ES2830033T3 - Composiciones de solución sólida y uso en enfermedad cardiovascular - Google Patents

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solid
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Robin Mark Bannister
John Brew
Richard Robert Reiley
Wilson Caparros-Wanderley
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Infirst Healthcare Ltd
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Abstract

Una composición farmacéutica en solución sólida que comprende: a) uno o más compuestos terapéuticos que tienen una actividad que normaliza los niveles de lípidos y que comprenden del 5% al 55% en peso de la composición farmacéutica, en donde el uno o más compuestos terapéuticos es un compuesto terapéutico que tiene un ácido o base libre con un logP de 2,2 a 3,0, están presentes uno o más agentes estabilizantes que comprenden un polímero de glicol líquido, en donde cuando el uno o más compuestos terapéuticos es una sal del compuesto terapéutico con un logP de 2,2 o menos, están presentes uno o más agentes neutralizantes; b) uno o más lípidos que son sólidos a 20º C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, en donde el uno o más lípidos que son sólidos a 20º C tienen un punto de fusión de 40º C a 50º, y en donde los lípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbonos de C12C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados, cada uno de los cuales tiene una longitud de carbonos de C12C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados, cada uno de los cuales tiene una longitud de carbonos de C12C24;c) uno o más lípidos que son líquidos a 20º C que comprenden del 1% al 20% en peso de la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30º C o más, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de solución sólida y uso en enfermedad cardiovascular
Esta solicitud reivindica la prioridad de Solicitud de Patente no provisional de Estados Unidos 13/365.824, presentada el 3 de febrero de 2012 , una solicitud de continuación en parte que reivindica prioridad de la solicitud de patente PCT/GB2011/052115, presentada el 31 de octubre de 2011, una solicitud de patente internacional que reivindica la prioridad de la GB 1018289.7, presentada el 29 de octubre de 2010 y reivindica prioridad de la solicitud de patente US 13/365.828, presentada el 3 de febrero de 2012 y reivindica prioridad de la GB 1113730.4, presentada el 10 de agosto de 2011, GB 1113729.6, presentada el 10 de agosto de 2011, GB 1113728.8, presentada el 10 de agosto de 2011 y GB 1101937.9, presentada el 4 de febrero de 2011 y esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos 61/752.309, presentada el 14 de enero de 2013 y la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos 61/752.356, presentada el 14 de enero de 2013 .
Los lípidos constituyen un amplio grupo de moléculas hidrófobas o anfifílicas de origen natural que incluyen ácidos grasos, glicerolípidos, glicerofosfolípidos, esfingolípidos, sacarolípidos y policétidos, lípidos de esterol y lípidos de prenol. Las principales funciones biológicas de los lípidos incluyen el almacenamiento de energía, como componentes estructurales de las membranas celulares y como importantes moléculas de señalización. Dados estos papeles fundamentales, todas las células usan y dependen de los lípidos. Un proceso usado para transportar lípidos a las células implica las apolipoproteínas. Las apolipoproteínas son proteínas que se unen a los lípidos para formar lipoproteínas, que son los vehículos usados para transportar los lípidos, incluyendo los triglicéridos y el colesterol, a través de los sistemas linfático y circulatorio. Los componentes lipídicos de las lipoproteínas no son solubles en agua. Sin embargo, debido a sus propiedades anfipáticas, las apolipoproteínas y otras moléculas anfifáticas (como por ejemplo fosfolípidos) pueden rodear los lípidos, creando la partícula de lipoproteína que es ella misma soluble en agua, y puede por tanto ser transportada a través de la circulación basada en agua, es decir, la sangre y la linfa, etc.
Hay cinco grupos principales de partículas de lipoproteínas, y la densidad de las lipoproteínas y el tipo de apolipoproteínas que contiene determina el destino de la partícula y su influencia en el metabolismo. Los quilomicrones son la partícula de lipoproteína más grande y estas partículas transportan triglicéridos desde los intestinos hasta el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo. Las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) son grandes lipoproteínas ricas en triglicéridos secretadas por el hígado que transportan los triglicéridos al tejido adiposo y al músculo. Las partículas de lipoproteínas del tercer grupo son las partículas de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), un intermedio entre las VLDL y las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las partículas IDL se forman cuando la lipoproteína lipasa elimina los triglicéridos de las partículas VLDL en los capilares y las devuelve a la circulación. Las partículas de IDL han perdido la mayor parte de sus triglicéridos, pero retienen ésteres de colesterilo. Algunas de las partículas IDL son absorbidas rápidamente por el hígado; otras permanecen en circulación, donde se someten a una mayor hidrólisis de triglicéridos y se convierten en LDL. Las partículas de LDL transportan el colesterol desde el hígado a las células del cuerpo, donde estas partículas se unen a los receptores de LDL que posteriormente son endocitosados en forma de vesículas a través de fosas recubiertas de clatrina. Después de que se desprende la capa de clatrina, las vesículas finalmente entregan el LDL a los lisosomas donde se hidrolizan los ésteres de colesterol. El último grupo de partículas de lipoproteínas son las partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL), que recogen el colesterol de los tejidos del cuerpo y lo devuelven al hígado.
Los niveles altos de lípidos, por ejemplo, colesterol y/o partículas de lipoproteínas, por ejemplo , VLDL, IDL y/o LDL pueden tener efectos perjudiciales sobre el sistema cardiovascular. Por ejemplo, como principal portador extracelular de colesterol, el LDL desempeña importantes funciones fisiológicas en la función celular y la regulación de las vías metabólicas. Las células tienen mecanismos de retroalimentación complejos que aseguran un suministro suficiente de colesterol y evitan su acumulación excesiva en la sangre. Sin embargo, en condiciones patológicas de, por ejemplo, hiperlipidemia, estrés oxidativo y/o trastornos genéticos, los componentes específicos de LDL se oxidan o modifican de otra manera, con la consecuencia de que el transporte de colesterol por dicho LDL modificado se desvía de sus objetivos fisiológicos y se acumula en la sangre.
Un efecto de esta acumulación es que las altas cantidades de colesterol y/o LDL se incrustan en las paredes de los vasos sanguíneos, y al hacerlo provoca una respuesta inflamatoria. En respuesta a esta inflamación, los monocitos sanguíneos se adhieren al endotelio, transmigran al espacio subendotelial y se diferencian hacia los macrófagos. Los macrófagos, a su vez, envuelven los depósitos de colesterol y LDL modificado por fagoocitosis a través de receptores de depuradores, que son distintos de los receptores de LDL. Sin embargo, los mecanismos adaptativos mediados por los macrófagos no son suficientes para procesar el depósito descontrolado de colesterol y/o LDL observado en condiciones patológicas. Como resultado, los macrófagos cargados de lípidos se transforman en "células de espuma" o "células espumosas" que tienen un fenotipo M1. Tanto el depósito de colesterol/LDL como las reacciones proinflamatorias mediadas por células espumosas en la pared sanguínea llevan al desarrollo de lesiones ateroscleróticas. Si no se trata, esta acumulación de lípidos y la respuesta proinflamatoria dan como resultado la progresión de las lesiones, lo que en última instancia lleva a una enfermedad cardiovascular.
Otro efecto de la acumulación alta de colesterol/LDL en la sangre es la formación de agregados de LDL o aglomerados de LDL. Al ser de alto peso molecular, los aglomerados de LDL inician una respuesta inflamatoria de una manera similar a que recurren los patógenos como virus o bacterias. La respuesta inflamatoria desencadena la captación de aglomerados por los macrófagos que convierte estas células en células espumosas que tienen un fenotipo M1 y la liberación de moléculas inductoras de inflamación. Una vez más, si no se trata, la acumulación de lípidos y la respuesta proinflamatoria pueden dar como resultado una enfermedad cardiovascular.
Los intentos de tratar la enfermedad cardiovascular controlando los niveles de lípidos y/o lipoproteínas en la sangre han tenido un éxito limitado. Por ejemplo, aunque la administración de estatinas reduce el riesgo cardiovascular en algunos individuos, estos compuestos terapéuticos no reducen los niveles de triglicéridos. Por tanto, en individuos con riesgo cardiovascular que muestran niveles de triglicéridos perjudicialmente altos, pueden administrarse otra clase de compuestos terapéuticos llamados fibratos. Sin embargo, aunque reducen los niveles de triglicéridos y LDL, los fibratos no afectan al nivel de HDL, la partícula de lipoproteína conocida por proteger contra las enfermedades cardiovasculares. Por último, los tratamientos combinados que implican estatinas y fibratos, aunque son eficaces, aumentan significativamente el riesgo de miopatía y rabdomiólisis y, por lo tanto, solo pueden llevarse a cabo bajo una supervisión médica muy estricta. En vista de estos problemas hay, por tanto, claramente una necesidad de compuestos y composiciones mejorados para el uso y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo aquellas asociadas con niveles elevados de lípidos y/o lipoproteínas.
La WO 92/09272 describe la adminsitración controlada de agentes biológicamente activos como productos farmacéuticos a los sitios del cuerpo usando una composición de un monoglicérido y un aceite vegetal. Tras entrar en contacto con un líquido acuoso, la composición forma una matriz de fase cristalina líquida hexagonal inversa que libera el agente activo de forma controlada.
La WO 2000/067728 describe partículas lipídicas que portan o no agentes activos y comprenden una matriz mixta que consiste de lípidos sólidos y líquidos (denominados partículas sólidas/líquidas). Las partículas tienen una estructura desordenada (semicristalina, mayoritariamente no cristalina a amorfa) en la condición de semisólida a sólida de la materia. La WO 2000/067728 también describe un método para producir estas dispersiones y un método para producir dispersiones de partículas lipídicas altamente concentradas con un contenido de lípidos del 30% al 95% o un contenido de sólidos del 30% al 95% (lípidos y estabilizador).
La presente memoria descriptiva divulga composiciones farmacéuticas en solución sólida. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente se formulan de una manera que esencialmente produce un sistema de administración de adyuvantes lipídicos que permite administrar un compuesto terapéutico que tiene una actividad que modula los niveles de lípidos y/o lipoproteínas de una manera que trata más eficazmente una enfermedad cardiovascular.
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas. Los aspectos de la presente invención divulgan una composición farmacéutica en solución sólida que comprende: a) uno o más compuestos terapéuticos que tienen una actividad que normaliza los niveles de lípidos y que comprenden del 5% al 55% en peso de la composición farmacéutica, en donde el uno o más compuestos terapéuticos es un compuesto terapéutico que tiene un ácido o base libre con un logP de 2,2 a 3,0, están presentes uno o más agentes estabilizantes que comprenden un polímero de glicol líquido, en donde cuando el uno o más compuestos terapéuticos es una sal de compuesto terapéutico con un logP de 2,2 o menos, están presentes uno o más agentes neutralizantes; b) uno o más lípidos que son sólidos a 20° C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, en donde el uno o más lípidos que son sólidos a 20° C tienen un punto de ebullición de 40° C a 50° C, y en donde los lípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o no saturado que tiene una longitud de carbonos de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados, cada uno de los cuales tiene una longitud de carbonos de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados, cada uno de los cuales tiene una longitud de carbonos de C12-C24 ; c) uno o más lípidos que son líquidos a 20° C que comprenden del 1% al 20% en peso de la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30° C o mayor para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La composición farmacéutica en solución sólida divulgada en la presente puede comprender además uno o más agentes estabilizantes, uno o más agentes neutralizantes o cualquier combinación de los mismos.
Otros aspectos de la presente memoria descriptiva, que no forman parte de la invención reivindicada, divulgan, en parte, un método para preparar una composición farmacéutica en solución sólida divulgada en la presente. Un método divulgado en la presente, que no es parte de la invención reivindicada, comprende los pasos de a) poner en contacto un compuesto terapéutico divulgado la presente con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente en condiciones que permiten que el compuesto terapéutico se disuelva en los lípidos; y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente en condiciones que permitan la formación de una composición de solución sólida. En aspectos de este método, se aplica calor para disolver el compuesto terapéutico en uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente para crear una solución. En otros aspectos de este método, el paso (a) comprende poner en contacto el compuesto terapéutico divulgado en la presente con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente y/o uno o más agentes estabilizantes, y uno o más agentes neutralizantes bajo condiciones que permitan que el compuesto terapéutico se disuelva en los lípidos.
Otros aspectos de la presente memoria descriptiva son composiciones farmacéuticas de la invención para tratar a un individuo con una enfermedad cardiovascular. El tratamiento con las composiciones farmacéuticas de la invención comprende el paso de administrar al individuo con necesidad de ello la composición farmacéutica en solución sólida, en donde la administración da como resultado una reducción de un síntoma asociado con la enfermedad cardiovascular, tratando de este modo al individuo.
También se divulga en la presente una composición farmacéutica en solución sólida de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
También se divulga en la presente la composición farmacéutica en solución sólida de la invención para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
FIG. 1 muestra un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de composiciones de solución sólida descritas en el presente documento que comprenden ibuprofeno. FIG. 1A es un gráfico DSC de ibuprofeno solo que muestra un rango de punto de fusión de 75°C a 78°C; FIG. 1B es un gráfico DSC de GELUCIE® 43/01 solo que exhibe un rango de punto de fusión de 41°C a 45°C; FIG. 1C es un gráfico DSC de un vehículo que comprende GELUCIE® 43/01, MAISINE® 35-1 y PEG 400 que exhibe un rango de puntos de fusión de 32°C a 38°C y 41°C a 45°C; FIG. 1D es un gráfico DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-1 que muestra un rango de punto de fusión de 32°C a 44°C; FIG. 1E es un gráfico DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-2 que presenta un rango de punto de fusión de 32°C a 43°C; FIG. 1F es un gráfico DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-1 que exhibe un rango de punto de fusión de 32°C a 42°C; FIG. 1G es un gráfico DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-1 que exhibe un rango de punto de fusión de 32°C a 38°C; FIG. 1H es un gráfico DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-1 que exhibe un rango de punto de fusión de 32°C a 42°C.
FIG. 2 muestra un gráfico DSC de la composición de Artemether LA 2-15-1 que muestra un intervalo de punto de fusión de 35°C a 40°C.
FIG. 3 muestra un gráfico DSC de la composición de aspirina LA 3-86-3 que presenta un intervalo de puntos de fusión de 35°C a 40°C.
FIG. 4 muestra un gráfico DSC de la composición de Dantroleno LA 3-104-2 que muestra un intervalo de punto de fusión de 34°C a 39°C.
FIG. 5 muestra un gráfico DSC de la composición de Diclofenaco LA 3-103 que muestra un intervalo de punto de fusión de 35°C a 40°C.
FIG. 6 muestra un gráfico DSC de la composición de fenofibrato LA 2-19 que muestra un intervalo de punto de fusión de 34°C a 39°C.
FIG. 7 muestra un gráfico DSC de la composición de Lidocaína LA 3-101-2 que muestra un intervalo de punto de fusión de 34°C a 40°C.
FIG. 8 muestra un gráfico DSC de la composición de Nabumetone LA 3-105-1 que exhibe un rango de punto de fusión de 35°C a 40°C.
FIG. 9 muestra un gráfico DSC de la composición de Naproxeno LA 1-23-5 que exhibe un rango de punto de fusión de 30°C a 39°C.
FIG. 10 muestra un gráfico DSC de la composición LA 1 de Salbutamol que exhibe un rango de punto de fusión de 32°C a 40°C.
FIG. 11 muestra un gráfico DSC de la composición de Salmeterol LA 1-23-7 que muestra un intervalo de punto de fusión de 34°C a 43°C.
FIG. 12 muestra un gráfico DSC de la composición de simvastatina LA 3-83-3 que presenta un intervalo de puntos de fusión de 32°C a 43°C.
FIG. 13 muestra un gráfico DSC de la composición de Telmisartán LA 1 que muestra un intervalo de punto de fusión de 34°C a 43°C.
La presente memoria descriptiva divulga composiciones en solución sólida útiles para formular una amplia variedad de compuestos terapéuticos que tienen una actividad que normaliza los niveles de lípidos. Las composiciones de solución sólida son sólidos cristalinos que comprenden una matriz de un material solvente (que puede ser sólido a temperaturas normales) y solutos donde las moléculas de la solución sólida están dispuestas de una manera aleatoria y no en una alineación ordenada. Las composiciones farmacéuticas en solución sólida divulgadas en la presente actúan como un sistema de administración que permite que un compuesto terapéutico divulgado en la presente se administre o dirija más eficazmente a un tipo de célula, tejido, órgano o región del cuerpo de una manera que normalice más eficazmente los niveles de lípidos. Esta modulación da como resultado un tratamiento mejorado de una enfermedad cardiovascular.
Por ejemplo, una composición farmacéutica descrita en este documento puede facilitar la administración de un compuesto terapéutico describe aquí en macrófagos. Los macrófagos existen en la encrucijada de dos vías fundamentales, siendo las células principales del sistema inmunitario y también el metabolismo de los lípidos. Con respecto al sistema inmune, la mayoría de los patógenos tienen un componente superficial que contiene lípidos que los macrófagos reconocen y luego engullen al patógeno. Un posible mecanismo que logra esta biodistribución selectiva es que las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden diseñarse para aprovechar la actividad de los quilomicrones. Los quilomicrones son partículas de lipoproteínas relativamente grandes que tienen un diámetro de 75 nm a 1,200 nm. Compuesto por triglicéridos (85-92%), fosfolípidos (6-12%), colesterol (1-3%) y apolipoproteínas (1-2%), los quilomicrones transportan lípidos de la dieta desde los intestinos a otros lugares del cuerpo. Los quilomicrones son uno de los cinco grupos principales de lipoproteínas, los otros son VLDL, IDL, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), que permiten que las grasas y el colesterol se muevan dentro de la solución a base de agua del torrente sanguíneo.
Durante la digestión, ácidos grasos y colesterol objeto de tratamiento en el tracto gastrointestinal por la acción de los jugos pancreáticos, incluyendo lipasas y emulsificación con sales biliares para generar micelas. Estas micelas permiten la absorción de lípidos como ácidos grasos libres por las células absorbentes del intestino delgado, conocidas como enterocitos. Una vez en los enterocitos, los triglicéridos y el colesterol se ensamblan en quilomicrones nacientes. Los quilomicrones nacientes están compuestos principalmente de triglicéridos (85%) y contienen algunos ésteres de colesterol y colesterol. El principal componente de la apolipoproteína es la apolipoproteína B-48 (APOB48). Estos quilomicrones nacientes se liberan por exocitosis de los enterocitos a los lácteos, los vasos linfáticos que se originan en las vellosidades del intestino delgado, y luego se secretan en el torrente sanguíneo en la conexión del conducto torácico con la vena subclavia izquierda.
Mientras que circula en la linfa y la sangre, los quilomicrones intercambian componentes con HDL. E1HDL dona apolipoproteína C-II (APOC2) y apolipoproteína E (APOE) al quilomicrón naciente y, por lo tanto, lo convierte en un quilomicrón maduro (a menudo denominado simplemente "quilomicrón"). APOC2 es el cofactor para la actividad de lipoproteína lipasa (LPL). Una vez que se distribuyen las reservas de triglicéridos, el quilomicrón devuelve el APOC2 al HDL (pero mantiene el APOE) y, por lo tanto, se convierte en un remanente del quilomicrón, ahora solo de 30-50 nm. APOB48 y APOE son importantes para identificar el remanente de quilomicrones en el hígado para la endocitosis y la descomposición en lipoproteínas (VLDL, LDL y HDL). Estas lipoproteínas son procesadas y almacenadas por células competentes, incluidos, por ejemplo, hepatocitos, adipocitos y macrófagos. Por lo tanto, sin desear estar limitado por ninguna teoría, tras la administración oral, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede procesarse en micelas mientras está en el tracto gastrointestinal, ser absorbida por los enterocitos y ensamblada en quilomicrones nacientes, permanecer asociada con los restos de quilomicrones captados por el hígado, y finalmente cargado en macrófagos que están presentes en los tejidos inflamados.
Como otro ejemplo, una composición farmacéutica descrita en este documento puede facilitar la entrega de un agente terapéutico compuesto descrito en el presente documento en las células dendríticas. Un posible mecanismo para lograr la biodistribución selectiva de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento puede ser aprovechar la actividad endocitótica/fagocítica de las células dendríticas. Las células dendríticas son células inmunes que forman parte del sistema inmunitario de los mamíferos. La función principal de las células dendríticas es procesar el material antigénico y presentarlo en la superficie a otras células del sistema inmunitario. Por lo tanto, las células dendríticas funcionan como células presentadoras de antígeno que actúan como mensajeros entre la inmunidad innata y la adaptativa. Las células dendríticas están presentes en los tejidos en contacto con el entorno externo, como, por ejemplo, la piel (donde hay un tipo especializado de células dendríticas llamadas células de Langerhans) y el revestimiento interno de la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos. Estas células también se pueden encontrar en un estado inmaduro en la sangre. Una vez activados, migran a los ganglios linfáticos donde interactúan con las células T y las células B para iniciar y dar forma a la respuesta inmune adaptativa. Las células dendríticas son conocidas por partículas de lípidos de endocitosis y fagocitosis como parte de sus procesos de monitorización ambiental y presentación de antígenos. Sin desear estar limitado por ninguna teoría, tras la administración tópica o inhalatoria, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede penetrar en la piel o el revestimiento interno de la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos, ser endocitados/fagocitados por las células dendríticas, y finalmente cargarse en células T y/o células B que están presentes en los tejidos inflamados.
Además de la administración dirigida del compuesto terapéutico descrito en la presente, una solución farmacéutica sólida composición según la invención se aprovechan de las diferentes temperaturas de punto de fusión de los diversos lípidos utilizados. Al controlar los tipos y cantidades de los lípidos añadidos, se puede hacer una composición farmacéutica descrita en el presente documento que es sustancialmente sólida a temperatura ambiente, pero se funde cuando alcanza la temperatura corporal, tal como, por ejemplo, después de ser ingerida. La composición fundida resultante forma fácilmente micelas que son absorbidas por el intestino, ensambladas en quilomicrones y finalmente absorbidas por los macrófagos o captadas por las células dendríticas como se describió anteriormente.
De acuerdo con la invención se divulga una composición de solución sólida. Una composición de solución sólida descrita en el presente documento se administra generalmente como una composición farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier entidad molecular o composición que no produce una reacción adversa, alérgica u otra reacción adversa o no deseada cuando se administra a un individuo. Como se usa en el presente documento, el término "composición farmacéuticamente aceptable" es sinónimo de "composición farmacéutica" y significa una concentración terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo, tal como, por ejemplo, cualquiera de los compuestos terapéuticos descritos en el presente documento. Una composición farmacéutica descrita en el presente documento es útil para aplicaciones médicas y veterinarias. Una composición farmacéutica puede administrarse a un individuo solo, o en combinación con otros ingredientes activos complementarios, agentes, fármacos u hormonas.
Para influir en la farmacodinámica de un compuesto terapéutico descrito aquí tres características de la sólida composición de la solución debe estar presente. Primero, al menos un lípido usado en la composición de solución sólida debe estar compuesto de al menos un ácido graso en donde la longitud de la cadena de carbono es superior a 12 y inferior a 24 y, por lo tanto, adecuada para la absorción a través de las vías de los enterocitos. Los ácidos grasos por debajo de esta longitud no forman una matriz de lípidos y fármacos, por lo que el cuerpo absorbe el fármaco mediante el proceso de absorción normal. Los ácidos grasos por encima de esta longitud C12-C24, aunque forman matrices de fármacos lipídicos, no pueden ser absorbidos y el fármaco se filtra de la composición de solución sólida y es eliminado por el cuerpo a través del tracto gastrointestinal.
En segundo lugar, el propio compuesto terapéutico debería tener una lipohilicidad que le permita formar una solución sólida matricial con el lípido C12-C24. Como se discute a continuación, esta lipohilicidad puede ser inherente al compuesto terapéutico (formulaciones de fármacos solubles en lípidos), o se pueden usar ciertos aditivos que facilitan una gama más amplia de fármacos solubles en lípidos en la matriz (formulaciones de fármacos de ácido libre/base libre, formulaciones de fármaco salino y formulaciones de drogas combinadas).
En tercer lugar, el compuesto terapéutico en sí mismo debería influir en la biología de ciertos tipos de células que están en contacto con la naturaleza adyuvante de lípidos de una composición de solución sólida que finalmente circula en el cuerpo. Tales construcciones incluyen quilomicrón, partículas de LDL y partículas de h Dl . Los tipos de células contactadas pueden incluir macrófagos, células dendríticas y células adiposas y células cancerosas. Los tejidos que tienen un alto contenido de lípidos en la superficie también pueden dirigirse preferentemente. Estos incluyen tejidos nerviosos y el cerebro.
La presente memoria descriptiva describe cuatro tipos generales de composiciones de solución sólida, a saber formulaciones de fármacos de lípidos solubles, ácido libre/formulaciones de fármaco de base libre, formulaciones de fármacos de sal, y formulaciones de combinación de fármacos. Las composiciones de solución sólida formuladas usando una formulación de fármaco soluble en lípidos solo requieren un componente lipídi formular un compuesto terapéutico descrito en el presente documento en una composición de solución sólida. Sin desear estar limitados por una teoría, los fármacos solubles en lípidos generalmente se pueden disolver en un lípido bajo calor. Al enfriarse, se cree que el componente lipídico y el fármaco forman matrices lípido-fármaco organizadas de manera que los lípidos encierran al fármaco. Dado que solo están presentes las interacciones hidrofóbicas, no hay una alineación organizada de estas matrices de fármacos lipídicos que da como resultado una composición de solución sólida (es decir, no hay cristalización en una forma sólida clásica).
Generalmente, los compuestos terapéuticos que tienen un logP de 3,0 o mayor son útiles en una formulación de fármaco soluble en lípidos. Ejemplos no limitativos incluyen una artemisinina como arteéter, arteméter, artemisinina, artesunato y dihidroartemisinina; un fibrato como bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato y gemfibrozilo; y una estatina como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
Una formulación de fármaco soluble en lípidos no utiliza o requiere un agente tensioactivo. Además, una formulación de fármaco soluble en lípidos no utiliza ni requiere solventes no basados en lípidos.
Las composiciones de solución sólida formularse usando una formulación de fármaco ácido libre/base libre requieren un agente estabilizante, además de un componente lipídi
descrito en la presente en una composición de solución sólida. Un compuesto terapéutico que tiene un ácido libre o una base libre puede disolverse en un lípido bajo calor, pero al enfriarse a temperatura ambiente cristalizará para formar una composición sólida clásica. Esto ocurre porque las propiedades termodinámicas de estas mezclas favorecen la fase sólida de menor energía. Para producir una composición de solución sólida, se debe agregar un agente de estabilidad para estabilizar el fármaco y evitar su transición a una fase sólida clásica al enfriarse. Sin desear estar limitado por una teoría, se cree que el agente de estabilidad recubre las matrices de lípido-fármaco tras su formación. Este recubrimiento impide las interacciones entre matrices evitando así las alineaciones necesarias para formar una matriz cristalina de una composición en fase sólida. Como tal, no se produce la transición a una fase sólida y se forma una composición de solución sólida. Por lo tanto, un agente de estabilidad es un compuesto que proporciona una barrera a la transición termodinámica a una fase sólida clásica o prolonga esta transición hasta tal punto que no ocurre. Los ejemplos de agentes de estabilidad incluyen polietilenglicoles líquidos, isosorbida dimetilo éter, dietilenglicol monoetilo éter (2-(2-etoxietoxi)etanol), alcoholes monohidratados.
En general, los compuestos terapéuticos que tienen un logP de 2,2 a 3,0 son útiles en una formulación de fármaco de ácido libre/base libre. Los ejemplos no limitantes incluyen un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un éster de ácido aminobenzoico. Un AINE incluye un AINE derivado de salicilato, un AINE derivado de pamino fenol, un AINE derivado de ácido propiónico, un AINE derivado de ácido acético, un AINE derivado de ácido enólico (Oxicam), un AINE derivado de ácido fenámico, una ciclooxigenasa no selectiva (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2). Un éster de ácido aminobenzoico incluye Amilocaína, Benzocaína, Butacaína, Butamben, Cloroprocaína, Dimetocaína, Lidocaína, Meprilcaína, Metabutetamina, Metabutoxicaína, Ortocaína, Prilocaína, Propoxicaína, Procaína (Novocaína), Proxicataína, Proxicataína.
Las composiciones de solución sólida formuladas usando una formulación de fármaco de sal requieren un agente de neutralización, además de un componente lipídi
presente en una composición de solución sólida. Una sal de compuesto terapéutico puede disolverse en un lípido bajo calor, pero al enfriarse a temperatura ambiente cristalizará para formar una composición sólida clásica. Esto ocurre porque las propiedades termodinámicas de estas mezclas favorecen la fase sólida de menor energía. Para producir una composición de solución sólida, se debe agregar un agente neutralizante para neutralizar una sal de compuesto terapéutico y evitar su transición a una fase sólida clásica al enfriarse. Sin desear estar limitado por una teoría, se cree que el agente neutralizante elimina la presencia de cargas en las drogas salinas. Esta neutralización impide las interacciones iónicas entre las matrices evitando así las alineaciones necesarias para formar una matriz cristalina de una composición en fase sólida. Como tal, la transición a una fase sólida no ocurre y se forma una composición de solución sólida. Por lo tanto, un agente neutralizante es un compuesto que proporciona una barrera a la transición termodinámica a una fase sólida clásica o prolonga esta transición hasta tal punto que no ocurre.
Los agentes neutralizantes incluyen ácidos grasos para fármacos de sal base y trietanolamina para fármacos de sal ácida. El grado de neutralización depende de la cantidad de agente neutralizante añadido a la formulación. Para una neutralización completa, se agrega un equivalente molar de agente neutralizante a la formulación. Para la neutralización parcial, se agrega menos de un equivalente molar. La neutralización parcial es ventajosa para producir una formulación de liberación sostenida. Tras la administración, una parte del medicamento se pone inmediatamente a disposición del cuerpo (biodisponibilidad instantánea) mientras que la biodisponibilidad de otra parte se retrasa hasta que el agente neutralizante la neutraliza. También se puede agregar un agente neutralizante en una cantidad excesiva, es decir, más de un equivalente molar. Además de neutralizar el fármaco salino, las cantidades excesivas de agente neutralizante también pueden permitir ajustes en el punto de fusión de la composición de solución sólida.
Generalmente, los compuestos terapéuticos que tienen un logP de 2,2 o menos son útiles en una formulación de fármaco de sal. Ejemplos no limitativos incluyen antagonistas del receptor de rianodina como Azumoleno y Dantroleno; y antagonistas de los receptores de angiotensina II como Azilsartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losarían, Olmesartan, Telmisartan y Valsarían.
Las composiciones de solución sólida también puede comprender diferentes combinaciones de fármacos liposolubles, libre de ácido/drogas de base libre, y las drogas de sal. Dependiendo de los fármacos utilizados, tales formulaciones, además del componente lipídico y el fármaco, también pueden incluir un agente estabilizante, un agente neutralizante o ambos.
Las soluciones sólidas de la invención comprenden un compuesto terapéutico. Un compuesto terapéutico es un compuesto que proporciona actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre o de los animales. Sólo los compuestos terapéuticos que tienen una actividad que normaliza los niveles de lípidos son de acuerdo con la invención. Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede usarse en forma de una sal, solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato. Además, el compuesto terapéutico divulgado en la presente puede proporcionarse como racematos o como enantiómeros individuales, incluyendo el enantiómero R- o S-. Por tanto, el compuesto terapéutico divulgado en la presente puede comprender solo un enantiómero R, solo un enantiómero S, o una combinación de un enantiómero R y un enantiómero S de un compuesto terapéutico. Un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad que normaliza los niveles de lípidos. Como se usa en la presente, el término "normaliza los niveles de lípidos" se refiere a una actividad que reduce un nivel de un lípido o lipoproteína que es perjudicialmente alto a un nivel normal o no dañino, aumenta
un nivel de un lípido o lipoproteína a un nivel que es beneficioso para un individuo, o ambos. Por ejemplo, un compuesto terapéutico que tiene una actividad que normaliza los niveles de lípidos puede reducir el colesterol y/o
LDL que es perjudicialmente alto a un nivel normal o no dañino, aumenta e1HDL a un nivel que es beneficioso para
un individuo, o ambos.
Las anomalías de lípidos y lipoproteínas son comunes en la población general y se consideran un factor de
riesgo modificable para enfermedad cardiovascular debido a su influencia sobre la aterosclerosis. Como los estudios
han demostrado que niveles más altos de partículas de LDL promueven problemas de salud y enfermedades cardiovasculares, a menudo se les llama informalmente partículas de "colesterol malo". Esto contrasta con las partículas de HDL, que con frecuencia se denominan partículas de "colesterol bueno" o "colesterol saludable", porque los niveles más altos de HDL se correlacionan con la salud cardiovascular. Se piensa que los niveles altos de
HDL reducen los niveles de LDL al actuar como un sumidero para los niveles excesivos de triglicéridos en LDL.
En una realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene actividad antihiperlipidemia. En
un aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antihiperlipidemia capaz de reducir los niveles de VLDL, IDL, LDL o una combinación de los mismos. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene actividad antihiperlipidemia
capaz de reducir los niveles de VLDL, IDL, LDL o una combinación de los mismos en, por ejemplo, por lo menos un
10%, por lo menos un 15%, por lo menos un 20%, por lo menos un 25%, por lo menos un 30%, por l 35%, por lo menos un 40%, por lo menos un 45%, por lo menos un 50%, por lo menos un 55%, por l 60%, por lo menos un 65%, por lo menos un 70 %, por lo menos un 75%, por lo menos un 80%, por l 85%, por lo menos un 90% o por lo menos un 95%. En otros aspectos más de esta realización, un compue terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antihiperlipidemia capaz de reducir los niveles de VLDL,
IDL, LDL, o una combinación de los mismos en un intervalo de, por ejemplo, del 10% al 100%, del 20% al 100%, del
30% al 100%, del 40% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 10% al
90%, del 20% al 90%, del 30% al 90%, del 40% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 10%
al 80%, del 20% al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80%, o del 60% al 80%, del 10% al 70%, del
20% al 70%, del 30% al 70%, del 40% al 70%, del or 50% al 70%.
En otra realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente aumenta el nivel de HDL. En un aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente aumenta el nivel de HDL, por ejemplo, en por lo menos un 2%, por lo menos un 3%, por lo menos un 10%, por lo menos un 12%, por lo menos un
15%, por lo menos un 17%, por lo menos un 20%, por lo menos un 22%, por lo menos un 25%, por lo menos un
27%, por lo menos un 30%, por lo menos un 32%, por lo menos un 35%, por lo menos un 37%, por lo menos un
40%, por lo menos un 42%, por lo menos un 45% o por lo menos un 47%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente aumenta el nivel de HDL en un intervalo de, por ejemplo, del 2% al 100%, del 10% al 50%, del 15% al 50%, del 20% al 50%, del % al 50%, del 30% al 50%, del 35%
al 50%, del 40% al 50%, del 2% al 45%, del 10% al 45%, del 15% al 45%, del 20% al 45%, del 25% al 45%, del 30%
al 45%, del 35% al 45%, del 2% al 40%, del 10% al 40%, del 15% al 40%, del 20% al 40%, del 25% al 40% o 30% al
40 %, del 2% al 35%, del 10% al 35%, del 15% al 35%, del 20% al 35% o del 25% al 35%.
Cuando el colesterol y/o las lipoproteínas como el LDL se incrustan en las paredes de los vasos sanguíneos, puede provocarse una respuesta inmune que posteriormente da como resultado una respuesta inflamatoria crónica. Esta inflamación crónica puede eventualmente debilitar y dañar los vasos sanguíneos, provocando que se rompan. Por tanto, una consecuencia de modular los niveles de un lípido o lipoproteína es la reducción o eliminación de una inflamación crónica. Las prostaglandinas median una respuesta inflamatoria local y
están implicadas en todas las funciones inflamatorias a través de la acción sobre los receptores de prostaglandinas y median la señalización inflamatoria incluyendo la quimiotaxis (macrófagos, neutrófilos y eosinófilos), vasodilatación y algesia. Sin embargo, la respuesta inflamatoria mediada por PG se autolimita (se resuelve). El factor de resolución principal es una prostaglandina llamada 15dPGJ2, que es un agonista endógeno de la señalización gamma del receptor activador-proliferador de peroxidasa (PPAR-y). La vía de señalización PPARy 1) induce la apoptosis de las
células del macrófago M1, reduciendo de este modo los niveles de citoquinas proinflamatorias Th1 y 2) promueve la diferenciación de los monocitos en células del macrófago M2. Las células del macrófago M2 producen y liberan citoquinas antiinflamatorias Th2.
En una realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria
capaz de reducir los niveles de una prostaglandina inductora de inflamación. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles
de una prostaglandina inductora de inflamación liberada de una neurona sensorial en, por ejemplo, por lo menos un
10%, por lo menos un 15%, por lo menos un 20 %, por lo menos un 25%, por lo menos un 30%, por lo menos u 35%, por lo menos un 40%, por lo menos un 45%, por lo menos un 50%, por lo menos un 55%, por lo menos un 60%, por lo menos un 65%, por lo menos un 70 %, por lo menos un 75%, por lo menos un 80%, por lo menos u 85%, por lo menos un 90% o por lo menos un 95%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de una prostaglandina inductora de inflamación liberada de una neurona sensorial en un intervalo de, por ejemplo, del 10% al 100%, del 20% al 100%, del 30% al 100%, del 40% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 10% al 90%, del 20% al 90%, del 30% al 90%, del 40% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 10% al 80%, del 20% al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80%, del o 60% al 80%, del 10% al 70%, del 20% al 70%, del 30% al 70%, del 40% al 70%, o del 50% al 70%.
En otra realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria sustancialmente similar a 15dPGJ2. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria que es, por ejemplo, por lo menos un 5%, por lo menos un 15%, por lo menos un 25%, por lo menos un 50%, por lo menos un 55%, por lo menos un 60%, por lo menos un 65%, por lo menos un 70%, por lo menos un 75%, por lo menos un 80%, por lo menos un 85%, por lo menos un 90% o por lo menos un 95% de la actividad observada para 15dPGJ2. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria que se encuentra en un intervalo de, por ejemplo, del 5% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 25% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 80% al 90%, del 25% al 80%, del 50% al 80%, del 60% al 80%, del 70% al 80%, del 25% al 70%, del 50% al 70%, del 25% al 60%, del 50% al 60%, o del 25% al 50% de la actividad observada para 15dPGJ2.
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son un grupo de proteínas receptoras nucleares que funcionan como factores de transcripción que regulan la expresión de genes. Se sabe que todos los PPAR se heterodimerizan con el receptor de retinoides X (RXR) y se unen a regiones específicas en el ADN de los genes objetivo llamados elementos de respuesta a la hormona proliferadora de peroxisomas (PPRE). Los PPAR desempeñan funciones esenciales en la regulación de la diferenciación celular, el desarrollo y el metabolismo (carbohidratos, lípidos, proteínas) y la tumorigénesis de organismos superiores. La familia comprende tres miembros, PPAR-a, PPAR-y y PPAR-5 (también conocido como PPAR-p). El PPAR-a se expresa en hígado, riñón, corazón, músculo, tejido adiposo y otros tejidos. El PPAR-5 se expresa en muchos tejidos, pero de forma notable en el cerebro, el tejido adiposo y la piel. El p Pa R-y comprende tres formas de corte y empalme alternativas, cada una con un patrón de expresión diferente. PPAR-y1 se expresa virtualmente en todos los tejidos, incluyendo el corazón, el músculo, el colon, el riñón, el páncreas y el bazo. PPAR-y2 se expresa principalmente en tejido adiposo. PPAR-y3 se expresa en macrófagos, intestino grueso y tejido adiposo blanco. Los ligandos endógenos para los PPAr incluyen ácidos grasos libres y eicosanoides. PPAR-y es activado por PGJ2 (una prostaglandina), mientras que PPAR-a es activado por leucotrieno B4.
Se cree que la producción de novo de partículas HDL por el hígado se desencadena por la activación de las vías de señalización de PPAR. Por tanto, los agonistas de PPAr que se dirigen a los tipos de células implicadas en el procesamiento de lípidos (macrófagos, adipocitos y hepatocitos) a través del mecanismo normal de absorción de lípidos aumentarán selectivamente los niveles beneficiosos de HDL y normalizarán por tanto los perfiles de lípidos en sangre y tratarán una enfermedad cardiovascular.
En una realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de estimular todas las vías de señalización de PPAR. Dicho compuesto terapéutico incluye un panagonista de PPAR. En otras realizaciones, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de estimular una o dos de las vías de señalización de PPAR. Dicho compuesto terapéutico incluye un agonista de PPAR selectivo.
En otra realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de estimular una víaa de señalización de PPAR-a. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente estimula una vía de señalización de PPAR-a en, por ejemplo, por lo menos un 5%, por lo menos un 15%, por lo menos un 25%, por lo menos un 50%, por lo menos un 60%, por lo menos un 70%, por lo menos un 80% o por lo menos un 90%. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente estimula una vía de señalización de PPAR-a en un intervalo de, por ejemplo, del 5% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 25% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 80% al 90%, del 25% al 80%, del 50% al 80%, del 60% al 80%, del 70% al 80%, del 25% al 70%, del 50% al 70%, del 25% al 60%, del 50% al 60% o del 25% al 50%.
En otra realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de estimular una vía de señalización de PPAR-5. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente estimula una vía de señalización de PPAR-5 en, por ejemplo, por lo menos un 5%, por lo menos un 15%, por lo menos un 25%, por lo menos un 50%, por lo menos un 60%, por lo menos un 70%, por lo menos un 80% o por lo menos un 90%. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente estimula una vía de señalización de PPAR-5 en un intervalo de, por ejemplo, del 5% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 25% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 80% al 90%, del 25% al 80%, del 50% al 80%, del 60 % al 80%, del 70% al 80%, del 25% al 70%, del 50% al 70%, del 25% al 60%, del 50% al 60% o del 25% al 50%.
En otra realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria
capaz de estimular una vía de señalización de PPARy. Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede
ser capaz de unirse a todas las isotermas de PPAR-y, o puede ser capaz de unirse selectivamente a cualquiera de
PPAR-y1, PPAR-y2, PPAR-y3 o cualquier combinación de dos de los mismos. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente estimula una vía de señalización de PPARy en, por ejemplo, por lo menos un 5%, por lo menos un 15%, por lo menos un 25%, por lo menos un 50%, por lo menos un 60%, por lo menos un 70%, por lo menos un 80%, o por lo menos un 90%. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente estimula una vía de señalización de PPARy en un intervalo de, por ejemplo, del
5% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 25% al 90%, del 50% al
90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 80% al 90%, del 25% al 80%, del 50% al 80%, del 60% al 80%, del 70%
al 80%, del 25% al 70%, del 50% al 70%, del 25% al 60%, del 50% al 60% o del 25% al 50%.
Los macrófagos se activan y polarizan en fenotipos distintos que expresan moléculas de superficie celular únicas y secretan conjuntos discretos de citoquinas y quimiocinas. El fenotipo clásico M1 apoya las respuestas proinflamatorias Th1 impulsadas por citoquinas como, por ejemplo, interleucina-6 (IL-6), IL-12 e lL-23, mientras que
el fenotipo alternativo M2 generalmente apoya los procesos antiinflamatorios impulsados por IL-10. Las células M2 pueden clasificarse además en subconjuntos, M2a, M2b y M2c, en base al tipo de estimulación y la expresión posterior de moléculas de superficie y citoquinas.
En otra realización más, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de promover el cambio fenotípico de resolución de M1 a M2. En un aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de inducir la apoptosis de las células del macrófago M1. En otro aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de promover la diferenciación de las células del macrófago M2. En otro aspecto más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene
una actividad antiinflamatoria capaz de inducir la apoptosis de las células del macrófago M1 y promover la diferenciación de las células del macrófago M2.
En otra realización más, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de modular las citoquinas Th1 y Th2. En un aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de interferóngamma (IFNy), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), IL-12 o una combinación de los mismos liberados de una
célula Th1. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de IFNy, TNF-a, IL-12 o una combinación de los mismos liberados de una célula Th1 en, por ejemplo, por lo menos un 10 %, por lo menos un 20%, por lo menos un 30%, por lo menos un 40%, por lo menos un 50%, por lo menos un 60%, por lo menos un 70%, por lo menos un 80% o por lo
menos un 90%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene
una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de IFNy, TNF-a, IL-12 o una combinación de los mismos liberados de una célula Th1 en un intervalo de, por ejemplo, del 5% al 100%, del 10% al 100%, del 20% al 100%, del
30% al 100%, del 40% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 10% al
90%, del 20% al 90%, del 30% al 90%, del 40% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 10 %
al 80%, del 20% al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80%, del o 60% al 80%, del 10% al 70%, del
20% al 70%, del 30% al 70%, del 40% al 70% o del 50% al 70%.
En otro aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2 en, por ejemplo, por lo menos un 10%, por lo menos un
15%, por lo menos un 20%, por lo menos un 25%, por lo menos un 30%, por lo menos un 35%, 40%, por lo menos un 45%, por lo menos un 50%, por lo menos un
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5%, por lo menos un 60%, 65%, por lo menos un 70%, por lo menos un 75%, por lo menos un 80%, por lo menos un 85%, 90% o por lo menos un 95%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2 en
un intervalo de, por ejemplo, del 5% al 100%, del 10% al 100%, del 20% al 100%, del 30% al 100%, del 40% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 10% al 90%, del 20% al 90%, del
30% al 90%, del 40% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 10% al 80 %, del 20% al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80% o 60% al 80%, del 10% al 70%, del 20% al 70%, del 30% al 70%, del 40% al 70% o del 50% al 70%.
En otro aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de IFNy, TNF-a, IL-12 o una combinación de los mismos liberados de
una célula Th1 y aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles
de IFNy, TNF-a, IL-12 o una combinación de los mismos liberados de una célula Th1 en, por ejemplo, por lo menos
un 10%, por lo menos un 15%, por lo menos un 20%, por lo menos un 25%, por lo menos un 30%, por lo menos un 35%, por lo menos un 40%, por lo menos un 45%, por lo menos un 50%, por lo menos un 55 %, por lo menos un 60%, por lo menos un 65%, por lo menos un 70%, por lo menos un 75%, por lo menos un 80%, por lo menos un 85%, por lo menos un 90% o por lo menos un 95%, y capaz de aumentar los niveles de IL -10 liberado de una célula Th2 en, por ejemplo, por lo menos un 10%, por lo menos un 15%, por lo menos un 20%, por lo menos un 25%, por lo menos un 30%, por lo menos un 35%, por lo menos un 40%, por lo menos un 45%, por lo menos un 50%, por lo menos un 55 %, por lo menos un 60%, por lo menos un 65%, por lo menos un 70%, por lo menos un 75%, por lo menos un 80%, por lo menos un 85%, por lo menos un 90% o por lo menos un 95%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de IFNy, TNF-a, IL-12, o una combinación de los mismos liberados de una célula Th1 en un intervalo de, por ejemplo, del 5% al 100%, del 10% al 100%, del 20% al 100%, del 30% al 100%, del 40% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 10% al 90%, del 20% al 90%, del 30% al 90%, del 40% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 10% al 80%, del 20% al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80%, o del 60% al 80%, del 10% al 70%, del 20% al 70%, del 30% al 70%, 40% a 70% o del 50% al 70%, y capaz de aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2 en un intervalo de, por ejemplo, del 10% al 100%, del 20% al 100%, del 30% al 100%, del 40% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 10% al 90%, del 20% al 90%, del 30 % al 90%, del 40% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 10% al 80%, del 20% al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80% o 60% al 80%, del 10% al 70%, del 20% al 70%, del 30% al 70%, del 40% al 70% o 50% al 70%.
En otra realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de una molécula inductora de inflamación. En un aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de sustancia P (SP), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), glutamato o una combinación de los mismos. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de SP, CGRP, glutamato o una combinación de los mismos liberados de una neurona sensorial en, por ejemplo, por lo menos un 10%, por lo menos un 15%, por lo menos un 20%, por lo menos un 25%, por lo menos un 30%, por lo menos un 35%, por lo menos un 40%, por lo menos un 45%, por lo menos un 50%, por lo menos un 55%, por lo menos un 60%, por lo menos un 65%, por lo menos un 70%, por lo menos un 75%, por lo menos un 80%, por lo menos un 85%, por lo menos un 90% o por lo menos un 95%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de SP, CGRP, glutamato o una combinación de los mismos liberados de una neurona sensorial en un intervalo de, por ejemplo, 10% al 100%, del 20% al 100%, del 30% al 100%, del 40% al 100%, del 50% al 100%, del 60% al 100%, del 70% al 100%, del 80% al 100%, del 10% al 90%, del 20% al 90%, del 30% al 90%, del 40% al 90%, del 50% al 90%, del 60% al 90%, del 70% al 90%, del 10% al 80%, del 20 % al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80%, del o 60% al 80%, del 10% al 70%, del 20% al 70%, del 30% al 70%, del 40% al 70%, o del 50% al 70%.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un valor de log P que indica que el compuesto es soluble en un solvente orgánico. Como se usa en la presente, el término "valor log P" se refiere al logaritmo (base 10) del coeficiente de partición (P) para un compuesto y es una medida de lipofilicidad. Típicamente, P se define como la proporción de concentraciones de un compuesto no ionizado en las dos fases de una mezcla de dos solventes inmiscibles en equilibrio. Por lo tanto, log P = Log 10 (P), donde P = [soluto en solvente inmiscible 1]/[soluto en solvente inmiscible 2]. Con respecto a las fases orgánicas y acuosas, el valor de log P de un compuesto es constante para cualquier par dado de solventes acuosos y orgánicos, y su valor puede determinarse empíricamente mediante uno de varios métodos de división de fases conocidos por un experto en la técnica, que incluyen, por ejemplo, un ensayo en matraz agitado, un ensayo de HPLC y un ensayo de interfaz entre dos soluciones de electrolitos inmiscibles (ITIES).
En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un valor de log P que indica que el compuesto es sustancialmente soluble en un solvente orgánico. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un valor log P que indica que el compuesto es, por ejemplo, por lo menos un 50% soluble en un solvente orgánico, por lo menos un 60% soluble en un solvente orgánico, por lo menos un 70% soluble en un solvente orgánico, por lo menos un 80% soluble en un solvente orgánico, o por lo menos un 90% soluble en un solvente orgánico. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un valor de log P que indica que el compuesto está entre, por ejemplo, del 50% al 100% soluble en un solvente orgánico, del 60% al 100% soluble en un solvente orgánico, del 70% al 100% soluble en un solvente orgánico, del 80% al 100% soluble en un solvente orgánico, o del 90% al 100% soluble en un solvente orgánico.
En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un valor log P de, por ejemplo, más de 1,1, más de 1,2, más de 1,4, más de 1,6, más de 1,8, más de 2,0, más de 2,2, más de 2,4, más de 2,6, más de 2,8, más de 3,0, más de 3,2, más de 3,4 o más de 3,6. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un valor de log P en el intervalo de, por ejemplo, entre 1,8 y 4,0, entre 2,0 y 4,0, entre 2,1 y 4,0, entre 2,2 y 4,0, o entre 2,3 y 4,0, entre 2,4 y 4,0, entre 2,5 y 4,0, entre 2,6 y 4,0, o entre 2,8 y 4,0. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un valor de log P en el intervalo de, por ejemplo, entre 3,0 y 4,0, o entre 3,1 y 4,0, entre 3,2 y 4,0, entre 3,3 y 4,0, entre 3,4 y 4,0, entre 3,5 y 4,0, o entre 3,6 y 4,0. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un valor de log P en el intervalo de, por ejemplo, entre 2.0 y 2,5, entre 2,0 y 2,7, entre 2,0 y 3,0 o entre 2,2 y 2,5.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un área superficial polar que es hidrófoba. Como se usa en la presente, el término "área superficial polar" se refiere a la suma de la superficie sobre todos los átomos polares en la estructura de un compuesto y es una medida de hidrofobicidad. Típicamente, estos átomos polares incluyen, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y sus hidrógenos unidos. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un área de superficie polar de, por ejemplo, menos de 8.0 nm2, menos de 7,0 nm2, menos de 6,0 nm2, menos de 5,0 nm2, menos de 4,0 nm2, o menos de 3,0 nm2. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un área de superficie polar en el intervalo de, por ejemplo, entre 3,0 nm2 y 6,5 nm2, entre 3,0 nm2 y 6,0 nm2, entre 3,0 nm2 y 5,5 nm2, entre 3.0 nm2 y 5,0 nm2, entre 3,0 nm2 y 4,5 nm2, entre 3,5 nm2 y 6,5 nm2, entre 3,5 nm2 y 6,0 nm2, entre 3,5 nm2 y 5,5 nm2, entre 3,5 nm2y 5,0 nm2, entre 3,5 nm2 y 4,5 nm2, entre 4,0 nm2 y 6,5 nm2, entre 4,0 nm2 y 6,0 nm2, entre 4,0 nm2 y 5,5 nm2, o entre 4,0 nm2 y 5,0 nm2, entre 4,0 nm2 y 4,5 nm2, o entre 4,5 nm2 y 5,5 nm2. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede tener un área de superficie polar en el intervalo de, por ejemplo, entre 2,0 nm2 y 6,5 nm2, entre 2,0 nm2 y 6,0 nm2, entre 2,0 nm2 y 5,5 nm2, entre 2,0 nm2 y 5.0 nm2, entre 2,0 nm2 y 4,5 nm2, entre 2,5 nm2 y 6,5 nm2, entre 2,5 nm2 y 6,0 nm2, entre 2,5 nm2 y 5,5 nm2, entre 2,5 nm2 y 5,0 nm2, o entre 2,5 nm2 y 4,5 nm2.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Los AINE son un gran grupo de compuestos terapéuticos con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Los AINE reducen la inflamación al bloquear la ciclooxigenasa. Los AINE incluyen, sin limitación, aceclofenaco, acemetacina, actarit, alcofenaco, alminoprofeno, amfenac, aloxipirina, aminofenazona, antrafenina, aspirina, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bencidamina, butibufeno, celecoxib, clortenoxacina, salicilato de colina, clometacina, dexketoprofeno, diclofenaco, diflunisal, emorfazona, epirizol; etodolac, etoricoxib, feclobuzona, felbinac, fenbufeno, fenclofenaco, flurbiprofeno, glafenina, salicilato de hidroxiletilo, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, ketoprofeno, ketorolac, fenetidin lactilo , loxoprofeno, lumiracoxib, ácido mefenámico, meloxicam, metamizol, ácido metiazínico, mofebutazona, mofezolaco, nabumetona, naproxeno, nifenazona, ácido niflúmico, oxametacina, fenacetina, pipebuzona, pranoprofeno, propifenazona, proquazona, ácido protenizínico, rofecoxib, salicilamida, salsalato, sulindac, suprofeno, tiaramida, tinoridina, ácido tolfenámico, valdecoxib y zomepirac Los AINE pueden clasificarse en base a su estructura química o mecanismo de acción. Los ejemplos no limitativos de AINE incluyen un AINE derivado de salicilato, un AINE derivado de p-aminofenoles, un AINE derivado de ácido propiónico, un AINE derivado de ácido acético, un AINE derivado de ácido enólico, un AINE derivado de ácido fenámico, un inhibidor de la ciclo-oxigenasa no selectivo (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1) y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2). Un AINE puede ser un profeno. Los ejemplos de un AINE derivado de salicilato adecuado incluyen, sin limitación, ácido acetilsalicílico (asprina), diflunisal y salsalato. Los ejemplos de un AINE derivado de p-aminofenol adecuado incluyen, sin limitación, paracetamol y fenacetina. Los ejemplos de AINE derivado del ácido propiónico adecuado incluyen, sin limitación, alminoprofeno, benoxaprofeno, dexketoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, pranoprofeno y suprofeno. Ejemplos de un AINE derivado del ácido acético adecuado incluyen, sin limitación, aceclofenac, acemetacina, actarit, alcofenac, amfenac, clometacina, diclofenaco, etodolac, felbinaco, fenclofenaco, indometacina, ketorolac, ácido metiazínico, mofezolac, nabumetacina, nabumetacina y zomepirac. Los ejemplos de AINE derivado de ácido enólico (Oxicam) adecuado incluyen, sin limitación, Droxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam y Tenoxicam. Los ejemplos de un AINE derivado de ácido fenámico adecuado incluyen, sin limitación, ácido flufenámico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico y ácido tolfenámico. Los ejemplos de inhibidores selectivos de COX-2 adecuados incluyen, sin limitación, Celecoxib, Etoricoxib, Firocoxib, Lumiracoxib, Meloxicam, Paracetamol (Acetaminofeno), Parecoxib, Rofecoxib, y Valdecoxib
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un agonista de PPARa. Los ejemplos de agonistas de PPARa adecuados incluyen, sin limitación, Pirinixic (WY 14643), GW6471 y un Fibrato.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un agonista de PPARp/5. Los ejemplos de agonistas de PPARp/5 adecuados incluyen, sin limitación, ácido tetradeciltioacético (TTA). GSK0660, GSK3787, GW501516 (GW-501,516, GW1516, GSK-516 y Endurobol), GW0742 y GW610742X.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un agonista de PPARy. Los ejemplos de agonistas de PPARy adecuados incluyen, sin limitación, monascina, tiazolidinedionas como rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona y T0070907. Otros agonistas de PPARy adecuados se describen en Masson y Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses, US 2011/0195993 .
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un Glitazar (un agonista de PPAR de a y y dual). Los ejemplos de un glitazar adecuado incluyen, sin limitación, aleglitazar, muraglitazar, saroglitazar y tesaglitazar.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un fármaco inmunosupresor. Los ejemplos de fármacos inmunosupresores adecuados incluyen, sin limitación, azatioprina y ácido micofenólico.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un fármaco uricosúrico. Los ejemplos de fármacos uricosúricos adecuados incluyen, sin limitación, benzbromarona.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser una aglicona. Los ejemplos de fármacos de aglicona adecuados incluyen, sin limitación, piceatannol, pinosilvin, pterostilbeno y resveratrol.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un cannabidiol. Los ejemplos de un fármaco uricosúrico adecuado incluyen, sin limitación, un fitocannabinoide, un endocannabinoide y un cannabinoide sintético. Un fitocannabinoide incluye un tetrahidrocannabinol (como, por ejemplo, Delta-9-tetrahidrocannabinol (A9-THC, THC) y Delta-8-tetrahidrocannabinol (A8-THC)), un cannabidiol, un cannabinol, un cannabigerol, una tetrahidrocannabivarina, una cannabidivarina y un cannabicromeno. Un endocannabinoide incluye araquidonoiletanolamina (anandamida o AEA), 2-araquidonoil glicerol (2-AG), 2-araquidonil gliceril éter (noladin éter), N-araquidonoil dopamina (NADA), virodhamina (OAE) y lisofosfatilinositol (LPI). Un cannabinoide sintético incluye Dronabinol (Marinol), Nabilona (Cesamet), Sativex, Rimonabant (SR141716), JWH-018, JWH-073, CP-55940, Dimetilheptilpirano, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, Levonantradol (Nantrodolum) y AM-2201.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un agente de unión a receptor nuclear. Los ejemplos de un agente de unión al receptor nuclear adecuado incluyen, sin limitación, un agente de unión al receptor de ácido retinoico (RAR), un agente de unión al receptor de retinoide X (RXR), un agente de unión al receptor de hígado X (LXR) y un agente de unión a vitamina D.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un antagonista del receptor de angiotensina II. Los ejemplos de un antagonista del receptor de angiotensina II adecuado incluyen, sin limitación, Azilsartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losarían, Olmesartan, Telmisartan y Valsarían.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un inhibidor de acetilcolinesterasa (ACE). Los ejemplos de un inhibidor de ACE adecuado incluyen, sin limitación, un agente que contiene sulfhidrilo, un agente que contiene dicarboxilato, un agente que contiene fosfonato, una casoquinina y una lactoquinina. Un agente que contiene sulfhidrilo incluye Captopril (Capoten) y Zofenopril. Un agente que contiene dicarboxilato incluye Enalapril (Vasotec/Renitec), Ramipril (Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace), Quinapril (Accupril), Perindopril (Coversyl/Aceon), Lisinopril (Listril/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril), Benazepril (Lotensin), Imidapril (Tanatril), Zofenopril (Zofecard) y Trandolapril (Mavik/Odrik/Gopten). Un agente que contiene fosfonato incluye Fosinopril (Fositen/Monopril).
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un inhibidor de la fosfodiesterasa. Los ejemplos de un inhibidor de fosfodiesterasa adecuado incluyen, sin limitación, un inhibidor selectivo de PDE 1, un inhibidor selectivo de PDE 2, un inhibidor selectivo de PDE 3, un inhibidor selectivo de PDE 4, un inhibidor selectivo de PDE 5 y un inhibidor selectivo de PDE 10. Un inhibidor selectivo de PDE1 incluye Vinpocetina. Un inhibidor selectivo de PDE2 incluye BAY 60-7550 (2-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-7-[(1R)-1-hidroxietil]-4-fenilbutil]-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-ona), EHNA (eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina), oxindol y PDP (9-(6-fenil-2-oxohex-3-il)-2-(3,4-dimetoxibencil)-purin-6-ona). Un inhibidor selectivo de PDE3 incluye Anagrelide, Cilostazol, Enoximona, Inamrinona y Milrinona. Un inhibidor selectivo de PDE4 incluye Drotaverina, Ibudilast, Luteolina, Mesembrina, Piclamilast, Roflumilast y Rolipram. Un inhibidor selectivo de PDE5 incluye Avanafil, Dipiridamol, Icariina, 4-Metilpiperazina, Pirazolo pirimidin-7-1, Sildenafil, Tadalafil, Udenafil y Vardenafil. Un inhibidor selectivo de PDE10 incluye papaverina.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un fibrato. Los fibratos son una clase de ácidos carboxílicos anfipáticos con propiedades modificadoras del nivel de lípidos. Estos compuestos terapéuticos se utilizan para una variedad de trastornos metabólicos. Un uso no limitativo es como agente antihiperlipidémico en donde puede reducir los niveles de, por ejemplo, triglicéridos y LDL así como aumentar los niveles de HDL. Los ejemplos de un fibrato adecuado incluyen, sin limitación, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil y fenofibrato.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser una estatina. Las estatinas (o inhibidores de la HMG-CoA reductasa) son una clase de compuestos terapéuticos usados para reducir los niveles de LDL y/o colesterol mediante la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa, que desempeña un papel central en la producción de colesterol en el hígado. Para compensar la disminución de la disponibilidad de colesterol, aumenta la síntesis de los receptores de LDL hepáticos, lo que da como resultado una mayor depuración de las partículas de LDL de la sangre. Los ejemplos de una estatina adecuada incluyen, sin limitación, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un tocotrienol. Los tocotrienoles son otra clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y pueden usarse para reducir los niveles de LDL y/o colesterol induciendo la regulación por incremento del receptor de LDL hepático y/o disminuyendo los niveles de LDL en plasma. Los ejemplos de un tocotrienol adecuado incluyen, sin limitación, un Y-tocotrienol y un 8-tocotrienol.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser una niacina. Las niacinas son una clase de compuestos terapéuticos con propiedades modificadoras del nivel de lípidos. Por ejemplo, una niacina puede disminuir el LDL inhibiendo selectivamente la diaciglicerol aciltransferasa 2 hepática, reduciendo la síntesis de triglicéridos y la secreción de VLDL a través de un receptor HM74 y HM74A o GPR109A. Estos compuestos terapéuticos se usan para una variedad de trastornos metabólicos. Un uso no limitativo es como agente antihiperlipidémico donde puede inhibir la descomposición de grasas en el tejido adiposo. Debido a que una niacina bloquea la descomposición de las grasas, provoca una disminución de los ácidos grasos libres en la sangre y, como consecuencia, disminuye la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y colesterol por el hígado. Al disminuir los niveles de VLDL, una niacina también puede aumentar el nivel de HDL en sangre. Los ejemplos de una niacina adecuada incluyen, sin limitación, Acipimox, Niacina, Nicotinamida, y Vitamina B3.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un secuestrante de ácidos biliares. Los secuestrantes de ácidos biliares (también conocidos como resinas) son una clase de compuestos terapéuticos que se usan para unir ciertos componentes de la bilis en el tracto gastrointestinal. Alteran la circulación enterohepática de los ácidos biliares al secuestrarlos e impedir su reabsorción del intestino. Los secuestradores de ácidos biliares son particularmente eficaces para reducir el LDL y el colesterol al secuestrar los ácidos biliares que contienen colesterol liberados en el intestino y evitando su reabsorción del intestino. Además, un secuestrante de ácidos biliares también puede elevar los niveles de HDL. Los ejemplos de secuestrantes de ácidos biliares adecuados incluyen, sin limitación, colestiramina, colesevelam y colestipol.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol. Los inhibidores de la absorción de colesterol son una clase de compuestos terapéuticos que inhiben la absorción de colesterol del intestino. La disminución de la absorción de colesterol lleva a una regulación por incremento de los receptores de LDL en la superficie de las células y a una captación de colesterol LDL aumentada en estas células, disminuyendo de este modo los niveles de LDL en el plasma sanguíneo. Los ejemplos de un inhibidor de la absorción de colesterol adecuado incluyen, sin limitación, ezetimiba, un fitosterol, un esterol y un estanol.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un inhibidor de la absorción de grasas. Los inhibidores de la absorción de grasas son una clase de compuestos terapéuticos que inhiben la absorción de grasas del intestino. La absorción de grasas disminuida reduce la ingesta calórica. En un aspecto, un inhibidor de la absorción de grasas inhibe la lipasa pancreática, una enzima que descompone los triglicéridos en el intestino. Los ejemplos de un inhibidor de la absorción de grasas adecuado incluyen, sin limitación, Orlistat.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser una amina simpaticomimética. Las aminas simpaticomiméticas son una clase de compuestos terapéuticos que imitan los efectos de sustancias transmisoras del sistema nervioso simpático, como catecolaminas, epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) y/o dopamina. Una amina simpaticomimética puede actuar como agonista a-adrenérgico, agonista p-adrenérgico, agonista dopaminérgico, inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) e inhibidor de la COMT. Tales compuestos terapéuticos, entre otras cosas, se usan para tratar el paro cardíaco, la presión sanguínea baja o incluso retrasar el parto prematuro. Ejemplos de una amina simpaticomimética adecuada incluyen, sin limitación, clenbuterol, salbutamol, efedrina, pseudoefedrina, metanfetamina, anfetamina, fenilefrina, isoproterenol, dobutamina, metilfenidato, lisdexanfetamina, catina, catinona, metcatinona, cocaína, bencilpiperazina (BZP), metilendioxipirovalerona (MDPV), 4-metilaminorex, pemolina, fenmetrazina y propilhexedrina. Un agonista aadrenérgico incluye fenilefrina, propilhexedrina y pseudoefedrina. Un agonista p-adrenérgico incluye clenbuterol, dobutamina, efedrina, isoproterenol y salbutamol. Un agonista dopaminérgico/noradrenalínico incluye cocaína (inhibidor de la recaptación de DA/NE), lisdexanfetamina (inhibidor de la recaptación de 5HT/DA/NE), metilfenidato (inhibidor de la recaptación de DA/NE) y metilendioxipirovalerona (inhibidor de la recaptación de DA/NE). Un agente liberador de neurotransmisores incluye anfetamina (agente liberador DA/NE), bencilpiperazina (agente liberador DA/NE), catina (agente liberador dA/NE), catinona (agente liberador DA/NE), metanfetamina (agente liberador DA/NE), metcatinona (agente liberador de DA/NE), 4-metilaminorex (agente liberador DA/NE), permolina, fenmetrazina (agente liberador DA/NE), y fenetilamina(agente liberador DA/NE).
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un antagonista del receptor de rianodina. Los ejemplos de un antagonista del receptor de rianodina incluyen, sin limitación, Azumoleno y Dantroleno.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un fármaco contra el cáncer. Los ejemplos de un fármaco contra el cáncer adecuado incluyen, sin limitación, un agente alquilante, un antimetabolito, un alcaloide y terpenoide vegetal, un inhibidor de la topoisomerasa y un antibiótico citotóxico. Un agente alquilante incluye carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, oxaliplatino y mecloretamina. Un antimetabolito incluye azatioprina y mercaptopurina. Un alcaloide y terpenoide vegetal incluye un alcaloide de Vinca como vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina, una podofilotoxina como etopósido y tenipósido, y un taxano como docetaxel y ortataxel. Un inhibidor de la topoisomerasa incluye un inhibidor de la topoisomerasa de tipo I como las camptotecinas, como, por ejemplo, exatecan, irinotecan, lurtotecan, topotecan, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) y ST 1481, y un inhibidor de tipo II como una epipodofilotoxina como, por ejemplo, amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido y tenipósido. Un antibiótico citotóxico incluye una actinomicina como la actinomicina D, bacitracina, colistina (polimixina E) y polimixina B, una antracenodiona como la mitoxantrona y la pixantrona, y una antraciclina como la bleomicina, la doxorrubicina (adriamicina), la daunorubicina, (daunomicina), epirubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina y valrubicina.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser metformina, curcumina, ácido glicirretínico o 6-shogaol.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un antibiótico. Los ejemplos de una amina simpaticomimética adecuada incluyen, sin limitación, isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un fármaco antihelmíntico. Ejemplos de un fármaco antihelmíntico adecuado incluyen, sin limitación, abamectina, un aminoacetonitrilo como monepantel, un bencimidazol, dietilcarbamazina, ivermectina, levamisol, niclosamida, un octadepsipeptido como emodepsida, ácido fosfónico (metrifindol), praziquantel, un espiroindol como derquantel, y pamoato de pirantel de suramina. Un benzimidazol incluye albendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, tiabendazol y triclabendazol.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un fármaco contra la malaria. Los ejemplos de un fármaco contra la malaria adecuado incluyen, sin limitación, amodiaquina, una artemisinina, atovacuona, cloroquina, clindamicina, doxiciclina, halofantrina, mefloquina, primaquina, proguanil, pirimetamina, una quinina y un agente relacionado como quinimax y quinidina y rufigalol y una sulfonamida como sulfadoxina y sulfametoxipiridazina. Una artemisinina incluye arteéter, arteméter, artemisinina, artesunato y dihidroartemisinina.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un agente antihiperlipidémico. Hay varias clases de agentes antihiperlipidémicos (también conocidos como agentes hipolipidémicos). Pueden diferir tanto en su impacto sobre el perfil de colesterol como en los efectos adversos. Por ejemplo, algunos pueden reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL), mientras que otros pueden aumentar preferentemente las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Clínicamente, la elección de un agente dependerá del perfil de colesterol de un individuo, del riesgo cardiovascular de un individuo y/o de las funciones hepática y renal de un individuo. Los ejemplos de un agente antihiperlipidémico adecuado incluyen, sin limitación, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la ECA, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un fibrato, una estatina, un tocotrienol, una niacina, un secuestrante de ácidos biliares (resina), un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa pancreática, y una amina simpatomimética.
Un compuesto terapéutico divulgado en la presente puede ser un éster de un compuesto terapéutico. Un éster de un compuesto terapéutico aumenta el valor de logP con respecto al mismo compuesto terapéutico, pero sin la modificación del éster. Un grupo éster puede unirse a un compuesto terapéutico mediante, por ejemplo, un grupo funcional de ácido carboxílico o hidroxilo presente en el compuesto terapéutico. Un éster de un compuesto terapéutico puede tener una hidrofobicidad aumentada y, como tal, puede disolverse en un volumen reducido de solvente divulgado en la presente. En algunos casos, un éster de un compuesto terapéutico puede combinarse directamente con un adyuvante divulgado en la presente, eliminando de este modo la necesidad de un solvente. Un éster de un compuesto terapéutico puede permitir la elaboración de una composición farmacéutica divulgada en la presente, en situaciones en las que una forma no esterificada del mismo compuesto terapéutico es inmiscible de otro modo en un solvente divulgado en la presente. Todavía puede administrarse un éster de un compuesto terapéutico de una manera que inhiba más eficazmente una respuesta proinflamatoria siempre que el compuesto se combine con un lípido divulgado en la presente. En una realización, un compuesto terapéutico puede hacerse reaccionar con éster etílico para formar un éster etílico del compuesto terapéutico.
Una composición farmacéutica en solución sólida divulgada en la presente puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad suficiente para permitir la administración habitual a un individuo. En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica divulgada en la presente puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad de, por ejemplo, por lo menos 5 mg, por lo menos 10 mg, por lo menos 15 mg, por lo menos 20 mg, por lo menos 25 mg, por lo menos 30 mg, por lo menos 35 mg, por lo menos 40 mg, por lo menos 45 mg, por lo menos 50 mg, por lo menos 55 mg, por lo menos 60 mg, por lo menos 65 mg, por lo menos 70 mg, por lo menos 75 mg, por lo menos 80 mg, por lo menos 85 mg, por lo menos 90 mg, por lo menos 95 mg o por lo menos 100 mg. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica divulgada en la presente puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad de, por ejemplo, por lo menos 5 mg, por lo menos 10 mg, por lo menos 20 mg, por lo menos 25 mg, por lo menos 50 mg, por lo menos 75 mg, por lo menos 100 mg, por lo menos 200 mg, por lo menos 300 mg, por lo menos 400 mg, por lo menos 500 mg, por lo menos 600 mg, por lo menos 700 mg, por lo menos 800 mg, por lo menos 900 mg, por lo menos 1000 mg, por lo menos 1100 mg, por lo menos 1200 mg, por lo menos 1300 mg, por lo menos 1400 mg, o por lo menos 1.500 mg. En otros aspectos más de esta realización, una composición farmacéutica divulgada en la presente puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad de, por ejemplo, 5 mg a 100 mg, 10 mg a 100 mg, 50 mg a 150 mg, 100 mg a 250 mg, 150 mg a 350 mg, 250 mg a 500 mg, 350 mg a 600 mg, 500 mg a 750 mg, 600 mg a 900 mg, 750 mg a 1000 mg, 850 mg a 1200 mg o 1000 mg a 1500 mg. En otros aspectos más de esta realización, una composición farmacéutica divulgada en la presente puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad de, por ejemplo, 10 mg a 250 mg, 10 mg a 500 mg, 10 mg a 750 mg, 10 mg a 1000 mg, 10 mg a 1500 mg, 50 mg a 250 mg, 50 mg a 500 mg, 50 mg a 750 mg, 50 mg a 1000 mg, 50 mg a 1500 mg, 100 mg a 250 mg, 100 mg a 500 mg, 100 mg a 750 mg, 100 mg a 1,000 mg, 100 mg a 1,500 mg, 200 mg a 500 mg, 200 mg a 750 mg, 200 mg a 1,000 mg, 200 mg a 1,500 mg, 5 mg a 1,500 mg, 5 mg a 1,000 mg, o 5 mg a 250 mg.
De acuerdo con la invención, una composición farmacéutica divulgada en la presente comprende un compuesto terapéutico en una cantidad del 5% al 55% en peso, como del 6% al 50% en peso, del 6% al 40% en peso, del 6% al 30% en peso, del 6% al 20% en peso, del 6% al 10% en peso, del 8% al 50% en peso, del 8% al 40% en peso, del 8% al 30% en peso, del 8% al 20% en peso, del 8 % al 15% en peso, del o 8% al 12% en peso, del o tall como 5% al 45% en peso, del 5% al 40% en peso, del 5% al 35% en peso, del 5% al 30% en peso, del 5% al 25% en peso, del 5% al 20% en peso, del 5% al 15% en peso, del 5% al 10% en peso, del 10% al 45% en peso, del 10% al 40% en peso, del 10 % al 35% en peso, del 10% al 30% en peso, del 10% al 25% en peso, del 10% al 20% en peso, del 10% al 15% en peso, del 15% al 45% en peso, del 15% al 40% en peso, del 15% al 35% en peso, del 15% al 30% en peso, del 15% al 25% en peso, del 15% al 20% en peso, del20% al 45% en peso, del 20% al 40% en peso, del 20% al 35% en peso, del 20% al 30% en peso, del 20% al 25% en peso, del 25% al 45% en peso, del 25% al 40% en peso, del 25% al 35% en peso, o del 25% al 30% en peso.
La concentración final de un compuesto terapéutico divulgado en la presente en una composición farmacéutica divulgada en la presente puede ser de cualquier concentración deseada. En un aspecto de esta realización, la concentración final de un compuesto terapéutico en una composición farmacéutica puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz. En otros aspectos de esta realización, la concentración final de un compuesto terapéutico en una composición farmacéutica puede ser de, por ejemplo, por lo menos 0,00001 mg/ml, por lo menos 0,0001 mg/ml, por lo menos 0,001 mg/ml, por lo menos 0,01 mg/ml, por lo menos 0,1.mg/ml, por lo menos 1 mg/ml, por lo menos 10 mg/ml, por lo menos 25 mg/ml, por lo menos 50 mg/ml, por lo menos 100 mg/ml, por lo menos 200 mg/ml, por lo menos 500 mg/ml, por lo menos 700 mg/ml, por lo menos 1000 mg/ml o por lo menos 1200 mg/ml. En otros aspectos de esta realización, la concentración de un compuesto terapéutico divulgado en la presente en la solución puede ser, por ejemplo, como máximo 1.000 mg/ml, como máximo 1.100 mg/ml, como máximo 1.200 mg/ml, como máximo 1.300 mg/ml, como máximo 1.400 mg/ml, como máximo 1.500 mg/ml, como máximo 2.000 mg/ml, como máximo 2.000 mg/ml o como máximo 3.000 mg/ml. En otros aspectos de esta realización, la concentración final de un compuesto terapéutico en una composición farmacéutica puede estar en un intervalo de, por ejemplo, 0.00001 mg/mLto 3,000 mg/mL, 0,0001 mg/ml a 3,000 mg/ml, 0,01 mg/ml a 3,000 mg/ml, 0,1 mg/ml a 3,000 mg/ml, 1 mg/ml a 3.000 mg/ml, 250 mg/ml a 3.000 mg/ml, 500 mg/ml a 3.000 mg/ml, 750 mg/ml a 3.000 mg/ml, 1.000 mg/ml a 3.000 mg/ml, 100 mg/ml a 2.000 mg/ml, 250 mg/ml a 2.000 mg/ml, 500 mg/ml a 2.000 mg/ml, 750 mg/ml a 2.000 mg/ml, 1.000 mg/ml a 2.000 mg/ml, 100 mg/ml a 1.500 mg/ml, 250 mg/ml a 1.500 mg/ml, 500 mg/ml a 1.500 mg/ml, 750 mg/ml a 1.500 mg/ml, 1.000 mg/ml a 1.500 mg/ml, 100 mg/ml a 1.200 mg/ml, 250 mg/ml a 1.200 mg/ml, 500 mg/ml a 1.200 mg/ml, 750 mg/ml a 1.200 mg/ml, 1.000 mg/ml a 1.200 mg/ml, 100 mg/ml a 1.000 mg/ml, 250 mg/ml a 1.000 mg/ml, 500 mg/ml a 1.000 mg/ml, 750 mg/ml a 1.000 mg/ml, 100 mg/ml a 750 mg/ml, 250 mg/ml a 750 mg/ml, 500 mg/ml a 750 mg/ml, 100 mg/ml a 500 mg/ml, 250 mg/ml a 500 mg/ml, 0,00001 mg/ml a 0,0001 mg/ml, 0,00001 mg/ml a 0,001 mg/ml, 0,00001 mg/ml a 0,01 mg/ml, 0,00001 mg/ml a 0,1 mg/ml, 0,00001 mg/ml a 1 mg/ml, 0,001 mg/ml a 0,01 mg/ml, 0,001 mg/ml a 0,1 mg/ml, 0,001 mg/ml a 1 mg/ml, 0,001 mg/ml a 10 mg/ml, o 0,001 mg/ml a 100 mg/ml,
Los aspectos de la presente memoria descriptiva divulgan, en parte, uno o más lípidos. Un lípido puede definirse ampliamente como una molécula pequeña hidrófoba o anfifílica. La naturaleza anfifílica de algunos lípidos les permite formar estructuras como vesículas, liposomas o membranas en un ambiente acuoso. Los ejemplos no limitativos de lípidos incluyen ácidos grasos, glicerolípidos, fosfolípidos, esfingolípidos, lípidos de esterol, lípidos de prenol, sacarolípidos y policétidos.
Un lípido útil en las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente puede ser un ácido graso farmacéuticamente aceptable. Un ácido graso comprende un ácido carboxílico con una cadena de hidrocarburos no ramificada larga que puede ser saturada o insaturada. Así, la disposición confiere un ácido graso con un extremo hidrófilo polar y un extremo hidrófobo no polar que es insoluble en agua. La mayoría de los ácidos grasos de origen natural tienen una cadena de hidrocarburos de un número par de átomos de carbono, típicamente entre 4 y 24 carbonos, y pueden estar unidos a grupos funcionales que contienen oxígeno, halógenos, nitrógeno y azufre. Los ácidos grasos sintéticos o no naturales pueden tener una cadena de hidrocarburos de cualquier número de átomos de carbono entre 3 y 40 carbonos. Cuando hay un enlace doble, existe la posibilidad de una isomería geométrica cis o trans, lo que afecta significativamente a la configuración molecular de la molécula. Los enlaces dobles cis hacen que la cadena de ácidos grasos se doble, un efecto que es más pronunciado cuanto más enlaces dobles hay en una cadena. La mayoría de los ácidos grasos naturales son de configuración cis, aunque la forma trans existe en algunas grasas y aceites naturales y parcialmente hidrogenados. Los ejemplos de ácidos grasos incluyen, sin limitación, ácido caprílico (8:0), ácido pelargónico (9:0), ácido cáprico (10:0), ácido undecílico (11:0), ácido láurico (12:0), ácido tridecílico (13:0), ácido mirístico (14:0), ácido miristoleico (14:1), ácido pentadecíclico (15:0), ácido palmítico (16:0), ácido palmitoleico (16:1), ácido sapienico (16:1), ácido margárico (17:0), ácido esteárico (18:0), ácido oleico (18:1), ácido elaídico (18:1), ácido vaccénico (18:1), ácido linoleico (18:2), ácido linoelaídico (18:2), ácido linolénico (18:2), ácido a-linolénico 18:3), ácido Y-linolénico (18:3), ácido estearidónico (18:4), ácido nodecílico (19:0), ácido araquídico (20:0), ácido eicosenoico (20:1), ácido dihomo-Y-linolénico (20:3), ácido de hidromiel (20:3), ácido araquidónico (20:4), ácido eicosapentaenoico (20:5), ácido heneicosílico (21:0), ácido behénico (22:0), ácido erúcico (22:1), ácido docosahexaenoico (22:6), ácido tricosílico (23:0), ácido lignocérico (24:0), ácido nervónico (24:1), ácido pentacosílico (25:0), ácido cerótico (26:0), ácido heptacosílico (27:0), ácido montánico (28:0), ácido nocosílico (29:0), ácido melísico (30:0), ácido henatriacontilico (31:0), ácido lacceroico (32:0), ácido psílico (33:0), ácido gédico (34:0), ácido cicloplástico (35:0) y ácido hexatriacontílico (36:0).
En una realización, un lípido puede ser un ácido graso saturado o insaturado farmacéuticamente aceptable. En aspectos de esta realización, un ácido graso saturado o insaturado comprende entre 12 y 24 átomos de carbono, como entre 14 y 24 átomos de carbono, o entre 16 y 24 átomos de carbono, entre 12 y 22 átomos de carbono, entre 14 y 22 átomos de carbono, o entre 16 y 22 átomos de carbono, entre 12 y 20 átomos de carbono, entre 14 y 20 átomos de carbono, o entre 16 y 20 átomos de carbono. Si está insaturado, el ácido graso puede tener, por ejemplo, 1 o más, 2 o más, 3 o más, 4 o más, 5 o más, o 6 o más enlaces dobles.
Un lípido útil en las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente puede ser una grasa dura farmacéuticamente aceptable. También conocida como "grasa sólida", lípido sólido a temperatura ambiente" o simplemente "grasa", una grasa dura incluye cualquier ácido graso que sea sólido a temperatura ambiente normal, como, por ejemplo, 20° C. Las grasas consisten en un amplio grupo de compuestos que son generalmente solubles en solventes orgánicos y generalmente insolubles en agua. Ejemplos de mezclas de grasas duras farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, una mezcla de uno o más glicerolípidos divulgados en la presente, una mezcla de uno o más ésteres de ácidos grasos de glicol divulgados en la presente, una mezcla de más ésteres de ácidos grasos de poliéter divulgados en la presente, una mezcla de más glicéridos divulgados en la presente.
Una grasa dura útil en las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente es un triglicérido farmacéuticamente aceptable. En estos compuestos, cada grupo hidroxilo del glicerol está esterificado por el mismo ácido graso o diferentes ácidos grasos. Además, los glicéridos pueden acetilarse para producir triglicéridos acetilados. En aspectos de esta realización, un monoglicérido puede incluir un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbonos de C12-C24. Los triglicéridos de la presente invención incluyen un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbonos de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbonos de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbonos de C12-C24.
Los triglicéridos de la presente invención tienen un punto de fusión de 40° C a 50° C, como 40° C, 41° C, 43° C, 44° C, 45° C, 47° C, 48° C, 49° C, 50° C. Se incluyen triglicéridos que tienen un punto de fusión de 40° C a 44° C, de 40° C a 45° C, de 40° C a 46° C, de 40° C a 47° C, de 40° C a 48° C, de 40° C a 49° C, de 40° C a 50° C, de 42° C a 44° C, de 42° C a 45° C, d e42° C a 46° C, de 42° C a 47° C, de 42° C a 48° C, de 42° C a 49° C o de 42° C a 50° C.
Una composición farmacéutica en solución sólida divulgadaa en la presente comprende un lípido sólido (grasa dura) a temperatura ambiente farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 30% al 75% en peso.
Las mezclas comercialmente disponibles de glicerolípidos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, manteca de cacao, mezclas de esterato de PEG-6 y palmitoestearato de etilenglicol y estearato de PEG-32 (TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63), mezclas de triceteareth-4 fosfato y palmitoestearato de etilenglicol y palmitoestearato de dietilenglicol (SEDEFOS® 75), mezclas de monoestearato de glicerol y estearato de PEG-75 (GELOT®), mezclas de alcohol cetílico y alcoholes grasos etoxilados (seteth-2-, esteareth-20) (EMULCIRE®), mezclas de triglicéridos saturados C10-C18 con un punto de fusión alrededor de 33° C (GELUCIRE® 33/01), mezclas de triglicéridos saturados C10-C18 con un punto de fusión alrededor de 39° C (GELUCIRE® 39/01), mezclas de triglicéridos saturados C-iD-C-iaque tienen un punto de fusión alrededor de 43° C (GELUCIRE® 43/01), mezclas de monoestearato de glicerol 40-55 (tipo I) y diglicéridos (GELEOL® mono y diglicéridos), y mezclas de triglicéridos de cadena media ( LABRAFAC® Lipophile WL 1349). Solo los lípidos sólidos a temperatura ambiente que comprenden un triglicérido definido por el alcance de la reivindicaciones son parte de la invención.
Una grasa dura útil en las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente puede ser un éster de ácido graso de glicol farmacéuticamente aceptable. Un éster de ácido graso de glicol farmacéuticamente aceptable puede ser un monoéster de un glicol, un diéster de un glicol o un triéster de un glicol. Un éster de ácido graso de glicol incluye, sin limitación, un éster de ácido graso de etilenglicol, un éster de ácido graso de dietilenglicol, un éster de ácido graso de propilenglicol y un éster de ácido graso dipropileno. Los ejemplos no limitativos de ésteres de ácidos grasos de glicol incluyen, por ejemplo, caprilato de etilenglicol, pelargonato de etilenglicol, caprato de etilenglicol, undecilato de etilenglicol, laurato de etilenglicol, tridecilato de etilenglicol, miristato de etilenglicol, miristolato de etilenglicol, pentadeciclato de etilenglicol, palmitato de etilenglicol, palmitoleato de etilenglicol, sapienato de etilenglicol, margarato de etilenglicol, estearato de etilenglicol, palmitoestearato de etilenglicol, oleato de etilenglicol, elaidato de etilenglicol, vacinato de etilenglicol, linoleato de etilenglicol, linoelaidato de etilenglicol, alinolenato de etilenglicol, Y-linolenato de etilenglicol, estearidonato de etilenglicol, capprilocaprato de etilenglicol, dicaprilocaprato de etilenglicol, caprilato de dietilenglicol, pelargonato de dietelenglicol, caprato de dietilenglicol, undecilato de dietilenglicol, laurato de dietilenglicol, tridecilato de dietilenglicol, miristato de dietilenglicol, miristolato de dietilenglicol, pentadeciclato de dietilenglicol, palmitato de dietilenglicol, sapienato de dietilenglicol, margarato de dietilenglicol, estearato de dietilenglicol, palmitoestearato de dietilenglicol, oleato de dietilenglicol, elaidato de dietilenglicol, vaccinato de dietilenglicol, linoleato de dietilenglicol, linotelaidato de dietilen glicol, a-linotelaidato de dietilenglicol, Y-linolenato de dietilenglicol, estearidonato de dietilenglicol, caprilocaprato de dietilenglicol, dicaprilocaprato de dietilenglicol, caprilato de propilenglicol, pelargonato de propilenglicol, caprato de propilenglicol, undecilato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, tridecilato de propilenglicol, miristato de propilenglicol, miristolato de propilenglicol, pentadeciclato de propilenglicol, palmitato de propilenglicol, palmitoleato de propilenglicol, sapienato de propilenglicol, margarato de propilenglicol, estearato de propilenglicol, palmitoestearato de propilenglicol, oleato de propilenglicol, elaidato de propilenglicol, vaccinato de propilenglicol, linoleato de propilenglicol, linoelaidato de propilenglicol, a-linolenato de propilenglicol, Y-linolenato de propilenglicol, estearidonato de propilenglicol, caprilocaprato de propilenglicol, caprilocaprato de propilenglicol, caprilato de dipropilenglicol, pelargonato de dipropilenglicol, caprato de dipropilenglicol, undecilato de dipropilenglicol, laurato de dipropilenglicol, tridecilato de dipropilenglicol, miristato de dipropilenglicol, miristolato de dipropilenglicol, pentadeciclato de dipropilenglicol, palmitato de dipropilenglicol, palmitoleato de dipropilenglicol, sapienato de dipropilenglicol, margarato de dipropilenglicol, estearato de dipropilenglicol, palmitoestearato de dipropilenglicol, oleato de dipropilenglicol, elaidato de dipropilenglicol, vaccinato de dipropilenglicol, linoleato de dipropilenglicol, linoelaidato de dipropilenglicol, a-linolenato de dipropilenglicol, Y-linolenato de dipropilenglicol, estearidonato de dipropilenglicol, caprilocaprato de dipropilenglicol, dicaprilocaprato de dipropilenglicol, o cualquier combinación de los mismos. Sólo los lípidos sólidos a temperatura ambiente que comprenden un triglicérido definido por el alcance de la reivindicaciones son parte de la invención.
Ésteres del ácido graso glicol comercialmente disponible farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, monopalmitoestearato de propilenglicol (MONOSTEOL®), dicaprilocaprato propilenglicol (PG Labrafac®), monolaurato de propilenglicol (tipo I) (LAUROGLYCOL® FCC), monolaurato de propilenglicol (tipo II) (LAUROGLYCOL® 90), monocaprilato de propilenglicol (tipo I) (CAPRYOL® PGMc ) y monocaprilato de propilenglicol (tipo II) (CAPRYOL® 90).
Una grasa dura útil en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria puede ser un éster de ácido graso de poliéter farmacéuticamente aceptable. Un éster de ácido graso de poliéter farmacéuticamente aceptable puede ser un éster de ácido mono-graso de un poliéter, un éster de ácido di-graso de un poliéter o un éster de ácido tri-graso de un poliéter. Un éster de ácido graso de poliéter incluye, sin limitación, un éster de ácido graso PEG, un ácido graso de glicérido PEG, un glicérido de éster de ácido graso PEG, un éster de ácido graso PPG, un ácido graso de glicérido PPG y un glicérido de éster de ácido graso PPG. Un PEG o PPG puede ser una masa molecular de, por ejemplo, 5-20.000. Ejemplos no limitantes de ésteres de ácidos grasos de poliéter incluyen, por ejemplo, un PEG caprilato, un PEG pelargonato, un PEG caprato, un PEG undecilato, un PEG laurato, un PEG tridecilato, un PEG miristato, un PEG miristolato, un PEG pentadeciclato, un palmitato de PEG, un palmitoleato de PEG, un sapienato de PEG, un margarato de PEG, un estearato de PEG, un palmitostearato de PEG, oleato de PEG, elaidato de PEG, vacunado de PEG, linoleato de PEG, linoelaidato de PEG, PEG a-linolenato, PEG □□esteroideato de PEG, PEG caprilocaprato, PEG dicaprilocaprato, un PEG de glicérido caprilato, un PEG de glicérido pelargonato, un PEG de glicérido caprato, un PEG de glicérido undecilato, un PEG laurato de glicérido, un PEG de glicérido tridecilato, un PEG de glicérido miristato, un PEG de glicérido miristolato, un glicérido PEG pentadecilato, un palmitato de glicérido PEG, un palmitoleato de glicérido PEG, un sapienado de glicérido PEG, un margarato de glicérido PEG, un estearato de glicérido PEG, un estemitato de glicérido PEG, un oleato de glicérido PEG, un vacunato de glicérido PEG, un vacunato de glicerol PEG linoleato, PEG glicérido linoelaidato, PEG glicérido a-linolenato, PEG glicérido □□linolenato, PEG glicérido estearidonato, PEG glicérido caprilocaprato, PEG glicérido dicaprilocaprato, un PEG capriloil glicérido, un PEG pelargonato glicérido, PEG glicérido caprato, PEG glicérido undeciloil, un PEG glicérido lauroil, un PEG glicérido trideciloil, un PEG glicérido miristoil, un PEG glicérido miristoloil, un PEG glicérido pentadecicloil, un PEG glicérido palmitoil, un PEG glicérido palmitoleoil, un PEG glicérido sapienoil, un PEG glicérido margarilo, un PEG glicérido gárico, un PEG glicérido palmitostearoil, un PEG glicérido oleoil, un PEG glicérido elaidoil, un PEG glicérido vaccinoil, un PEG glicérido linoleoil, un PEG glicérido linoelaidoil, un PEG glicérido a-linolenoil, un PEG glicérido D-linolenoil, un PEG glicérido estearidonoil, un PEG glicérido caprilocaproil, un PEG glicérido dicaprilocaproil, un PPG caprilato, un PPG pelargonato, un PPG caprato, un PPG undecilato, un laurato PPG, un tridecilato PPG, un miristato PPG, un miristolato PPG, un pentadecilato PPG, un palmitato PPG, un palmitoleato PPG, un sapienato PPG, un margarato PPG, un estearato PPG, un PPG palmitoestearato, un oleato de PPG, un elaidato PPG, un vaccinato PPG, un linoleato de PPG, un linoelaidato PPG, un PPG a-linolenato, un PPG □ -linolenato, un estearidonato PPG, un caprilocaprato PPG, un dicaprilocaprato PPG, un glicérido PPG caprilato, un pelargonato de glicérido PPG, un caprato de glicérido PPG, un undecilato de glicérido PPG, un laurato de glicérido PPG, un tridecilato de glicérido PPG, un miristato de glicérido PPG, un miristolato de glicérido PPG, un pentadecilato de glicérido PPG, un glicerol PPG, palmera de glicerol PPG palmitoleato, un PPG de glicérido sapienato, un PPG de glicérido margarato, un PPG estearato de glicérido, un PPG palmitoestearato de glicérido, un PPG de glicérido, oleato de un PPG de glicérido elaidato, un PPG de glicérido vaccinato, un PPG de glicérido linoleato, un PPG de glicérido linoelaidato, un PPG de glicérido a-linolenato, un PPG glicérido □□linolenato, un PPG glicérido estearidonato, un PPG glicérido caprilocaprato, un PPG glicérido dicaprilocaprato, un PPG glicérido capriloil, un PPG glicérido pelargonoil, un PPG glicérido caproil, un PPG glicérido undeciloil, un PPG glicérido lauroil, un PPG glicérido trideciloil, PPG glicérido miristoil, un PPG glicérido miristoloilo, un PPG glicérido de pentadecicloil, un PPG glicérido de palmitoil, un PPG glicérido de palmitoleoil, un PPG glicérido de sapienoil, un PPG glicérido de margarilo, un PPG glicérido de estearoilo, un PPG glicérido de palmitoestearoil, un PPG glicérido oleoil, un PPG glicérido elaidoil, un PPG glicérido vaccinoil, un PPG glicérido linoleoil, un PPG glicérido linoelaidoil, un PPG glicérido a-linolenoil, un PPG glicérido □-linolenoil, un PPG glicérido estearidonoil, un PPG glicérido caprilocaproil, un PPG glicérido dicaprilocaproil, o cualquier combinación de los mismos. Sólo los lípidos sólidos a temperatura ambiente que comprenden un triglicérido definido por el alcance de la reivindicaciones son parte de la invención
Ésteres del ácido graso de poliéter farmacéuticamente aceptables comercialmente disponibles incluyen, sin limitación, caprilocaproilo macrogol-8 glicéridos (Labrasol®), PEG-8 cera de abejas (APIFIL®), lauroil macrogol-32 glicéridos (Gelucire 44/14), estearoil macrogol-32 glicéridos (GELUCIRE 50,13), linoleoil macrogol-6 glicéridos (LABRAFIL® M2125CS), oleoil macrogol-6 glicéridos (LABRAFIL® M1944CS) y lauroil macrogol-6 glicéridos (LABRAFIL® M2130CS).
Otro lípido usado en las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente es un lípido líquido a temperatura ambiente farmacéuticamente aceptable. También conocido como "grasa líquida", un lípido líquido a temperatura ambiente incluye cualquier ácido graso que sea líquido a temperatura ambiente normal como, por ejemplo, 20°C. Los lípidos líquidos a temperatura ambiente comprenden un amplio grupo de compuestos que generalmente son solubles en solventes orgánicos y generalmente insolubles en agua. Los ejemplos de mezclas de lípidos líquidos a temperatura ambiente farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, una mezcla de uno o más ácidos grasos divulgados en la presente, una mezcla de una o más ácidos grasos divulgados en la presente y una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrogenadas.
Un lípido líquido a temperatura ambiente farmacéuticamente aceptable incluye una grasa parcialmente hidrogenada farmacéuticamente aceptable. El proceso de hidrogenación agrega átomos de hidrógeno a los lípidos insaturados, eliminando los dobles enlaces y convirtiéndolos en lípidos parcial o completamente saturados. La hidrogenación parcial es una sustancia química en lugar de enzimática, que convierte una parte de los isómeros cis en lípidos transinsaturados en lugar de hidrogenarlos por completo. En la primera etapa de reacción, se agrega un hidrógeno, con el otro, el carbono insaturado de forma coordinada, se une al catalizador. El segundo paso es la adición de hidrógeno al carbono restante, produciendo un ácido graso saturado. El primer paso es reversible, de modo que el hidrógeno se reabsorbe en el catalizador y se forma nuevamente el doble enlace. El intermedio con solo un hidrógeno agregado no contiene doble enlace y puede rotar libremente. Por lo tanto, el doble enlace puede volver a formarse como cis o trans, de los cuales trans es favorecido, independientemente del material de partida.
Una composición farmacéutica de solución sólida divulgada en la presente comprende un lípido líquido a temperatura ambiente en una cantidad en un intervalo del 1% al 20% en peso, del 1% al 10% en peso, del 2% al 20% en peso, del 2% al 10% en peso, del al 20% en peso, del 4% al 10% en peso, del 6% al 20% en peso, del 6 % al 10% en peso, del 8% al 20% en peso, del 8% al 15% en peso, o del 8% al 12% en peso.
Los ejemplos de lípidos líquidos farmacéuticamente aceptables a temperatura ambiente incluyen monoglicéridos, que incluyen, sin limitación, monomiristoleato de glicerol, monopalmitoleato de glicerol, monosapienato de glicerol, monooolato de glicerol, monoelaidato de glicerol, monovaccenato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monolinoelaidato de glicerol, monomeadato de glicerol, monoaraquidonato de glicerol, monoeicosapentaenoato de glicerol, monoerucato de glicerol, monodocosahexaenoato de glicerol y mononervonato de glicerol.
Los lípidos líquidos a temperatura ambiente farmacéuticamente aceptables disponibles comercialmente incluyen, sin limitación, dibehenato de glicérido (COMPRITOL® 888), behenato de glicerol (COMPRITOL® E ATO), dipalmitostearato de glicerol (Biogapress Vegetal BM297ATO), diestearato de glicerol (tipo I) (PRECIROL ® ATO 5) y monolinoleato de glicerol (MAISINE™ 35-1).
Los aspectos de la presente memoria descriptiva describen, en parte, un agente estabilizante. Un agente de estabilidad es un compuesto que interactúa con un ácido o base libre presente en un compuesto terapéutico descrito aquí para proteger las cargas, impidiendo así las interacciones iónicas entre el compuesto terapéutico/las matrices lipídicas evitando las alineaciones necesarias para formar una matriz cristalina de una composición en fase sólida.. Por lo tanto, un agente estabilizador previene la transición termodinámica de una composición a una fase sólida clásica o prolonga esta transición hasta tal punto que no ocurre. Los ejemplos de agentes de estabilidad incluyen un polímero líquido de glicol, un alcohol monohídrico, isosórbido dimetilo éter y dietilenglicol monoetilo éter
(2-(2-etoxietoxi)etanol) (TRANSCUTOL®).
Una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente estabilizante en una cantidad suficiente para estabilizar el ácido o base libre presente en un compuesto terapéutico descrito en el presente documento. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente estabilizante en una cantidad de, por ejemplo, menos del 40%
en peso, menos del 35% en peso, menos del 30% en peso, menos del 25% en peso, menos del 20% en peso, menos del 19% en peso, menos del 18% en peso, menos del 17% en peso, menos del 16% en peso, menos del
15% en peso, menos del 14% en peso, menos del 13% en peso, menos del 12% en peso, menos del 11% en peso, menos del 10% en peso, menos del 9% en peso, menos del 8% en peso, menos del 7% en peso, menos del 6% en peso, menos del 5% en peso, menos del 4% en peso, menos del 3% en peso, menos del 2% en peso o menos del
1%. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente estabilizante en una cantidad de, por ejemplo, 1% a 5% en peso, 1% a 7% en peso, 1% a
10% en peso, 1% hasta 12% en peso, 1% a 15% en peso, 1% a 18% en peso, 1% a 20% en peso, 2% a 5% en peso, 2% a 7% en peso, 2% a 10 % en peso, 2% a 12% en peso, 2% a 15% en peso, 2% a 18% en peso, 2% a 20%
en peso, 3% a 5% en peso, 3% a 7% en peso, 3% a 10% en peso, 3% a 12% en peso, 3% a 15% en peso, 3% a
18% en peso, 3% a 20% en peso, 4% a 5% en peso, 4% a 7% en peso, 4% a 10% en peso, 4% a 12% en peso, 4%
a 15% en peso, 4% a 18% en peso, 4% a 20% en peso, 5% hasta 7% en peso, 5% a 10% en peso, 5% a 12% en peso, 5% a 15% en peso, 5% a 18% en peso, 5% a 20% en peso, 6% a 7 % en peso, 6% a 10% en peso, 6% a 12%
en peso, 6% a 15% en peso, 6% a 18% en peso, 6% a 20% en peso, 7% a 10% en peso, 7% a 12% por peso, 7% a
15% en peso, 7% a 18% en peso, 7% a 20% en peso, 8% a 10% en peso, 8% a 12% en peso, 8% a 15% en peso,
8% a 18% en peso, 8% a 20% en peso, 9% a 10% en peso, 9% a 12% en peso, 9% a 15% en peso, 9% a 18% en peso, 9% hasta 20% en peso, 10% a 12% en peso, 10% a 15% en peso, 10% a 18% en peso, o 10% a 20% en peso.
Un agente de estabilidad como se describe en el presente documento no es un disolvente ya que se usa en una cantidad que no da como resultado una disolución sustancial de un soluto. Como tal, el agente de estabilidad de la cantidad usada en una composición de solución sólida descrita en el presente documento da como resultado una disolución de no más del 85% de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento. En aspectos de esta realización, el agente de estabilidad de la cantidad usado en una composición de solución sólida descrita en el presente documento da como resultado, por ejemplo, no más del 80%, no más del 75%, no más del 70%, no más del 65%, no más del 60%, no más del 55%, no más del 50%, no más del 45%, no más del 40%, no más del 35%, no más del 30%, no más del 25%, no más del 20%, no más del 15%, no más del 10%, o no más del 5% de disolución de un compuesto terapéutico descrito aquí.
En una realización, un polímero de glicol puede comprender un polímero de PEG farmacéuticamente aceptable. Los polímeros PEG, también conocidos como polímeros de óxido de polietileno (PEO) o polímeros de polioxietileno (POE), se preparan por polimerización de óxido de etileno y están disponibles comercialmente en una amplia gama de pesos moleculares de 100 g/mol a 10.000.000 g/mol. Los polímeros PEG con una masa molecular baja son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión, mientras que los polímeros PEG de masa molecular más alta son sólidos. En un aspecto de esta realización, un polímero de PEG usado como agente de estabilidad es un polímero de PEG líquido. En aspectos de esta realización, un polímero PEG tiene un peso molecular de, por ejemplo, no más de 100 g/mol, no más de 200 g/mol, no más de 300 g/mol, no más de 400 g/mol, no más de 500 g/mol, no más de 600 g/mol, no más de 700 g/mol, no más de 800 g/mol, no más de 900 g/mol, o no más de 1000 g/mol.
Un polímero PEG incluye, sin limitación, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600,
PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1100, PEG 1200, PEG 1300, PEG 1400, PEG 1500, PEG 1600,
PEG 1700, PEG 1800, PEG 1900, PEG 2000, PEG 2100, PEG 2200, PEG 2300, PEG 2400 PEG 2700, PEG 2800,
Figure imgf000020_0002
2900, PEG 3000, PEG 3250,
Figure imgf000020_0003
EG 3350,
Figure imgf000020_0001
PEG 3500, PEG 3750 PEG 4500, PEG 4750, PEG 5000, PEG 5500, PEG 6000, PEG 6500, PEG 7000, PEG 7500 PEG 9000, PEG 9500, PEG 10.000, PEG 11.000, PEG 12.000, PEG 13.000, PEG 14.000, PEG 15.000, PEG 16.000, PEG 17.000, PEG 18.000, PEG 19.000 o PEG 20.000.
En otra realización, un polímero de glicol puede comprender una sal farmacéuticamente aceptable de polímero de polipropilenglicol (PPG). Los polímeros PPG, también conocidos como polímeros de óxido de polipropileno (PPO) o polímeros de polioxipropileno (POP), se preparan por polimerización de óxido de propileno y están disponibles comercialmente en una amplia gama de pesos moleculares de 100 g/mol a 10.000.000 g/mol. Los polímeros PPG con una masa molecular baja son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión, mientras que los polímeros PPG de una masa molecular más alta son sólidos. En un aspecto de esta realización, un polímero PPG
usado como agente de estabilidad es un polímero PPG líquido. En aspectos de esta realización, un polímero PPG
tiene un peso molecular de, por ejemplo, no más de 100 g/mol, no más de 200 g/mol, no más de 300 g/mol, no más de 400 g/mol, no más de 500 g/mol, no más de 600 g/mol, no más de 700 g/mol, no más de 800 g/mol, no más de
900 g/mol, o no más de 1000 g/mol.
Un polímero PPG incluye, sin limitación, PPG 100, PPG 200, PPG 300, PPG 400, PPG 500, PPG 600,
PPG 700, PPG 800, PPG 900, PPG 1000, PPG 1100, PPG 1200, PPG 1300, PPG 1400, PPG 1500, PPG 1600,
PPG 1700, PPG 1800, PPG 1900, PPG 2000, PPG 2100, PPG 2200, PPG 2300, PPG 2400, PPG PPG 2700, PPG 2800,
Figure imgf000021_0002
2900, PPG 3000, PPG 3250,
Figure imgf000021_0003
PG 3350,
Figure imgf000021_0001
PPG 3500, PPG 3750, PPG PPG 4500, PPG 4750, PPG 5000, PPG 5500, PPG 6000, PPG 6500, PPG 7000, PPG 7500, PPG PPG 9000, PPG 9500, PPG 10.000, PPG 11.000, PPG 12.000, PPG 13.000, PPG 14.000, PPG 15.000, PPG
16.000, PPG 17.000, PPG 18.000, PPG 19.000, o PPG 20.000.
También se puede usar un alcohol monohidroxilado como agente de estabilidad. En aspectos de esta
realización, el alcohol monohídrico puede ser, por ejemplo, un alcohol C2-4, un alcohol C1-4 , un alcohol C1-5 , un
alcohol C1-7, un alcohol C1-10, un alcohol C1-15, o un alcohol C1-20. Los ejemplos de un alcohol monohídrico incluyen,
sin limitación, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol y 1-hexadecanol.
Los aspectos de la presente memoria descriptiva revelan, en parte, un agente neutralizante. Un agente
neutralizante es un compuesto que interactúa con un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento
que es una sal para neutralizar las cargas iónicas producidas cuando el compuesto terapéutico se disuelve,
impidiendo así las interacciones iónicas entre el compuesto terapéutico/matrices lipídicas evitando las alineaciones
necesarias para formar una matriz cristalina de Una composición en fase sólida. Por lo tanto, un agente neutralizante
evita la transición termodinámica de una composición a una fase sólida clásica o prolonga esta transición hasta tal
punto que no ocurre. Los ejemplos de agentes neutralizantes incluyen ácidos grasos como se describe en el
presente documento para fármacos de sal base y acetato de sodio o trietanolamina para fármacos de sal ácida.
La cantidad de agente neutralizante utilizada se basa en el grado de neutralización de carga deseado. Para
la neutralización completa, se agrega a la formulación un equivalente molar de agente neutralizante con respecto al
compuesto terapéutico. Para la neutralización parcial, se agrega menos de un equivalente molar. La neutralización
parcial es ventajosa para producir una formulación de liberación sostenida. Tras la administración, una porción del
compuesto terapéutico se pone inmediatamente a disposición del cuerpo (biodisponibilidad instantánea) mientras
que la biodisponibilidad de otra porción se retrasa hasta que el agente neutralizante neutraliza el compuesto
terapéutico. También se puede agregar un agente neutralizante en una cantidad excesiva, es decir, más de un
equivalente molar en relación con el compuesto terapéutico. Además de neutralizar el fármaco salino, las cantidades
excesivas de agente neutralizante también pueden permitir ajustes en el punto de fusión de la composición de
solución sólida.
En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede
comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 15
mg, al menos 20 mg, al menos 25 mg, al menos 30 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg, al menos 45 mg, al
menos 50 mg, al menos 55 mg, al menos 60 mg, al menos 65 mg, al menos 70 mg, al menos 75 mg, al menos 80
mg, al menos 85 mg, al menos 90 mg, al menos 95 mg o al menos 100 mg. En otros aspectos de esta realización,
una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente neutralizante en una
cantidad de, por ejemplo, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 25 mg, al menos 50 mg, a al
menos 75 mg, al menos 100 mg, al menos 200 mg, al menos 300 mg, al menos 400 mg, al menos 500 mg, al menos
600 mg, al menos 700 mg, al menos 800 mg, al menos 900 mg, al menos al menos 1000 mg, al menos 1,100 mg, al
menos 1,200 mg, al menos 1,300 mg, al menos 1,400 mg o al menos 1500 mg. En otros aspectos de esta
realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente
neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, 5 mg a 100 mg, 10 mg a 100 mg, 50 mg a 150 mg, 100 mg a 250 mg,
150 mg a 350 mg, 250 mg a 500 mg, 350 mg a 600 mg, 500 mg a 750 mg, 600 mg a 900 mg, 750 mg a 1000 mg,
850 mg a 1,200 mg, o 1000 mg a 1500 mg. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica
descrita en el presente documento puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, 10
mg a 250 mg, 10 mg a 500 mg, 10 mg a 750 mg, 10 mg a 1000 mg, 10 mg a 1500 mg, 50 mg a 250 mg, 50 mg a
500 mg, 50 mg a 750 mg, 50 mg a 1000 mg, 50 mg a 1500 mg, 100 mg a 250 mg, 100 mg a 500 mg, 100 mg a 750
mg, 100 mg a 1000 mg, 100 mg a 1500 mg, 200 mg a 500 mg, 200 mg a 750 mg, 200 mg a 1000 mg, 200 mg a
1500 mg, 5 mg a 1500 mg, 5 mg a 1000 mg, o de 5 mg a 250 mg.
En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento
puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, menos del 90% en peso, menos del
80% en peso, menos del 70% en peso, menos del 65% en peso, menos del 60% en peso, menos del 55% en peso,
menos del 50% en peso, menos del 45% en peso, menos del 40% en peso, menos del 35% en peso, menos del 30
% en peso, menos del 25% en peso, menos del 20% en peso, menos del 15% en peso, menos del 10% en peso,
menos del 5% en peso o menos del 1% en peso. En otros aspectos de esta realización, una composición
farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por
ejemplo, 1% a 90% en peso, 1% a 80% en peso, 1% a 75% en peso, 1% a 70% en peso, 1% a 65% en peso, 1% a
60% en peso, 1% a 55% en peso, 1% a 50% en peso, 1% a 45% en peso, 1% a 40 % en peso, 1% a 35% en peso,
1% a 30% en peso, 1% a 25% en peso, 1% a 20% en peso, 1% a 15% en peso, 1% a 10% en peso, 1% a 5% en
peso, 2% a 50% en peso, 2% a 40% en peso, 2% a 30% en peso, 2% a 20% en peso, 2% a 10% en peso, 4% a
50% en peso, 4% a 40% en peso, 4% a 30% en peso, 4% a 20% en peso, 4% a 10% en peso, 6% a 50% en peso, 6% hasta 40% en peso, 6% a 30% en peso, 6% a 20% en peso, 6% a 10% en peso, 8% a 50% en peso, 8% a 40% en peso, 8% a 30 % en peso, 8% a 20% en peso, 8% a 15% en peso, o 8% a 12% en peso.
En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, 0,1% a 45% en peso, 0,1% a 40% en peso, 0,1% a 35% en peso, 0,1% a 30% en peso, 0,1% a 25% en peso, 0,1% a 20% en peso, 0,1% a 15% en peso, 0,1% a 10% en peso, 0,1% a 5% en peso, 1 % a 45% en peso, 1% a 40% en peso, 1% a 35% en peso, 1% a 30% en peso, 1% a 25% en peso, 1% a 20% en peso, 1% a 15% en peso, 1% a 10% en peso, 1% a 5% en peso, 5% a 45% en peso, 5% a 40% en peso, 5% a 35% en peso, 5% a 30% en peso, 5% a 25% en peso, 5% a 20% en peso, 5% a 15% en peso, 5% a 10% en peso, 10% a 45% en peso, 10% a 40% en peso, 10% a 35% en peso, 10% a 30% en peso, 10% a 25% en peso, 10% a 20% en peso, 10% a 15% en peso, 15% a 45% en peso, 15% a 40% en peso, 15% a 35% en peso, 15% a 30% en peso ht, 15% a 25% en peso, 15% a 20% en peso, 20% a 45% en peso, 20% a 40% en peso, 20% a 35% en peso, 20% a 30% en peso, 20% a 25% en peso, 25% a 45% en peso, 25% a 40% en peso, 25% a 35% en peso, o 25% a 30% en peso.
Una composición farmacéutica según la invención puede incluir opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable que facilita el procesamiento de un ingrediente activo en composiciones farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, el término "vehículo farmacológicamente aceptable" es sinónimo de "vehículo farmacológico" y significa cualquier vehículo que no tenga sustancialmente ningún efecto perjudicial a largo plazo o permanente cuando se administra y abarca términos tales como "vehículo farmacológicamente aceptable, estabilizador, diluyente, aditivo, auxiliar o excipiente”. Tal portador generalmente es mezclado con un compuesto activo o permitido diluir o encerrar el compuesto activo y puede ser un agente sólido, semisólido o líquido. Se entiende que los ingredientes activos pueden ser solubles o pueden administrarse como una suspensión en el vehículo o diluyente deseado. Se puede usar cualquiera de una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen, sin limitación, medios acuosos tales como, por ejemplo, agua, solución salina, glicina, ácido hialurónico y similares; vehículos sólidos tales como, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares; solventes; medios de dispersión; recubrimientos; agentes antibacterianos y antifúngicos; agentes isotónicos y retardantes de la absorción; o cualquier otro ingrediente inactivo. La selección de un vehículo farmacológicamente aceptable puede depender del modo de administración. Excepto en la medida en que cualquier vehículo farmacológicamente aceptable sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en composiciones farmacéuticamente aceptables. Se pueden encontrar ejemplos no limitativos de usos específicos de dichos vehículos farmacéuticos en formas de dosificación farmacéutica y sistemas de administración de fármacos (Howard C. Ansel y otros, eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a ed. 1999); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., Eds., McGraw-Hill Professional, 10a edición, 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, cuarta edición, 2003). Estos protocolos son procedimientos rutinarios y cualquier modificación están dentro del alcance de un experto en la técnica y de las enseñanzas en la presente.
Una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede incluir opcionalmente, sin limitación, otros componentes farmacéuticamente aceptables (o componentes farmacéuticos), incluyendo, sin limitación, tampones, conservantes, ajustadores de tonicidad, sales, antioxidantes, agentes de ajuste de la osmolalidad, sustancias fisiológicas, sustancias farmacológicas, agentes de carga, agentes emulsionantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes o aromatizantes, y similares. Se pueden usar diversos tampones y medios para ajustar el pH para preparar una composición farmacéutica descrita en este documento, siempre que la preparación resultante sea farmacéuticamente aceptable. Tales tampones incluyen, sin limitación, tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato, solución salina tamponada neutra, solución salina tamponada con fosfato y tampones de borato. Se entiende que los ácidos o bases pueden usarse para ajustar el pH de una composición según sea necesario. Los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Los conservantes útiles incluyen, sin limitación, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, una composición de oxicloro estabilizado y quelantes, tales como, por ejemplo, DTPA o DTPA-bisamida, calcio DTPA y CaNaDTPA-bisamida. Los ajustadores de la tonicidad útiles en una composición farmacéutica incluyen, sin limitación, sales tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol o glicerina y otros ajustadores de tonicidad farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede proporcionarse como una sal y puede formarse con muchos ácidos, que incluyen pero no se limitan a, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en agua u otros disolventes protónicos que son las formas de base libre correspondientes. Se entiende que estas y otras sustancias conocidas en la técnica de la farmacología pueden incluirse en una composición farmacéutica.
La composición farmacéutica divulgada en la presente está formulada para ser un sólido a una temperatura de 30° C o menos, 29° C o menos, 28° C o menos, 27° C o menos, 26° C o menos, 25° C o menos, 24° C o menos, 23° C o menos, 22° C o menos, 21° C o menos, 20° C o menos, 19° C o menos, 18° C o menos, 17° C o menos, 16° C o menos, 15° C o menos, 14° C o menos, 13° C o menos, 12° C o menos, 11° C o menos, 10° C o menos, 9° C o menos, 8° C o menos, 7° C o menos, 6° C o menos, 5° C o menos, 4° C o menos, 3° C o menos, 2° C o menos, 1° C o menos, o 0° C o menos.
La composición farmacéutica divulgada tiene una temperatura de punto de fusión de 30° C o más, 31° C o más, 32° C o más, 33° C o más, 34° C o más, 35° C o más, 36° C o más. más alto, o 37° C o más. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica divulgada tiene una temperatura de punto de fusión en el intervalo de 30° C a 32° C, de 31° C a 33° C, de 32° C a 34° C, de 33° C a 35° C, de 34° C a 36° C o de 35° C a 37° C. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica divulgada tiene una temperatura de punto de fusión en el intervalo de 30° C a 34° C, de 32° C a 36° C o de 34° C a 38° C.
También se divulga en la presente, pero que no forma parte de la invención reivindicada, es, en parte, un método para preparar una composición farmacéutica en solución sólida divulgada en la presente que comprende los pasos de a) poner en contacto un compuesto terapéutico divulgado en la presente con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente en condiciones que permitan que el compuesto terapéutico se disuelva en uno o más lípidos; y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente divulgados en la presente en condiciones que permitan la formación de una composición de solución sólida.
Un método descrito en este documento comprende las etapas de a) poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en este documento con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente y uno o más agentes estabilizadores en condiciones que permiten que el compuesto terapéutico se disuelva en uno o más lípidos; y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente descritos aquí en condiciones que permiten la formación de una composición de solución sólida.
Un método descrito en este documento comprende los pasos de a) poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en este documento con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente y uno o más agentes neutralizantes en condiciones que permiten el compuesto terapéutico para disolver en uno o más lípidos; y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente descritos aquí en condiciones que permiten la formación de una composición de solución sólida.
Un método divulgado en el presente documento comprende las etapas de a) poner en contacto un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente, uno o más agentes estabilizadores y uno o más agentes neutralizantes en condiciones que permiten que el compuesto terapéutico se disuelva en el uno o más lípidos; y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente descritos aquí en condiciones que permiten la formación de una composición de solución sólida.
El método descrito en este documento se lleva a cabo bajo condiciones que permiten que el compuesto terapéutico se disuelva en otros componentes. Un método divulgado en el presente documento puede llevarse a cabo a una temperatura suficiente para disolver el compuesto terapéutico en uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente, y/o uno o más agentes estabilizadores, y/o uno o más agentes neutralizantes para crear una solución. Además, un método descrito aquí comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito aquí a una temperatura de, por ejemplo, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C, 70°C, o 75°C. Además, un método divulgado en el presente documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento a una temperatura de, por ejemplo, al menos 40°C, al menos 45°C, al menos 50°C, al menos 55°C, al menos 60°C, al menos 65°C, al menos 70°C o al menos 75°C. Además, un método divulgado en el presente documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento a una temperatura de, por ejemplo, como máximo 40°C, como máximo 45°C, como máximo 50°C, como máximo 55°C, como máximo 60°C, como máximo 65°C, como máximo 70°C o como máximo 75°C. Además, un método descrito en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito en este documento a una temperatura de, por ejemplo, 40°C a 45°C, 40°C a 50°C, 40°C a 55°C, 40°C a 60°C, 40°C a 65°C, 40°C a 70°C, 40°C a 75°C, 45°C a 50°C, 45°C a 55°C, 45°C a 60°C, 45°C a 65°C, 45°C a 70°C, 45°C a 75°C, 50°C a 55°C, 50°C a 60°C, 50°C a 65°C, 50°C a 70°C, 50°C a 75°C, 55°C a 60°C, 55°C a 65°C, 55°C a 70°C, 55°C a 75°C, 60°C a 65°C, 60°C a 70°C, 60°C a 75°C, 65°C a 70°C, 65°C a 75°C o 70°C a 75°C.
Un método descrito en este documento puede llevarse a cabo a una temperatura suficiente para incorporar uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente en la solución que comprende el compuesto terapéutico. Además, un método descrito aquí comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito aquí a una temperatura de, por ejemplo, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C, 70°C, o 75°C para incorporar uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente. Además, un método divulgado en el presente documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento a una temperatura de, por ejemplo, al menos 40°C, al menos 45°C, al menos 50°C, al menos 55°C, al menos 60°C, al menos 65°C, al menos 70°C o al menos 75°C para incorporar uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente. Además, un método divulgado en el presente documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento a una temperatura de, por ejemplo, como máximo 40°C, como máximo 45°C, como máximo 50°C, como máximo 55°C, como máximo 60°C, como máximo 65°C, como máximo 70°C, o como máximo 75°C para incorporar uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente. Además, un método descrito en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito en este documento a una temperatura de, por ejemplo, 40°C a 45°C, 40°C a 50°C, 40°C a 55°C, 40°C a 60°C, 40°C a 65°C, 40°C a 70°C, 40°C a 75°C, 45°C a 50°C, 45°C a 55°C, 45°C a 60°C, 45°C a 65°C, 45°C a 70°C, 45°C a 75°C, 50°C a 55°C, 50°C a 60°C, 50°C a 65°C, 50°C a 70°C, 50°C a 75°C, 55°C a 60°C, 55°C a 65°C, 55°C a 70°C, 55°C a 75°C, 60°C a 65°C, 60°C a 70°C, 60°C a 75°C, 65°C a 70°C, 65°C a 75°C, o 70°C a 75°C en orden para incorporar uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente.
Los aspectos de la presente memoria descriptiva, pero que no forman parte de la invención reivindicada divulgan en parte, poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en este documento con uno o más lípidos. En aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluyen uno, dos, tres, cuatro o cinco lípidos diferentes descritos aquí. En otros aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluyen dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más lípidos diferentes descritos aquí. En otros aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluyen uno a cinco lípidos diferentes descritos aquí, dos a cinco lípidos diferentes descritos aquí, tres a cinco lípidos diferentes descritos aquí, uno a cuatro lípidos diferentes descritos aquí, dos a cuatro lípidos diferentes divulgado aquí, o dos o tres lípidos diferentes divulgados en la presente.
Uno o más lípidos incluyen uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente y uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente. En aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluyen una, dos, tres, cuatro o cinco grasas duras diferentes descritas en este documento y uno, dos, tres, cuatro o cinco lípidos líquidos a temperatura ambiente diferentes descritos en este documento. En otros aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluyen dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más lípidos sólidos a temperatura ambiente diferentes descritos aquí y dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más lípidos líquidos a temperatura ambiente diferentes descritos aquí. En otros aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluyen una a cinco grasas duras diferentes descritas en el presente documento, dos a cinco lípidos sólidos a temperatura ambiente diferentes descritos en el presente documento, tres a cinco lípidos sólidos a temperatura ambiente diferentes descritos en el presente documento, una a cuatro temperaturas ambiente diferentes lípidos sólidos descritos en este documento, dos a cuatro lípidos sólidos a temperatura ambiente diferentes descritos en el presente documento, o dos a tres lípidos sólidos a temperatura ambiente diferentes descritos en el presente documento y uno a cinco lípidos líquidos a temperatura ambiente diferentes descritos en el presente documento, dos a cinco lípidos líquidos a temperatura ambiente diferentes descritos en el presente documento, tres a cinco lípidos líquidos a temperatura ambiente diferentes descritos aquí, uno a cuatro lípidos líquidos a temperatura ambiente diferentes revelados aquí, dos a cuatro lípidos líquidos a temperatura ambiente diferentes revelados aquí, o dos a tres lípidos líquidos a temperatura ambiente diferentes revelados en este documento.
Un método descrito en este documento puede usar un lípido sólido a temperatura ambiente y un lípido líquido a temperatura ambiente en una relación de lípido sólido: lípido líquido de, por ejemplo, al menos 1:1, al menos 2:1, al menos 3:1, al menos 4:1, al menos 5:1, al menos 6:1, al menos 7:1, al menos 8:1, al menos 9:1, al menos 10:1, al menos 15:1, o al menos 20:1. En otros aspectos de esta realización, el método descrito aquí puede usar un lípido sólido a temperatura ambiente y un lípido líquido a temperatura ambiente en una relación de lípido sólido: lípido líquido de, por ejemplo, 1:1 a 20:1, 5:1 a 20:1, 2:1 a 15:1, 5:1 a 15:1, 4:1 a 12:1, o 6:1 a 10:1.
Un método descrito en este documento puede usar una pluralidad de lípidos sólidos a temperatura ambiente y una pluralidad de lípidos líquidos a temperatura ambiente en una relación de lípido sólido total: lípido líquido total de, por ejemplo, al menos 1:1, al menos 2:1, al menos 3:1, al menos 4:1, al menos 5:1, al menos 6:1, al menos 7:1, al menos 8:1, al menos 9:1, al menos 10:1, al menos al menos 15:1, o al menos 20:1. Además, el método divulgado en la presente puede usar una pluralidad de lípidos sólidos a temperatura ambiente y una pluralidad de lípidos líquidos a temperatura ambiente en una relación de lípido sólido total: lípido líquido total de, por ejemplo, 1:1 a20:1, 5:1 a20:1, 2:1 a 15:1, 5:1 a 15:1, 4:1 a 12:1, o6:1 a 10:1.
El contacto de un compuesto terapéutico y uno o más lípidos puede comprender mezclar, por ejemplo, mediante agitación, inversión, sonicación o agitación vorticial. La mezcla se puede llevar a cabo, por ejemplo, al menos 1 segundo, al menos 5 segundos, al menos 10 segundos, al menos 20 segundos, al menos 30 segundos, al menos 45 segundos, al menos 60 segundos o más, hasta que el El compuesto terapéutico se disuelve completamente en la mezcla de lípidos/polímeros de glicol.
Los aspectos de la presente memoria descriptiva describen, en parte, poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más polímeros de glicol descritos aquí.
El método descrito en este documento se lleva a cabo bajo condiciones que permiten la solidificación de una composición de solución sólida. Además, el método puede llevarse a cabo a una temperatura suficiente para enfriar la composición a una temperatura en donde la solución se solidifica.
En ciertos métodos descritos en este documento, se puede usar una etapa de enfriamiento rápido para reducir la temperatura de una composición farmacéutica descrita en el presente documento después de su formación. Por ejemplo, se puede usar una etapa de enfriamiento rápido en procedimientos en los que se usan temperaturas superiores a la temperatura ambiente para permitir que un compuesto terapéutico se disuelva completamente en el disolvente farmacéuticamente aceptable y/o para permitir que la solución que comprende el compuesto terapéutico forme la composición farmacéutica. En aspectos de este método, un paso de enfriamiento rápido produce una disminución de la temperatura de, por ejemplo, 30°C en 20 minutos, 25°C en 20 minutos, 20°C en 20 minutos, 15°C en 20 minutos, 30°C en 15 minutos, 25°C en 15 minutos, 20°C en 15 minutos, 15°C en 15 minutos, 30°C en 10 minutos, 25°C en 10 minutos, 20°C en 10 minutos, 15°C en 10 minutos, 30°C en 5 minutos, 25°C en 5 minutos, 20°C en 5 minutos, 15°C en 5 minutos. En otros aspectos de esta realización, una etapa de enfriamiento rápido da como resultado una disminución de la temperatura de, por ejemplo, 20°C a 30°C en 20 minutos, 20°C a 30°C en 15 minutos, 20°C a 30°C en 10 minutos, 20°C a 30°C en 5 minutos, 15°C a 25°C en 20 minutos, 15°C a 25°C en 15 minutos, 15°C a 25°C en 10 minutos, 15°C a 25°C en 5 minutos, 10°C a 20°C en 20 minutos, 10°C a 20°C en 15 minutos, 10°C a 20°C en 10 minutos, o 10°C a 20°C en 5 minutos.
En otros aspectos de este método, un paso de enfriamiento rápido da como resultado una disminución de la temperatura de, por ejemplo, 2,0°C/minuto, 1,9°C/minuto, 1,8°C/minuto, 1,7°C/minuto, 1,6°C/minuto, 1,5°C/minuto, 1,4°C/minuto, 1,3°C/minuto, 1,2°C/minuto, 1,1°C/minuto, 1,0°C/minuto, 0,9°C/minuto, 0,8°C/minuto, 0,7°C/minuto, 0,6°C/minuto, 0,5°C/minuto, 0,4°C/minuto, 0,3°C/minuto, 0,2°C/minuto o 0,1°C/minuto. En otros aspectos de este método, una etapa de enfriamiento rápido da como resultado una disminución de la temperatura de, por ejemplo, 0,1°C a 0,4°C/minuto, 0,2°C a 0,6°C/minuto, 0,4°C a 0,8°C/minuto, 0,6°C a 1,0°C/minuto, 0,8°C a 1,2°C/minuto, 1,0°C a 1,4°C/minuto, 1,2°C a 1,6°C/minuto, 1,4°C a 1,8°C/minuto, 1,6°C a 2,0°C/minuto, 0,1°C a 0,5°C/minuto, 0,5°C a 1,0°C/minuto, 1,0°C a 1,5°C/minuto, 1,5°C a 2,0°C/minuto, 0,5°C a 1,5°C/minuto, o 1,0°C a 2,0°C/minuto.
Una formulación descrita en este documento como resultado la formación de una solución sólida de los lípidos y compuesto terapéutico. Dichas formulaciones no forman emulsiones liposomales y/o partículas micelulares y/o cualquier otro tipo de composiciones multifásicas. Además, tales formulaciones no requieren un solvente hidrofílico, tal como, por ejemplo, agua o una solución tamponada. Como tal, una composición farmacéutica descrita en el presente documento no necesita formularse con un disolvente hidrófilo. En una realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad de un compuesto terapéutico, lípido líquido a temperatura ambiente, lípido sólido (grasa dura) a temperatura ambiente, agente estabilizante y agente neutralizante usado en el método descrito aquí puede ser en cualquier cantidad deseada. Los factores utilizados para determinar la cantidad de cada componente utilizado incluyen, sin limitación, la cantidad final del compuesto terapéutico deseado en la composición farmacéutica, la concentración deseada de un compuesto terapéutico en la solución, la hidrofobicidad del compuesto terapéutico, la lipofobia del agente terapéutico compuesto, la cantidad final de una composición farmacéutica deseada, y las condiciones utilizadas para producir la composición farmacéutica en solución sólida.
En una realización, una composición farmacéutica comprende: a) uno o más compuestos terapéuticos que tienen una actividad que normaliza los niveles de lípidos y que comprenden del 5% al 55% en peso de la composición farmacéutica; b) uno o más lípidos que son sólidos a 20° C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, en donde el uno o más lípidos que son sólidos a 20° C tienen un punto de fusión de 40° C a 50° C, y en donde los lípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbonos de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados cada uno con una longitud de carbonos de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados ácidos grasos que tienen cada uno una longitud de carbonos de C12-C24; c) uno o más lípidos que son líquidos a 20° C que comprenden del 1% al 20% en peso de la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30° C o más para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, pero no comprende un solvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, una composición farmacéutica comprende a) uno o más compuestos terapéuticos que comprenden 5% a 55% en peso de la composición farmacéutica; b) uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente que son sólidos a 20°C que comprenden 30% a 75% en peso de la composición farmacéutica; c) uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente que son líquidos a 20°C que comprenden del 1% al 30% en peso de la composición farmacéutica; en donde cuando el uno o más compuestos terapéuticos es un compuesto terapéutico que tiene un ácido o base libre con un logP de 2,2 a 3,0, uno o más agentes estabilizadores que comprenden un polímero de glicol líquido están presentes, en donde cuando uno o más compuestos terapéuticos es la sal de compuesto terapéutico con un logP de 2,2 o menos, uno o más agentes neutralizantes están presentes, en donde la composición farmacéutica de solución sólida tiene un punto de fusión de 30°C o más, y en donde uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente tienen un punto de fusión de 40°C a 50°C y comprenden uno o más glicerolípidos, y en donde el uno o más glicerolípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbono de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados, cada uno con una longitud de carbonos de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbonos de C12-C24, y uno o más agentes estabilizantes, pero no comprende un solvente hidrofílico farmacéuticamente aceptable. En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica en solución sólida comprende un compuesto terapéutico, un lípido sólido o grasa dura a temperatura ambiente, un lípido líquido a temperatura ambiente y un polímero de glicol líquido y/o un alcohol monohidroxilado, y/o isosórbido dimetilo éter, y/o dietilenglicol monoetilo éter (2-(2-etoxietoxi)etanol), pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica en solución sólida comprende un compuesto terapéutico, una mezcla de triglicéridos, una mezcla de monoglicéridos y un polímero de PEG líquido y/o un alcohol monohidroxilado C1-C5 y/o isosórbido dimetilo éter, y/o dietilenglicol monoetilo éter (2-(2-etoxietoxi)etanol), pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica comprende un compuesto terapéutico, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido y un polímero PEG líquido y/o un alcohol monohidroxilado C1-C5y/o isosórbido dimetilo éter, y/o dietilenglicol monoetilo éter (2-(2-etoxietoxi)etanol), pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
Una composición de solución sólida descrita en este documento comprende 1% a 55% en peso de compuesto terapéutico, el 40% a 90% en peso de lípido sólido a temperatura ambiente o grasa dura, 1% a 10% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente, y 1% a 5% de un agente estabilizante. Una versión de esta composición de solución sólida comprende 1% a 55% en peso de compuesto terapéutico, 40% a 90% en peso de lípido sólido o grasa dura a temperatura ambiente, 1% a 10% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente, y 1 % a 5% de un polímero líquido de glicol y/o un alcohol monohidroxilado, y/o isosórbido dimetiléter, y/o dietilenglicol monoetiléter (2-(2-etoxietoxi)etanol). En una realización, una composición de solución sólida comprende 5% a 50% en peso de compuesto terapéutico, 40% a 70% en peso de lípido sólido o grasa dura a temperatura ambiente, 1% a 7% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente, y 1% a 3% de un polímero de glicol líquido y/o un alcohol monohídrico, y/o isosórbido dimetilo éter, y/o dietilenglicol monoetilo éter (2-(2-etoxietoxi)etanol).
En una realización, una composición farmacéutica comprende uno o más compuestos terapéuticos, uno o más lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente y uno o más agentes neutralizantes, pero no comprende un fármaco solvente hidrofílico aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica en solución sólida comprende un compuesto terapéutico, un lípido sólido o grasa dura a temperatura ambiente, un lípido líquido a temperatura ambiente y un ácido graso, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición de solución farmacéutica sólida comprende un agente terapéutico compuesto, una mezcla de triglicéridos, una mezcla de monoglicérido, y un ácido graso C16-C18, pero no comprende un disolvente farmacéuticamente aceptable hidrófilo. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica comprende un compuesto terapéutico, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de saturados C10-C18 triglicéridos, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido y ácido esteárico, pero no comprende un solvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. Solo las composiciones definidas por el alcance de las reivindicaciones son parte de la invención
Una composición de solución sólida descrita en este documento comprende 1% a 55% en peso de compuesto terapéutico, el 30% a 70% en peso de lípidos de sólido temperatura ambiente o grasa dura, 1% a 10% en peso de lípido líquido temperatura ambiente, y 1% a 55% de agente neutralizante. En una realización, una composición de solución sólida comprende 1% a 55% en peso de compuesto terapéutico, 30% a 70% en peso de lípido sólido a temperatura ambiente o grasa dura, 1% a 10% en peso de lípidos líquidos a temperatura ambiente y 1% a 55% de ácido graso. En otros aspectos de esta realización, una composición de solución sólida comprende 5% a 50% en peso de compuesto terapéutico, 30% a 60% en peso de lípidos sólidos o grasa dura a temperatura ambiente, 1% a 7% en peso de temperatura ambiente lípidos líquidos y 5% a 50% de un ácido graso.
En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica en solución sólida comprende uno o más compuestos terapéuticos, uno o más lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente y trietanolamina, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica en solución sólida comprende un compuesto terapéutico, una mezcla de triglicéridos, una mezcla de monoglicéridos y trietanolamina, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica comprende un compuesto terapéutico, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido y trietanolamina, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. Solo las composiciones definidas por el alcance de las reivindicaciones son parte de la invención.
Una composición de solución sólida descrita en este documento comprende 1% a 55% en peso de compuesto terapéutico, el 30% a 70% en peso de lípidos de sólido temperatura ambiente o grasa dura, 1% a 10% en peso de lípido líquido temperatura ambiente, y 1% a 55% de trietanolamina. En una realización, una composición de solución sólida comprende 5% a 50% en peso de compuesto terapéutico, 30% a 60% en peso de lípido sólido o grasa dura a temperatura ambiente, 1% a 7% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente, y 5% a 50% de una trietanolamina.
En una realización, una composición farmacéutica comprende: a) uno o más compuestos terapéuticos que tienen una actividad que normaliza los niveles de lípidos y que comprenden del 5% al 55% en peso de la composición farmacéutica; b) uno o más lípidos que son sólidos a 20° C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, en donde el uno o más lípidos que son sólidos a 20° C tienen un punto de fusión de
40° C a 50° C, y en donde los lípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbonos de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados cada uno con una longitud de carbonos de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbonos de
C12-C24; c) uno o más lípidos que son líquidos a 20° C que comprenden del 1% al 20% en peso de la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30° C o más para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, uno o más agentes estabilizantes y uno o más agentes neutralizantes, pero no comprende un solvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se usan para tratar a un individuo con una enfermedad cardiovascular. El tratamiento con las composiciones farmacéuticas de la invención comprende el paso de administrar a un individuo con necesidad de ello una composición farmacéutica divulgada en la presente, en donde la administración reduce un síntoma asociado con la enfermedad cardiovascular, tratando de este modo al individuo.
Aspectos de la presente memoria descriptiva divulgan composiciones farmacéuticas de la invención para su uso en el tratamiento de un individuo que padece una enfermedad cardiovascular. Como se usa en la presente, el término "tratar" se refiere a reducir o eliminar en un individuo un síntoma clínico de una enfermedad cardiovascular;
o retrasar o prevenir en un individuo la aparición de un síntoma clínico de una enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, el término "tratar" puede significar reducir un síntoma de una afección caracterizada por una enfermedad cardiovascular en, por ejemplo, por lo menos 20%, por lo menos un 25%, por lo menos un 30%, por lo menos un 35%, por lo menos un 40%, por lo menos un 45%, por lo menos un 50%, por lo meno
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n 55%, por lo menos un 60%, por lo menos un 65%, por lo menos un 70%, por lo menos un 75%, por lo menos un 80%, por lo menos un 85%, por lo menos un 90% por lo menos un 95%, o por lo menos un 100%. Los síntomas reales asociados con enfermedad cardiovascular son bien conocidos y pueden ser determinados por un experto en la técnica teniendo en cuenta factores, que incluyen, sin limitación, la localización de la enfermedad cardiovascular, la causa de la enfermedad cardiovascular, la gravedad de la enfermedad cardiovascular y/o el tejido u órgano afectado por la enfermedad cardiovascular. Los expertos en la técnica conocerán los síntomas o indicadores apropiados asociados con un tipo específico de enfermedad cardiovascular y sabrán determinar si un individuo es un candidato para un tratamiento como se divulga en la presente.
La enfermedad cardiovascular es cualquiera de una serie de enfermedades específicas que afectan al propio corazón y/o al sistema de vasos sanguíneos, especialmente a las venas y arterias que van hacia y desde el corazón. Las causas conocidas y/o asociadas de una enfermedad cardiovascular incluyen, sin limitación, proporciones nocivas para la salud de las dos lipoproteínas más pequeñas LDL y HDL, hiperlipidemia, niveles de glucosa en sangre elevados, presión sanguínea alta y normal superior, Lp-PLA2, lipoproteína(a) e hiperhomocisteinemia. Los síntomas de un trastorno cardiovascular que afecta al corazón incluyen, sin limitación, dolor de pecho, malestar en el pecho y dolor en uno o ambos brazos, uno o ambos hombros, cuello, mandíbula o espalda, dificultad para respirar, mareos, latidos cardíacos más rápidos, náuseas, latidos cardíacos anormales, fatiga y/o infarto de miocardio. Los síntomas de un trastorno cardiovascular que afecta al cerebro incluyen, sin limitación, entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, uno o ambos brazos, o una o ambas piernas, confusión repentina o problemas para hablar o comprender el habla, problemas repentinos para ver con uno o ambos ojos, mareos repentinos, dificultad para caminar o pérdida del equilibrio o coordinación, y/o dolor de cabeza grave repentino sin causa conocida. Los síntomas de un trastorno cardiovascular que afecta a una o ambas piernas, pelvis, uno o ambos brazos y/o hombro incluyen, sin limitación, dolor muscular, calambres musculares, sensación de frío en uno o ambos pies y/o dedos, una o ambas manos y/o dedos, y/o entumecimiento o debilidad en uno o ambos pies y/o dedos, una o ambas manos y/o dedos.
Hay más de 60 tipos de enfermedades cardiovasculares que incluyen, sin limitación, hiperlipidemia, enfermedad coronaria, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, cardiomiopatía, vasculitis, enfermedad cardíaca inflamatoria, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca hipertensiva, enfermedad cardíaca valvular, hipertensión, infarto de miocardio, estado cardíaco diabético, aneurisma; embolia, disección, pseudoaneurisma, malformación vascular, nevo vascular, trombosis, vena varicosa y derrame cerebral.
En una realización, una enfermedad cardiovascular comprende una hiperlipidemia. Una hiperlipidemia (o hiperlipoproteinemia) se refiere a una afección caracterizada por niveles anormalmente elevados de lípidos y/o lipoproteínas en la sangre. Las hiperlipidemias pueden clasificarse como familiares (o primarias) cuando están provocadas por anomalías genéticas específicas, adquiridas (o secundarias) cuando son el resultado de otro trastorno subyacente, o idiopáticas, cuando son de causa desconocida. Las hiperlipidemias también pueden clasificarse en base a los tipos de lípidos y/o lipoproteínas que estén elevados. Los ejemplos no limitativos de una hiperlipidemia incluyen dislipidemia, hipercolesterolemia, hipergliceridemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, e hiperquilomicronemia, e hiperlipidemia combinada. La hiperlipoproteinemia incluye, por ejemplo, hiperlipoproteinemia tipo la, hiperlipoproteinemia tipo Ib, hiperlipoproteinemia tipo Ic, hiperlipoproteinemia tipo IIa, hiperlipoproteinemia tipo IIb, hiperlipoproteinemia tipo III, hiperlipoproteinemia tipo IV e hiperlipoproteinemia tipo V.
En otra realización, una enfermedad cardiovascular comprende una enfermedad cardíaca coronaria. Una enfermedad coronaria se refiere a una afección caracterizada por la falla de la circulación coronaria para suministrar un flujo sanguíneo adecuado al músculo cardíaco y al tejido circundante. Típicamente provocado por el estrechamiento o bloqueo de la arteria coronaria como, por ejemplo, una arteriopatía coronaria aterosclerótica, un vasoespasmo coronario y/o una estenosis coronaria. El dolor de pecho y el infarto de miocardio son síntomas comunes y afecciones provocadas por la enfermedad coronaria.
En otra realización, una enfermedad cardiovascular comprende una enfermedad oclusiva vascular (VOD). Una VOD se refiere a una afección caracterizada por la obstrucción de un vaso sanguíneo. Una VOD incluye, sin limitación, una aterosclerosis, una enfermedad vascular periférica y una estenosis.
En un aspecto de esta realización, una VOD comprende una aterosclerosis. Una aterosclerosis se refiere a una afección caracterizada por la acumulación de colesterol y depósitos de grasa (llamados placas) en las paredes internas de las arterias. Estas placas pueden restringir el flujo sanguíneo al músculo cardíaco obstruyendo físicamente la arteria o provocando un tono y funcionamiento anormales de las arterias. La rotura de la placa aterosclerótica es la causa más común de isquemia.
En un aspecto de esta realización, una VOD comprende una enfermedad vascular periférica (PVD). La enfermedad vascular periférica (EVP), también conocida como enfermedad arterial periférica (PAD) o enfermedad oclusiva de las arterias periféricas (PAOD), se refiere a una afección caracterizada por una obstrucción de las arterias grandes que no se encuentran dentro de la coronaria, la vasculatura del arco aórtico o el cerebro. La PVD puede ser resultado de la aterosclerosis, un proceso inflamatorio que lleva a estenosis, embolia o formación de trombos. Provoca isquemia aguda o crónica. La PVD también incluye un subconjunto de enfermedades clasificadas como enfermedades microvasculares que resultan del estrechamiento episódico de las arterias, como, por ejemplo, el fenómeno de Raynaud, o el ensanchamiento de las arterias, como, por ejemplo, un espasmo vascular. Los síntomas de PVD incluyen, sin limitación, dolor, debilidad, entumecimiento o calambres en los músculos debido a un flujo sanguíneo reducido, llagas, heridas o úlceras que sanan lentamente o no cicatrizan en absoluto, azul o palidez en las extremidades, frialdad en las extremidades, disminución del crecimiento del cabello y de las uñas en las extremidades y los dedos afectados. Aproximadamente el 20% de los pacientes con PAD leve pueden ser asintomáticos.
En otra realización, una enfermedad cardiovascular comprende una cardiomiopatía. Una cardiomiopatía se refiere a una afección caracterizada por el deterioro de la función del miocardio. Los síntomas y signos pueden imitar los de casi cualquier forma de enfermedad cardíaca e incluyen dolor de pecho y anomalías en EKG. Una cardiomiopatía leve suele ser asintomática. Un caso más grave se asocia con insuficiencia cardíaca, arritmias, embolización sistémica y/o muerte súbita cardíaca. Una cardiomiopatía puede clasificarse funcionalmente, como con dilatación, hipertrofia o restricción implicadas.
Una cardiomiopatía también puede clasificarse como extrínseca o intrínseca. Una cardiomiopatía extrínseca se refiere a una cardiomiopatía en donde la patología primaria está fuera del propio miocardio. Por ejemplo, una cardiomiopatía extrínseca puede estar provocada por un trastorno metabólico/de almacenamiento, un trastorno endocrino, un trastorno neuromuscular, un trastorno nutricional, una inflamación, una toxicidad (incluyendo drogas y alcohol), una isquemia y/o una infección (incluyendo Hepatitis C). Los ejemplos no limitativos de cardiomiopatías extrínsecas incluyen acromegalia, cardiomiopatía alcohólica, amiloidosis, enfermedad de Chagas, quimioterapia, cardiomiopatía diabética, hemocromatosis, cardiomiopatía hipertensiva, hipertiroidismo, cardiomiopatía inflamatoria, cardiomiopatía isquémica, distrofia muscular, cardiomiopatía valvular, una cardiomiopatía secundaria a un enfermedad metabólica sistémica, una cardiomiopatía secundaria a una enfermedad nutricional sistémica, una enfermedad de las arterias coronarias, y una enfermedad cardiaca congénita.
Una cardiomiopatía intrínseca se refiere a una cardiomiopatía en la que hay una debilidad en el músculo del corazón que no se debe a una causa externa identificable, es decir, de origen desconocido. Las cardiomiopatías intrínsecas comprenden una variedad de estados patológicos debido a su naturaleza idiopática y pueden clasificarse como genéticas, mixtas o adquiridas. Ejemplos no limitativos de cardiomiopatías intrínsecas incluyen cardiomiopatía dilatada (DCM), cardiomiopatía hipertrófica (HCM o HOCM), cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC), cardiomiopatía restrictiva (RCM), cardiomiopatía no compactada, cardiomiopatía no compactada ventricular aislada, miopatía mitocondrial, cardiomiopatía de Takotsubo, y endocarditis de Loeffler.
En otra realización, una enfermedad cardiovascular comprende una vasculitis. La vasculitis es un grupo variado de trastornos que presentan inflamación de la pared de un vaso, incluyendo los vasos linfáticos y vasos sanguíneos como venas (flebitis), arterias (arteritis) y capilares debido a la migración de leucocitos y el daño resultante. La inflamación puede afectar a vasos sanguíneos de cualquier tamaño, en cualquier parte del cuerpo. Puede afectar a arterias y/o venas. La inflamación puede ser focal, lo que significa que afecta una única localización dentro de un vaso; o puede estar muy extendido, con áreas de inflamación esparcidas por un órgano o tejido particular, o incluso afectar a más de un sistema de órganos en el cuerpo. Las vasculitis incluyen, sin limitación, enfermedad de Buerger (tromboangitis obliterante), vasculitis cerebral (vasculitis del sistema nervioso central), arteritis de Churg-Strauss, crioglobulinemia, vasculitis crioglobulinémica esencial, arteritis de células gigantes (temporal), vasculitis de Golfer, púrpura de Henoch-Schonlein, vasculitis por hipersensibilidad (vasculitis alérgica), enfermedad de Kawasaki, poliarteritis/poliangeítis microscópica, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática (PMR), vasculitis reumatoide, arteritis de Takayasu, tromboflebitis, granulomatosis de Wegener y vasculitis secundaria a trastornos del tejido conjuntivo como lupus eritematoso sistémico (LE), artritis reumatoide, poliartritis por recaída, enfermedad de Behcet, u otros trastornos del tejido conectivo, vasculitis secundaria a una infección viral.
En otra realización, una enfermedad cardiovascular comprende una enfermedad cardíaca inflamatoria. Una enfermedad cardíaca inflamatoria se refiere a una afección caracterizada por la inflamación del músculo cardíaco y/o el tejido que lo rodea. Los ejemplos no limitativos de cardiopatía inflamatoria incluyen endocarditis, cardiomegalia inflamatoria y miocarditis.
En otra realización, una enfermedad cardiovascular comprende una cardiopatía isquémica. La cardiopatía isquémica, o isquemia miocárdica, se refiere a una afección caracterizada por un riego sanguíneo reducido del músculo cardíaco, generalmente debido a un estrechamiento o bloqueo de una arteria coronaria. Los síntomas de la cardiopatía isquémica incluyen dolor torácico al hacer ejercicio, en climas fríos o situaciones emocionales, dolor de pecho agudo, síndrome coronario agudo, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, dificultad para respirar o hinchazón de las extremidades.
En otra realización, una enfermedad cardiovascular comprende una insuficiencia cardíaca congestiva. Una insuficiencia del corazón congestiva, o insuficiencia cardíaca congestiva, se refiere a una afección caracterizada por una anomalía cardíaca que no puede ser el resultado de ningún trastorno cardíaco estructural o funcional que afecte la capacidad del corazón para llenar o bombear una cantidad suficiente de sangre por todo el cuerpo.
En otra realización, una enfermedad cardiovascular comprende una enfermedad cardíaca hipertensiva. Una enfermedad cardíaca hipertensiva se refiere a una afección caracterizada por presión arterial alta, especialmente presión arterial alta localizada. Las afecciones que pueden ser provocadas por una cardiopatía hipertensiva incluyen, sin limitación, hipertrofia ventricular izquierda, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía hipertensiva y arritmias cardíacas.
En otra realización, una enfermedad cardiovascular comprende una enfermedad cardíaca valvular. Una enfermedad cardíaca valvular se refiere a una afección caracterizada por un mal funcionamiento de una o más válvulas del corazón. Las válvulas cardíacas principales que pueden verse afectadas por una enfermedad cardíaca valvular incluyen, sin limitación otras, la válvula tricúspide, la válvula aórtica derecha, la válvula mitral y la válvula aórtica izquierda.
Se administra una composición o compuesto a un individuo. Un individuo es típicamente un ser humano. Típicamente, cualquier individuo que sea candidato para un tratamiento de enfermedad cardiovascular convencional es candidato para un tratamiento de enfermedad cardiovascular divulgado en la presente. La evaluación preoperatoria típicamente incluye un historial y un examen físico de rutina, además de un consentimiento informado completo que revela todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento.
Una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en este documento, el término "cantidad efectiva" es sinónimo de "cantidad terapéuticamente efectiva", "dosis efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" y cuando se usa en referencia al tratamiento de una inflamación crónica se refiere a la dosis mínima de un compuesto terapéutico divulgado en este documento es necesario para lograr el efecto terapéutico deseado e incluye una dosis suficiente para reducir un síntoma asociado con una enfermedad cardiovascular. La efectividad de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento para tratar una enfermedad cardiovascular se puede determinar observando una mejora en un individuo basándose en uno o más síntomas clínicos, y/o indicadores fisiológicos asociados con la afección. Una mejora en una inflamación crónica también puede estar indicada por una menor necesidad de una terapia concurrente.
La cantidad efectiva apropiada de un compuesto terapéutico descrito en este documento para ser administrado a un individuo para una inflamación crónica particular puede ser determinada por una persona de habilidad ordinaria en la técnica teniendo en cuenta factores, que incluyen, entre otros, el tipo de inflamación crónica, la ubicación de la inflamación crónica, la causa de la inflamación crónica, la gravedad de la inflamación crónica, el grado de alivio deseado, la duración del alivio deseado, el compuesto terapéutico particular utilizado, la tasa de excreción del compuesto terapéutico utilizado, la farmacodinámica del compuesto terapéutico utilizado, la naturaleza de los otros compuestos que se incluirán en la composición, la formulación particular, la vía particular de administración, las características particulares, la historia y factores de riesgo del paciente, tales como, por ejemplo, edad, peso, salud general y similares, o cualquier combinación de los mismos. Además, cuando se usa la administración repetida de un compuesto terapéutico, una cantidad efectiva de un compuesto terapéutico dependerá adicionalmente de factores, que incluyen, sin limitación, la frecuencia de administración, la vida media del compuesto terapéutico o cualquier combinación de los mismos. Un experto en la materia sabe que una cantidad efectiva de un compuesto terapéutico descrito en este documento puede extrapolarse de ensayos in vitro y estudios de administración in vivo utilizando modelos animales antes de la administración a humanos.
En aspectos de esta realización, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto terapéutico descrito en la presente memoria reduce un síntoma asociado con una inflamación crónica, por ejemplo, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 100%. En otros aspectos de esta realización, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto terapéutico descrito en la presente memoria reduce un síntoma asociado con una inflamación crónica, por ejemplo, como máximo 10%, como máximo 15%, como máximo 20%, como máximo 25%, como mínimo. como máximo 30%, como máximo 35%, como máximo 40%, como máximo 45%, como máximo 50%, como máximo 55%, como máximo 60%, como máximo 65%, como máximo 70%, como máximo 75%, como máximo como máximo 80%, como máximo 85%, como máximo 90%, como máximo 95% o como máximo 100%. En otros aspectos de esta realización, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto terapéutico descrito en la presente memoria reduce un síntoma asociado con una inflamación crónica, por ejemplo, 10% a 100%, 10% a 90%, 10% a 80%, 10% a 70%, 10% a 60%, 10% a 50%, 10% a 40%, 20% a 100%, 20% a 90%, 20% a 80%, 20% a 20%, 20% a 60%, 20% a 50%, 20% a 40%, 30% a 100%, 30% a 90%, 30% a 80%, 30% a 70%, 30% a 60%, o 30% a 50%.
En aún otros aspectos de esta realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento generalmente está en el intervalo de 0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. En aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento puede ser, por ejemplo, al menos 0,001 mg/kg/día, al menos 0,01 mg/kg/día, al menos 0,1 mg/kg/día, al menos 1,0 mg/kg/día, al menos 5,0 mg/kg/día, al menos 10 mg/kg/día, al menos 15 mg/kg/día, al menos 20 mg/kg/día, al menos 25 mg/kg/día, al menos 30 mg/kg/día, al menos 35 mg/kg/día, al menos 40 mg/kg/día, al menos 45 mg/kg/día, o al menos 50 mg/kg/día. En otros aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 0,001 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 40 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 45 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. En otros aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 0,01 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 40 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 45 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 0,01 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. En otros aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 40 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 45 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 0,1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día.
En otros aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 1 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 40 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 45 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. En otros aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 5 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 40 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 45 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 5 mg/kg/día a 100 mg/kg/día.
La dosificación puede ser de dosificación única o acumulativa (dosificación en serie), y un experto en la materia puede determinarla fácilmente. Por ejemplo, el tratamiento de una inflamación crónica puede comprender una administración única de una dosis efectiva de una composición farmacéutica descrita en el presente documento. Alternativamente, el tratamiento de una inflamación crónica puede comprender múltiples administraciones de una dosis efectiva de una composición farmacéutica llevada a cabo durante un intervalo de períodos de tiempo, tales como, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, una vez cada pocos días o una vez a la semana. El momento de la administración puede variar de un individuo a otro, dependiendo de factores tales como la gravedad de los síntomas de un individuo. Por ejemplo, una dosis efectiva de una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede administrarse a un individuo una vez al día durante un período de tiempo indefinido, o hasta que el individuo ya no requiera terapia. Una persona de habilidad ordinaria en la técnica reconocerá que la condición del individuo puede controlarse durante el curso del tratamiento y que la cantidad efectiva de una composición farmacéutica descrita en el presente documento que se administra puede ajustarse en consecuencia.
En una realización, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto terapéutico divulgado en la presente da como resultado una biodistribución del compuesto terapéutico diferente de una biodistribución del compuesto terapéutico incluido en la misma composición farmacéutica, excepto sin un adyuvante divulgado en la presente.
En otra realización, tras la administración a un individuo, un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra a un macrófago. Los macrófagos son uno de los tipos de células clave que se cree que participan en el control de la respuesta a la inflamación. El alto nivel resultante de un compuesto terapéutico que tiene actividad antiinflamatoria presente en los macrófagos da como resultado un tratamiento clínicamente eficaz de la inflamación crónica. En un aspecto de esta realización, tras la administración a un individuo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra preferentemente a un macrófago. En otro aspecto de esta realización, tras la administración a un individuo, un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra sustancialmente a un macrófago. En otro aspecto más de esta realización, tras la administración a un individuo, la cantidad de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento suministrada a un macrófago es, por ejemplo, al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, a al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 100% de la cantidad total del compuesto terapéutico contenido en la composición farmacéutica administrada. En otros aspectos de esta realización, tras la administración a un individuo, la cantidad de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en este documento administrada a un macrófago está en un rango de, por ejemplo, 5% a 100%, 10% a 100%, 15% a 100%, 20% a 100%, 25% a 100%, 30% a 100%, 35% a 100%, 40% a 100%, 45% a 100%, 50% a 100%, 5% a 90%, 10% a 90%, 15% a 90%, 20% a 90%, 25% a 90%, 30% a 90%, 35% a 90%, 40% a 90%, 45% a 90%, 50% a 90%, 5% a 80%, 10% a 80%, 15% a 80%, 20% a 80%, 25% a 80%, 30% a 80%, 35% a 80%, 40% a 80%, 45% a 80%, 50% a 80%, 5% a 70%, 10% a 70%, 15% a 70%, 20% a 70%, 25% a 70%, 30% a 70%, 35% a 70%, 40% a 70%, 45% a 70%, o 50% a 70% de la cantidad total del compuesto terapéutico contenido en la composición farmacéutica administrada.
En otra realización, tras la administración a un individuo, un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra a una célula dendrítica. Las células dendríticas son uno de los tipos de células clave que se cree que coordinan la interacción entre la inmunidad innata y la adaptativa. El alto nivel resultante de un compuesto terapéutico que tiene actividad anti-dolor presente en las células dendríticas da como resultado un tratamiento clínicamente eficaz de la inflamación crónica. En un aspecto de esta realización, tras la administración a un individuo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra preferentemente a una célula dendrítica. En otro aspecto de esta realización, tras la administración a un individuo, un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra sustancialmente a una célula dendrítica. En otro aspecto más de esta realización, tras la administración a un individuo, la cantidad de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita aquí suministrada a una célula dendrítica es, por ejemplo, al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 100% de la cantidad total del compuesto terapéutico contenido en la composición farmacéutica administrada. En otros aspectos de esta realización, tras la administración a un individuo, la cantidad de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento suministrada a una célula dendrítica está en un intervalo de, por ejemplo, 5% a 100%, 10% a 100%., 15% a 100%, 20% a 100%, 25% a 100%, 30% a 100%, 35% a 100%, 40% a 100%, 45% a 100%, 50% a 100%, 5 % a 90%, 10% a 90%, 15% a 90%, 20% a 90%, 25% a 90%, 30% a 90%, 35% a 90%, 40% a 90%, 45% a 90%, 50% a 90%, 5% a 80%, 10% a 80%, 15% a 80%, 20% a 80%, 25% a 80%, 30% a 80%, 35% a 80%, 40% a 80%, 45% a 80%, 50% a 80%, 5% a 70%, 10% a 70%, 15% a 70%, 20% a 70%, 25% a 70%, 30 % a 70%, 35% a 70%, 40% a 70%, 45% a 70%, o 50% a 70% de la cantidad total del compuesto terapéutico contenido en la composición farmacéutica administrada.
En otra realización, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce la irritación gástrica. En un aspecto de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce sustancialmente la irritación gástrica. En otra realización más, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce la irritación gástrica en comparación con la misma composición farmacéutica descrita en el presente documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En un aspecto de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce sustancialmente la irritación gástrica en comparación con la misma composición farmacéutica descrita en el presente documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce la irritación gástrica, por ejemplo, al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, a al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 100%. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce la irritación gástrica en un rango de, por ejemplo, 5% a 100%, 10% a 100%, 15% a 100%, 20% a 100%, 25% a 100%, 30% a 100%, 35% a 100%, 40% a 100%, 45% a 100%, 50% a 100%, 5% a 90%, 10% a 90%, 15% a 90%, 20% a 90%, 25% a 90%, 30% a 90%, 35% a 90%, 40% a 90%, 45% a 90%, 50% a 90%, 5% a 80%, 10 % a 80%, 15% a 80%, 20% a 80%, 25% a 80%, 30% a 80%, 35% a 80%, 40% a 80%, 45% a 80%, 50% a 80%, 5% a 70%, 10% a 70%, 15% a 70%, 20% a 70%, 25% a 70%, 30% a 70%, 35% a 70%, 40% a 70%, 45% a 70%, o 50% a 70%.
En otra realización, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce la irritación intestinal. En un aspecto de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce sustancialmente la irritación intestinal. En otra realización más, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce la irritación intestinal en comparación con la misma composición farmacéutica descrita en el presente documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En un aspecto de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce sustancialmente la irritación intestinal en comparación con la misma composición farmacéutica descrita en el presente documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce la irritación intestinal, por ejemplo, al menos 5%, al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, a al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90% o al menos 100% en comparación con la misma composición farmacéutica descrita en el presente documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce la irritación intestinal en, por ejemplo, 5% a 100%, 10% a 100%, 15% a 100%, 20% a 100%, 25% a 100%, 30% a 100%, 35% a 100%, 40% a 100%, 45% a 100%, 50% a 100%, 5% a 90%, 10% a 90%, 15% a 90%, 20% a 90%, 25% a 90%, 30% a 90%, 35% a 90%, 40% a 90%, 45% a 90%, 50% a 90%, 5% a 80%, 10% a 80%, 15% a 80%, 20% a 80%, 25% a 80%, 30% a 80%, 35% a 80%, 40% a 80%, 45% a 80%, 50% a 80%, 5% a 70%, 10% a 70%, 15% a 70%, 20% a 70%, 25% a 70%, 30% a 70%, 35% a 70%, 40% a 70%, 45% al 70%, o del 50% al 70% en comparación con la misma composición farmacéutica descrita aquí, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica descrita en el presente documento también se puede administrar a un individuo en combinación con otros compuestos terapéuticos para aumentar el efecto terapéutico global del tratamiento. El uso de múltiples compuestos para tratar una indicación puede aumentar los efectos beneficiosos al tiempo que reduce la presencia de efectos secundarios.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos no limitativos se proporcionan con fines ilustrativos solo para facilitar una comprensión más completa de la materia divulgada. Estos ejemplos no deben interpretarse para limitar ninguna de las realizaciones descritas en la presente memoria descriptiva, incluidas las relativas a las composiciones farmacéuticas, los métodos de preparación de composiciones farmacéuticas, o los métodos o usos para tratar niveles de lípidos anormales o enfermedad asociada con niveles de lípidos anormales. Los ejemplos que comprenden un compuesto terapéutico que no se sabe que tiene una actividad que normaliza niveles de lípidos no son de acuerdo con la invención
Ejemplo 1
Calorimetría diferencial de barrido
Este ejemplo ilustra la formulación de una composición farmacéutica en solución sólida como se divulga en la presente que comprende un compuesto terapéutico. Los tres últimos ejemplos de la Tabla 1 son de acuerdo con la invención reivindicada.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento se usó el siguiente procedimiento general. Todos los ingredientes, excepto el lípido sólido a temperatura ambiente, se mezclaron entre sí. Esta mezcla se calentó a una temperatura en el intervalo de 50°C a 60°C con agitación para disolver el compuesto terapéutico creando así una solución. Luego se añadió el lípido sólido a temperatura ambiente a la solución y la mezcla se agitó hasta que se incorporó. La mezcla luego se dejó solidificar enfriando a temperatura ambiente. Las formulaciones representativas que contienen diversos compuestos terapéuticos se muestran en la Tabla 1.
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La mezcla se dejó solidificar enfriando a temperatura ambiente. Las composiciones solidificadas se evaluaron luego por apariencia y por calorimetría diferencial de barrido (DSC).
Durante el curso del análisis usando DSC, se observó una tendencia general en donde una formulación que solidificó con una apariencia turbia formó una composición sólida clásica que tenía una estructura cristalina, mientras que una que solidificó con una apariencia clara sugirió una composición de solución sólida que tenía un estructura amorfa Además, las composiciones solidificadas con una apariencia clara que luego se volvieron a fundir sin la apariencia de un precipitado, donde son indicativas de una composición de solución sólida que tiene una estructura amorfa.
Usando la apariencia visual y los ensayos de recuerdo, se accedió a un gran número de formulaciones para la capacidad de una composición de solución sólida. Una formulación que no pudo formar un sólido, o formó un sólido con una apariencia turbia no se analizó y descartó adicionalmente. De manera similar, las formulaciones no se analizaron y descartaron adicionalmente si se formaba un precipitado después de la fundición de composiciones solidificadas con una apariencia clara. Las formulaciones que formaron un sólido claro también fueron analizadas posteriormente por DSC.
Los datos para formulaciones representativas de ibuprofeno que se solidifican con una apariencia clara se muestran en la FIG. 1. El análisis DSC reveló que los componentes individuales exhibían picos agudos y bien definidos. Por ejemplo, el ibuprofeno poseía un rango de punto de fusión bien definido de 75°C a 78°C (FIG. 1A). De manera similar, un lípido sólido a temperatura ambiente, o grasa dura, como GELUCIRE® 43/01 tenía un rango de punto de fusión bien definido de 41°C a 45°C (FIG. 1B). Estos rangos de temperatura de punto de fusión bien definidos son indicativos de una composición en una fase de transición sólida clásica que tiene una estructura cristalina bien definida. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tal, tienen un punto de fusión inferior a 20°C. Por ejemplo, MAISINE® 35-1 tiene un rango de temperatura de punto de fusión de 14°C a 16°C y PEG 400 tiene un rango de temperatura de punto de fusión de 4°C a 8°C.
Inesperadamente, cuando un vehículo que comprende un lípido sólido a temperatura ambiente (grasa dura), un lípido líquido a temperatura ambiente y un agente estabilizador se examinaron por DSC, apareció un nuevo pico de temperatura de punto de fusión. Por ejemplo, además del pico GELUCIRE® 43/01 de 41°C a 45°C, el análisis DSC identificó un nuevo rango de temperatura de punto de fusión amplio de 32°C a 38°C (FIG. 1C). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01, 14°C a 16°C para MAISINE® 35-1, y 4°C a 8°C para PEG 400. Estos resultados indican que una parte de la composición se estaba formando en una fase de solución sólida en lugar de una fase sólida clásica.
Sorprendentemente, la formulación que comprende el compuesto terapéutico con este vehículo exhibió un amplio intervalo de fusión con una temperatura de punto de fusión diferente de los componentes individuales (FIGS 1D-11H). Además, no se detectaron picos relacionados con el compuesto terapéutico solo o la grasa dura sola. Por ejemplo, el ibuprofeno tiene un rango de temperatura de punto de fusión de 75°C a 78°C, GELUCIRE® 43/01 tenía un punto de fusión de 41°C a 45°C, MAISINE® 35-1 tiene una temperatura de punto de fusión de 14°C a 16°C, y PEG400 tiene una temperatura de punto de fusión de 4°C a 8°C. Sin embargo, una formulación que comprende estos componentes da como resultado una composición con un punto de fusión de entre 35°C y 40°C, dependiendo de las cantidades y proporciones utilizadas. En una fase clásica mixta de componentes sólidos distintos, cada pico individual se habría resuelto, es decir, 75°C a 78°C para Ibuprofeno, 41°C a 45°C y GELUCIRE® 43/01. Este no fue el caso, estos picos desaparecieron por completo. La presencia de un nuevo pico de punto de fusión nuevo y la desaparición concomitante de los picos de punto de fusión del componente individual para la composición solidificada indica que se formó una nueva estructura de solución sólida de compuesto terapéutico y lípido sólido a temperatura ambiente (grasa dura).
Ejemplo 2
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden arteméter
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita aquí que comprende arteméter.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando arteméter, se realizó el siguiente método. 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18 y 0,5 ml de tributirina (como lípido líquido a temperatura ambiente) se añadió a un recipiente y se calentó a 40°C a 50°C con agitación hasta que se incorporaron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron 40 mg de arteméter a 0,8 ml de esta mezcla incorporada y se agitó hasta que se disolvió. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango de temperatura de punto de fusión amplio de 35°C a 40°C (FIG. 2). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 86°C a 90°C para arteméter. La tribibutirina es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión inferior a 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en este documento que comprende arteméter.
Ejemplo 3
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden aspirina
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende aspirina.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando aspirina, se realizó el siguiente método. Se añadieron 120 mg de aspirina y 0,5 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18. esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 35°C a 40°C (FIG. 3). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 138°C a 140°C para Aspirina. El dimetilo éster de isosorbida es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión inferior a 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende aspirina.
Ejemplo 4
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden dantroleno
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende Dantroleno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en este documento usando dantroleno, se realizó el siguiente método. Añadir 232,7 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar a 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Añadir 250,2 mg de sal de sodio de dantroleno y 20 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) al ácido esteárico fundido y agitar hasta lograr una consistencia uniforme. Se añadieron a esto 20,02 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y agitar hasta incorporarse. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 34°C a 39°C (FIG. 4). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), el ácido esteárico es 70°C y 279°C a 280°C para Dantroleno. El dimetilo éster de isosorbida es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión inferior a 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en este documento que comprende Dantroleno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Dantroleno, se realizó el siguiente método. Añadir 309,8 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar a 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Agregue 59,6 mg de sal de sodio de dantroleno al ácido esteárico derretido y revuelva hasta lograr una consistencia uniforme. Agregue 0,75 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) y agite la mezcla hasta que se disuelvan todos los componentes. 760,3 mg de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18y agitar hasta incorporarse. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en este documento que comprende Dantroleno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando dantroleno, se realizó el siguiente método. Añadir 250,2 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar a 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Agregue 50,3 mg de sal de sodio de dantroleno al ácido esteárico derretido y agite hasta lograr una consistencia uniforme. Agregue 5,0 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) y agite la mezcla hasta que todos los componentes se disuelvan. Se añadieron a esto 5,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18 solución y agitar hasta incorporar. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en este documento que comprende dantroleno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando dantroleno, se realizó el siguiente método. Añadir 225,0 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar a 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Agregue 25,1 mg de sal de sodio de dantroleno al ácido esteárico derretido y revuelva hasta lograr una consistencia uniforme. Agregue 2,0 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) y agite la mezcla hasta que se disuelvan todos los componentes. Se añadieron 2,07 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y agitar hasta incorporarse. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en este documento que comprende dantroleno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando dantroleno, se realizó el siguiente método. Añadir 224,9 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar a 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Agregue 25,1 mg de sal de sodio de dantroleno al ácido esteárico derretido y revuelva hasta lograr una consistencia uniforme. Agregue 0,75 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) y agite la mezcla hasta que se disuelvan todos los componentes. 304,1 mg de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y agitar hasta incorporarse. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en este documento que comprende dantroleno.
Ejemplo 5
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden diclofenaco
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende diclofenaco.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando diclofenaco, se realizó el siguiente método. Se añadieron 119 mg de diclofenaco, 1,0 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,3 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C.°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se hayan disuelto. Se añadieron 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18. Esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 35°C a 40°C (FIG. 5). Este rango de temperatura era diferente al de los componentes individuales solos: 41°C a 45°C para g ElUCiRe® 43/01 (Gattefosse) y 157°C a 158°C para diclofenaco. MAISINE® 35-1 y el éster dimetílico de isosorbida son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende diclofenaco.
Ejemplo 6
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden fenofibrato
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende fenofibrato.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Fenofibrato, se realizó el siguiente método. 400 mg de fenofibrato y 4,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18, se añadieron a un recipiente y se calentaron a 45°C a 55°C con agitación hasta que se incorporaron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron 0,76 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a esta mezcla y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango de temperatura de punto de fusión amplio de 34°C a 39°C (FIG. 6). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 80°C a 85°C para Fenofibrato. El éster dimetílico de isosorbida es un líquido a temperatura ambiente, y como tal tiene un punto de fusión inferior a 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende fenofibrato.
Ejemplo 7
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden Gemifibrozil
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita aquí que comprende Gemifibrozil.
P a ra p re p a ra r u n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a e n s o lu c ió n s ó lid a d e s c r ita en e l p re s e n te d o c u m e n to u s a n d o G e m if ib ro z il, s e re a liz ó e l s ig u ie n te m é to d o . S e a ñ a d ie ro n 1 g d e G e m if ib ro z il, 0 ,9 m l d e M A IS IN E ® 35-1 (G a tte fo s s e ) , un m o n o lin o le a to d e g lic é r id o (c o m o líp id o líq u id o a te m p e ra tu ra a m b ie n te ) y 0 ,4 m l d e P E G 400 (c o m o agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se hayan disuelto. Se agregaron 1,9 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18. esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Gemifibrozil.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Gemifibrozil, se realizó el siguiente método. 1 g de Gemifibrozil y 7,5 g de Manteca de Cacao, un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 34°C y 38°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C16-C18 saturados, se añadieron a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se incorporaron todos los componentes de la mezcla. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Gemifibrozil.
Ejemplo 8
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden ibuprofeno
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende ibuprofeno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Ibuprofeno, se realizó el siguiente método. Se añadieron 1 g de sal de sodio de ibuprofeno, 0,9 ml de MAISINE® 35­ 1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,4 ml de PEG 400 a un recipiente calentado a 50°C a 60°C con agitación hasta Todos los componentes de la mezcla se disolvieron. 1,9 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la temperatura ambiente de lípidos de sólido) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadió a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 44°C (FIG. 1D). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales solos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Ibuprofeno, se realizó el siguiente método. Se añadieron 1 g de sal de sodio de ibuprofeno, 0,5 ml de MAISINE® 35­ 1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,4 ml de PEG 400 a un recipiente calentado a 50°C a 60°C con agitación hasta Todos los componentes de la mezcla se disolvieron. 2,3 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la temperatura ambiente de lípidos de sólido) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de saturados C10-C18 triglicéridos, se añadió a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 43°C (FIG. 1E). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales solos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
P a ra p re p a ra r u n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a e n s o lu c ió n s ó lid a d e s c r ita en e l p re s e n te d o c u m e n to u s a n d o Ib u p ro fe n o , s e re a liz ó e l s ig u ie n te m é to d o . S e a g re g a ro n 1 g d e s a l d e s o d io d e ib u p ro fe n o , 0 ,2 m L d e M A IS IN E ® 35 -1 (G a tte fo s s e ) , un m o n o lin o le a to d e g l ic é r id o (c o m o líp id o líq u id o a te m p e ra tu ra a m b ie n te ) y 0 ,4 m L d e P E G 400 a un recipiente calentado a 50°C a 60°C con agitación hasta Todos los componentes de la mezcla se disolvieron. 2,6 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la temperatura ambiente de lípidos de sólido) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de saturados C10-C18 triglicéridos, se añadió a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 42°C (FIG. 1F). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales solos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Ibuprofeno, se realizó el siguiente método. Se añadieron 5 g de sal de sodio de ibuprofeno, 9,5 ml de MAISINE® 35­ 1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 1,0 ml de PEG 400 a un recipiente calentado a 50°C a 60°C con agitación hasta Todos los componentes de la mezcla se disolvieron. 4,0 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la temperatura ambiente de lípidos de sólido) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de saturados C10-C18 triglicéridos, se añadió a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 38°C (FIG. 1G). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales solos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Ibuprofeno, se realizó el siguiente método. Se añadieron 5 g de sal de sodio de ibuprofeno, 6,5 ml de MAISINE® 35­ 1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 1,5 ml de PEG 400 a un recipiente calentado a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. 6,5 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (a temperatura ambiente lípido sólido) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados, se añadió a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango de temperatura de punto de fusión amplio de 32°C a 42°C (FIG. 1H). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales solos: 41°C a 45°C para GElUc IRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Ibuprofeno, se realizó el siguiente método. Se agregaron 1 g de sal de sodio de ibuprofeno, 0,9 ml de MAISINE® 35­ 1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente), 0,4 ml de PEG 400 y 0,3 ml de propilenglicol a un recipiente calentado a 50°C a 60°C°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se hayan disuelto. Se agregaron 1,9 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18 y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Ibuprofeno, se realizó el siguiente método. Se agregaron 5 g de ácido libre de ibuprofeno, 5 g de sal de sodio de ibuprofeno, 8 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente), 3 ml de PEG 400 y 1 ml de propilenglicol a un recipiente calentado a 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se hayan disuelto. Se agregaron 19 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
Ejemplo 9
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden lidocaína
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende lidocaína.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Lidocaína, se realizó el siguiente método. Se añadieron 200 mg de base de lidocaína y 2,0 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. 8,8 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la temperatura ambiente de lípidos de sólido) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de saturados C10-C18 triglicéridos, se añadió a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 34°C a 40°C (FIG. 7). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales solos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 66°C a 69°C para Lidocaína. El dimetilo éster de isosorbida es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión inferior a 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende lidocaína.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando lidocaína, se realizó el siguiente método. Se añadieron 250,1 mg de base de lidocaína y 1,74 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron 8,72 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando lidocaína, se realizó el siguiente método. Se añadieron 500,4 mg de base de lidocaína y 1,74 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron 8,5 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando lidocaína, se realizó el siguiente método. Se añadieron 250,4 mg de base de lidocaína y 0,87 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se incorporaron todos los componentes de la mezcla. Por separado, se añadieron 250,1 mg de base de Prilocaína HCl, 0,13 ml de trietanolamina (como agente neutralizante) y 0,87 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizador) y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes del mezcla se incorporaron. Las mezclas de lidocaína y prilocaína se combinaron y se calentaron de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes. 8,49 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la temperatura ambiente de lípidos de sólido) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadió a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
Ejemplo 10
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden Nabumetona
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende Nabumetona.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Nabumetona, se realizó el siguiente método. Se añadieron 126 mg de Nabumetona y 0,5 mL de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) a un recipiente y se calentó a 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla estuvieran disueltos. Se añadieron 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18 a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 35°C a 40°C (FIG. 8). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 80°C a 81°C para Nabumetona. MAISINE® 35-1 es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión inferior a 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Nabumetona.
Ejemplo 11
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden Naproxeno
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende Naproxeno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Naproxeno, se realizó el siguiente método. Se añadieron 250,1 mg de naproxeno y 0,75 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente), a un recipiente y se calentó a 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla estuvieron disuelto 750,9 mg Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la temperatura ambiente de lípidos de sólido) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadió a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Naproxeno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Naproxeno, se realizó el siguiente método. Se añadieron 650,5 mg de Naproxeno y 1,2 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) a un recipiente y se calentó a 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla estuvieron disueltos. Se añadieron 1,234 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18 a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia trasparente. Estos resultados indican que se formó una formulación sólida como se divulga en la presente que comprende Naproxeno.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida divulgada en la presente usando Naproxeno, se realizó el siguiente método. Se añadieron 650,5 mg de naproxeno y 1,2 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente), a un recipiente y se calentaron de 50° C a 60°° C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se disolvieron. Se añadieron a esta solución 1,234 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41° C y 45° C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y se agitó hasta su incorporación. La mezcla calentada se enfrió luego de 37° C a 40° C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente a de 40° C a 45° C para dividirla en alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia trasparente. Además, el análisis DSC indicó un nuevo intervalo amplio de temperatura del punto de fusión de 30° C a 39° C (FIG. 9). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solos: de 41° C a 45° C para GELuClRE® 43/01 (Gattefosse) y de 153° C a 154° C para Naproxeno. MAISINE® 35-1 es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión por debajo de 20° C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se divulga en la presente que comprende Naproxeno.
Ejemplo 12
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden pentoxifilina
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende pentoxifilina.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando pentoxifilina, se realizó el siguiente método. Se añadieron 208 mg de pentoxifilina, 1,0 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,2 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C.°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se hayan disuelto. Se añadieron 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18. esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende pentoxifilina.
Ejemplo 13
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden Salbutamol
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende Salbutamol.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Salbutamol, se realizó el siguiente método. 61 mg Salbutamol, 0,6 ml Maisine® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (tal como la temperatura ambiente lípido líquido), 1,0 ml de isosorbida de dimetilo éter (como agente estabilizante), y 1,0 ml de etanol absoluto (como agente estabilizante) se añadieron a un recipiente y se calentó a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron 10 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 40°C (FIG. 10). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 157°C a 158°C para Salbutamol. MAISINE® 35-1, isosórbido dimetiléter y etanol absoluto son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, todos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Salbutamol.
Ejemplo 14
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden Salmeterol
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende Salmeterol.
P a ra p re p a ra r u n a c o m p o s ic ió n d e s o lu c ió n fa rm a c é u tic a s ó lid a d e s c r ita e n e s te d o c u m e n to u s a n d o S a lm e te ro l, e l m é to d o s ig u ie n te s e re a liz ó . S e a ñ a d ie ro n 11 m g d e x in a fo a to d e s a lm e te ro l, 1 ,0 m l d e M A IS IN E ® 35 ­ 1 (G a tte fo s s e ) , un m o n o lin o le a to d e g l ic é r id o (c o m o líp id o líq u id o a te m p e ra tu ra a m b ie n te ) y 1 ,0 m l d e e ta n o l absoluto (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C.°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se hayan disuelto. Se añadieron 2,04 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados. esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango de temperatura de punto de fusión amplio de 34°C a 43°C (FIG. 11). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 137°C a 138°C para Salmeterol. MAISINE® 35-1 y el etanol absoluto son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Salmeterol.
Ejemplo 15
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden Simvastatina
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende Simvastatina.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Simvastatina, se realizó el siguiente método. Se añadieron 200 mg de simvastatina y 2,5 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) a un recipiente y se calentó a 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se disolvieron. Se añadieron 5 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18 a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango de temperatura de punto de fusión amplio de 32°C a 42°C (FIG. 12). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales solos: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 135°C a 138°C para simvastatina. MAISINE® 35-1 y el etanol absoluto son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Simvastatina.
Ejemplo 16
Composiciones farmacéuticas en solución sólida que comprenden Telmisartán
Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento que comprende Telmisartán.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Telmisartan, se realizó el siguiente método. Se añadieron 60,1 mg de telmisartán y 2,0 ml de isosórbido dimetilo éter (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. Se agregaron 2,03 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18 a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes. La formulación se solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Telmisartán.
Para preparar una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento usando Telmisartan, se realizó el siguiente método. Se añadieron 160,2 mg de telmisartán, 1,0 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicérido (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 1,0 ml de etanol absoluto (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se hayan disuelto. Se agregaron 2,03 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18. esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego a 37°C a 40°C, y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla se puede enfriar a temperatura ambiente y luego volver a calentar a 40°C a 45°C para formar alícuotas en moldes.
La formulación solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo rango de temperatura de punto de fusión amplio de 34°C a 43°C (FIG. 13). Este rango de temperatura fue diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 261°C a 263°C para Telmisartan. MAISINE® 35-1 y el etanol absoluto son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Telmisartán.
Ejemplo 17
Experimento de captación de macrófagos
Este ejemplo ilustra que una composición farmacéutica de solución sólida descrita en el presente documento dirige preferentemente un compuesto terapéutico al sistema inmunitario.
Se cultivaron cultivos de la línea celular de monocitos U937 en RPMI-1640 suplementado con 10% de suero de ternera fetal (FCS) hasta que las células alcanzaron 90% de monocapa confluente. Estas células se trataron luego con PMA y se incubaron en una incubadora a 37°C con dióxido de carbono al 5% hasta que las células se diferenciaron en macrófagos. Las monocapas de macrófagos se lavaron con medio nuevo y luego se añadieron 3 ml de una de las siguientes soluciones de prueba: A) formulación de solución sólida como se describe en este documento que comprende ibuprofeno, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), MAISINE® 35-1 (Gattefosse) y PEG 400; B) formulación líquida descrita en el presente documento que comprende ibuprofeno, aceite de colza y etanol; C) ácido libre de ibuprofeno; y D) vehículo sin compuesto terapéutico. Después de la incubación durante 45 minutos, los sobrenadantes de la solución de prueba se eliminaron y se guardaron para análisis, y las células se lavaron en PBS varias veces y se lisaron usando dos ciclos de congelación libre. La concentración del compuesto terapéutico presente en la solución de prueba, el sobrenadante de la solución de prueba y las fracciones de lisado celular se midieron por HPLC. El porcentaje de compuesto terapéutico absorbido por los macrófagos se calculó utilizando la siguiente fórmula: % de compuesto terapéutico adsorbido = 100 x (masa compuesta recuperada del lisado celular)/(masa compuesta administrada en la solución de prueba - masa del compuesto recuperada del sobrenadante de la solución de prueba). Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación. Estos resultados indican que la absorción media de un compuesto terapéutico por macrófagos aumenta un 550% o más usando las formulaciones de las composiciones farmacéuticas actualmente reivindicadas en relación con las composiciones no formuladas de esta manera.
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Ejemplo 18
Modelo animal para la erosión intestinal
Para evaluar si una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce la irritación gástrica, se realizaron experimentos usando un modelo murino de erosión intestinal.
Las ratas Sprague-Dawley se dividieron en siete grupos experimentales que contenían cinco animales cada uno. Después de ayunar durante la noche, los animales fueron desafiados con uno de siete tratamientos diferentes. El grupo A fue un control en donde a cada ratón se le administró oralmente 1% de metilcelulosa/0,5% de polisorbato 80 vehículo solamente. El grupo B fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral disolvente/vehículo adyuvante únicamente (almacenamiento de etanol al 10% y aceite de linaza al 90%). El grupo C fue un control en donde cada ratón recibió 150 mg/kg de aspirina por vía oral. El grupo D fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral 100 mg/kg de ibuprofeno suspendido en metilcelulosa al 1%/polisorbato 80 al 0,5%. El grupo E fue el grupo experimental en donde a cada ratón se le administró una composición farmacéutica descrita en este documento (BC1054-100) que contiene 100 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol y 90% de aceite de linaza. El grupo F fue un control en donde cada ratón recibió por vía oral 100 mg/kg de ibuprofeno suspendido en metilcelulosa al 1%/polisorbato 80 al 0,5%. El grupo G fue el grupo experimental en donde a cada ratón se le administró una composición farmacéutica descrita en este documento (BC1054-200) que comprende 200 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol y 90% de aceite de linaza. Los animales se sacrificaron 4 horas después del tratamiento y se examinaron los estómagos para determinar el grado de hemorragia y la gravedad de las lesiones erosivas de la mucosa. La irritación gástrica se calificó de la siguiente manera: 0, sin lesiones; 1, hiperemia; 2, una o dos lesiones leves; 3, más de dos lesiones leves o lesiones graves; y 4, lesiones muy graves. Una puntuación de 50% o más en relación con el Grupo C (grupo de control tratado con aspirina), que se estableció en 100%, se consideró una puntuación positiva para la irritación gástrica.
Los resultados se muestran en la Tabla 4. El Grupo D (100 mg/kg de grupo control tratado con ibuprofeno) y el Grupo F (200 mg/kg de grupo control tratado con ibuprofeno) produjeron lesiones gástricas que fueron del 75% y 95%, respectivamente, graves como las inducidas por el Grupo C (grupo control tratado con aspirina). Sin embargo, el Grupo E (grupo experimental tratado con BC1054-100) y el Grupo G (grupo experimental tratado con BC1054-200) produjeron lesiones gástricas que fueron 20% y 40%, respectivamente, como grave como los asociados con el Grupo C (grupo control tratado con aspirina). Estos resultados demuestran que una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce el grado en que un compuesto terapéutico puede causar lesiones en la mucosa y causar irritación gástrica.
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Ejemplo 19 Modelo animal para la enfermedad inflamatoria intestinal
Para evaluar la efectividad de una composición farmacéutica descrita en el presente documento para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal, se realizaron experimentos usando un modelo murino de colitis inducida por TBS.
Los ratones machos C57BI/6 (6-7 semanas de edad) se dividieron en siete grupos experimentales que contenían al menos diez animales cada uno. El día 0, se indujo colitis en ratones de los Grupos BG mediante la administración intrarrectal de 100 pl de TNBS (4 mg) en etanol al 50% bajo anestesia con isoflurano. Los animales se dosificaron una o tres veces al día desde el día -1 hasta el día 5 con uno de los siete tratamientos diferentes. El grupo A fue un control en donde a cada ratón se le administró oralmente vehículo de etanol solamente. El grupo B fue un control en donde a cada ratón se le administró oralmente un vehículo de metilcelulosa al 1% solamente. El grupo C fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral disolvente/vehículo adyuvante únicamente (almacenamiento de etanol al 10% y aceite de linaza al 90%). El grupo D fue un control en donde a cada ratón se le administraron por vía oral 3 mg/kg de prednisolona. El grupo E fue un control en donde a cada ratón se le administraron por vía oral 20 mg/kg de ibuprofeno suspendido en metilcelulosa al 1% (1 ml/kg) (sin adyuvante). El grupo F fue el grupo experimental en donde a cada ratón se le administró una composición farmacéutica descrita en el presente documento (BC1054-20) que comprende 20 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol y 90% de aceite de linaza. El grupo G fue el grupo experimental en donde a cada ratón se le administró una composición farmacéutica descrita en el presente documento (BC1054-30) que comprende 30 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol y 90% de aceite de linaza. Todos los animales fueron pesados diariamente y evaluados visualmente por la presencia de diarrea y/o heces con sangre. El día 3 y el día 5 se evaluó la gravedad de la colitis en todos los animales mediante video endoscopia, donde se tomaron imágenes y la gravedad de la colitis se calificó visualmente por un observador cegado en una escala de 0 a 4 de la siguiente manera: 0, normal; 1, pérdida de vascularización; 2, pérdida de vascularización y friabilidad; 3, friabilidad y erosiones; y 4, ulceraciones y sangrado. Después de la endoscopia en el día 5, se sacrificaron los animales y se extrajo el colon y se midió su longitud y peso. Se obtuvieron muestras de suero y el colon se fijó en formalina al 10%. Se recogió un trozo adicional de tejido de colon, se pesó y se congeló en nitrógeno líquido.
Los resultados de estos experimentos se muestran en la Tabla 5. El Grupo B (grupo de control tratado con TNBS) mostró una diferencia estadísticamente significativa en el cambio de peso medio en comparación con el Grupo A (grupo de control de etanol no tratado), todas las otras comparaciones de grupo no mostraron diferencias en cambio de peso medio. El Grupo B (grupo de control tratado con TNBS) mostró una disminución estadísticamente significativa en la longitud media del colon en comparación con el Grupo A (grupo de control de etanol no tratado). Además, el Grupo D (grupo control tratado con prednisolona), el Grupo F (grupo experimental tratado con BC1054-20) y el Grupo G (grupo experimental tratado con BC1054-30) mostraron un aumento estadísticamente significativo en la longitud media del colon en comparación con el Grupo B (grupo control tratado con TNBS). Aunque el Grupo B (grupo de control tratado con TNBS) mostró un aumento estadísticamente significativo en el peso medio del colon en comparación con el Grupo A (grupo de control de etanol no tratado), todas las otras comparaciones de grupo no mostraron diferencias en el peso medio del colon. Con respecto a la puntuación de colitis endoscópica, el Grupo D (grupo de control tratado con prednisolona) mostró una puntuación media de colitis reducida estadísticamente significativa tanto en el día 3 como en el día 5 en comparación con el Grupo B (grupo de control tratado con TNBS). De manera similar, tanto el Grupo F (grupo experimental tratado con BC1054-20) como el Grupo G (grupo experimental tratado con BC1054-30) mostraron una puntuación media de colitis reducida estadísticamente significativa en el día 5 en comparación con el Grupo B (control tratado con el grupo TNBS). Estos resultados indican que una composición farmacéutica descrita en el presente documento fue eficaz en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal.
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Ejemplo 20
Modelo animal para una artritis sistémica
Para evaluar la efectividad de una composición farmacéutica descrita en el presente documento en el tratamiento de la artritis, se realizaron experimentos usando un modelo murino de artritis inducida por anticuerpos de a-colágeno (ACAIA) que imita una artritis sistémica como la artritis reumatoide.
Los ratones BALB/c machos se dividieron en ocho grupos, cada uno con 10 animales. Para inducir síntomas artríticos, a los ratones de los ocho grupos se les inyectó por vía intravenosa 200 pl de una solución de anticuerpos que comprende un cóctel de 2 mg de cuatro anticuerpos monoclonales a-colágeno II (ARTHRITOMAB™, MD Biosciences) en el día de estudio 0 (inicio del estudio), seguido de una inyección intraperitoneal de 200 pl de una solución que contiene 100 pg de lipopolisacárido (LPS) en el día del estudio 3. Cada grupo fue sometido diariamente a un tratamiento de control o prueba administrado desde el día 0-11 de la siguiente manera: los ratones del grupo 1 (1M) fueron tratados por vía oral con una preparación de vehículo que contenía metilcelulosa al 1% administrada tres veces al día; los ratones del grupo 2 (2M) se trataron intraperitonealmente con una preparación de control positivo que contenía 10 mg/kg de etanercept (ENBREL®, Wyeth) administrado una vez al día; los ratones del grupo 3 (3M) se trataron por vía oral con una formulación líquida de prueba de 20 mg/kg que comprende ibuprofeno y aceite de colza (BC1054 LF-RO) administrados una vez al día; los ratones del grupo 4 (4M) se trataron por vía oral con una formulación líquida de prueba de 20 mg/kg que comprende ibuprofeno y aceite de colza (BC1054 LF-RO) administrado tres veces al día; los ratones del grupo 5 (5M) se trataron por vía oral con una formulación líquida de prueba de 20 mg/kg que comprende ibuprofeno y un monolinoleato de glicérido (MAISINE® 35-1, Gattefosse) (BC1054 LF-MA) administrado tres veces al día; los ratones del grupo 6 (6M) se trataron por vía oral con una formulación sólida de prueba de 20 mg/kg que comprende ibuprofeno y aceite de teobroma (BC1054 LF-TO) administrado tres veces al día; los ratones del grupo 7 (7M) se trataron por vía oral con una preparación de control 1 que comprende 20 mg/kg de ibuprofeno administrado tres veces al día; y los ratones del grupo 8 (8M) se trataron por vía oral con una formulación sólida de prueba de 20 mg/kg que comprende ibuprofeno y un sólido ceroso que tiene un punto de fusión de entre 37°C a 41°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados de C10-C18 (GELUCIRE® 39/01, Gattefosse) (BC1054 LF-GE) administrado tres veces al día (Tabla 6). La dosis administrada se calculó en base al supuesto de que cada animal pesaba, en promedio, 20 g. Un volumen fijo de 100 |jl se administró a cada ratón, excepto aquellos animales que recibieron el control positivo (2 M) se administraron 200 jl.
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El desarrollo artrítico y los exámenes clínicos se monitorizaron en todos los ratones en el día de estudio 0 poco antes de la inducción de artritis y posteriormente en los días de estudio 3-7, 9, 10 y 12 (finalización del estudio). Para acceder al desarrollo artrítico, se obtuvieron tanto una puntuación de artritis como mediciones de grosor de la pata (pletismografía). El puntaje de artritis se basó en la evaluación visual de las reacciones de artritis usando una escala de 0-4 en orden ascendente de severidad con Grado 0 que indica que no hay reacción de artritis; Grado 1 que indica enrojecimiento e hinchazón leves pero definidos del tobillo/muñeca o enrojecimiento e hinchazón aparente limitados a dígitos individuales, independientemente del número de dígitos afectados; Grado 2 que indica enrojecimiento moderado a severo e hinchazón del tobillo/muñeca; Grado 3 que indica enrojecimiento e hinchazón de toda la pata, incluidos los dígitos; y Grado 4 que indica extremidad máximamente inflamada con afectación de múltiples articulaciones. El grosor de la pata se midió para ambas patas traseras justo encima de la almohadilla del pie y debajo del calcáneo usando un calibrador de cuadrante (Kroeplin, Munich, Alemania). Se determinaron los valores medios para las mediciones del grosor de la pata y, cuando fue apropiado, se aplicó el análisis de los datos por ANOVA con el análisis post hoc de Tukey para determinar la importancia de los efectos del tratamiento.
Los exámenes clínicos incluyeron cambios en el peso corporal, estado de la piel, pelaje, ojos, membranas mucosas, aparición de secreciones y excreciones (por ejemplo, diarrea) y actividad autónoma (por ejemplo, lagrimeo, salivación, piloerección, tamaño de la pupila, patrón respiratorio inusual). También se observaron cambios en la marcha, la postura y la respuesta al manejo, así como la presencia de comportamientos extraños, temblores, convulsiones, sueño y coma. Se recogió suero al finalizar el estudio.
La incidencia de artritis aumentó en todos los grupos desde el día 3. En el Grupo 1M, la incidencia de animales alcanzó su punto máximo en el día 7 con 9/10 animales mostrando reacciones de artritis que permanecieron relativamente constantes hasta el final del estudio. En ratones del Grupo 2M tratados con Etanercept, la incidencia alcanzó su punto máximo el día 6 a 9/10 animales que mostraban signos, pero había disminuido a 1/10 al día 12. La incidencia máxima de artritis en los animales del Grupo 3M y del Grupo 4M que recibieron BC1054 LS-RO una o tres veces diariamente fue el día 7 (9/10 y 7/10 animales, respectivamente), y esto había disminuido a 4/10 ratones en ambos grupos en el día 12. La incidencia de artritis alcanzó su punto máximo en el día 6 en los animales del Grupo 5M que recibieron BC1054 LS- MA con 8/10 animales afectados, y la incidencia fluctuó con entre 6 y 8 animales puntuando hasta el final del estudio. Para el día 6, 9/10 animales presentaron artritis en los animales del Grupo 6M que recibieron BC1054 SF-TO, pero esto también fluctuó y terminó a las 7/10 el día 12. En el Grupo 7M tratado con Ibuprofeno, se registró el pico de incidencia de artritis. en el día 6 con 8/10 animales afectados, y esto permaneció relativamente constante hasta la finalización del estudio. Los ratones del grupo 8M que recibieron un BC1054 LS-GE mostraron una incidencia máxima en el día 6 con 9/10 animales que presentaban signos de artritis, pero esto había disminuido a 4/10 en el día 12.
Los signos clínicos asociados con la administración de LPS se desarrollaron en todos los grupos después del aumento de LPS en el día 3. Estos habían desaparecido en todos los grupos en el día 12. No se produjeron muertes durante este estudio o diferencias significativas en el peso corporal entre el grupo tratado con vehículo y los grupos tratados con el elemento de prueba.
Los resultados de espesor medio de la pata se dan en la Tabla 7. Espesor medio de la pata trasera en animales Grupo 1 M (con vehículo) fue 1,72 0,01 en el día 0. El espesor aumentó y alcanzó su punto máximo en el día 9 en 2,33 0,15, y terminó a las 2,17 0,11 en el día 12. En ratones del Grupo 2M tratados con Etanercept, el grosor medio de la pata trasera comenzó en 1,70 0,02 en el día 0. Esto aumentó, alcanzando un máximo en 1,96 0,05 en el día antes de disminuir nuevamente a 1,77 0,02 en el día 12. Etanercept el tratamiento resultó en una disminución significativa del volumen de la pata en comparación con los ratones de control positivo en los días 9, 10 y 12. En el Grupo 3M, que recibió BC1054 LS-RO una vez al día, el grosor de la pata trasera fue de 1,71 0,02 en el día 0. Al día 7 la hinchazón en este grupo había alcanzado su punto máximo en 1,96 0,05 donde permaneció relativamente constante a partir de entonces. Hubo reducciones significativas en la inflamación media de la pata en los días y 9 después de la administración de BC1054 LS-RO. El grosor medio de la pata trasera en el Grupo 4M, que recibió BC1054 LS-RO tres veces al día, aumentó a 1,97 0,08 en el día 10 (desde 1,70 0,03 en el día 0), desde el día 10 los volúmenes de las patas permanecieron relativamente constantes hasta el final del estudio.. BC1054 LS-RO tres veces al día resultó en un grosor medio de la pata significativamente reducido en comparación con los ratones tratados con vehículo (Grupo 1M) en los días 6, 7 y 9. Los ratones del Grupo 5M tratados con BC1054 LS-MA tuvieron un volumen máximo de pata en el día 7 (1,97 0,05 desde 1,69 0,02 en el día 0), este grupo había reducido significativamente las mediciones en el día y el día 9 en comparación con los animales del Grupo 1M tratados con vehículo. En los animales del Grupo 6M tratados con BC1054 LS-TO, el grosor medio de la pata trasera comenzó en 1,74 0,01 en el día 0. Esto aumentó a un pico de 2,05 0,10 en el día 7 antes de disminuir nuevamente a 1,94 0,06 en el día 12. No se registraron diferencias significativas entre animales tratados con BC1054 LS-TO (Grupo 6M) y aquellos tratados con control de vehículo (Grupo 1M). En el grupo que recibió Ibuprofeno (Grupo 7M), el grosor de la pata trasera fue de 1,71 0,02 en el día 0. Para el día 7, la hinchazón en este grupo alcanzó su punto máximo en 2,15 0,10 antes de disminuir a 2,02 0,08 en el día 12. No se observaron diferencias significativas cuando este grupo se comparó con el grupo de control del vehículo 1M. Los animales del grupo 8M tratados con BC1054 LS-GE exhibieron un ligero aumento en el grosor de la pata trasera de 1,72 0,02 en el día 0 a 1,85 0,06 en el día 7, esto permaneció relativamente constante terminando en 1,77 0,03 en el día 12. La administración de BC1054 LS-GE resultó en una inflamación de la pata significativamente reducida en animales (Grupo 8M) en comparación con los controles del vehículo (Grupo 1M) en los días 6, 7, 9, 10 y 12.
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En vista de los hallazgos anteriores, se observó una actividad antiartrítica significativa en animales del Grupo 3M que recibieron una administración diaria de BC1054 LS-RO, Grupo 4M. animales que reciben tres veces la administración diaria de BC1054 LS-RO, animales del Grupo 5M que reciben tres veces la administración diaria de BC1054 LS-MA, y animales del Grupo 8M que reciben tres veces la administración diaria de BC1054SF-GE. Ejemplo 21
Estudios de caso para el tratamiento de la inflamación crónica
Un varón de 49 años diagnosticado con hipercolesterolemia (LDL de 4,35 mmol/l) recibió una composición farmacéutica divulgada en la presente (BC1054) que comprendía 20 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol y 90% de aceite de linaza (600 mg dos veces al día) durante 7 días. Después de 5 días de tratamiento, los niveles de LDL del paciente se normalizaron a 3,89 mmol/l. La normalización del nivel de LDL persistió durante 2 meses después del cese de la dosificación de BC1054, como se determinó en el último examen.
Un hombre de 60 años recién diagnosticado con hipercolesterolemia (LDL de 4,31 mmol/l) recibió un ciclo de una composición farmacéutica divulgada en la presente (BC1054) que comprendía 20 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol y 90% de aceite de linaza (1200 mg uid) para disminuir los niveles de LDL dentro del intervalo normal. Después de 5 días de tratamiento, los niveles de LDL de los pacientes se redujeron a 3,36 mmol/l. El paciente fue seguido durante 1 mes y su LDL permaneció dentro del intervalo normal, a pesar de que no hubo más dosis de BC1054.
Ejemplo 22
Tratamiento de enfermedades cardiovasculares
A una mujer de 62 años se le diagnostica niveles elevados de colesterol. Un médico determina que el nivel elevado de colesterol se debe a una hipercolesterolemia. La mujer es tratada por administración oral con una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se divulga en la presente tomado dos veces al día. Alternativamente, la mujer es tratada por administración oral con una composición farmacéutica que comprende un agonista de PPAR-y como se divulga en la presente, tomado tres veces al día. Alternativamente, la mujer es tratada por administración oral de una composición farmacéutica que comprende Gemfibrozil como se divulga en la presente tomado dos veces al día. Se monitoriza el estado de la mujer y después de 1 semana de tratamiento, las pruebas indican que hay un nivel reducido de colesterol en sangre. En los controles de uno y de tres meses, la mujer continúa teniendo niveles de colesterol en sangre en un intervalo normal. Esta reducción en un síntoma de hipercolesterolemia indica un tratamiento con éxito con la composición farmacéutica divulgada en la presente. Se usará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica divulgada en la presente para tratar a un paciente que padece otras formas de, por ejemplo, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipergliceridemia, hipertrigliceridemia, hiperquilomicronemia, hiperlipidemia combinada o hiperlipoproteinemia incluyendo hiperlipoproteinemia es hiperlipoproteinemia tipo la, hiperlipoproteinemia tipo ib, hiperlipoproteinemia tipo Ic, hiperlipoproteinemia tipo III, hiperlipoproteinemia tipo IV hiperlipoproteinemia tipo V. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos como, por ejemplo, un AINE como un AINE derivado del salicilato, un AINE derivado de p-aminofenoles, un AINE derivado del ácido propiónico, un AINE derivado del ácido acético, un AINE derivado de ácido enólico, un AINE derivado de ácido fenámico, un inhibidor de ciclooxigenasa no selectivo (COX), un inhibidor de la ciclooxigenasa 1 selectivo (COX 1), un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 selectivo (COX 2); un agonista de PPARy; un agente de unión al receptor nuclear; o un agente antihiperlipidémico como un fibrato, una estatina, un tocotrienol, una niacina, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa pancreática o una amina simpaticomimética, se formulará en una composición farmacéutica y se administrará al paciente paciente como se ha descrito anteriormente.
Un hombre de 58 años se queja de dolores en el pecho, dificultad para respirar y mareos. Un médico determina que la dificultad para respirar se debe a una aterosclerosis. Al hombre se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se divulga en la presente tomado dos veces al día. Alternativamente, se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende un agonista de PPAR-y como se divulga en la presente, tomado tres veces al día. Alternativamente, al hombre se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Gemfibrozil como se divulga en la presente, tomado dos veces al día. Se monitoriza la condición del hombre y después de 3 semanas de tratamiento, el hombre indica que hay una mejora en su capacidad para respirar y que no está experimentando tantos mareos. En los chequeos a los dos y tres meses, el hombre indica que continúa teniendo mejoría en la respiración, sin mareos ni dolores recientes en el pecho. Esta reducción de los síntomas de la aterosclerosis indica un tratamiento con éxito con la composición farmacéutica divulgada en la presente. Se usará un tipo de administración oral similar de una composición farmacéutica divulgada en la presente para tratar a un paciente que padece otra forma de enfermedad oclusiva vascular como, por ejemplo, una enfermedad vascular periférica o una estenosis. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos como, por ejemplo, un AINE como un AINE derivado de salicilato, un AINE derivado de p-aminofenoles, un AINE derivado de ácido propiónico, un AINE derivado de ácido acético, un AINE derivado de ácido enólico, un AINE derivado del ácido fenámico, un inhibidor de la ciclooxigenasa no selectivo (COX), un inhibidor de la ciclooxigenasa 1 selectivo (COX 1), un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 (selectivo COX 2); un agonista de PPARy; un agente de unión al receptor nuclear; o un agente antihiperlipidémico como un fibrato, una estatina, un tocotrienol, una niacina, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa pancreática o una amina simpaticomimética, se formulará en una composición farmacéutica y se administrará al paciente como se ha descrito anteriormente.
Un varón de 67 años que padece de alcoholismo se queja de presión en el pecho y entumecimiento en el hombro izquierdo. Un médico determina que la presión y el entumecimiento se deben a una cardiomiopatía alcohólica. Al hombre se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se divulga en la presente, tomado dos veces al día. Alternativamente, al hombre se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende un agonista de PPAR-y como se divulga en la presente, tomado tres veces al día. Alternativamente, al hombre se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Gemfibrozil como se divulga en la presente, tomado dos veces al día. Se monitoriza la condición del hombre y después de 3 semanas de tratamiento, el hombre indica que hay una reducción del entumecimiento. En los chequeos a los dos y tres meses, el hombre indica que sigue mejorando la sensibilidad en el hombro y no ha tenido un episodio reciente de presión en el pecho. Esta reducción de los síntomas de la cardiomiopatía alcohólica indica un tratamiento con éxito con la composición farmacéutica divulgada en la presente. Se usará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica divulgada en la presente para tratar a un paciente que padece una cardiomiopatía como, por ejemplo, una cardiomiopatía extrínseca como acromegalia, amiloidosis, enfermedad de Chagas, quimioterapia, cardiomiopatía diabética, hemocromatosis, cardiomiopatía hipertensiva, hipertiroidismo, cardiomiopatía inflamatoria, cardiomiopatía isquémica, distrofia muscular, cardiomiopatía valvular, una cardiomiopatía secundaria a una enfermedad metabólica sistémica, una cardiomiopatía secundaria a una enfermedad nutricional, una enfermedad de las arterias coronarias o enfermedad cardíaca congénita; o una cardiomiopatía intrínseca como cardiomiopatía dilatada (DCM), cardiomiopatía hipertrófica (HCM o HOCM), cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC), cardiomiopatía restrictiva (RCM), cardiomiopatía sin compactación, sin compactación ventricular aislada, miopatía mitocondrial, cardiomiopatía de Takotsubo, o endocarditis de Loeffler. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos como, por ejemplo, un AINE como un AINE derivado de salicilato, un AINE derivado de paminofenoles, un AINE derivado de ácido propiónico, un AINE derivado de ácido acético, un AINE derivado de ácido enólico, un AINE derivado de ácido fenámico, un inhibidor de ciclooxigenasa no selectivo (COX), un inhibidor de la ciclooxigenasa 1 selectivo (COX 1), un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 selectivo (COX 2); un agonista de PPARy; un agente de unión al receptor nuclear; o un agente antihiperlipidémico como un fibrato, una estatina, un tocotrienol, una niacina, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa pancreática o una amina simpaticomimética, se formulará en una composición farmacéutica y se administrará al paciente como se ha descrito anteriormente.
Una mujer de 73 años se queja de calambres musculares y sensación de frío en la pierna derecha. Un médico determina que los síntomas se deben a una arteritis de la arteria femoral. A la mujer se le trata con administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se divulga en la presente tomado dos veces al día. Alternativamente, a la mujer se le trata con administración oral de una composición farmacéutica que comprende un agonista de PPAR-y como se divulga en la presente, tomado tres veces al día. Alternativamente, a la mujer se le trata con administración oral de una composición farmacéutica que comprende Gemfibrozil como se divulga en la presente tomado dos veces al día. Se monitoriza el estado de la mujer y después de 3 semanas de tratamiento, la mujer indica que se han reducido los calambres musculares y que no tiene sensación de frío en la pierna. En los chequeos a los dos y tres meses, la mujer indica que todavía no tiene calambres musculares ni sensación de frío. Esta reducción de los síntomas de la arteritis indica un tratamiento con éxito con la composición farmacéutica divulgada en la presente. Se usará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica divulgada en la presente para tratar a un paciente que padece otro tipo de vasculitis, como, por ejemplo, enfermedad de Buerger, arteritis, vasculitis cerebral, arteritis de Churg-Strauss, crioglobulinemia, vasculitis crioglobulinémica esencial, arteritis de células gigantes, vasculitis de Golfer, púrpura de Henoch-Schonlein, vasculitis por hipersensibilidad, enfermedad de Kawasaki, flebitis, poliarteritis/poliangeítis microscópica, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática (PMR), vasculitis reumatoide, arteritis de Takayasu, tromboflebitis, granulomatosis de Wegener, vasculitis secundaria a una infección viral o una vasculitis secundaria a un trastorno del tejido conectivo que incluye lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide (AR), policondritis recidivante o enfermedad de Behget. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos como, por ejemplo, un AINE como un AINE derivado de salicilato, un AINE derivado de p-aminofenoles, un AINE derivado de ácido propiónico, un AINE derivado de ácido acético, un AINE derivado de ácido enólico, un AINE derivado de ácido fenámico, un inhibidor de la ciclooxigenasa no selectivo (COX), un inhibidor de la ciclooxigenasa selectivo 1 (COX 1), un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 selectivo (COX 2); un agonista de PPARy; un agente de unión al receptor nuclear; o un agente antihiperlipidémico como un fibrato, una estatina, un tocotrienol, una niacina, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa pancreática o una amina simpaticomimética, se formulará en una composición farmacéutica y se administrará al paciente como se ha descrito anteriormente.
Un hombre de 37 años se queja de dolores en el pecho. Un médico determina que el dolor se debe a una endocarditis. Al hombre se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se divulga en la presente, tomado dos veces al día. Alternativamente, al hombre se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende un agonista de PPAR-y como se divulga en la presente, tomado tres veces al día. Alternativamente, el hombre se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Gemfibrozil como se divulga en la presente, tomado dos veces al día. Se monitoriza la condición del hombre y después de 1 semana de tratamiento, el hombre indica que el dolor en el pecho se ha reducido. En los controles a los uno y tres meses, el hombre indica que sigue sin tener dolor en el pecho. Esta reducción de un síntoma de endocarditis indica un tratamiento con éxito con la composición farmacéutica divulgada en la presente. Se usará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica divulgada en la presente para tratar a un paciente que padece otro tipo de enfermedad cardíaca inflamatoria como, por ejemplo, una cardiomegalia inflamatoria o una miocarditis. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos como, por ejemplo, un AINE como un AINE derivado de salicilato, un AINE derivado de p-aminofenoles, un AINE derivado de ácido propiónico, un AINE derivado de ácido acético, un AINE derivado de ácido enólico, un AINE derivado de ácido fenámico, un inhibidor de la ciclooxigenasa no selectivo (COX), un inhibidor de la ciclooxigenasa 1 selectivo (COX 1), un inhibidor de la ciclooxigenas selectivo a 2 (COX 2); un agonista de PPARy; un agente de unión al receptor nuclear; o un agente antihiperlipidémico como un fibrato, una estatina, un tocotrienol, una niacina, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa pancreática o una amina simpaticomimética, se formulará en una composición farmacéutica y se administrará al paciente como se ha descrito anteriormente.
Una mujer de 59 años se queja de dificultad para respirar y se le diagnostica presión arterial alta. Un médico determina que la rigidez y la hinchazón de las articulaciones se deben a una enfermedad hipertensiva. A la mujer se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se divulga en la presente tomado dos veces al día. Alternativamente, a la mujer se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende un agonista de PPAR-y como se divulga en la presente, tomado tres veces al día. Alternativamente, a la mujer se le trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Gemfibrozil como se divulga en la presente tomado dos veces al día. Se monitoriza el estado de la mujer y después de 3 semanas de tratamiento, la mujer indica que su respiración está mejorando y su presión arterial está dentro del intervalo normal. En los chequeos a los dos y tres meses, la mujer indica que continúa respirando normalmente y que su presión arterial está dentro del intervalo normal. Esta reducción de un síntoma hipertensivo indica un tratamiento con éxito con la composición farmacéutica divulgada en la presente. Se usará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica divulgada en la presente para tratar a un paciente que padece una enfermedad cardiovascular como, por ejemplo, una enfermedad coronaria, una enfermedad isquémica del corazón, una insuficiencia cardíaca congestiva, una enfermedad cardíaca hipertensiva, valvulopatía del corazón, hipertensión, infarto del miocardio, enfermedades diabéticas del corazón, aneurisma; una embolia, una disección, un pseudoaneurisma, una malformación vascular, un nevo vascular, una trombosis, una vena varicosa o un derrame cerebral. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos como, por ejemplo, un AINE como un AINE derivado del salicilato, un AINE derivado de p-aminofenoles, un AINE derivado de ácido propiónico, un AINE derivado de ácido acético, un AINE derivado del ácido enólico, un AINE derivado de ácido fenámico, un inhibidor de ciclooxigenasa no selectivo (COX), un inhibidor de la ciclooxigenasa 1 selectivo (COX 1), un inhibidor de la ciclooxigenasa 2 selectivo (COX 2); un agonista de PPARy; un agente de unión al receptor nuclear; o un agente antihiperlipidémico como un fibrato, una estatina, un tocotrienol, una niacina, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa pancreática o una amina simpaticomimética, se formulará en una composición farmacéutica y se administrará al paciente como se ha descrito anteriormente.
En la presente se describen ciertas realizaciones de la presente invención, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Por supuesto, las variaciones de estas realizaciones descritas resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras leer la descripción anterior. El inventor espera que los expertos en la técnica empleen tales variaciones como sea apropiado, y los inventores pretenden que la presente invención se ponga en práctica de otra forma que la descrita específicamente en la presente. Por consiguiente, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia mencionada en las reivindicaciones adjuntas a la misma según lo permita la ley aplicable. Además, cualquier combinación de las realizaciones descritas anteriormente en todas las posibles variaciones de las mismas está abarcada por la invención a menos que se indique lo contrario en la presente o que se contradiga claramente de otra manera por el contexto.
Los grupos de realizaciones, elementos o pasos alternativos de la presente invención no deben interpretarse como limitaciones. Cada miembro del grupo puede ser mencionado y reivindicado individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo divulgados en la presente. Se prevé que uno o más miembros de un grupo pueden incluirse o eliminarse de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produce dicha inclusión o eliminación, se considera que la memoria descriptiva contiene el grupo modificado, cumpliendo así la descripción escrita de todos los grupos Markush usados en las reivindicaciones adjuntas.
Si se indica lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada indicación numérica debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos informados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. A pesar de que los intervalos y valores numéricos que establecen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los intervalos y valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se indican con la mayor precisión posible. Sin embargo, cualquier intervalo o valor numérico contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba. Se pretende que la enumeración de intervalos numéricos de valores en la presente sirva simplemente como un método abreviado de referirse individualmente a cada valor numérico separado que se encuentre dentro del intervalo. A menos que se indique lo contrario en la presente, cada valor individual de un intervalo numérico se incorpora en la presente memoria descriptiva como si se enumerara individualmente en la presente.
Los términos "un", "uno", "el" y referencias similares usados en el contexto de la descripción de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique en la presente o esté claramente contradicho por el contexto. Todos los métodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (por ejemplo, "como") proporcionado en la presente se pretende simplemente que ilumine mejor la presente invención y no supone una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otro modo. Ningún lenguaje en la presente memoria descriptiva debe interpretarse como indicativo de ningún elemento no reivindicado esencial para la puesta en práctica de la invención.
Las realizaciones específicas divulgadas en la presente pueden limitarse adicionalmente en las reivindicaciones usando que consiste o que consiste esencialmente del lenguaje. Cuando se usa en las reivindicaciones, ya sea como presentado o añadido como modificación, el término de transición "consistente de" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición "que consiste esencialmente de" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o pasos especificados y aquellos que no afectan materialmente a las características básicas y novedosas. Las realizaciones de la presente invención así reivindicadas se describen y habilitan inherente o expresamente en la presente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica en solución sólida que comprende: a) uno o más compuestos terapéuticos que tienen una actividad que normaliza los niveles de lípidos y que comprenden del 5% al 55% en peso de la composición farmacéutica, en donde el uno o más compuestos terapéuticos es un compuesto terapéutico que tiene un ácido o base libre con un logP de 2,2 a 3,0, están presentes uno o más agentes estabilizantes que comprenden un polímero de glicol líquido, en donde cuando el uno o más compuestos terapéuticos es una sal del compuesto terapéutico con un logP de 2,2 o menos, están presentes uno o más agentes neutralizantes; b) uno o más lípidos que son sólidos a 20° C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, en donde el uno o más lípidos que son sólidos a 20° C tienen un punto de fusión de 40° C a 50°, y en donde los lípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbonos de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados, cada uno de los cuales tiene una longitud de carbonos de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados, cada uno de los cuales tiene una longitud de carbonos de C12-C24; c) uno o más lípidos que son líquidos a 20° C que comprenden del 1% al 20% en peso de la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30° C o más, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
2. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que uno o más compuestos terapéuticos están del 20% al 30% en peso de la composición farmacéutica.
3. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el uno o más lípidos que son sólidos a 20°C están del 35% al 45% en peso de la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 3, en la que uno o más lípidos que son líquidos a 20°C están del 1% al 10% en peso de la composición farmacéutica.
5. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 4, en la que el uno o más compuestos terapéuticos es un agonista de PPARa, un agonista de PPAPp/5, un agonista de PPARy, un Glitazar, un antagonista del receptor de ryanodina, un antagonista del receptor de angiotensión II, un inhibidor de ACE, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un fibrato, una estatina, un tocotrienol, una niacina, un secuestrante de ácidos biliares (resina), un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa pancreática, metformina, curcumina, ácido glicirretínico o 6-shogaol.
6. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 5, en la que uno o más lípidos que son sólidos a 20° C comprenden una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados que tienen un intervalo de punto de fusión de 41° C a 45° C.
7. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que uno o más lípidos que son líquidos a 20°C comprenden una o más grasas parcialmente hidrogenadas.
8. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 6, en la que uno o más lípidos que son líquidos a 20° C comprenden uno o más monoglicéridos,
9. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que uno o más monoglicéridos comprenden monolinoleato de glicerol.
10. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 9, en la que la composición farmacéutica en solución sólida comprende además uno o más agentes estabilizantes y/o uno o más agentes neutralizantes.
11. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el uno o más agentes estabilizantes comprenden del 1% al 5% en peso de la composición farmacéutica.
12. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el uno o más agentes estabilizantes comprenden un polímero de glicol líquido, un alcohol monohídrico, dimetiléter de isosorbida y éter monoetílico de dietilenglicol (2-(2-etoxietoxi)etanol).
13. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que uno o más agentes neutralizantes comprenden del 5% al 55% en peso de la composición farmacéutica.
14. La composición farmacéutica en solución sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el uno o más agentes neutralizantes comprenden uno o más ácidos grasos, acetato de sodio o trietanolamina.
15. La composición farmacéutica en solución sólida, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que la enfermedad cardiovascular está asociada con una hiperlipidemia, una enfermedad cardíaca coronaria, una aterosclerosis, una enfermedad vascular periférica, una cardiomiopatía, una vasculitis, una enfermedad inflamatoria cardíaca, una enfermedad cardíaca isquémica, una insuficiencia cardíaca congestiva, una enfermedad cardíaca hipertensiva, una enfermedad cardíaca valvular, hipertensión, infarto de miocardio, afecciones cardíacas diabéticas, un aneurisma; una embolia, una disección, un pseudoaneurisma, una malformación vascular, un nevo vascular, una trombosis, una vena varicosa o un derrame cerebral.
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