CN102793628B - 用于化妆品的液-固混合脂质纳米缓释系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于化妆品的液-固混合脂质纳米缓释系统及其制备方法，缓释系统由液态脂质与固态脂质构成的纳米粒，及至少一种被包覆在所述纳米粒中的活性组分组成。制备方法：（1）将固体脂质和液体脂质的混合载体分散于有机溶剂中，加入活性组分，水浴加热使固态脂质溶解，为有机相溶液；（2）将聚乙烯醇配制成水溶液，调节pH值至酸性，为水相溶液；（3）在机械搅拌条件下，将上述有机相溶液加入到水相溶液中搅拌，得到的混合脂质的分散液经离心、分离，即得。该纳米缓释系统制备方法简单，稳定性高；尺寸在纳米级，且粒径大小可控；液-固混合脂质纳米粒的包封率较单纯的固体纳米粒有很大的提高。
Description
技术领域
本发明属于纳米缓释系统及其制备领域，特别涉及一种用于化妆品的液-固混合脂质纳米缓释系统及其制备方法。
背景技术
用于化妆品中的缓释技术，主要包括：特殊乳化体系和脂质载体。特殊乳化体系主要包括液晶结构乳状液、多重乳状液、微乳液，脂质载体通常是由双层或多层磷脂（如卵磷脂）构成的，其原理是将固体脂质或者固体脂质混合物替换水包油乳化液中的液体油脂制备而成的，长期以来一直被用作运送化妆品中活性成分的一种理想载体。但其在应用过程中存在着一些缺陷，如载药量低、突释效应以及物理稳定性差等问题。
以上所述的固体纳米脂质微粒的局限性的产生是由于其在制备过程中形成了一个很完整的结晶体，而当在固体脂质系统中混合了液体脂质，所得到的纳米脂质载体则属于不完整结晶，一般而言处于一种无定形状态，更便于活性组分的包覆。究其原因在于这种多重脂质结构的纳米脂质载体类似于多重乳状液W/O/W系统，是一种油-固体脂质-水三相分散体系，活性组分可以很好地分散于多相组分中，因而大大提高了包封率。
含液-固混合脂质的纳米缓释系统用于化妆品中，主要体现以下几点特性：（1）纳米级的多重脂质结构的载体与皮肤角质层有很好的亲和性，能有效地将活性组分输送并渗透进角质层，使得活性组分更好地作用于皮肤的深层细胞。由此，可以制备一些含营养、疗效成分的功能型护肤产品，使活性组分能有效地发挥其功效性；（2）粒径小于400nm的纳米脂质载体在皮肤上可以形成很好的闭合体系，可增强皮肤的水合作用，应用于各种护肤产品中可提高产品的保湿性能；（3）活性组分嵌于纳米脂质载体微孔结构中后，可降低活性组分的化学降解性能从而增强其稳定性。因此，通过纳米脂质载体微孔结构的包裹，可以将一些不稳定的活性组分应用于化妆品的配方中，如维生素C等。
纳米脂质载体独有的特性吸引了国内外大量的学者，尤其是在医药领域的研究更为广泛。德国柏林自由大学Muller教授所在的课题组是固体纳米脂质的创始人之一，他们对其的载药性能进行了比较系统而且广泛的研究，从实验室优化固体纳米脂质载药体系的性能到规模化中试生产（Muller R H et al.,Eur.J.Pharm.Biopharm.2000,50:161-177;Muller R H et al.,Eur.J.Pharm.Biopharm,1995,41:62-69）。Gasco发明了用微乳法制备固体纳米脂质并申请了专利保护（Gasco M R,US Pat.1993,5250236）。国内也对固体纳米脂质载运系统进行了一些研究工作，他们用不同方法制备了固体纳米脂质，考察其理化性能、体外释药性能以及药代动力学等，取得了一定的研究成果（程坤等，中国医药工业杂志，1999，80(10):441-444；陈大兵等，药学学报，2002,37(1):54-58；段磊等，东南大学学报（医学版），2004,23(4):225-227）。但对于液-固混合脂质的纳米载药系统的研究少见报道。
为了使液-固混合脂质的纳米载药系统能应用于化妆品中，所选用的液体与固体脂质需与化妆品的整个乳液体系具有很好的相容性，故采用单硬脂酸甘油酯作为固体脂质，肉豆蔻酸异丙酯为液体脂质，制得一种用于化妆品的含液-固混合脂质的纳米脂质载运系统，迄今为止未见相关的文献与专利报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于化妆品的液-固混合脂质纳米缓释系统及制备方法，在利用溶剂扩散法制备纳米脂质缓释系统的过程中，通过添加一定比例的液态脂质到固态脂质中，增大了原固体纳米脂质的包封率，同时还增加了其储存稳定性。
本发明所述的一种液-固混合脂质纳米缓释系统，所述纳米缓释系统为液态脂质与固态脂质构成的纳米粒，以及至少一种被包覆在所述纳米粒中的活性组分组成。
所述固体脂质和液体脂质的重量比为19:1。
所述液-固脂质纳米粒平均粒径为200~300nm。
粒径小于400nm的纳米脂质载体在皮肤上可以形成很好的闭合体系，可增强皮肤的水合作用，因而与皮肤角质层有很好的亲和性，能有效地将活性组分输送并渗透进皮肤角质层，并通过缓释作用使得活性组分作用于皮肤的深层细胞。
所述液态脂质为肉豆蔻酸异丙酯，固态脂质为单硬脂酸甘油酯。
所述活性组分为化妆品用水溶性活性物质。
所述化妆品用水溶性活性物质为丝肽。
所述的活性组分还可以是具有营养、疗效成分的功能性活性物质。
本发明所述的一种液-固混合脂质纳米缓释系统的制备方法，包括：
（1）在丝肽水溶液样品中加入6mol·L-1的盐酸及2～3滴苯酚，封口，同时抽真空脱气，N2密封保护，油浴加热，于150℃下水解1.5h，水解完毕，将水解液旋蒸至干，用蒸馏水定容至原体积，摇匀，即得丝肽水解液，其中丝肽水溶液和盐酸的体积比为1:5，丝肽水溶液的质量分数为14.5%；
（2）将上述固体脂质和液体脂质的混合载体分散于有机溶剂中，加入上述活性组分，水浴加热使固态脂质溶解，得到含液-固脂质及活性组分的有机相溶液；其中有机溶剂和活性组分的体积比为40:1；
（3）将聚乙烯醇PVA配制成0.5~2%（w/v）的水溶液，调节pH值至酸性，得到含PVA的水相溶液；其中聚乙烯醇的平均分子量为1750±50；
（4）在机械搅拌条件下，将步骤（2）所得的有机相溶液加入到40mL、0℃的步骤（3）的水相溶液中搅拌，得到的混合脂质的分散液经超速离心、分离，所得沉淀即为纳米缓释系统。
所述步骤（2）中的水浴温度为50℃。
所述步骤（2）中的有机溶剂为无水乙醇。
所述步骤（3）中用0.1mol·L-1盐酸调节溶液pH值为1~2。
所述步骤（4）中的机械搅拌速率为400r·min-1，搅拌时间为5~8min；离心转速为20,000r·min-1，离心时间为30min。
所述步骤（4）得到的纳米缓释系统经冷冻干燥得到纳米缓释系统的冻干粉，或经蒸馏水超声分散10~20min，得到纳米缓释系统的混悬液。
所述的包覆了活性组分的液-固混合脂质的纳米缓释系统，可制成冻干粉、凝胶剂、乳剂、水分散型或混悬型制剂，能单独或与化妆品的其他组分混合后形成乳液、凝胶液、水分散液、悬浮液、膏霜类、粉饼类等化妆品产品。
有益效果
（1）本发明制备的液-固混合脂质纳米粒粒径大小可控，该纳米粒可作为载体携带活性组分渗透进皮肤角质层，并通过缓释作用起到活性组分应有的作用；
（2）本发明所用的液态及固态脂质为化妆品中的常用组分，制得的纳米粒与化妆品中的其他组分具有很好的相容性；
（3）本发明制备的液-固混合脂质纳米粒的包封率较单纯的固体纳米粒有很大的提高；
（4）本发明制备方法操作简单，稳定性高。
附图说明
图1为分光光度法测定丝肽含量（甘氨酸标准曲线）（n=3）；
图2实施例1-对照实施例制得的丝肽纳米脂质缓释系统的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取3mL的市售丝肽水溶液（14.5%）样品于三口烧瓶中，加入15mL的6mol·L-1的HCl及2～3滴苯酚，封口，同时抽真空脱气，N2密封保护，油浴加热，于150℃下水解1.5h，水解完毕，将水解液旋蒸至干，用蒸馏水定容至原体积，摇匀，即得丝肽水解液。
精确称取单硬脂酸甘油酯（为固体脂质A），肉豆蔻酸异丙酯（为液体脂质B）的混合载体共200mg，其中液体脂质B的比例为5%（w/w），分散于4mL无水乙醇中，加入丝肽水解液0.1mL，于50℃水浴中，加热促使固体脂质溶解。在400r·min-1机械搅拌条件下，将所得的混合物溶液（有机相）倾入冰浴（0℃）条件下含1%PVA(w/v)的40mL酸性水相溶液中（用0.1mol·L-1盐酸调节pH值至1.2），继续搅拌5min，得丝肽-液-固混合纳米脂质载体分散液。将该分散液经20,000r·min-1的速率超速离心30min，所得沉淀用适量蒸馏水超声分散10min，得到丝肽-液-固混合脂质纳米混悬液（脂质浓度为2mg·mL-1）。
将混悬液用双蒸水稀释至脂质浓度为0.1mg·mL-1，用纳米粒度仪测定丝肽-液-固混合纳米脂质粒子的粒径；将混悬液用pH=1.20的1%PVA水溶液稀释至脂质浓度为0.1mg·mL-1，用电位分析仪测定液-固混合纳米脂质粒的表面电位，结果见表1所示。
将混悬液0.5mL置于超滤离心管中（截留分子量100,000Da），低温（4℃），14,000×g离心5min。取准确体积的滤液，于25mL具塞试管中，加2mL磷酸盐缓冲液，充分摇匀，再加1.0mL3%茚三酮乙二醇溶液，摇匀。沸水浴加热15min，冷却后，于573nm波长处测定吸光度（n=3），用分光光度法建立丝肽含量分析的标准曲线（图1），由甘氨酸标准曲线换算成丝肽的含量，并按下式计算包封率：
包封率的结果列于表1中。
将超速离心后所得的丝肽-液-固混合脂质纳米粒沉淀分别加入到9mL pH=5.8的缓冲溶液中（含一定浓度解吸附剂），超声分散，各分成三等份，置于37℃恒温水浴中，磁力搅拌，搅拌速率为60r·min-1，间隔一定时间取出全部释放液，释放液于20,000r·min-1离心5min，上清液用孔径为0.22μm水性微孔滤膜过滤，用分光光度法测定滤液中丝肽的含量，剩余的离心后的沉淀补加3mL新鲜的pH=5.8的缓冲溶液（含一定浓度解吸附剂），使纳米粒分散均匀后置于恒温水浴中，磁力搅拌，继续体外释放试验。所得体外释放实验的结果见图2。
对照实施例
精确称取单硬脂酸甘油酯200mg，丝肽水解液0.1mL，置4mL无水乙醇中，水浴50℃使固态脂质溶解。在400r·min-1机械搅拌条件下，将所得的混合物溶液加入到40mL含1%PVA（w/v）的0℃的酸性水溶液中（用0.1mol·L-1盐酸调节pH值至1.2），继续搅拌5min，得丝肽-固态纳米脂质粒分散液。将该分散液以20,000r·min-1的速率超速离心30min，所得沉淀用适量蒸馏水超声分散10min，得到丝肽-固态纳米脂质混悬液（脂质浓度为2mg·mL-1）。
将混悬液用双蒸水稀释至脂质浓度为0.1mg·mL-1，用纳米粒度仪测定丝肽-固体纳米粒子的粒径；将混悬液用pH=1.20的1%PVA水溶液稀释至脂质浓度为0.1mg·mL-1，用电位分析仪测定纳米粒的表面电位，结果见表1所示。
将上述混悬液0.5mL置于超滤离心管中（截留分子量100,000Da），低温（4℃），14,000×g离心5min。取准确体积的滤液，于25mL具塞试管中，加2mL磷酸盐缓冲液，充分摇匀，加1.0mL3%茚三酮乙二醇溶液，摇匀。沸水浴加热15min，冷却后，于573nm波长处测定吸光度（取三次测定值的平均值，n=3），并计算包封率，包封率的结果列于表1中。
将超速离心后所得的丝肽-固体脂质纳米粒沉淀分别加入到9mL pH=5.8的缓冲溶液中（含一定浓度解吸附剂），超声分散，各分成三等份，置于37℃恒温水浴中，磁力搅拌，搅拌速率为60r·min-1，间隔一定时间取出全部释放液，释放液于20,000r·min-1离心5min，上清液用孔径为0.22μm水性微孔滤膜过滤，用分光光度法测定滤液中丝肽的含量，剩余的离心后的沉淀补加3mL新鲜的pH=5.8的缓冲溶液（含一定浓度解吸附剂），使纳米粒分散均匀后置于恒温水浴中，磁力搅拌，继续体外释放试验。所得体外释放实验的结果见图2。
表1实施例1-对照实施例制得的丝肽纳米脂质载运系统的性质
表1说明，通过在固体脂质中添加了液体脂质后，所得液-固混合脂质纳米粒的包封率大大增加。原因是由于固体脂质纳米粒在制备过程中形成了一个很完整的结晶体，类似于结实的“砖墙”，而液-固混合脂质纳米粒属于不完整结晶，一般属于无定形状态，因而更便于活性组分的包覆。
图2说明，活性组分从纳米粒中的释放，呈现一种双相释放的特征。初始9小时，药物呈现快速释放，随后速度放慢呈持续的缓慢释放，并呈线性关系（线性方程见图2）。而加入了液态脂质B后，缓和了固态脂质的突释效应。
实施例2
按照实施例1制备含液态脂质B为5%（w/w）的丝肽-液-固混合脂质纳米粒的混悬液（乳液），记为1#；将空白丝肽-液-固混合脂质纳米粒（含液态脂质B为5%，但按实施例1制备时不加丝肽水解液）超声分散于蒸馏水中，并在此混悬液中加入制备实施例1时相同量的丝肽水解液，所得混合乳液记为2#。
将1#与2#乳液在两个不同的相对湿度环境下用体外称重法进行体外保湿实验（n=3），结果见表2。
表2丝肽-液-固混合脂质纳米缓释系统的体外保湿实验结果
表2说明，在低湿度（较干燥的环境）条件下，含有丝肽-液-固混合脂质纳米缓释系统乳液的持久保湿效果明显。
Claims (6)
1.一种液-固混合脂质纳米缓释系统，其特征在于：所述纳米缓释系统为液态脂质与固态脂质构成的纳米粒，以及至少一种被包覆在所述纳米粒中的活性组分组成，其中液态脂质为肉豆蔻酸异丙酯，固态脂质为单硬脂酸甘油酯；活性组分为化妆品用水溶性活性物质；其中固体脂质和液体脂质的重量比为19:1；液-固脂质纳米粒平均粒径为200～300nm；化妆品用水溶性活性物质为丝肽。
2.根据权利要求1所述的一种液-固混合脂质纳米缓释系统的制备方法，包括：
（1）在丝肽水溶液样品中加入6mol·L-1的盐酸及2～3滴苯酚，封口，同时抽真空脱气，N2密封保护，油浴加热，于150℃下水解1.5h，水解完毕，将水解液旋蒸至干，用蒸馏水定容至原体积，摇匀，即得丝肽水解液，其中丝肽水溶液和盐酸的体积比为1:5，丝肽水溶液的质量分数为14.5%；
（2）将固体脂质和液体脂质的混合载体分散于有机溶剂中，加入活性组分，水浴加热使固态脂质溶解，得到含液-固脂质及活性组分的有机相溶液；其中有机溶剂和活性组分的体积比为40:1；其中液态脂质为肉豆蔻酸异丙酯，固态脂质为单硬脂酸甘油酯；
（3）将聚乙烯醇PVA配制成0.5～2%（w/v）的水溶液，调节pH值至酸性，得到含PVA的水相溶液；
（4）在机械搅拌条件下，将步骤（2）所得的有机相溶液加入到40mL、0℃的步骤（3）的水相溶液中搅拌，得到的混合脂质的分散液经超速离心、分离，所得沉淀即为纳米缓释系统。
3.根据权利要求2所述的一种液-固混合脂质纳米缓释系统的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的水浴温度为50℃，有机溶剂为无水乙醇。
4.根据权利要求2所述的一种液-固混合脂质纳米缓释系统的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中用0.1mol·L-1盐酸调节溶液pH值为1～2。
5.根据权利要求2所述的一种液-固混合脂质纳米缓释系统的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中的机械搅拌速率为400r·min-1，搅拌时间为5～8min；离心转速为20,000r·min-1，离心时间为30min。
6.根据权利要求2所述的一种液-固混合脂质纳米缓释系统的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）得到的纳米缓释系统经冷冻干燥得到纳米缓释系统的冻干粉，或经蒸馏水超声分散10～20min，得到纳米缓释系统的混悬液。
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