセリドは、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長を有する１種の飽和もしくは不飽和脂肪酸またはそれぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長を有する２種の飽和もしくは不飽和脂肪酸を含んでいてもよい。トリグリセリドは、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長を有する１種の飽和もしくは不飽和脂肪酸、それぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長を有する２種の飽和もしくは不飽和脂肪酸、またはそれぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長を有する３種の飽和もしくは不飽和脂肪酸を含んでいてもよい。市販されている薬学的に許容されるグリセロ脂質の混合物としては、限定されるものではないが、カカオ脂、ステアリン酸ＰＥＧ−６とパルミトステアリン酸エチレングリコールとステアリン酸ＰＥＧ−３２との混合物（ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）１５００、ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３）、トリセテアレス−４リン酸とパルミトステアリン酸エチレングリコールとパルミトステアリン酸ジエチレングリコールとの混合物（ＳＥＤＥＦＯＳ（登録商標）７５）、モノステアリン酸グリセリンとステアリン酸ＰＥＧ−７５との混合物（ＧＥＬＯＴ（登録商標））、セチルアルコールとエトキシ化脂肪アルコール（セテス−２−、ステアレス−２０）との混合物（ＥＭＵＬＣＩＲＥ（登録商標））、約３３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３３／０１）、約３９℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１）、約４３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１）、モノステアリン酸グリセリン４０−５５（Ｉ型）とジグリセリドとの混合物（ＧＥＬＥＯＬ（登録商標）モノグリセリドおよびジグリセリド）、および中鎖トリグリセリドの混合物（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Lipophile WL 1349）が挙げられる。
他の好適な室温で固体の脂質としては、グリコールのモノエステル、グリコールのジエステルまたはグリコールのトリエステルなどの薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルが挙げられる。グリコール脂肪酸エステルとしては、限定されるものではないが、エチレングリコール脂肪酸エステル、ジエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびジプロピレン脂肪酸エステルを挙げることができる。市販されている薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルとしては、モノパルミトステアリン酸プロピレングリコール（ＭＯＮＯＳＴＥＯＬ（登録商標））、ジカプリルカプリン酸プロピレングリコール（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ＰＧ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）ＦＣＣ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）９０）、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）ＰＧＭＣ）およびモノカプリル酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）９０）が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な室温で固体の脂質のさらなる例は、薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルであってもよい。薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルは、ポリエーテルのモノ脂肪酸エステル、ポリエーテルのジ脂肪酸エステルまたはポリエーテルのトリ脂肪酸エステルであってもよい。市販されている薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルとしては、限定されるものではないが、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））、ＰＥＧ−８ミツロウ（ＡＰＩＦＩＬ（登録商標））、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４）、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０．１３）、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、およびラウロイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ）が挙げられる。
本発明の好ましい実施形態では、室温で固体の脂質は、グリセロ脂質、グリコール脂肪酸エステル、ポリエーテル脂肪酸エステルまたはグリセリドから選択される。より好ましくは、上記脂質は飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物、特に約４３℃の融点を有するそのような混合物を含む。
非常に好適には、室温で液体の脂質成分の量は、本組成物の約２３重量％〜約２７重量％、より好ましくは本組成物の約２４重量％〜約２６重量％、以下により詳細に記載されている具体例では本組成物の約２５重量％である。
室温で液体の好適な脂質としては、一般に有機溶媒に可溶であって一般に水に不溶な広範囲の化合物群が挙げられる。薬学的に許容される室温で液体の脂質の典型的な混合物としては、１種以上の脂肪酸の混合物、１種以上の部分的に加水分解された脂肪の混合物、および１種以上の部分的に水素化された脂肪の混合物が挙げられる。
水素化プロセスにより水素原子を不飽和脂質に添加して二重結合を除去し、それらを部分的または完全に飽和した脂質にする。部分的水素化は、酵素的なものではなく化学的なものであり、それらを完全に水素化する代わりにシス異性体の一部をトランス不飽和脂質に変換する。第１の反応工程では、１つの水素を添加して、それ以外の配位的に不飽和な炭素を触媒に結合させる。第２の工程では、水素を残りの炭素に付加し、飽和脂肪酸を生成する。第１の工程は可逆的であるため、水素は触媒に再吸着され、二重結合が再形成される。１つのみの水素が付加された中間体は二重結合を含まず、自由に回転することができる。従って、シスまたはトランスのいずれかとして二重結合を再形成することができ、これらのうち、出発物質に関わらずトランスが好ましい。
薬学的に許容される室温で液体の脂質の例としては、限定されるものではないが、モノミリストレイン酸グリセリン、モノパルミトレイン酸グリセリン、モノサピエン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノエライジン酸グリセリン、モノバクセン酸グリセリン、モノリノール酸グリセリン、モノリノエライジン酸グリセリン、モノリノレン酸グリセリン、モノステアリドン酸グリセリン、モノエイコセン酸グリセリン、モノミード酸グリセリン、モノアラキドン酸グリセリン、モノエイコサペンタエン酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、モノドコサヘキサエン酸グリセリンおよびモノネルボン酸グリセリンなどのモノグリセリドが挙げられる。
市販されている薬学的に許容される室温で液体の脂質としては、限定されるものではないが、ジベヘン酸グリセリル（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）、ベヘン酸グリセリン（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）E ATO）、ジパルミトステアリン酸グリセリン（Biogapress Vegetal BM297ATO）、ジステアリン酸グリセリン（Ｉ型）（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）ＡＴＯ５）、およびモノリノール酸グリセリン（ＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１）が挙げられる。
好ましい実施形態では、当該脂質はモノリノール酸誘導体、特にモノリノール酸グリセリルを含む。
本組成物は、液体グリコールポリマーを含む安定化剤も含んでいてもよい。安定化剤は、治療用化合物、すなわちＮＳＡＩＤに存在する遊離酸または遊離塩基と相互作用してその電荷を遮蔽し、それにより治療用化合物／脂質マトリックス間のイオン相互作用を妨害し、固相組成物の結晶性マトリックスを形成するのに必要な配列を防止する化合物である。従って、安定化剤は、組成物の古典的な固相への熱力学的転移を防止するか、この転移をそれが生じない程度まで引き延ばす。安定化剤は溶質を実質的に溶解しない量で使用されるため、溶媒ではない。
グリコールポリマーは薬学的に許容されるＰＥＧポリマーを含んでもよい。ＰＥＧポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）ポリマーまたはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ポリマーとしても知られており、エチレンオキシドの重合により調製され、１００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの広範囲の分子量で市販されている。低分子量のＰＥＧポリマーは液体または低融点固体であり、高分子量のＰＥＧポリマーは固体である。ＰＥＧポリマーとしては、限定されるものではないが、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１１００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１３００、ＰＥＧ１４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ１７００、ＰＥＧ１８００、ＰＥＧ１９００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ２１００、ＰＥＧ２２００、ＰＥＧ２３００、ＰＥＧ２４００、ＰＥＧ２５００、ＰＥＧ２６００、ＰＥＧ２７００、ＰＥＧ２８００、ＰＥＧ２９００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３２５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ３５００、ＰＥＧ３７５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４２５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ４７５０、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ５５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ６５００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ７５００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ８５００、ＰＥＧ９０００、ＰＥＧ９５００、ＰＥＧ１０，０００、ＰＥＧ１１，０００、ＰＥＧ１２，０００、ＰＥＧ１３，０００、ＰＥＧ１４，０００、ＰＥＧ１５，０００、ＰＥＧ１６，０００、ＰＥＧ１７，０００、ＰＥＧ１８，０００、ＰＥＧ１９，０００またはＰＥＧ２０，０００が挙げられる。
あるいは、グリコールポリマーは薬学的に許容されるポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ポリマーを含んでもよい。ＰＰＧポリマーは、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）ポリマーまたはポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ポリマーとしても知られており、プロピレンオキシドの重合により調製され、１００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの広範囲の分子量で市販されている。低分子量のＰＰＧポリマーは液体または低融点固体であり、高分子量のＰＰＧポリマーは固体である。ＰＰＧポリマーとしては、限定されるものではないが、ＰＰＧ１００、ＰＰＧ２００、ＰＰＧ３００、ＰＰＧ４００、ＰＰＧ５００、ＰＰＧ６００、ＰＰＧ７００、ＰＰＧ８００、ＰＰＧ９００、ＰＰＧ１０００、ＰＰＧ１１００、ＰＰＧ１２００、ＰＰＧ１３００、ＰＰＧ１４００、ＰＰＧ１５００、ＰＰＧ１６００、ＰＰＧ１７００、ＰＰＧ１８００、ＰＰＧ１９００、ＰＰＧ２０００、ＰＰＧ２１００、ＰＰＧ２２００、ＰＰＧ２３００、ＰＰＧ２４００、ＰＰＧ２５００、ＰＰＧ２６００、ＰＰＧ２７００、ＰＰＧ２８００、ＰＰＧ２９００、ＰＰＧ３０００、ＰＰＧ３２５０、ＰＰＧ３３５０、ＰＰＧ３５００、ＰＰＧ３７５０、ＰＰＧ４０００、ＰＰＧ４２５０、ＰＰＧ４５００、ＰＰＧ４７５０、ＰＰＧ５０００、ＰＰＧ５５００、ＰＰＧ６０００、ＰＰＧ６５００、ＰＰＧ７０００、ＰＰＧ７５００、ＰＰＧ８０００、ＰＰＧ８５００、ＰＰＧ９０００、ＰＰＧ９５００、ＰＰＧ１０，０００、ＰＰＧ１１，０００、ＰＰＧ１２，０００、ＰＰＧ１３，０００、ＰＰＧ１４，０００、ＰＰＧ１５，０００、ＰＰＧ１６，０００、ＰＰＧ１７，０００、ＰＰＧ１８，０００、ＰＰＧ１９，０００またはＰＰＧ２０，０００が挙げられる。
非常に好適には、安定化剤の量は本組成物の約８重量％〜約１２重量％、好ましくは本組成物の約９重量％〜約１１重量％、以下により詳細に記載されている具体例では本組成物の約１０重量％である。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％の治療用化合物、約３４重量％〜約４０重量％の室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％の室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の安定化剤を含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％の治療用化合物、約３５重量％〜約３９重量％の室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％の室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の液体グリコールポリマーおよび／または一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％の治療用化合物、約３６重量％〜約３８重量％の室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％の室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の液体グリコールポリマーおよび／または一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含む。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％のＮＳＡＩＤ、約３４重量％〜約４０重量％のトリグリセリド混合物である室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％のモノグリセリドである室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％のＮＳＡＩＤ、約３５重量％〜約３９重量％のトリグリセリド混合物である室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％のモノグリセリドである室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％のＮＳＡＩＤ、約３６重量％〜約３８重量％のトリグリセリド混合物である室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％のモノグリセリドである室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の液体ＰＥＧポリマーを含む。トリグリセリド混合物である室温で固体の脂質または固い脂肪はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であってもよい。モノグリセリドである室温で液体の脂質はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１であってもよい。液体ＰＥＧポリマーはＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００またはＰＥＧ１０００であってもよい。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％のＮＳＡＩＤ、約３４重量％〜約４０重量％のトリグリセリド混合物である室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％のモノグリセリドである室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％のＮＳＡＩＤ、約３５重量％〜約３９重量％のトリグリセリド混合物である室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％のモノグリセリドである室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％のＮＳＡＩＤ、約３６重量％〜約３８重量％のトリグリセリド混合物である室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％のモノグリセリドである室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。トリグリセリド混合物である室温で固体の脂質または固い脂肪はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であってもよい。モノグリセリドである室温で液体の脂質はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１であってもよい。１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーはＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００またはＰＥＧ１０００であってもよい。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、約３４重量％〜約４０重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、約３５重量％〜約３９重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、約３６重量％〜約３８重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の液体ＰＥＧポリマーを含む。プロピオン酸系ＮＳＡＩＤはデクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセンまたはオキサプロジンであってもよい。４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であってもよい。モノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１であってもよい。液体ＰＥＧポリマーはＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００またはＰＥＧ１０００であってもよい。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、約３４重量％〜約４０重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、約３５重量％〜約３９重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、約３６重量％〜約３８重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。プロピオン酸系ＮＳＡＩＤは、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセンまたはオキサプロジンであってもよい。４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であってもよい。モノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１であってもよい。１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーはＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００またはＰＥＧ１０００であってもよい。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、約３４重量％〜約４０重量％の４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、約３５重量％〜約３９重量％の４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ、約３６重量％〜約３８重量％の４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。プロピオン酸系ＮＳＡＩＤは、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセンまたはオキサプロジンであってもよい。４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であってもよい。モノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１であってもよい。１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーはＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００またはＰＥＧ１０００であってもよい。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％のイブプロフェン、約３４重量％〜約４０重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約３５重量％〜約３９重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％のイブプロフェン、約３６重量％〜約３８重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の液体ＰＥＧポリマーを含む。４１℃〜４５℃の融点を有する室温で固体の脂質または固い脂肪はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であってもよい。モノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１であってもよい。液体ＰＥＧポリマーはＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００またはＰＥＧ１０００であってもよい。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％のイブプロフェン、約３４重量％〜約４０重量％の４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約３５重量％〜約３９重量％の４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％のイブプロフェン、約３６重量％〜約３８重量％の４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の液体ＰＥＧポリマーを含む。４２℃〜４４℃の融点を有する室温で固体の脂質または固い脂肪はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であってもよい。モノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１であってもよい。液体ＰＥＧポリマーはＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００またはＰＥＧ１０００であってもよい。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％のイブプロフェン、約３４重量％〜約４０重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約３５重量％〜約３９重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％のイブプロフェン、約３６重量％〜約３８重量％の４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であってもよい。モノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１であってもよい。１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーはＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００またはＰＥＧ１０００であってもよい。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２５重量％〜約３１重量％のイブプロフェン、約３４重量％〜約４０重量％の４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２２重量％〜約２８重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約７％〜約１３％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約２６重量％〜約３０重量％のイブプロフェン、約３５重量％〜約３９重量％の４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２３重量％〜約２７重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約８％〜約１２％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約２７重量％〜約２９重量％のイブプロフェン、約３６重量％〜約３８重量％の４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪、約２４重量％〜約２６重量％のモノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質、および約９％〜約１１％の１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーを含む。４２℃〜４４℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質または固い脂肪はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であってもよい。モノリノール酸グリセリルである室温で液体の脂質はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１であってもよい。１００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌの重量を有する液体ＰＥＧポリマーはＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００またはＰＥＧ１０００であってもよい。
本発明の具体的な実施形態は、
ａ）２５重量％〜３１重量％のイブプロフェン、
ｂ）３４重量％〜４０重量％の室温すなわち２０℃で固体の混合物である飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物、
ｃ）２２重量％〜２８重量％の室温すなわち２０℃で液体のモノグリセリド、
ｄ）７重量％〜１３重量％のポリオキシエチレンポリマーを含む安定化剤、および
ｅ）０．５重量％以下の親水性溶媒
を含み、正常なヒトの体温すなわち３７℃で液体であり、かつ室温すなわち２０℃で固体である固溶体医薬組成物を提供する。
本発明の組成物の投与のために各種剤形を使用することができる。以下の実施例に示す好ましい実施形態では、本組成物を含むカプセルが提供される。なお、上記重量％の計算はカプセルを含まない本組成物を基準にしている。典型的には、このカプセルはゼラチンからなり、最終剤形はソルビトール、マンニトールおよび／またはソルビタンならびに水および着色料などの他の成分を含む。
典型的な使用では、本組成物は経口摂取され、これにより迅速かつ効果的な治療法が得られる。
次に、本発明を添付の図面を参照しながら具体的な実施形態で説明する。
７５℃〜７８℃の融点範囲を示すイブプロフェンのみの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。 ４１℃〜４５℃の融点範囲を示すＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１のみのＤＳＣグラフを示す。 ３３℃〜３７℃の融点範囲を示すイブプロフェンを含む固溶体組成物ＬＡ１−５４のＤＳＣグラフを示す。
実施例１−製剤
２００ｇの量のイブプロフェン２５（ＥＰ）を１７５．０８ｇの室温で液体の脂質、すなわちモノリノール酸グリセリン（ＥＰ、ＮＦ）（ＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１として市販されている）に溶解した。７２．３ｇの安定化剤マクロゴール４００（ＥＰ）（ＰＥＧ４００（ＮＦ））を添加し、この混合物を５０℃〜６０℃の温度まで加熱した。
２６２．６２ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／１（４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む室温で固体の脂質）を添加し、固体の脂質が組み込まれるまで撹拌を続けた。
この混合物を１０００回分の用量に分割し、放冷して凝固させた。
凝固後、これらの用量をソルビトール、マンニトール、ソルビタンおよび水も含むゼラチン系材料で被覆する。この被覆物に着色をして印刷した。
従って各カプセルは以下を含んでいた。
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実施例２−製剤のマクロファージ取込み
Ｕ９３７単球細胞株の培養液を細胞が９０％コンフルエントな単層に達するまで１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加したＲＰＭｌ−１６４０で増殖させた。次いで、細胞がマクロファージに分化するまでこれらの細胞をＰＭＡで処理し、５％二酸化炭素中３７℃のインキュベーターでインキュベートした。
マクロファージの単層を新しい培地で洗浄し、次いで、３ｍＬの以下の試験溶液のうちの１種を添加した。
１．イブプロフェン、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、ＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）およびＰＥＧ４００（すなわち充填物成分）を含む実施例１の固溶体製剤
２．イブプロフェン遊離酸
３．治療用化合物を含まない媒体
４５分間のインキュベーション後、試験溶液の上澄みを除去し、分析のために保存し、細胞をＰＢＳで数回洗浄し、２サイクルの凍結融解を用いて溶解した。試験溶液、試験溶液上澄みおよび細胞溶解物画分中に存在する治療用化合物の濃度をＨＰＬＣで測定した。
式：［吸着された治療用化合物の割合（％）＝１００×（細胞溶解物から回収された化合物の質量）／（試験溶液中に送達された化合物の質量−試験溶液上澄みから回収された化合物の質量）］を用いて、マクロファージによって取り込まれた治療用化合物の割合を計算した。
結果を以下の表１に示す。これらの結果は、実施例１の製剤を用いた場合にイブプロフェン遊離酸のみに対してマクロファージによる治療用化合物の平均取込みが６００％増加することを示している。
Figure 0006989489
実施例３−ＤＳＣ分析
特許請求されている組成物中の各種成分の融点を示すために示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用した。その結果は図１に示されている。
図１Ａでは、ＤＳＣスペクトルはイブプロフェンのみの基準ピークを示す。これはイブプロフェンの特有の融点が７５〜８０℃であることを示している。図１Ｂでは、ＤＳＣスペクトルはＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１のみの基準ピークを示す。これはＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１の特有の融点が４１〜４５℃であることを示している。ＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って２０℃未満の融点を有する。例えば、ＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１は約１４℃〜約１６℃の融点温度範囲を有し、ＰＥＧ４００は約４℃〜約８℃の融点温度範囲を有する。
図１Ｃは特許請求されている組成物のＤＳＣスペクトルを示す。驚くべきことに、イブプロフェンが本組成物中に存在しているにも関わらず、７５〜８０℃において目に見えるピークが存在しない。また、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１のピークは著しく低下している。
代わりに、これらの成分のピークは３３〜３７℃において観察され、これは本組成物がイブプロフェンの融点をかなり低下させることを実証している。興味深いことに、イブプロフェンについて新しく観察された融点はヒトの体温すなわち３７℃に近い。
実施例４−臨床試験プロトコル
ヒトにおいて特許請求されている組成物の安全性および有効性を試験するために、以下に記載するように臨床試験を開発した。
医療従事者は、特定の組み入れ基準（例えば、１８〜７０歳の年齢の男性または女性であり、前年中に少なくとも２回の４８時間を超えて続く顕著な膝疼痛を有し、かつＮＳＡＩＤを含む他の鎮痛薬を断つ意思のあるもの）に従って、治験のための被験者を特定して募集する。さらに、特定の除外基準（例えば、妊娠、重病の病歴、ＢＭＩが１８未満かつ３９超または治験薬の前にパラセタモール以外のあらゆる鎮痛薬を摂取したもの）を特定する。
本研究のために適切な倫理審査の承認を得て、被験者は「インフォームドコンセントの書面」に署名をすることを求められる。
被験者が本研究センターに膝の炎症症状の発症を報告してから２４時間以内にベースライン疼痛の評価を行う。被験者にはベースライン評価後の膝疼痛における変化を記録するために患者日記およびＷＯＭＡＣ質問表が与えられる。
被験者は二重盲検式で無作為化され、２つのカプセルを１日３回摂取するように指示され、１つの治療群は１日３回の２×２００ｍｇの特許請求されている組成物であり、別の群は１日３回の１×４００ｍｇのイブプロフェンおよび１×プラセボであり、もう１つの別の群は１日３回の２×４００ｍｇのイブプロフェンである。
５日後に、被験者は治療の評価の終了のために本研究センターに戻る。
膝の炎症症状による疼痛が解決したか十分に制御されているためにさらなる治療を必要としなければ、治療の評価の終了により被験者の研究を終了することができる。被験者がなお疼痛を有していれば、本研究への参加を継続することに同意し、同じ群でさらに５日間の治療を開始し、新しい患者日記および質問表が与えられる。
全部で４３８人（各群に１４６人）の被験者が本治験に含められることが見込まれる。１０％の離脱率が見込まれるため、募集される被験者の目標数は４８６人（各群に１６２人）にする必要がある。
治験からのデータは本発明の製剤の有効性を示しているであろう。
従って、本発明はＮＳＡＩＤを含む改良された医薬組成物を提供する。

Claims (15)

  1. ａ）２７重量％〜２９重量％の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
    ｂ）３４重量％〜４０重量％の室温すなわち２０℃で固体の飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物、
    ｃ）２２重量％〜２８重量％の室温すなわち２０℃で液体のモノグリセリドを含む１種以上の部分的に加水分解された脂肪、および
    ｄ）７重量％〜１３重量％の液体グリコールポリマーを含む安定化剤
    を含む固溶体医薬組成物であり、
    前記固溶体医薬組成物は、正常なヒトの体温すなわち３７℃で液体であり、かつ室温すなわち２０℃で固体である、固溶体医薬組成物。
  2. 前記ＮＳＡＩＤはイブプロフェンである、請求項１に記載の固溶体医薬組成物。
  3. ３６重量％〜３８重量％の（ｂ）を含む、請求項１または２に記載の固溶体医薬組成物。
  4. ２３重量％〜２５重量％の（ｃ）を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固溶体医薬組成物。
  5. ９重量％〜１１重量％の（ｄ）を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固溶体医薬組成物。
  6. 前記飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドは、４１℃〜４５℃の融点を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固溶体医薬組成物。
  7. （ｃ）は、モノリノール酸グリセリンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固溶体医薬組成物。
  8. （ｄ）は液体ポリエチレングリコールポリマーまたは液体ポリプロピレングリコールポリマーを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の固溶体医薬組成物。
  9. 前記ポリエチレングリコールポリマーは、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項８に記載の固溶体医薬組成物。
  10. 室温で固体である前記飽和Ｃ １０ 〜Ｃ １８ トリグリセリドの混合物はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１を含み、室温で液体である前記１種以上の部分的に加水分解された脂肪はＭＡＳＩＮＥ（商標）３５−１を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固溶体医薬組成物。
  11. ａ）２７重量％〜２９重量％のイブプロフェン、
    ｂ）３４重量％〜４０重量％の室温すなわち２０℃で固体の飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物、
    ｃ）２２重量％〜２８重量％の室温すなわち２０℃で液体のモノグリセリドを含む１種以上の部分的に加水分解された脂肪、および
    ｄ）７重量％〜１３重量％のポリオキシエチレンポリマーを含む安定化剤、
    を含む固溶体医薬組成物であって、
    前記固溶体医薬組成物は、正常なヒトの体温すなわち３７℃で液体であり、かつ室温すなわち２０℃で固体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固溶体医薬組成物。
  12. 前記飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物は、４１℃〜４５℃の融点を有する、請求項１１に記載の固溶体医薬組成物。
  13. 前記飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物はＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１であり、前記１種以上の部分的に加水分解された脂肪はＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１である、請求項１１または１２に記載の固溶体医薬組成物。
  14. 経口剤形である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固溶体医薬組成物。
  15. 炎症、疼痛または慢性炎症を治療するのに使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固溶体医薬組成物。
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