CN108025078A - 用于nsaid的固体溶液组合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗炎症或疼痛或慢性炎症的药物组合物在正常人体温度即37℃为液体，在室温即20℃为固体，并且包含：a)按重量计25％至31％的非甾体抗炎药(NSAID)；b)按重量计34％至40％的在室温即20℃为固体的脂质；c)按重量计22％至28％的在室温即20℃为液体的脂质；和d)按重量计7％至13％的稳定剂，所述稳定剂包括液体二醇聚合物。

Description

用于NSAID的固体溶液组合物
发明领域
本发明涉及用于治疗炎症、疼痛和/或慢性炎症的包含NSAID的组合物。该组合物通常是固体溶液。
背景
典型的固体溶液组合物是结晶固体，其包含溶剂材料(其在常温可以是固体)的基质和溶质，其中分子在固体溶液中以随机方式布置而不是以有序排列的方式布置。
固体溶液药物组合物充当递送系统，该递送系统使治疗化合物能够更有效地被递送或靶向至身体的细胞类型、组织、器官或区域，更有效地抑制促炎应答。
使用脂质可溶性药物制剂配制的固体溶液组合物仅需要脂质组分以将治疗化合物配制成溶液组合物。通常亲水性溶剂是不存在的或者实际上不存在的。不希望受到理论的限制，脂质可溶性药物通常可以在加热下溶解在脂质中。在冷却后，认为脂质组分和药物形成了以使得脂质包裹药物的方式组织的脂质-药物基质。由于仅存在疏水性相互作用，所以不存在这些脂质-药物基质的有组织的排列，导致固体溶液组合物(即不存在结晶成典型的固体形式)。
发明目的
本发明的一个目的是提供改进的包含NSAID的固体溶液组合物。
本发明的另一个目的是提供用于在治疗炎症、疼痛或慢性炎症的治疗中使用的改进的制剂。
概述
本发明公开了固体溶液药物组合物，该固体溶液药物组合物以产生脂质-佐剂递送系统的方式被配制，该脂质-佐剂递送系统使NSAID能够以更有效地抑制促炎应答的方式被递送。最终的结果是对于炎症、疼痛和/或慢性炎症的改进的治疗。
根据本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含：
i)按重量计25％至31％的非甾体抗炎药(NSAID)；
ii)按重量计34％至40％的在室温即20℃为固体的脂质；
iii)按重量计22％至28％的在室温即20℃为液体的脂质；和
iv)按重量计7％至13％的稳定剂，所述稳定剂包括液体二醇聚合物。
该组合物在典型的室温(其为了本发明的目的被定义为20℃)，优选地为固体，但在正常体温，即在被摄取后，通常37℃，熔化。因此该组合物可具有28-36℃、通常30-34℃的熔点。
在使用中，所得到的熔化的组合物容易地形成胶束，该胶束可被肠吸收，组装成乳糜微粒，并最终可被巨噬细胞吸收或被树突细胞摄取。这导致NSAID的改进的吸收和改进的效果。
NSAID是一大类具有镇痛、抗炎和解热性质的治疗化合物。NSAID通过阻断环氧合酶来减少炎症。NSAID可以是非选择性的环氧合酶(COX)抑制剂、选择性的环氧合酶1(COX1)抑制剂、选择性的环氧合酶2(COX 2)抑制剂。NSAID包括水杨酸酯衍生的NSAID、对氨基苯酚衍生的NSAID、丙酸衍生的NSAID、乙酸衍生的NSAID、烯醇酸(昔康(Oxicam))衍生的NSAID和芬那酸(fenamic acid)衍生的NSAID。NSAID包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿克他利、阿氯芬酸(Alcofenac)、阿明洛芬、氨芬酸、阿洛普令(Aloxipirin)、氨基比林、安曲非宁(Antraphenine)、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、苯噁洛芬、苄达明、布替布芬、塞来考昔、氯西诺嗪(Chlorthenoxacin)、水杨酸胆碱(Choline Salicylate)、氯美辛、右酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依匹唑、依托度酸、依托考昔(Etoricoxib)、苯氯布宗、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非宁、水杨酸羟乙酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、乳酰乙氧基苯胺(Lactyl phenetidin)、洛索洛芬、罗美昔布(Lumiracoxib)、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、甲嗪酸、莫非布宗、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、尼氟灭酸、奥沙美辛、非那西丁、哌布宗、普拉洛芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、罗非考昔、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、替诺立定、托芬那酸、伐地考昔和佐美酸。优选地，用于本发明的组合物的活性物质是2-芳基丙酸酯的衍生物，如酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬和萘普生。然而，最优选的NSAID是布洛芬。非常合适地，NSAID的量是组合物的按重量计从约26％至约30％，优选地是组合物的按重量计从约27％至约29％，并且在下文更详细描述的具体实例中是组合物的约28％。
本发明的组合物可以在不需要亲水性溶剂的情况下被制备。在优选的实施方案中，组合物包含按重量计0.5％或更少的亲水性溶剂，更优选地按重量计0.2％或更少的亲水性溶剂。更优选地，组合物基本上不含亲水性溶剂。在下文陈述的具体实例中，组合物不含这样的溶剂。
脂质可以被广泛地定义为疏水性或两亲性小分子。一些脂质的两亲性性质允许它们在水性环境中形成诸如囊泡、脂质体或膜的结构。脂质的非限制性实例包括脂肪酸类、甘油脂质类、磷脂类、鞘脂类、甾醇脂质类、异戊烯醇脂质类(prenol lipids)、糖脂类和聚酮化合物。
所选择的脂质必须是“药学上可接受的”，由此意指当施用至个体时不产生不良反应、过敏反应或其他不适当的或不需要的反应的任何分子实体或组合物。
非常合适地，在室温为固体的脂质组分的量是组合物的按重量计从约35％至约39％，更优选地是组合物的按重量计从约36％至约38％，并且在下文更详细描述的具体实例中是按重量计约37％。
在室温为固体的合适的脂质包括药学上可接受的甘油脂质类。甘油脂质类主要包括单取代的甘油、二取代的甘油和三取代的甘油。一组甘油脂质类是甘油酯，其中甘油的一个羟基、两个羟基或全部三个羟基各自使用脂肪酸来酯化以分别产生甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。在这些化合物中，甘油的每个羟基基团可以被相同的脂肪酸或不同的脂肪酸酯化。另外，甘油酯可以被乙酰化以产生乙酰化甘油单酯、乙酰化甘油二酯和乙酰化甘油三酯。甘油单酯可以包括具有C12-C24的碳长度的饱和的或不饱和的脂肪酸。甘油二酯可以包括具有C12-C24的碳长度的一个饱和的或不饱和的脂肪酸、或两个各自具有C12-C24的碳长度的饱和的或不饱和的脂肪酸。甘油三酯可以包括具有C12-C24的碳长度的一个饱和的或不饱和的脂肪酸、两个各自具有C12-C24的碳长度的饱和的或不饱和的脂肪酸、或三个各自具有C12-C24的碳长度的饱和的或不饱和的脂肪酸。药学上可接受的甘油脂质类的可商购的混合物包括但不限于可可脂、PEG-6硬脂酸酯和棕榈酰硬脂酸乙二醇酯(ethylene glycolpalmitostearate)和PEG-32硬脂酸酯的混合物(1500；63)，三鲸蜡硬脂醇聚醚-4磷酸酯(triceteareth-4 phosphate)和棕榈酰硬脂酸乙二醇酯和棕榈酰硬脂酸二乙二醇酯的混合物(75)，单硬脂酸甘油酯和PEG-75硬脂酸酯的混合物鲸蜡醇和乙氧基化脂肪醇(seteth-2-，硬脂醇聚醚-20(steareth-20))的混合物具有约33℃熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物(33/01)，具有约39℃熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物(39/01)，具有约例如43℃熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物(43/01)，单硬脂酸甘油酯40-55(I型)和甘油二酯的混合物(甘油单酯和甘油二酯)，以及中链甘油三酯的混合物(Lipophile WL 1349)。
其它合适的室温固体脂质包括药学上可接受的二醇脂肪酸酯，例如二醇的单酯、二醇的二酯或二醇的三酯。二醇脂肪酸酯可以包括但不限于乙二醇脂肪酸酯、二乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和二丙二醇脂肪酸酯(dipropylene fatty acid ester)。可商购的药学上可接受的二醇脂肪酸酯包括但不限于单棕榈酰硬脂酸丙二醇酯丙二醇二辛酰癸酸酯(propylene glycol dicaprylocaprate)(PG)、丙二醇单月桂酸酯(I型)(FCC)、丙二醇单月桂酸酯(II型)(90)、丙二醇单辛酸酯(I型)(PGMC)、和丙二醇单辛酸酯(II型)(90)。
合适的室温固体脂质的另一个实例可以是药学上可接受的聚醚脂肪酸酯。药学上可接受的聚醚脂肪酸酯可以是聚醚的单脂肪酸酯、聚醚的二脂肪酸酯、或聚醚的三脂肪酸酯。可商购的药学上可接受的聚醚脂肪酸酯包括但不限于辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8 glyceride)PEG-8蜂蜡月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(44/14)、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(50.13)、亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯(linoleoyl macrogol-6glyceride)(M2125CS)、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(M1944CS)、和月桂酰聚乙二醇-6甘油酯(M2130CS)。
在本发明的优选实施方案中，在室温为固体的脂质选自甘油脂质、二醇脂肪酸酯、聚醚脂肪酸酯或甘油酯。更优选地，脂质包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物，特别是具有约43℃熔点的这样的混合物。
非常合适地，在室温为液体的脂质组分的量是组合物的按重量计从约23％至约27％，更优选地是组合物的按重量计从约24％至约26％，并且在下文更详细描述的具体实例中是组合物的按重量计约25％。
在室温为液体的合适的脂质包括通常可溶于有机溶剂且通常不溶于水的宽范围的化合物。药学上可接受的室温液体脂质的典型混合物包括一种或更多种脂肪酸的混合物、一种或更多种部分水解的脂肪的混合物、以及一种或更多种部分氢化的脂肪的混合物。
氢化过程将氢原子加到不饱和的脂质中，消除双键并使其成为部分或完全饱和的脂质。部分氢化是化学的而不是酶促的，其将顺式异构体的一部分转化成反式不饱和脂质，而不是将它们完全氢化。在第一反应步骤中，添加一个氢，另一个不饱和的碳被配位地附接到催化剂上。第二步是将氢添加到剩余的碳，产生饱和的脂肪酸。第一步是可逆的，使得氢重新吸附在催化剂上并且重新形成双键。只具有添加的一个氢的中间体不含双键并且可以自由旋转。因此，无论起始材料怎样，双键都可以重新形成为顺式或反式，其中反式是有利的。
药学上可接受的室温液体脂质的实例包括甘油单酯，该甘油单酯包括但不限于甘油单肉豆蔻脑酸酯、甘油单棕榈油酸酯、甘油单(Z)-6-十六碳烯酸酯(glycerolmonosapienate)、甘油单油酸酯、甘油单反油酸酯、甘油单异油酸酯(glycerolmonovaccenate)、甘油单亚油酸酯、甘油单反式亚油酸酯(glycerol monolinoelaidate)、甘油单亚麻酸酯、甘油单十八碳四烯酸酯、甘油单二十碳烯酸酯、glycerol monomeadate、甘油单花生四烯酸酯、甘油单二十碳五烯酸酯、甘油单芥酸酯、甘油单二十二碳六烯酸酯(glycerol monodocosahexaenoate)和甘油单神经酸酯。
可商购的药学上可接受的室温液体脂类包括但不限于甘油二山萮酸酯(888)、甘油山萮酸酯(E ATO)、甘油二棕榈酰硬脂酸酯(Biogapress Vegetal BM297ATO)、甘油二硬脂酸酯(I型)(ATO 5)和甘油单亚油酸酯(MAISINETM 35-1)。
在优选的实施方案中，脂质包含单亚油酸酯的衍生物，特别是甘油单亚油酸酯。
该组合物还包含稳定剂，该稳定剂包括液体二醇聚合物。稳定剂是与治疗化合物即NSAID上存在的游离酸或碱相互作用以屏蔽电荷，从而阻碍治疗化合物/脂质基质之间的离子相互作用、阻止形成固相组合物的结晶基质所必需的排列的化合物。因此，稳定剂防止组合物热力学转变成典型的固相或者将这种转变拖延至其不发生的程度。稳定剂不是溶剂，因为其以不导致溶质的大体上溶解的量使用。
二醇聚合物可以包括药学上可接受的PEG聚合物。也被称为聚环氧乙烷(PEO)聚合物或聚氧乙烯(POE)聚合物的PEG聚合物通过环氧乙烷的聚合来制备，并且在从100g/mol至10,000,000g/mol的宽范围的分子量是可商购的。具有低分子质量的PEG聚合物是液体或低熔点固体，而具有较高分子质量的PEG聚合物是固体。PEG聚合物包括但不限于PEG 100、PEG200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG1100、PEG 1200、PEG 1300、PEG 1400、PEG 1500、PEG 1600、PEG 1700、PEG 1800、PEG 1900、PEG 2000、PEG 2100、PEG 2200、PEG 2300、PEG 2400、PEG 2500、PEG 2600、PEG 2700、PEG2800、PEG 2900、PEG 3000、PEG 3250、PEG 3350、PEG 3500、PEG 3750、PEG 4000、PEG 4250、PEG 4500、PEG 4750、PEG 5000、PEG 5500、PEG 6000、PEG 6500、PEG 7000、PEG 7500、PEG8000、PEG 8500、PEG 9000、PEG 9500、PEG 10,000、PEG 11,000、PEG 12,000、PEG 13,000、PEG 14,000、PEG 15,000、PEG 16,000、PEG 17,000、PEG 18,000、PEG 19,000、或PEG 20,000。
可选择地，二醇聚合物可以包括药学上可接受的聚丙二醇(PPG)聚合物。也被称为聚环氧丙烷(PPO)聚合物或聚氧丙烯(POP)聚合物的PPG聚合物通过环氧丙烷的聚合来制备，并且在从100g/mol至10,000,000g/mol的宽范围的分子量是可商购的。具有低分子质量的PPG聚合物是液体或低熔点固体，而具有较高分子质量的PPG聚合物是固体。PPG聚合物包括但不限于PPG 100、PPG 200、PPG 300、PPG 400、PPG 500、PPG 600、PPG 700、PPG 800、PPG900、PPG 1000、PPG 1100、PPG 1200、PPG 1300、PPG 1400、PPG 1500、PPG 1600、PPG 1700、PPG 1800、PPG 1900、PPG 2000、PPG 2100、PPG 2200、PPG 2300、PPG 2400、PPG 2500、PPG2600、PPG 2700、PPG 2800、PPG 2900、PPG 3000、PPG 3250、PPG 3350、PPG 3500、PPG 3750、PPG 4000、PPG 4250、PPG 4500、PPG 4750、PPG 5000、PPG 5500、PPG 6000、PPG 6500、PPG7000、PPG 7500、PPG 8000、PPG 8500、PPG 9000、PPG 9500、PPG 10,000、PPG 11,000、PPG12,000、PPG 13,000、PPG 14,000、PPG 15,000、PPG 16,000、PPG 17,000、PPG 18,000、PPG19,000、或PPG 20,000。
非常合适地，稳定剂的量是组合物的按重量计从约8％至约12％，优选地是组合物的按重量计约9％至约11％，并且在下文更详细描述的具体实例中是组合物的按重量计约10％。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的治疗化合物、按重量计约34％至约40％的室温固体脂质或硬化脂(hard fat)、按重量计约22％至约28％的室温液体脂质、以及约7％至约13％的稳定剂。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的治疗化合物、按重量计约35％至约39％的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的室温液体脂质、以及约8％至约12％的液体二醇聚合物和/或一元醇、和/或异山梨醇二甲醚、和/或二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的治疗化合物、按重量计约36％至约38％的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的室温液体脂质、以及约9％至约11％的液体二醇聚合物和/或一元醇、和/或异山梨醇二甲醚、和/或二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的NSAID、按重量计约34％至约40％的为甘油三酯混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约22％至约28％的为甘油单酯的室温液体脂质、以及约7％至约13％的液体PEG聚合物。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的NSAID、按重量计约35％至约39％的为甘油三酯混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的为甘油单酯的室温液体脂质、以及约8％至约12％的液体PEG聚合物。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的NSAID、按重量计约36％至约38％的为甘油三酯混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的为甘油单酯的室温液体脂质、以及约9％至约11％的液体PEG聚合物。为甘油三酯混合物的室温固体脂质或硬化脂可以是43/01。为甘油单酯的室温液体脂质可以是MAISINETM 35-1。液体PEG聚合物可以是PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG800、PEG 900或PEG 1000。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的NSAID、按重量计约34％至约40％的为甘油三酯混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约22％至约28％的为甘油单酯的室温液体脂质、以及约7％至约13％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的NSAID、按重量计约35％至约39％的为甘油三酯混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的为甘油单酯的室温液体脂质、以及约8％至约12％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的NSAID、按重量计约36％至约38％的为甘油三酯混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的为甘油单酯的室温液体脂质、以及约9％至约11％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。为甘油三酯混合物的室温固体脂质或硬化脂可以是43/01。为甘油单酯的室温液体脂质可以是MAISINETM35-1。具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物可以是PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG900或PEG 1000。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的丙酸衍生的NSAID、按重量计约34％至约40％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约22％至约28％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约7％至约13％的液体PEG聚合物。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的丙酸衍生的NSAID、按重量计约35％至约39％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约8％至约12％的液体PEG聚合物。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的丙酸衍生的NSAID、按重量计约36％至约38％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约9％至约11％的液体PEG聚合物。丙酸衍生的NSAID可以是右布洛芬、右酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生或奥沙普秦。具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂可以是43/01。为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质可以是MAISINETM35-1。液体PEG聚合物可以是PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG700、PEG 800、PEG 900或PEG 1000。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的丙酸衍生的NSAID、按重量计约34％至约40％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约22％至约28％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约7％至约13％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的丙酸衍生的NSAID、按重量计约35％至约39％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约8％至约12％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的丙酸衍生的NSAID、按重量计约36％至约38％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约9％至约11％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。丙酸衍生的NSAID可以是右布洛芬、右酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生或奥沙普秦。具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂可以是43/01。为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质可以是MAISINETM 35-1。具有在100/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物可以是PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG800、PEG 900或PEG 1000。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的丙酸衍生的NSAID、按重量计约34％至约40％的具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约22％至约28％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约7％至约13％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的丙酸衍生的NSAID、按重量计约35％至约39％的具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约8％至约12％的具有在100 g/mol至1000 g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的丙酸衍生的NSAID、按重量计约36％至约38％的具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约9％至约11％的具有在100 g/mol至1000 g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。丙酸衍生的NSAID可以是右布洛芬、右酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生或奥沙普秦。具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂可以是43/01。为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质可以是MAISINETM 35-1。具有在100 g/mol至1000 g/mol之间的重量的液体PEG聚合物可以是PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900或PEG 1000。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的布洛芬、按重量计约34％至约40％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约22％至约28％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约7％至约13％的液体PEG聚合物。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的布洛芬、按重量计约35％至约39％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约8％至约12％的液体PEG聚合物。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的布洛芬、按重量计约36％至约38％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约9％至约11％的液体PEG聚合物。具有在41℃至45℃之间的熔点的室温固体脂质或硬化脂可以是43/01。为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质可以是MAISINETM35-1。液体PEG聚合物可以是PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG700、PEG 800、PEG 900或PEG 1000。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的布洛芬、按重量计约34％至约40％的具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约22％至约28％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约7％至约13％的液体PEG聚合物。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的布洛芬、按重量计约35％至约39％的具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约8％至约12％的液体PEG聚合物。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的布洛芬、按重量计约36％至约38％的具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约9％至约11％的液体PEG聚合物。具有在42℃至44℃之间的熔点的室温固体脂质或硬化脂可以是43/01。为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质可以是MAISINETM35-1。液体PEG聚合物可以是PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG700、PEG 800、PEG 900或PEG 1000。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的布洛芬、按重量计约34％至约40％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约22％至约28％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约7％至约13％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的布洛芬、按重量计约35％至约39％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约8％至约12％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的布洛芬、按重量计约36％至约38％的具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约9％至约11％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。具有在41℃至45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂可以是43/01。为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质可以是MAISINETM 35-1。具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物可以是PEG 100、PEG 200、PEG300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900或PEG 1000。
在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约25％至约31％的布洛芬、按重量计约34％至约40％的具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约22％至约28％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约7％至约13％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的方面中，固体溶液组合物包含按重量计约26％至约30％的布洛芬、按重量计约35％至约39％的具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约23％至约27％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约8％至约12％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。在此实施方案的其他方面中，固体溶液组合物包含按重量计约27％至约29％的布洛芬、按重量计约36％至约38％的具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂、按重量计约24％至约26％的为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质、以及约9％至约11％的具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物。具有在42℃至44℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质或硬化脂可以是43/01。为甘油单亚油酸酯的室温液体脂质可以是MAISINETM 35-1。具有在100g/mol至1000g/mol之间的重量的液体PEG聚合物可以是PEG 100、PEG 200、PEG300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900或PEG 1000。
本发明的具体实施方案提供了固体溶液药物组合物，所述固体溶液药物组合物包含
a)按重量计25％至31％的布洛芬；
b)按重量计34％至40％的饱和C10-C18甘油三酯的混合物，该混合物在室温即20℃为固体；
c)按重量计22％至28％的在室温即20℃为液体的甘油单酯；
d)按重量计7％至13％的稳定剂，所述稳定剂包括聚氧乙烯聚合物；和
e)按重量计0.5％或更少的亲水性溶剂
其中所述组合物在正常人体温度即37℃为液体，并且在室温即20℃为固体。
为了施用本发明的组合物，可以使用各种剂型。在下文的实例中阐明的优选实施方案中，提供了包含组合物的胶囊-注意以上按重量计％的计算是参照不包括胶囊的组合物。通常，胶囊是明胶并且最终剂型包含山梨醇、甘露醇和/或脱水山梨醇以及诸如水和色素的其它组分。
在通常的使用中，组合物被口服，导致快速和有效的治疗。
现在参考附图在具体实施方案中阐明本发明，在附图中：
图1A示出了呈现出75℃至78℃的熔点范围的单独的布洛芬的差示扫描量热法(DSC)图；
图1B示出了呈现出41℃至45℃的熔点范围的单独的43/01的DSC图；以及
图1C示出了包含布洛芬的固体溶液组合物LA1-54的DSC图，所述固体溶液组合物LA 1-54呈现出33℃至37℃的熔点范围。
实施例1-制剂
将200g的量的布洛芬25EP溶于175.08g的室温液体脂质即甘油单亚油酸酯EP，NF(作为MAISINETM 35-1可商购)中。添加72.3g的稳定剂聚乙二醇400EP(Macrogol 400EP)(PEG 400NF)，并且将混合物加热至在50℃和60℃之间的温度。
添加262.62g的43/1(具有在41℃和45℃之间的熔点并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的室温固体脂质)并且持续搅拌直至固体脂质被并入。
将混合物分成1000份剂量(dose)并且使其冷却并固化。
固化后，将这些剂量在基于明胶的材料中包覆，还并入山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇和水。包覆层被着色和印记。
因此每个胶囊包含：
实施例2-制剂的巨噬细胞摄取
使U937单核细胞细胞系的培养物在用10％胎牛血清(FCS)补充的RPMI-1640中生长直到细胞达到90％汇合单层。然后将这些细胞用PMA处理，并在37℃培养箱中在5％二氧化碳下孵育，直到细胞分化成巨噬细胞。
用新鲜的培养基洗涤巨噬细胞的单层，并且然后添加3mL的下列测试溶液中的一种：
1.实施例1的固体溶液制剂(即填料组分)，其包含布洛芬、43/01(Gattefosse)、MAISINETM 35-1(Gattefosse)和PEG 400；
2.布洛芬游离酸；和
3.不含治疗化合物的媒介物。
在孵育持续45分钟之后，将测试溶液上清液移出并保存用于分析，并且将细胞在PBS中洗涤数次并使用两次冻融循环来裂解。在测试溶液、测试溶液上清液和细胞裂解物部分中存在的治疗化合物浓度通过HPLC测量。
使用下式计算被巨噬细胞摄取的治疗化合物的百分比：
％吸附的治疗化合物＝100x(从细胞裂解物回收的化合物质量)/(在测试溶液中递送的化合物质量-从测试溶液上清液中回收的化合物质量)。
结果在下文的表1中示出。这些结果表明，相对于单独的布洛芬游离酸，使用实施例1的制剂巨噬细胞对治疗化合物的平均摄取增加600％。
实施例3-DSC分析
使用差示扫描量热法(DSC)来证实要求保护的组合物中各种成分的熔点，结果示于图1中。
在图1A中，DSC谱示出了单独的布洛芬的参考峰。这表明布洛芬的特征熔点在75摄氏度和80摄氏度之间。在图1B中，DSC谱示出了单独的43/01的参考峰。这表明43/01的特征熔点在41摄氏度和45摄氏度之间。MAISINETM 35-1和PEG 400在室温为液体，并且本身具有低于20℃的熔点。例如，MAISINETM 35-1具有约14℃至约16℃的熔点温度范围，并且PEG 400具有约4℃至约8℃的熔点温度范围。
图1C示出了要求保护的组合物的DSC谱。令人惊讶地，尽管布洛芬存在于组合物中，但在75摄氏度和80之间没有可见的峰。此外，43/01峰显著减少。
代替地，在33摄氏度和37摄氏度之间观察到成分峰，表明组合物大大降低了布洛芬的熔点。有趣的是，布洛芬的新观察到的熔点接近人体温度即37摄氏度。
实施例4-临床试验方案
如下所述的开发临床试验以测试所要求保护的组合物在人体内的安全性和效力。
医疗保健专业人员根据具体的入选标准为试验确定和招聘受试者，所述具体的入选标准例如男性或女性、18-70岁、在上一年至少两次持续超过48小时的明显膝盖疼痛以及愿意放弃其他含有NSAID的镇痛药。另外，确定了某些排除标准，例如妊娠、严重疾病史、BMI<18或>39、或在研究药物之前服用除扑热息痛之外的任何镇痛药。
研究获得相关的伦理许可，并且要求受试者签署“知情同意书”。
在受试者通知研究中心膝关节发作事件开始的24小时内进行基线疼痛(baselinepain)的评估。向受试者提供患者日记和WOMAC调查表以记录基线评估后的膝关节疼痛的变化。
受试者以双盲方式随机分组并被告知每日三次服用两粒胶囊；一个治疗组是每日3次服用2×200mg的要求保护的组合物，另一组是每日3次服用1×400mg的布洛芬和1×安慰剂，以及另一组是每日3次服用2×400mg的布洛芬。
5天后，受试者返回研究中心用于结束治疗评估。
如果来自膝关节发作事件的疼痛已经被解决或足以受到控制而不需要另外的治疗，则治疗评估的结束可能导致对受试者的研究的结束。如果受试者仍处于疼痛中，并同意继续参与研究，则将开始相同组的另外5天的治疗，并将提供新的患者日记和调查表。
预计总共438个受试者将被纳入试验中(每组146个)。由于10％的预计退出率，招募的受试者的目标数量将需要为486个(每组162个)。
来自该试验的数据将示出本发明制剂的有效性。
因此，本发明提供了并入NSAID的改进的药物组合物。

Claims (15)

1.一种药物组合物，包含：
a)按重量计25％至31％的非甾体抗炎药(NSAID)；
b)按重量计34％至40％的在室温即20℃为固体的脂质；
c)按重量计22％至28％的在室温即20℃为液体的脂质；和
d)按重量计7％至13％的稳定剂，所述稳定剂包括液体二醇聚合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述NSAID是布洛芬。
3.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物在正常人体温度即37℃为液体，并且在室温即20℃为固体。
4.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，所述药物组合物包含按重量计0.5％或更少的亲水性溶剂。
5.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，包含按重量计27％至29％的(a)。
6.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，包含按重量计36％至38％的(b)。
7.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，包含按重量计23％至25％的(c)。
8.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，包含按重量计9％至11％的(d)。
9.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，其中(b)包括甘油脂质、二醇脂肪酸酯、聚醚脂肪酸酯或甘油酯。
10.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，其中(c)包括一种或更多种脂肪酸、一种或更多种部分水解的脂肪、或一种或更多种部分氢化的脂肪。
11.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，其中(d)包括液体聚乙二醇聚合物或液体聚丙二醇聚合物。
12.如权利要求11所述的固体溶液药物组合物，其中所述聚乙二醇聚合物包括PEG100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、或其任何组合。
13.根据任一项前述权利要求所述的固体溶液药物组合物，包含
a)按重量计25％至31％的布洛芬；
b)按重量计34％至40％的饱和C10-C18甘油三酯的混合物，所述混合物在室温即20℃为固体；
c)按重量计22％至28％的在室温即20℃为液体的甘油单酯；
d)按重量计7％至13％的稳定剂，所述稳定剂包括聚氧乙烯聚合物；和
e)按重量计0.5％或更少的亲水性溶剂
其中所述组合物在正常人体温度即37℃为液体，并且在室温即20℃为固体。
14.权利要求1-13中任一项所述的药物组合物的口服剂型。
15.权利要求1-13中任一项所述的药物组合物或权利要求14所述的剂型，用于在治疗炎症、疼痛、或慢性炎症中使用。
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