CN104968368A - 固溶体组合物及其在剧痛中的用途 - Google Patents

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Abstract

本说明书公开了药物组合物、制备此类药物组合物的方法以及使用此类药物组合物治疗个体的剧痛的方法和用途。

Description

固溶体组合物及其在剧痛中的用途
本文部分继续申请依据35 U.S.C.§120请求于2012年2月3日提交的美国非临时专利申请13/365,824的优先权，所述美国非临时专利申请13/365,824是请求2011年10月31日提交的专利申请PCT/GB2011/052115的优先权的部分继续申请，所述专利申请PCT/GB2011/052115是请求2010年10月29日提交的GB 1018289.7优先权并请求2012年2月3日提交的专利申请US 13/365,828的优先权的国际专利申请，并且本文部分继续申请请求2011年8月10日提交的GB 1113730.4、2011年8月10日提交的GB 1113729.6、2011年8月10日提交的GB 1113728.8和2011年2月4日提交的GB 1101937.9的优先权，并且本文部分继续申请依据35 U.S.C.§119(e)请求于2013年1月14日提交的美国临时专利申请61/752,309和于2013年1月14日提交的美国临时专利申请61/752,356的优先权，所述申请在此均通过整体引用的方式并入。
疼痛是一种主观的且非常复杂的感知，其发信号通知个体组织损伤已经出现或可能正在出现。疼痛可能是短暂的，仅仅持续到引起疼痛的有害刺激被去除或原发损伤或病状已经痊愈，或者可能持续到损伤痊愈之后并继续维持数月或更长的一段时间。疼痛反应具有生理成分以及心理成分两者。疼痛反应引起广泛范围的感知，这些感知可以描述为：迟钝、酸痛感、尖锐刺痛感、热、冷、或冰灼感、发麻或痒感或麻木。可能在身体的一个区域中感觉到疼痛，例如你的背部、腹部或胸膛、或遍及全身(例如当身体中的所有肌肉因流感而疼痛时)。
在美国，剧痛是个体咨询医护人员的最常见的原因。这是在许多医学疾病中的一个主要症状，并且可能严重影响患者的生活质量和常规功能。就其本身而论，剧痛是一种严重的并且昂贵的健康疾病。
用于治疗剧痛的通用疗法是有限的，通常涉及多种药物的服用，并且应当了解的是不能完全缓解疼痛并且可能不能恢复生活质量。这些疗法可能需要频繁给药，可能与不期望的全身副作用相关联，并且通常提供不能令人满意的缓解。因此，仍然需要一种特别针对剧痛而开发的治疗选择，该治疗选择提供持续缓解并且同时最小化全身副作用和药物与药物相互作用的可能性。
本说明书公开了固溶体药物组合物以及用于治疗遭受剧痛病症的个体的方法。本文所公开的药物组合物可按照实质上产生脂质辅助剂传递系统的方式制备，所述脂质辅助剂传输系统能够使具有抗疼痛活性的治疗性化合物以更有效地抑制疼痛反应的方式传输。最终结果是改善了对剧痛病症的治疗。
发明内容
本说明书的方面部分地公开了包括治疗性化合物和一种或多种室温固体脂质的固溶体药物组合物。本文所公开的固溶体药物组合物可进一步包括一种或多种室温液体脂质、一种或多种稳定剂、一种或多种中和剂或其任意的组合。治疗性化合物可具有抗炎活性。
本说明书的其他方面部分地公开了一种制备本文所公开的固溶体药物组合物的方法。本文所公开的方法包括以下步骤：a)使本文所公开的治疗性化合物与一种或多种室温液体脂质在允许所述治疗性化合物溶解于脂质的条件下接触；以及b)使化合物/脂质溶液与一种或多种室温固体脂质在允许固溶体组合物形成的条件下接触。在此方法的方面中，应用加热将治疗性化合物溶解入一种或多种室温液体脂质来形成溶液。在此方法的其他方面中，步骤(a)包括：在允许所述治疗性化合物溶解于脂质的条件下，使本文所公开的治疗性化合物与一种或多种室温液体脂质和/或一种或多种稳定剂和/或一种或多种中和剂接触。
本说明书的其他方面公开了一种治疗患有剧痛病症的个体的方法，所述方法包括向个体施用其所需要的本文所公开的药物组合物的步骤，其中施用导致与剧痛病症相关联的症状减轻，从而治疗个体。
本说明书的其他方面公开了一种本文中所公开的固溶体药物组合物在用于治疗剧痛的药品的制造中的用途。
本说明书的其他方面公开了一种本文中所公开的用于治疗剧痛的固溶体药物组合物。
本说明书的其他方面公开了一种本文中所公开的固溶体药物组合物用于治疗剧痛的用途。
附图说明
图1示出了包括布洛芬的本文中所公开的固溶体组合物的差示扫描量热计(DSC)曲线图。图1A是布洛芬的DSC曲线图，只显示75℃至78℃的熔点范围；图1B是43/01的DSC曲线图，只显示41℃至45℃的熔点范围；图1C是包括43/01、35-1和PEG 400的载体的DSC曲线图，显示32℃至38℃和41℃至45℃的熔点范围；图1D是布洛芬组合物LA 35-1的DSC曲线图，显示32℃至44℃的熔点范围；图1E是布洛芬组合物LA 35-2的DSC曲线图，显示32℃至43℃的熔点范围；图1F是布洛芬组合物LA 35-1的DSC曲线图，显示32℃至42℃的熔点范围；图1G是布洛芬组合物LA 35-1的DSC曲线图，显示32℃至38℃的熔点范围；图1H是布洛芬组合物LA 35-1的DSC曲线图，显示32℃至42℃的熔点范围；
图2示出了蒿甲醚组合物LA 2-15-1的DSC曲线图，显示35℃至40℃的熔点范围。
图3示出了阿司匹林组合物LA 3-86-3的DSC曲线图，显示35℃至40℃的熔点范围。
图4示出了丹曲洛林组合物LA 3-104-2的DSC曲线图，显示34℃至39℃的熔点范围。
图5示出了双氯芬酸组合物LA 3-103的DSC曲线图，显示35℃至40℃的熔点范围。
图6示出了非诺贝特组合物LA 2-19的DSC曲线图，显示34℃至39℃的熔点范围。
图7示出了利多卡因组合物LA 3-101-2的DSC曲线图，显示34℃至40℃的熔点范围。
图8示出了萘丁美酮组合物LA 3-105-1的DSC曲线图，显示35℃至40℃的熔点范围。
图9示出了萘普生组合物LA 1-23-5的DSC曲线图，显示30℃至39℃的熔点范围。
图10示出了沙丁胺醇组合物LA 1的DSC曲线图，显示32℃至40℃的熔点范围。
图11示出了沙美特罗组合物LA 1-23-7的DSC曲线图，显示34℃至43℃的熔点范围。
图12示出了辛伐他汀组合物LA 3-83-3的DSC曲线图，显示32℃至43℃的熔点范围。
图13示出了替米沙坦组合物LA 1的DSC曲线图，显示34℃至43℃的熔点范围。
具体实施方式
本说明书公开了用于配制多种治疗性化合物的固溶体组合物。固溶体组合物是结晶固体，所述结晶固体包括溶剂原料基体(其在常温下可以是固体)和溶质，其中分子在固溶体中是以随机方式排列的而未呈有序排列。本文所公开的固溶体药物组合物充当传递系统，所述传递系统使得本文所公开的治疗性化合物能够以更有效地抑制疼痛反应的方式更有效地传递或定向到细胞、组织、器官或身体部位。所述抑制导致改进了剧痛的治疗。
例如，本文所公开的药物组合物可以促进本文所公开的治疗性化合物传递到巨噬细胞。巨噬细胞存在于两个基本路径的交叉路口处，是免疫系统也是脂类代谢中的主细胞。关于免疫系统，大多数病原体具有含脂质的表面组分，巨噬细胞可识别所述组分并接着吞噬病原体。一种可能获得这种选择性生物分布的机制在于本文所公开的药物组合物可以被设计成为利用乳糜微粒的活性。乳糜微粒是相对较大体脂蛋白颗粒，具有75nm到1,200nm的直径。包括甘油三酯(85-92％)、磷脂质(6-12％)、胆固醇(1-3％)和载脂蛋白(1-2％)，乳糜微粒将膳食脂质从肠转运至身体的其他位置。乳糜微粒是脂蛋白的五种主要组分之一，其他的是VLDL、IDL、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(LDL)，其使得脂肪和胆固醇能够在血流的水基溶液中移动。
在消化过程中，脂肪酸和胆固醇在肠胃道中通过含有脂酶的胰液和胆盐乳化的作用下经过处理产生微胶粒。这些微胶粒使得作为游离脂肪酸的脂质通过称为肠上皮细胞的小肠表皮细胞吸收。一旦进入肠上皮细胞，甘油三酯和胆固醇被组合成初生的乳糜微粒。初生的乳糜微粒主要是由甘油三酯(85％)组成并含有一些胆固醇和胆固醇酯。主要的载脂蛋白组分是载脂蛋白B-48(APOB48)。这些初生的乳糜微粒通过胞吐作用从肠道细胞释放到乳糜管、起源于小肠绒毛中的淋巴管，然后在胸导管与左锁骨下静脉连通处分泌到血流中。
当在淋巴和血液循环中，乳糜微粒与HDL交换组分。所述HDL向初生的乳糜微粒提供载脂蛋白C-II(APOC2)和载脂蛋白E(APOE)，并因此将其转变至成熟的乳糜微粒(通常简称为“乳糜微粒|”)。APOC2是脂蛋白脂酶(LPL)活性的辅因子。一旦甘油三脂存储被分布，乳糜微粒将APOC2返回到HDL(但是保留APOE)，因而成为乳糜微粒残余，现在仅仅30-50nm。APOB48和APOE对于识别在肝中用于胞吞作用和分解为脂蛋白(VLDL、LDL和HDL)的乳糜微粒残余是重要的。这些脂蛋白经感受态细胞(包含：例如，肝细胞、脂肪细胞和巨噬细胞)处理和存储。因此，在不希望受任何理论束缚的情况下，经过口服给药，本文所公开的药物组合物可以处理成胶束，同时在胃肠道中通过肠上皮细胞吸收，并且组合成初生乳糜微粒，保持与由肝吸收的乳糜微粒残留相关联，并最终装入存在于炎症组织的巨噬细胞中。
作为另一实例，本文所公开的药物组合物可以促进本文所公开的治疗性化合物传递到树突状细胞。实现本文所公开的药物组合物的选择性生物分布的一种可能机制可以是利用树突状细胞的内吞/吞噬活性。树突状细胞是形成部分哺乳动物免疫系统的免疫细胞。树突状细胞的主要功能是处理抗原材料并将其呈于免疫系统其他细胞的表面上。因而，树突状细胞的作用是作为在先天免疫和适应性免疫之间充当信使的抗原呈递细胞。树突状细胞存在于与外部环境接触的组织中，例如，皮肤(其中有称为朗格汉斯细胞的特化树突状细胞型)以及鼻、肺、胃和肠的内层。这些细胞以未成熟的状态在血液中被发现。一旦被激活，所述细胞迁徙到淋巴结，在此处其与T细胞和B细胞相互作用来启动和形成适应性免疫反应。已知树突状细胞内吞和吞噬脂质颗粒作为其环境监测和抗原呈递过程的一部分。在不希望受任何理论束缚的情况下，通过局部或吸入给药，本文所公开的药物组合物可以渗透到皮肤或鼻、肺、胃和肠的内层，通过树突状细胞内吞/吞噬，并最后装入发炎组织内存在的T细胞和/或B细胞。
除本文所公开的治疗性化合物的定向传递之外，本文所公开的固溶体药物组合物利用所使用的各种脂质的不同的熔点温度。通过控制加入的脂质的类型和数量，本文所公开的药物组合物可被制成在室温下基本为固体，但当达到体温时(例如在摄取之后)熔融。所得熔融组合物易于形成被肠吸收的胶束，组合成乳糜微粒，并最终由巨噬细胞吸收或由如上所述的树突细胞吸收。
本说明书的方面部分地公开一种固溶体组合物。本文所公开的固溶体组合物通常作为药学上可接受的组合物施用。如本文中所使用，术语“药学上可接受的”是指当施用给个体时不产生副作用、过敏反应或其他不利或不良反应的任何分子实体或组合物。如本文所使用，术语“药学上可接受的组合物”是与“药物组合物”同义，且表示活性成分(例如，本文所公开的任何治疗性化合物)的治疗有效浓度。本文所公开的药物组合物可用于医学和兽医学应用。药物组合物可以单独地施用给个体，或与其他补充性活性成分、药剂、药品或激素结合施用给个体。
为了影响本文所公开的治疗性化合物的药效，所述固溶体组合物必须具有三个特征。第一，用于所述固溶体组合物的至少一种脂质必须由至少一个脂肪酸构成，所述脂肪酸的碳链长度高于12且低于24，因此适于通过肠上皮细胞路径吸收。低于所述C12-C24链长的脂肪酸不形成脂质-药物基质，且因此所述药物通过正常吸收过程由人体吸收。虽然形成了脂质-药物基质，但高于所述C12-C24链长的脂肪酸，不能被吸收，并且药物从固溶体组合物浸出，并通过胃肠道从身体消除。
第二，治疗性化合物本身应当具有亲油性，以使其与C12-C24脂质形成固溶体基质。如下所论述，此亲油性可以是治疗性化合物(脂溶性药物制剂)所固有的，或可以使用在基质(游离酸/游离碱药物制剂、盐药物制剂和组合药物制剂)中有利于范围广泛的脂溶性药物的某些添加剂。
第三，治疗性化合物本身应当影响某种细胞类型的生物学，所述某种细胞类型通过固溶体组合物的脂质-辅助剂性质接触，并最终在体内循环。这样的构建体包含乳糜微粒、LDL微粒和HDL微粒。所接触的细胞类型可包含巨噬细胞、树突细胞及脂肪细胞和癌细胞。具有较高表面脂质含量的组织也可以优选地做为目标。这些组织包含神经组织和脑。
本说明书公开了四种一般类型的固溶体组合物，即脂溶性药物制剂、游离酸/游离碱药物制剂、盐药物制剂和组合药物制剂。使用脂溶性药物制剂配制的固溶体组合物只需要脂质组分以将本文所公开的治疗性化合物配制成固溶体组合物。在不希望受理论的限制的情况下，通常可以在加热下将脂溶性药物溶解于脂质中。在冷却后，据信，脂质组分和药物形成按其中脂质包住药物的方式组织成的脂质-药物基质。由于只存在疏水性相互作用，因此这些脂质-药物基质不存在产生固溶体组合物的有组织的对准(即，不会结晶成典型的固体形式)。
通常，具有约3.0或更高的logP的治疗性化合物适用于脂溶性药物制剂。非限制性的实例包含青蒿素类蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿素、青蒿酯和二氢青蒿素；贝特类药，如苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、非诺贝特和吉非贝齐；以及他汀类阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
脂溶性药物制剂不使用或不需要表面活性剂。此外，脂溶性药物制剂不使用或不需要非基于脂质的溶剂。
使用游离酸/游离碱药物制剂配制的固溶体组合物除了脂质组分外还需要稳定剂以将本文所公开的治疗性化合物配制成固溶体组合物。具有游离酸或游离碱的治疗性化合物在加热下可溶解于脂质中，但在冷却到室温后将结晶以形成典型的固体组合物。发生这种现象的原因是由于这些混合物的热力学性质有利于较低能量的固相。为了产生固溶体组合物，必须添加稳定剂以稳定药物并防止其在冷却后转变成典型的固相。在不希望受理论限制的情况下，据信，稳定剂在脂质-药物基质形成后将其涂覆。这种涂覆阻碍基质之间的相互作用，从而防止形成固相组合物的结晶基质所必需的对准。如此，不会发生向固相的转变，并且形成固溶体组合物。因此，稳定剂是为到典型固相的热力学转变提供屏障或者将这种转变延长到其不会发生的程度的化合物。稳定剂的实例包含液体聚乙二醇、异山梨醇二甲醚、二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧乙氧基)乙醇)、一水合醇。
通常，具有约2.2至约3.0的logP的治疗性化合物可用于游离酸/游离碱药物制剂。非限制性实例包含非甾体类抗炎药(NSAID)和氨基苯甲酸的酯。NSAID包含水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸(昔康)衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂。氨基苯甲酸的酯包含阿米洛卡因、苯唑卡因、布大卡因、氨苯丁酯、氯普鲁卡因、二甲卡因、利多卡因、美普卡因、美布他明、美布卡因、俄妥卡因、丙胺卡因、丙氧卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙美卡因、利索卡因和丁卡因。
使用盐药物制剂配制的固溶组合物除了脂质组分外还需要中和剂以将本文所公开的治疗性化合物配制成固溶体组合物。治疗性化合物盐在加热下可溶于脂质，但在冷却到室温后将结晶形成典型的固体组合物。发生这种现象的原因是由于这些混合物的热力学性质有利于较低能量的固相。为了产生固溶体组合物，必须添加中和剂以中和治疗性化合物盐，以及防止其在冷却后转变成典型的固相。在不希望受理论限制的情况下，据信，中和剂消除了盐药物中的电荷的存在。这种中和阻碍基体之间的离子相互作用，从而防止形成固相组合物的结晶基质所必需的对准。如此，不会发生到固相的转变，并且形成固溶体组合物。因此，中和剂是为到典型固相的热力学转变提供屏障或将这种转变延长到其不会发生的程度的化合物。
中和剂包含用于碱式盐药物的脂肪酸和用于酸式盐药物的三乙醇胺。中和程度取决于添加到制剂的中和剂的量。对于完全的中和，添加一摩尔当量的中和剂到制剂中。对于部分中和，添加少于一摩尔当量。部分中和在生产缓释制剂方面是有利的。在给药后，一部分药物立即对身体适用(即时生物利用率)，而另一部分的生物利用即时被延迟，直到通过中和剂中和。还可以过量添加中和剂，即，多余一摩尔当量。除了中和盐药物之外，过量中和剂也使得能够调整固溶体组合物的熔点。
通常，具有约2.2或更低的logP的治疗性化合物可用于盐药物制剂。非限制性实例包含如阿珠莫林和丹曲洛林的兰尼碱受体拮抗剂；血管紧张素II受体拮抗剂，如阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦以及缬沙坦。
固溶体组合物也可以包括脂溶性药物、游离酸/游离碱药物以及盐药物的不同组合。取决于所使用的药物，除脂质组分和药物之外，这些制剂还可以包含稳定剂、中和剂或两者。
本说明书的方面部分地公开一种治疗性化合物。治疗性化合物是在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理学活性或其他直接作用的化合物，或者来影响人体或动物身体的结构或任何功能的化合物。本文中所公开的治疗性化合物可以药学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物(例如盐酸化物)的形式使用。此外，本文中所公开的治疗性化合物可以作为外消旋体或作为单独的对映体(包含R-对映体或S-对映体)而被提供。因此，本文中所公开的治疗性化合物可以仅包括R-对映体的治疗性化合物或仅包括S-对映体的治疗性化合物，或者包含R-对映体以及S-对映体两者的组合的治疗性化合物。本文所公开的治疗性化合物可具有抗炎活性。
在一个实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够减少重度疼痛反应的抗疼痛活性。在本实施例的各方面，本文中所公开的治疗性化合物具有能够减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％的重度疼痛反应的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减少如下范围的重度疼痛反应的抗疼痛活性：例如：约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低伤害性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的各方面中，本文中所公开的治疗性化合物具有能够减少伤害性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够能够减少如下范围的伤害性疼痛反应的抗疼痛活性：例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低由疼痛的受体所介导的疼痛反应的抗疼痛活性。在该实施例的各方面中，本文中所公开的治疗性化合物具有能够降低由疼痛的受体所介导的疼痛反应例如，至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够减少如下范围中的由疼痛的受体所介导的疼痛反应的抗疼痛活性：例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约90％至约100％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低驱体痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低驱体痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的驱体痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低内脏痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低驱体痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的内脏痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低病理性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低病理性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的病理性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低神经性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低神经性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的神经性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低中枢神经性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低中枢神经性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的中枢神经性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约70％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低外周神经病理性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低外周神经病理性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的外周神经性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低单神经性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低单神经性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的单神经性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低多发性单神经性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低多发性单神经性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的多发性单神经性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低多神经性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低多神经性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的多神经性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％范围的。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低自主神经系统神经性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物具有降低自主神经系统神经性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的自主神经系统神经性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，文中所公开的治疗性化合物具有能够降低神经痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，文中所公开的治疗性化合物具有能够降低神经痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在此实施例的其他方面中，文中所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的神经痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，文中所公开的治疗性化合物具有能够降低复杂性区域疼痛综合征疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面中，文中所公开的治疗性化合物具有能够降低复杂性区域疼痛综合征疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在此实施例的其他方面中，文中所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的复杂性区域疼痛综合征疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低牵涉性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低牵涉性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的牵涉性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低阻滞性疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面，本文中所公开的治疗性化合物具有能够降低阻滞性疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的阻滞性疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低功能失调疼痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面，本文中所公开的治疗性化合物具有能够降低功能失调疼痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的功能失调疼痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低头痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面，本文中所公开的治疗性化合物具有能够降低头痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的头痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
在实施例中，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低偏头痛反应的抗疼痛活性。在此实施例的方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低偏头痛反应例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的抗疼痛活性。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物具有能够降低如下范围中的偏头痛反应的抗疼痛活性，例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。
本文中所公开的治疗性化合物可具有指示所述化合物可溶于有机溶剂中的log P值。如本文中所使用，术语“log P值”指的是化合物的分配系数(P)的对数(以10为底)，并且是亲脂性的量度。通常，P被定义为平衡时非离子化化合物在两种不混溶溶剂的混合物的两相中的浓度的比率。因此，log P＝Logl0(P)，其中P＝[不混溶溶剂1中的溶质]/[不混溶溶剂2中的溶质]。至于有机相和水相，化合物的log P值对于任何给定对的水性溶剂和有机溶剂是恒定的，并且其值可以通过本领域技术人员已知的几种相划分方法(包括例如摇瓶分析法、HPLC分析法和两种不混溶电解质溶液之间界面分析法(ITIES))来经验性地确定。
在此实施例的方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有指示所述化合物基本可溶于有机溶剂中的log P值。在此实施例的方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有指示所述化合物例如至少50％溶于有机溶剂中、至少60％溶于有机溶剂中、至少70％溶于有机溶剂中、至少80％溶于有机溶剂中、或至少90％溶于有机溶剂中的log P值。在此实施例的方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有指示所述化合物为例如约50％至约100％溶于有机溶剂中、约60％至约100％溶于有机溶剂中、约70％至约100％溶于有机溶剂中、约80％至约100％溶于有机溶剂中、或约90％至约100％溶于有机溶剂中的log P值。
在此实施例的方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有例如大于1.1、大于1.2、大于1.4、大于1.6、大于1.8、大于2.0、大于2.2、大于2.4、大于2.6、大于2.8、大于3.0、大于3.2、大于3.4、或大于3.6的log P值。在此实施例的其他方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有在例如1.8和4.0之间、2.0和4.0之间、2.1和4.0之间、2.2和4.0之间、或2.3和4.0之间、2.4和4.0之间、2.5和4.0之间、2.6和4.0之间、或2.8和4.0之间的范围内的log P值。在此实施例的其他方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有在例如3.0和4.0之间、或3.1和4.0之间、3.2和4.0之间、3.3和4.0之间、或3.4和4.0之间、3.5和4.0之间、或3.6和4.0之间的范围内的log P值。在此实施例的另外其他方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有在例如2.0和2.5之间、2.0和2.7之间、2.0和3.0之间、或2.2和2.5之间的范围内的log P值。
本文中所公开的治疗性化合物可以具有疏水性的极性表面面积。如本文中所使用，术语“极性表面面积”指的是化合物的结构中所有极性原子上的表面总和，并且是疏水性的量度。通常，这些极性原子包括例如氧、氮以及其连结的氢原子。在此实施例的方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有例如小于8.0nm2、小于7.0nm2、小于6.0nm2、小于5.0nm2、小于4.0nm2、或小于3.0nm2的极性表面面积。在此实施例的其他方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有在例如3.0nm2和6.5nm2之间、3.0nm2和6.0nm2之间、3.0nm2和5.5nm2之间、3.0nm2和5.0nm2之间、3.0nm2和4.5nm2之间、3.5nm2和6.5nm2之间、3.5nm2和6.0nm2之间、3.5nm2和5.5nm2之间、3.5nm2和5.0nm2之间、3.5nm2和4.5nm2之间、4.0nm2和6.5nm2之间、4.0nm2和6.0nm2之间、4.0nm2和5.5nm2、或4.0nm2和5.0nm2之间、4.0nm2和4.5nm2之间、或4.5nm2和5.5nm2之间的范围内的极性表面面积。在此实施例的另外其他方面中，本文中所公开的治疗性化合物可以具有在例如2.0nm2和6.5nm2之间、2.0nm2和6.0nm2之间、2.0nm2和5.5nm2之间、2.0nm2和5.0nm2之间、2.0nm2和4.5nm2之间、2.5nm2和6.5nm2之间、2.5nm2和6.0nm2之间、2.5nm2和5.5nm2之间、2.5nm2和5.0nm2或2.5nm2和4.5nm2之间的范围内的极性表面面积。
本文中所公开的治疗性化合物可以是非甾体类抗炎药(NSAID)。NSAID是具有镇痛、抗炎和解热属性的一大组治疗性化合物。NSAID通过阻断环加氧酶来减轻炎症。NSAID包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿克他利、氨克酚酸、阿明洛芬、氨芬酸、阿洛普令、氨基比林、安特非宁、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、苯恶洛芬、苄达明、布替布芬、塞来昔布、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、奥芬那君、右旋酮洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、甲嘧啶唑；依托度酸、依托昔布、苯氯布宗、联苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非宁、水杨酸羟乙酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、乳酰基氨基苯乙醚、氯索洛芬、芦米考昔、甲灭酸、美洛昔康、安乃近、甲嗪酸、莫非保松、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、烟胺比林、尼氟酸、奥沙美辛、非那西丁、哌保松、普拉洛芬、异丙安替比林、丙喹酮、丙替嗪酸、罗非昔布、水杨酰胺、双水杨酯、舒林酸、舒洛芬、噻拉米特、氨苄噻吡酯、托芬那酸、伐地昔布和佐美酸。
根据其化学结构或作用机制，可以将NSAID进行分类。NSAID的非限制性实例包括水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂和选择性环加氧酶2(COX2)抑制剂。NSAID可以是洛芬(profen)。合适的水杨酸衍生物NSAID的实例包括但不限于乙酰水杨酸(阿司匹林)、二氟尼柳和双水杨酯。合适的对氨基苯酚衍生物NSAID的实例包括但不限于扑热息痛和非那西汀。合适的丙酸衍生物NSAID的实例包括但不限于阿明洛芬、苯恶洛芬、右旋酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、引哚洛芬、酮洛芬、氯索洛芬、萘普生、奥沙普秦、普拉洛芬和舒洛芬。合适的乙酸衍生物NSAID的实例包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿克他利、氨克酚酸、氨芬酸、奥芬那君、双氯芬酸、依托度酸、联苯乙酸、芬氯酸、吲哚美辛、酮咯酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙美辛、舒林酸和佐美酸。合适的烯醇酸(昔康)衍生物NSAID的实例包括但不限于屈昔康、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康。合适的芬那酸衍生物NSAID的实例包括但不限于氟芬那酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸和托芬那酸。合适的选择性COX-2抑制剂的实例包括但不限于塞来昔布、依托昔布、非罗考昔、鲁米昔布、美洛昔康、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、帕瑞昔布、罗非昔布和伐地昔布。
本文所公开的治疗性化合物可以是PPARα激动剂。合适的PPARα激动剂的实例包括但不限于匹立尼酸(WY 14643)、GW6471和贝特类药物。
本文所公开的治疗性化合物可以是PPARβ/δ激动剂。合适的PPARβ/δ激动剂的实例包括但不限于十四烷基硫代乙酸(TTA)、GSK0660、GSK3787、GW501516(GW-501，516、GW1516、GSK-516和Endurobol)、GW0742和GW610742X。
本文所公开的治疗性化合物可以是PPARγ激动剂。合适的PPARγ激动剂的实例包括但不限于红曲霉素，四氢噻唑二酮(如罗西格列酮、吡格列酮和曲格列酮)以及T0070907。其他合适的PPARγ激动剂在Masson和Caumont-Bertrand的“PPAR激动剂化合物，制备和用途，PPAR AgonistCompounds，Preparation and Uses”(US2011/0195993)中描述，其通过全文引用的方式并入于此。
本文所公开的治疗性化合物可以是格列扎(Glitazar)(双重α和γPPAR激动剂)。合适的格列扎的实例包括但不限于阿格列扎、莫格列扎、萨格列扎和替格列扎。
本文所公开的治疗性化合物可以是免疫抑制药物。合适的免疫抑制药物的实例包括但不限于咪唑硫嘌呤和霉酚酸。
本文所公开的治疗性化合物可以是尿酸促排药物。合适的尿酸促排药物的实例包括但不限于苯溴马隆。
本文所公开的治疗性化合物可以是糖苷配基。合适的糖苷配基药物的实例包括而不限于四羟反式芪、赤松素、紫檀芪和白藜芦醇。
本文所公开的治疗性化合物可以是大麻二酚。合适的尿酸促排药物的实例包括但不限于植物性大麻素、内源性大麻素以及合成的大麻素。植物性大麻素包括四氢大麻酚(例如，δ-9-四氢大麻酚(Δ9-THC、THC)以及δ-8-四氢大麻酚(Δ8-THC))、大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、四氢次大麻酚、次大麻二酚以及大麻环萜酚。内源性大麻素包括花生四烯酸乙醇胺(花生四烯乙醇酰胺或AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、2-花生四烯酸甘油醚(noladinether))、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、花生四烯酰乙醇胺(OAE)以及溶血磷脂酰肌醇(LPI)。合成的大麻素包括卓那比醇(屈大麻酚)、纳比隆(大麻隆)、四氢大麻酚、利莫那班(SR141716)、JWH-018、JWH-073、CP-55940、二甲庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN55，212-2、JWH-133、左南曲朵(Nantrodolum)以及AM-2201。
本文所公开的治疗性化合物可以是核受体结合剂。合适的核受体结合剂的实例包括但不限于视黄酸受体(RAR)结合剂、类视黄醇X受体(RXR)结合剂、肝脏X受体(LXR)结合剂以及维生素D结合剂。
本文所公开的治疗性化合物可以是血管紧张素II受体拮抗剂。合适的血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括但不限于阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦以及缬沙坦。
本文所公开的治疗性化合物可以是乙酰基胆碱酯酶(ACE)抑制剂。合适的ACE抑制剂的实例包括但不限于含巯基试剂、含二羧酸盐试剂、含膦酸盐试剂、酪激肽(Casokinin)以及乳激肽(Lactokinin)。含巯基试剂包括卡托普利(开博通)和佐芬普利。含二羧酸盐试剂包括依那普利(Vasotec/Renitec)、雷米普利(Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace)、喹卜尼特(喹那普利)、培哚普利(Coversyl/Aceon)、赖诺普利(Listril/Lopril/Novatec/Prinivil//Zestril)、贝那普利(洛汀新)、咪达普利(Tanatril)、佐芬普利(Zofecard)以及群多普利(Mavik/Odrik/Gopten)。含膦酸盐试剂包括福辛普利(Fositen/Monopril)。
本文所公开的治疗性化合物可以是磷酸二酯酶抑制剂。合适的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括但不限于，PDE 1选择性抑制剂、PDE 2选择性抑制剂、PDE 3选择性抑制剂、PDE 4选择性抑制剂、PDE 5选择性抑制剂以及PDE 10选择性抑制剂。PDE1选择性抑制剂包括长春西汀。PDE2选择性抑制剂包括BAY 60-7550(2[(3，4-二甲氧苯基)甲基]-7[(1R)-1羟乙基]-4-苯基丁基]-5-甲基-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(1H)-酮)、EHNA(赤型-9-(2-羟基-3壬基)腺嘌呤)、羟吲哚以及PDP(9-(6-苯基-2-氧代己-3-基)-2(3，4-二甲氧基苄溴)-嘌呤-6-酮)。PDE3选择性抑制剂包括阿那格雷、西洛他唑、依诺西蒙、氨力农以及米利酮。PDE4选择性抑制剂包括氢喹维林、异丁地特、木犀草素、松叶菊碱、吡拉米司特、罗氟司特以及咯利普兰。PDE5选择性抑制剂包括阿伐那非、双嘧达莫、淫羊藿苷、4-甲基哌嗪、吡唑并嘧啶-7-1、西地那非、他达那非、乌地那非以及伐地那非。PDE10选择性抑制剂包括婴粟碱。
本文所公开的治疗性化合物可以是贝特类药物。贝特类药物是具有血脂水平修改特性的一类两亲性羧酸。这些治疗性化合物用于一系列代谢失调。一种非限制性用途是作为抗高血脂剂，其可以降低例如甘油三酯和LDL的水平并增加HDL的水平。合适的贝特类药物的实例包括但不限于苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐以及非诺贝特。
本文所公开的治疗性化合物可以是他汀类药物。他汀类药物(或羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂)是一类通过抑制HMG-CoA还原酶来用于降低低密度脂蛋白(LDL)水平和/或胆固醇水平的治疗性化合物，所述HMG-CoA还原酶在肝脏中的胆固醇的产生中起到中心作用。为了补偿降低的胆固醇可用性，肝的LDL受体的合成增加，导致增加了来自血液的LDL粒子的清除率。适当的他汀类的实例包括但不限于：阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
本文所公开的治疗性化合物可以是三烯生育酚。三烯生育酚是另一类HMG-CoA还原酶抑制剂并且可以通过诱导肝LDL受体上调和/或降低血浆LDL水平来降低LDL水平和/或胆固醇水平。适当的三烯生育酚的实例包括但不限于：γ-三烯生育酚和δ-三烯生育酚。
本文所公开的治疗性化合物可以是烟酸。烟酸是一类具有血脂水平修改特性的治疗性化合物。例如，烟酸可以通过有选择地抑制肝二酰基甘油酰基转移酶2来降低LDL，通过受体HM74和HM74A或GPR109A来减少甘油三酸酯合成和极低密度脂蛋白(VLDL)分泌。这些治疗性化合物用于一系列代谢失调。一种非限制性用途是作为抗高血脂剂，其中，所述抗高血脂剂可以抑制在脂肪组织中的脂肪分解。因为烟酸阻止了脂肪分解，这引起了在血液中的游离脂肪酸的减少，并且因此减少了肝脏分泌极低密度脂蛋白(VLDL)和胆固醇。通过降低VLDL水平，烟酸也可以增加血液中的HDL水平。适当的烟酸的实例包括但不限于：阿西莫司、烟酸、烟酰胺和维生素B3。
本文所公开的治疗性化合物可以是胆汁酸螯合剂。胆汁酸螯合剂(也称为树脂)是一类用于在胃肠道中结合胆汁的某些组分的治疗性化合物。所述胆汁酸螯合剂通过螯合胆汁酸并防止胆汁酸被肠道再吸收来破坏胆汁酸的肝肠循环。胆汁酸螯合剂对于通过螯合释放入肠的含有胆固醇的胆汁酸并且防止胆汁酸被肠再吸收来降低LDL和胆固醇特别有效。此外，胆汁酸螯合剂也可提高HDL水平。适当的胆汁酸螯合剂的实例包括但不限于：消胆胺、考来维仑和考来替泊。
本文所公开的治疗性化合物可以是胆固醇吸收抑制剂。胆固醇吸收抑制剂是一类抑制吸收来自肠的胆固醇的治疗性化合物。降低的胆固醇吸收导致在细胞的表面上LDL受体上调并且被摄入这些细胞的LDL-胆固醇增加，因此降低了在血浆中的LDL水平。适当的胆固醇吸收抑制剂的实例包括但不限于：依泽替米贝、植物甾醇、甾醇和甾烷醇。
本文所公开的治疗性化合物可以是脂肪吸收抑制剂。脂肪吸收抑制剂是一类抑制从肠道吸收脂肪的治疗性化合物。减少脂肪吸收会减少热量摄取。在一个方面，脂肪吸收抑制剂抑制胰脂酶，所述胰脂酶是分解肠内甘油三酯的酶。合适的脂肪吸收抑制剂的实例包括但不限于奥利司他。
本文所公开的治疗性化合物可以是交感神经兴奋胺。交感神经兴奋胺是一类模仿交感神经系统的递质效果的治疗性化合物，例如儿茶酚胺、肾上腺素(肾上腺素(adrenaline))、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素(noradrenaline))和/或多巴胺。交感神经兴奋胺可以充当α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能激动剂、多巴胺能激动剂、单胺氧化酶(MAO)抑制剂以及COMT抑制剂。除此之外，这样的治疗性化合物可以用于治疗心脏骤停、低血压乃至延迟早产。合适的交感神经兴奋胺的实例包括但不限于：克仑特罗、沙丁胺醇、麻黄素、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、苯丙胺、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、哌醋甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉和六氢脱氧麻黄碱。α-肾上腺素能激动剂包括去氧肾上腺素、六氢脱氧麻黄碱和伪麻黄碱。β-肾上腺素能激动剂包括克仑特罗、多巴酚丁胺、麻黄碱、异丙基肾上腺素以及沙丁胺醇。多巴胺能/去甲肾上腺素能激动剂包括可卡因(DA/NE再摄取抑制剂)、二甲磺酸赖右苯丙胺(5HT/DA/NE再摄取抑制剂)、哌醋甲酯(DA/NE再摄取抑制剂)以及亚甲基二氧吡咯戊酮(DA/NE再摄取抑制剂)。神经递质释放剂包括安非他明(DA/NE释放剂)、苄基哌嗪(DA/NE释放剂)、去甲伪麻黄碱(DA/NE释放剂)、卡西酮(DA/NE释放剂)、甲基苯丙胺(DA/NE释放剂)、甲卡西酮(DA/NE释放剂)、4-甲米雷司(DA/NE释放剂)、佩默林、苯甲吗啉(DA/NE释放剂)以及苯乙胺(DA/NE释放剂)。
本文所公开的治疗性化合物可以是兰尼碱受体拮抗剂。兰尼碱受体拮抗剂的实例包括但不限于阿珠莫林和丹曲洛林。
本文所公开的治疗性化合物可以是抗癌药物。合适的抗癌药物的实例包括但不限于：烷基化剂、抗代谢物、植物碱和类萜、拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗生素。烷基化剂包括卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、奥沙利铂和氮芥。抗代谢物包括硫唑嘌呤和巯嘌呤。植物碱和类萜包括长春花生物碱(如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨以及长春地辛)、鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、紫杉醇(如多西紫杉醇和沃塔紫杉醇)。拓扑异构酶抑制剂包括如喜树碱的I型拓扑异构酶抑制剂，例如依喜替康、依立替康、勒托替康、拓扑替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67(AR67)以及ST 1481)以及如表鬼臼毒素的II型抑制物(例如安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸酯和替尼泊苷)。细胞毒性抗生素包括放线菌素(如放线菌素D、杆菌肽素、粘杆菌素(多粘菌素E)、以及多粘菌素B)、蒽二酮(如米托蒽醌和匹杉琼)、以及蒽环霉素(如博来霉素、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素、普卡霉素和戊柔比星)。
本文所公开的治疗性化合物可以是二甲双胍、姜黄素、甘草次酸或6-姜烯酚。
本文所公开的治疗性化合物可以是抗生素。合适的交感神经兴奋胺的实例包括但不限于异烟肼、利福平、吡唪酰胺和乙胺丁醇。
本文所公开的治疗性化合物可以是抗蠕虫药。合适的抗蠕虫药的实例包括但不限于：阿巴克丁、氨基乙腈(如莫奈太尔(Monepantel))、苯并咪唑、乙胺嗪、伊维菌素、左旋咪唑、氯硝柳胺、八缩酚酸肽(Octadepsipeptide)(如艾莫德赛(Emodepside))、膦酸(美曲膦酯)、吡喹酮、螺吲哚(Spiroindole)(如得曲恩特)和苏拉明双羟萘酸噻嘧啶。苯并咪唑包括丙硫咪唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯咪唑、噻苯咪唑和三氯苯咪唑。
本文中所公开的治疗性化合物可以是抗疟药。合适的抗疟药的实例包括但不限于：阿莫地、青蒿素、阿托伐醌、氯奎、克林霉素、多西环素、盐酸氯氟、甲氟喹、伯氨喹、盐酸氯胍、乙胺嘧啶、奎宁和相关药物(如奎尼马斯(Quinimax)和奎尼丁)、六羧基蒽二酮(Rufigallol)以及磺胺(如磺胺多辛或者乙酰磺胺甲氧嗪)。青蒿素包括青蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿素、青蒿酯以及二氢青蒿素。
本文所公开的治疗性化合物可以是抗高血脂剂。存在几类抗高血脂剂(也称为降血脂剂)。所述抗高血脂剂可以在其对胆固醇谱的影响和不良反应两方面不同。例如，一些可以降低密度脂蛋白(LDL)，而其他的可以优选增加高密度脂蛋白(HDL)。临床上，试剂的选择将取决于个体的胆固醇谱、个体的心血管风险和/或个体的肝功能和肾功能。合适的抗高血脂剂的实例包括但不限于血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、贝特类药物、他汀类药物、生育三烯酚、烟酸、胆酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制剂和交感神经兴奋胺。
本文所公开的治疗性化合物可以是治疗性化合物的酯。相对于相同的治疗性化合物，治疗性化合物的酯增加logP值，但无酯修饰。可以(例如)通过治疗性化合物中存在的羧酸官能团或羟基官能团将酯基团与治疗化合物连接。治疗性化合物的酯可以具有增加的疏水性，并且因此可以溶解于减小体积的本文中所公开的溶剂中。在一些情况下，治疗性化合物的酯可以与本文中所公开的辅助剂直接组合，从而消除对溶剂的需要。在相同治疗性化合物的非酯化形式不混溶于本文中所公开的溶剂中的情况下，治疗性化合物物的酯使得能够制成本文中所公开的药物组合物。只要化合物与本文中所公开的辅助剂组合，还可以以更有效地抑制促炎性反应的方式来传递治疗性化合物的酯。在一个实施例中，为了形成治疗性化合物的乙基酯，可以将治疗性化合物与乙基酯反应。
本文所公开的固溶体药物组合物可以包括其量足以允许对个体进行常规施用的治疗性化合物。在此实施例的方面中，本文中所公开的药物组合物可以包括例如至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg或至少100mg的量的治疗性化合物。在此实施例的其他方面中，本文中所公开的药物组合物可以包含例如至少5mg、至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少1400mg或至少1500mg的量的治疗性化合物。在此实施例的其他方面中，本文中所公开的药物组合物可以包括例如约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1000mg、约850mg至约1200mg、或约1000mg至约1500mg的量的治疗性化合物。在此实施例的另外其他方面中，本文所公开的药物组合物可以包括例如约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约1500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约1500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约1500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约1500mg、约5mg至约1500mg、约5mg至约1000mg、或约5mg至约250mg的量的治疗性化合物。
在此实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可包括治疗性组合物：，其量例如按重量计少于约90％、按重量计少于约80％、按重量计少于约70％、按重量计少于约65％、按重量计少于约60％、按重量计少于约55％、按重量计少于约50％、按重量计少于约45％、按重量计少于约40％、按重量计少于约35％、按重量计少于约30％、按重量计少于约25％、按重量计少于约20％、按重量计少于约15％、按重量计少于约10％、按重量计少于约5％或按重量计少于1％。在此实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可包括治疗性组合物，其量例如按重量计约1％至90％、按重量计约1％至80％、按重量计约1％至75％、按重量计约1％至70％、按重量计约1％至65％、按重量计约1％至60％、按重量计约1％至55％、按重量计约1％至50％、按重量计约1％至45％、按重量计约1％至40％、按重量计约1％至35％、按重量计约1％至30％、按重量计约1％至25％、按重量计约1％至20％、按重量计约1％至15％、按重量计约1％至10％、按重量计约1％至5％、按重量计约2％至50％、按重量计约2％至40％、按重量计约2％至30％、按重量计约2％至20％、按重量计约2％至10％、按重量计约4％至50％、按重量计约4％至40％、按重量计约4％至30％、按重量计约4％至20％、按重量计约4％至10％、按重量计约6％至50％、按重量计约6％至40％、按重量计约6％至30％、按重量计约6％至20％、按重量计约6％至10％、按重量计约8％至50％、按重量计约8％至40％、按重量计约8％至30％、按重量计约8％至20％、按重量计约8％至15％、或按重量计约8％至12％。
在此实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可包括治疗性化合物，其量例如按重量计约0.1％至约45％、按重量计约0.1％至约40％、按重量计约0.1％至约35％、按重量计约0.1％至约30％、按重量计约0.1％至约25％、按重量计约0.1％至约20％、按重量计约0.1％至约15％、按重量计约0.1％至约10％、按重量计约0.1％至约5％、按重量计约1％至约45％、按重量计约1％至约40％、按重量计约1％至约35％、按重量计约1％至约30％、按重量计约1％至约25％、按重量计约1％至约20％、按重量计约1％至约15％、按重量计约1％至约10％、按重量计约1％至约5％、按重量计约5％至约45％、按重量计约1％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约5％至约30％、按重量计约5％至约25％、按重量计约5％至约20％、按重量计约5％至约15％、按重量计约5％至约10％、按重量计约10％至约45％、按重量计约10％至约40％、按重量计约10％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％、按重量计约10％至约20％、按重量计约10％至约15％、按重量计约15％至约45％、按重量计约15％至约40％、按重量计约15％至约35％、按重量计约15％至约30％、按重量计约15％至约25％、按重量计约15％至约20％、按重量计约20％至约45％、按重量计约20％至约40％、按重量计约20％至约35％、按重量计约20％至约30％、按重量计约20％至约25％、按重量计约25％至约45％、按重量计约25％至约40％、按重量计约25％至约35％、或按重量计约25％至约30％。
本文中所公开的治疗性化合物在本文中所公开的药物组合物中的最终浓度可以是所需的任意浓度。在所述实施例的一方面，药物组合物中的治疗性化合物的最终浓度可以是治疗有效量。在所述实施例的其他方面，药物组合物中的治疗性化合物的最终浓度可以是例如至少0.00001mg/mL、至少0.0001mg/mL、至少0.001mg/mL、至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少500mg/mL、至少700mg/mL、至少1000mg/mL、或至少1200mg/mL。在所述实施例的其他方面，溶液中本文所公开的治疗性化合物的浓度可以是例如至多1000mg/mL、至多1100mg/mL、至多1200mg/mL、至多1300mg/mL、至多1400mg/mL、至多1500mg/mL、至多2000mg/mL、至多2000mg/mL、或至多3000mg/mL。在所述实施例的其他方面，药物组合物中的治疗性化合物的最终浓度可以在例如约0.00001mg/mL至约3000mg/mL、约0.0001mg/mL至约3000mg/mL、约0.01mg/mL至约3000mg/mL、约0.1mg/mL至约3000mg/mL、约1mg/mL至约3000mg/mL、约250mg/mL至约3000mg/mL、约500mg/mL至约3000mg/mL、约750mg/mL至约3000mg/mL、约1000mg/mL至约3000mg/mL、约100mg/mL至约2000mg/mL、约250mg/mL至约2000mg/mL、约500mg/mL至约2000mg/mL、约750mg/mL至约2000mg/mL、约1000mg/mL至约2000mg/mL、约100mg/mL至约1500mg/mL、约250mg/mL至约1,500mg/mL、约500mg/mL至约1500mg/mL、约750mg/mL至约1500mg/mL、约1000mg/mL至约1500mg/mL、约100mg/mL至约1200mg/mL、约250mg/mL至约1200mg/mL、约500mg/mL至约1200mg/mL、约750mg/mL至约1200mg/mL、约1000mg/mL至约1200mg/mL、约100mg/mL至约1000mg/mL、约250mg/mL至约1000mg/mL、约500mg/mL至约1000mg/mL、约750mg/mL至约1000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.00001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL、或约0.001mg/mL至约100mg/mL的范围内。
本说明书的多个方面部分地公开一种或多种脂质。脂质可以被广义地定义为疏水的或两亲性小分子。一些脂质的两亲性质使其能够在水性环境中形成例如囊、脂质体或膜的结构。脂质的非限制性实例包括脂肪酸、甘油脂、磷脂质、鞘脂、甾醇脂质、异戊烯醇脂、糖脂质和聚酮化合物。
可用于本文中所公开的药物组合物的脂质可以是药学上可接受的脂肪酸。脂肪酸包括具有长的无支链烃链的饱和的或不饱和的羧酸。这样的安排赋予脂肪酸极性亲水性末端和不溶于水的非极性疏水末端。大部分天然存在的脂肪酸具有偶数个碳原子、通常在4和24个碳原子之间的烃链，并且可以被连接到包含氧、卤素、氮和硫的官能基团。合成的或非天然的脂肪酸可以具有3和40之间任意数目的碳原子的烃链。当存在双键时，其可以是顺式或反式的几何结构，这显著地影响分子的分子构型。顺式双键引起脂肪酸链弯曲，链中双键越多，效果越明显。大部分天然存在的脂肪酸具有顺式构型，尽管反式构型在一些天然的部分氢化的脂肪和油中确实存在。脂肪酸的实例包括但不限于羊脂酸(8：0)、壬酸(9：0)、癸酸(10：0)、十一烷酸(11：0)、月桂酸(12：0)、十三烷酸(13：0)、肉豆蔻酸(14：0)、肉豆蔻脑酸(14：1)、十五烷酸(15：0)、棕榈酸(16：0)、棕榈油酸(16：1)、十六烷酸(16：1)、十七烷酸(17：0)、硬脂酸(18：0)、油酸(18：1)、反油酸(18：1)、异油酸(18：1)、亚油酸(18：2)、亚麻酸(18：2)、α-亚麻酸(18：3)、γ-亚麻酸(18：3)、十八碳四烯酸(18：4)、十九烷酸(19：0)、花生酸(20：0)、二十烷酸(20：1)、二高-γ-亚麻酸(20：3)、米德酸(20：3)、花生四烯酸(20：4)、二十碳五烯酸(20：5)、二十一烷酸(21：0)、山嵛酸(22：0)、芥酸(22：1)、二十二碳六烯酸(22：6)、二十三烷酸(23：0)、二十四烷酸(24：0)、神经酸(24：1)、二十五烷酸(25：0)、蜡酸(26：0)、二十七烷酸(27：0)、褐煤酸(28：0)、二十九烷酸(29：0)、蜂蜜酸(30：0)、三十一烷酸(31：0)、虫漆蜡酸(32：0)、叶虱酸(33：0)、格地酸(34：0)、蜡塑酸(35：0)和三十六烷酸(36：0)。
在实施例中，脂质可以是药学上可接受的饱和或不饱和脂肪酸。在此实施例的各方面中，饱和或不饱和脂肪酸包括例如至少8个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个、至少20个、至少22个、至少24个、至少26个、至少28个、或至少30个碳原子。在此实施例的其他方面中，饱和或不饱和脂肪酸包括例如，4到24个碳原子、6到24个碳原子、8到24个碳原子、10到24个碳原子、12到24个碳原子、14到24个碳原子、或16到24个碳原子、4到22个碳原子、6到22个碳原子、8到22个碳原子、10到22个碳原子、12到22个碳原子、14到22个碳原子，或16到22个碳原子、4到20个碳原子、6到20个碳原子、8到20个碳原子、10到20个碳原子、12到20个碳原子、14到20个碳原子、或16到20个碳原子。如果是不饱和的，脂肪酸则可以具有例如1个或更多个、2个或更多个、3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个或者6个或更多个双键。
可用于本文中所公开的药物组合物的脂质可以是药学上可接受的硬脂。硬脂也称为“固体脂肪”、“室温固态脂质”或简而言之“脂肪”，其包括在正常室温(例如约20℃)下为固体的任何脂肪酸。脂肪由通常可溶于有机溶剂且通常不溶于水的多种化合物组成。药学上可接受的硬脂的混合物的实例包括但不限于一种或多种本文所公开的甘油脂的混合物、一种或多种本文所公开的二醇脂肪酸酯的混合物、多种本文所公开的聚醚脂肪酸酯的混合物和多种本文所公开的甘油酯的混合物。
可用于本文所公开的药物组合物中的固体脂肪可以是药学上可接受的甘油脂。甘油脂主要由单取代甘油，双取代甘油以及三取代甘油组成。甘油脂的其中一组是甘油酯，其中甘油的一个羟基，两个羟基或者三个羟基分别使用本文所公开的脂肪酸进行酯化，来分别生成甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯。在这些化合物中，甘油的每一羟基可以通过相同脂肪酸或不同的脂肪酸进行酯化。此外，甘油酯可以进行乙酰化以产生乙酰化甘油单酯，乙酰化甘油二酯和乙酰化甘油三酯。在此实施例的各个方面中，甘油单酯可以包括饱和的或不饱和脂肪酸，其碳链长度为C12-C24。在此实施例的其他方面中，甘油二酯可以包括一种饱和或不饱和脂肪酸，其碳链长度为C12-C24，或两种饱和或不饱和脂肪酸，每种脂肪酸碳链长度为C12-C24。在此实施例的其他方面中，甘油三酯可以包括一种饱和或不饱和脂肪酸，其碳链长度为C12-C24，两种饱和或不饱和脂肪酸，每种脂肪酸碳链长度为C12-C24，或三种饱和或不饱和脂肪酸，每种脂肪酸碳链长度为C12-C24。
在此实施例的方面，药学上可接受的脂质的混合物包括甘油一脂、甘油二脂和/或甘油三脂的混合物，其具有例如约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃、约43℃、约44℃、约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃的熔点。在此实施例的多个方面中，药学上可接受的脂质的混合物包括甘油一脂、甘油二脂和/或甘油三脂的混合物，其具有例如约30℃至约44℃、约30℃至约45℃、约30℃至约46℃、约30℃至约47℃、约30℃至约48℃、约30℃至约49℃、约30℃至约50℃、约32℃至约44℃、约32℃至约45℃、约32℃至约46℃、约32℃至约47℃、约32℃至约48℃、约32℃至约49℃、约32℃至约50℃、约34℃至约44℃、约34℃至约45℃、约34℃至约46℃、约34℃至约47℃、约34℃至约48℃、约34℃至约49℃、约34℃至约50℃、约36℃至约44℃、约36℃至约45℃、约36℃至约46℃、约36℃至约47℃、约36℃至约48℃、约36℃至约49℃、约36℃至约50℃、约38℃至约44℃、约38℃至约45℃、约38℃至约46℃、约38℃至约47℃、约38℃至约48℃、约38℃至约49℃、约38℃至约50℃、约40℃至约44℃、约40℃至约45℃、约40℃至约46℃、约40℃至约47℃、约40℃至约48℃、约40℃至约49℃、约40℃至约50℃、约42℃至约44℃、约42℃至约45℃、约42℃至约46℃、约42℃至约47℃、约42℃至约48℃、约42℃至约49℃或约42℃至约50℃的熔点。
在本实施例的其他方面，药学上可接受的脂质的混合物包括具有(例如)约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃、约43℃、约44℃、约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃的熔点的PEG脂肪酸酯混合物。在本实施例的各方面，药物可接受的脂质的混合物包括具有(例如)约30℃至约44℃、约30℃至约45℃、约30℃至约46℃、约30℃至约47℃、约30℃至约48℃、约30℃至约49℃、约30℃至约50℃、约32℃至约44℃、约32℃至约45℃、约32℃至约46℃、约32℃至约47℃、约32℃至约48℃、约32℃至约49℃、约32℃至约50℃、约34℃至约44℃、约34℃至约45℃、约34℃至约46℃、约34℃至约47℃、约34℃至约48℃、约34℃至约49℃、约34℃至约50℃、约36℃至约44℃、约36℃至约45℃、约36℃至约46℃、约36℃至约47℃、约36℃至约48℃、约36℃至约49℃、约36℃至约50℃、约38℃至约44℃、约38℃至约45℃、约38℃至约46℃、约38℃至约47℃、约38℃至约48℃、约38℃至约49℃、约38℃至约50℃、约40℃至约44℃、约40℃至约45℃、约40℃至约46℃、约40℃至约47℃、约40℃至约48℃、约40℃至约49℃、约40℃至约50℃、约42℃至约44℃、约42℃至约45℃、约42℃至约46℃、约42℃至约47℃、约42℃至约48℃、约42℃至约49℃、约42℃至约50℃的熔点的PEG脂肪酸酯混合物。
在本实施例的其他方面，药学上可接受的脂质的混合物包括具有(例如)约33℃、约34℃、约35℃、约36℃、约37℃、约38℃、约39℃、约40℃、约41℃、约42℃、约43℃、约44℃、约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃的熔点的甘油单酯、甘油二酯、和/或甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物。在本实施例的各个方面中，药学上可接受的脂质的混合物包括具有(例如)约30℃至约44℃、约30℃至约45℃、约30℃至约46℃、约30℃至约47℃、约30℃至约48℃、约30℃至约49℃、约30℃至约50℃、约32℃至约44℃、约32℃至约45℃、约32℃至约46℃、约32℃至约47℃、约32℃至约48℃、约32℃至约49℃、约32℃至约50℃、约34℃至约44℃、约34℃至约45℃、约34℃至约46℃、约34℃至约47℃、约34℃至约48℃、约34℃至约49℃、约34℃至约50℃、约36℃至约44℃、约36℃至约45℃、约36℃至约46℃、约36℃至约47℃、约36℃至约48℃、约36℃至约49℃、约36℃至约50℃、约38℃至约44℃、约38℃至约45℃、约38℃至约46℃、约38℃至约47℃、约38℃至约48℃、约38℃至约49℃、约38℃至约50℃、约40℃至约44℃、约40℃至约45℃、约40℃至约46℃、约40℃至约47℃、约40℃至约48℃、约40℃至约49℃、约40℃至约50℃、约42℃至约44℃、约42℃至约45℃、约42℃至约46℃、约42℃至约47℃、约42℃至约48℃、约42℃至约49℃、约42℃至约50℃的熔点的甘油单酯、甘油二酯、和/或甘油三酯及PEG脂肪酸酯的混合物。
本文所公开的固溶体药物组合物可以包含药学上可接受的室温固体脂质(硬脂)，其量足以形成本文所公开的固溶体组合物。在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括量为(例如)按重量计至少10％、按重量计至少20％、按重量计至少30％、按重量计至少35％、按重量计至少40％、按重量计至少45％、按重量计至少50％、按重量计至少55％、按重量计至少60％、按重量计至少65％、按重量计至少70％、按重量计至少75％、按重量计至少80％、按重量计至少85％、按重量计至少90％、按重量计至少95％、按重量计至少99％的药学上可接受的室温固体脂质(硬脂)。在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括量为(例如)按重量计约30％至约99％、按重量计约35％至约99％、按重量计约40％至约99％、按重量计约45％至约99％、按重量计约50％至约99％、按重量计约30％至约98％、按重量计约35％至约98％、按重量计约40％至约98％、按重量计约45％至约98％、按重量计约50％至约98％、按重量计约30％至约95％、按重量计约35％至约95％、按重量计约40％至约95％、按重量计约45％至约95％或按重量计约50％至约95％的药学上可接受的室温固体脂质(硬脂)。在本实施例的又一其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括量为(例如)按重量计约70％至约97％、按重量计约75％至约97％、按重量计约80％至约97％、按重量计约85％至约97％、按重量计约88％至约97％、按重量计约89％至约97％、按重量计约90％至约97％、按重量计约75％至约96％、按重量计约80％至约96％、按重量计约85％至约96％、按重量计约88％至约96％、按重量计约89％至约96％、按重量计约90％至约96％、按重量计约75％至约93％、按重量计约80％至约93％、按重量计约85％至约93％、按重量计约88％至约93％、按重量计约89％至约93％或按重量计约90％至约93％的药学上可接受的室温固体脂质(硬脂)。
市售药学上可接受的甘油脂的混合物包括但不限于可可油、PEG-6硬脂酸和乙二醇棕榈酸硬脂酸酯和PEG-32硬脂酸的混合物(1500；63)、三鲸蜡硬脂醇聚醚-4-磷酸酯和乙二醇棕榈硬脂酸酯和二乙二醇棕榈硬脂酸酯的混合物(75)、单硬脂酸甘油酯和PEG-75硬脂酸酯的混合物鲸蜡醇和乙氧基化脂肪醇(硬脂醇聚醚-2，硬脂醇聚醚-20)的混合物具有约33℃熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物(33/01)，具有约39℃熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物(39/01)、具有约43℃熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物(43/01)、单硬脂酸甘油酯40-55(I型)和甘油二酯的混合物(甘油单酯和甘油二酯)以及中链甘油三酯的混合物(亲脂WL1349)。
可用于本文所公开的药物组合物的硬脂可以是药学上可接受的二元醇脂肪酸酯。药学上可接受的二元醇脂肪酸酯可以是二元醇的单酯、二元醇的二酯或二元醇的三酯。二元醇脂肪酸酯包括但不限于：乙二醇脂肪酸酯、二乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯以及二丙烯脂肪酸酯。二元醇脂肪酸酯的非限制性实例包括(例如)：乙二醇辛酸酯、乙二醇壬酸酯、乙二醇癸酸酯、乙二醇十一酸酯、乙二醇月桂酸酯、乙二醇十三酸酯、乙二醇豆蔻酸酯、乙二醇十四酸酯、乙二醇十五酸酯、乙二醇棕榈酸酯、乙二醇棕榈油酸酯、乙二醇十六酸酯、乙二醇十七酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸棕榈酸酯、乙二醇丙油酸酯、乙二醇反式油酸酯、乙二醇疫酸酯、乙二醇亚油酸酯、乙二醇反亚油酸酯、乙二醇α-亚麻酸酯、乙二醇γ-亚麻酸酯、乙二醇十八碳四烯酸酯、乙二醇辛癸酸酯(capprylocaprate)、乙二醇二辛癸酸酯(dicapprylocaprate)、丙二醇辛酸酯、二乙二醇壬酸酯、二乙二醇壬酸酯、二乙二醇十一酸酯、二乙二醇月桂酸酯、二乙二醇十一酸酯、二乙二醇肉豆蔻酸酯、二乙二醇十四酸酯、二乙二醇十五酸酯、二乙二醇棕榈酸酯、二乙二醇棕榈油酸酯、二乙二醇十六酸酯、二乙二醇十七酸酯、二乙二醇硬脂酸酯、二乙二醇硬脂酸棕榈酸酯、二乙二醇油酸酯、二乙二醇反式油酸酯、二乙二醇疫酸酯、二乙二醇亚油酸酯、二乙二醇反亚油酸酯、二乙二醇α-亚麻酸酯、二乙二醇γ-亚麻酸酯、二乙二醇十八碳四烯酸酯、二乙二醇辛癸酸酯、二乙二醇二辛癸酸酯、丙二醇辛酸酯、丙二醇壬酸酯、丙二醇癸酸酯、丙二醇十一酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇十三酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇十四酸酯、丙二醇十五酸酯、丙二醇棕榈酸酯、丙二醇棕榈油酸酯、丙二醇十六酸酯、丙二醇十七酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸棕榈酸酯、丙二醇油酸盐、丙二醇反式油酸酯、丙二醇疫酸酯、丙二醇亚油酸盐、丙二醇反式亚油酸盐、丙二醇α-亚麻酸酯、丙二醇γ-亚麻酸酯、丙二醇十八碳四烯酸酯、丙二醇辛癸酸酯、丙二醇二辛癸酸酯(dicapprylocaprate)、二丙二醇辛酸酯、二丙二醇壬酸酯、二丙二醇癸酸盐、二丙二醇十一酸酯、二丙二醇月桂酸酯、二丙二醇十三酸酯、二丙二醇肉豆蔻酸酯、二丙二醇十四酸酯、二丙二醇十五酸酯、二丙二醇棕榈酸酯、二丙二醇棕榈油酸盐、二丙二醇十六酸酯、二丙二醇十七酸酯、二丙二醇硬脂酸酯、二丙二醇硬脂酸棕榈酸酯、二丙二醇油酸盐、二丙二醇反式油酸酯、二丙二醇疫酸酯、二丙二醇亚油酸盐、二丙二醇反式亚油酸盐、二丙二醇α-亚麻酸酯、二丙二醇γ-亚麻酸酯、二丙二醇十八碳四烯酸酯、二丙二醇辛癸酸酯、二丙二醇二辛癸酸酯、或其任意组合。
市售药学上可接受的二元醇脂肪酸酯包括但不限于：丙二醇单硬脂酸棕榈酸酯丙二醇双十八醇辛癸酸酯(PG)、丙二醇单十二酸酯(I型)(FCC)丙二醇单月桂酸酯(II型)(90)、丙二醇单辛酸酯(I型)(PGMC)以及丙二醇单辛酸酯(II型)(90)。
在本文中所公开的药物组合物中有用的硬脂可以是药学上可接受的聚醚脂肪酸酯。药学上可接受的聚醚脂肪酸酯可以是聚醚的单脂肪酸酯、聚醚的二脂肪酸酯或聚醚的三脂肪酸酯。聚醚脂肪酸酯包括但不限于：PEG脂肪酸酯、PEG甘油基脂肪酸、PEG脂肪酸酯甘油酯、PPG脂肪酸酯、PPG甘油基脂肪酸以及PPG脂肪酸酯甘油酯。PEG或PPG的分子量可以是，例如，5-20,000。聚醚脂肪酸酯的非限制性实例包括，例如：PEG辛酸酯、PEG壬酸酯、PEG癸酸酯、PEG十一酸酯、PEG十二酸酯、PEG十三酸脂、PEG肉豆蔻酸酯、PEG肉豆蔻酸醇酯、PEG十五环化酸酯、PEG棕榈酸酯、PEG棕榈油酸酯、PEG十六酸酯、PEG十七酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG硬脂酸棕榈酸酯、PEG油酸酯、PEG反油酸酯、PEG疫酸酯、PEG亚油酸酯、PEG反亚油酸酯、PEGα-亚麻酸酯、PEGγ-亚麻酸酯、PEG十八碳四烯酸酯、PEG十八醇辛癸酸酯、PEG双十八醇辛癸酸酯、PEG甘油基辛酸酯、PEG甘油基壬酸酯、PEG甘油基癸酸酯、PEG甘油基十一酸酯、PEG甘油基十二酸酯、PEG甘油基十三酸酯、PEG甘油基肉豆蔻酸酯、PEG甘油基肉豆蔻酸醇酯、PEG甘油基十五环化酸酯、PEG甘油基棕榈酸酯、PEG甘油基棕榈油酸酯、PEG甘油基十六酸酯、PEG甘油基十七酸酯、PEG甘油基硬脂酸酯、PEG甘油基硬脂酸棕榈酸酯、PEG甘油基油酸酯、PEG甘油基反油酸酯、PEG甘油基疫酸酯、PEG甘油基亚油酸酯、PEG甘油基反亚油酸酯、PEG甘油基α-亚麻酸酯、PEG甘油基γ-亚麻酸酯、PEG甘油基十八碳四烯酸酯、PEG甘油基十八醇辛癸酸酯、PEG甘油基双十八醇辛癸酸酯、辛酰基PEG甘油酯、壬酰基PEG甘油酯、己酰基PEG甘油酯、十一酰基PEG甘油酯、十二酰基PEG甘油酯、十三酰基PEG甘油酯、肉豆蔻酰基PEG甘油酯、肉豆蔻醇酰基PEG甘油酯、十五环化酰基PEG甘油酯、棕榈酰基PEG甘油酯、棕榈油酰基PEG甘油酯、十六酰基PEG甘油酯、十七酰基PEG甘油酯、硬脂酰基PEG甘油酯、硬脂棕榈酰基PEG甘油酯、油酰基PEG甘油酯、反油酰基PEG甘油酯、疫酰基PEG甘油酯、亚油酰基PEG甘油酯、反亚油酰基PEG甘油酯、α-亚麻酰基PEG甘油酯、γ-亚麻酰基PEG甘油酯、十八碳四烯酰基PEG甘油酯、十八醇辛癸酰基PEG甘油酯、双十八醇辛癸酰基PEG甘油酯、PPG辛酸酯、PPG壬酸酯、PPG癸酸酯、PPG十一酸酯、PPG十二酸酯、PPG十三酸酯、PPG肉豆蔻酸酯、PPG肉豆蔻酸醇酯、PPG十五环化酸酯、PPG棕榈酸酯、PPG棕榈油酸酯、PPG十六酸酯、PPG十七酸酯、PPG硬脂酸酯、PPG硬脂酸棕榈酸酯，PPG油酸酯、PPG反油酸酯、PPG疫酸酯、PPG亚油酸酯、PPG反亚油酸酯、PPGα-亚麻酸酯、PPGγ-亚麻酸酯、PPG十八碳四烯酸酯、PPG十八醇辛癸酸酯、PPG双十八醇辛癸酸酯、PPG甘油基辛酸酯、PPG甘油基壬酸酯、PPG甘油基癸酸酯、PPG甘油基十一酸酯、PPG甘油基十二酸酯、PPG甘油基十三酸酯、PPG甘油基肉豆蔻酸酯、PPG甘油基肉豆蔻酸醇酯、PPG甘油基十五环化酸酯、PPG甘油基棕榈酸酯、PPG甘油基棕榈油酸酯、PPG甘油基十六酸酯、PPG甘油基十七酸酯、PPG甘油基硬脂酸酯、PPG甘油基硬脂酸棕榈酸酯、PPG甘油基油酸酯、PPG甘油基反油酸酯、PPG甘油基疫酸酯、PPG甘油基亚油酸酯、PPG甘油基反亚油酸酯、PPG甘油基α-亚麻酸酯、PPG甘油基γ-亚麻酸酯、PPG甘油基十八碳四烯酸酯、PPG甘油基十八醇辛癸酸酯、PPG甘油基双十八醇辛癸酸酯、辛酰基PPG甘油酯、壬酰基PPG甘油酯、己酰基PPG甘油酯、十一酰基PPG甘油酯、十二酰基PPG甘油酯、十三酰基PPG甘油酯、肉豆蔻酰基PPG甘油酯、肉豆蔻醇酰基PPG甘油酯、十五环化酰基PPG甘油酯、棕榈酰基PPG甘油酯、棕榈油酰基PPG甘油酯、十六酰基PPG甘油酯、十七酰基PPG甘油酯、硬脂酰基PPG甘油酯、硬脂棕榈酰基PPG甘油酯、油酰基PPG甘油酯、反油酰基PPG甘油酯、疫酰基PPG甘油酯、亚油酰基PPG甘油酯、反亚油酰基PPG甘油酯、α-亚麻酰基PPG甘油酯、γ-亚麻酰基PPG甘油酯、十八碳四烯酰基PPG甘油酯、十八醇辛癸酰基PPG甘油酯、双十八醇辛癸酰基PPG甘油酯、或其任意组合。
市售的药学上可接受的聚醚脂肪酸酯包括但不限于辛酰己酰基聚乙二醇-8甘油酯PEG-8蜂蜡月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE44/14)、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE50.13)、亚油酰聚乙二醇-6甘油酯(M2125CS)、油酰聚乙二醇-6甘油酯(M1944CS)和月桂酰聚乙二醇-6甘油酯(M2130CS)。
适用于本文所公开的药物组合物的另一种脂质可以是药学上可接受的室温液体脂质。室温液体脂质也被称为“液体脂肪”，其包括在正常室温(例如，像约20℃)下为液体的任何脂肪酸。室温液体脂质包括一批广泛的化合物，这些化合物通常溶于有机溶剂且通常不溶于水。药学上可接受的室温液体脂质的混合物的例子包括但不限于本文所公开的一种或多种脂肪酸的混合物、一种或多种部分水解的脂肪的混合物以及一种或多种部分氢化的脂肪的混合物。
药学上可接受的室温液体脂质包括药学上可接受的部分氢化的脂肪。氢化过程对不饱和脂质加氢原子、消除双键并使它们成为部分或完全饱和的脂质。部分氢化是化学性的而不是酶促的，其将顺式异构体的一部分转变成反式不饱和脂质而不是将它们完全氢化。在第一反应步骤中，加一个氢，而其他配位不饱和碳连接于催化剂。第二步骤是对剩下的碳加氢，产生饱和脂肪酸。第一步骤是可逆的，使得氢被再吸附在催化剂上并且重新形成双键。仅加了一个氢的中间体不合双键并且可自由旋转。因此，双键可以顺式或反式的形式重新形成，其中的反式是有利的，而不管起始材料如何。
本文所公开的固溶体药物组合物可以包括其量足以溶解本文所公开的治疗性化合物的室温液体脂质。在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括例如按重量计小于约90％、按重量计小于约80％、按重量计小于约70％、按重量计小于约65％、按重量计小于约60％、按重量计小于约55％、按重量计小于约50％、按重量计小于约45％、按重量计小于约40％、按重量计小于约35％、按重量计小于约30％、按重量计小于约25％、按重量计小于约20％、按重量计小于约15％、按重量计小于约10％、按重量计小于约5％或按重量计小于约1％的量的室温液体脂质。在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括其量在以下范围内的室温液体脂质，例如按重量计约1％至90％、按重量计约1％至约80％、按重量计约1％至约70％、按重量计约1％至约60％、按重量计约1％至约50％、按重量计约1％至约40％、按重量计约1％至约30％、按重量计约1％至约20％、按重量计约1％至约10％、按重量计约2％至约50％、按重量计约2％至约40％、按重量计约2％至约30％、按重量计约2％至约20％、按重量计约2％至约10％、按重量计约4％至约50％、按重量计约4％至约40％、按重量计约4％至约30％、按重量计约4％至约20％、按重量计约4％至约10％、按重量计约6％至约50％、按重量计约6％至约40％、按重量计约6％至约30％、按重量计约6％至约20％、按重量计约6％至约10％、按重量计约8％至约50％、按重量计约8％至约40％、按重量计约8％至约30％、按重量计约8％至约20％、按重量计约8％至约15％或按重量计约8％至12％。
药学上可接受的室温液体脂质的例子包括甘油一酯，其中包括但不限于甘油单肉豆蔻脑酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单十六酸酯、甘油单油酸酯、甘油单反式油酸酯、甘油单疫油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单反亚油酸、甘油单亚麻酸酯、甘油单十八碳四烯酸酯、甘油单二十碳烯酸酯、甘油单哌醋甲酯、甘油单花生四烯酸酯、甘油单二十碳五烯酸酯、甘油单芥酸酯、甘油二十二碳六烯酸酯以及甘油单二十四酸酯。
市售的药学上可接受的室温液体脂质包括但不限于甘油基二山嵛酸酯(888)、甘油山嵛酸酯(EATO)、甘油一硬脂酸二棕榈酸酯(BiogapressVegetalBM297ATO)、甘油二硬脂酸酯(I型)(ATO5)以及甘油单亚油酸酯(MAISINETM35-1)。
本说明书的各方面部分地公开了一种稳定剂。稳定剂是一种与存在于本文所公开的治疗性化合物上的游离酸或碱相互作用以屏蔽电荷，从而阻止治疗性化合物/脂质矩阵之间的相互作用并且防止形成固相组合物的晶体矩阵来说所必需的排列的化合物。因此，稳定剂阻止组合物热力学转变至传统固相或将该转变延长至其不会发生的程度。
稳定剂的实例包括液体乙二醇聚合物、一元醇、异山梨醇二甲醚以及二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)
本文所公开的药物组合物可以包含量足以稳定存在于本文所公开的治疗性化合物中的游离酸或游离碱的稳定剂。在此实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可包含稳定剂，其量例如按重量计少于约40％、按重量计少于约35％、按重量计少于约30％、按重量计少于约25％、按重量计少于约20％、按重量计少于约19％、按重量计少于约18％、按重量计少于约17％、按重量计少于约16％、按重量计少于约15％、按重量计少于约14％、按重量计少于约13％、按重量计少于约12％、按重量计少于约11％、按重量计少于约10％、按重量计少于约9％、按重量计少于约8％、按重量计少于约7％、按重量计少于约6％、按重量计少于约5％、按重量计少于约4％、按重量计少于约3％、按重量计少于约2％、或少于约1％。在此实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以以包含稳定剂，其量例如按重量计约1％至约5％、按重量计约1％至约7％、按重量计约1％至约10％、按重量计约1％至约12％、按重量计约1％至约15％、按重量计约1％至约18％、按重量计约1％至约20％、按重量计约2％至约5％、按重量计约2％至约7％、按重量计约2％至约10％、按重量计约2％至约12％、按重量计约2％至约15％、按重量计约2％至约18％、按重量计约2％至约20％、按重量计约3％至约5％、按重量计约3％至约7％、按重量计约3％至约10％、按重量计约3％至约12％、按重量计约3％至约15％、按重量计约3％至约18％、按重量计约3％至约20％、按重量计约4％至约5％、按重量计约4％至约7％、按重量计约4％至约10％、按重量计约4％至约12％、按重量计约4％至约15％、按重量计约4％至约18％、按重量计约4％至约20％、按重量计约5％至约7％、按重量计约5％至约10％、按重量计约5％至约12％、按重量计约5％至约15％、按重量计约5％至约18％、按重量计约5％至约20％、按重量计约6％至约7％、按重量计约6％至约10％、按重量计约6％至约12％、按重量计约6％至约15％、按重量计约6％至约18％、按重量计约6％至约20％、按重量计约7％至约10％、按重量计约7％至约12％、按重量计约7％至约15％、按重量计约7％至约18％、按重量计约7％至约20％、按重量计约8％至约10％、按重量计约8％至约12％、按重量计约8％至约15％、按重量计约8％至约18％、按重量计约8％至约20％、按重量计约9％至约10％、按重量计约9％至约12％、按重量计约9％至约15％、按重量计约9％至约18％、按重量计约9％至约20％、按重量计约10％至约12％、按重量计约10％至约15％、按重量计约10％至约18％或按重量计约10％至约20％。
本文所公开的稳定剂因其以不使大量溶质溶解的量使用而非溶剂。因此，本文所公开的固溶体组合物中所使用的稳定剂的量导致不超过85％的本文所公开的治疗性化合物的溶解。在此实施例的多个方面中，本文所公开的固溶体组合物中所使用的稳定剂的量导致例如不超过80％、不超过75％、不超过70％、不超过65％、不超过60％、不超过55％、不超过50％、不超过45％、不超过40％、不超过35％、不超过30％、不超过25％、不超过20％、不超过15％、不超过10％或不超过5％的本文所公开的治疗性化合物溶解。
在实施例中，乙二醇聚合物可包括药学上可接受的PEG聚合物。PEG聚合物也称为聚环氧乙烷(PEO)聚合物或聚氧乙烯(POE)聚合物，其可通过环氧乙烷的聚合来制备，并且可从100g/mol到10,000,000g/mol的大范围分子量的PEG聚合物中在市场上购得。具有低分子质量的PEG聚合物为液体或低熔点固体，而具有较高分子质量的PEG聚合物为固体。在此实施例的一个方面中，用作稳定剂的PEG聚合物是液体PEG聚合物。在此实施例的多个方面中，PEG聚合物具有例如不超过100g/mol、不超过200g/mol、不超过300g/mol、不超过400g/mol、不超过500g/mol、不超过600g/mol、不超过700g/mol、不超过800g/mol、不超过900g/mol或不超过1000g/mol的分子量。
PEG聚合物包括但不限于PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1100、PEG 1200、PEG 1300、PEG 1400、PEG 1500、PEG 1600、PEG 1700、PEG1800、PEG 1900、PEG 2000、PEG 2100、PEG 2200、PEG 2300、PEG 2400、PEG 2500、PEG 2600、PEG 2700、PEG 2800、PEG 2900、PEG 3000、PEG3250、PEG 3350、PEG 3500、PEG 3750、PEG 4000、PEG 4250、PEG 4500、PEG 4750、PEG 5000、PEG 5500、PEG 6000、PEG 6500、PEG 7000、PEG7500、PEG 8000、PEG 8500、PEG 9000、PEG 9500、PEG 10000、PEG 11000、PEG 12000、PEG 13000、PEG 14000、PEG 15000、PEG 16000、PEG 17000、PEG 18000、PEG 19000或PEG 20000。
在另一个实施例中，二醇聚合物可以包括药学上可接受的聚丙二醇(PPG)聚合物。PPG聚合物也称为聚环氧丙烷(PPO)聚合物或聚氧化丙烯(POP)聚合物，其可以通过环氧丙烷的聚合来制备，并且可以从100g/mol到10,000,000g/mol大范围分子量的PPG聚合物在市场上购得。具有小分子质量的PPG聚合物为液体或低熔点固体，而具有较高分子质量的PPG聚合物为固体。在此实施例的一方面，用作稳定剂的PPG聚合物是液体PPG聚合物。在此实施例的多个方面，PPG聚合物具有例如不超过100g/mol、不超过200g/mol、不超过300g/mol、不超过400g/mol、不超过500g/mol、不超过600g/mol、不超过700g/mol、不超过800g/mol、不超过900g/mol或不超过1000g/mol的分子量。
PPG聚合物包括但不限于PPG 100、PPG 200、PPG 300、PPG 400、PPG 500、PPG 600、PPG 700、PPG 800、PPG 900、PPG 1000、PPG 1100、PPG 1200、PPG 1300、PPG 1400、PPG 1500、PPG 1600、PPG 1700、PPG1800、PPG 1900、PPG 2000、PPG 2100、PPG 2200、PPG 2300、PPG 2400、PPG 2500、PPG 2600、PPG 2700、PPG 2800、PPG 2900、PPG 3000、PPG3250、PPG 3350、PPG 3500、PPG 3750、PPG 4000、PPG 4250、PPG 4500、PPG 4750、PPG 5000、PPG 5500、PPG 6000、PPG 6500、PPG 7000、PPG7500、PPG 8000、PPG 8500、PPG 9000、PPG 9500、PPG 10000、PPG 11000、PPG 12000、PPG 13000、PPG 14000、PPG 15000、PPG 16000、PPG 17000、PPG 18000、PPG 19000或PPG 20000。
一元醇也可以用作稳定剂。在本实施例的各方面，一元醇可以是例如C2-4醇、C1-4醇、C1-5醇、C1-7醇、C1-10醇、C1-15醇或C1-20醇。一元醇的例子包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇以及1-十六烷醇。
本说明书的多个方面部分地公开一种或多种中和剂。中和剂是一种化合物，其与本文所公开的治疗性化合物相互作用，是中和治疗性化合物溶解时所产生的离子电荷的盐，由此阻碍治疗性化合物/脂质基质之间的离子相互作用，这防止了形成固相组合物的晶体基质所必需的对准。因此，中和剂防止组合物向典型固相的热力学转变或者将这种转变延长到其不会发生的程度。中和剂的实例包括本文所公开的用于碱式盐药物的脂肪酸和用于酸式盐药物的乙酸钠或三乙醇胺。
使用的中和剂的量基于所要电荷中和的程度。对于完全的中和，将相对于治疗性化合物的一摩尔当量的中和剂添加到制剂中。对于部分中和，添加少于一摩尔当量。部分中和在生产缓释制剂方面是有利的。在给药后，治疗性化合物的一部分被立即对身体适用(即时生物利用率)，同时另一部分的生物利用率被延迟直到治疗性化合物通过中和剂被中和。还可以过量添加中和剂，即，相对于治疗性化合物的超过一摩尔当量。除中和盐药物之外，过量中和剂也使得能够调整固溶体组合物的熔点
在本实施例的各方面，本文所公开的药物组合物可以包括例如至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg或至少100mg的量的中和剂。在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括例如至少5mg、至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少1400mg或至少1500mg的量的中和剂。在本实施例的其他方面，本文中所公开的药物组合物可以包括中和剂。在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括例如约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约1500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约1500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约1500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约1500mg、约5mg至约150mg、约5mg至约1000mg或约5mg至约250mg的量的中和剂。
在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括例如按重量计小于约90％、按重量计小于约80％、按重量计小于约70％、按重量计小于约65％、按重量计小于约60％、按重量计小于约55％、按重量计小于约50％、按重量计小于约45％、按重量计小于约40％、按重量计小于约35％、按重量计小于约30％、按重量计小于约25％、按重量计小于约20％、按重量计小于约15％、按重量计小于约10％、按重量计小于约5％或按重量计小于约1％的量的中和剂。在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括例如按重量计约1％至90％、按重量计约1％至约80％、按重量计约1％至约75％、按重量计约1％至约70％、按重量计约1％至约65％、按重量计约1％至约60％、按重量计约1％至约55％、按重量计约1％至约50％、按重量计约1％至约45％、按重量计约1％至约40％、按重量计约1％至约35％、按重量计约1％至约30％、按重量计约1％至约25％、按重量计约1％至约20％、按重量计约1％至约15％、按重量计约1％至约10％、按重量计约1％至约5％、按重量计约2％至约50％、按重量计约2％至约40％、按重量计约2％至约30％、按重量计约2％至约20％、按重量计约2％至约10％、按重量计约4％至约50％、按重量计约4％至约40％、按重量计约4％至约30％、按重量计约4％至约20％、按重量计约4％至约10％、按重量计约6％至约50％、按重量计约6％至约40％、按重量计约6％至约30％、按重量计约6％至约20％、按重量计约6％至约10％、按重量计约8％至约50％、按重量计约8％至约40％、按重量计约8％至约30％、按重量计约8％至约20％、按重量计约8％至约15％或按重量计约8％至12％的量的中和剂。
在本实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物可以包括例如按重量计约0.1％至约45％、按重量计约0.1％至约40％、按重量计约0.1％至约35％、按重量计约0.1％至约30％、按重量计约0.1％至约25％、按重量计约0.1％至约20％、按重量计约0.1％至约15％、按重量计约0.1％至约10％、按重量计约0.1％至约5％、按重量计约1％至约45％、按重量计约1％至约40％、按重量计约1％至约35％、按重量计约1％至约30％、按重量计约1％至约25％、按重量计约1％至约20％、按重量计约1％至约15％、按重量计约1％至约10％、按重量计约1％至约5％、按重量计约5％至约45％按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约5％至约30％、按重量计约5％至约25％、按重量计约5％至约20％、按重量计约5％至约15％、按重量计约5％至约10％、按重量计约10％至约45％、按重量计约10％至约40％、按重量计约10％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％、按重量计约10％至约20％、按重量计约10％至约15％、按重量计约15％至约45％、按重量计约15％至约40％、按重量计约15％至约35％、按重量计约15％至约30％、按重量计约15％至约25％、按重量计约15％至约20％、按重量计约20％至约45％、按重量计约20％至约40％、按重量计约20％至约35％、按重量计约20％至约30％、按重量计约20％至约25％、按重量计约25％至约45％、按重量计约25％至约40％、按重量计约25％至约35％、或按重量计约25％至约30％的量的中和剂。
可选地，本文所公开的药物组合物可包括药学上可接受的载体，所述载体有利于将活性成分处理成药学上可接受的组合物。如本文所用的，术语“药理学上可接受的载体”与“药理学载体”同义，且表示给药时基本无长期或永久有害作用并包含例如“药理学上可接受的载体、稳定剂、稀释剂、添加剂、辅助剂或赋形剂”的术语的任何载体。所述载体通常与活性化合物混合、或允许稀释或围封活性化合物，并且可为固体、半固体或液体试剂。应理解，活性成分可在所要载体或稀释剂中可溶或可作为悬浮剂传递。可使用各种药学上可接受的载体中的任一者，其包括但不限于：水介质，例如，水、盐水、甘氨酸、透明质酸等；固体载体，例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等；溶剂；分散介质；包衣；抗细菌剂和抗真菌剂；等渗剂和吸收延迟剂；或任何其他非活性成分。药理学上可接受的载体的选择可取决于给药模式。除非任何药理学上可接受的载体与活性成分不相容，否则可以考虑将其用于药物上可接受的组合物。这些药物载体的特定用途的非限制性实例可发现于以下各者中：《药物剂型和药物传递系统》(Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems)(Howard C.Ansel等人编辑，Lippincott Williams&Wilkins出版社，1999年第7版)；REMINGTON：药物科学与实践(THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)(Alfonso R.Gennaro编辑，Lippincott，Williams&Wilkins，2000年第20版)；Goodman&Gilman的治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(JoelG.Hardman等人编辑，McGraw-Hill Professional出版社，2001年第10版)；和药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(RaymondC.Rowe等人，APhA Publications，2003年第4版)。这些协议是常规程序，并且任何修改都在本领域普通技术人员的范围中并来自本文的教示。
本文所公开的药物组合物可选地包括，但不限于其他药学上可接受的组分(或药物组分)，包括但不限于：缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧化剂、渗透压调节剂、生理物质、药理物质、填充剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等等。各种缓冲剂和调节pH的手段可用于制备本文所公开的药物组合物，前提是得到的制剂是药学上可接受的。这类缓冲液包括但不限于：乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水和硼酸盐缓冲剂。应当理解，酸或碱可按需要用于调节组合物的pH值。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化的羟基苯甲醚和丁基化的羟基甲苯。有用的防腐剂包括但不限于：苯扎氯胺、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、稳定化氧氯组合物和螯合剂，例如，DTPA或DTPA-双酰胺、钙DTPA和CaNaDTPA-双酰胺。用于药物组合物的张力调节剂包括但不限于：盐(例如，氯化钠、氯化钾)、甘露醇或甘油及其他药学上可接受的张力调节剂。所述药物组合物可作为盐的提供，并且能与许多酸(包括但不限于：盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等)形成盐。盐倾向于比对应的游离碱形式更溶于水或其他质子溶剂。应当理解，药理学领域已知的这些和其他物质可包括在药物组合物中。
在一个实施例中，本文所公开的药物组合物在室温下是固体。在本实施例的各方面，本文所公开的药物组合物可以在例如约35℃或更低、约34℃或更低、约33℃或更低、约32℃或更低、约31℃或更低、约30℃或更低、约29℃或更低、约28℃或更低、约27℃或更低、约26℃或更低、约25℃或更低、约24℃或更低、约23℃或更低、约22℃或更低、约21℃或更低、约20℃或更低、约19℃或更低、约18℃或更低、约17℃或更低、约16℃或更低、约15℃或更低、约14℃或更低、约13℃或更低、约12℃或更低、约11℃或更低、约10℃或更低、约9℃或更低、约8℃或更低、约7℃或更低、约6℃或更低、约5℃或更低、约4℃或更低、约3℃或更低、约2℃或更低、约1℃或更低或约0℃或更低的温度下配制成固体。
在本实施例的其他方面，所公开的药物组合物具有例如5℃或更高、10℃或更高、15℃或更高、16℃或更高、17℃或更高、18℃或更高、19℃或更高、20℃或更高、21℃或更高、22℃或更高、23℃或更高、24℃或更高、25℃或更高、26℃或更高、27℃或更高、28℃或更高、29℃或更高、30℃或更高、31℃或更高、32℃或更高、33℃或更高、34℃或更高、35℃或更高、36℃或更高或37℃或更高的温度的熔点。在本实施例的其他方面，所公开的药物组合物具有例如约5℃至约24℃、约10℃至约24℃、约22℃至约24℃、约23℃至约25℃、约24℃至约26℃、约25℃至约27℃、约26℃至约28℃、约27℃至约29℃、约28℃至约30℃、约29℃至约31℃、约30℃至约32℃、约31℃至约33℃、约32℃至约34℃、约33℃至约35℃、约34℃至约36℃或约35℃至约37℃的温度范围内的熔点。在本实施例的其他方面，所公开的药物组合物具有例如约22℃至约26℃、约24℃至约28℃、约26℃至约30℃、约28℃至约32℃、约30℃至约34℃、约32℃至约36℃或约34℃至约38℃的温度范围内的熔点。
本发明的各方面部分地公开了制备本文所公开的固溶体药物组合物的方法。在一个实施例中，本文所公开的方法包括以下步骤：a)将本文所公开的治疗性化合物与一种或多种室温液体脂质在允许治疗性化合物溶于一种或多种脂质的条件下接触；以及b)将化合物/脂质溶液与本文所公开的一种或多种室温固体脂质在允许形成固溶体组合物的条件下接触。
在一个实施例中，本文所公开的方法包括以下步骤：a)将本文所公开的治疗性化合物与一种或多种室温液体脂质和一种或多种稳定剂在允许治疗性化合物溶于一种或多种脂质中的条件下接触；以及b)将化合物/脂质溶液与本文所公开的一种或多种室温固体脂质在允许形成固溶体组合物的条件下接触。
在一个实施例中，本文公开的方法包括以下步骤：a)将本文所公开的治疗性化合物与一种或多种室温液体脂质和一种或多种稳定剂在允许治疗性化合物溶于一种或多种脂质中的条件下接触；以及b)将化合物/脂质溶液与本文所公开的一种或多种室温固体脂质在允许形成固溶体组合物的条件下接触。
在一个实施例中，本文所公开的方法包括以下步骤：a)将本文所公开的治疗性化合物与一种或多种室温液体脂质、一种或多种稳定剂以及一种或多种中和剂在允许治疗性化合物溶于一种或多种脂质中的条件下接触；以及b)将化合物/脂质溶液与本文所公开的一种或多种室温固体脂质在允许形成固溶体组合物的条件下接触。
本文所公开的方法在允许治疗性化合物溶解于其他化合物中的条件下进行。在本实施例的各方面，本文所公开的方法可以足以使治疗性化合物溶于一种或多种室温液体脂质、和/或一种或更多种稳定剂、和/或一种或多种中和剂中以形成溶液的温度下进行。在本实施例的其他方面，本文所公开的方法包括将包括本文所公开的治疗性化合物的混合物加热至(例如)约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、或约75℃的温度。在本实施例的其他方面，本文所公开的方法包括将包括本文所公开的治疗性化合物的混合物加热至(例如)至少40℃、至少45℃、至少50℃、至少55℃、至少60℃、至少65℃、至少70℃、或至少75℃的温度。在本实施例的又一其他方面，本文所公开的方法包括将包括本文所公开的治疗性化合物的混合物加热至(例如)至多40℃、至多45℃、至多50℃、至多55℃、至多60℃、至多65℃、至多70℃、或至多75℃的温度。在本实施例的其他方面中，本文所公开的方法包括将包括本文所公开的治疗性化合物的混合物加热至(例如)约40℃至约45℃、约40℃至约50℃、约40℃至约55℃、约40℃至约60℃、约40℃至约65℃、约40℃至约70℃、约40℃至约75℃、约45℃至约50℃、约45℃至约55℃、约45℃至约60℃、约45℃至约65℃、约45℃至约70℃、约45℃至约75℃、约50℃至约55℃、约50℃至约60℃、约50℃至约65℃、约50℃至约70℃、约50℃至约75℃、约55℃至约60℃、约55℃至约65℃、约55℃至约70℃、约55℃至约75℃、约60℃至约65℃、约60℃至约70℃、约60℃至约75℃、约65℃至约70℃、约65℃至约75℃、或约70℃至约75℃的温度。
在本实施例的其他方面，本文所公开的方法可在足以使得一种或多种室温固体脂质与包括治疗性化合物的溶液混合的温度下进行。在本实施例的其他方面，本文所公开的方法包括将包括本文所公开的治疗性化合物的混合物加热至例如约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃或约75℃的温度以便与一种或多种室温固体脂质混合。在本实施例的又一其他方面，本文所公开的方法包括将包括本文所公开的治疗性化合物的混合物加热至例如至少40℃、至少45℃、至少50℃、至少55℃、至少60℃、至少65℃、至少70℃或至少75℃的温度以便与一种或多种室温固体脂质混合。在本实施例的又一其他方面，本文所公开的方法包括将包括本文所公开的治疗性化合物的混合物加热至例如至多40℃、至多45℃、至多50℃、至多55℃、至多60℃、至多65℃、至多70℃、或至多75℃的温度以便与一种或多种室温固体脂质混合。在本实施例的其他方面，本文所公开的方法包括将包括本文所公开的治疗性化合物的混合物加热至以下温度以便与一种或多种室温固体脂质混合，所述温度例如约40℃至约45℃、约40℃至约50℃、约40℃至约55℃、约40℃至约60℃、约40℃至约65℃、约40℃至约70℃、约40℃至约75℃、约45℃至约50℃、约45℃至约55℃、约45℃至约60℃、约45℃至约65℃、约45℃至约70℃、约45℃至约75℃、约50℃至约55℃、约50℃至约60℃、约50℃至约65℃、约50℃至约70℃、约50℃至约75℃、约55℃至约60℃、约55℃至约65℃、约55℃至约70℃、约55℃至约75℃、约60℃至约65℃、约60℃至约70℃、约60℃至约75℃、约65℃至约70℃、约65℃至约75℃或约70℃至约75℃。
本说明书的方面部分地公开了使本文所公开的治疗性化合物与一种或多种脂质接触。在本实施例的各方面，一种或多种脂质包括本文所公开的一、二、三、四或五种不同的脂质。在本实施例的其他方面，一种或多种脂质包括本文所公开的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或者五种或更多种脂质。在此实施例的又一其他方面，一种或多种脂质包括本文所公开的约一至约五种不同的脂质、本文所公开的约二至约五种不同的脂质、本文所公开的约三至约五种不同的脂质、本文所公开的约一至约四种不同的脂质、本文所公开的约二至约四种不同的脂质、本文所公开的约二至约三种不同的脂质。
在本实施例的其他方面，一种或多种脂质包括一种或多种室温固态脂质和一种或多种室温液体脂质。在本实施例的各方面，一种或多种脂质包括本文所公开的一、二、三、四或五种不同硬脂和本文所公开的一、二、三、四或五种不同的室温液体脂质。在本实施例的其他方面，一种或多种脂质包括本文所公开的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或者五种或更多种不同的室温固体脂质和本文所公开的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或者五种或更多种不同的室温液体脂质。在在本实施例的又一其他方面，一种或多种脂质包括本文所公开的约一至约五种不同的硬脂、本文所公开的约二至约五种不同的室温固体脂质、本文所公开的约三至约五种不同的室温固体脂质、本文所公开的约一至约四种不同的室温固体脂质、本文所公开的约二至约四种不同的室温固体脂质、或本文所公开的约二至约三种不同的室温固体脂质、和本文所公开的约一至约五种不同的室温液体脂质、本文所公开的约二至约五种不同的室温液体脂质、本文所公开的约三至约五种不同的室温液体脂质、本文所公开的约一至约四种不同的室温液体脂质、本文所公开的约二至约四种不同的室温液体脂质、或本文所公开的约二至约三种不同的室温液体脂质。
在本实施例的各方面，本文所公开的方法可以按固体脂质与液体脂质的比率使用室温固体脂质和室温液体脂质，所述比率例如为至少1∶1、至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1、至少8∶1、至少9∶1、至少10∶1、至少15∶1、至少20∶1。在本施例的其他方面，本文所公开的方法可以按固体脂质与液体脂质的比率使用室温固体脂质和室温液体脂质，所述比率例如为约1∶1至约20∶1、约5∶1至约20∶1、约2∶1至约15∶1、约5∶1至约15∶1、约4∶1至约12∶1、或约6∶1至约10∶1。
在本实施例的各方面，本文所公开的方法可以按总固体脂质与总液体脂质的比率使用多个室温固体脂质和多个室温液体脂质，所述比率例如为至少1∶1、至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1、至少8∶1、至少9∶1、至少10∶1、至少15∶1、或至少20∶1。在本实施例的其他方面，本文所公开的方法可以按总固体脂质与总液体脂质的比率使用多个室温固体脂质和多个室温液体脂质，所述比率例如为约1∶1至约20∶1、约5∶1至约20∶1、约2∶1至约15∶1、约5∶1至约15∶1、约4∶1至约12∶1、或约6∶1至约10∶1。
使治疗性化合物和一种或多种脂质接触可以包括例如通过搅拌、倒置、超声处理、或涡流搅拌进行混合。所述混合可以进行例如至少1秒、至少5秒、至少10秒、至少20秒、至少30秒、至少45秒、至少60秒、或更多时间，直到治疗性化合物完全溶于脂质/二醇聚合物混合物。
本说明书的方面部分地公开了使化合物/脂质溶液与本文所公开的一种或多种乙二醇聚合物接触。
本文所公开的方法是在允许固溶体组合物固化的条件下进行。在本实施例的各方面，所述方法可以在足以使组合物冷却到溶液固化的温度下进行。
在某些实施例中，快速冷却步骤可用于在本文所公开的药物组合物形成之后降低其温度。例如，快速冷却步骤可用于在使用高于室温的温度允许治疗性化合物完全溶解于药学上可接受的溶剂中和/或允许包括治疗性化合物的溶液形成药物组合物的工艺中。在本实施例的各方面中，快速冷却步骤导致温度降低，例如，在20分钟内降低约30℃、在20分钟内降低约25℃、在20分钟内降低约20℃、在20分钟内降低约15℃、在15分钟内降低约30℃、在15分钟内降低约25℃、在15分钟内降低约20℃、在15分钟内降低约15℃、在10分钟内降低约30℃、在10分钟内降低约25℃、在10分钟内降低约20℃、在10分钟内降低约15°、在5分钟内降低约30℃、在5分钟内降低约25℃、在5分钟内降低约20℃、在5分钟内降低约15℃。在本实施例的其他方面中，快速冷却步骤导致温度降低，例如，在20分钟内降低约20℃至约30℃、在15分钟内降低约20℃至约30℃、在10分钟内降低约20℃至约30℃、在5分钟内降低约20℃至约30℃、在20分钟内降低约15℃至约25℃、在15分钟内降低约15℃至约25℃、在10分钟内降低约15℃至约25℃、在5分钟内降低约15℃至约25℃、在20分钟内降低约10℃至约20℃、在15分钟内降低约10℃至约20℃、在10分钟内降低约10℃至约20℃、或在5分钟内降低约10℃到约20℃。
在本实施例的其他方面中，快速冷却步骤导致温度降低，例如，约2.0℃/min、约1.9℃/min、约1.8℃/min、约1.7℃/min大、约1.6℃/min、约1.5℃/min、约1.4℃/min、约1.3℃/min、约1.2℃/min、约1.1℃/min、约1.0℃/min、约0.9℃/min、约0.8℃/min、约0.7℃/min、约0.6℃/min、约0.5℃/min、约0.4℃/min、约0.3℃/min、约0.2℃/min、或约0.1℃/min。在本实施例的方面中，快速冷却步骤导致温度降低，例如，约0.1℃至约0.4℃/min、约0.2℃至约0.6℃/min、约0.4℃至约0.8℃/min、约0.6℃至约1.0℃/min、约0.8℃至约1.2℃/min、约1.0℃至约1.4℃/min、约1.2℃至约1.6℃/min、约1.4℃至约1.8℃/min、约1.6℃至约2.0℃/min、约0.1℃至约0.5℃/min、约0.5℃至约1.0℃/min、约1.0℃至约1.5℃/min、约1.5℃至约2.0℃/min、约0.5℃至约1.5℃/min、或约1.0℃至约2.0℃/min。
本文公开的制剂导致脂质固溶体和治疗性化合物的形成。这些制剂不形成脂质体乳剂和/或微胶粒颗粒和/或其他类型的多相组合物。此外，这种制剂不需要亲水溶剂，例如，水或缓冲溶液。因此，本文所公开的药物组合物不需要用亲水溶剂配制。在实施例中，本文所公开的药物组合物不包括药学上可接受的亲水性溶剂。
在本文所公开的方法中使用的治疗性化合物、室温液体脂质、室温固体脂质(硬脂)、稳定剂和中和剂的量可以是所需的任意量。用于确定所使用的每一个组分的量的因素包括但不限于：药物组合物中所需的治疗性化合物的最终量、溶液中中的治疗性化合物的所需浓度、治疗性化合物的疏水性、治疗性化合物的疏油性、所要的药物组合物的最终量和用于生产固溶体药物组合物的条件。
在一个实施例中，药物组合物包括一种或多种治疗性化合物、室温固体脂质或硬脂、和一个或多个室温液体脂质，但是不包括药学上可接受的亲水溶剂。
在一个实施例中，药物组合物包括包括一种或多种治疗性化合物、一种或多种室温固体脂质或硬脂、一种或多种室温液体脂质、和一种或多种稳定剂，但是不包括药学上可接受的亲水溶剂。在本实施例的各个方面，固溶体药物组合物包括治疗性化合物、室温固体脂质或硬脂、室温液体脂质，和液体二醇聚合物和/或一元醇，和/或异山梨醇二甲醚，和/或二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)，但是不包括药学上可接受的亲水性溶剂。在本实施例的其他方面，固溶体药物组合物包括治疗性化合物、甘油三酯混合物、甘油单酯混合液，和液体PEG聚合物和/或C1-C5一元醇，和/或异山梨醇二甲醚，和/或二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)，但是不包括药学上可接受的亲水性溶剂在本实施例的其他方面，药物组合物包括治疗性化合物、43/01(Gattefosse)、35-1(Gattefosse)，和液体PEG聚合物和/或C1-C5一元醇、和/或异山梨醇二甲醚、和/或二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)，但是不包括药学上可接受的亲水性溶剂，所述43/01是熔点在41℃至45℃之间并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)，所述35-1是甘油基单亚油酸酯。
在本实施例的各方面，固溶体组合物包括按重量计约1％到约55％的治疗性化合物、按重量计约40％到约90％的室温固体脂质或硬脂、按重量计约1％到约10％室温液体脂质和约1％到约5％的稳定剂。在本实施例的各方面，固溶体组合物包括按重量计约1％到约55％的治疗性化合物、按重量计约40％到约90％的室温固体脂质或硬脂、按重量计约1％到约10％的室温液体脂质，和约1％到约5％的液体二醇聚合物和/或一元醇、和/或异山梨酯二甲醚、和/或二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)。在本实施例的其他方面，固溶体组合物包括按重量计约5％到约50％的治疗性化合物、按重量计约40％到约70％的室温固体脂质或硬脂、按重量计约1％到约7％的室温液体脂质，和约1％到约3％的液体二醇聚合物和/或一元醇、和/或异山梨酯二甲醚、和/或二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)。
在一个实施例中，药物组合物包括一种或多种治疗性化合物、一种或多种室温固体脂质或硬脂、一种或多种室温液体脂质和一种或多种中和剂，但是不包括药学上可接受的亲水溶剂。在本实施例的其他方面，固溶体药物组合物包括治疗性化合物、室温固体脂质或硬脂、室温液体脂质以及脂肪酸，但是不包括药学上可接受的亲水性溶剂。在本实施例的其他方面，固溶体药物组合物包括治疗性化合物、甘油三酯混合物、甘油单酯混合物以及C16-C18脂肪酸，但是不包括药学上可接受的亲水性溶剂。在本实施例的其他方面，药物组合物包括治疗性化合物、43/01(Gattefosse)、35-1(Gattefosse)和硬脂酸，但是不包括药学上可接受的亲水性溶剂，所述43/01是熔点在41℃至45℃之间并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)，所述35-1是甘油基单亚油酸酯。
在本实施例的各方面，固溶体组合物包括按重量计约1％至约55％的治疗性化合物、按重量计约30％至约70％的室温固体脂质或硬质脂肪、按重量计约1％至约10％的室温液体脂质以及约1％至约55％的中和剂。在本实施例的其他方面，固溶体组合物包括按重量计约1％至约55％的治疗性化合物、按重量计约30％至约70％的室温固体脂质或硬质脂肪、按重量计约1％至约10％的室温液体脂质以及约1％至约55％的脂肪酸。在本实施例的其他方面，固溶体组合物包括按重量计约5％至约50％的治疗性化合物、按重量计约30％至约60％的室温固体脂质或硬质脂肪、按重量计约1％至约7％的室温液体脂质以及约5％至约50％的脂肪酸。
在本实施例的其他方面，固溶体药物组合物包括一种或多种治疗性化合物、一种或多种室温固体脂质或硬质脂肪、一种或多种室温液体脂质以及三乙醇胺，但不包括药学上可接受的亲水性溶剂。在本实施例的其他方面，固溶体药物组合物包括治疗性化合物、甘油三酯混合物、甘油一酯混合物以及三乙醇胺，但不包括药学上可接受的亲水性溶剂。在本实施例的其他方面，药物组合物包括治疗性化合物、43/01(Gattefosse)、熔点在41℃至45℃之间且包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(如室温固体脂质)、35-1(Gattefosse)、甘油基单亚油酸酯以及三乙醇胺，但不包括药学上可接受的亲水性溶剂。
在本实施例的其他方面，固溶体组合物包括按重量计约1％至约55％的治疗性化合物、按重量计约30％至约70％的室温固体脂质或硬质脂肪、按重量计约1％至约10％的室温液体脂质以及约1％至约55％的三乙醇胺。在本实施例的其他方面，固溶体组合物包括按重量计约5％至约50％的治疗性化合物、按重量计约30％至约60％的室温固体脂质或硬质脂肪、按重量计约1％至约7％的室温液体脂质以及约5％至约50％的三乙醇胺。
在一个实施例中，药物组合物包括一种或多种治疗性化合物、一种或多种室温固体脂质或硬质脂肪、一种或多种室温液体脂质、一种或多种稳定剂以及一种或多种中和剂，但不包括药学上可接受的亲水性溶剂。
本说明书的方面部分地公开了一种治疗具有剧痛病症的个体的方法。在一个实施例中，所述方法包括向需要本文中所公开的药物组合物的个体施用所述药物组合物的步骤，其中施用减少与剧痛相关联的症状，从而治疗所述个体。
本说明书的各方面部分地公开了一种治疗患有剧痛病症的个体的方法。如本文所使用，术语“治疗”是指减少或消除个体中剧痛病症的临床症状；或延迟或预防个体中剧痛病症的临床症状的发作。例如，术语“治疗”可指减少以剧痛病症为特征的疾病的症状，例如，减少至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。与剧痛病症相关联的实际症状是众所周知的，且能够由本领域一般技术人员通过考虑以下因素而确定的，所述因素包括但不限于：剧痛病症的位置、剧痛病症的起因、剧痛病症的严重度，和/或剧痛病症对所述组织或器官的影响。本领域技术人员将知道与特殊类型的剧痛病症相关联的适当症状或指标，并将知道如何确定个体是否是如本文所公开的治疗的候选者。
疼痛可以使用一个或多个疼痛阈值来测量。疼痛阈值是通过逐渐增强施加于身体的刺激(例如电流)或热量的强度来进行测量。疼痛感知阈值是刺激开始使人感觉到疼痛的点，并且当个体作出阻止疼痛的行为时，便达到了疼痛耐受阈值。
疼痛可以使用一个或多个疼痛量表问卷来测量。虽然患有剧痛病症的个体的自我报告问卷倾向于疼痛的最可靠测量，但也可使用健康护理专业人员的报告。大量疼痛测量量表已经被开发，包括但不限于：AlderHey分流疼痛评分、行为疼痛量表(BPS)、简单疼痛目录(BPI)、非语言性疼痛指标清单(CNPI)、重症监护疼痛观察工具(CPOT)、舒适度、达拉斯疼痛问卷、疼痛差别描述量表(DDS)、疾患特异性疼痛量表(DSPI)、测痛计痛苦指数(DPI)、修订版面部表情疼痛量表(FPS-R)、疼痛行为评估量表、奎森功能演算指数、原始指标、McGill疼痛问卷(MPQ)、多维疼痛目录(MPI)、颈项强痛和残疾量表-NPAD、数字11分数量表(BS-11)、数字评定量表(NRS-11)、儿科疼痛调查问卷(PPQ)、罗兰-莫里斯背痛调查问卷、直观类比标度(VAS)，以及王-贝克面部疼痛等级量表。作为一个实例，NRS-11量表是用于患者自报的11分数量表，其按0到10的评分排列疼痛，0是一点不痛，1-3是几乎不妨碍日常生活动作的轻微疼痛，4-6是显著妨碍日常生活动作的中等疼痛，且7-10是完全地妨碍日常生活动作的严重疼痛。可以通过患者完成指示出哪个词最能描述其疼痛的McGill疼痛问卷来建立质量。
剧痛病症症状包括但不限于：发冷、麻木、痒、感觉异常、电击感觉、灼痛、冰-灼感觉、触物感痛、异常性疼痛、痛觉过敏、痛觉过敏、驱体痛感觉，以及内脏痛感觉。与剧痛病症相关联的实际症状是众所周知的，并且可以由本领域一般技术人员通过考虑下述因素来确定，所述因素包括但不限于：剧痛病症的部位、剧痛病症的起因、剧痛病症的严重度和/或受影响的组织或器官以及相关联的失常。
本文所公开的药物组合物可用于治疗重度疼痛。疼痛是任何不愉快的感觉和/或与实际或潜在的组织损伤相关联的情绪体验，或对该类损害进行描述的。疼痛可以发生在不同程度的严重性并通常是损伤、疾病，或情绪失常的后果，虽然根本的原因可以是或可以不是保健服务提供者显而易见的。重度疼痛是指疼痛反应的严重程度显著地干涉或阻止个体执行一个或多个日常生活动作。日常生活的活动(ADL)是指个体通常做的活动，例如喂养、洗澡、敷料、打扮、工作、家事，以及休闲。ADL可以基于活动是基本的、工具性的抑或职业而进行分类。基本ADL(BADL)包括自我护理任务，包括(例如)个人卫生和打扮、穿衣并脱衣、自己进食、功能性转移(上下床或轮椅、进出卫生间，等等)、肠和膀胱管理，及行走(使用或不使用辅助设备(步行、手杖或拐杖)或使用轮椅)。工具性ADL(IADL)对于基本功能不是必要的，但是使个体在社区独立地生活。IADL包括，(例如)进行家务劳动、按医嘱进行药物治疗、管理货币、购买食品或衣服、使用通讯装置、使用技术、使用在社区之内的运输。职业性ADL(OADL)实际上是通常可选择的并可将其委托给他人。OADL包括(例如)其他人员(包括选择并管理看护者)的护理、宠物护理、儿童养育、通讯设备的使用、社区移动性、财务管理、健康管理和维护、食物制备和清洁，以及安全规程和紧急反应。
如本文所使用，术语“剧痛”包括任何急性的、亚急性的、慢性伤害性、病理性疼痛，或心理性疼痛。在此实施例的方面中，剧痛不是炎症性疼痛或原发性来源是由炎症反应所致的疼痛。
剧痛病症可以根据持续时间和发生的模式分类，例如，急性疼痛、亚急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛是有机疼痛状态，其通常是短暂的和突然发生，仅仅持续直到有害刺激物被去除和/或下面的损害或病理已经治愈。慢性疼痛是一种器官疼痛状态，其是持久的并超出预期的治疗周期且可以连续地或在中间出现。亚急性疼痛是一种器官疼痛状态，其指的是在急性疼痛和慢性疼痛之间的某处疼痛。虽然稍微任意急性的、亚急性和慢性疼痛之间的区别可以基于发作的时间间隔来定义。因而，急性疼痛是持续少于一个月，亚急性疼痛是持续一到六个月，慢性疼痛持续六个月或更多个月。
剧痛病症也可以被分类为：1)伤害性疼痛；2)病理性疼痛；和3)炎症性疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括伤害性疼痛。伤害性疼痛是一种由仅对接近或超过有害强度的刺激作出响应的外周神经纤维(疼痛感受器)的有害损害或损伤引起器质性疼痛状态的剧痛病症，并且伤害性疼痛通常被描述为酸痛。这种类型的疼痛与对非神经组织(例如皮肤、肌肉、内脏器官、关节、腱或骨)的损伤相关联，并且由常规功能躯体感觉神经系统来表现。伤害性疼痛可以根据有害刺激的模式来分类(例如，热疼痛、机械疼痛和化学疼痛)，或根据疼痛的位置来分类(例如，驱体痛或内脏痛)。
在一个实施例中，剧痛病症包括驱体痛。驱体痛是一种来源于韧带、腱、骨、血管、甚至神经本身的伤害性疼痛。使用躯体疼痛感受器来检测驱体痛。在这些区域中疼痛感受器的缺乏引起与皮肤疼痛相比更长持续时间的迟钝的弱局部化疼痛。驱体痛的非限制性实例包括：1)可能由例如扭伤或拉伤引起过度的肌肉紧张；2)手、腕、肘、肩、颈、腰、臀、膝、脚、腿或踝的过度使用可能导致重复性运动疾病；3)引起驱体痛的肌肉疾病包括：例如，多肌炎、皮肌炎、狼疮、纤维肌痛、风湿性多肌痛以及横纹肌溶解症；4)肌痛包括：例如，由过度使用、过度拉伸、病毒感染、代谢性肌病、营养不良或慢性疲劳综合征所引起的肌肉疼痛；5)感染包括：例如，脓肿、毛线虫病、流行性感冒、莱姆病、疟疾、落矶山斑疹热、禽流感、普通感冒、社区获得性肺炎、脑膜炎、猴痘、严重急性呼吸综合征、中毒性休克综合征、毛线虫病、伤寒症以及上呼吸道感染；以及6)药品包括：例如，可卡因、用于降低胆固醇的他汀类(例如阿托伐他汀、辛伐他汀以及洛伐他汀)以及用于降低血压的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如依那普利和甲巯丙脯酸)。驱体痛可以被分类为表面驱体痛或深驱体痛。表面驱体痛是由在皮肤或其他表面组织中的疼痛感受器的激活而引起的，表面驱体痛是尖锐的、明确限定的并且清楚定位的。产生表面驱体痛的损伤的实例包括小伤口和轻度(一级)灼伤。深驱体痛是由在韧带、腱、骨、血管、筋膜和肌肉中的疼痛感受器的刺激而引起的，深驱体痛是迟钝的、酸痛的、弱局部化疼痛。实例包括扭伤和骨折。
在一个实施例中，剧痛病症包括内脏痛。内脏痛是伤害性疼痛，其由在体部器官中的疼痛感受器的刺激和通常由伸展或局部缺血所引起的内部空腔发起。内脏痛是弥散的不良的局部疼痛并且可以描述成酸痛，昏晕疼痛，隐痛，挤痛，和/或深部痛觉，且其可以伴随着恶心和呕吐。内脏痛在极其难以定位，且对内脏组织的数种损伤可展现“牵涉性”疼痛，其中感觉定位到完全与损伤位置无关的区域。疼痛感受器的甚至更大的缺乏产生疼痛，其通常比驱体痛更痛并且持续时间更长。驱体痛的非限制实例包括1)功能性内脏痛，其包括：例如，过敏性肠综合症和慢性功能性腹痛(CFAP)、功能性便秘和功能性消化不良、非心源性胸痛(NCCP)和慢性腹部疼痛；2)慢性胃肠道炎症，其包括：例如，胃炎、炎症性肠病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜结肠炎、憩室炎和胃肠炎；间质性膀胱炎；肠缺血；胆囊炎；阑尾炎；胃食管反流；溃疡、肾结石、尿路感染、胰腺炎和疝气；3)自体免疫的疼痛，其包括：例如，肉状瘤病和脉管炎；4)器官性内脏痛，其包括：例如，起因于肠壁的受创伤的炎症或退行性病变损害的或由在传感神经支配上碰撞产生的疼痛；以及5)治疗感应的内脏痛，其包括：例如，伴随化疗的疼痛或伴随放射疗法的疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括病理性疼痛。损害病理性疼痛是如下剧痛条件：其中由疾病或神经系统的任何部分或通过由神经系统的异常功能所引起的损伤所引起的器官疼痛状态。这种疼痛类型与对神经组织和功能反常的躯体感觉的神经系统的损伤，而不是疼痛受体的刺激相关联。病理性疼痛的非限制实例包括神经性疼痛和功能失调疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括神经性疼痛。损害神经性疼痛是病理性疼痛，其中有机疼痛状态由损害或感觉神经系统的疾病引起，导致周围神经系统、中枢神经系统或两者感觉活力异常。神经病性疼痛可涉及自发或诱发性疼痛，且可以具有连续和/或间断(阵发性)组分。神经性疼痛可与以下感觉迟钝(异常疼痛反应)相关联，例如，痛觉超敏(对正常无痛的刺激感到疼痛)、痛觉过敏(对通常仅导致轻微不适的疼痛刺激感到剧痛)和痛觉过度(其中短暂的不适成为长期剧痛)。痛感可被描述为发冷、麻木、发痒、感觉异常(麻刺感或“针扎”感)、触电感和灼烧疼痛火冰灼疼痛。神经性疼痛的非限制实例包括中枢神经性疼痛、周边神经痛和阻滞性疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括中枢神经性疼痛。损害或影响中枢神经系统神经的疾病被称为中枢神经性疼痛。通常，作为大脑病变出现的损害或疾病，丘脑痛为主但可涉及上丘脑和下丘脑区域。通常，中枢神经性疼痛的开始往往发生在所述导致中枢神经系统的损伤开始发作之后；神经功能缺损恢复间疼痛可能发生。中枢神经性疼痛可以存在于中枢中风后症状中，所述症状包括例如丘脑脑梗塞、脑干脑梗塞、或蛛网膜下腔出血、大脑静脉血栓形成、大脑肿瘤压迫丘脑或脑干、大脑脓肿压迫丘脑或脑干、创伤性脑损伤、脑或脊柱手术术后疼痛、包括用于移动疾病的丘脑切开术的脑手术之后的并发症、多发性硬化症、和帕金森病、脊髓损伤脊髓损伤、脊髓前外束切断术和脊髓纵切开术的脊柱手术的并发症、包括脊髓前动脉综合征和Wallenberg综合征的缺血性病变、脊髓空洞症、放射性脊髓病、HIV脊髓病。
在一个实施例中，剧痛病症包括外周神经病性疼痛。影响感觉、运动神经元和/或外周神经系统自主神经的损伤或疾病被称为周围神经性疼痛。当外周神经中断携带信息流至脑和脊髓及从脑和脊髓携带信息流，从而产生疼痛，失去感觉，或者不能控制肌肉时，周围神经性疼痛发生。在一些情况下，控制血管、肠道和其他器官的神经发生故障，会导致血压、消化问题、和其他基本身体功能的异常。症状也取决于状况是影响整个身体还是仅影响神经状态。神经病变的风险因素包括糖尿病、酗酒、暴露于某些化学品及药物、对某一神经长时间的压力。但是一些人存在遗传因素倾向于周围神经病变。外周神经病性疼痛的四个基本模式是单一神经病变、多发性单一神经病变、多神经病、和自主性神经病。
在一个实施例中，剧痛病症包括单一神经性疼痛。单一神经病变是涉及影响单个神经或神经组的功能障碍或病理变化的周围神经病变。单一神经病变通常是由创伤或损伤引起的局部的损害，不过偶尔全身疾病紊乱可能引起单独的神经损伤。通常的原因是直接损坏、长时间的对神经的压力，以及附近身体结构的肿胀或损伤对神经的压迫。损害包括神经髓鞘(保护层(covering))的破坏或部分神经细胞(轴突)的破坏。此损害减缓或或防止了通过神经的冲动的传导。单一神经病可以涉身体的任何部分。单一神经痛与例如坐骨神经机能障碍、腓总神经功能障碍、桡神经功能障碍、尺神经功能障碍、单颅神经病变VI、单颅神经病变VII、单颅神经病变III(压缩型)、单颅神经病变III(糖尿病型)、腋神经功能障碍、腕管综合征、股神经功能障碍、胫骨神经功能障碍、贝尔氏麻痹、胸廓出口综合症、腕管综合征或其他局部性卡压神经病变和第六(外展)神经麻痹相关联在一个实施例中，剧痛病症包括多发单一神经性疼痛。多发单一神经性疼痛是涉及以非对称方式顺序或同时影响若干非邻接神经功能损失或病理变化的周围神经病变。基于多发单一神经病变的神经病性疼痛可能发生在几天到几年，典型的表现为患者感觉和运动神经功能急性或亚急性的丧失。参与的模式是不对称的；然而，随着疾病的发展，不足变得更融合和对称，使得其难以与多发性神经病辨别。多发单一神经痛也可能引起深层疼痛，夜里卧床时酸痛，频繁地存在于背部、臀部，或腿。多发单一神经痛也可以引起以急性、单向、严重肢痛并随后前肌无力和膝反射丧失为特征的疼痛。多发单一神经痛与例如糖尿病，感染(例如，麻疯病、莱姆病、HIV和中毒)相关联。
在一个实施例中，剧痛病症包括多发性神经病变。多发性神经病变是周围神经病变，其涉及以对称方式影响全身多个神经的病理变化或功能障碍。多发性神经病可以是急性且看似无征兆，或慢性且在很长时间内逐渐发展成的。很多多发性神经病涉及运动和感觉，而一些还涉及自主神经系统的衰竭。这些病症通常是对称的，并通常是由整体上影响外周神经系统的不同系统疾病和疾病过程所致。多发性神经病变通常影响脚和手、引起虚弱、知觉的缺失、针麻样感觉和灼痛。多发性神经病可以以不同方式(例如通过病因、进展的速度、或通过所涉及的身体的不同部位)进行分类。多发性神经病变的种类也通过主要是哪部分神经细胞受影响来区别：轴突、髓鞘、或细胞体。
在一个实施例中，剧痛病症包括远端轴突病变。远端轴突病变，或“逆死型神经病”，是由于某些新陈代谢性或神经元的中毒性紊乱导致的。其可以起因于代谢病，例如糖尿病、肾衰竭、缺陷综合征(例如营养不良和酒精中毒)，或毒素或药物(例如化疗)的影响。远端轴突病变的最常见起因是糖尿病，且最常见的远端轴突病变是糖尿病神经病。根据受影响的轴突的类型其可被分为大纤维、小纤维或所述两者。轴突的最远端部分通常是首先退化的，且轴突性萎缩向神经细胞体进展缓慢。如果去掉起因，那么再生是可能的，虽然预后取决于刺激的持续时间和严重性。患有末端轴突病变的人通常具有感官活动障碍，其具有对称的“袜子和手套”分布。在受影响区域，深肌腱反射以及自主神经系统功能也丢失或降低。
在一个实施例中，剧痛病症包括髓鞘质病。髓鞘质病，或“脱髓鞘多神经病”，是由于髓磷脂的损失(或构成并含有它的神经膜细胞)所致。此脱髓鞘作用使得轴突保持完整，但是通过神经细胞的轴突的动作电位传导速度降低或完全阻挡。最常见的原因是急性炎症性脱髓鞘多神经病(AIDP，格林巴利综合征的最常见形式)，尽管其他原因包括慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)、遗传性代谢病症(例如，脑白质营养不良)和毒素。
在一个实施例中，剧痛病症包括神经元病变。神经元病变是由于周围神经系统神经元的破坏导致的。其可以起因于运动神经元病、感觉神经元(例如，带状疱疹)、毒素或自主功能失调。神经毒素可以引起神经元病变，例如化疗剂长春新碱。患有神经元病变的人可以有多种不同的方式症状，这取决于原因、它影响神经细胞的方式，受影响最严重的神经细胞的类型。
存在许多可能引起多神经病的条件。外周神经性疼痛包括但不限于：与如糖尿病性神经病的全身性疾病相关联的神经病、与如酒精性神经病和灼热足综合征的代谢状况有关的神经病、与如带状疱疹和HIV的病毒感染有关的神经病、与营养缺乏有关的神经病、与毒素有关的神经病、与肿瘤压迫有关的神经病、与恶性肿瘤的远程表现有关的神经病、与如化疗的药物有关的神经病、与放射有关的神经病、与免疫介导疾病有关的神经病、以及与神经干的物理创伤有关的神经病。多神经性疼痛包括但不限于：小儿麻痹后综合征、乳房切除术后综合征、糖尿病性神经病、酒精性神经病、淀粉样变性、毒素、爱滋病(AIDS)、甲状腺功能减退、尿毒症、维生素缺乏症、化疗引起的疼痛、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)治疗、格林-巴利综合征或法布瑞氏症。
在一个实施例中，剧痛病症包括自主神经病。自主神经病是一种涉及对非自主神经系统、非感觉神经系统(即，自主神经系统)产生影响的功能丧失或病理变化的外周神经病。自主神经病是如下形式的多神经病：其主要对例如膀胱、肌肉、心血管系统、消化道以及生殖器的内脏器官产生影响。
外周神经性疼痛可能在如下疾病中出现：全身性疾病、代谢紊乱、营养失调、药物诱发疾病、创伤性损伤、创伤综合征和卡压综合征、手术术后疼痛、手术后并发症、人类免疫缺陷病毒(HIV)感觉神经病、脱髓鞘多发性神经根性神经病、带状疱疹后神经痛、神经根撕脱伤、如三叉神经痛的脑神经疼、神经性癌症疼痛、外周神经、神经丛及神经根压迫、肿瘤性外周神经病、神经节病、如化疗、放射及手术的癌症治疗并发症、以及如类型1和类型2的复杂性区域疼痛综合征。
在一个实施例中，剧痛病症包括神经痛。神经痛是沿一条或多条特异神经路径辐射的周围神经性疼痛，通常在神经结构上没有任何可显示的病理变化。受影响的神经是负责感觉触摸、温度和压力。简单的刺激，例如吃饭、说话、洗脸或任何轻微的触碰或感觉，都可以引起发作(甚至感觉到微风时)。发作可以集体发生或单独的发生。一般情况下，神经痛引起短暂的剧痛发作，通常短于两分钟。然而，在非典型形式的神经痛中，疼痛也可仅以剧痛的形式呈现，并持续较长的时间。症状包括任何位置处的急剧、剧烈的疼痛或持续、烧灼的疼痛，通常位于或靠近身体的表面，每次发作都发生在相同的位置；沿特定神经途径的疼痛；由疼痛导致的受影响的身体部分的功能减退，或者伴随的运动神经损伤带来的肌肉无力；皮肤敏感性增强或者受影响的皮肤区域的麻木感；以及被解释为疼痛的任何触摸或压力。运动也可能感到疼痛。神经痛包括但不限于三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛(由例如疱疹病毒、梅毒和莱姆病引起)、腕管综合症、感觉异常性股痛、坐骨神经痛和非典型面部疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括复杂性区域疼痛综合征(CRPS)。CRPS是由交感神经维持性疼痛引发的神经病性疼痛。尽管其机理还处于未知状态，但很可能涉及到异常的交感神经-躯体神经联系(神经元间接触)、局部炎症变化以及脊髓的变化。CRPS以两种形式呈现。CRPS1(反射性交感神经营养不良综合症)是一种慢性神经病变，最常见发生在轻微或重大创伤后的胳膊和腿部中。CRPS1与剧痛；指甲、骨骼和皮肤上的变化；以及对受影响肢体的增强的触碰敏感度有关。CRPS2(灼痛)由识别出的对神经的伤害引起，并且在创伤性神经损害后导致持续性烧灼痛、触摸痛和痛觉过敏的综合症，通常还伴有血管舒缩功能障碍和催汗功能障碍以及后面的营养变化。
在一个实施例中，剧痛病症包括牵涉性疼痛。牵涉性疼痛的痛局限于远离疼痛刺激的部位。经常，当神经在或接近它的起源处被压迫或损伤时牵涉性疼痛出现。在这种情况下，疼痛的感觉一般会在神经服务的区域内被感觉到，即使损害起源于其他地方。
常见的例子发生在腰椎间盘突出症，其中源自脊髓的神经根受到邻近椎间盘的压迫。虽然疼痛可以起因于受损部位本身，疼痛也可以在被压迫神经支配区域(例如，腿、膝盖或脚)被感觉到。释放神经根上的压力可以改善牵涉性疼痛，假如永久性神经损伤未发生。心肌缺血(心肌组织的一部分血流的损失)可能是已知的牵涉性疼痛最著名的例子。
这种感觉可以发生在上胸限制性的感觉，或作为在左肩、手臂甚至手的疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括阻滞性疼痛。影响外周或中枢神经系统活动的损伤或疾病被称为阻滞性疼痛。阻滞性疼痛是由于从身体的一部分输入的感觉局部或完全损坏，可由外周感觉神经纤维或中枢神经系统的神经的中断引起。这种疼痛的基础机理是未知的，但可以涉及中枢神经元的敏感化，具有较低的活化阈值和扩张的接收域阻滞性疼痛综合征，包括但不限于：幻痛、脑损伤、脊髓损伤、腰部神经根病、中风后疼痛、截瘫、臂丛其他类型的外周神经病变撕脱、中枢神经系统病理学。
在一个实施例中，剧痛病症包括功能失调疼痛。功能失调疼痛是病理性疼痛，其中器官疼痛状态由自体感觉神经系统的异常功能导致的，但是不是由神经系统任一部分可辨认的损伤引起的。类似于神经性疼痛，功能失调疼痛通常被描述成灼痛、发冷、电击、针刺感、麻木和瘙痒。
在一个实施例中，剧痛病症包括头痛。剧痛病症可以是头痛(医学上称为头痛)，指头部轻度至重度疼痛的状况。有时颈或上背痛也可以被解释为头痛。它可能表明潜在的局部或全身性疾病或病症本身。
头痛包括但不限于：肌肉/肌源性头痛、血管性头痛、牵引头痛、炎症性头痛、慢性鼻窦炎头痛、激素性头痛、反跳性头痛、器质性头痛、和发作性头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括肌肉/肌原性头痛。肌肉/肌原性头痛似乎涉及面部和颈部肌肉的收缩或拉伸；它们可传播到前额。肌紧张性头痛是肌原性头痛的最普通形式。肌紧张性头痛是一种涉及在头部、头皮或颈部中的疼痛或不适并且通常与在这些区域中的肌肉紧张相关联的病症。肌紧张性头痛由颈部和头皮肌肉的收缩所导致。这种肌肉收缩的一个原因是对压力、抑郁或焦虑的反应。任何使头部长时间保持在一个位置而没有移动的活动都可能导致头痛。这样的活动包括打字或计算机的使用、用双手的精细工作以及显微镜的使用。在寒冷的房间中睡眠或睡眠时颈部处于异常位置也可能触发这种类型的头痛。肌紧张型头痛包括但不限制于：阵发性肌紧张性头痛和慢性肌紧张性头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括血管性头痛。血管性头痛的最普遍类型是偏头痛。其他种类的血管性头痛包括引起反复发作的强烈疼痛的丛集性头痛以及由高血压导致的头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括偏头痛。偏头痛是一种通常涉及复发头痛的异质性疾病。偏头痛不同于其他头痛，这是因为其他头痛的发生具有其他症状(例如，恶心、呕吐或对光敏感)。在大多数人中，搏动性疼痛仅在头的一侧被感觉到。可以在具有不同的潜在的病理生理学机制和遗传机制的患者的亚组中看到诸如的先兆症状的类型、存在的前驱症状、或相关症状(例如眩晕)的临床特征。偏头痛包括但不限于：无先兆性偏头痛(普通型偏头痛)、有先兆性偏头痛(典型偏头痛)、月经性偏头痛、偏头痛等位发作(非头部(acephalic)头痛)、复杂性偏头痛、腹型偏头痛以及混合紧张性偏头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括丛集性头痛。丛集性头痛影响头的一侧(单侧)并可能与眼睛流泪和鼻塞相关联。它们以丛集的形式发生，每天在同一时间重复地发生然后缓解。
在一个实施例中，剧痛病症包括鼻窦炎性头痛。鼻窦炎是鼻旁窦的或者细菌性、真菌性、病毒性、过敏性，或者自身免疫的炎症。慢性鼻窦炎是普通感冒的最常见的并发症之一。症状包括：鼻塞；面部疼痛；头痛；发烧；全身倦怠；粘稠的绿色或黄色的分泌物；弯腰时面部“肿胀”的感觉加重。在少数情况下，由牙齿感染的细菌的传播可能引起慢性上颌窦炎。慢性增生性嗜曙红细胞鼻窦炎是非感染性的慢性鼻窦炎。
在一个实施例中，剧痛病症包括牵引性头痛。牵引和炎性头痛通常是其他病症的症状，范围包括中风至鼻窦感染。
在一个实施例中，剧痛病症包括反跳性头痛。反跳性头痛，也称为药物过度使用性头痛，当缓解头痛药物服用太频繁时出现。反跳性头痛经常每天发生且可能是非常痛苦的。
在一个实施例中，剧痛病症包括发作性头痛。发作性头痛是与发作活性有关的头痛。
在一个实施例中，剧痛病症包括心因性疼痛。心因性疼痛，同样被称为精神性或身体形式疼痛，是由精神、情绪、或行为因素增加或延长引起的痛。头痛、背痛以及胃痛有时被诊断为心因性。患者经常被指责，因为医学专家及一般大众倾向于认为来自心理上的疼痛不是“真的”。然而，专家认为，其实际或有害的痛苦并不比任何其他来源的少。具有长期的疼痛的个体通常表现出心理性障碍。
在一个实施例中，剧痛病症包括炎症疼痛。炎性疼痛是剧痛病症，其中器官疼痛症起因于组织炎症处介导物的释放，其启动并敏化伤害性疼痛路径。这类疼痛与任意由慢性炎性反应引起的组织损伤有关。炎性疼痛可以与关节炎病症、自身免疫的疾病、结缔组织病、损伤、感染，以及神经炎相关联。
在一个实施例中，剧痛病症不包括炎性疼痛。
在一个实施例中，剧痛病症不是由炎症反应引起的。
将本文所公开的药物组合物施用到个体。个体通常是人类。通常，用作常规严重疼痛治疗的任何候选个体都是本文所公开的剧痛治疗的候选者。除了公开这个过程中的所有相关风险和益处的知情同意，术前评估一般包括例行病史和身体检查。
本文所公开的药物组合物可包括治疗有效量的治疗性化合物。如本文中所使用，术语“有效量”与“治疗有效量”、“有效剂量”、“治疗有效剂量”同义，并且当关于治疗剧痛病症使用时是指达到理想治疗效果所必需的本文所公开的治疗性化合物的最小剂量，并包括足以减少与剧痛病症相关联的症状的剂量。本文所公开的治疗性化合物治疗剧痛病症的效力可以通过观察基于一种或多种临床症状的个体的改善和/或与所述条件相关联的生理指标来确定。剧痛病症的改善而且也可用同时治疗需求降低来表示。
本文所公开的施用给个体以用于治疗特定剧痛病症的治疗性化合物的有效量可以由本领域一般技术人员通过考虑以下因素确定，所述因素包括但不限于：剧痛病症的类型、剧痛病症的位置、剧痛病症的原因、剧痛病症的严重性、所需缓解程度、所需缓解持续时间、所用的特定的治疗性化合物、所用治疗性化合物的排出速度、所用治疗性化合物的药效学、组合物中所包括的其他化合物的性质、特定的制剂、特定的给药途径、病人的特定性质、病史和危险因子，例如，年龄、体重、总体健康等等或其任何结合。另外，当治疗性化合物反复使用时，治疗性化合物的有效量将另外取决于以下因素，所述因素包括但不限于：施用频率、治疗性化合物的半衰期或其任何结合。如本技术领域内的一般技术人员已知的，本文所公开的治疗性化合物的有效量可以在向人体施药之前通过体外测定和使用动物模型体内给药研究来推断。
在此实施例的方面，本文中所公开的治疗性化合物的治疗有效量减轻与剧痛病症相关联的症状，减轻了例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物的治疗有效量减轻与剧痛病症相关联的症状，减轻了例如至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在此实施例的又一其他方面中，本文所公开的治疗性化合物的治疗有效量减轻与剧痛病症相关联的症状，减轻了例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％，或约30％至约50％。
在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物的治疗有效量通常在约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围中。在此实施例的方面中，本文所公开的治疗性化合物的有效量可以是例如至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天，或至少50mg/kg/天。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物的有效量可以在以下范围中，例如，约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物的有效量可以在以下范围内，例如，约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天，或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天。在此实施例的其他方面中，本文所公开的治疗性化合物的有效量可以在以下范围内，例如，约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天，或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。
在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物的有效量可以在以下范围中，例如，约1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1mg/kg/天至约20mg/kg/、约1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约1mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约1mg/kg/天至约100mg/kg/天。在本实施例的其他方面，本文所公开的治疗性化合物的有效量可以在以下范围中，例如，约5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约25mg/kg/天、约5mg/kg/天至约30mg/kg/天、约5mg/kg/天至约35mg/kg/天、约5mg/kg/天至约40mg/kg/天、约5mg/kg/天至约45mg/kg/天、约5mg/kg/天至约50mg/kg/天、约5mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约5mg/kg/天至约100mg/kg/天。
剂量可以是单一剂量或累积的(连续给药)，并可由本领域技术人员容易地确定。例如，剧痛病症的治疗可以包括本文所公开的药物组合物的有效剂量的一次性施用。或者，剧痛病症的治疗可以包括药物组合物的有效剂量的在一定时间范围内的多次施用，例如，每天一次、每天两次、每天三次、隔几天一次或者每周一次。给药时间可以在个体与个体之间变化，这取决于个体症状的严重程度等因素。例如，可将本文所公开的药物组合物的有效剂量每日一次施给个体达不确定的时间段内，或者直到个体不再需要治疗。本领域中一般技术人员将认识到在治疗期间需要监视个体，且可相应调整所施用的本文所公开的药物组合物的有效量。
根据用于治疗本文所公开的剧痛病症的方法，多种给药途径可用于本文所公开的治疗性化合物的给药。药物组合物可通过各种手段中任一种施用到个体，这取决于例如待治疗的剧痛病症的类型、待治疗的剧痛病症的位置、使用的具体治疗性化合物或组合物，或包括在组合物中的其他化合物，以及个体的病史、风险因素和症状。因此，局部、肠道或肠道外给药途径可能适合治疗本文所公开的剧痛病症，并且这些途径包括本文所公开的治疗性化合物或者组合物的局部和全身的递送二者。包括本文所公开的单一的治疗性化合物或者本文所公开的两种或两种以上治疗性化合物的组合物意在用于吸入、局部、鼻内、舌下、注射、输液、滴注、直肠和/或阴道应用，并且可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备。
在一个实施例中，在给个体给药之后，包括本文所公开的治疗性化合物的药物组合物导致所述治疗性化合物的生物分布不同于包括在除了没有本文所公开的辅助剂的相同药物组合物中的所述治疗性化合物的生物分布。
在另一个实施例中，在向个体给药后，本文中所公开的药物组合物的治疗性化合物被递送至巨噬细胞。巨噬细胞据信是涉及用于控制导致疼痛的炎性反应的关键细胞类型之一。所产生的高水平的、存在于巨噬细胞中的、具有抗疼痛活性的治疗性化合物导致剧痛病症的临床有效治疗。在这个实施例的一个方面，在对个体给药后，本文中所公开的药物组合物的治疗性化合物的治疗有效量被优先送递至巨噬细胞。在这个实施例的其他方面，在对个体给药后，本文中所公开的药物组合物的治疗性化合物基本上传送到巨噬细胞。在本实施例的其他方面中，在对个体给药后，递送到巨噬细胞的本文中所公开的药物组合物的治疗性化合物的量为包含于所施用的药物组合物中的治疗性化合物的总量的，例如，至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少100％。仍然是在该实施例的其他方面，对服用个体，传送至巨噬细胞的本文所公开的药物组合物的治疗性化合物的量为包含在所给予的药物组合物的治疗性化合物的总量的，例如，约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％。
在另一个实施例中，在在对个体给药之后，将本文所公开的药物组合物的治疗性化合物传递至树突细胞。树突细胞是被认为在先天和适应性免疫之间协调相互作用的关键细胞类型之一。产生的存在于树突细胞中具有抗疼活性的高水平的治疗性化合物导致剧痛病症的临床上的有效治疗。在此实施例的方面中，在对个体给药之后，将本文所公开的药物组合物的治疗性化合物的治疗有效量优先传递到树突细胞。在此实施例的其他方面中，在对个体给药之后，将本文所公开的药物组合物的治疗性化合物实质上传递至树突细胞。在此实施例的其他方面中，在对个体给药之后，被传递至树突细胞的本文所公开的药物组合物的治疗性化合物的量是包含在所施给的药物组合物中的治疗性化合物的总量的(例如)至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在此实施例的其他方面中，在对个体给药之后，被传递至树突细胞的本文所公开的药物组合物的治疗性化合物的量的范围是包含在施给的药物组合物中的治疗性化合物的总量的例如约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％到约70％。
在另一个实施例中，在对个体给药之后，本文所公开的药物组合物减轻了胃刺激。在此实施例的方面中，本文所公开的药物组合物显著地减轻了胃刺激。在又一个实施例中，在对个体给药之后，与除了没有药学上可接受的辅助剂的同样的本文所公开的药物组合物相比，本文所公开的药物组合物减轻了胃刺激。在此实施例的方面中，在对个体给药之后，与除了没有药学上可接受的辅助剂的同样的本文所公开的药物组合物相比，本文所公开的药物组合物显著地减轻了胃刺激。在此实施例的其他方面，本文所公开的药物组合物减轻了胃刺激，减轻了例如至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在此实施例的其他方面中，本文所公开的药物组合物在一定范围内减轻了胃刺激，所述范围例如约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％。
在另一个实施例中，在对个体施药后，本文所公开的药物组合物减轻了肠内刺激。在本实施例的一方面，本文所公开的药物组合物显著地减轻了肠内刺激。在另一个实施例中，在对个体施药后，当与本文所公开的除了不使用药学上可接受的辅助剂的相同的药物组合物相比时，本文所公开的药物组合物减轻了肠内刺激。在本实施例的一方面，当与本文所公开的除了不使用药学上可接受的辅助剂的相同的药物组合物相比时，本文所公开的药物组合物实质上减轻了肠内刺激。在本实施例的其他方面，当与本文所公开的除了不使用药学上可接受的辅助剂的相同的药物组合物相比时，本文所公开的药物组合物减轻了肠内刺激例如至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少100％。在本实施例的其他方面，当与本文所公开的除了不使用药学上可接受的辅助剂的相同的药物组合物相比时，本文所公开的药物组合物减轻了肠内刺激例如约5％至约100％、约10％至约100％、约15％至约100％、约20％至约100％、约25％至约100％、约30％至约100％、约35％至约100％、约40％至约100％、约45％至约100％、约50％至约100％、约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、或约50％至约70％。
本文中所公开的药物组合物还可以与其他治疗化合物组合施用于个体，以提高综合治疗效果。
使用多种化合物治疗适应症可以增加有益效果，同时减少副作用的存在。
本发明的多个方面还可以描述如下：
1.一种固溶体药物组合物，包括：a)治疗性化合物，其中，所述治疗性化合物具有抗痛活性；b)室温固体脂质；和c)室温液体脂质。
2.根据实施例1所述的固溶体药物组合物，其中，所述组合物还包括稳定剂。
3.根据实施例1或2所述的固溶体药物组合物，其中，所述组合物还包括中和剂。
4.根据实施例1-3所述的固溶体药物组合物，其中，所述固溶体药物组合物不包括表面活性剂。
5.根据实施例1-4所述的固溶体药物组合物，其中，所述固溶体药物组合物不包括亲水性溶剂。
6.根据实施例1-5所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗痛活性减轻剧痛反应。
7.根据实施例6所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将剧痛反应减轻至少10％。
8.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻伤害性疼痛反应。
9.根据实施例8所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将伤害性疼痛反应减轻至少10％。
10.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻由伤害性受体介导的疼痛反应。
11.根据实施例10所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将由伤害性受体介导的疼痛反应减轻至少10％。
12.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻驱体痛反应。
13.根据实施例12所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将驱体痛反应减轻至少10％。
14.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻内脏痛反应。
15.根据实施例14所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将内脏痛反应减轻至少10％。
16.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻病理性疼痛反应。
17.根据实施例16所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将病理性疼痛反应减轻至少10％。
18.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻神经性疼痛反应。
19.根据实施例18所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将神经性疼痛反应减轻至少10％。
20.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻中枢神经性疼痛反应。
21.根据实施例20所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将中枢神经性疼痛反应减轻至少10％。
22.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻周围神经性疼痛反应。
23.根据实施例22所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将周围神经性疼痛反应减轻至少10％。
24.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻单神经性疼痛反应。
25.根据实施例24所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将单神经性疼痛反应减轻至少10％。
26.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻多发性单神经性疼痛反应。
27.根据实施例26所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将多发性单神经性疼痛反应减轻至少10％。
28.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻多神经性疼痛反应。。
29.根据实施例28所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将多神经性疼痛反应减轻至少10％。
30.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻自主神经性疼痛反应。
31.根据实施例30所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将自主神经病变痛反应减轻至少10％。
32.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻神经痛反应。
33.根据实施例32所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将神经痛反应减轻至少10％。所述
34.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻复杂性区域疼痛综合疼痛反应。
35.根据实施例34所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将复杂性区域疼痛综合征疼痛反应减轻至少10％。
36.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻牵涉性痛反应。
37.根据实施例36所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将牵涉性痛反应减轻至少10％。
38.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻阻滞性疼痛反应。
39.根据实施例38实施的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将阻滞性疼痛反应减轻至少10％。
40.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻功能失调疼痛反应。
41.根据实施例38所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将功能失调疼痛反应减轻至少10％。
42.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻头痛反应。
43.根据实施例42所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将头痛反应减轻至少10％。
44.根据实施例1-7所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性减轻偏头痛反应。
45.根据实施例44所述的固溶体药物组合物，其中，所述抗疼痛活性将偏头痛反应减轻至少10％。
46.根据实施例1-45所述的固溶体药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有表明化合物在有机溶剂中是可溶的logP值。
47.根据实施例1-46所述的固溶体药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有3.0或更高的logP值。
48.根据实施例1-46所述的固溶体药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有约2.2至约3.0的logP值。
49.根据实施例1-46所述的固溶体药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有约2.0或更低的logP值。
50.根据实施例1-49所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有疏水的极化表面积。
51.根据实施例1-50所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有小于8.0nm2的极化表面积。
52.根据实施例1-50所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物具有小于6.0nm2的极化表面积。
53.根据实施例1-52所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括非甾体抗炎药(NSAID)。
54.根据实施例53所述的药物组合物，其中，所述NSAID包括水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或它们的组合。
55.根据实施例1-54所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括PPARα激动剂、PPARβ/δ激动剂、PRARγ激动剂，或格列扎(Glitazar)。
56.根据实施例1-55所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括免疫抑制药、尿酸促排药物、糖苷配基，或大麻二醇。
57.根据实施例1-56所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括兰尼碱受体拮抗剂。
58.根据实施例57所述的药物组合物，其中，所述兰尼碱受体拮抗剂是阿珠莫林或丹曲洛林。
59.根据实施例1-58所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括核受体结合剂。
60.根据实施例59所述的药物组合物，其中，所述核受体结合剂包括，视黄酸受体(RAR)结合剂、类视黄醇X受体(RXR)结合剂、肝脏X受体(LXR)结合剂、维生素D结合剂、或其组合。
61.根据实施例1-60所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括抗高血脂剂。
62.根据实施例61所述的药物组合物，其中，所述抗高血脂剂包括血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、磷酸二酯酶抑制药、贝特类药物、他汀类药物、生育三烯酸、烟酸、胆酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制剂、交感神经兴奋胺，或其组合。
63.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述血管紧张素II受体拮抗剂包括阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦，以及缬沙坦。
64.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述ACE抑制剂包括含巯基剂、含二羧酸剂、含膦酸盐剂、酪激肽、以及乳激肽。
65.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述磷酸二酯酶抑制剂包括，PDE1选择性抑制剂、PDE2选择性抑制剂、PDE3选择性抑制剂、PDE4选择性抑制剂、PDE5选择性抑制剂或者PDE10选择性抑制剂。
66.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述贝特类药物包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特，或其组合。
67.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀或其组合。
68.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述烟酸包括阿西莫司、烟酸、烟酰胺、维生素B3，或其组合。
69.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述胆汁酸螯合剂包括消胆胺、考来维仑、考来替泊，或其组合。
70.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述胆固醇吸收抑制剂包括依泽替米贝、植物甾醇、固醇、甾烷醇，或其组合。
71.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述脂吸收抑制剂包括奥利司他。
72.根据实施例62所述的药物组合物，其中，所述交感神经兴奋胺包括克仑特罗、沙丁胺醇、麻黄素、伪麻黄碱、甲基苯丙胺、苯丙胺、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、呱醋甲酯、甲磺酸、去甲伪麻黄碱、卡西酮、甲卡西酮、可卡因、苄基哌嗪(BZP)、亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)、4-甲米雷司、匹莫林、苯甲吗啉、六氢脱氧麻黄碱，或其组合。
73.根据实施例1-72所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括癌症药物。
74.根据实施例73所述的药物组合物，其中，所述癌症药物包括烷化剂、抗代谢物、植物碱和类萜、拓扑异构酶抑制剂或细胞毒性抗生素。
75.根据实施例1-74所述的药物组合物，其中是治疗性化合物包括二甲双胍、姜黄素、甘草次酸，或6-姜烯粉。
76.根据实施例1-74所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括抗生素。
77.根据实施例76所述的药物组合物，其中，所述抗生素包括异烟肼、利福平、吡唪酰胺、或乙胺丁醇。
78.根据实施例1-77所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括抗蠕虫药物。
79.按照实施例78所述的药物组合物，其中，所述抗蠕虫药物包括阿巴克丁、氨基乙腈如莫奈太尔(Monepantel)、苯并咪唑、乙胺嗪、伊维菌素、左旋咪唑、氯硝柳胺、八缩酚酸肽(Octadepsipeptide)如艾莫德赛(Emodepside)、磷酸(美曲膦酯)、吡喹酮、螺吲哚(Spiroindole)如曲恩特(Derquantel)或苏拉明扑酸噻嘧啶。
80.根据实施例1-77所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括抗疟药。
81.根据实施例80所述的药物组合物，其中，所述抗疟药包括阿莫地、青蒿素、阿托伐醌、氯奎、克林霉素、多西环素、盐酸氯氟、甲氟喹、伯氨喹、盐酸氯胍、乙胺嘧啶、奎宁和相关药物如奎尼马斯(Quinimax)和奎尼丁、六羧基蒽二酮(Rufigallol)以及磺胺如磺胺多辛和乙酰磺胺甲氧嗪。
82.根据实施例81所述的药物组合物，其中，所述青蒿素包括青蒿乙醚、青蒿甲醚、青蒿素、青蒿酯，或二氢青蒿素。
83.根据实施例1-82所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括治疗性化合物的酯。
84.根据实施例1-83所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物包括依照实施例53-83的治疗性化合物的酯。
85.根据实施例1-84所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物的量是按重量计少于约90％、按重量计少于约80％、按重量计少于约70％、按重量计少于约65％、按重量计少于约60％、按重量计少于约55％、按重量计少于约50％、按重量计少于约45％、按重量计少于约40％、按重量计少于约35％、按重量计少于约30％、按重量计少于约25％、按重量计少于约20％、按重量计少于约15％、按重量计少于约10％、按重量计少于约5％、或按重量计少于约1％或按重量计约1％至90％、按重量计约1％至80％、按重量计约1％至75％、按重量计约1％至70％、按重量计约1％至65％、按重量计约1％至60％、按重量计约1％至55％、按重量计约1％至50％、按重量计约1％至45％、按重量计约1％至40％、按重量计约1％至35％、按重量计约1％至30％、按重量计约1％至25％、按重量计约1％至20％、按重量计约1％至15％、按重量计约1％至10％、按重量计约1％至5％、按重量计约2％至50％、按重量计约2％至40％、按重量计约2％至30％、按重量计约2％至20％、按重量计约2％至10％、按重量计约4％至50％、按重量计约4％至40％、按重量计约4％至30％、按重量计约4％至20％、按重量计约4％至10％、按重量计约6％至50％、按重量计约6％至40％、按重量计约6％至30％、按重量计约6％至20％、按重量计约6％至10％、按重量计约8％至50％、按重量计约8％至40％、按重量计约8％至30％、按重量计约8％至20％、按重量计约8％至15％或按重量计约8％至12％。
86.根据实施例1-85所述的药物组合物，其中，所述治疗性化合物的量是按重量计约0.1％至约45％、按重量计约0.1％至约40％、按重量计约0.1％至约35％、按重量计约0.1％至约30％、按重量计约0.1％至约25％、按重量计约0.1％至约20％、按重量计约0.1％至约15％、按重量计约0.1％至约10％、按重量计约0.1％至约5％、按重量计约1％至约45％、按重量计约1％至约40％、按重量计约1％至约35％、按重量计约1％至约30％、按重量计约1％至约25％、按重量计约1％至约20％、按重量计约1％至约15％、按重量计约1％至约10％、按重量计约1％至约5％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约5％至约30％、按重量计约5％至约25％、按重量计约5％至约20％、按重量计约5％至约15％、按重量计约5％至约10％、按重量计约10％至约45％、按重量计约10％至约40％、按重量计约10％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％、按重量计约10％至约20％、按重量计约10％至约15％、按重量计约15％至约45％、按重量计约15％至约40％、按重量计约15％至约35％、按重量计约15％至约30％、按重量计约15％至约25％、按重量计约15％至约20％、按重量计约20％至约45％、按重量计约20％至约40％、按重量计约20％至约35％、按重量计约20％至约30％、按重量计约20％至约25％、按重量计约25％至约45％、按重量计约25％至约40％、按重量计约25％至约35％或按重量计约25％至约30％。
87.根据实施例1-86所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的室温固体脂质是药学上可以接受的甘油脂、药学上可接受的二元醇脂肪酸酯、药学上可接受聚醚脂肪酸酯、药学上可接受脂质的混合物或其任意组合。
88.根据实施例1-87所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的甘油脂是可可油、PEG-6硬脂酸和乙二醇硬脂酸棕榈酸酯及PEG-32硬脂酸的混合物(1500：63)、三鲸蜡硬脂醇聚醚-4-磷酸酯和乙二醇棕榈硬脂酸酯及二乙二醇棕榈硬脂酸酯的混合物(75)、单硬脂酸甘油酯和PEG-75硬脂酸的混合物鲸蜡醇与乙氧基化脂肪醇(鲸蜡醇聚醚-2-、硬脂醇聚醚-20)的混合物具有33℃左右的熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物(33/01)、具有39℃左右的熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物(39/01)、具有43℃左右的熔点的饱和C10-C18甘油三酯的混合物(43/01)、单硬脂酸甘油酯40-55(I型)和甘油二酯的混合物(甘油单酯及甘油二酯)及中链甘油三酯的混合物(亲脂WL1349)。
89.根据实施例1-88所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的二醇脂肪酸酯是乙二醇脂肪酸酯、二乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和二丙二醇脂肪酸酯、乙二醇辛酸酯、乙二醇壬酸酯、乙二醇癸酸酯、乙二醇十一酸酯、乙二醇十二酸酯、乙二醇三癸酸酯、乙二醇十四酸酯、乙二醇肉豆蔻油酸酯、乙二醇五癸酸酯、乙二醇棕榈酸酯、乙二醇棕榈油酸酯、乙二醇六癸烯酸酯、乙二醇十七酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙二醇棕榈硬脂酸酯、乙二醇油酸酯、乙二醇反油酸酯、乙二醇牛痘酯、乙二醇亚油酸酯、乙二醇反亚油酸酯、乙二醇α-亚麻酸酯、乙二醇γ-亚麻酸酯、乙二醇十八碳四烯酸酯、乙二醇辛酰癸酸酯、乙二醇二辛酰癸酸酯、二乙二醇辛酸酯、二乙二醇壬酸酯、二乙二醇癸酸酯、二乙二醇十一酸酯、二乙二醇十二酸酯、二乙二醇三癸酸酯、二乙二醇十四酸酯、二乙二醇肉豆蔻油酸酯、二乙二醇五癸酸酯、二乙二醇棕榈酸酯、二乙二醇棕榈油酸酯、二乙二醇六癸烯酸酯、二乙二醇十七酸酯、二乙二醇硬脂酸酯、二乙二醇棕榈硬脂酸酯、二乙二醇油酸酯、二乙二醇反油酸酯、二乙二醇牛痘酯、二乙二醇亚油酸酯、二乙二醇反亚油酸酯、二乙二醇α-亚麻酸酯、二乙二醇γ-亚麻酸酯、二乙二醇十八碳四烯酸酯、二乙二醇辛酰癸酸酯、二乙二醇二辛酰癸酸酯、丙二醇辛酸酯、丙二醇壬酸酯、丙二醇癸酸酯、丙二醇十一酸酯、丙二醇十二酸酯、丙二醇三癸酸酯、丙二醇十四酸酯、丙二醇肉豆蔻油酸酯、丙二醇五癸酸酯、丙二醇棕榈酸酯、丙二醇棕榈油酸酯、丙二醇六癸烯酸酯、丙二醇十七酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇棕榈硬脂酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇反油酸酯、丙二醇牛痘酯、丙二醇亚油酸酯、丙二醇反亚油酸酯、丙二醇α-亚麻酸酯、丙二醇γ-亚麻酸酯、丙二醇十八碳四烯酸酯、丙二醇辛酰癸酸酯、丙二醇二辛酰癸酸酯、二丙二醇辛酸酯、二丙二醇壬酸酯、二丙二醇癸酸酯、二丙二醇十一酸酯、二丙二醇十二酸酯、二丙二醇三癸酸酯、二丙二醇十四酸酯、二丙二醇肉豆蔻油酸酯、二丙二醇五癸酸酯、二丙二醇棕榈酸酯、二丙二醇棕榈油酸酯、二丙二醇六癸烯酸酯、二丙二醇十七酸酯、二丙二醇硬脂酸酯、二丙二醇棕榈硬脂酸酯、二丙二醇油酸酯、二丙二醇反油酸酯、二丙二醇牛痘酯、二丙二醇亚油酸酯、二丙二醇反亚油酸酯、二丙二醇亚麻酸酯、二丙二醇γ-亚麻酸酯、二丙二醇十八碳四烯酸酯、二丙二醇辛酰癸酸酯、二丙二醇二辛酰癸酸酯、丙二醇单棕榈硬脂酸酯丙二醇二辛酰癸酸酯(PG)、丙二醇单十二酸酯(I型)(FCC)、丙二醇单十二酸酯(II型)(90)、丙二醇单辛酸酯(I型)(PGMC)、丙二醇单辛酸酯(II型)(90)或其任意组合。
90.根据实施例1-89所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的聚醚脂肪酸酯是PEG脂肪酸酯、PEG甘油基脂肪酸、PEG脂肪酸酯甘油酯、PPG脂肪酸酯、PPG甘油基脂肪酸或PPG脂肪酸酯甘油酯。
91.根据实施例1-90所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的室温固体脂质的量足以形成固溶体组合物。
92.根据实施例1-91所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的室温固体脂质的量为按重量计至少10％、按重量计至少20％、按重量计至少30％、按重量计至少35％、按重量计至少40％、按重量计至少45％、按重量计至少50％、按重量计至少55％、按重量计至少60％、按重量计至少65％、按重量计至少70％、按重量计至少75％、按重量计至少80％、按重量计至少85％、按重量计至少90％、按重量计至少95％、或按重量计至少99％或按重量计约30％到约99％、按重量计约35％至约99％、按重量计约40％至约99％、按重量计约45％至约99％、按重量计约50％至约99％、按重量计约30％至约98％、按重量计约35％至约98％、按重量计约40％至约98％、按重量计约45％至约98％、按重量计约50％至约98％、按重量计约30％至约95％、按重量计约35％至约95％、按重量计约40％至约95％、按重量计约45％到约95％、或按重量计约50％到约95％或按重量计约70％到约97％、按重量计约75％至约97％、按重量计约80％至约97％、按重量计约85％至约97％、按重量计约88％至约97％、按重量计约89％至约97％、按重量计约90％至约97％、按重量计约75％至约96％、按重量计约80％至约96％、按重量计约85％至约96％、按重量计约88％至约96％、按重量计约89％至约96％、按重量计约90％至约96％、按重量计约75％至约93％、按重量计约80％至约93％、按重量计约85％至约93％、按重量计约88％至约93％、按重量计约89％到约93％、或按重量计约90％到约93％。
93.根据实施例1-92所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的室温液体脂质是甘油单酯。
94.根据实施例93所述的药物组合物，其中，所述甘油单酯是甘油单十四酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单十六碳烯酸酯、甘油单油酸酯、甘油单反式油酸酯、甘油单异油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单反亚油酸酯、甘油单亚麻酸酯、甘油单十八碳四烯酸酯、甘油单二十碳烯酸酯、甘油单哌醋甲酯、甘油单花生四烯酸酯、甘油单二十碳五烯酸酯、甘油单芥酸酯、甘油单二十二碳六烯酸、甘油单二十四碳烯酸酯、甘油二山嵛酸酯(888)、甘油山嵛酸酯(E ATO)、甘油硬脂酸二棕榈酸酯(Biogapress Vegetal BM297ATO)、甘油二硬脂酸酯(I型)(AT05)、甘油单亚油酸酯(MAISINETM35-1)。
95.根据实施例1-94所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的室温液体脂质的量足以溶解治疗性化合物。
96.根据实施例1-95所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的室温液体脂质的量按重量计少于约90％、按重量计少于约80％、按重量计少于约70％、按重量计少于约65％、按重量计少于约60％、按重量计少于约55％、按重量计少于约50％、按重量计少于约45％、按重量计少于约40％、按重量计少于约35％、按重量计少于约30％、按重量计少于约25％、按重量计少于约20％、按重量计少于约15％、按重量计少于约10％、按重量计少于约5％、或按重量计少于约1％、或按重量计约1％至90％、按重量计约1％至80％、按重量计约1％至70％、按重量计约1％至60％、按重量计约1％至50％、按重量计约1％至40％、按重量计约1％至30％、按重量计约1％至20％、按重量计约1％至10％、按重量计约2％至50％、按重量计约2％至40％、按重量计约2％至30％、按重量计约2％至20％、按重量计约2％至10％、按重量计约4％至50％、按重量计约4％至40％、按重量计约4％至30％、按重量计约4％至20％、按重量计约4％至10％、按重量计约6％至50％、按重量计约6％至40％、按重量计约6％至30％、按重量计约6％至20％、按重量计约6％至10％、按重量计约8％至50％、按重量计约8％至40％、按重量计约8％至30％、按重量计约8％至20％、按重量计约8％至15％、或按重量计约8％至12％。
97.根据实施例1-96所述的药物组合物，其中，所述稳定剂是液体二醇聚合物、一元醇、异山梨酯二甲醚、和二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)
98.根据实施例97所述的药物组合物，其中，所述液体二醇聚合物是液体PEG聚合物和/或液体PPH聚合物。
99.根据实施例98所述的药物组合物，其中，所述一元醇是乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或1-十六烷醇。
100.根据实施例1-99所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的稳定剂的量足以使治疗性化合物中存在的游离酸或碱稳定
101.根据实施例1-100所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的稳定剂的量按重量计少于约40％、按重量计少于约35％、按重量计少于约30％、按重量计少于约25％、按重量计少于约20％、按重量计少于约19％、按重量计少于约18％、按重量计少于约17％、按重量计少于约16％、按重量计少于约15％、按重量计少于约14％、按重量计少于约13％、按重量计少于约12％、按重量计少于约11％、按重量计少于约10％、按重量计少于约9％、按重量计少于约8％、按重量计少于约7％、按重量计少于约6％、按重量计少于约5％、按重量计少于约4％、按重量计少于约3％、按重量计少于约2％、或按重量计少于约1％、或按重量计约1％到约5％、按重量计约1％到约7％、按重量计约1％至约10％、按重量计约1％至约12％、按重量计约1％至约15％、按重量计约1％至约18％、按重量计约1％至约20％、按重量计约2％至约5％、按重量计约2％至约7％、按重量计约2％至约10％、按重量计约2％至约12％、按重量计约2％至约15％、按重量计约2％至约18％、按重量计约2％至约20％、按重量计约3％至约5％、按重量计约3％至约7％、按重量计约3％至约10％、按重量计约3％至约12％、按重量计约3％至约15％、按重量计约3％至约18％、按重量计约3％至约20％、按重量计约4％至约5％、按重量计约4％至约7％、按重量计约4％至约10％、按重量计约4％至约12％、按重量计约4％至约15％、按重量计约4％至约18％、按重量计约4％至约20％、按重量计约5％至约7％、按重量计约5％至约10％、按重量计约5％至约12％、按重量计约5％至约15％、按重量计约5％至约18％、按重量计约5％至约20％、按重量计约6％至约7％、按重量计约6％至约10％、按重量计约6％至约12％、按重量计约6％至约15％、按重量计约6％至约18％、按重量计约6％至约20％、按重量计约7％至约10％、按重量计约7％至约12％、按重量计约7％至约15％、按重量计约7％至约18％、按重量计约7％至约20％、按重量计约8％至约10％、按重量计约8％至约12％、按重量计约8％至约15％、按重量计约8％至约18％、按重量计约8％至约20％、按重量计约9％至约10％、按重量计约9％至约12％、按重量计约9％至约15％、按重量计约9％至约18％、按重量计约9％至约20％、按重量计约10％至约12％、按重量计约10％至约15％、按重量计约10％至约18％或按重量计约10％至约20％。
102.根据实施例1-101所述的药物组合物，其中药学上可接受的稳定剂不作为溶剂。
103.根据实施例1-102所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的稳定剂导致，例如，不超过85％、不超过80％、不超过75％、不超过70％、不超过65％、不超过60％、不超过55％、不超过50％、不超过45％、不超过40％、不超过35％、不超过30％、不超过25％、不超过20％、不超过15％、不超过10％或不超过5％的治疗性化合物的溶解。
104.根据实施例1-103所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的中和剂的量足以中和当治疗性化合物溶解时产生的离子电荷。
105.根据实施例1-104所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的中和剂的量为相对于治疗性化合物一摩尔当量。
106.根据实施例1-105所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的中和剂的用量少于相对于治疗性化合物的一摩尔当量。
107.根据实施例1-106所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的中和剂的量多于相对于治疗性化合物一摩尔当量。
108.根据实施例1-107所述的药物组合物，其中，所述中和剂的量按重量计少于约90％、按重量计少于约80％、按重量计少于约70％、按重量计少于约65％、按重量计少于约60％、按重量计少于约55％、按重量计少于约50％、按重量计少于约45％、按重量计少于约40％、按重量计少于约35％、按重量计少于约30％、按重量计少于约25％、按重量计少于约20％、按重量计少于约15％、按重量计少于约10％、按重量计少于约5％、或按重量计少于约1％或按重量计约1％至90％、按重量计约1％至80％、按重量计约1％至75％、按重量计约1％至70％、按重量计约1％至65％、按重量计约1％至60％、按重量计约1％至55％、按重量计约1％至50％、按重量计约1％至45％、按重量计约1％至40％、按重量计约1％至35％、按重量计约1％至30％、按重量计约1％至25％、按重量计约1％至20％、按重量计约1％至15％、按重量计约1％至10％、按重量计约1％至5％、按重量计约2％至50％、按重量计约2％至40％、按重量计约2％至30％、按重量计约2％至20％、按重量计约2％至10％、按重量计约4％至50％、按重量计约4％至40％、按重量计约4％至30％、按重量计约4％至20％、按重量计约4％至10％、按重量计约6％至50％、按重量计约6％至40％、按重量计约6％至30％、按重量计约6％至20％、按重量计约6％至10％、按重量计约8％至50％、按重量计约8％至40％、按重量计约8％至30％、按重量计约8％至20％、按重量计约8％至15％或按重量计约8％至12％。
109.根据实施例1-108所述的药物组合物，其中，所述中和剂的量按重量计约0.1％至约45％、按重量计约0.1％至约40％、按重量计约0.1％至约35％、按重量计约0.1％至约30％、按重量计约0.1％至约25％、按重量计约0.1％至约20％、按重量计约0.1％至约15％、按重量计约0.1％至约10％、按重量计约0.1％至约5％、按重量计约1％至约45％、按重量计约1％至约40％、按重量计约1％至约35％、按重量计约1％至约30％、按重量计约1％至约25％、按重量计约1％至约20％、按重量计约1％至约15％、按重量计约1％至约10％、按重量计约1％至约5％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约5％至约30％、按重量计约5％至约25％、按重量计约5％至约20％、按重量计约5％至约15％、按重量计约5％至约10％、按重量计约10％至约45％、按重量计约10％至约40％、按重量计约10％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％、按重量计约10％至约20％、按重量计约10％至约15％、按重量计约15％至约45％、按重量计约15％至约40％、按重量计约15％至约35％、按重量计约15％至约30％、按重量计约15％至约25％、按重量计约15％至约20％、按重量计约20％至约45％、按重量计约20％至约40％、按重量计约20％至约35％、按重量计约20％至约30％、按重量计约20％至约25％、按重量计约25％至约45％、按重量计约25％至约40％、按重量计约25％至约35％或按重量计约25％至约30％。
110.一种用于治疗具有剧痛病症的个体的方法，所述方法包含以下步骤：向有需要的个体施加根据实施例1-109所述的药物组合物，其中，施药导致与剧痛病症相关联的症状得以缓解，由此治疗个体。
111.根据实施例1-109所述的药物组合物在用于治疗剧痛的药物的制造中的用途。
112.根据实施例1-109所述的药物组合物用于剧痛病症的治疗的用途。
113.根据实施例110所述的方法或者根据实施例111或112所述的用途，其中，剧痛病症是急性疼痛、亚急性疼痛或慢性疼痛。
114.根据实施例110所述的方法或者根据实施例111或112所述的用途，其中，所述剧痛病症是伤害性疼痛。
115.根据实施例114所述的方法或用途，其中，所述伤害性疼痛是内脏痛、深度驱体痛、表面驱体痛或其任意组合。
116.根据实施例110所述的方法或者根据实施例111或112所述的用途，其中，所述剧痛病症是病理性疼痛。
117.根据实施例116所述的方法或用途，其中，所述病理性疼痛是神经性疼痛、功能失调疼痛或其任意组合。
118.根据实施例117所述的方法或用途，其中，所述神经性疼痛是中枢神经性疼痛、外周神经性疼痛、阻滞性疼痛或其任意组合。
119.根据实施例118所述的方法或用途，其中，所述周围神经性疼痛是单一性神经病变、多发性单神经病、多发性神经病变或自主神经病变。
120.根据实施例119所述的方法或用途，其中，所述多发性神经病变是远端轴突病、髓鞘质病或神经元病。
121.根据实施例118所述的方法或用途，其中，所述周围神经性疼痛是神经痛或复杂性区域疼痛综合征。
122.根据实施例110所述的方法或者根据实施例111或112所述的用途，其中，所述剧痛病症是牵涉性疼痛。
123.根据实施例110所述的方法或者根据实施例111或112所述的用途，其中，所述剧痛病症是头痛。
124.根据实施例123所述的方法或用途，其中，所述头痛是肌肉/肌性头痛、血管性头痛、牵引性头痛、炎症性头痛、慢性鼻窦炎头痛、激素性头痛、反跳性头痛、器质性头痛或发作性头痛。
125.根据实施例110所述的方法或者根据实施例111或112所述的用途，其中，所述剧痛病症是偏头痛。
126.根据实施例110或113-125所述的方法或者根据实施例111-125所述的用途，其中，在向个体施用后，根据实施例1-109所述的包括治疗性化合物的药物组合物使得所述治疗性化合物的生物分布不同于包括在除了不使用药学上可接受的辅助剂其他均相同的药物组合物中的治疗性化合物的生物分布。
127.根据实施例110或113-126所述的方法或根据实施例111-126所述的用途，其中，在向个体施用后，根据实施例1-109所述的药物组合物的治疗性化合物传递到巨噬细胞的量为包含在所施用的药物组合物中的治疗性化合物的总量的至少5％。
128.根据实施例110或113-127所述的方法或根据实施例111-127所述的用途，其中，在向个体施用后，根据实施例1-109所述的药物组合物相比起根据实施例1-109所述的除了不使用药学上可接受的辅助剂其他均相同的药物组合物，将肠道刺激减轻了至少5％。
129.根据实施例110或113-128所述的方法或根据实施例111-128所述的用途，其中，在向个体施用后，根据实施例1-109所述的药物组合物相比起根据实施例1-109所述的除了不使用药学上可接受的辅助剂其他均相同的药物组合物，将胃刺激减轻了至少5％。
实例
为有助于更完整地了解所公开的主题，以下非限制性实例仅是为了说明目的而提供的。这些实例不应解释成限制本说明书中描述的任何实施例，包括关于药物组合物、制备药物组合物的方法、或治疗剧痛或与剧痛相关联的疾病的方法或用途的实施例。
实例1
差示扫描量热法
本实例说明本文所公开的包含治疗性化合物的固溶体药物组合物的调配。
为了制备本文所公开的固溶体药物组合物，使用以下一般程序。除室温固体脂质之外，将所有的成分混合在一起。为了溶解治疗性化合物从而产生溶液，在搅拌下将此混合物加热到约50℃至约60℃的范围中的温度。然后将室温固体脂质添加到溶液中，并搅拌混合物直到混合。然后通过冷却到室温而允许混合物固化。表1中示出包含各种治疗性化合物的代表性制剂。
然后通过冷却到室温允许混合物固化。然后通过外观和通过差示扫描量热法(DSC)评估固化的组合物。
在使用DSC的分析过程中，观察到一般趋势，其中固化的带有混浊外观的制剂形成具有晶体结构的典型的固体组合物，而固化的带有澄清外观的制剂表明具有非晶结构的固溶体组合物。此外，然后将固化的带有澄清外观的组合物重新熔化，其外观无沉淀，表明固溶体组合物具有非晶结构。
使用可视外观和再熔化实验，评估大量制剂成为固溶体组合物的能力。未能形成固体的制剂或形成了具有混浊外观的固体的制剂未经进一步分析并被丢弃。类似地，如果固化的带有澄清外观的组合物重新熔化之后形成沉淀，那么制剂未经进一步分析并被丢弃。形成澄清固体的制剂随后也通过DSC来加以分析。
固化为具有澄清外观的代表性布洛芬制剂的数据示于图1中。DSC分析揭示单个组分展现出尖锐的明确界定的峰。例如，布洛芬拥有75℃到78℃的明确界定的熔点范围(图1A)。类似地，室温固体脂质或硬脂，如43/01，具有41℃到45℃的明确界定的熔点范围(图1B)。这些尖锐的明确界定的熔点温度范围指示出组合物在典型的固体转变阶段具有明确界定的晶体结构。35-1和PEG 400在室温下是液体，并同样具有低于20℃的熔点。例如，35-1具有约14℃至约16℃的熔点温度范围，且PEG 400具有约4℃至约8℃的熔点温度范围。
意外地，当包括室温固体脂质(硬脂)的载体，室温液体脂质和稳定剂通过DSC被检查时，出现了新的熔点温度峰。例如，除43/01的41℃到45℃的峰之外，DSC分析识别了约32℃至约38℃的新的宽熔点温度范围(图1C)。此温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01为41℃至45℃，35-1为14℃至16℃，且PEG400为4℃至8℃。这些结果表明组合物的一部分形成为固溶体相而不是典型的固相。
令人惊奇地，包含具有此载体的治疗性化合物的制剂展现出宽的熔化范围，其熔点温度不同于单个组分(图1D至1H)。此外，没有检测到与单独的治疗性化合物或单独的硬脂相关的峰值。例如，布洛芬具有75℃到78℃的熔点温度范围，43/01具有41℃到45℃的熔点温度范围，35-1具有14℃到16℃的熔点温度范围，且PEG400具有4℃到8℃的熔点温度范围。然而，取决于使用的数量和比例，包括这些组分的制剂产生具有35℃到40℃的熔点的组合物。在独特的固体组分的典型混合阶段，每一个别的峰将消退，即布洛芬为75℃到78℃， 43/01为41℃到45℃。情况并非如此，这些峰一起消失。对于固化的组合物，单一的新的熔点峰的存在以及单个组分熔点峰的伴随消失，表明形成了治疗性化合物的新颖的固溶体结构和室温固体脂质(硬脂)。
实例2
包含蒿甲醚的固溶体药物组合物
本例说明如何制成包含蒿甲醚的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用蒿甲醚制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约1.0g的43/01(Gattefosse)以及约0.5mL的三丁酸甘油酯(作为室温液体脂质)添加到容器中并加热到约40℃至约50℃直到混合物的所有组分被混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。将约40mg的蒿甲醚天啊及到约0.8mL的所述并入的混合物中并搅拌直至溶解。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约35℃至约40℃的新的宽熔点温度范围(图2)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且蒿甲醚为86℃至90℃。三丁酸甘油酯在室温下为液体，并且同样具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含蒿甲醚的如本文所公开的固溶体制剂。
实例3
包含阿司匹林的固溶体药物组合物
本实例说明如何制成包含阿司匹林的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用阿司匹林制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将大约120mg的阿司匹林和约0.5mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直到混合物的所有组分溶解。将约1.0g的43/01(Gattefosse)添加到所述溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间并包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物然后被冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约35℃至约40℃的新的宽熔点温度范围(图3)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且阿斯匹林为138℃至140℃。异山梨醇二甲酯在室温下为液体，并同样具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含阿斯匹林的如本文所公开的固溶体制剂。
实施例4
包含丹曲洛林的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包含丹曲洛林的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用丹曲洛林制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约232.7mg的硬脂酸(作为中和剂)添加至容器中并且加热至约70℃至约75℃直至熔化。将约250.2mg的丹曲洛林钠盐和20mL的异山梨酯二甲酯(作为稳定剂)添加至熔化的硬脂酸并且搅拌直至实现均匀的稠度。将约20.02g的43/01(Gattefosse)添加至此溶液并且搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，且通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约34℃至约39℃的新的宽熔点温度范围(图4)。此温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：(Gattefosse)43/01为41℃至45℃，硬脂酸为70℃，以及丹曲洛林为279℃至280℃。异山梨酯二甲酯在室温下是液体，且同样具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含丹曲洛林的如本文所公开的固溶体制剂。
为了使用丹曲洛林制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约309.8mg的硬脂酸(作为中和剂)添加至容器中并且加热至约70℃至约75℃直至熔化。将约59.6mg丹曲洛林钠盐添加至熔化的硬脂酸并且搅拌直至实现均匀的稠度。添加0.75mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)并且搅拌混合物直至所有组分溶解。将约760.3g的43/01(Gattefosse)添加至此溶液并且搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。所述制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了包含丹曲洛林的如本文所公开的固溶体制剂。
为了使用丹曲洛林制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约250.2mg的硬脂酸(作为中和剂)添加至容器中并且加热至约70℃至约75℃直至熔化。将约50.3mg的丹曲洛林钠盐添加至熔化的硬脂酸并且搅拌直至实现均匀的稠度。添加5.0mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)并且搅拌混合物直至所有组分溶解。将约5.0g43/01(Gattefosse)添加至此溶液并且搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。所述制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了包含丹曲洛林的如本文所公开的固溶体制剂。
为了使用丹曲洛林制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约225.0mg的硬脂酸(作为中和剂)添加至容器中并且加热至约70℃至约75℃直至熔化。将约25.1mg的丹曲洛林钠盐添加至熔化的硬脂酸并且搅拌直至实现均匀的稠度。添加2.0mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)并且搅拌混合物直至所有组分溶解。将约2.07g的43/01(Gattefosse)添加至此溶液并且搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。所述制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了包含丹曲洛林的如本文所公开的固溶体制剂。
为了使用丹曲洛林制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约224.9m的硬脂酸(作为中和剂)添加到容器并加热至约70℃至约75℃直至熔化。将约25.1mg的丹曲林钠盐添加至熔化的硬脂酸并且搅拌直至获得均匀稠度。添加0.75mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)并且搅拌混合物直至所有组分溶解。将约304.1mg的43/01(Gattefosse)添加至此溶液并且搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却至约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。所述制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了包含丹曲洛林的如本文所公开的固溶体制剂。
实例5
包含双氯芬酸的固溶体药物组合物
本实例说明如何制成包含双氯芬酸的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用双氯芬酸制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约119m的双氯芬酸、约1.0mL的35-1(Gattefosse)，以及约0.3mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)添加到容器中并加热至约50℃至约60℃直至混合物的所有组分溶解，所述35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约1.0g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液并且搅拌直至被混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却至约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化为具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约35℃至约40℃的新的宽熔点温度范围(图5)。此温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃，且双氯芬酸为157℃至158℃。35-1和异山梨醇二甲酯在室温下是液体，并同样都具有低于20℃的溶点。这些结果表明形成了包含双氯芬酸的如本文所公开的固溶体制剂。
实施例6
包含非诺贝特的固溶体药物组合物
本实施例说明如何制备本文所公开的包含非诺贝特的固溶体药物组合物。
为了使用非诺贝特制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约400mg的非诺贝特和4.0g的43/01(Gattefosse)添加到容器中并加热到约45℃至约55℃直至混合物的所有组分混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。将约0.76mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)添加到此混合物并搅拌直至混合。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约34℃至约39℃的新的宽熔点温度范围(图6)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且非诺贝特为80℃至85℃。异山梨酯二甲酯在室温下为液体，并且同样具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了本文所公开的包含非诺贝特的固溶体制剂。
实例7
包含吉非罗齐的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包含吉非罗齐的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用吉非罗齐制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约1g的吉非罗齐、约0.9mL的35-1(Gattefosse)，以及约0.4ml PEG 400(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约1.9g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。所述制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了本文所公开的包含吉非罗齐的固溶体制剂。
为了使用吉非罗齐制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约1g吉非罗齐以及约7.5g可可油添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被混合，可可油为熔点在34℃至38℃之间并包含饱和C16-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。所述制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了包含吉非罗齐的本文所公开的固溶体制剂。
实例8
包含布洛芬的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包含布洛芬的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用布洛芬制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约1g的布洛芬、约0.9mL的35-1(Gattefosse)，以及约0.4mL的PEG 400添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约1.9g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约32℃至约44℃的新的宽熔点温度范围(图1D)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且布洛芬为75℃至78℃。35-1和PEG 400在室温下为液体，并且同样都具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含布洛芬的本文所公开的固溶体制剂。
为了使用布洛芬制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约1g的布洛芬钠盐、约0.5mL的35-1(Gattefosse)以及约0.4mL的PEG 400添加到容器中并加热到约50℃至约60℃，直到混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约2.3g的43/01(Gattefosse)添加到所述溶液中并搅拌直到混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物然后被冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，并随后再加热到约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约32℃至约43℃的新的宽熔点温度范围(图1E)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且布洛芬为75℃至78℃。35-1和PEG 400在室温下为液体，并且同样都具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含布洛芬的本文所公开的固溶体制剂。
为了使用布洛芬制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约1g的布洛芬钠盐、约0.2mL的35-1(Gattefosse)以及约0.4mL的PEG 400添加到容器中并加热到约50℃至约60℃，直到混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约2.6g的43/01(Gattefosse)添加到所述溶液中并搅拌直到混合，43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物然后被冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，并随后再加热到约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析显示约32℃至约42℃的新的宽熔点温度范围(图1F)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且布洛芬为75℃至78℃。35-1和PEG 400在室温下为液体，并且两者都具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含布洛芬的本文所公开的固溶体制剂。
为了使用布洛芬制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约5g布洛芬、约9.5mL的35-1(Gattefosse)，以及约0.4mL的PEG 400添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约4.0g的43/01(Gattefosse)至此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约32℃至约38℃的新的宽熔点温度范围(图1G)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且布洛芬为75℃至78℃。35-1和PEG 400在室温下为液体，并且同样都具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含布洛芬的本文所公开的固溶体制剂。
为了使用布洛芬制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约5g布洛芬、约6.5mL的35-1(Gattefosse)以及约1.5mL的PEG 400添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约6.5g43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约32℃至约42℃的新的宽熔点温度范围(图1H)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且布洛芬为75℃至78℃。35-1和PEG 400在室温下为液体，并且同样都具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含布洛芬的本文所公开的固溶体制剂。
为了使用布洛芬制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约1g布洛芬钠盐、约0.9mL的35-1(Gattefosse)、约0.4mL的PEG 400以及约0.3mL的丙二醇添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约1.9g43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。所述制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了包含布洛芬的本文所公开的固溶体制剂。
为了使用布洛芬制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约5g布洛芬游离酸、约5g布洛芬钠盐、约8mL的35-1(Gattefosse)、约3mL的PEG 400以及约1mL的丙二醇添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约19g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。所述制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了包含布洛芬的本文所公开的固溶体制剂。
实例9
包含利多卡因的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包含利多卡因的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用利多卡因制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将200mg利多卡因和约2.0mL异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解。将约8.8g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约34℃至约40℃的新的宽熔点温度范围(图7)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且利多卡因为66℃至69℃。异山梨酯二甲酯在室温下为液体，并且同样具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含利多卡因的本文所公开的固溶体制剂。
为了使用利多卡因制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将250.1mg的利多卡因碱和约1.74mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解。将约8.72g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
为了使用利多卡因制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将500.4mg的利多卡因碱和约1.74mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解。将约8.5g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
为了使用利多卡因制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将250.4mg的利多卡因碱和约0.87mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被混合。分开地，在搅拌下将250.1mg的丙胺卡因HCI碱、0.13mL的三乙醇胺(作为中和剂)和约0.87mL的异山梨醇二甲酯(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被混合。利多卡因和丙胺卡因的混合物合并在一起，并在搅拌下加热到约50℃至约60℃直至所有组分被溶解。将约8.49g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
实例10
包含萘丁美酮的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包含萘丁美酮的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用萘丁美酮制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将126mg的萘丁美酮和约0.5mL的35-1(Gattefosse)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约1.0g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约35℃至约40℃的新的宽熔点温度范围(图8)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且萘丁美酮为80℃至81℃。35-1在室温下为液体，并且同样具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含萘丁美酮的本文所公开的固溶体制剂。
实例11
包含萘普生的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包含萘普生的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用萘普生制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约250.1mg的萘普生和约0.75mL的35-1(Gattefosse)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约750.9mg的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，并随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。将制剂固化成具有澄清的外观。这些结果表明形成了包含萘普生的本文所公开的固溶体制剂。
为了使用萘普生制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约650.5mg的萘普生和约1.2mL的35-1(Gattefosse)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约1.234g的43/01(Gattefosse)添加至此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约30℃至约39℃的新的宽熔点温度范围(图9)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃和萘普生为153℃至154℃。35-1在室温下为液体，并且同样具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包含萘普生的如本文所公开的固溶体配方。
实例12
包含己酮可可碱的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包含己酮可可碱的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用己酮可可碱制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约208mg的己酮可可碱、约1.0mL的35-1(Gattefosse)和约0.2mL的异山梨酯二甲醚(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约1.0g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。将制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了包含己酮可可碱的如本文所公开的固溶体制剂。
实例13
包含沙丁胺醇的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包含沙丁胺醇的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用沙丁胺醇制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约61mg的沙丁胺醇、约0.6mL的35-1(Gattefosse)、1.0mL的异山梨酯二甲醚(作为稳定剂)以及约1mL的无水乙醇(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约10g43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至混合，所述43/01为熔点在41℃至45℃之间且包含饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约32℃至约40℃的新的宽熔点温度范围(图10)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且沙丁胺醇为157℃至158℃。35-1、异山梨醇二甲酯以及无水乙醇在室温下是液体，并且同样都具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包括沙丁胺醇的本文所公开的固溶体制剂。
实例14
包括沙美特罗的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包括沙美特罗的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用沙美特罗制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约11mg的昔萘酸沙美特罗、约1.0mL的35-1(Gattefosse)，以及约1.0mL的无水乙醇(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分被溶解，35-1(Gattefosse)为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约2.04g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至被混合，43/01为熔点在41℃至45℃之间并包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约34℃至约43℃的新的宽熔点温度范围(图11)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃和沙美特罗为137℃至138℃。35-1和无水乙醇在室温下为液体，并且同样都具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包括沙美特罗的如本文所公开的固溶体制剂。
实例15
包含辛伐他汀的固溶体药物组合物
本实例说明了如何制成包含辛伐他汀的本文所公开的固溶体药物组合物。
为了使用辛伐他汀制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约200mg的辛伐他汀和约2.5mL的35-1(Gattefosse)添加到容器并加热到约50℃至约60℃直至混合物的所有组分溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约5g的43/01(Gattefosse)添加到此溶液中并搅拌直至被混合，43/01为熔点在41℃至45℃之间并包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且随后再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约32℃至约42℃的新的宽熔点温度范围(图12)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且辛伐他汀为135℃至138℃。35-1和无水乙醇在室温下为液体，并且同样两者都具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包括辛伐他汀的如本文所公开的固溶体制剂。
实例16
包括替米沙坦的固溶体药物组合物
本实例举例说明了如何制备本文所公开的包括替米沙坦的固溶体药物组合物。
为了使用替米沙坦制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约60.1mg的替米沙坦和约2.0mL的异山梨醇二甲醚(作为稳定剂)添加到容器并加热到约50℃至约60℃直到混合物的所有组分溶解。将约2.03g的43/01(Gattefosse)添加到所述溶液中并搅拌直到被混合，43/01为熔点在41℃至45℃之间并包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且接着再加热至约40℃至约45℃以分装到模具内。所述制剂固化为具有澄清外观并且经再熔化而不形成沉淀。这些结果表明形成了包含替米沙坦的如本文所公开的固溶体制剂。
为了使用替米沙坦制备本文所公开的固溶体药物组合物，执行以下方法。在搅拌下将约160.2mg的替米沙坦、约1.0mL的35-1(Gattefosse)和约1.0mL无水乙醇(作为稳定剂)添加到容器中并加热到约50℃至约60℃直到混合物的所有组分溶解，35-1为甘油单亚油酸酯(作为室温液体脂质)。将约2.03g的43/01(Gattefosse)，添加到所述溶液中并搅拌直到被混合，43/01为熔点在41℃至45℃之间并包括饱和C10-C18甘油三酯的混合物的蜡状固体(作为室温固体脂质)。接着将加热的混合物冷却到约37℃至约40℃，并通过倒入模具中分成等份并冷却至室温。或者，可以将混合物冷却至室温，且接着再加热至约40℃至约45℃以分成等份装到模具内。
将制剂固化成具有澄清的外观。另外，DSC分析指示约34℃至约43℃的新的宽熔点温度范围(图13)。这个温度范围不同于单独的单个组分的温度范围：43/01(Gattefosse)为41℃至45℃且替米沙坦为261℃至263℃。35-1和无水乙醇在室温下为液体，并且同样两者都具有低于20℃的熔点。这些结果表明形成了包括替米沙坦的如本文所公开的固溶体制剂。
实例17
巨噬细胞摄取实验
此实例说明本文所公开的固溶体药物组合物优选地将治疗性化合物靶向于免疫系统。
U937单核细胞细胞系的培养物在补充有10％胎牛血清(FCS)的RPMI-1640中生长直至细胞达到90％的汇合单层。然后用PMA处理这些细胞并在5％的二氧化碳下在37℃的培养箱内培养直到细胞分化成巨噬细胞。巨噬细胞的单层用新鲜培养基洗涤且然后加入3mL的以下测试溶液中的一种：A)如本文所公开的包括布洛芬、43/01(Gattefosse)、35-1(Gattefosse)和PEG 400的固溶体制剂；B)本文所公开的包括布洛芬、菜籽油和乙醇的液体制剂；C)布洛芬游离酸；和D)不合治疗性化合物的载体。在培育45分钟之后，移除测试溶液上清液并进行保存以用于分析，且随后将所述细胞在PBS中洗涤若干次并使用两个循环冷融使其裂解。通过HPLC测量测试溶液、测试溶液上清液和细胞裂解组分中所存在的治疗性化合物的浓度。使用以下公式计算由巨噬细胞所摄取的治疗性化合物的百分比：吸附的治疗性化合物％＝100×(从细胞裂解物中回收的化合物质量)/(测试溶液中传递的化合物质量一从测试溶液上清液回收的化合物质量)。结果示于下表1。这些结果表明，相对于并非以此方法配制的组合物，使用本发明所请求的药物组合物的制剂，通过巨噬细胞对治疗性化合物的平均摄取增加550％或更多。
实例18
用于肠黏膜糜烂的动物模型
为了评估本文所公开的药物组合物是否降低胃刺激，使用肠黏膜糜烂鼠类模型进行实验。
将Sprague-Dawley大鼠分成每组合有五只动物的七个实验组。在整夜禁食之后，这些动物用七种不同处理之一单独被挑战。A组是其中每只小鼠仅仅口服1％甲基纤维素/0.5％聚山梨醇酯80载体的对照组。B组是其中每只小鼠仅仅口服溶剂/辅助剂载体(强饲10％乙醇和90％亚麻籽油)的对照组。C组是其中每只小鼠口服150mg/kg的阿司匹林的对照组。D组是其中每只小鼠口服100mg/kg的悬浮在1％甲基纤维素/0.5％聚山梨醇酯80中的布洛芬的对照组。E组是其中向每只小鼠口施给本文所公开的药物组合物(BC1054-100)的实验组，所述药物组合物包括100mg/kg的布洛芬、10％乙醇和90％亚麻籽油。F组是其中每只小鼠口服100mg/kg的悬浮在1％甲基纤维素/0.5％聚山梨醇酯80中的布洛芬的对照组。G组是其中向每只小鼠施给本文所公开的药物组合物(BC1054-200)的实验组，所述药物组合物包括200mg/kg的布洛芬、10％乙醇和90％亚麻籽油。处理4小时后杀死动物，且检查胃的出血和粘膜侵蚀性损伤的严重程度。胃刺激如下评分：0，没有损伤；1，充血；2，一或二处轻微损伤；3，超过两处轻微损伤或严重损伤；及4，非常严重损伤。相对于设定为100％的C组(阿司匹林处理对照组)，50％或更多的分数被视为胃刺激的阳性评分。
结果列于表4。与C组(阿司匹林处理对照组)所诱发的胃损伤的严重程度相比，D组(100mg/kg布洛芬处理对照组)和F组(200mg/kg布洛芬处理对照组)产生严重程度分别为75％和95％的胃损伤。然而，与C组(阿司匹林处理对照组)相关联的胃损伤的严重程度相比，E组(BC1054-100处理的实验组)和G组(BC1054-200处理的实验组)产生严重程度分别为20％和40％的胃损伤。这些结果表明：本文所公开的药物组合物降低治疗性化合物可以导致胃粘膜损伤和引起胃刺激的程度。
实例19
用于炎症性肠病的动物模型
为了评估本文所公开的药物组合物在治疗炎症性肠病方面的有效性，使用TBS诱发的结肠炎鼠科模型进行实验。
C57BI/6雄性小鼠(6-7周龄)被分成七个实验组，其中每组合有至少10只动物。在第0天，在B-G组小鼠中，在异氟烷麻醉下通过直肠内施用50％乙醇中的100μL的TNBS(4mg)诱导了结肠炎。从第一天到第五天，每天一次或三次按七种不同处理方式中的一种向动物给药。A组是其中每只小鼠仅仅口服乙醇载体的对照组。B组是其中每只小鼠仅仅口服1％的甲基纤维素载体的对照组。C组是其中每只小鼠仅仅口服溶剂/辅助剂载体(强饲10％乙醇和90％亚麻籽油)的对照组。D组是其中每只小鼠口服3mg/kg的泼尼松龙的对照组。E组是其中每只小鼠口服20mg/kg悬浮在1％甲基纤维素(1mL/kg)的布洛芬(无辅助剂)的对照组。F组是其中向每只小鼠施给本文所公开的药物组合物(BC1054-20)的实验组，所述药物组合物包括20mg/kg的布洛芬、10％乙醇和90％亚麻籽油。G组是其中向每只小鼠施给本文所公开的药物组合物(BC1054-30)的实验组，所述药物组合物包括30mg/kg的布洛芬、10％乙醇和90％亚麻籽油。每天给动物称重并且视觉评价腹泻和/或血便的存在。在第3天和第5天，使用视频内窥镜检查评估所有动物的结肠炎的严重程度，其中采集图像并通过不知情的观察者在如下所述0至4等级上对结肠炎的严重程度进行直观评分：0，正常；1，血管分布的损失；2，血管分布的损失和脆性；3，脆性和糜烂；及4，胃溃疡和出血。在第5天进行内窥镜检查之后，杀死动物并将结肠取出且测量其长度与重量。获得血清样品并将结肠固定在10％的福尔马林中。收集、称重额外结肠组织块被并在液氮中急速冷冻。
这些实验的结果示于表5。B组(TNBS处理对照组)显示了与A组(未经乙醇处理的对照组)比较时平均重量变化的统计上显著的差异，所有其他组比较显示平均重量改变没有差异。B组(TNBS处理对照组)显示与A组(未经乙醇处理的对照组)相比时，平均结肠长度的统计学上显著的减少。此外，D组(泼尼松龙处理对照组)、F组(BC1054-20处理实验组)和G组(BC1054-30处理实验组)均显示与B组(TNBS处理的对照组)相比，平均结肠长度统计学上显著的增加。虽然B组(TNBS处理对照组)显示了与A组(未经乙醇处理的对照组)比较时平均结肠重量的统计上显著的增加，但所有其他组比较显示平均结肠重量没有差异。对于内窥镜检查结肠炎评分，D组(泼尼松龙处理对照组)显示当与B组(TNBS处理对照组)相比时，在第3天和第5天平均结肠炎评分的统计学上显著的降低。以类似方式，F组(BC1054-20处理实验组)和G组(BC1054-30处理实验组)显示当与B组(TNBS处理对照组)相比时，在第5天，平均结肠炎评分统计学上的显著降低。这些结果表明本文所公开的药物组合物对治疗炎症性肠病是有效的。
实例20
用于全身性关节炎的动物模型
为了评估本文所公开的药物组合物在治疗关节炎方面的有效性，使用α-胶原蛋白抗体诱导节炎(ACAIA)鼠类模型进行实验，所述鼠类模型模拟如风湿性关节炎等的全身性关节炎。
雄性BALB/c小鼠被分成8组，每一组包含10个动物。为诱发关节炎症状，在研究期第0天(研究开始)来自所有8组的小鼠被用抗体溶液200μL静脉注射，所述抗体溶液包括2mg的四种α-胶原蛋白II单克隆抗体的混合物(ARTHRITOMABTM，MD Biosciences)，然后在研究期第3天腹膜内注射200μL的包含100μg脂多糖(LPS)的溶液。从第0-11天给药，每一组每天经历对照组或测试处理如下：1组小鼠(1M)用含有1％甲基纤维素的载体制剂进行口服治疗，每日给药三次；2组小鼠(2M)用含有10mg/kg依那西普(Wyeth)的阳性对照制剂进行腹膜内治疗，每日给药一次；3组小鼠(3M)用包括布洛芬和菜籽油的20mg/kg的测试液体制剂(BC1054 LF-RO)进行口服治疗，每日给药一次；4组小鼠(4M)用包括布洛芬和菜籽油的20mg/kg的测试液体制剂(BC1054 LF-RO)进行口服治疗，每日给药三次；5组小鼠(5M)用包括布洛芬和甘油单亚油酸酯(35-1，Gattefosse)的20mg/kg的测试液体制剂(BC1054LF-MA)进行口服治疗，每日给药三次；6组小鼠(6M)用包括布洛芬和可可油的20mg/kg测试固体制剂(BC1054 LF-TO)进行口服治疗，每日给药三次；7组小鼠(7M)用包括布洛芬的20mg/kg的对照制剂1进行口服治疗，每日给药三次；且8组小鼠(8M)用20mg/kg的测试固体制剂(BC1054 LF-GE)进行口服治疗，每日给药三次(表6)，所述测试固体制剂包括布洛芬和熔点在37℃至41℃之间并包含饱和C10-C18甘油三酯混合物的蜡状固体(39/01，Gattefosse)。给药剂量基于各个动物体重的假设计算，平均重量20g。100μL的固定体积施用于每只小鼠，除那些接阳性对照(2M)动物施用200μL。
在关节炎诱导之前不久，在研究日第0天和随后的研究日3-7、9、10和12天(研究结束)，对所有小鼠进行关节炎的发展和临床检查进行监控。为了获取关节炎的发展，获得关节炎评分和脚爪厚度(体积描记法)测量。关节炎评分基于使用严重性递增次序0-4等级对关节炎反应的视觉评估，其中0级表示无关节炎反应；1级表示脚踝/手腕的轻度但明确的红胀或限定于单独脚趾的明显的红肿，而不考虑受影响的脚趾的数量；2级表示脚踝/手腕中度到重度红肿；3级表示包括脚趾的整个脚爪的红肿，；且4级表示四肢最大程度地红肿且多关节损伤。使用刻度卡钳(德国慕尼黑的克勒普林)测量刚好在足垫上方和跟骨下方的两只后脚爪的脚爪厚度。确定脚爪厚度测量值的平均数值，并在适当情况下应用ANOVA利用图基因果分析进行的数据分析，以确定治疗效果的显著性。
临床检查包括体重变化、皮肤、毛皮、眼、粘膜的状况，分泌物和排泄物的检出率(例如，腹泻)，和自主活动(例如，流泪、流涎、立毛、瞳孔大小、不正常的呼吸模式)。还记录了步态、姿势以及对操作的响应的改变，以及奇特行为、震颤、抽搐、睡眠和昏迷的存在。研究结束时收集血清。
从第3天开始，所有组的关节炎发病率增加。在组1M中，动物发病率高峰在第7天，其中9/10的动物显示了关节炎反应，这种情况保持相对恒定直至研究结束。在依那西普处理组2M小鼠中，发病率在第6天达到峰值，有9/10的动物显示出征兆，但第12天却降到了1/10。在每日一次或每日三次接收BC1054 LS-RO的组3M和组4M的动物中，关节炎的最高发病率是在第7天(分别为9/10和7/10的动物)，且在第12天两组均减少至4/10的小鼠。在接收BC1054 LS-MA的组5M的动物中，关节炎的发病率在第6天达到高峰，其中8/10的动物受影响，并且发病率在动物评分6和8之间波动直至研究结束。第6天，在接收BC1054 SF-TO的组6M的动物中，有9/10的动物出现关节炎，但是这也发生波动并且在第12天止于7/10。在布洛芬处理组7M中，在第6天记录到关节炎发病率的高峰，其中有8/10的动物受影响，并且这种情况保持相对恒定直到研究结束。接收BC1054 LS-GE的组8M的小鼠在第6天显示最高发病率，其中9/10的动物呈现出关节炎征兆，但在第12天减少至4/10。
与LPS给药相关联的临床症状在第3天LPS加强免疫后在所有组中出现。这些症状在第12天在所有组中消失。在此研究期间没有死亡发生，在载体处理组和测试项目处理组之间没有显著的体重差异。
表7中给出平均脚爪厚度的结果。第0天，组1M的动物(载体处理)中的平均后脚爪厚度是1.72±0.01。第9天，厚度增加并达到峰值2.33±0.15，且第12天结束于2.17±0.11。在经依那西普处理组2M的小鼠中，第0天，平均后脚爪厚度从1.70±0.02开始。在第12天减少回1.77±0.02之前，这在第6天增加达到峰值1.96±0.05。第9、10和12天，与阳性对照小鼠相比，依那西普处理导致显著地减少了脚爪体积。在每日一次接收BC1054LS-RO的组3M中，第0天，后脚爪厚度是1.71±0.02。第7天，所述组中的肿胀已经达到峰值1.96±0.05，之后保持相对恒定。在BC1054 LS-RO给药后，第6天和第9天平均脚爪肿胀明显减少。在每日三次接收BC1054LS-RO的组4M中，平均后脚爪厚度在第10天增加到1.97±0.08(从第0天的1.70±0.03开始)，从第10天开始，脚爪体积保持相对恒定，直到研究结束。每日三次BC1054 LS-RO导致与经载体处理的小鼠(组1M)相比，在第6、7和9天，平均脚爪厚度显著减少。用BC1054 LS-MA治疗的组5M小鼠在第7天(从第0天1.69±0.02到1.97±0.05)脚爪体积已经达到峰值，所述组与经载体处理的组1M动物相比，在第6天和第9天尺寸显著减少。用BC1054 LS-TO治疗的组6M动物，平均后脚爪厚度第0天从1.74±0.01开始。在第12天减少回1.94±0.06之前，这在第7天增加且达到峰值2.05±0.10。无显著差异记录在BC1054 LS-TO治疗的动物(组6M)和用载体对照物治疗的所述动物载体(组1M)之间。在接收布洛芬的组(组7M)中，第0天后爪厚度是1.71±0.02。第7天，所述组的肿胀在第12天减少到2.02±0.08之前已经达到峰值2.15±0.10。当所述组与载体对照组1M相比时，没有观察到显著差异。用BC1054 LS-GE治疗的组8M动物，表现后脚爪厚度轻微增加，从第0天1.72±0.02到第7天1.85±0.06，此情况保持相对恒定，结束于第12天1.77±0.03。在6、7、9、10和12天，与载体对照物(组1M)相比，BC1054 LS-GE的给药导致动物(组8M)的脚爪肿胀显著地减少。
鉴于上面的调查结果，显著的抗关节炎活性是在接受每日一次BC1054LS-RO给药的组3M动物、接受一日三次BC1054 LS-RO给药的组4M动物、接受一日三次BC1054 LS-MA给药的组5M动物以及接受一日三次BC1054 SF-GE给药的组8M动物中观察的。
实例21
用于剧痛治疗的病例研究
一位51岁的男性由于牙齿填充物碎裂后神经暴露而经受剧烈牙痛。该疼痛被认为太严重而不能通过布洛芬或双氯芬酸控制，但是患者不愿使用其可获得的可待因(30mg)和扑热息痛(500mg)。在患者去见牙科医生来进行牙科治疗之前，其采用了本文中所公开的包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％菜籽油(800mg一天两次)的药物组合物(BC1054)的7天疗程，其有效地控制了疼痛。疼痛减轻在服用每一剂量30分钟内发生，且在再次给药之前持续大约12小时。疼痛控制得如此之好以至于该患者意识不到患病牙齿中的疼痛。
一位50岁的男性在运动损伤之后被诊断出患有踝关节梅宗纳夫骨折(maisonneuvefracture)。最初给患者施用30mg可待因和500mg扑热息痛一天两次，连同10mg双氯酚酸每天三次，维持8个月以控制其剧痛。在出现不能接受能接受的副作用之后，该患者停止了鸦片制剂扑热息痛和双氯芬酸疗法，并开始采用本文中所公开的包含20mg/kg布洛芬、10％乙醇和90％菜籽油(600mg一天两次)的药物组合物(BC1054)的5天疗程。2天后报告其疼痛显著改善，然后3天后报告疼痛完全得到控制。在2个月后患者仍然无严重疼痛，并且该患者此后重新开始了活跃的运动生活。
实例22
剧痛病症的治疗
一位62岁女性抱怨前一天抬举重盒之后下背剧痛。医生判定下背痛是由于急性疼痛所致。通过一天两次口服施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该女性。或者，通过一天三次口服施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该女性。或者，通过一天两次口服施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该女性。监测该女性的状况，并且在治疗约3天后，该女性表示疼痛减轻。在一周和三周检查时，该女性表示她的疼痛继续减轻。急性疼痛症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物进行治疗是成功的。以类似的方式，任何治疗性化合物将被配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性的环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特药物。
一名22岁男性抱怨，一月前他在体育馆里举重时他的右肩剧痛。医生确定其剧痛是亚急性疼痛。通过一天两次口服施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该男性。或者，通过一天三次口服施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该男性。或者，通过一天两次口服施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该男性。对该名男性的状况进行监测，在经过约3天的治疗后该男性表示他移动手臂的能力有所提高且肩部不疼痛。在一周、一个月及三个月进行检查时，该男性表示他肩部的可动性持续改善并且不疼痛。亚急性疼痛症状的这种减轻表明用本文所公开的药物组合物进行治疗是成功的。以类似的方式，任何治疗性化合物将被配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性的环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特药物。
一位67岁的男性抱怨，从两个月前跌倒后他的脚踝剧痛。医生确定其疼痛是慢性疼痛。通过一天两次口服施用如本文中所公开的包含布洛芬的药物组合物来治疗该男性。或者，通过一天三次口服施用如本文中所公开的包含阿司匹林的药物组合物来治疗该男性。或者，通过一天两次口服施用如本文中所公开的包含萘普生的药物组合物来治疗该男性。对该名男性的状况进行监测，在经过约3天的治疗后该男性表示他脚踝的疼痛减轻且脚踝的可动性更好。在一个月和三个月进行检查时，该男性表示他脚踝的可动性持续改善并且不疼痛。慢性疼痛症状的这种减轻表明用本文所公开的药物组合物进行治疗是成功的。以类似的方式，任何治疗性化合物将被配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性的环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一位73岁的女性抱怨说在热炉上烫伤其前臂之后有剧痛。医师确定痛是由于浅层躯体伤害性疼痛所致。通过每日两次口服施用本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该女性进行治疗。或者，通过每日三次口服施用本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该女性进行治疗。或者，通过每日两次口服施用本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该女性进行治疗。对该女性的病状进行监控，并且在约三天的治疗后该女性表示不再感觉不到前臂疼痛。在一周和三周的复查时，该女性表示她依然没有感觉到疼痛。浅层躯体伤害性疼痛症状的减轻表明使用本文所公开的药物组合物进行治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与任何其他深层躯体伤害性疼痛(包括但不限于：过度的肌张力、重复性运动障碍、肌肉障碍、肌痛、感染以及药物引起的疼痛)相关的严重疼痛的患者。按类似方式，将任何治疗性化合物(例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物)配制成药物组合物并如上所述施用给患者。
一名37岁男性抱怨由于在滑雪时小腿骨折造成的剧痛。医师判定疼痛是由于深层躯体伤害性疼痛所致。通过每日口服施用本文所公开的包括布洛芬的药物组合物两次来对该男性进行治疗。或者，通过每日口服施用本文所公开的包括阿司匹林的药物组合物三次来对该男性进行治疗。或者，通过每日口服施用本文所公开的包括萘普生的药物组合物两次来对该男性进行治疗。对该男性的情况进行监控，并在约三天的治疗后，该男性表示其腿部的疼痛减轻。在一个月复查和两个月复查时，该男性表示他的疼痛继续减轻。深层躯体伤害性疼痛症状的这种减轻表明，使用本文所公开的药物组合物进行治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与任何其他深层躯体伤害性疼痛(包括但不限于：过度的肌张力、反复性运动障碍、肌肉障碍、肌痛、感染，以及药物引起的疼痛)相关联的严重疼痛的患者。按类似方式，将任意治疗性化合物(例如水杨酸衍生物NSAID，对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂、或贝特类药物)配制成药物组合物并且如上所述施用给患者。
一名33岁的女性主诉慢性腹痛。医师确定疼痛是由深部内脏痛感性疼痛所致。通过每天两次口服施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天三次口服施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天两次口服施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该妇女进行治疗。对该妇女的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该妇女表示腹痛减轻。在一个月和三个月检查时，该妇女表示她的腹痛继续减轻。这种深部内脏痛感性疼痛症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与任何其他深部内脏痛感性疼痛(包括但不限于功能性内脏痛、慢性胃肠炎症、自身免疫性疼痛、器官性内脏痛和治疗引起的内脏痛)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名66岁的男性患者主诉中风后患有剧痛。医师确定疼痛是由中枢神经性疼痛造成的。通过每日两次口服施用本文所公开的包括布洛芬的药物组合物来对该男性进行治疗。或者，通过每日三次口服施用本文所公开的包括阿司匹林的药物组合物来对该男性进行治疗。或者，通过每日两次口服施用本文所公开的包括萘普生的药物组合物来对该男性进行治疗。对该男性的状况进行监控，在经过约3天的治疗后该男性表示腹痛得到减轻。在一个月和三个月进行检查时，该男性表示疼痛在持续减轻。中枢神经性疼痛症状的减轻表明，使用本文所公开的药物组合物进行治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与其他任何中枢神经性疼痛或功能失调疼痛相关联的剧痛的患者，所述中枢神经性疼痛或功能失调疼痛包括但不限于脑静脉血栓、压迫大脑部分的脑肿瘤或脓肿、脑损伤或脊髓损伤、脑或脊髓手术后并发症、多发性硬化和帕金森病、缺血性损害、脊髓空洞症、放射性脊髓病及人类免疫缺陷病毒(HIV)脊髓病。以类似的方式，将任意治疗性化合物中(例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂、或贝特类药物)配制成药物组合物并如上所述施用给患者。
一名58岁的男性糖尿病患者主诉剧痛。医师确定疼痛是由糖尿病神经病变引起的外周神经性疼痛所致。通过每日两次口服施用本文所公开的包括布洛芬的药物组合物来对该男性进行治疗。或者，通过每日三次口服施用本文所公开的包括阿司匹林的药物组合物来对该男性进行治疗。或者，通过每日两次口服施用本文所公开的包括萘普生的药物组合物来对该男性进行治疗。对该男性的状况进行监控，在经过约3天的治疗后该男性表示症状得到减轻。在一个月和三个月进行检查时，该男性表示疼痛仍有所减轻。外周神经性疼痛减轻表明使用本文所公开的药物组合物进行治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与其他任何外周神经性疼痛或功能失调疼痛相关联的剧痛的患者，所述疼痛包括但不限于全身性疾病、代谢紊乱、营养失调、药物诱发疾病、创伤综合症和卡压综合征、手术并发症、远端轴突病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感觉神经病、脱髓鞘疾病多发性神经根性神经病、带状疱疹后神经痛、神经根撕脱伤、三叉神经痛等脑神经疼、神经性癌痛、外周神经、神经丛及神经根压迫、副瘤性周围神经痛、神经节病、化疗、放射、及手术等癌症治疗并发症、以及类型1、类型2等复杂性区域疼痛综合征等病痛。以类似的方式，将任意治疗性化合物(例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物)配制成药物组合物并如上所述施给述患者。
一名59岁的女性抱怨到即使通过对她的前臂施加最轻微量的压力也会产生剧烈的疼痛。医师确定疼痛是由于异常性疼痛所致。通过每天两次局部施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天三次局部施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天两次局部施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该妇女进行治疗。对该妇女的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该妇女表示疼痛减轻。在一个月和三个月检查时，该妇女表示她的疼痛继续减轻。这种异常性疼痛症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的局部施用将用于治疗患有与任何触物感痛(例如痛觉过敏或痛觉过度)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意的治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名47岁的女性主诉当她倾身洗涤碗碟时沿着她的左腿向下剧痛。医师确定腿部疼痛是由于坐骨神经功能障碍所致。通过每天两次口服施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天三次口服施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天两次口服施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该妇女进行治疗。对该妇女的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该妇女表示疼痛减轻。在一个月和三个月检查时，该妇女表示她的腿部疼痛继续减轻。这种坐骨神经功能障碍症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的局部施用将用于治疗患有与任何单神经病变(例如腓总神经功能障碍、桡神经功能障碍、尺神经功能障碍、颅单神经病变VI、颅单神经病变VII、颅单神经病变III(压缩型)、颅单神经病变III(糖尿病型)、腋神经功能障碍、腕管综合征、股神经功能障碍、胫骨神经功能障碍、贝尔氏麻痹、胸廓出口综合症、腕管综合征或其他局部性卡压神经病变和第六(外展)神经麻痹)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意的治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名22岁的男性主诉在林中远足活动之后他的右腿开始剧痛。医师确定剧痛是由于莱姆病所致。通过每天两次静脉内注射施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天三次静脉内注射施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天两次静脉内注射施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该男子进行治疗。对该男子的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该男子表示疼痛减轻。在一周和一个月及三个月检查时，该男子表示他还是没有疼痛。这种莱姆病症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的静脉内注射施用将用于治疗患有与任何多发性单神经病变(例如全身性疾病、代谢障碍、营养失调、药物引起的病症、外伤性及卡压综合征、中毒和感染)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意的治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如像水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名67岁的男性慢性酒精中毒者主诉剧痛。医师确定疼痛为多神经病变。通过每天两次口服施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天三次口服施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天两次口服施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该男子进行治疗。对该男子的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该男子表示疼痛减轻。在一个月和三个月检查时，该男子表示他继续没有疼痛。这种多神经病变性疼痛症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与任何其他多神经病变(包括但不限于急性炎症性脱髓鞘多神经病变、慢性炎症性脱髓鞘多神经病变和遗传代谢性病症)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如像水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名73岁的女性主诉她的膀胱剧痛。医师确定疼痛是由于自主性神经病变所致。通过每天两次灌注施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天三次口服施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天两次口服施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该妇女进行治疗。对该妇女的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该妇女表示她不再感到她的膀胱疼痛。在一个月和三个月检查时，该妇女表示她仍然感觉不到疼痛。这种自主性神经病变症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与影响任何其他内脏器官的任何其他自主性神经病变相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意的治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名42岁的男性主诉每当对他的脸部的左侧施加任何压力时便剧痛。医师确定疼痛是由于三叉神经痛所致。通过每天两次局部施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天三次局部施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天两次局部施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该男子进行治疗。对该男子的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该男子表示他的脸部疼痛减轻。在一个月和三个月检查时，该男子表示他的疼痛继续减轻。这种三叉神经痛症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的局部施用将用于治疗患有与任何其他神经痛(包括但不限于舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛、腕管综合征、感觉异常性股痛、坐骨神经痛和非典型面部疼痛)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名54岁的女性主诉在遭受心脏病发作之后她的左肩疼痛。医师确定疼痛是由源于心肌缺血的牵涉性疼痛所致。通过每天两次口服施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天三次口服施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天两次口服施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该妇女进行治疗。对该妇女的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该妇女表示肩部疼痛减轻。在一个月和三个月检查时，该妇女表示她的肩部疼痛继续减轻。这种牵涉性疼痛症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与任何其他牵涉性疼痛(包括但不限于椎间盘突出)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意的治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物配例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名26岁的男性主诉在手臂曾经被截肢的部位剧痛。医师确定疼痛是由于幻觉疼痛所致。通过每天两次口服施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天三次口服施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天两次口服施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该男子进行治疗。对该男子的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该男子表示疼痛减轻。在一个月和三个月检查时，该男子表示他的疼痛继续减轻。这种幻觉疼痛症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与任何其他阻滞性疼痛综合征(包括但不限于脑损伤、脊髓损伤、腰椎神经根病变、中风后疼痛、截瘫、臂丛的撕裂或外周神经的其他类型损伤、中枢神经系统的病状)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意的治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名58岁的男性抱怨头痛。通过每天两次口服施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天三次口服施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该男子进行治疗。或者，通过每天两次口服施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该男子进行治疗。对该男子的病状进行监控，并且在约3小时后头痛疼痛消失。这种头痛疼痛的消除表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与任何其他头痛疼痛(包括但不限于肌肉性/肌原性头痛、血管性头痛、牵引头痛、炎症性头痛、慢性鼻窦炎头痛、激素头痛、反跳性头痛、器质性头痛和发作性头痛)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意的治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如水杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
一名59岁的女性主诉剧烈头痛。医师确定疼痛是由于偏头痛所致。通过每天两次口服施用如本文所公开的包含布洛芬的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天三次局部施用如本文所公开的包含阿司匹林的药物组合物来对该妇女进行治疗。或者，通过每天两次局部施用如本文所公开的包含萘普生的药物组合物来对该妇女进行治疗。对该妇女的病状进行监控，并且在约3天的治疗后该妇女表示偏头痛没有复发。在一个月和三个月检查时，该妇女表示偏头痛的疼痛频次继续减少并且疼痛强度继续降低。这种偏头痛症状的减轻表明用本文所公开的药物组合物治疗是成功的。本文所公开的药物组合物的一种相似类型的口服施用将用于治疗患有与任何其他偏头痛疼痛(包括但不限于无先兆性偏头痛(普通偏头痛)、有先兆性偏头痛(典型偏头痛)、月经性偏头痛、偏头痛等同病症(无头痛性头痛)、复杂型偏头痛、腹型偏头痛和混合型紧张偏头痛)相关的剧痛的患者。按类似的方式，将任意的治疗性化合物配制成药物组合物并如上所述施用给患者，所述治疗性化合物例如像杨酸衍生物NSAID、对氨基苯酚衍生物NSAID、丙酸衍生物NSAID、乙酸衍生物NSAID、烯醇酸衍生物NSAID、芬那酸衍生物NSAID、非选择性环加氧酶(COX)抑制剂、选择性环加氧酶1(COX 1)抑制剂、选择性环加氧酶2(COX 2)抑制剂或贝特类药物。
最后，应理解的是，虽然通过参考具体的实施例突出说明了本说明书的各方面，但本领域技术人员将容易了解，这些公开的实施例仅说明本文所公开的主题的原理。因此，应理解的是，所公开的主题决不限于本文中描述的特定方法、协议和/或试剂等。因此，在不偏离本说明书的精神的情况下，可以根据本文的教示对所公开的主题进行修改或变动或进行替代性配置。最后，本文中所用的术语仅用于描述特定实施例的目的，且并不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书限定。因此，本发明不限于精确地如所展示和描述的内容。
本文描述了本发明的某些实施例，包括发明人已知的进行本发明的最佳方式。当然，在阅读上述描述后，这些所述实施例的变更对于本领域的一般技术人员将是显而易见的。发明人希望熟练的技术人员适当地采用这类变更，并且发明人期望以与本文具体描述所不同的方式实践本发明。因此，如适用的法律所许可，本发明包括附加的权利要求书中所述的主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，本发明包括上述实施例在其所有可能变更中的任意组合。
本发明的替代实施例、要素或步骤的分组不应解释为限制性的。各组成员可被单独提到或请求保护，或与本文公开的其他组成员任意组合。预期由于便利和/或专利性的原因，一组的一个或多个成员可以被包括进一组中或从所述组中删除。当任何此类包括或删除发生时，说明书被视为含有经过修改的组，因此满足对所附权利要求书中所使用的全部马库什组的书面描述。
除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中所使用的表示特性、项目、数量、参数、属性、术语等等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”所修饰。如本文所使用，术语“约”表示如此限定的特性、项目、数量、参数、属性或术语包括所陈述的特性、项目、数量、参数、属性或术语的值以上和以下的正或负10％的范围。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求中的数字参数是可以改变的近似值。在绝非试图将等同原则的应用限制于权利要求书的范围的情况下，每个数字指示应当至少按照所报道的有效数字并采用常规的四舍五入技术来解释。虽然，阐述本发明广义范围的数字范围和值是近似值，但是在具体实例中阐述的数字范围和值尽可能精确地报告。然而，任何数字范围或值都固有地含有特定的误差，所述误差必然是由各自的测试测量中发现的标准偏差造成的。本文叙述的值的数字范围仅意图用作单独参考落入所述范围的每个单独的数值的简写方法。除非本文另有指示，否则数字范围的每个单独的值被并入到本说明书中，如同其单独在本文中叙述一样。
除非在本文另有说明或上下文明显矛盾，描述本发明(特别是在以下的权利要求书上下文中)的上下文中使用的术语“一”、“所述”和类似指示物被解释为涵盖单数和复数。本文所述的所有方法可以任何合适的次序进行，除非本文另有说明或者上下文明显矛盾。本文提供的任何以及所有实例，或示范性的语言(例如“例如”)的使用仅用来更好地诠释本发明，且并不限制另外所要求的本发明的范围。说明书中的任何语言不应解释为实践本发明所必需的任何非请求的要素。
本文公开的具体实施例可以在权利要求书中使用“由...组成”或“基本由...组成”的语言进一步限制。当在权利要求书中使用时，过渡术语“由...组成”，无论是提交申请时还是每次修改中添加的，都不包括没有在权利要求中指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本由...组成”将权利要求书的范围限定为指定的材料或步骤以及那些实质上不影响基本和新颖特性的材料和步骤。本发明所请求保护的实施例在本文中得以固有地或明确地描述并被启用。
所有的专利，专利公开案，以及本说明书中涉及和指定的其他出版物分别并明确地通过全文引用的方式并入本文中，以用于描述和公开例如可结合本发明使用的这些出版物中所述的组合物和方法论的目的。提供这些出版物仅仅因为其公开早于本申请的申请日。由于在先发明或任何其他原因，本发明人无权提早这些公开的日期，不应所述将这一点视为本发明人的承认。有关日期的所有声明或有关这些文档的内容的陈述是基于申请人可获取的信息，并不构成对这些文档的日期或内容的正确性的任何承认。

Claims (21)

1.一种固溶体药物组合物，包括：a)包括按所述药物组合物的重量计约5％到55％的具有抗痛活性的一种或多种治疗性化合物；b)包括按所述药物组合物的重量计约30％到约75％的一种或多种室温固体脂质；c)包括按所述药物组合物的重量计约1％到约20％的一种或多种室温液体脂质，其中，所述固溶体药物组合物具有30℃或更高的熔点。
2.根据权利要求1所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种治疗性化合物按所述药物组合物的重量计为约20％到约30％。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种室温固体脂质按所述药物组合物的重量计为约35％到约45％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种室温液体脂质按所述药物组合物的重量计为约1％至约10％。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种治疗性化合物是非甾体类抗炎药(NSAID)、PPARα激动剂、PPARβ/δ激动剂、PPARγ激动剂、格列扎、兰尼碱受体拮抗剂、核受体结合剂、血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、磷酸二酯酶抑制药、贝特类药物、他汀类药物、生育三烯酚、烟酸、胆酸螯合剂(树脂)、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制药、交感神经兴奋胺、抗癌药、二甲双胍、姜黄素、甘草次酸、6-姜烯酚、抗生素、抗蠕虫药或抗疟药。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种室温下固体脂质具有约40℃至约50℃的熔点。
7.根据权利要求6所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种室温下固体脂质包括一种或多种甘油脂。
8.根据权利要求7所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种甘油脂包括甘油三酯，所述甘油三酯具有碳链长度为C12-C24的一种饱和或不饱和的脂肪酸、碳链长度各自为C12-C24的两种饱和或不饱和的脂肪酸或碳链长度各自为C12-C24的三种饱和或不饱和的脂肪酸。
9.根据权利要求8所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种室温固体脂质包括熔点范围为约41℃至45℃的饱和C10-C18甘油三酯的混合物。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种室温下液体脂质包括一种或多种部分氢化脂。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种室温下固体脂质包括一种或多种甘油单酯。
12.根据权利要求8所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种甘油单酯包括甘油单亚油酸酯。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的固溶体药物组合物，其中，所述固溶体药物组合物进一步包括一种或多种稳定剂和/或一种或多种中和剂。
14.根据权利要求13所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种稳定剂按所述药物组合物的重量计包括约1％至约5％。
15.根据权利要求14所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种稳定剂包括液体二醇聚合物、一元醇、异山梨醇二甲醚和二乙二醇单乙醚(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)。
16.根据权利要求15所述的固溶体药物组合物，其中，所述液体二醇聚合物是液体PEG聚合物和/或液体PPG聚合物。
17.根据权利要求15所述的固溶体药物组合物，其中，所述一元醇是乙醇。
18.根据权利要求13所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种中和剂按所述药物组合物的重量计包括约5％至约55％。
18.根据权利要求18所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种中和剂包括一种或多种脂肪酸、乙酸钠或三乙醇胺。
19.根据权利要求18所述的固溶体药物组合物，其中，所述一种或多种脂肪酸包括C16-C18脂肪酸。
20.根据权利要求19所述的固溶体药物组合物，其中所，所述C16-C18脂肪酸包括硬脂酸。
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