JP2016505625A - 固溶体組成物および心血管疾患における使用 - Google Patents

固溶体組成物および心血管疾患における使用 Download PDF

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Abstract

本明細書は、医薬組成物、そのような医薬組成物の調製方法、そのような医薬組成物を用いた個体における慢性炎症および／または炎症性疾患の治療方法およびその使用を開示する。【選択図】なし

Description

本一部継続出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１２０に従って、２０１２年２月３日に出願された米国通常特許出願第１３／３６５，８２４号、２０１１年１０月３１日に出願されたＰＣＴ特許出願第ＧＢ２０１１／０５２１１５号の優先権を主張する一部継続出願、２０１０年１０月２９日に出願された英国特許第１０１８２８９．７号の優先権を主張する国際特許出願の優先権を主張し、２０１２年２月３日に出願された米国特許第１３／３６５，８２８号の優先権を主張し、かつ２０１１年８月１０日に出願された英国特許第１１１３７３０．４号、２０１１年８月１０日に出願された英国特許第１１１３７２９．６号、２０１１年８月１０日に出願された英国特許第１１１３７２８．８号および２０１１年２月４日に出願された英国特許第１１０１９３７．９号の優先権を主張するものであり、本一部継続出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従って、２０１３年２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／７５２，３０９号および２０１３年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７５２，３５６号の優先権を主張するものであり、それらの各開示内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
脂質は、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質（ｓａｃｃｈａｒｏｌｉｐｉｄ）、ポリケチド、ステロール脂質およびプレノール脂質（prenol lipid)などの広範囲の天然に生じる疎水性または両親媒性の分子群を構成する。脂質の主要な生体機能としては、エネルギーの貯蔵、細胞膜の構造成分や重要なシグナル伝達分子としての機能が挙げられる。これらの基本的な役割を考慮すると、全ての細胞は、脂質を使用し、かつそれに依存している。脂質を細胞に輸送するために使用されるプロセスの１つは、アポリポタンパク質を必要とする。アポリポタンパク質は、脂質に結合してリポタンパク質を形成するタンパク質であり、リポタンパク質は、リンパ系および循環系を通してトリグリセリドおよびコレステロールなどの脂質を輸送するために使用される媒体である。リポタンパク質の脂質成分は、それ自体は水に不溶である。しかし、それらの両親媒性により、アポリポタンパク質および他の両親媒性分子（例えばリン脂質など）は、脂質を包囲し、それ自体が水溶性であって、よって、水性循環系すなわち血液およびリンパなどを通して運ぶことができるリポタンパク質粒子を形成することができる。
５つの主要なリポタンパク質粒子群が存在し、リポタンパク質の密度およびリポタンパク質に含まれるアポリポタンパク質の種類により、粒子の運命およびその代謝への影響が決まる。キロミクロン（カイロミクロン）は、最も大きなリポタンパク質粒子であり、この粒子は、トリグリセリドを腸から肝臓、骨格筋および脂肪組織に運ぶ。超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒子は、トリグリセリドを脂肪組織および筋肉に輸送する、肝臓によって分泌される大きなトリグリセリド高含有リポタンパク質である。第３のリポタンパク質粒子群は、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）粒子であり、ＶＬＤＬと低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）との中間である。ＩＤＬ粒子は、毛管においてリポタンパク質リパーゼによりトリグリセリドがＶＬＤＬ粒子から除去された際に形成され、これらの小さくなった粒子は循環系に戻される。ＩＤＬ粒子は、それらのトリグリセリドの大部分を失っているが、コレステリルエステルを保持している。ＩＤＬ粒子の一部は肝臓により急速に取り込まれ、それ以外は循環系中に残存し、そこで、さらなるトリグリセリド加水分解を受け、ＬＤＬに変換される。ＬＤＬ粒子は、コレステロールを肝臓から体の細胞に運び、そこで、これらの粒子は、ＬＤＬ受容体に結合し、その後、クラスリン被覆ピットを介して小胞型で飲食される。クラスリン被覆が外れた後、それらの小胞は最終的にＬＤＬをリソソームに送達し、そこで、コレステロールエステルは加水分解される。最後のリポタンパク質粒子群は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子であり、これは、コレステロールを体の組織から回収し、それを肝臓に戻す。
高レベルの脂質（例えばコレステロール）および／またはリポタンパク質粒子（例えば、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよび／またはＬＤＬ）は、心血管系に対して有害効果を有する恐れがある。例えば、ＬＤＬは、コレステロールの主要な細胞外担体として、細胞機能および代謝経路の調節において重要な生理的役割を担う。細胞は、コレステロールの十分な供給を確保し、かつ血中におけるその過剰な蓄積を防ぐ複雑なフィードバック機構を有する。しかし、病的状況下、例えば、高脂血症、酸化ストレスおよび／または遺伝性疾患では、ＬＤＬの特定の成分が酸化されたり、それ以外の方法で変性されたりするが、その結果、そのような変性されたＬＤＬによるコレステロール輸送は、その生理的標的から逸れて、血中に蓄積される。
この蓄積の効果の１つとして、高量のコレステロールおよび／またはＬＤＬが血管壁に溜まった状態になり、それにより炎症反応が引き起こされる。この炎症に応答して、血液単球は内皮に付着し、内皮下空間に遊出して、マクロファージに分化する。次いで、マクロファージは、ＬＤＬ受容体とは異なるスカベンジャー受容体を介したファゴサイトーシス（貪食）によりコレステロール沈着物および変性されたＬＤＬを飲み込む。しかし、マクロファージにより媒介される適応機構は、病的状態で認められる無制御なコレステロールおよび／またはＬＤＬ沈着物を処理するのに十分ではない。その結果、脂質を持つマクロファージは、Ｍ１表現型を有する「泡沫細胞」に変わる。血管壁におけるコレステロール／ＬＤＬ沈着および付随する泡沫細胞媒介性炎症誘発反応の両方により、アテローム性動脈硬化症が発症する。治療せず放置すると、この脂質の蓄積および炎症誘発反応により病変が進行し、最終的に心血管疾患に至る。
血中に高コレステロール／ＬＤＬが蓄積した際の別の効果としては、ＬＤＬ強凝集体またはＬＤＬ弱凝集体が形成される。高分子量のＬＤＬ弱凝集体は、ウイルスまたは細菌のような病原体によって引き起こされるのと同様の方法で炎症反応を開始する。この炎症反応により、マクロファージによる弱凝集体の取り込みが誘発され、その結果、これらの細胞がＭ１表現型を有する泡沫細胞に変換し、炎症誘発性分子が放出される。この場合も、これを治療せずに放置すると、この脂質の蓄積および炎症誘発反応により心血管疾患が引き起こされることがある。
血中の脂質および／またはリポタンパク質レベルを制御することにより心血管疾患を治療する試みは、成功の限界に達している。例えば、個体の中にはスタチンの投与により心血管リスクが低下するものもいるが、これらの治療用化合物ではトリグリセリドレベルは低下しない。従って、身体に有害な高レベルのトリグリセリドを示す心血管リスクを有する個体では、フィブラートと呼ばれる別のクラスの治療用化合物が投与されることがある。しかし、フィブラートは、トリグリセリドおよびＬＤＬレベルを低下させるが、心血管疾患を防ぐことが知られているＨＤＬすなわちリポタンパク質粒子のレベルに影響は与えない。最後に、スタチンおよびフィブラートを用いる併用療法は有効であるが、ミオパチーや横紋筋融解症のリスクを著しく増加させるため、非常に厳重な医用監視装置下でのみ実施することができる。従って、これらの問題を考えると、高い脂質および／またはリポタンパク質レベルに関連する疾患を含む心血管疾患の治療に使用するための改良された化合物および組成物が明らかに必要である。
本明細書は、固溶体医薬組成物を開示する。心血管疾患をより効果的に治療するように脂質および／またはリポタンパク質レベルを調節する活性を有する治療用化合物を送達することができる脂質アジュバント送達システムを本質的に形成するように、本明細書に開示されている医薬組成物を製剤化する。
本明細書の態様は、一つには、治療用化合物と１種以上の室温の固体脂質とを含む固溶体医薬組成物を開示する。本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、１種以上の室温の液体脂質、１種以上の安定化剤、１種以上の中和剤またはそれらの任意の組み合わせをさらに含んでいてもよい。治療用化合物は、脂質レベルを正常化させる活性を有していてもよい。
本明細書の他の態様は、一つには、本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を開示する。本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を、本治療用化合物を脂質に溶解することができる条件下で１種以上の室温の液体脂質と接触させる工程と、ｂ）この化合物／脂質溶液を、固溶体組成物の形成を可能にする条件下で１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。本方法の態様では、熱を加えて本治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質の中に溶解して、溶液を生成する。本方法の他の態様では、工程（ａ）は、本明細書に開示されている治療用化合物を、本治療用化合物を脂質に溶解することができる条件下で、１種以上の室温の液体脂質および／または１種以上の安定化剤および／または１種以上の中和剤と接触させる工程を含む。
本明細書の他の態様は、心血管疾患を有する個体の治療方法であって、それを必要としている個体に本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を投与し、この投与により心血管疾患に関連する症状を軽減し、それにより個体を治療する工程を含む方法を開示する。
本明細書の他の態様は、心血管疾患の治療のための薬の製造における本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の使用を開示する。
本明細書の他の態様は、心血管疾患の治療に使用される本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を開示する。
本明細書の他の態様は、心血管疾患の治療のための本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の使用を開示する。
イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体組成物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。図１Ａは、７５℃〜７８℃の融点範囲を示すイブプロフェン単体のＤＳＣグラフであり、図１Ｂは、４１℃〜４５℃の融点範囲を示すＧＥＬＵＣＩＥ（登録商標）４３／０１単体のＤＳＣグラフであり、図１Ｃは、３２℃〜３８℃および４１℃〜４５℃の融点範囲を示すＧＥＬＵＣＩＥ（登録商標）４３／０１、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００を含む溶媒のＤＳＣグラフであり、図１Ｄは、３２℃〜４４℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-1のＤＳＣグラフであり、図１Ｅは、３２℃〜４３℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-2のＤＳＣグラフであり、図１Ｆは、３２℃〜４２℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-1のＤＳＣグラフであり、図１Ｇは、３２℃〜３８℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-1のＤＳＣグラフであり、図１Ｈは、３２℃〜４２℃の融点範囲を示すイブプロフェン組成物LA 35-1のＤＳＣグラフである。 ３５℃〜４０℃の融点範囲を示すアルテメテル組成物LA 2-15-1のＤＳＣグラフを示す。 ３５℃〜４０℃の融点範囲を示すアスピリン組成物LA 3-86-3のＤＳＣグラフを示す。 ３４℃〜３９℃の融点範囲を示すダントロレン組成物LA 3-104-2のＤＳＣグラフを示す。 ３５℃〜４０℃の融点範囲を示すジクロフェナク組成物LA 3-103のＤＳＣグラフを示す。 ３４℃〜３９℃の融点範囲を示すフェノフィブラート組成物LA 2-19のＤＳＣグラフを示す。 ３４℃〜４０℃の融点範囲を示すリドカイン組成物LA 3-101-2のＤＳＣグラフを示す。 ３５℃〜４０℃の融点範囲を示すナブメトン組成物LA 3-105-1のＤＳＣグラフを示す。 ３０℃〜３９℃の融点範囲を示すナプロキセン組成物LA 1-23-5のＤＳＣグラフを示す。 ３２℃〜４０℃の融点範囲を示すサルブタモール組成物LA 1のＤＳＣグラフを示す。 ３４℃〜４３℃の融点範囲を示すサルメテロール組成物LA 1-23-7のＤＳＣグラフを示す。 ３２℃〜４３℃の融点範囲を示すシンバスタチン組成物LA 3-83-3のＤＳＣグラフを示す。 ３４℃〜４３℃の融点範囲を示すテルミサルタン組成物LA 1のＤＳＣグラフを示す。
本明細書は、多種多様な治療用化合物を製剤化するのに有用な固溶体組成物を開示する。固溶体組成物は、固溶体中の分子がランダムに並べられ、かつ規則正しく配列されていない溶媒材料（標準温度で固体であってもよい）および溶質のマトリックスを含む結晶性固体である。本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、脂質レベルをより効果的に正常化させるように、本明細書に開示されている治療用化合物を、細胞型、組織、器官または体の領域により効果的に送達するかそれらを標的とすることができる送達システムとして機能する。この調節により心血管疾患の治療が改善される。
例えば、本明細書に開示されている医薬組成物により、本明細書に開示されている治療用化合物のマクロファージ内への送達を促進してもよい。マクロファージは、２つの基本的な経路の交差部分に存在し、免疫系および脂質代謝における主細胞である。免疫系に関しては、大部分の病原体が、マクロファージにより認識され飲み込まれる脂質含有表面成分を有する。この選択的体内分布を達成する可能な機序の１つは、本明細書に開示されている医薬組成物をキロミクロンの活性を利用するように設計できる点にある。キロミクロンは、７５ｎｍ〜１，２００ｎｍの直径を有する比較的大きなリポタンパク質粒子である。トリグリセリド（８５〜９２％）、リン脂質（６〜１２％）、コレステロール（１〜３％）およびアポリポタンパク質（１〜２％）からなるキロミクロンは、食物中の脂質を腸から体内のその他の場所に輸送する。キロミクロンは、脂肪およびコレステロールを血流の水性溶液中で移動できるようにするリポタンパク質の５つの主要なグループ（それ以外は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）である）のうちの１つである。
消化の間、脂肪酸およびコレステロールは、リパーゼを含む膵液の作用および胆汁塩による乳化により消化管内で処理されてミセルを生成する。これらのミセルにより、腸細胞として知られている小腸の吸収細胞による遊離脂肪酸としての脂質の吸収が可能になる。腸細胞内に入ると、トリグリセリドとコレステロールが集結して未成熟キロミクロンを構築する。未成熟キロミクロンは、主としてトリグリセリド（８５％）からなり、若干のコレステロールおよびコレステリルエステルを含む。主なアポリポタンパク質成分は、アポリポタンパク質Ｂ−４８（ＡＰＯＢ４８）である。これらの未成熟キロミクロンは、開口分泌により腸細胞から乳糜管（小腸の絨毛から始まるリンパ管）内に放出され、その後、左鎖骨下静脈と繋がった胸管で血流に分泌される。
リンパ液および血液中を循環している間、キロミクロンは、ＨＤＬと成分を交換する。ＨＤＬは、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩ（ＡＰＯＣ２）およびアポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）を未成熟キロミクロンに提供し、成熟キロミクロン（多くの場合、単に「キロミクロン」という）へと変換する。ＡＰＯＣ２は、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性のための補因子である。トリグリセリドの蓄えが配布されると、キロミクロンはＡＰＯＣ２をＨＤＬに戻し（但し、ＡＰＯＥは保持する）、僅か３０〜５０ｎｍのキロミクロンレムナントとなる。ＡＰＯＢ４８およびＡＰＯＥは、エンドサイトーシス（飲食）およびリポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ）への分解のために、肝臓でキロミクロンレムナントを識別するのに重要である。これらのリポタンパク質は、例えば、肝細胞、脂肪細胞およびマクロファージなどのコンピテント細胞により処理および貯蔵される。従って、どんな理論にも縛られたくないが、本明細書に開示されている医薬組成物は、経口投与されると、消化管にある間に処理されてミセルになり、腸細胞により吸収され、未成熟キロミクロン内に集結し、肝臓により取り込まれるキロミクロンレムナントに結合したままになり、最終的に炎症を起こした組織中に存在するマクロファージ内に取り込まれる。
別の例としては、本明細書に開示されている医薬組成物により、本明細書に開示されている治療用化合物の樹状細胞内への送達を促進してもよい。本明細書に開示されている医薬組成物の選択的体内分布を達成するための可能な機序の１つは、樹状細胞のエンドサイトーシス（飲食）／ファゴサイトーシス（貪食）活性を利用することにある。樹状細胞は、哺乳類の免疫系の一部をなす免疫細胞である。樹状細胞の主な機能は、抗原物質を処理し、その表面で免疫系の他の細胞にそれを提示することである。従って、樹状細胞は、生得免疫と適応免疫との間のメッセンジャーとして働く抗原提示細胞としての役割を担う。樹状細胞は、例えば、皮膚（ここには、ランゲルハンス細胞と呼ばれる特殊な樹状細胞型が存在する）ならびに鼻、肺、胃および腸の内面などの外部環境と接触する組織中に存在する。これらの細胞は、血中にも未成熟状態で存在する。樹状細胞は、活性化されるとリンパ節に移動し、そこでＴ細胞およびＢ細胞と相互作用して、適応免疫応答を開始および形成する。樹状細胞は、それらの環境監視および抗原提示プロセスの一部として脂質粒子を飲食および貪食することが知られている。どんな理論にも縛られたくないが、本明細書に開示されている医薬組成物は、局所もしくは吸入投与されると、鼻、肺、胃および腸の皮膚すなわち内面を貫通し、樹状細胞により飲食／貪食され、最終的に炎症を起こした組織中に存在するＴ細胞および／またはＢ細胞内に取り込まれることができる。
本明細書に開示されている治療用化合物の標的送達に加えて、本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、使用される各種脂質の異なる融点温度を利用する。添加される脂質の種類および量を制御することにより、室温では実質的に固体であるが、例えば摂取された後などに体温に到達すると融解するように、本明細書に開示されている医薬組成物を調製することができる。得られる融解組成物は、上記のように、腸で容易に吸収され、キロミクロン内に集結し、最終的にマクロファージによって吸収されるか樹状細胞によって取り込まれるミセルを容易に形成する。
本明細書の態様は、一つには、固溶体組成物を開示する。本明細書に開示されている固溶体組成物は一般に、薬学的に許容される組成物として投与される。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、個体に投与した際に、有害反応、アレルギー反応または他の不都合もしくは望ましくない反応を生じないあらゆる分子的実体または組成物を指す。本明細書で使用される「薬学的に許容される組成物」という用語は、「医薬組成物」と同義であり、治療的に有効な濃度の有効成分、例えば、本明細書に開示されている任意の治療用化合物を意味する。本明細書に開示されている医薬組成物は、医学および獣医学用途にとって有用である。医薬組成物は、個体に単体で投与しても、他の追加の有効成分、薬剤、薬物またはホルモンと併用投与してもよい。
本明細書に開示されている治療用化合物の薬力学的作用を左右するために、本固溶体組成物には３つの特徴が必要である。第１に、本固溶体組成物に使用される少なくとも１種の脂質は、炭素鎖長が１２〜２４であり、従って腸細胞経路からの吸収に適した、少なくとも１種の脂肪酸で構成されていなければならない。このＣ１２〜Ｃ２４長さに満たない脂肪酸は、脂質−薬物マトリックスを形成せず、従って、この薬物は、正常な吸収プロセスにより体に取り込まれる。このＣ１２〜Ｃ２４長さを超える脂肪酸は、脂質−薬物マトリックスを形成するが、吸収されず、本固溶体組成物から浸出し、消化管から体外に排出されてしまう。
第２に、本治療用化合物は、Ｃ１２〜Ｃ２４脂質との固溶体マトリックスの形成を可能にする親油性をそれ自体が有していなければならない。以下に述べるように、この親油性は、本治療用化合物（脂溶性薬物製剤）に内在するものであってもよく、あるいはマトリックス中に、より広範囲の脂溶性薬物（遊離酸／遊離塩基薬物製剤、塩薬物製剤および組み合わせ薬物製剤）の使用を容易にする特定の添加剤を使用してもよい。
第３に、本治療用化合物は、それ自体が、最終的に体内を循環する固溶体組成物の脂質アジュバント性によって接触される特定の細胞型の生物学的作用に影響を与えるものでなければならない。そのような構築物としては、キロミクロン、ＬＤＬ粒子およびＨＤＬ粒子が挙げられる。接触される細胞型としては、マクロファージ、樹状細胞、脂肪細胞および癌細胞が挙げられる。また、高い表面脂質含有量を有する組織を優先的に標的にしてもよい。このような組織としては、神経組織および脳が挙げられる。
本明細書は、一般的な４種類の固溶体組成物、すなわち脂溶性薬物製剤、遊離酸／遊離塩基薬物製剤、塩薬物製剤および組み合わせ薬物製剤を開示する。脂溶性薬物製剤を用いて製剤化される固溶体組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を固溶体組成物に製剤化するために、脂質成分のみを必要とする。理論に縛られたくはないが、脂溶性薬物は、典型的に加熱により脂質に溶解することができる。冷却すると、脂質成分および薬物は、脂質が薬物を包むように構築された脂質−薬物マトリックスを形成すると思われる。疎水性相互作用のみが存在するため、これらの脂質−薬物マトリックスには規則正しい配列が存在せず（すなわち、古典的な固形に結晶化されず）、固溶体組成物が得られる。
一般に、約３．０以上のｌｏｇＰを有する治療用化合物は、脂溶性薬物製剤において有用である。非限定的な例としては、アルテエーテル、アルテメテル、アルテミシニン、アーテスネートおよびジヒドロアルテミシニンなどのアルテミシニン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなどのフィブラートならびにアトルバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンなどのスタチンが挙げられる。
脂溶性薬物製剤は、界面活性剤を使用したり必要としたりしない。また、脂溶性薬物製剤は、非脂質系溶媒を使用したり必要としたりしない。
遊離酸／遊離塩基薬物製剤を用いて製剤化される固溶体組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を固溶体組成物に製剤化するために、脂質成分に加えて安定化剤を必要とする。遊離酸または遊離塩基を有する治療用化合物は、加熱により脂質に溶解することができるが、室温に冷却すると結晶化して、古典的な固体組成物を形成する。これらの混合物の熱力学的性質が低エネルギー固相を好むため、このようなことが生じる。固溶体組成物を生成するために、安定化剤を添加して薬物を安定化させ、かつ冷却時のその古典的な固相への転移を防止しなければならない。理論に縛られたくはないが、安定化剤が脂質−薬物マトリックスをそれらの形成時に被覆すると考えられる。この被覆がマトリックス間の相互作用を妨害し、それにより固相組成物の結晶性マトリックスを形成するのに必要な配列を防止する。よって、固相への転移は起こらず、固溶体組成物が形成される。従って、安定化剤は、古典的な固相への熱力学的転移に対する障壁を提供するか、この転移をそれが起こらない程度まで引き延ばす化合物である。安定化剤の例としては、液体ポリエチレングリコール、イソソルビドジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）、一水和物アルコールが挙げられる。
一般に、約２．２〜約３．０のｌｏｇＰを有する治療用化合物は、遊離酸／遊離塩基薬物製剤において有用である。非限定的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびアミノ安息香酸エステルが挙げられる。ＮＳＡＩＤとしては、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸（enolic acid)（オキシカム）誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤が挙げられる。アミノ安息香酸エステルとしては、アミロカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、ブタンベン、クロロプロカイン、ジメトカイン、リドカイン、メプリルカイン、メタブテタミン、メタブトキシカイン、オルトカイン、プリロカイン、プロポキシカイン、プロカイン（ノボカイン）、プロキシメタカイン、リソカイン（Ｒｉｓｏｃａｉｎｅ）およびテトラカインが挙げられる。
塩薬物製剤を用いて製剤化される固溶体組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を固溶体組成物に製剤化するために、脂質成分に加えて中和剤を必要とする。治療用化合物の塩は、加熱により脂質に溶解することができるが、室温に冷却すると結晶化して、古典的な固体組成物を形成する。これらの混合物の熱力学的性質が低エネルギー固相を好むため、このようなことが生じる。固溶体組成物を生成するために、中和剤を添加して治療用化合物の塩を中性にし、かつ冷却時のその古典的な固相への転移を防止しなければならない。理論に縛られたくはないが、中和剤により塩薬物中に存在する電荷を除去すると考えられる。この中和は、マトリックス間のイオン相互作用を妨害し、それにより固相組成物の結晶性マトリックスを形成するのに必要な配列を防止する。よって、固相への転移は起こらず、固溶体組成物が形成される。従って、中和剤は、古典的な固相への熱力学的転移に対する障壁を提供するか、この転移をそれが起こらない程度まで引き延ばす化合物である。
中和剤としては、塩基−塩薬物のための脂肪酸および酸−塩薬物のためのトリエタノールアミンが挙げられる。中和の程度は、製剤に添加される中和剤の量によって決まる。完全な中和のために、１モル当量の中和剤を本製剤に添加する。部分的中和のために、１モル当量未満を添加する。部分的中和は、徐放製剤の製造に有利である。投与するとすぐに、当該薬物の一部が、体に直接利用可能な状態になり（即時の生物学的利用能）、別の部分の生物学的利用能は、中和剤によって中和されるまで遅延させる。また、中和剤は、過剰な量（すなわち１モル当量超）で添加してもよい。塩薬物の中和に加えて、過剰な量の中和剤により、本固溶体組成物の融点を調整することもできる。
一般に、約２．２以下のｌｏｇＰを有する治療用化合物は、塩薬物製剤において有用である。非限定的な例としては、アズモレンおよびダントロレンなどのリアノジン受容体拮抗薬ならびにアジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が挙げられる。
固溶体組成物は、脂溶性薬物、遊離酸／遊離塩基薬物および塩薬物の異なる組み合わせを含んでもよい。使用される薬物に応じて、そのような製剤は、脂質成分および薬物に加えて、安定化剤、中和剤またはその両方も含むことができる。
本明細書の態様は、一つには、治療用化合物を開示する。治療用化合物は、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防において薬理活性または他の直接効果を与える化合物あるいはヒトまたは動物の体の構造または任意の機能に影響を与える化合物である。本明細書に開示されている治療用化合物を、薬学的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物、例えば塩酸塩の形態で使用してもよい。さらに、本明細書に開示されている治療用化合物を、ラセミ体または個々の鏡像異性体、例えばＲ−もしくはＳ−鏡像異性体として提供してもよい。従って、本明細書に開示されている治療用化合物は、治療用化合物のＲ−鏡像異性体のみ、Ｓ−鏡像異性体のみまたはＲ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体の両方の組み合わせを含んでいてもよい。本明細書に開示されている治療用化合物は、脂質レベルを正常化させる活性を有する。本明細書で使用される「脂質レベルを正常化させる」という用語は、脂質またはリポタンパク質のレベルを身体に有害な高レベルから正常レベルすなわち非有害レベルまで低下させるか、脂質またはリポタンパク質のレベルを個体に有利なレベルまで上昇させるか、その両方を行う活性を指す。例えば、脂質レベルを正常化させる活性を有する治療用化合物により、コレステロールおよび／またはＬＤＬを身体に有害な高レベルから正常レベルすなわち非有害レベルに低下させるか、ＨＤＬを個体に有利なレベルに上昇させるか、その両方を行ってもよい。
脂質およびリポタンパク質の異常は、一般集団によく起こるものであり、アテローム性動脈硬化症に対するそれらの影響による心血管疾患の修正可能なリスク因子とみなされている。研究から、より高レベルのＬＤＬ粒子により、健康問題および心血管疾患が促進されることが分かっているため、ＬＤＬ粒子は、非公式に「悪玉コレステロール」粒子と呼ばれることが多い。これはＨＤＬ粒子とは対照的であり、より高いＨＤＬレベルは、心血管の健康と相関しているため、ＨＤＬ粒子は頻繁に、「善玉コレステロール」または「健康に良いコレステロール」粒子と呼ばれる。高レベルのＨＤＬは、ＬＤＬ中の過剰なトリグリセリドレベルを吸い込むもの（ｓｉｎｋ）として機能することにより、ＬＤＬレベルを低下させると考えられている。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、抗高脂血症活性を有する。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬまたはそれらの組み合わせのレベルを低下させることができる抗高脂血症活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬまたはそれらの組み合わせのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗高脂血症活性を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬまたはそれらの組み合わせのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗高脂血症活性を有する。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＤＬのレベルを上昇させる。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＤＬのレベルを、例えば、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１５％、少なくとも１７％、少なくとも２０％、少なくとも２２％、少なくとも２５％、少なくとも２７％、少なくとも３０％、少なくとも３２％、少なくとも３５％、少なくとも３７％、少なくとも４０％、少なくとも４２％、少なくとも４５％または少なくとも４７％上昇させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＨＤＬのレベルを、例えば、約２％〜約１００％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約５０％、約２０％〜約５０％、約２５％〜約５０％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約５０％、約４０％〜約５０％、約２％〜約４５％、約１０％〜約４５％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％、約２５％〜約４５％、約３０％〜約４５％、約３５％〜約４５％、約２％〜約４０％、約１０％〜約４０％、約１５％〜約４０％、約２０％〜約４０％、約２５％〜約４０％、約３０％〜約４０％、約２％〜約３５％、約１０％〜約３５％、約１５％〜約３５％、約２０％〜約３５％または約２５％〜約３５％の範囲で上昇させる。
コレステロールおよび／またはＬＤＬのようなリポタンパク質が血管壁に溜まった状態になると、免疫応答が引き起こされ、その後に慢性炎症反応が生じることがある。そのような慢性炎症は、最終的に血管を脆弱化および損傷し、破裂させることがある。従って、脂質またはリポタンパク質のレベルの調節により、慢性炎症が軽減または除去される。プロスタグランジンは、局所炎症反応を媒介し、プロスタグランジン受容体に対する作用を介して全ての炎症機能に関与し、かつ走化性（マクロファージ、好中球および好酸球）、血管拡張および痛覚過敏などの炎症性シグナル伝達を媒介する。但し、ＰＧ媒介性炎症反応は、自己限定性（収束性）である。主要な収束因子は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）シグナル伝達の内因性作動薬である１５ｄＰＧＪ２と呼ばれるプロスタグランジンである。ＰＰＡＲγシグナル伝達経路は、１）マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導することによりＴｈ１炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させ、かつ２）単球のマクロファージＭ２細胞への分化を促進する。マクロファージＭ２細胞は、Ｔｈ２抗炎症性サイトカインを産生および放出する。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、炎症誘発性プロスタグランジンのレベルを低下させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、感覚ニューロンから放出される炎症誘発性プロスタグランジンのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、感覚ニューロンから放出される炎症誘発性プロスタグランジンのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗炎症活性を有する。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、１５ｄＰＧＪ２と実質的に同様の抗炎症活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、１５ｄＰＧＪ２で観察される活性の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％である抗炎症活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、１５ｄＰＧＪ２で観察される活性の、例えば、約５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約２５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約２５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約５０％〜約７０％、約２５％〜約６０％、約５０％〜約６０％または約２５％〜約５０％の範囲の抗炎症活性を有する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子の発現を制御する転写因子として機能する核内受容体タンパク質群である。全てのＰＰＡＲが、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体化し、かつペルオキシソーム増殖因子ホルモン応答配列（ＰＰＲＥ）と呼ばれる標的遺伝子のＤＮＡ上の特定の領域に結合することが知られている。ＰＰＡＲは、細胞の分化、成長および代謝（炭水化物、脂質、タンパク質）の制御ならびに高等生物の腫瘍形成において重要な役割を担っている。このファミリーは、３つのメンバーすなわちＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ（ＰＰＡＲ−βとしても知られている）を含む。ＰＰＡＲ−αは、肝臓、腎臓、心臓、筋肉、脂肪組織ならびに他の組織で発現される。ＰＰＡＲ−δは、多くの組織で発現されるが、脳、脂肪組織および皮膚で顕著に発現される。ＰＰＡＲ−γは、それぞれが異なる発現パターンを有する３種類の選択的にスプライスされた形態を含む。ＰＰＡＲ−γ１は、心臓、筋肉、結腸、腎臓、膵臓および脾臓を含む実質的に全ての組織で発現される。ＰＰＡＲ−γ２は、主に脂肪組織で発現される。ＰＰＡＲ−γ３は、マクロファージ、大腸および白色の脂肪組織で発現される。ＰＰＡＲの内因性リガンドとしては、遊離脂肪酸およびエイコサノイドが挙げられる。ＰＰＡＲ−γは、ＰＧＪ２（プロスタグランジン）により活性化され、ＰＰＡＲ−αは、ロイコトリエンＢ４によって活性化される。
肝臓によるＨＤＬ粒子のデノボ産生は、ＰＰＡＲシグナル伝達経路の活性化により誘発されると考えられている。そのため、正常な脂質吸収機構による脂質処理に関与する細胞型（マクロファージ、脂肪細胞および肝細胞）を標的とするＰＰＡＲ作動薬は、有利なＨＤＬレベルを選択的に上昇させ、こうして、血液脂質プロファイルを正常化させ、かつ心血管疾患を治療する。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、全てのＰＰＡＲシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有する。そのような治療用化合物としては、ＰＰＡＲパンアゴニスト（汎作動薬）が挙げられる。他の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲシグナル伝達経路の１つまたは２つを刺激することができる抗炎症活性を有する。そのような治療用化合物としては、選択的ＰＰＡＲ作動薬が挙げられる。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％刺激する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲ−αシグナル伝達経路を、例えば、約５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約２５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約２５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約５０％〜約７０％、約２５％〜約６０％、約５０％〜約６０％または約２５％〜約５０％の範囲で刺激する。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲ−δシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有する。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲ−δシグナル伝達経路を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％刺激する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲ−δシグナル伝達経路を、例えば、約５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約２５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約２５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約５０％〜約７０％、約２５％〜約６０％、約５０％〜約６０％または約２５％〜約５０％の範囲で刺激する。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有する。本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲ−γの全てのイソ型に結合可能であってもよく、あるいはＰＰＡＲ−γ１、ＰＰＡＲ−γ２、ＰＰＡＲ−γ３またはそれらの２つの任意の組み合わせのいずれかに選択的に結合可能であってもよい。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％刺激する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路を、例えば、約５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約２５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約８０％〜約９０％、約２５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約８０％、約２５％〜約７０％、約５０％〜約７０％、約２５％〜約６０％、約５０％〜約６０％または約２５％〜約５０％の範囲で刺激する。
マクロファージは、活性化されて、独特な細胞表面分子を発現し、かつ別々の組のサイトカインおよびケモカインを分泌する異なる表現型に分極化される。古典的Ｍ１表現型は、例えば、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３などのサイトカインによって促進される炎症誘発性Ｔｈ１応答を支持し、他のＭ２表現型は一般に、ＩＬ−１０によって促進される抗炎症プロセスを支持する。Ｍ２細胞は、刺激の種類ならびにその後の表面分子やサイトカインの発現に基づいて、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃのサブセットにさらに分類することができる。
さらに別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｍ１からＭ２への収束性表現型変化を促進することができる抗炎症活性を有する。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導することができる抗炎症活性を有する。本実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、マクロファージＭ２細胞の分化を促進することができる抗炎症活性を有する。本実施形態のさらに別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導し、かつマクロファージＭ２細胞の分化を促進することができる抗炎症活性を有する。
さらに別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインを調節することができる抗炎症活性を有する。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−１２またはそれらの組み合わせのレベルを低下させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２またはそれらの組み合わせのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２またはそれらの組み合わせのレベルを、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗炎症活性を有する。
本実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを上昇させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％上昇させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で上昇させることができる抗炎症活性を有する。
本実施形態の別の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２またはそれらの組み合わせのレベルを低下させることができ、かつＴｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを上昇させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２またはそれらの組み合わせのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができ、かつＴｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％上昇させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２またはそれらの組み合わせのレベルを、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができ、かつＴｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で上昇させることができる抗炎症活性を有する。
別の実施形態では、本明細書に開示されている治療用化合物は、炎症誘発性分子のレベルを低下させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、物質Ｐ（ＳＰ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、グルタミン酸塩またはそれらの組み合わせのレベルを低下させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、感覚ニューロンから放出されるＳＰ、ＣＧＲＰ、グルタミン酸塩またはそれらの組み合わせのレベルを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％低下させることができる抗炎症活性を有する。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、感覚ニューロンから放出されるＳＰ、ＣＧＲＰ、グルタミン酸塩またはそれらの組み合わせのレベルを、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で低下させることができる抗炎症活性を有する。
本明細書に開示されている治療用化合物は、本化合物が有機溶媒に可溶であることを示すｌｏｇＰ値を有していてもよい。本明細書で使用される「ｌｏｇＰ値」という用語は、化合物の分配係数（Ｐ）の対数（底は１０）を指し、親油性の尺度である。典型的には、Ｐは、平衡状態の２種類の不混和性溶媒の混合物の２つの相における非イオン化化合物の濃度比として定める。従って、ｌｏｇＰ＝Ｌｏｇ１０（Ｐ）（式中、Ｐ＝［不混和性溶媒１中の溶質］／［不混和性溶媒２中の溶質］）である。有機相および水相に関しては、化合物のｌｏｇＰ値は、任意の所与の対の水性溶媒および有機溶媒において一定であり、その値は、例えば、振盪フラスコアッセイ、ＨＰＬＣアッセイ、および２種類の不混和性電解質溶液間界面（ＩＴＩＥＳ）アッセイなどの、当業者に知られているいくつかの相分配法のうちの１つにより実験的に決定することができる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、本化合物が有機溶媒に実質的に可溶であることを示すｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、本化合物が、例えば、有機溶媒に少なくとも５０％可溶である、有機溶媒に少なくとも６０％可溶である、有機溶媒に少なくとも７０％可溶である、有機溶媒に少なくとも８０％可溶である、あるいは有機溶媒に少なくとも９０％可溶であることを示すｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、本化合物が、例えば、有機溶媒に約５０％〜約１００％可溶である、有機溶媒に約６０％〜約１００％可溶である、有機溶媒に約７０％〜約１００％可溶である、有機溶媒に約８０％〜約１００％可溶である、あるいは有機溶媒に約９０％〜約１００％可溶であることを示すｌｏｇＰ値を有していてもよい。
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、１．１超、１．２超、１．４超、１．６超、１．８超、２．０超、２．２超、２．４超、２．６超、２．８超、３．０超、３．２超、３．４超または３．６超のｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、１．８〜４．０、２．０〜４．０、２．１〜４．０、２．２〜４．０、２．３〜４．０、２．４〜４．０、２．５〜４．０、２．６〜４．０または２．８〜４．０の範囲のｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、３．０〜４．０または３．１〜４．０、３．２〜４．０、３．３〜４．０、３．４〜４．０、３．５〜４．０または３．６〜４．０の範囲のｌｏｇＰ値を有していてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、２．０〜２．５、２．０〜２．７、２．０〜３．０または２．２〜２．５の範囲のｌｏｇＰ値を有していてもよい。
本明細書に開示されている治療用化合物は、疎水性である極性表面積を有していてもよい。本明細書で使用される「極性表面積」という用語は、化合物の構造中の全極性原子の総表面積和を指し、疎水性の尺度である。典型的には、これらの極性原子としては、例えば、酸素、窒素およびそれらに結合した水素が挙げられる。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、８．０ｎｍ２未満、７．０ｎｍ２未満、６．０ｎｍ２未満、５．０ｎｍ２未満、４．０ｎｍ２未満または３．０ｎｍ２未満の極性表面積を有していてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、３．０ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、３．０ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、３．５ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜５．５ｎｍ２または４．０ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、４．０ｎｍ２〜４．５ｎｍ２または４．５ｎｍ２〜５．５ｎｍ２の範囲の極性表面積を有していてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物は、例えば、２．０ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜５．０ｎｍ２、２．０ｎｍ２〜４．５ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜６．５ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜６．０ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜５．５ｎｍ２、２．５ｎｍ２〜５．０ｎｍ２または２．５ｎｍ２〜４．５ｎｍ２の範囲の極性表面積を有していてもよい。
本明細書に開示されている治療用化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。ＮＳＡＩＤは、鎮痛性、抗炎症性および解熱性を有する治療用化合物の大きなグループである。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼを阻害して炎症を抑える。ＮＳＡＩＤとしては、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アロキシプリン、アミノフェナゾン、アントラフェニン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ブチブフェン、セレコキシブ、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、クロメタシン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、サリチル酸ヒドロキシエチル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、メチアジン酸、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフェナゾン、ニフルム酸、オキサメタシン、フェナセチン、ピペブゾン、プラノプロフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、ロフェコキシブ、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、バルデコキシブおよびゾメピラクが挙げられるが、これらに限定されない。
ＮＳＡＩＤを、それらの化学構造または作用機序に基づいて分類してもよい。ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤および選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤはプロフェンであってもよい。好適なサリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、アセチルサリチル酸（アスピリン）、ジフルニサルおよびサルサラートが挙げられるが、これらに限定されない。好適なｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、パラセタモールおよびフェナセチンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、デクスケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェンおよびスプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な酢酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルクロフェナク、アンフェナク、クロメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、ケトロラク、メチアジン酸、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサメタシン、スリンダクおよびゾメピラクが挙げられるが、これらに限定されない。好適なエノール酸（オキシカム）誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカムおよびテノキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。好適なフェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤの例としては、フルフェナミン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびトルフェナム酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な選択的ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、パラセタモール（アセトアミノフェン）、パレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲα作動薬であってもよい。好適なＰＰＡＲα作動薬の例としては、ピリニクス酸（ＷＹ１４６４３）、ＧＷ６４７１およびフィブラートが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲβ／δ作動薬であってもよい。好適なＰＰＡＲβ／δ作動薬の例としては、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）、ＧＳＫ０６６０、ＧＳＫ３７８７、ＧＷ５０１５１６（ＧＷ−５０１，５１６、ＧＷ１５１６、ＧＳＫ−５１６およびＥｎｄｕｒｏｂｏｌ）、ＧＷ０７４２およびＧＷ６１０７４２Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、ＰＰＡＲγ作動薬であってもよい。好適なＰＰＡＲγ作動薬の例としては、モナシン、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾン）およびＴ００７０９０７が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適なＰＰＡＲγ作動薬は、Masson and Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses、米国特許出願公開第２０１１／０１９５９９３号に記載されており、これらの開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示されている治療用化合物は、グリタザール（Ｇｌｉｔａｚａｒ）（二重αおよびγＰＰＡＲ作動薬）であってもよい。好適なグリタザールの例としては、アレグリタザール（Ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、サログリタザール（Ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）およびテサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、免疫抑制剤であってもよい。好適な免疫抑制剤の例としては、アザチオプリンおよびミコフェノール酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、尿酸排泄促進薬であってもよい。好適な尿酸排泄促進薬の例としては、ベンズブロマロンが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、アグリコンであってもよい。好適なアグリコン薬物の例としては、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベンおよびレスベラトロールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、カンナビジオールであってもよい。好適な尿酸排泄促進薬の例としては、植物性カンナビノイド、内在性カンナビノイドおよび合成カンナビノイドが挙げられるが、これらに限定されない。植物性カンナビノイドとしては、テトラヒドロカンナビノール（例えば、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ、ＴＨＣ）およびΔ−８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）など）、カンナビジオール、カンナビノール、カンナビゲロール、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリンおよびカンナビクロメンが挙げられる。内在性カンナビノイドとしては、アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミドすなわちＡＥＡ）、２−アラキドノイルグリセリン（２−ＡＧ）、２−アラキドニルグリセリルエーテル（ノラジンエーテル（noladin ether））、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン（ＮＡＤＡ）、ビロダミン（Ｖｉｒｏｄｈａｍｉｎｅ）（ＯＡＥ）およびリゾホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）が挙げられる。合成カンナビノイドとしては、ドロナビノール（マリノール）、ナビロン（商品名：セサメット（Ｃｅｓａｍｅｔ））、サティベックス、リモナバン（ＳＲ１４１７１６）、ＪＷＨ−０１８、ＪＷＨ−０７３、ＣＰ−５５９４０、ジメチルヘプチルピラン、ＨＵ−２１０、ＨＵ−３３１、ＳＲ１４４５２８、ＷＩＮ５５，２１２−２、ＪＷＨ−１３３、レボナントラドール（商品名：Ｎａｎｔｒｏｄｏｌｕｍ）およびＡＭ−２２０１が挙げられる。
本明細書に開示されている治療用化合物は、核内受容体結合剤であってもよい。好適な核内受容体結合剤の例としては、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）結合剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）結合剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）結合剤およびビタミンＤ結合剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であってもよい。好適なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の例としては、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）阻害剤であってもよい。好適なＡＣＥ阻害剤の例としては、スルフヒドリル含有剤、ジカルボン酸含有剤、ホスホン酸含有剤、カソキニン（Ｃａｓｏｋｉｎｉｎ）およびラクトキニン（Ｌａｃｔｏｋｉｎｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。スルフヒドリル含有剤としては、カプトプリル（商品名：カポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ））およびゾフェノプリルが挙げられる。ジカルボン酸含有剤としては、エナラプリル（商品名：ヴァソテック（Ｖａｓｏｔｅｃ）／レニテク（Ｒｅｎｉｔｅｃ））、ラミプリル（商品名：アルテース（Ａｌｔａｃｅ）／Ｐｒｉｌａｃｅ／Ｒａｍａｃｅ／Ｒａｍｉｗｉｎ／Ｔｒｉａｔｅｃ／トリテース（Ｔｒｉｔａｃｅ））、キナプリル（商品名：アキュプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ））、ペリンドプリル（商品名：コバシル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ）／アセオン（Ａｃｅｏｎ））、リシノプリル（商品名：Ｌｉｓｔｒｉｌ／ロプリル（Ｌｏｐｒｉｌ）／Ｎｏｖａｔｅｃ／プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）／ゼストリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ））、ベナゼプリル（商品名：Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、イミダプリル（商品名：タナトリル（Ｔａｎａｔｒｉｌ））、ゾフェノプリル（商品名：Ｚｏｆｅｃａｒｄ）およびトランドラプリル（商品名：マビック（Ｍａｖｉｋ）／Ｏｄｒｉｋ／ゴプテン（Ｇｏｐｔｅｎ））が挙げられる。ホスホン酸含有剤としては、フォシノプリル（商品名：Ｆｏｓｉｔｅｎ／モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ））が挙げられる。
本明細書に開示されている治療用化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤であってもよい。好適なホスホジエステラーゼ阻害剤の例としては、ＰＤＥ１選択的阻害剤、ＰＤＥ２選択的阻害剤、ＰＤＥ３選択的阻害剤、ＰＤＥ４選択的阻害剤、ＰＤＥ５選択的阻害剤およびＰＤＥ１０選択的阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＤＥ１選択的阻害剤としては、ビンポセチンが挙げられる。ＰＤＥ２選択的阻害剤としては、ＢＡＹ６０−７５５０（２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル］−５−メチル−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（１Ｈ）−オン）、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、オキシインドールおよびＰＤＰ（９−（６−フェニル−２−オキソヘキサ−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−プリン−６−オン）が挙げられる。ＰＤＥ３選択的阻害剤としてはアナグレリド、シロスタゾール、エノキシモン、イナムリノンおよびミルリノンが挙げられる。ＰＤＥ４選択的阻害剤としては、ドロタベリン、イブジラスト、ルテオリン、メセンブリン、ピクラミラスト、ロフルミラストおよびロリプラムが挙げられる。ＰＤＥ５選択的阻害剤としては、アバナフィル、ジピリダモール、イカリイン、４−メチルピペラジン、ピラゾロピリミジン−７−１、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィルおよびバルデナフィルが挙げられる。ＰＤＥ１０選択的阻害剤としては、パパベリンが挙げられる。
本明細書に開示されている治療用化合物は、フィブラートであってもよい。フィブラートは、脂質レベル修正特性を有する両親媒性カルボン酸のクラスである。これらの治療用化合物は、広範囲の代謝異常のために使用される。非限定的な使用の１つは、例えば、トリグリセリドおよびＬＤＬのレベルを低下させ、かつＨＤＬのレベルを上昇させることができる高脂血症薬である。好適なフィブラートの例としては、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラートが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、スタチンであってもよい。スタチン（すなわちＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）は、肝臓でのコレステロールの生成において中心的役割を担うＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することにより、ＬＤＬおよび／またはコレステロールレベルを低下させるために使用される治療用化合物のクラスである。コレステロール利用能の低下を補償するために、肝臓のＬＤＬ受容体の合成を増加させ、それによりＬＤＬ粒子の血液からのクリアランスを増加させる。好適なスタチンの例としては、アトルバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、トコトリエノールであってもよい。トコトリエノールは、別のクラスのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、肝臓のＬＤＬ受容体上方制御を誘発し、かつ／または血漿ＬＤＬレベルを低下させてＬＤＬおよび／またはコレステロールレベルを低下させるために使用することができる。好適なトコトリエノールの例としては、γ−トコトリエノールおよびδ−トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、ナイアシンであってもよい。ナイアシンは、脂質レベル修正特性を有する治療用化合物のクラスである。例えば、ナイアシンは、肝臓のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２を選択的に阻害してＬＤＬを低下させ、受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４ＡまたはＧＰＲ１０９Ａを介してトリグリセリド合成およびＶＬＤＬ分泌を減少させることができる。これらの治療用化合物は、広範囲の代謝異常のために使用される。非限定的な使用の１つは、脂肪組織中の脂肪の分解を阻害することができる高脂血症薬としての使用である。ナイアシンは脂肪の分解を阻害するため、血中の遊離脂肪酸の減少を引き起こし、その結果、肝臓による超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）およびコレステロールの分泌を減少させる。ナイアシンにより、ＶＬＤＬレベルを低下させて、血中のＨＤＬレベルを増加させてもよい。好適なナイアシンの例としては、アシピモックス、ナイアシン、ニコチンアミドおよびビタミンＢ３が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤であってもよい。胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂としても知られている）は、消化管において胆汁の特定の成分と結合させるために使用される治療用化合物のクラスである。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、胆汁酸を封鎖し、かつそれらの腸からの再吸収を防止して、胆汁酸の腸肝循環を中断させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸内に放出されるコレステロール含有胆汁酸を封止し、かつそれらの腸からの再吸収を防止して、ＬＤＬおよびコレステロールを低下させるのに特に有効である。また、胆汁酸金属イオン封鎖剤により、ＨＤＬレベルを上昇させてもよい。好適な胆汁酸金属イオン封鎖剤の例としては、コレスチラミン、コレセベラムおよびコレスチポールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、コレステロール吸収阻害剤であってもよい。コレステロール吸収阻害剤は、コレステロールの腸からの吸収を阻害する治療用化合物のクラスである。コレステロールの吸収の減少により、細胞の表面にあるＬＤＬ受容体が上方制御され、かつＬＤＬコレステロールのこれらの細胞への取り込みが増加し、よって血漿中のＬＤＬレベルが減少する。好適なコレステロール吸収阻害剤の例としては、エゼチミブ、フィトステロール、ステロールおよびスタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、脂肪吸収阻害剤であってもよい。脂肪吸収阻害剤は、脂肪の腸からの吸収を阻害する治療用化合物のクラスである。脂肪吸収の減少により、カロリー摂取量が減少する。一態様では、脂肪吸収阻害剤は、膵臓リパーゼ、すなわち腸内でトリグリセリドを分解する酵素を阻害する。好適な脂肪吸収阻害剤の例としては、オーリスタットが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、交感神経作用アミンであってもよい。交感神経作用アミンは、カテコールアミン、エピネフリン（アドレナリン）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）および／またはドーパミンなどの交感神経系の伝達物質の作用を模倣する治療用化合物のクラスである。交感神経作用アミンは、α−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤およびＣＯＭＴ阻害剤として作用してもよい。そのような治療用化合物は、とりわけ、心停止、低血圧を治療するか、さらには早産を遅らせるために使用される。好適な交感神経作用アミンの例としては、クレンブテロール、サルブタモール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、メタンフェタミン、アンフェタミン、フェニレフリン、イソプロテレノール、ドブタミン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、カチン、カチノン、メトカチノン、コカイン、ベンジルピペラジン（ＢＺＰ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、４−メチルアミノレックス、ペモリン、フェンメトラジンおよびプロピルヘキセドリンが挙げられるが、これらに限定されない。α−アドレナリン作動薬としては、フェニレフリン、プロピルヘキセドリンおよびプソイドエフェドリンが挙げられる。β−アドレナリン作動薬としては、クレンブテロール、ドブタミン、エフェドリン、イソプロテレノールおよびサルブタモールが挙げられる。ドーパミン／ノルエピネフリン作動薬としては、コカイン（ＤＡ／ＮＥ再取り込み阻害剤）、リスデキサンフェタミン（５ＨＴ／ＤＡ／ＮＥ再取り込み阻害剤）、メチルフェニデート（ＤＡ／ＮＥ再取り込み阻害剤）およびメチレンジオキシピロバレロン（ＤＡ／ＮＥ再取り込み阻害剤）が挙げられる。神経伝達物質放出剤としては、アンフェタミン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、ベンジルピペラジン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、カチン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、カチノン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、メタンフェタミン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、メトカチノン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、４−メチルアミノレックス（ＤＡ／ＮＥ放出剤）、ペモリン、フェンメトラジン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）およびフェネチルアミン（ＤＡ／ＮＥ放出剤）が挙げられる。
本明細書に開示されている治療用化合物は、リアノジン受容体拮抗薬であってもよい。リアノジン受容体拮抗薬の例としては、アズモレンおよびダントロレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、抗癌剤であってもよい。好適な抗癌剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤および抗腫瘍性抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル化剤としては、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、オキサリプラチンおよびメクロレタミンが挙げられる。代謝拮抗剤としては、アザチオプリンおよびメルカプトプリンが挙げられる。植物アルカロイドおよびテルペノイドとしては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシンなどのビンカアルカロイド、エトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシン、およびドセタキセルおよびオルタタキセルなどのタキサンが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤としては、カンプトテシン、例えば、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＣＫＤ６０２、ＤＢ６７（ＡＲ６７）、およびＳＴ１４８１などのＩ型トポイソメラーゼ阻害剤ならびにエピポドフィロトキシン、例えば、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよびテニポシドなどのＩＩ型阻害剤が挙げられる。抗腫瘍性抗生物質としては、アクチノマイシンＤなどのアクチノマイシン、バシトラシン、コリスチン（ポリミキシンＥ）およびポリミキシンＢ、ミトキサントロンおよびピクサントロンなどのアントラセンジオン、ならびに、ブレオマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよびバルルビシンなどのアントラサイクリンが挙げられる。
本明細書に開示されている治療用化合物は、メトホルミン、クルクミン、グリチルレチン酸または６−ショウガオールであってもよい。
本明細書に開示されている治療用化合物は、抗生物質であってもよい。好適な交感神経作用アミンの例としては、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドおよびエタンブトールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、抗蠕虫薬であってもよい。好適な抗蠕虫薬の例としては、アバメクチン、モネパンテルなどのアミノアセトニトリル、ベンズイミダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、レバミゾール、ニクロサミド、エモデプシドなどのオクタデプシペプチド、ホスホン酸（メトリホナート）、プラジカンテル、デルクアンテルなどのスピロインドールおよびスラミン、パモ酸ピランテルが挙げられるが、これらに限定されない。ベンズイミダゾールとしては、アルベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾールおよびトリクラベンダゾールが挙げられる。
本明細書に開示されている治療用化合物は、抗マラリア薬であってもよい。好適な抗マラリア薬の例としては、アモジアキン、アルテミシニン、アトバコン、クロロキン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ハロファントリン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネおよびキニマックスやキニジンなどの関連薬剤、ルフィガロール（Ｒｕｆｉｇａｌｌｏｌ）、ならびにスルファドキシンやスルファメトキシピリダジンなどのスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。アルテミシニンとしては、アルテエーテル、アルテメテル、アルテミシニン、アーテスネートおよびジヒドロアルテミシニンが挙げられる。
本明細書に開示されている治療用化合物は、高脂血症薬であってもよい。いくつかのクラスの高脂血症薬（脂質低下薬としても知られている）が存在する。これらの薬は、コレステロールプロファイルおよび有害作用の両方に対するそれらの影響において異なり得る。例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下させるものもあれば、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を優先的に上昇させるものもある。臨床的に、薬剤の選択は、個体のコレステロールプロファイル、個体の心血管リスクおよび／または個体の肝臓および腎臓機能によって決まる。好適な高脂血症薬の例としては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂）、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤および交感神経作用アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている治療用化合物は、治療用化合物のエステルであってもよい。治療用化合物のエステルは、エステル修飾をしていない同治療用化合物に対してｌｏｇＰ値を上昇させる。本治療用化合物中に存在する、例えばカルボン酸もしくはヒドロキシル官能基により、エステル基を治療用化合物に結合させてもよい。治療用化合物のエステルは、高い疎水性を有していてもよく、従って、少ない体積の本明細書に開示されている溶媒に溶解させることができる。場合によっては、治療用化合物のエステルを、本明細書に開示されているアジュバントと直接組み合わせ、それにより溶媒の必要性をなくしてもよい。治療用化合物のエステルは、同治療用化合物の非エステル化型が、エステル化しなければ本明細書に開示されている溶媒に混和しない状況において、本明細書に開示されている医薬組成物の調製を可能にすることができる。治療用化合物のエステルは、本化合物が本明細書に開示されている脂質と組み合わせられている限り、炎症誘発反応をより効果的に阻害するようになお送達することができる。一実施形態では、治療用化合物のエチルエステルを形成するために、本治療用化合物をエチルエステルと反応させてもよい。
本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、個体への通例の投与を可能にする十分な量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇまたは少なくとも１００ｍｇの量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，１００ｍｇ、少なくとも１，２００ｍｇ、少なくとも１，３００ｍｇ、少なくとも１，４００ｍｇまたは少なくとも１，５００ｍｇの量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇまたは約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で治療用化合物を含んでいてもよい。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満の量で治療用化合物を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７５重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６５重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５５重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４５重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３５重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２５重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１５重量％、約１重量％〜１０重量％、約１重量％〜５重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量で治療用化合物を含んでいてもよい。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％または約２５重量％〜約３０重量％の量で治療用化合物を含んでいてもよい。
本明細書に開示されている治療用化合物の本明細書に開示されている医薬組成物中の最終濃度は、任意の所望の濃度であってもよい。本実施形態の一態様では、治療用化合物の医薬組成物中の最終濃度は、治療的有効量であってもよい。本実施形態の他の態様では、治療用化合物の医薬組成物中の最終濃度は、例えば、少なくとも０．００００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１，０００ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１，２００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の当該溶液中の濃度は、例えば、最大で１，０００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，１００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，２００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，３００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，４００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，５００ｍｇ／ｍＬ、最大で２，０００ｍｇ／ｍＬ、最大で２，０００ｍｇ／ｍＬまたは最大で３，０００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本実施形態の他の態様では、治療用化合物の医薬組成物中の最終濃度は、例えば、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬまたは約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよい。
本明細書の態様は、一つには、１種以上の脂質を開示する。脂質は、疎水性もしくは両親媒性小分子として広く定めてもよい。脂質の中にはその両親媒性により、水性環境において小胞、リポソームまたは膜などの構造体を形成できるものもある。脂質の非限定的な例としては、脂肪酸、グリセロ脂質、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質およびポリケチドが挙げられる。
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な脂質は、薬学的に許容される脂肪酸であってもよい。脂肪酸は、飽和もしくは不飽和のいずれであってもよい長い非分岐鎖状炭化水素鎖を有するカルボン酸を含む。そのような配置により、脂肪酸に極性の親水性末端および水に不溶な非極性の疎水性末端が与えられる。大部分の天然に生じる脂肪酸は、偶数の炭素原子数、典型的には４〜２４個の炭素からなる炭化水素鎖を有し、酸素、ハロゲン、窒素および硫黄を含む官能基に結合している場合もある。合成すなわち非天然の脂肪酸は、炭素数３〜４０の任意の数の炭素原子からなる炭化水素鎖を有し得る。二重結合が存在する場合、シスまたはトランス幾何異性のいずれかの可能性があり、それは分子の分子構造に著しく影響を与える。シス−二重結合は脂肪酸鎖の屈曲を引き起こし、影響が顕著な程、鎖内により多くの二重結合が存在する。大部分の天然に生じる脂肪酸はシス型立体配置であるが、トランス型が、天然および部分的に水素化された油脂中に存在することがある。脂肪酸の例としては、カプリル酸（８：０）、ペラルゴン酸（９：０）、カプリン酸（１０：０）、ウンデシル酸（１１：０）、ラウリン酸（１２：０）、トリデシル酸（１３：０）、ミリスチン酸（１４：０）、ミリストレイン酸（１４：１）、ペンタデシル酸（１５：０）、パルミチン酸（１６：０）、パルミトレイン酸（１６：１）、サピエン酸（１６：１）、マルガリン酸（１７：０）、ステアリン酸（１８：０）、オレイン酸（１８：１）、エライジン酸（１８：１）、バクセン酸（１８：１）、リノール酸（１８：２）、リノエライジン酸（１８：２）、α−リノレン酸（１８：３）、γ−リノレン酸（１８：３）、ステアリドン酸（１８：４）、ノナデシル酸（１９：０）、アラキジン酸（２０：０）、エイコセン酸（２０：１）、ジホモ−γ−リノレン酸（２０：３）、ミード酸（２０：３）、アラキドン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５）、ヘンイコシル酸（２１：０）、ベヘン酸（２２：０）、エルカ酸（２２：１）、ドコサヘキサエン酸（２２：６）、トリコシル酸（２３：０）、リグノセリン酸（２４：０）、ネルボン酸（２４：１）、ペンタコシル酸（２５：０）、セロチン酸（２６：０）、ヘプタコシル酸（２７：０）、モンタン酸（２８：０）、ノナコシル酸(Nonacosylic acid)（２９：０）、メリシン酸（３０：０）、ヘナトリアコンチル酸（３１：０）、ラッセル酸（３２：０）、プシリン酸(Psyllic acid）（３３：０）、ゲダ酸(Geddic acid)（３４：０）、セロプラスチン酸(Ceroplastic acid)（３５：０）およびヘキサトリアコンチル酸（３６：０）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、脂質は、薬学的に許容される飽和または不飽和脂肪酸であってもよい。本実施形態の態様では、飽和または不飽和脂肪酸は、例えば、少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、少なくとも２０個、少なくとも２２個、少なくとも２４個、少なくとも２６個、少なくとも２８個または少なくとも３０個の炭素原子を含む。本実施形態の他の態様では、飽和または不飽和脂肪酸は、例えば、４〜２４個の炭素原子、６〜２４個の炭素原子、８〜２４個の炭素原子、１０〜２４個の炭素原子、１２〜２４個の炭素原子、１４〜２４個の炭素原子または１６〜２４個の炭素原子、４〜２２個の炭素原子、６〜２２個の炭素原子、８〜２２個の炭素原子、１０〜２２個の炭素原子、１２〜２２個の炭素原子、１４〜２２個の炭素原子または１６〜２２個の炭素原子、４〜２０個の炭素原子、６〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、１０〜２０個の炭素原子、１２〜２０個の炭素原子、１４〜２０個の炭素原子または１６〜２０個の炭素原子を含む。不飽和の場合、脂肪酸は、例えば、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上または６以上の二重結合を有していてもよい。
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な脂質は、薬学的に許容される固い脂肪であってもよい。「固体脂肪」「室温の固体脂質」または単に「脂肪」としても知られている固い脂肪としては、標準室温、例えば約２０℃で固体のあらゆる脂肪酸が挙げられる。脂肪は、一般に有機溶媒に可溶であって一般に水に不溶な広範囲の化合物群からなる。薬学的に許容される固い脂肪の混合物の例としては、本明細書に開示されている１種以上のグリセロ脂質の混合物、本明細書に開示されている１種以上のグリコール脂肪酸エステルの混合物、本明細書に開示されている１種以上のポリエーテル脂肪酸エステルの混合物、本明細書に開示されている１種以上のグリセリドの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な固い脂肪は、薬学的に許容されるグリセロ脂質であってもよい。グリセロ脂質は、主に一置換、二置換および三置換グリセリンからなる。グリセロ脂質の１つのグループは、グリセリドであり、ここでは、グリセリンの１つ、２つまたは３つ全てのヒドロキシル基がそれぞれ本明細書に開示されている脂肪酸でエステル化されて、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドのそれぞれが生成される。これらの化合物では、グリセリンの各ヒドロキシル基が、同じ脂肪酸または異なる脂肪酸でエステル化されていてもよい。さらに、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよびアセチル化トリグリセリドを生成するように、グリセリドがアセチル化されていてもよい。本実施形態の態様では、モノグリセリドは、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する飽和または不飽和脂肪酸を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、ジグリセリドは、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する１つの飽和または不飽和脂肪酸あるいはそれぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する２つの飽和または不飽和脂肪酸を含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、トリグリセリドは、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する１つの飽和または不飽和脂肪酸、それぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する２つの飽和または不飽和脂肪酸、あるいはそれぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する３つの飽和または不飽和脂肪酸を含んでいてもよい。
本実施形態の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物としては、例えば、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４３℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４５℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃の融点を有するモノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドの混合物が挙げられる。本実施形態の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物としては、例えば、約３０℃〜約４４℃、約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４６℃、約３０℃〜約４７℃、約３０℃〜約４８℃、約３０℃〜約４９℃、約３０℃〜約５０℃、約３２℃〜約４４℃、約３２℃〜約４５℃、約３２℃〜約４６℃、約３２℃〜約４７℃、約３２℃〜約４８℃、約３２℃〜約４９℃、約３２℃〜約５０℃、約３４℃〜約４４℃、約３４℃〜約４５℃、約３４℃〜約４６℃、約３４℃〜約４７℃、約３４℃〜約４８℃、約３４℃〜約４９℃、約３４℃〜約５０℃、約３６℃〜約４４℃、約３６℃〜約４５℃、約３６℃〜約４６℃、約３６℃〜約４７℃、約３６℃〜約４８℃、約３６℃〜約４９℃、約３６℃〜約５０℃、約３８℃〜約４４℃、約３８℃〜約４５℃、約３８℃〜約４６℃、約３８℃〜約４７℃、約３８℃〜約４８℃、約３８℃〜約４９℃、約３８℃〜約５０℃、約４０℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約４６℃、約４０℃〜約４７℃、約４０℃〜約４８℃、約４０℃〜約４９℃、約４０℃〜約５０℃、約４２℃〜約４４℃、約４２℃〜約４５℃、約４２℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４２℃〜約４８℃、約４２℃〜約４９℃または約４２℃〜約５０℃の融点を有するモノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドの混合物が挙げられる。
本実施形態の他の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物は、例えば、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４３℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４５℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃の融点を有するＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物を含む。本実施形態の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物は、例えば、約３０℃〜約４４℃、約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４６℃、約３０℃〜約４７℃、約３０℃〜約４８℃、約３０℃〜約４９℃、約３０℃〜約５０℃、約３２℃〜約４４℃、約３２℃〜約４５℃、約３２℃〜約４６℃、約３２℃〜約４７℃、約３２℃〜約４８℃、約３２℃〜約４９℃、約３２℃〜約５０℃、約３４℃〜約４４℃、約３４℃〜約４５℃、約３４℃〜約４６℃、約３４℃〜約４７℃、約３４℃〜約４８℃、約３４℃〜約４９℃、約３４℃〜約５０℃、約３６℃〜約４４℃、約３６℃〜約４５℃、約３６℃〜約４６℃、約３６℃〜約４７℃、約３６℃〜約４８℃、約３６℃〜約４９℃、約３６℃〜約５０℃、約３８℃〜約４４℃、約３８℃〜約４５℃、約３８℃〜約４６℃、約３８℃〜約４７℃、約３８℃〜約４８℃、約３８℃〜約４９℃、約３８℃〜約５０℃、約４０℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約４６℃、約４０℃〜約４７℃、約４０℃〜約４８℃、約４０℃〜約４９℃、約４０℃〜約５０℃、約４２℃〜約４４℃、約４２℃〜約４５℃、約４２℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４２℃〜約４８℃、約４２℃〜約４９℃または約４２℃〜約５０℃の融点を有するＰＥＧ脂肪酸エステルの混合物を含む。
本実施形態の他の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物としては、例えば、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４３℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４５℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃の融点を有する、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。本実施形態の態様では、薬学的に許容される脂質の混合物としては、例えば、約３０℃〜約４４℃、約３０℃〜約４５℃、約３０℃〜約４６℃、約３０℃〜約４７℃、約３０℃〜約４８℃、約３０℃〜約４９℃、約３０℃〜約５０℃、約３２℃〜約４４℃、約３２℃〜約４５℃、約３２℃〜約４６℃、約３２℃〜約４７℃、約３２℃〜約４８℃、約３２℃〜約４９℃、約３２℃〜約５０℃、約３４℃〜約４４℃、約３４℃〜約４５℃、約３４℃〜約４６℃、約３４℃〜約４７℃、約３４℃〜約４８℃、約３４℃〜約４９℃、約３４℃〜約５０℃、約３６℃〜約４４℃、約３６℃〜約４５℃、約３６℃〜約４６℃、約３６℃〜約４７℃、約３６℃〜約４８℃、約３６℃〜約４９℃、約３６℃〜約５０℃、約３８℃〜約４４℃、約３８℃〜約４５℃、約３８℃〜約４６℃、約３８℃〜約４７℃、約３８℃〜約４８℃、約３８℃〜約４９℃、約３８℃〜約５０℃、約４０℃〜約４４℃、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約４６℃、約４０℃〜約４７℃、約４０℃〜約４８℃、約４０℃〜約４９℃、約４０℃〜約５０℃、約４２℃〜約４４℃、約４２℃〜約４５℃、約４２℃〜約４６℃、約４２℃〜約４７℃、約４２℃〜約４８℃、約４２℃〜約４９℃または約４２℃〜約５０℃の融点を有する、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドとＰＥＧ脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。
本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、本明細書に開示されている固溶体組成物を形成するのに十分な量で薬学的に許容される室温の固体脂質（固い脂肪）を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される室温の固体脂質（固い脂肪）を、例えば、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９９重量％の量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される室温の固体脂質（固い脂肪）を、例えば、約３０重量％〜約９９重量％、約３５重量％〜約９９重量％、約４０重量％〜約９９重量％、約４５重量％〜約９９重量％、約５０重量％〜約９９重量％、約３０重量％〜約９８重量％、約３５重量％〜約９８重量％、約４０重量％〜約９８重量％、約４５重量％〜約９８重量％、約５０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約９５重量％、約３５重量％〜約９５重量％、約４０重量％〜約９５重量％、約４５重量％〜約９５重量％または約５０重量％〜約９５重量％の量で含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される室温の固体脂質（固い脂肪）を、例えば、約７０重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９７重量％、約８０重量％〜約９７重量％、約８５重量％〜約９７重量％、約８８重量％〜約９７重量％、約８９重量％〜約９７重量％、約９０重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９６重量％、約８０重量％〜約９６重量％、約８５重量％〜約９６重量％、約８８重量％〜約９６重量％、約８９重量％〜約９６重量％、約９０重量％〜約９６重量％、約７５重量％〜約９３重量％、約８０重量％〜約９３重量％、約８５重量％〜約９３重量％、約８８重量％〜約９３重量％、約８９重量％〜約９３重量％または約９０重量％〜約９３重量％の量で含んでいてもよい。
市販されている薬学的に許容されるグリセロ脂質の混合物としては、カカオ脂、ステアリン酸ＰＥＧ−６とパルミトステアリン酸エチレングリコールとステアリン酸ＰＥＧ−３２との混合物（ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）１５００、ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３）、トリセテアレス−４リン酸とパルミトステアリン酸エチレングリコールとパルミトステアリン酸ジエチレングリコールとの混合物（ＳＥＤＥＦＯＳ（登録商標）７５）、モノステアリン酸グリセリンとステアリン酸ＰＥＧ−７５との混合物（ＧＥＬＯＴ（登録商標））、セチルアルコールとエトキシ化脂肪アルコール（セテス−２−、ステアレス−２０）との混合物（ＥＭＵＬＣＩＲＥ（登録商標））、約３３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３３／０１）、約３９℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１）、約４３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１）、モノステアリン酸グリセリン４０−５５（Ｉ型）とジグリセリドとの混合物（ＧＥＬＥＯＬ（登録商標）モノグリセリドおよびジグリセリド）、および中鎖トリグリセリドの混合物（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Lipophile WL 1349）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な固い脂肪は、薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルであってもよい。薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルは、グリコールのモノエステル、グリコールのジエステルまたはグリコールのトリエステルであってもよい。グリコール脂肪酸エステルとしては、エチレングリコール脂肪酸エステル、ジエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびジプロピレン脂肪酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。グリコール脂肪酸エステルの非限定的な例としては、例えば、カプリル酸エチレングリコール、ペラルゴン酸エチレングリコール、カプリン酸エチレングリコール、ウンデシル酸エチレングリコール、ラウリン酸エチレングリコール、トリデシル酸エチレングリコール、ミリスチン酸エチレングリコール、ミリストレイン酸エチレングリコール、ペンタデシル酸エチレングリコール、パルミチン酸エチレングリコール、パルミトレイン酸エチレングリコール、サピエン酸エチレングリコール、マルガリン酸エチレングリコール、ステアリン酸エチレングリコール、パルミトステアリン酸エチレングリコール、オレイン酸エチレングリコール、エライジン酸エチレングリコール、バクセン酸エチレングリコール、リノール酸エチレングリコール、リノエライジン酸エチレングリコール、α−リノレン酸エチレングリコール、γ−リノレン酸エチレングリコール、ステアリドン酸エチレングリコール、カプリルカプリン酸（ｃａｐｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）エチレングリコール、ジカプリルカプリン酸エチレングリコール、カプリル酸ジエチレングリコール、ペラルゴン酸ジエチレングリコール、カプリン酸ジエチレングリコール、ウンデシル酸ジエチレングリコール、ラウリン酸ジエチレングリコール、トリデシル酸ジエチレングリコール、ミリスチン酸ジエチレングリコール、ミリストレイン酸ジエチレングリコール、ペンタデシル酸ジエチレングリコール、パルミチン酸ジエチレングリコール、パルミトレイン酸ジエチレングリコール、サピエン酸ジエチレングリコール、マルガリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸ジエチレングリコール、エライジン酸ジエチレングリコール、バクセン酸ジエチレングリコール、リノール酸ジエチレングリコール、リノエライジン酸ジエチレングリコール、α−リノレン酸ジエチレングリコール、γ−リノレン酸ジエチレングリコール、ステアリドン酸ジエチレングリコール、カプリルカプリン酸ジエチレングリコール、ジカプリルカプリン酸ジエチレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、ペラルゴン酸プロピレングリコール、カプリン酸プロピレングリコール、ウンデシル酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、トリデシル酸プロピレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、ミリストレイン酸プロピレングリコール、ペンタデシル酸プロピレングリコール、パルミチン酸プロピレングリコール、パルミトレイン酸プロピレングリコール、サピエン酸プロピレングリコール、マルガリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、パルミトステアリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、エライジン酸プロピレングリコール、バクセン酸プロピレングリコール、リノール酸プロピレングリコール、リノエライジン酸プロピレングリコール、α−リノレン酸プロピレングリコール、γ−リノレン酸プロピレングリコール、ステアリドン酸プロピレングリコール、カプリルカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリルカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸ジプロピレングリコール、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、カプリン酸ジプロピレングリコール、ウンデシル酸ジプロピレングリコール、ラウリン酸ジプロピレングリコール、トリデシル酸ジプロピレングリコール、ミリスチン酸ジプロピレングリコール、ミリストレイン酸ジプロピレングリコール、ペンタデシル酸ジプロピレングリコール、パルミチン酸ジプロピレングリコール、パルミトレイン酸ジプロピレングリコール、サピエン酸ジプロピレングリコール、マルガリン酸ジプロピレングリコール、ステアリン酸ジプロピレングリコール、パルミトステアリン酸ジプロピレングリコール、オレイン酸ジプロピレングリコール、エライジン酸ジプロピレングリコール、バクセン酸ジプロピレングリコール、リノール酸ジプロピレングリコール、リノエライジン酸ジプロピレングリコール、α−リノレン酸ジプロピレングリコール、γ−リノレン酸ジプロピレングリコール、ステアリドン酸ジプロピレングリコール、カプリルカプリン酸ジプロピレングリコール、ジカプリルカプリン酸ジプロピレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
市販されている薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルとしては、モノパルミトステアリン酸プロピレングリコール（ＭＯＮＯＳＴＥＯＬ（登録商標））、ジカプリルカプリン酸プロピレングリコール（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ＰＧ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）ＦＣＣ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）９０）、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）ＰＧＭＣ）およびモノカプリル酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）９０）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な固い脂肪は、薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルであってもよい。薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルは、ポリエーテルのモノ脂肪酸エステル、ポリエーテルのジ脂肪酸エステルまたはポリエーテルのトリ脂肪酸エステルであってもよい。ポリエーテル脂肪酸エステルとしては、ＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＥＧグリセリル脂肪酸、ＰＥＧ脂肪酸エステルグリセリド、ＰＰＧ脂肪酸エステル、ＰＰＧグリセリル脂肪酸およびＰＰＧ脂肪酸エステルグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＥＧまたはＰＰＧは、例えば５〜２０，０００の分子量であってもよい。ポリエーテル脂肪酸エステルの非限定的な例としては、例えば、カプリル酸ＰＥＧ、ペラルゴン酸ＰＥＧ、カプリン酸ＰＥＧ、ウンデシル酸ＰＥＧ、ラウリン酸ＰＥＧ、トリデシル酸ＰＥＧ、ミリスチン酸ＰＥＧ、ミリストレイン酸ＰＥＧ、ペンタデシル酸ＰＥＧ、パルミチン酸ＰＥＧ、パルミトレイン酸ＰＥＧ、サピエン酸ＰＥＧ、マルガリン酸ＰＥＧ、ステアリン酸ＰＥＧ、パルミトステアリン酸ＰＥＧ、オレイン酸ＰＥＧ、エライジン酸ＰＥＧ、バクセン酸ＰＥＧ、リノール酸ＰＥＧ、リノエライジン酸ＰＥＧ、α−リノレン酸ＰＥＧ、γ−リノレン酸ＰＥＧ、ステアリドン酸ＰＥＧ、カプリルカプリン酸ＰＥＧ、ジカプリルカプリン酸ＰＥＧ、カプリル酸ＰＥＧグリセリル、ペラルゴン酸ＰＥＧグリセリル、カプリン酸ＰＥＧグリセリル、ウンデシル酸ＰＥＧグリセリル、ラウリン酸ＰＥＧグリセリル、トリデシル酸ＰＥＧグリセリル、ミリスチン酸ＰＥＧグリセリル、ミリストレイン酸ＰＥＧグリセリル、ペンタデシル酸ＰＥＧグリセリル、パルミチン酸ＰＥＧグリセリル、パルミトレイン酸ＰＥＧグリセリル、サピエン酸ＰＥＧグリセリル、マルガリン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリン酸ＰＥＧグリセリル、パルミトステアリン酸ＰＥＧグリセリル、オレイン酸ＰＥＧグリセリル、エライジン酸ＰＥＧグリセリル、バクセン酸ＰＥＧグリセリル、リノール酸ＰＥＧグリセリル、リノエライジン酸ＰＥＧグリセリル、α−リノレン酸ＰＥＧグリセリル、γ−リノレン酸ＰＥＧグリセリル、ステアリドン酸ＰＥＧグリセリル、カプリルカプリン酸ＰＥＧグリセリル、ジカプリルカプリン酸ＰＥＧグリセリル、カプリロイルＰＥＧグリセリド、ペラルゴノイルＰＥＧグリセリド、カプロイルＰＥＧグリセリド、ウンデシロイル（ｕｎｄｅｃｙｌｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、ラウロイルＰＥＧグリセリド、トリデシロイル（ｔｒｉｄｅｃｙｌｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、ミリストイルＰＥＧグリセリド、ミリストロイル（ｍｙｒｉｓｔｏｌｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、ペンタデシロイル（ｐｅｎｔａｄｅｃｙｃｌｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、パルミトイルＰＥＧグリセリド、パルミトレオイルＰＥＧグリセリド、サピエノイル（ｓａｐｉｅｎｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、マルガロイルＰＥＧグリセリド、ステアロイルＰＥＧグリセリド、パルミトステアロイルＰＥＧグリセリド、オレオイルＰＥＧグリセリド、エライドイルＰＥＧグリセリド、バクシノイル（ｖａｃｃｉｎｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、リノレオイルＰＥＧグリセリド、リノエライドイルＰＥＧグリセリド、α−リノレノイル（ｌｉｎｏｌｅｎｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、γ−リノレノイルＰＥＧグリセリド、ステアリドノイルＰＥＧグリセリド、カプリルカプロイル（ｃａｐｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ）ＰＥＧグリセリド、ジカプリルカプロイルＰＥＧグリセリド、カプリル酸ＰＰＧ、ペラルゴン酸ＰＰＧ、カプリン酸ＰＰＧ、ウンデシル酸ＰＰＧ、ラウリン酸ＰＰＧ、トリデシル酸ＰＰＧ、ミリスチン酸ＰＰＧ、ミリストレイン酸ＰＰＧ、ペンタデシル酸ＰＰＧ、パルミチン酸ＰＰＧ、パルミトレイン酸ＰＰＧ、サピエン酸ＰＰＧ、マルガリン酸ＰＰＧ、ステアリン酸ＰＰＧ、パルミトステアリン酸ＰＰＧ、オレイン酸ＰＰＧ、エライジン酸ＰＰＧ、バクセン酸ＰＰＧ、リノール酸ＰＰＧ、リノエライジン酸ＰＰＧ、α−リノレン酸ＰＰＧ、γ−リノレン酸ＰＰＧ、ステアリドン酸ＰＰＧ、カプリルカプリン酸ＰＰＧ、ジカプリルカプリン酸ＰＰＧ、カプリル酸ＰＰＧグリセリル、ペラルゴン酸ＰＰＧグリセリル、カプリン酸ＰＰＧグリセリル、ウンデシル酸ＰＰＧグリセリル、ラウリン酸ＰＰＧグリセリル、トリデシル酸ＰＰＧグリセリル、ミリスチン酸ＰＰＧグリセリル、ミリストレイン酸ＰＰＧグリセリル、ペンタデシル酸ＰＰＧグリセリル、パルミチン酸ＰＰＧグリセリル、パルミトレイン酸ＰＰＧグリセリル、サピエン酸ＰＰＧグリセリル、マルガリン酸ＰＰＧグリセリル、ステアリン酸ＰＰＧグリセリル、パルミトステアリン酸ＰＰＧグリセリル、オレイン酸ＰＰＧグリセリル、エライジン酸ＰＰＧグリセリル、バクセン酸ＰＰＧグリセリル、リノール酸ＰＰＧグリセリル、リノエライジン酸ＰＰＧグリセリル、α−リノレン酸ＰＰＧグリセリル、γ−リノレン酸ＰＰＧグリセリル、ステアリドン酸ＰＰＧグリセリル、カプリルカプリン酸ＰＰＧグリセリル、ジカプリルカプリン酸ＰＰＧグリセリル、カプリロイルＰＰＧグリセリド、ペラルゴノイルＰＰＧグリセリド、カプロイルＰＰＧグリセリド、ウンデシロイルＰＰＧグリセリド、ラウロイルＰＰＧグリセリド、トリデシロイルＰＰＧグリセリド、ミリストイルＰＰＧグリセリド、ミリストロイルＰＰＧグリセリド、ペンタデシロイルＰＰＧグリセリド、パルミトイルＰＰＧグリセリド、パルミトレオイルＰＰＧグリセリド、サピエノイルＰＰＧグリセリド、マルガロイルＰＰＧグリセリド、ステアロイルＰＰＧグリセリド、パルミトステアロイルＰＰＧグリセリド、オレオイルＰＰＧグリセリド、エライドイルＰＰＧグリセリド、バクシノイルＰＰＧグリセリド、リノレオイルＰＰＧグリセリド、リノエライドイルＰＰＧグリセリド、α−リノレノイルＰＰＧグリセリド、γ−リノレノイルＰＰＧグリセリド、ステアリドノイルＰＰＧグリセリド、カプリルカプロイルＰＰＧグリセリド、ジカプリルカプロイルＰＰＧグリセリドまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
市販されている薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルとしては、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））、ＰＥＧ−８ミツロウ（ＡＰＩＦＩＬ（登録商標））、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４）、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ５０．１３）、リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、オレオイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、およびラウロイルマクロゴール−６グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されている医薬組成物において有用な別の脂質は、薬学的に許容される室温の液体脂質であってもよい。「液体脂肪」としても知られている室温の液体脂質としては、例えば約２０℃などの標準室温で液体である、あらゆる脂肪酸が挙げられる。室温の液体脂質は、一般に有機溶媒に可溶であって一般に水に不溶な広範囲の化合物群を含む。薬学的に許容される室温の液体脂質の混合物の例としては、本明細書に開示されている１種以上の脂肪酸の混合物、１種以上の部分的に加水分解された脂肪の混合物、および１種以上の部分的に水素化された脂肪の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される室温の液体脂質としては、薬学的に許容される部分的に水素化された脂肪が挙げられる。水素化プロセスにより水素原子を不飽和脂質に添加して、二重結合を除去し、それらを部分的または完全に飽和した脂質にする。部分的水素化は、酵素的なものではなく化学的なものであり、それらを完全に水素化する代わりにシス異性体の一部をトランス不飽和脂質に変換する。第１の反応工程では、１つの水素を添加して、それ以外の配位的に不飽和な炭素を触媒に結合させる。第２の工程では、水素を残りの炭素に付加し、飽和脂肪酸を生成する。第１の工程は可逆的であるため、水素は触媒に再吸着され、二重結合が再形成される。１つのみの水素が付加された中間体は二重結合を含まず、自由に回転することができる。従って、シスまたはトランスのいずれかとして二重結合を再形成することができ、そのうち、出発物質に関わらずトランスが好ましい。
本明細書に開示されている固溶体医薬組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物を溶解するのに十分な量で室温の液体脂質を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、室温の液体脂質を、例えば、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満の量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、室温の液体脂質を、例えば、約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１０重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の範囲の量で含んでいてもよい。
薬学的に許容される室温の液体脂質の例としては、モノミリストレイン酸グリセリン、モノパルミトレイン酸グリセリン、モノサピエン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノエライジン酸グリセリン、モノバクセン酸グリセリン、モノリノール酸グリセリン、モノリノエライジン酸グリセリン、モノリノレン酸グリセリン、モノステアリドン酸グリセリン、モノエイコセン酸グリセリン、モノミード酸（ｍｏｎｏｍｅａｄａｔｅ）グリセリン、モノアラキドン酸グリセリン、モノエイコサペンタエン酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、モノドコサヘキサエン酸グリセリンおよびモノネルボン酸グリセリンなどのモノグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。
市販されている薬学的に許容される室温の液体脂質としては、ジベヘン酸グリセリル（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）、ベヘン酸グリセリン（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）ＥＡＴＯ）、ジパルミトステアリン酸グリセリン（Biogapress Vegetal BM297ATO）、ジステアリン酸グリセリン（Ｉ型）（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）ＡＴＯ５）、およびモノリノール酸グリセリン（ＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の態様は、一つには、安定化剤を開示する。安定化剤は、本明細書に開示されている治療用化合物に存在する遊離酸または遊離塩基と相互作用してその電荷を遮蔽し、それにより治療用化合物／脂質マトリックス間のイオン相互作用を妨害し、固相組成物の結晶性マトリックスの形成に必要な配列を防止する化合物である。従って、安定化剤は、組成物の古典的な固相への熱力学的転移を防止するか、この転移をそれが生じない程度まで引き延ばす。安定化剤の例としては、液体グリコールポリマー、一価アルコール、イソソルビドジメチルエーテル、およびジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標））が挙げられる。
本明細書に開示されている医薬組成物は、本明細書に開示されている治療用化合物中に存在する遊離酸または遊離塩基を安定化させるのに十分な量で安定化剤を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、安定化剤を、例えば、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１９重量％未満、約１８重量％未満、約１７重量％未満、約１６重量％未満、約１５重量％未満、約１４重量％未満、約１３重量％未満、約１２重量％未満、約１１重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満または約１％未満の量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、安定化剤を、例えば、約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約７重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１２重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１８重量％、約１重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約５重量％、約２重量％〜約７重量％、約２重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約１２重量％、約２重量％〜約１５重量％、約２重量％〜約１８重量％、約２重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約５重量％、約３重量％〜約７重量％、約３重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１２重量％、約３重量％〜約１５重量％、約３重量％〜約１８重量％、約３重量％〜約２０重量％、約４重量％〜約５重量％、約４重量％〜約７重量％、約４重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約１２重量％、約４重量％〜約１５重量％、約４重量％〜約１８重量％、約４重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約７重量％、約５重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約１２重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１８重量％、約５重量％〜約２０重量％、約６重量％〜約７重量％、約６重量％〜約１０重量％、約６重量％〜約１２重量％、約６重量％〜約１５重量％、約６重量％〜約１８重量％、約６重量％〜約２０重量％、約７重量％〜約１０重量％、約７重量％〜約１２重量％、約７重量％〜約１５重量％、約７重量％〜約１８重量％、約７重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１０重量％、約８重量％〜約１２重量％、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１８重量％、約８重量％〜約２０重量％、約９重量％〜約１０重量％、約９重量％〜約１２重量％、約９重量％〜約１５重量％、約９重量％〜約１８重量％、約９重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１２重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１０重量％〜約１８重量％または約１０重量％〜約２０重量％の量で含んでいてもよい。
本明細書に開示されている安定化剤は、溶質を実質的に溶解しない量で使用されるため、溶媒ではない。従って、本明細書に開示されている固溶体組成物中に使用される安定化剤の量では、本明細書に開示されている治療用化合物の８５％以下の溶解が生じる。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている固溶体組成物中に使用される安定化剤の量では、例えば、本明細書に開示されている治療用化合物の８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の溶解が生じる。
一実施形態では、グリコールポリマーは、薬学的に許容されるＰＥＧポリマーを含んでもよい。ＰＥＧポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）ポリマーまたはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ポリマーとしても知られており、エチレンオキシドの重合により調製され、１００ｇ／モル〜１０，０００，０００ｇ／モルの広範囲の分子量で市販されている。低分子量のＰＥＧポリマーは、液体または低融点固体であり、高分子量のＰＥＧポリマーは固体である。本実施形態の一態様では、安定化剤として使用されるＰＥＧポリマーは、液体ＰＥＧポリマーである。本実施形態の態様では、ＰＥＧポリマーは、例えば、１００ｇ／モル以下、２００ｇ／モル以下、３００ｇ／モル以下、４００ｇ／モル以下、５００ｇ／モル以下、６００ｇ／モル以下、７００ｇ／モル以下、８００ｇ／モル以下、９００ｇ／モル以下または１０００ｇ／モル以下の分子量を有する。
ＰＥＧポリマーとしては、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１１００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１３００、ＰＥＧ１４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ１７００、ＰＥＧ１８００、ＰＥＧ１９００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ２１００、ＰＥＧ２２００、ＰＥＧ２３００、ＰＥＧ２４００、ＰＥＧ２５００、ＰＥＧ２６００、ＰＥＧ２７００、ＰＥＧ２８００、ＰＥＧ２９００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３２５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ３５００、ＰＥＧ３７５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４２５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ４７５０、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ５５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ６５００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ７５００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ８５００、ＰＥＧ９０００、ＰＥＧ９５００、ＰＥＧ１０，０００、ＰＥＧ１１，０００、ＰＥＧ１２，０００、ＰＥＧ１３，０００、ＰＥＧ１４，０００、ＰＥＧ１５，０００、ＰＥＧ１６，０００、ＰＥＧ１７，０００、ＰＥＧ１８，０００、ＰＥＧ１９，０００またはＰＥＧ２０，０００が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、グリコールポリマーは、薬学的に許容されるポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ポリマーを含んでもよい。ＰＰＧポリマーは、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）ポリマーまたはポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ポリマーとしても知られており、プロピレンオキシドの重合により調製され、１００ｇ／モル〜１０，０００，０００ｇ／モルの広範囲の分子量で市販されている。低分子量のＰＰＧポリマーは、液体または低融点固体であり、高分子量のＰＰＧポリマーは、固体である。本実施形態の一態様では、安定化剤として使用されるＰＰＧポリマーは、液体ＰＰＧポリマーである。本実施形態の態様では、ＰＰＧポリマーは、例えば、１００ｇ／モル以下、２００ｇ／モル以下、３００ｇ／モル以下、４００ｇ／モル以下、５００ｇ／モル以下、６００ｇ／モル以下、７００ｇ／モル以下、８００ｇ／モル以下、９００ｇ／モル以下または１０００ｇ／モル以下の分子量を有する。
ＰＰＧポリマーとしては、ＰＰＧ１００、ＰＰＧ２００、ＰＰＧ３００、ＰＰＧ４００、ＰＰＧ５００、ＰＰＧ６００、ＰＰＧ７００、ＰＰＧ８００、ＰＰＧ９００、ＰＰＧ１０００、ＰＰＧ１１００、ＰＰＧ１２００、ＰＰＧ１３００、ＰＰＧ１４００、ＰＰＧ１５００、ＰＰＧ１６００、ＰＰＧ１７００、ＰＰＧ１８００、ＰＰＧ１９００、ＰＰＧ２０００、ＰＰＧ２１００、ＰＰＧ２２００、ＰＰＧ２３００、ＰＰＧ２４００、ＰＰＧ２５００、ＰＰＧ２６００、ＰＰＧ２７００、ＰＰＧ２８００、ＰＰＧ２９００、ＰＰＧ３０００、ＰＰＧ３２５０、ＰＰＧ３３５０、ＰＰＧ３５００、ＰＰＧ３７５０、ＰＰＧ４０００、ＰＰＧ４２５０、ＰＰＧ４５００、ＰＰＧ４７５０、ＰＰＧ５０００、ＰＰＧ５５００、ＰＰＧ６０００、ＰＰＧ６５００、ＰＰＧ７０００、ＰＰＧ７５００、ＰＰＧ８０００、ＰＰＧ８５００、ＰＰＧ９０００、ＰＰＧ９５００、ＰＰＧ１０，０００、ＰＰＧ１１，０００、ＰＰＧ１２，０００、ＰＰＧ１３，０００、ＰＰＧ１４，０００、ＰＰＧ１５，０００、ＰＰＧ１６，０００、ＰＰＧ１７，０００、ＰＰＧ１８，０００、ＰＰＧ１９，０００またはＰＰＧ２０，０００が挙げられるが、これらに限定されない。
また、一価アルコールを安定化剤として使用してもよい。本実施形態の態様では、一価アルコールは、例えば、Ｃ２〜４アルコール、Ｃ１〜４アルコール、Ｃ１〜５アルコール、Ｃ１〜７アルコール、Ｃ１〜１０アルコール、Ｃ１〜１５アルコールまたはＣ１〜２０アルコールであってもよい。一価アルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよび１−ヘキサデカノールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の態様は、一つには、中和剤を開示する。中和剤は、塩である本明細書に開示されている治療用化合物と相互作用して、本治療用化合物が溶解する際に生成されるイオン電荷を中和し、それにより治療用化合物／脂質マトリックス間のイオン相互作用を妨害し、固相組成物の結晶性マトリックスを形成するのに必要な配列を防止する化合物である。従って、中和剤は、組成物の古典的な固相への熱力学的転移を防止するか、この転移をそれが生じない程度まで引き延ばす。中和剤の例としては、塩基−塩薬物のための本明細書に開示されている脂肪酸および酸−塩薬物のための酢酸ナトリウムまたはトリエタノールアミンが挙げられる。
使用される中和剤の量は、所望の電荷中和の程度に基づく。完全な中和のために、治療用化合物に対して１モル当量の中和剤を本製剤に添加する。部分的中和のために、１モル当量未満を添加する。部分的中和は、徐放製剤を製造する際に有利である。投与するとすぐに本治療用化合物の一部が体に直接利用可能になる（即時の生物学的利用能）が、別の部分の生物学的利用能は、本治療用化合物が中和剤により中和されるまで遅延させる。また、中和剤は、過剰な量すなわち治療用化合物に対して１モル当量超で添加してもよい。塩薬物を中和するのに加え、過剰な量の中和剤は、本固溶体組成物の融点を調整することもできる。
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇまたは少なくとも１００ｍｇの量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，１００ｍｇ、少なくとも１，２００ｍｇ、少なくとも１，３００ｍｇ、少なくとも１，４００ｍｇまたは少なくとも１，５００ｍｇの量で含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇまたは約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの量で含んでいてもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で含んでいてもよい。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満の量で含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７５重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６５重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５５重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４５重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３５重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２５重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１５重量％、約１重量％〜１０重量％、約１重量％〜５重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量で含んでいてもよい。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、中和剤を、例えば、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％または約２５重量％〜約３０重量％の量で含んでいてもよい。
本明細書に開示されている医薬組成物は、有効成分の薬学的に許容される組成物内への加工を容易にする薬学的に許容される担体を任意に含んでいてもよい。本明細書で使用される「薬理学的に許容される担体」という用語は、「薬理学的担体」と同義であり、投与された場合に長期または永続的有害作用を実質的に有しないあらゆる担体を意味し、「薬理学的に許容される溶媒、安定化剤、希釈剤、添加剤、助剤または賦形剤」などの用語を包含する。そのような担体は一般に、活性化合物と混合されるか活性化合物の希釈または封入を可能にし、固体、半固体または液体の薬剤であってもよい。当然のことながら、有効成分は可溶性であってもよく、あるいは所望の担体または希釈剤に懸濁させた懸濁液として送達してもよい。限定されるものではないが、例えば、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸などの水性媒体、例えば、マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの固体担体、溶媒、分散媒、被覆物、抗菌薬、抗真菌薬、等張剤、吸収遅延剤または任意の他の不活性成分を含む、様々な薬学的に許容される担体のいずれかを使用することができる。薬理学的に許容される担体の選択は、投与様式によって決まってもよい。有効成分に適合しない場合を除いて、あらゆる薬理学的に許容される担体の薬学的に許容される組成物中での使用が想定される。そのような医薬担体の具体的な使用の非限定的な例は、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999)、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000)、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)に記載されている。これらの手順は日常的な手順であり、あらゆる修正が当業者および本明細書中の教示の範囲に十分に含まれる。
本明細書に開示されている医薬組成物は、限定されるものではないが緩衝液、防腐剤、張度調整剤、塩、酸化防止剤、オスモル濃度調整剤、生理的物質、薬理学的物質、充填剤、乳化剤、湿潤剤、甘味料または着香料などの、限定されるものではないが他の薬学的に許容される成分（すなわち医薬成分）を任意に含むことができる。得られる製剤が薬学的に許容される限り、各種緩衝液およびｐＨ調整手段を使用して、本明細書に開示されている医薬組成物を調製することができる。そのような緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水およびホウ酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。当然のことながら、必要に応じて、酸または塩基を使用して組成物のｐＨを調整することができる。薬学的に許容される酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。有用な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物およびキレート剤（例えば、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡおよびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物において有用な張度調整剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩、マンニトールまたはグリセリンおよび他の薬学的に許容される張度調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。本医薬組成物は、塩として提供してもよく、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などの多くの酸と共に形成することができる。塩は、対応する遊離塩基型よりも、水性もしくは他のプロトン性溶媒により溶解しやすい。当然のことながら、これらの物質および薬理学の技術分野で知られている他の物質も医薬組成物に含めることができる。
一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、室温で固体である。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物を、例えば、約３５℃以下、約３４℃以下、約３３℃以下、約３２℃以下、約３１℃以下、約３０℃以下、約２９℃以下、約２８℃以下、約２７℃以下、約２６℃以下、約２５℃以下、約２４℃以下、約２３℃以下、約２２℃以下、約２１℃以下、約２０℃以下、約１９℃以下、約１８℃以下、約１７℃以下、約１６℃以下、約１５℃以下、約１４℃以下、約１３℃以下、約１２℃以下、約１１℃以下、約１０℃以下、約９℃以下、約８℃以下、約７℃以下、約６℃以下、約５℃以下、約４℃以下、約３℃以下、約２℃以下、約１℃以下または約０℃以下の温度で固体であるように製剤化してもよい。
本実施形態の他の態様では、開示されている医薬組成物は、例えば、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上、１６℃以上、１７℃以上、１８℃以上、１９℃以上、２０℃以上、２１℃以上、２２℃以上、２３℃以上、２４℃以上、２５℃以上、２６℃以上、２７℃以上、２８℃以上、２９℃以上、３０℃以上、３１℃以上、３２℃以上、３３℃以上、３４℃以上、３５℃以上、３６℃以上または３７℃以上の融点温度を有する。本実施形態の他の態様では、開示されている医薬組成物は、例えば、約５℃〜約２４℃、約１０℃〜約２４℃。約２２℃〜約２４℃、約２３℃〜約２５℃、約２４℃〜約２６℃、約２５℃〜約２７℃、約２６℃〜約２８℃、約２７℃〜約２９℃、約２８℃〜約３０℃、約２９℃〜約３１℃、約３０℃〜約３２℃、約３１℃〜約３３℃、約３２℃〜約３４℃、約３３℃〜約３５℃、約３４℃〜約３６℃または約３５℃〜約３７℃の範囲の融点温度を有する。本実施形態の他の態様では、開示されている医薬組成物は、例えば、約２２℃〜約２６℃、約２４℃〜約２８℃、約２６℃〜約３０℃、約２８℃〜約３２℃、約３０℃〜約３４℃、約３２℃〜約３６℃または約３４℃〜約３８℃の範囲の融点温度を有する。
本明細書の態様は、一つには、本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を開示する。一実施形態では、本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質に溶解させることができる条件下で、本治療用化合物をその１種以上の脂質と接触させる工程と、ｂ）固溶体組成物の形成を可能にする条件下で、本明細書に開示されている化合物／脂質溶液を１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。
一実施形態では、本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質に溶解させることができる条件下で、本治療用化合物をその１種以上の脂質および１種以上の安定化剤と接触させる工程と、ｂ）固溶体組成物の形成を可能にする条件下で、本明細書に開示されている化合物／脂質溶液を１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。
一実施形態では、本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質に溶解させることができる条件下で、本治療用化合物をその１種以上の脂質および１種以上の中和剤と接触させる工程と、ｂ）固溶体組成物の形成を可能にする条件下で、本明細書に開示されている化合物／脂質溶液を１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。
一実施形態では、本明細書に開示されている方法は、ａ）本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質に溶解させることができる条件下で、本治療用化合物をその１種以上の脂質、１種以上の安定化剤および１種以上の中和剤と接触させる工程と、ｂ）固溶体組成物の形成を可能にする条件下で、本明細書に開示されている化合物／脂質溶液を１種以上の室温の固体脂質と接触させる工程とを含む。
本明細書に開示されている方法は、本治療用化合物を他の成分に溶解させることができる条件下で行う。本実施形態の態様では、本治療用化合物を１種以上の室温の液体脂質および／または１種以上の安定化剤および／または１種以上の中和剤に溶解させて溶液を生成するのに十分な温度で、本明細書に開示されている方法を行ってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃または約７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法は、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃または少なくとも７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法は、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、最大で４０℃、最大で４５℃、最大で５０℃、最大で５５℃、最大で６０℃、最大で６５℃、最大で７０℃または最大で７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４０℃〜約５５℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約６５℃、約４０℃〜約７０℃、約４０℃〜約７５℃、約４５℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、約４５℃〜約６０℃、約４５℃〜約６５℃、約４５℃〜約７０℃、約４５℃〜約７５℃、約５０℃〜約５５℃、約５０℃〜約６０℃、約５０℃〜約６５℃、約５０℃〜約７０℃、約５０℃〜約７５℃、約５５℃〜約６０℃、約５５℃〜約６５℃、約５５℃〜約７０℃、約５５℃〜約７５℃、約６０℃〜約６５℃、約６０℃〜約７０℃、約６０℃〜約７５℃、約６５℃〜約７０℃、約６５℃〜約７５℃または約７０℃〜約７５℃の温度に加熱する工程を含む。
本実施形態の他の態様では、１種以上の室温の固体脂質を、本治療用化合物を含む溶液に溶解するのに十分な温度で、本明細書に開示されている方法を行ってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、１種以上の室温の固体脂質を溶解するために、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃または約７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法は、１種以上の室温の固体脂質を溶解するために、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃または少なくとも７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている方法は、１種以上の室温の固体脂質を溶解するために、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、最大で４０℃、最大で４５℃、最大で５０℃、最大で５５℃、最大で６０℃、最大で６５℃、最大で７０℃または最大で７５℃の温度に加熱する工程を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、１種以上の室温の固体脂質を溶解するために、本明細書に開示されている治療用化合物を含む混合物を、例えば、約４０℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４０℃〜約５５℃、約４０℃〜約６０℃、約４０℃〜約６５℃、約４０℃〜約７０℃、約４０℃〜約７５℃、約４５℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、約４５℃〜約６０℃、約４５℃〜約６５℃、約４５℃〜約７０℃、約４５℃〜約７５℃、約５０℃〜約５５℃、約５０℃〜約６０℃、約５０℃〜約６５℃、約５０℃〜約７０℃、約５０℃〜約７５℃、約５５℃〜約６０℃、約５５℃〜約６５℃、約５５℃〜約７０℃、約５５℃〜約７５℃、約６０℃〜約６５℃、約６０℃〜約７０℃、約６０℃〜約７５℃、約６５℃〜約７０℃、約６５℃〜約７５℃または約７０℃〜約７５℃の温度に加熱する工程を含む。
本明細書の態様は、一つには、本明細書に開示されている治療用化合物を１種以上の脂質と接触させる工程を開示する。本実施形態の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている１種、２種、３種、４種または５種の異なる脂質を含む。本実施形態の他の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている２種以上、３種以上、４種以上または５種以上の異なる脂質を含む。本実施形態のさらに他の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている約１種〜約５種の異なる脂質、本明細書に開示されている約２〜約５種の異なる脂質、本明細書に開示されている約３種〜約５種の異なる脂質、本明細書に開示されている約１種〜約４種の異なる脂質、本明細書に開示されている約２種〜約４種の異なる脂質、または本明細書に開示されている約２種〜約３種の異なる脂質を含む。
本実施形態の他の態様では、１種以上の脂質は、１種以上の室温の固体脂質と、１種以上の室温の液体脂質とを含む。本実施形態の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている１種、２種、３種、４種または５種の異なる固い脂肪と、本明細書に開示されている１種、２種、３種、４種または５種の異なる室温の液体脂質とを含む。本実施形態の他の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている２種以上、３種以上、４種以上または５種以上異なる室温の固体脂質と、本明細書に開示されている２種以上、３種以上、４種以上または５種以上の異なる室温の液体脂質とを含む。本実施形態のさらに他の態様では、１種以上の脂質は、本明細書に開示されている約１種〜約５種の異なる固い脂肪、本明細書に開示されている約２種〜約５種の異なる室温の固体脂質、本明細書に開示されている約３種〜約５種の異なる室温の固体脂質、本明細書に開示されている約１種〜約４種の異なる室温の固体脂質、本明細書に開示されている約２種〜約４種の異なる室温の固体脂質または本明細書に開示されている約２種〜約３種の異なる室温の固体脂質と、本明細書に開示されている約１種〜約５種の異なる室温の液体脂質、本明細書に開示されている約２種〜約５種の異なる室温の液体脂質、本明細書に開示されている約３種〜約５種の異なる室温の液体脂質、本明細書に開示されている約１種〜約４種の異なる室温の液体脂質、本明細書に開示されている約２種〜約４種の異なる室温の液体脂質または本明細書に開示されている約２種〜約３種の異なる室温の液体脂質とを含む。
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法は、室温の固体脂質および室温の液体脂質を、例えば、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１または少なくとも２０：１の固体脂質：液体脂質の比で使用してもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、室温の固体脂質および室温の液体脂質を、例えば、約１：１〜約２０：１、約５：１〜約２０：１、約２：１〜約１５：１、約５：１〜約１５：１、約４：１〜約１２：１または約６：１〜約１０：１の固体脂質：液体脂質の比で使用してもよい。
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている方法は、複数の室温の固体脂質および複数の室温の液体脂質を、例えば、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１、少なくとも９：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１または少なくとも２０：１の総固体脂質：総液体脂質の比で使用してもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている方法は、複数の室温の固体脂質および複数の室温の液体脂質を、例えば、約１：１〜約２０：１、約５：１〜約２０：１、約２：１〜約１５：１、約５：１〜約１５：１、約４：１〜約１２：１または約６：１〜約１０：１の総固体脂質：総液体脂質の比で使用してもよい。
治療用化合物と１種以上の脂質とを接触させる工程は、例えば、撹拌、反転、超音波処理またはボルテックス撹拌による混合を含んでもよい。この混合は、本治療用化合物が脂質／グリコールポリマー混合物に完全に溶解されるまで、例えば、少なくとも１秒間、少なくとも５秒間、少なくとも１０秒間、少なくとも２０秒間、少なくとも３０秒間、少なくとも４５秒間、少なくとも６０秒間またはそれ以上で行ってもよい。
本明細書の態様は、一つには、本化合物／脂質溶液を本明細書に開示されている１種以上のグリコールポリマーと接触させる工程を開示する。
固溶体組成物の凝固を可能にする条件下で、本明細書に開示されている方法を行う。本実施形態の態様では、本組成物をその溶液が凝固する温度まで冷却するのに十分な温度で、本方法を行ってもよい。
特定の実施形態では、急速冷却工程を使用して、本明細書に開示されている医薬組成物の温度をその形成後に低下させてもよい。例えば、治療用化合物を薬学的に許容される溶媒に完全に溶解させることができ、かつ／または本治療用化合物を含む溶液で医薬組成物に形成することができるように室温よりも高い温度を使用する手順において、急速冷却工程を使用してもよい。本実施形態の態様では、急速冷却工程により、例えば、２０分で約３０℃、２０分で約２５℃、２０分で約２０℃、２０分で約１５℃、１５分で約３０℃、１５分で約２５℃、１５分で約２０℃、１５分で約１５℃、１０分で約３０℃、１０分で約２５℃、１０分で約２０℃、１０分で約１５℃、５分で約３０℃、５分で約２５℃、５分で約２０℃、５分で約１５℃の温度低下を引き起こす。本実施形態の他の態様では、急速冷却工程により、例えば、２０分で約２０℃〜約３０℃、１５分で約２０℃〜約３０℃、１０分で約２０℃〜約３０℃、５分で約２０℃〜約３０℃、２０分で約１５℃〜約２５℃、１５分で約１５℃〜約２５℃、１０分で約１５℃〜約２５℃、５分で約１５℃〜約２５℃、２０分で約１０℃〜約２０℃、１５分で約１０℃〜約２０℃、１０分で約１０℃〜約２０℃または５分で約１０℃〜約２０℃の温度低下を引き起こす。
本実施形態のさらなる態様では、急速冷却工程により、例えば、約２．０℃／分、約１．９℃／分、約１．８℃／分、約１．７℃／分、約１．６℃／分、約１．５℃／分、約１．４℃／分、約１．３℃／分、約１．２℃／分、約１．１℃／分、約１．０℃／分、約０．９℃／分、約０．８℃／分、約０．７℃／分、約０．６℃／分、約０．５℃／分、約０．４℃／分、約０．３℃／分、約０．２℃／分または約０．１℃／分の温度低下を引き起こす。本実施形態のさらなる態様では、急速冷却工程により、例えば、約０．１℃〜約０．４℃／分、約０．２℃〜約０．６℃／分、約０．４℃〜約０．８℃／分、約０．６℃〜約１．０℃／分、約０．８℃〜約１．２℃／分、約１．０℃〜約１．４℃／分、約１．２℃〜約１．６℃／分、約１．４℃〜約１．８℃／分、約１．６℃〜約２．０℃／分、約０．１℃〜約０．５℃／分、約０．５℃〜約１．０℃／分、約１．０℃〜約１．５℃／分、約１．５℃〜約２．０℃／分、約０．５℃〜約１．５℃／分または約１．０℃〜約２．０℃／分の温度低下を引き起こす。
本明細書に開示されている製剤では、脂質および治療用化合物の固溶体が形成される。そのような製剤では、リポソーム乳濁液および／またはミセル粒子および／または任意の他の種類の多相組成物は形成されない。また、そのような製剤では、例えば、水または緩衝液などの親水性溶媒を必要としない。従って、本明細書に開示されている医薬組成物は、親水性溶媒を用いて製剤化する必要はない。一実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容される親水性溶媒を含んでいない。
本明細書に開示されている方法で使用される治療用化合物、室温の液体脂質、室温の固体脂質（固い脂肪）、安定化剤および中和剤の量は、任意の所望の量であってもよい。使用される各成分の量を決定するために使用される因子としては、本医薬組成物中の本治療用化合物の所望の最終量、本溶液中の治療用化合物の所望の濃度、本治療用化合物の疎水性、本治療用化合物の疎油性（ｌｉｐｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）、医薬組成物の所望の最終量、および固溶体医薬組成物を生成するために使用される条件が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、室温の固体脂質すなわち固い脂肪および１種以上の室温の液体脂質を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
一実施形態では、医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、１種以上の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、１種以上の室温の液体脂質および１種以上の安定化剤を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、室温の固体脂質すなわち固い脂肪、室温の液体脂質および液体グリコールポリマーおよび／または一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態の他の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、トリグリセリド混合物、モノグリセリド混合物および液体ＰＥＧポリマーおよび／またはＣ１〜Ｃ５一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、医薬組成物は、治療用化合物、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリルおよび液体ＰＥＧポリマーおよび／またはＣ１〜Ｃ５一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約４０重量％〜約９０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５％の安定化剤を含む。本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約４０重量％〜約９０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５％の液体グリコールポリマーおよび／または一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約５重量％〜約５０重量％の治療用化合物、約４０重量％〜約７０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約７重量％の室温の液体脂質および約１％〜約３％の液体グリコールポリマーおよび／または一価アルコールおよび／またはイソソルビドジメチルエーテルおよび／またはジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含む。
一実施形態では、医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、１種以上の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、１種以上の室温の液体脂質および１種以上の中和剤を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態の他の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、室温の固体脂質すなわち固い脂肪、室温の液体脂質および脂肪酸を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、トリグリセリド混合物、モノグリセリド混合物およびＣ１６〜Ｃ１８脂肪酸を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、医薬組成物は、治療用化合物、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリルおよびステアリン酸を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約７０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５５％の中和剤を含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約７０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５５％の脂肪酸を含む。本実施形態のさらに他の態様では、固溶体組成物は、約５重量％〜約５０重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約６０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約７重量％の室温の液体脂質および約５％〜約５０％の脂肪酸を含む。
本実施形態の他の態様では、固溶体医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、１種以上の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、１種以上の室温の液体脂質およびトリエタノールアミンを含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、固溶体医薬組成物は、治療用化合物、トリグリセリド混合物、モノグリセリド混合物およびトリエタノールアミンを含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。本実施形態のさらに他の態様では、医薬組成物は、治療用化合物、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリルおよびトリエタノールアミンを含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
本実施形態の態様では、固溶体組成物は、約１重量％〜約５５重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約７０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約１０重量％の室温の液体脂質および約１％〜約５５％のトリエタノールアミンを含む。本実施形態の他の態様では、固溶体組成物は、約５重量％〜約５０重量％の治療用化合物、約３０重量％〜約６０重量％の室温の固体脂質すなわち固い脂肪、約１重量％〜約７重量％の室温の液体脂質および約５％〜約５０％のトリエタノールアミンを含む。
一実施形態では、医薬組成物は、１種以上の治療用化合物、室温の固体脂質すなわち固い脂肪、１種以上の室温の液体脂質、１種以上の安定化剤および１種以上の中和剤を含むが、薬学的に許容される親水性溶媒を含まない。
本明細書の態様は、一つには、心血管疾患を有する個体の治療方法を開示する。一実施形態では、本方法は、それを必要としている個体に本明細書に開示されている医薬組成物を投与し、この投与により心血管疾患に伴う症状を軽減し、それにより個体を治療する工程を含む。
本明細書の態様は、一つには、心血管疾患に悩まされている個体を治療する工程を開示する。本明細書で使用される「治療」という用語は、個体における心血管疾患の臨床症状を軽減または除去すること、または個体における心血管疾患の臨床症状の発症を遅らせるまたは防止することを指す。例えば、「治療」という用語は、心血管疾患を特徴とする病気の症状を、例えば、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％軽減させることを意味することができる。心血管疾患に関連する実際の症状は、よく知られており、限定されるものではないが、心血管疾患の位置、心血管疾患の原因、心血管疾患の重症度および／または心血管疾患によって冒される組織もしくは器官などの因子を考慮して当業者が決定することができる。当業者であれば、特定の種類の心血管疾患に関連する適切な症状または指標を知っており、個体が本明細書に開示されている治療候補であるか否かを決定する方法を知っている。
心血管疾患は、心臓それ自体および／または血管系、特に心臓に／から繋がる静脈および動脈を冒す多くの特定の疾患のうちのいずれかである。心血管疾患の公知および／または関連する原因としては、２種類の最小のリポタンパク質であるＬＤＬおよびＨＤＬの不健康な比、高脂血症、血糖値の上昇、正常高値血圧、Ｌｐ−ＰＬＡ２、リポタンパク質および高ホモシステイン血症が挙げられるが、これらに限定されない。心臓を冒す心血管疾患の症状としては、胸痛、胸部の不快感および片腕、両腕、片方の肩、両肩、首、顎もしくは背中の痛み、息切れ、浮動性めまい、心拍数の上昇、悪心、異常な心拍、疲労および／または心筋梗塞が挙げられるが、これらに限定されない。脳を冒す心血管疾患の症状としては、顔、片腕、両腕、片脚もしくは両脚の突然の痺れまたは脱力感、発話もしくは会話の理解における突然の混乱もしくはトラブル、片目もしくは両目の視力における突然のトラブル、突然の浮動性めまい、歩行困難または平衡もしくは協調の消失および／または原因不明の突然の深刻な頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。片脚、両脚、骨盤、片腕、両腕および／または肩を冒す心血管疾患の症状としては、筋肉痛、筋痙攣、片足もしくは両足および／または足の指、片手もしくは両手および／または手の指における冷感および／または片足、両足および／または足の指、片手、両手および／または手の指における痺れまたは脱力感が挙げられるが、これらに限定されない。
限定されるものではないが、高脂血症、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心筋症、血管炎、炎症性心疾患、虚血性心疾患、鬱血性心不全、高血圧性心疾患、心臓弁膜症、高血圧症、心筋梗塞、糖尿病性心臓病、動脈瘤、塞栓症、剥離、偽動脈瘤、血管奇形、血管性母斑、血栓症、静脈瘤および脳卒中などの６０種を超える心血管疾患が存在する。
一実施形態では、心血管疾患は、高脂血症を含む。高脂血症（または高リポタンパク血症）は、血中の脂質および／またはリポタンパク質のレベルの異常な上昇を特徴とする病気を指す。高脂血症は、特定の遺伝的異常によって引き起こされる家族性（または一次性）高脂血症、別の基礎疾患から生じる後天性（または二次性）高脂血症、または未知の原因で生じる特発性高脂血症として分類することができる。高脂血症は、どの種類の脂質および／またはリポタンパク質が上昇したかに基づいて分類することもできる。高脂血症の非限定的な例としては、脂質代謝異常症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症および高カイロミクロン血症および複合型高脂血症が挙げられる。高リポタンパク血症としては、例えば、Ｉａ型高リポタンパク血症、Ｉｂ型高リポタンパク血症、Ｉｃ型高リポタンパク血症、ＩＩａ型高リポタンパク血症、ＩＩｂ型高リポタンパク血症、ＩＩＩ型高リポタンパク血症、ＩＶ型高リポタンパク血症およびＶ型高リポタンパク血症が挙げられる。
別の実施形態では、心血管疾患は、冠状動脈性心臓病を含む。冠状動脈性心臓病は、適切な血流を心筋および周囲組織に供給するための冠循環不全を特徴とする病気を指す。典型的には、例えば、アテローム性冠動脈疾患、冠状動脈血管痙攣および／または冠動脈狭窄などの冠状動脈の狭窄や閉塞によって引き起こされる。胸痛および心筋梗塞は、冠状動脈性心臓病によって引き起こされる一般的な病状である。
別の実施形態では、心血管疾患は、血管閉塞性疾患（ＶＯＤ）を含む。ＶＯＤは、血管の閉塞を特徴とする病気を指す。ＶＯＤとしては、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患および狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。
本実施形態の一態様では、ＶＯＤは、アテローム性動脈硬化症を含む。アテローム性動脈硬化症は、動脈の内壁へのコレステロールおよび脂肪沈着物（プラークと呼ばれる）の蓄積を特徴とする病気を指す。これらのプラークは、動脈を物理的に詰まらせるか異常な動脈緊張および機能を引き起こすことにより、心筋への血流を制限することができる。動脈硬化性プラークの破裂は、虚血の最も一般的な原因である。
本実施形態の一態様では、ＶＯＤは、末梢血管疾患（ＰＶＤ）を含む。末梢動脈疾患（ＰＡＤ）または末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）としても知られている末梢血管疾患（ＰＶＤ）は、冠状動脈、大動脈弓血管系または脳内以外の大動脈の閉塞を特徴とする病気を指す。ＰＶＤは、アテローム性動脈硬化症、狭窄、塞栓症または血栓形成に至る炎症プロセスに起因していることがある。これは、急性もしくは慢性虚血のいずれかを引き起こす。ＰＶＤは、例えば、レイノー現象などの突発性動脈狭窄または血管痙攣などの動脈拡張に起因する微小血管疾患として分類される疾患のサブセットも含む。ＰＶＤの症状としては、血流の減少による痛み、脱力感、痺れもしくは筋痙攣、びらん（ｓｏｒｅ）、創傷、またはゆっくりと治癒するか全く治癒しない潰瘍、手足の青みすなわち蒼白、手足の冷え、毛髪および冒されている手足および指における爪の成長の低下が挙げられるが、これらに限定されない。軽度のＰＡＤに罹患している患者の約２０％には、症状が現れないこともある。
別の実施形態では、心血管疾患は、心筋症を含む。心筋症は、心筋機能の悪化を特徴とする病気を指す。症状および兆候は、心疾患のほとんどあらゆる形態のものに類似しており、胸痛やＥＫＧ異常を含む。軽度の心筋症は、症状が現れないことが非常に多い。より深刻な症例は、心不全、不整脈、全身性塞栓形成および／または突然心臓死を伴う。心筋症は、機能の異常により、拡張型、肥大型または拘束型として分類することができる。
心筋症は、外因性または内因性のいずれかに分類することもできる。外因性心筋症は、最初の病状が心筋自体ではない心筋症を指す。例えば、外因性心筋症は、代謝／貯蔵障害、内分泌障害、神経筋異常、栄養障害、炎症、毒性（薬物およびアルコールを含む）、虚血および／または感染（Ｃ型肝炎を含む）によって引き起こされることがある。外因性心筋症の非限定的な例としては、先端巨大症、アルコール性心筋症、アミロイドーシス、シャーガス病、化学療法、糖尿病性心筋症、ヘモクロマトーシス、高血圧性心筋症、甲状腺機能亢進症、炎症性心筋症、虚血性心筋症、筋ジストロフィー、弁膜症性心筋症、全身性代謝性疾患に続発する心筋症、全身性栄養性疾患に続発する心筋症、冠動脈疾患および先天性心疾患が挙げられる。
内因性心筋症は、特定可能な外部原因すなわち未知の原因によるものではない心筋の脱力感が存在する心筋症を指す。内因性心筋症は、その特発性により様々な病状を含み、遺伝性、混合型または後天性として分類することができる。内因性心筋症の非限定的な例としては、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、肥大型心筋症（ＨＣＭまたはＨＯＣＭ）、催不整脈性右室心筋症（ＡＲＶＣ）、拘束型心筋症（ＲＣＭ）、心筋緻密化障害、孤発性心室緻密化障害、ミトコンドリアミオパチー、たこつぼ心筋症およびレフラー心内膜炎が挙げられる。
別の実施形態では、心血管疾患は、血管炎を含む。血管炎は、白血球遊走によるリンパ管ならびに静脈（静脈炎）、動脈（動脈炎）および毛管のような血管を含む血管壁の炎症とその結果生じる損傷を特徴とする各種疾患群である。血管炎は、体内のあらゆる場所のあらゆる大きさの血管を冒すことができる。血管炎は、動脈および／または静脈のいずれかを冒すことができる。血管炎は、限局的（血管内の単一の位置を冒すことを意味する）であったり、炎症領域が特定の器官もしくは組織全体に散らばった状態で広がっていたり、体内の２つ以上の器官系を冒していたりすることさえある。血管炎としては、ビュルガー病（閉塞性血栓性血管炎）、脳血管炎（中枢神経血管炎）、チャーグ・ストラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、巨細胞性（側頭）動脈炎、ゴルファー血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎（アレルギー性血管炎）、川崎病、顕微鏡的多発性動脈炎／多発性血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、血栓性静脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、および結合組織病（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、再発性多発性軟骨炎、ベーチェット病）または他の結合組織病に続発する血管炎、ウイルス感染に続発する血管炎が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、心血管疾患は、炎症性心疾患を含む。炎症性心疾患は、心筋および／またはそれを囲む組織の炎症を特徴とする病気を指す。炎症性心疾患の非限定的な例としては、心内膜炎、炎症性心肥大および心筋炎が挙げられる。
別の実施形態では、心血管疾患は、虚血性心疾患を含む。虚血性心疾患または心筋虚血は、通常は冠状動脈の狭窄や閉塞に起因する心筋の血液供給の減少を特徴とする病気を指す。虚血性心疾患の症状としては、寒冷での労作時または感情的状況下での胸痛、急性胸痛、急性冠不全症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、呼吸困難または手足の腫れが挙げられる。
別の実施形態では、心血管疾患は、鬱血性心不全を含む。鬱血性心不全は、心臓が十分な量の血液を体全体に満たす、すなわち行き渡らせたる能力を損なう、あらゆる構造的または機能的心疾患に起因することのない心臓の異常を特徴とする病気を指す。
別の実施形態では、心血管疾患は、高血圧性心疾患を含む。高血圧性心疾患は、高血圧、特に局所的高血圧を特徴とする病気を指す。高血圧性心疾患によって引き起こされことがある状態としては、左心室肥大、冠状動脈性心臓病、鬱血性心不全、高血圧性心筋症および心不整脈が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、心血管疾患は、心臓弁膜症を含む。心臓弁膜症は、心臓の１つ以上の弁の機能不全を特徴とする病気を指す。心臓弁膜症によって冒されることがある主要な心臓弁としては、三尖弁、右大動脈弁、僧帽弁および左大動脈弁が挙げられる。
医薬組成物または化合物は、個体に投与される。個体は典型的には人間である。典型的には、従来の心血管疾患治療の候補であるあらゆる個体が、本明細書に開示されている心血管疾患治療の候補である。術前評価は典型的に、当該処置の全ての関連するリスクと利点を開示する徹底的なインフォームドコンセントに加えて、日常的な病歴の確認および健康診断を含む。
本明細書に開示されている医薬組成物は、治療的有効量の治療用化合物を含んでいてもよい。本明細書で使用される「有効量」という用語は、「治療的有効量」「有効な用量」または「治療的有効用量」と同義であり、心血管疾患の治療に関して使用する場合、所望の治療効果を達成するのに必要な本明細書に開示されている治療用化合物の最少用量を指し、心血管疾患に関連する症状を軽減するのに十分な用量を含む。心血管疾患を治療する際の本明細書に開示されている治療用化合物の有効性は、１つ以上の臨床症状および／またはその状態に関連する生理的指標に基づいて、個体における改善を観察することにより決定する。心血管疾患の改善は、併用療法の必要性の低下によって示すこともできる。
特定の心血管疾患のために個体に投与される本明細書に開示されている治療用化合物の適当な有効量は、限定されるものではないが、心血管疾患の種類、心血管疾患の位置、心血管疾患の原因、心血管疾患の重症度、所望の軽減の程度、所望の軽減の持続期間、使用される特定の治療用化合物、使用される治療用化合物の排泄率、使用される治療用化合物の薬力、本組成物に含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、患者の特定の特徴、病歴および危険因子（例えば、年齢、体重、健康状態など）またはそれらの任意の組み合わせなどの因子を考慮して、当業者が決定することができる。さらに、治療用化合物を繰り返し投与する場合、治療用化合物の有効量は、限定されるものではないが、投与の頻度、本治療用化合物の半減期またはそれらの任意の組み合わせなどの因子によってさらに決まる。本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、ヒトへの投与前に、動物モデルを用いた生体外アッセイや生体内投与研究により推定することができることを当業者は知っている。
本実施形態の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている治療用化合物は、心血管疾患に関連する症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％軽減する。本実施形態の他の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている治療用化合物は、心血管疾患に関連する症状を、例えば、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で３５％、最大で４０％、最大で４５％、最大で５０％、最大で５５％、最大で６０％、最大で６５％、最大で７０％、最大で７５％、最大で８０％、最大で８５％、最大で９０％、最大で９５％または最大で１００％軽減する。本実施形態のさらに他の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている治療用化合物は、心血管疾患に関連する症状を、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％または約３０％〜約５０％軽減する。
本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の治療的有効量は一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日または少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療用化合物の有効量は、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
投与は、単回投与であっても累積投与（連続投与）であってもよく、当業者が容易に決定することができる。例えば、心血管疾患の治療は、本明細書に開示されている医薬組成物の有効用量の１回限りの投与を含んでもよい。あるいは、心血管疾患の治療は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、数日に１回または毎週１回などの様々な期間にわたって行われる医薬組成物の有効用量の複数回投与を含んでもよい。投与のタイミングは、個体の症状の重症度などの因子によって個体ごとに異なり得る。例えば、本明細書に開示されている医薬組成物の有効用量を、不確定な期間にわたって、あるいは個体がもはやその治療法を必要としなくなるまで、個体に１日１回投与することができる。当業者であれば、治療過程全体を通して個体の状態を監視することができ、かつ投与される本明細書に開示されている医薬組成物の有効量をそれに応じて調整することができることを理解している。
一実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている治療用化合物を含む医薬組成物により、本明細書に開示されているアジュバントを含まないこと以外は同じである医薬組成物に含まれる本治療用化合物の体内分布とは異なる本治療用化合物の体内分布が生じる。
別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物は、マクロファージに送達される。マクロファージは、炎症反応の制御に関与していると考えられている主要な細胞型のうちの一つである。マクロファージ中に存在する、脂質レベルを正常化させる活性および／または抗炎症活性を有する得られる高レベの治療用化合物により、臨床的に有効な心血管疾患の治療がもたらされる。本実施形態の一態様では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物の治療的有効量の治療用化合物は、マクロファージに優先的に送達される。本実施形態の他の態様では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物は、マクロファージに実質的に送達される。本実施形態のさらに他の態様では、個体に投与するとすぐにマクロファージに送達される本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物の量は、投与される医薬組成物に含まれる本治療用化合物の総量の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％である。本実施形態のさらに他の態様では、個体に投与するとすぐにマクロファージに送達される本明細書に開示されている医薬組成物の治療用化合物の量は、投与される医薬組成物に含まれる本治療用化合物の総量の、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲である。
別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物は、胃の刺激を減少させる。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、実質的に胃の刺激を減少させる。さらに別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、胃の刺激を減少させる。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、実質的に胃の刺激を減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、胃の刺激を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、胃の刺激を、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％または約５０％〜約７０％の範囲で減少させる。
別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物は、腸の刺激を減少させる。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、実質的に腸の刺激を減少させる。さらに別の実施形態では、個体に投与するとすぐに、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、腸の刺激を減少させる。本実施形態の一態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、実質的に腸の刺激を減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、腸の刺激を、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも１００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである本明細書に開示されている医薬組成物と比較した場合、腸の刺激を、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約１５％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約２５％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約３５％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約４５％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％、約１５％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約２５％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約３５％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約４５％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約５％〜約８０％、約１０％〜約８０％、約１５％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約２５％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約３５％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約４５％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約５％〜約７０％、約１０％〜約７０％、約１５％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約２５％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約３５％〜約７０％、約４０％〜約７０％、約４５％〜約７０％または約５０％〜約７０％減少させる。
治療の全体的治療効果を増加させるために、本明細書に開示されている医薬組成物を他の治療用化合物と組み合わせて個体に投与することもできる。適応症を治療するための複数の化合物の使用により、副作用の存在を抑えながら有益な効果を増加させることができる。
本発明の態様は、以下のように記載することもできる。
１．ａ）抗炎症活性を有する治療用化合物と、ｂ）室温の固体脂質と、ｃ）室温の液体脂質とを含む固溶体医薬組成物。
２．安定化剤をさらに含む、実施形態１に記載の固溶体医薬組成物。
３．中和剤をさらに含む、実施形態１または２に記載の固溶体医薬組成物。
４．界面活性剤を含まない、実施形態１〜３に記載の固溶体医薬組成物。
５．親水性溶媒を含まない、実施形態１〜４に記載の固溶体医薬組成物。
６．脂質レベルを正常化させる活性は、抗高脂血症活性を有する、実施形態１〜５に記載の医薬組成物。
７．抗高脂血症活性により、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬまたはそれらの組み合わせのレベルを少なくとも１０％低下させる、実施形態６に記載の医薬組成物。
８．抗高脂血症活性により、ＨＤＬのレベルを例えば少なくとも２％上昇させる、実施形態７に記載の医薬組成物。
９．脂質レベルを正常化させる活性により、炎症誘発性プロスタグランジンのレベルを低下させる、実施形態１〜８に記載の医薬組成物。
１０．炎症誘発性プロスタグランジンのレベルを少なくとも１０％低下させる、実施形態９に記載の医薬組成物。
１１．脂質レベルを正常化させる活性により、ＰＰＡＲシグナル伝達経路を刺激する、実施形態１〜１０に記載の医薬組成物。
１２．ＰＰＡＲシグナル伝達経路を少なくとも１０％刺激する、実施形態１１に記載の医薬組成物。
１３．脂質レベルを正常化させる活性により、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導するか、マクロファージＭ２細胞の分化を促進するか、その両方を行う、実施形態１〜１２に記載の医薬組成物。
１４．脂質レベルを正常化させる活性により、Ｔｈ１細胞から放出されるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）またはそれらの組み合わせのレベルを低下させるか、Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを上昇させるか、その両方を行う、実施形態１〜１３に記載の医薬組成物。
１５．Ｔｈ１細胞から放出されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２またはそれらの組み合わせのレベルを少なくとも１０％低下させる、実施形態１４に記載の医薬組成物。
１６．Ｔｈ２細胞から放出されるＩＬ−１０のレベルを少なくとも１０％上昇させる、実施形態１４に記載の医薬組成物。
１７．脂質レベルを正常化させる活性により、炎症誘発性分子のレベルを低下させる、実施形態１〜１６に記載の医薬組成物。
１８．炎症誘発性分子は、物質Ｐ（ＳＰ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、グルタミン酸塩またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１７に記載の医薬組成物。
１９．本治療用化合物は、３．０以上のｌｏｇＰ値を有する、実施形態１〜１８に記載の固溶体医薬組成物。
２０．本治療用化合物は、約２．２〜約３．０のｌｏｇＰ値を有する、実施形態１〜１８に記載の固溶体医薬組成物。
２１．本治療用化合物は、約２．０以下のｌｏｇＰ値を有する、実施形態１〜１８に記載の固溶体医薬組成物。
２２．本治療用化合物は、疎水性である極性表面積を有する、実施形態１〜２１に記載の医薬組成物。
２３．本治療用化合物は、８．０ｎｍ２未満の極性表面積を有する、実施形態１〜２２に記載の医薬組成物。
２４．本治療用化合物は、６．０ｎｍ２未満の極性表面積を有する、実施形態１〜２２に記載の医薬組成物。
２５．本治療用化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、実施形態１〜２４に記載の医薬組成物。
２６．ＮＳＡＩＤは、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２５に記載の医薬組成物。
２７．本治療用化合物は、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲβ／δ作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬またはグリタザールを含む、実施形態１〜２６に記載の医薬組成物。
２８．本治療用化合物は、免疫抑制剤、尿酸排泄促進薬、アグリコンまたはカンナビジオールを含む、実施形態１〜２７に記載の医薬組成物。
２９．本治療用化合物は、リアノジン受容体拮抗薬を含む、実施形態１〜２８に記載の医薬組成物。
３０．リアノジン受容体拮抗薬は、アズモレンまたはダントロレンである、実施形態２９に記載の医薬組成物。
３１．本治療用化合物は、核内受容体結合剤を含む、実施形態１〜３０に記載の医薬組成物。
３２．核内受容体結合剤は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）結合剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）結合剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）結合剤、ビタミンＤ結合剤またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３１に記載の医薬組成物。
３３．本治療用化合物は、高脂血症薬を含む、実施形態１〜３４に記載の医薬組成物。
３４．高脂血症薬は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂）、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、交感神経作用アミンまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態３３に記載の医薬組成物。
３５．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
３６．ＡＣＥ阻害剤は、スルフヒドリル含有剤、ジカルボン酸含有剤、ホスホン酸含有剤、カソキニンおよびラクトキニンを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
３７．ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ１選択的阻害剤、ＰＤＥ２選択的阻害剤、ＰＤＥ３選択的阻害剤、ＰＤＥ４選択的阻害剤、ＰＤＥ５選択的阻害剤またはＰＤＥ１０選択的阻害剤を含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
３８．フィブラートは、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
３９．スタチンは、アトルバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
４０．ナイアシンは、アシピモックス、ナイアシン、ニコチンアミド、ビタミンＢ３またはそれらの組み合わせを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
４１．胆汁酸金属イオン封鎖剤は、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポールまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
４２．コレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブ、フィトステロール、ステロール、スタノールまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
４３．脂肪吸収阻害剤は、オルリスタットを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
４４．交感神経作用アミンは、クレンブテロール、サルブタモール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、メタンフェタミン、アンフェタミン、フェニレフリン、イソプロテレノール、ドブタミン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、カチン、カチノン、メトカチノン、コカイン、ベンジルピペラジン（ＢＺＰ）、メチレンジオキシピロバレロン（ＭＤＰＶ）、４−メチルアミノレックス、ペモリン、フェンメトラジン、プロピルヘキセドリンまたはそれらの組み合わせを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
４５．本治療用化合物は、抗癌剤を含む、実施形態１〜４４に記載の医薬組成物。
４６．抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤または抗腫瘍性抗生物質を含む、実施形態４５に記載の医薬組成物。
４７．本治療用化合物は、メトホルミン、クルクミン、グリチルレチン酸または６−ショウガオールを含む、実施形態１〜４６に記載の医薬組成物。
４８．本治療用化合物は、抗生物質を含む、実施形態１〜４６に記載の医薬組成物。
４９．抗生物質は、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドまたはエタンブトールを含む、実施形態４８に記載の医薬組成物。
５０．本治療用化合物は抗蠕虫薬を含む、実施形態１〜４９に記載の医薬組成物。
５１．抗蠕虫薬は、アバメクチン、モネパンテルなどのアミノアセトニトリル、ベンズイミダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、レバミゾール、ニクロサミド、エモデプシドなどのオクタデプシペプチド、ホスホン酸（メトリホナート）、プラジカンテル、デルクアンテルなどのスピロインドールまたはスラミン、パモ酸ピランテルを含む、実施形態５０に記載の医薬組成物。
５２．本治療用化合物は抗マラリア薬を含む、実施形態１〜５１に記載の医薬組成物。
５３．抗マラリア薬は、アモジアキン、アルテミシニン、アトバコン、クロロキン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ハロファントリン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネおよびキニマックスやキニジンなどの関連薬剤、ルフィガロールおよびスルファドキシンやスルファメトキシピリダジンなどのスルホンアミドを含む、実施形態５２に記載の医薬組成物。
５４．アルテミシニンは、アルテエーテル、アルテメテル、アルテミシニン、アーテスネートまたはジヒドロアルテミシニンを含む、実施形態５３に記載の医薬組成物。
５５．本治療用化合物は、治療用化合物のエステルを含む、実施形態１〜５４に記載の医薬組成物。
５６．本治療用化合物は、実施形態３５〜５４に記載の治療用化合物のエステルを含む、実施形態１〜５５に記載の医薬組成物。
５７．本治療用化合物は、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満あるいは約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７５重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６５重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５５重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４５重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３５重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２５重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１５重量％、約１重量％〜１０重量％、約１重量％〜５重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量である、実施形態１〜５６に記載の医薬組成物。
５８．本治療用化合物は、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％または約２５重量％〜約３０重量％の量である、実施形態１〜５７に記載の医薬組成物。
５９．薬学的に許容される室温の固体脂質は、薬学的に許容されるグリセロ脂質、薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステル、薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステル、薬学的に許容される脂質の混合物またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１〜５８に記載の医薬組成物。
６０．薬学的に許容されるグリセロ脂質は、カカオ脂、ステアリン酸ＰＥＧ−６とパルミトステアリン酸エチレングリコールとステアリン酸ＰＥＧ−３２との混合物（ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）１５００、ＴＥＦＯＳＥ（登録商標）６３）、トリセテアレス−４リン酸とパルミトステアリン酸エチレングリコールとパルミトステアリン酸ジエチレングリコールとの混合物（ＳＥＤＥＦＯＳ（登録商標）７５）、モノステアリン酸グリセリンとステアリン酸ＰＥＧ−７５との混合物（ＧＥＬＯＴ（登録商標））、セチルアルコールとエトキシ化脂肪アルコール（セテス−２−、ステアレス−２０）との混合物（ＥＭＵＬＣＩＲＥ（登録商標））、約３３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３３／０１）、約３９℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１）、約４３℃の融点を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１）、モノステアリン酸グリセリン４０−５５（Ｉ型）とジグリセリドとの混合物（ＧＥＬＥＯＬ（登録商標）モノグリセリドおよびジグリセリド）、および中鎖トリグリセリドの混合物（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Lipophile WL 1349）である、実施形態１〜５９に記載の医薬組成物。
６１．薬学的に許容されるグリコール脂肪酸エステルは、エチレングリコール脂肪酸エステル、ジエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ジプロピレン脂肪酸エステル、カプリル酸エチレングリコール、ペラルゴン酸エチレングリコール、カプリン酸エチレングリコール、ウンデシル酸エチレングリコール、ラウリン酸エチレングリコール、トリデシル酸エチレングリコール、ミリスチン酸エチレングリコール、ミリストレイン酸エチレングリコール、ペンタデシル酸エチレングリコール、パルミチン酸エチレングリコール、パルミトレイン酸エチレングリコール、サピエン酸エチレングリコール、マルガリン酸エチレングリコール、ステアリン酸エチレングリコール、パルミトステアリン酸エチレングリコール、オレイン酸エチレングリコール、エライジン酸エチレングリコール、バクセン酸エチレングリコール、リノール酸エチレングリコール、リノエライジン酸エチレングリコール、α−リノレン酸エチレングリコール、γ−リノレン酸エチレングリコール、ステアリドン酸エチレングリコール、カプリルカプリン酸エチレングリコール、ジカプリルカプリン酸エチレングリコール、カプリル酸ジエチレングリコール、ペラルゴン酸ジエチレングリコール、カプリン酸ジエチレングリコール、ウンデシル酸ジエチレングリコール、ラウリン酸ジエチレングリコール、トリデシル酸ジエチレングリコール、ミリスチン酸ジエチレングリコール、ミリストレイン酸ジエチレングリコール、ペンタデシル酸ジエチレングリコール、パルミチン酸ジエチレングリコール、パルミトレイン酸ジエチレングリコール、サピエン酸ジエチレングリコール、マルガリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ジエチレングリコール、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸ジエチレングリコール、エライジン酸ジエチレングリコール、バクセン酸ジエチレングリコール、リノール酸ジエチレングリコール、リノエライジン酸ジエチレングリコール、α−リノレン酸ジエチレングリコール、γ−リノレン酸ジエチレングリコール、ステアリドン酸ジエチレングリコール、カプリルカプリン酸ジエチレングリコール、ジカプリルカプリン酸ジエチレングリコール、カプリル酸プロピレングリコール、ペラルゴン酸プロピレングリコール、カプリン酸プロピレングリコール、ウンデシル酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、トリデシル酸プロピレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、ミリストレイン酸プロピレングリコール、ペンタデシル酸プロピレングリコール、パルミチン酸プロピレングリコール、パルミトレイン酸プロピレングリコール、サピエン酸プロピレングリコール、マルガリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、パルミトステアリン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、エライジン酸プロピレングリコール、バクセン酸プロピレングリコール、リノール酸プロピレングリコール、リノエライジン酸プロピレングリコール、α−リノレン酸プロピレングリコール、γ−リノレン酸プロピレングリコール、ステアリドン酸プロピレングリコール、カプリルカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリルカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸ジプロピレングリコール、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、カプリン酸ジプロピレングリコール、ウンデシル酸ジプロピレングリコール、ラウリン酸ジプロピレングリコール、トリデシル酸ジプロピレングリコール、ミリスチン酸ジプロピレングリコール、ミリストレイン酸ジプロピレングリコール、ペンタデシル酸ジプロピレングリコール、パルミチン酸ジプロピレングリコール、パルミトレイン酸ジプロピレングリコール、サピエン酸ジプロピレングリコール、マルガリン酸ジプロピレングリコール、ステアリン酸ジプロピレングリコール、パルミトステアリン酸ジプロピレングリコール、オレイン酸ジプロピレングリコール、エライジン酸ジプロピレングリコール、バクセン酸ジプロピレングリコール、リノール酸ジプロピレングリコール、リノエライジン酸ジプロピレングリコール、α−リノレン酸ジプロピレングリコール、γ−リノレン酸ジプロピレングリコール、ステアリドン酸ジプロピレングリコール、カプリルカプリン酸ジプロピレングリコール、ジカプリルカプリン酸ジプロピレングリコール、モノパルミトステアリン酸プロピレングリコール（ＭＯＮＯＳＴＥＯＬ（登録商標））、ジカプリルカプリン酸プロピレングリコール（ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）ＰＧ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）ＦＣＣ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標）９０）、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｉ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）ＰＧＭＣ）、モノカプリル酸プロピレングリコール（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ（登録商標）９０）またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１〜６０に記載の医薬組成物。
６２．薬学的に許容されるポリエーテル脂肪酸エステルは、ＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＥＧグリセリル脂肪酸、ＰＥＧ脂肪酸エステルグリセリド、ＰＰＧ脂肪酸エステル、ＰＰＧグリセリル脂肪酸またはＰＰＧ脂肪酸エステルグリセリドである、実施形態１〜６１に記載の医薬組成物。
６３．薬学的に許容される室温の固体脂質は、固溶体組成物を形成するのに十分な量である、実施形態１〜６２に記載の医薬組成物。
６４．薬学的に許容される室温の固体脂質は、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９９重量％あるいは約３０重量％〜約９９重量％、約３５重量％〜約９９重量％、約４０重量％〜約９９重量％、約４５重量％〜約９９重量％、約５０重量％〜約９９重量％、約３０重量％〜約９８重量％、約３５重量％〜約９８重量％、約４０重量％〜約９８重量％、約４５重量％〜約９８重量％、約５０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約９５重量％、約３５重量％〜約９５重量％、約４０重量％〜約９５重量％、約４５重量％〜約９５重量％または約５０重量％〜約９５重量％、約７０重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９７重量％、約８０重量％〜約９７重量％、約８５重量％〜約９７重量％、約８８重量％〜約９７重量％、約８９重量％〜約９７重量％、約９０重量％〜約９７重量％、約７５重量％〜約９６重量％、約８０重量％〜約９６重量％、約８５重量％〜約９６重量％、約８８重量％〜約９６重量％、約８９重量％〜約９６重量％、約９０重量％〜約９６重量％、約７５重量％〜約９３重量％、約８０重量％〜約９３重量％、約８５重量％〜約９３重量％、約８８重量％〜約９３重量％、約８９重量％〜約９３重量％または約９０重量％〜約９３重量％の量である、実施形態１〜６３に記載の医薬組成物。
６５．薬学的に許容される室温の液体脂質は、モノグリセリドである、実施形態１〜６４に記載の医薬組成物。
６６．モノグリセリドは、モノミリストレイン酸グリセリン、モノパルミトレイン酸グリセリン、モノサピエン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノエライジン酸グリセリン、モノバクセン酸グリセリン、モノリノール酸グリセリン、モノリノエライジン酸グリセリン、モノリノレン酸グリセリン、モノステアリドン酸グリセリン、モノエイコセン酸グリセリン、モノミード酸グリセリン、モノアラキドン酸グリセリン、モノエイコサペンタエン酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、モノドコサヘキサエン酸グリセリン、モノネルボン酸グリセリン、ジベヘン酸グリセリル（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８）、ベヘン酸グリセリン（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）ＥＡＴＯ）、ジパルミトステアリン酸グリセリン（Biogapress Vegetal BM297ATO）、ジステアリン酸グリセリン（Ｉ型）（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）ＡＴＯ５）、およびモノリノール酸グリセリン（ＭＡＩＳＩＮＥ（商標）３５−１）である、実施形態６５に記載の医薬組成物。
６７．薬学的に許容される室温の液体脂質は、治療用化合物を溶解するのに十分な量である、実施形態１〜６６に記載の医薬組成物。
６８．薬学的に許容される室温の液体脂質は、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満あるいは約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１０重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量である、実施形態１〜６７に記載の医薬組成物。
６９．安定化剤は、液体グリコールポリマー、一価アルコール、イソソルビドジメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標））である、実施形態１〜６８に記載の医薬組成物。
７０．液体グリコールポリマーは、液体ＰＥＧポリマーおよび／または液体ＰＰＨポリマーである、実施形態６９に記載の医薬組成物。
７１．一価アルコールは、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたは１−ヘキサデカノールである、実施形態７０に記載の医薬組成物。
７２．薬学的に許容される安定化剤は、本治療用化合物中に存在する遊離酸または遊離塩基を安定化させるのに十分な量である、実施形態１〜７１に記載の医薬組成物。
７３．薬学的に許容される安定化剤は、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１９重量％未満、約１８重量％未満、約１７重量％未満、約１６重量％未満、約１５重量％未満、約１４重量％未満、約１３重量％未満、約１２重量％未満、約１１重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満または未満約１％あるいは約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約７重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１２重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１８重量％、約１重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約５重量％、約２重量％〜約７重量％、約２重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約１２重量％、約２重量％〜約１５重量％、約２重量％〜約１８重量％、約２重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約５重量％、約３重量％〜約７重量％、約３重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１２重量％、約３重量％〜約１５重量％、約３重量％〜約１８重量％、約３重量％〜約２０重量％、約４重量％〜約５重量％、約４重量％〜約７重量％、約４重量％〜約１０重量％、約４重量％〜約１２重量％、約４重量％〜約１５重量％、約４重量％〜約１８重量％、約４重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約７重量％、約５重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約１２重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１８重量％、約５重量％〜約２０重量％、約６重量％〜約７重量％、約６重量％〜約１０重量％、約６重量％〜約１２重量％、約６重量％〜約１５重量％、約６重量％〜約１８重量％、約６重量％〜約２０重量％、約７重量％〜約１０重量％、約７重量％〜約１２重量％、約７重量％〜約１５重量％、約７重量％〜約１８重量％、約７重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１０重量％、約８重量％〜約１２重量％、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１８重量％、約８重量％〜約２０重量％、約９重量％〜約１０重量％、約９重量％〜約１２重量％、約９重量％〜約１５重量％、約９重量％〜約１８重量％、約９重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１２重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１０重量％〜約１８重量％または約１０重量％〜約２０重量％の量である、実施形態１〜７２に記載の医薬組成物。
７４．薬学的に許容される安定化剤は、溶媒として使用されない、実施形態１〜７３に記載の医薬組成物。
７５．薬学的に許容される安定化剤により、８５％以下、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の本治療用化合物の溶解が生じる、実施形態１〜７４に記載の医薬組成物。
７６．薬学的に許容される中和剤は、本治療用化合物が溶解する際に生成されるイオン電荷を中和させるのに十分な量である、実施形態１〜７５に記載の医薬組成物。
７７．薬学的に許容される中和剤は、本治療用化合物に対して１モル当量の量である、実施形態１〜７６に記載の医薬組成物。
７８．薬学的に許容される中和剤は、本治療用化合物に対して１モル当量未満の量である、実施形態１〜７７に記載の医薬組成物。
７９．薬学的に許容される中和剤は、本治療用化合物に対して１モル当量超の量である、実施形態１〜７８に記載の医薬組成物。
８０．中和剤は、約９０重量％未満、約８０重量％未満、約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満または約１重量％未満あるいは約１重量％〜９０重量％、約１重量％〜８０重量％、約１重量％〜７５重量％、約１重量％〜７０重量％、約１重量％〜６５重量％、約１重量％〜６０重量％、約１重量％〜５５重量％、約１重量％〜５０重量％、約１重量％〜４５重量％、約１重量％〜４０重量％、約１重量％〜３５重量％、約１重量％〜３０重量％、約１重量％〜２５重量％、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１５重量％、約１重量％〜１０重量％、約１重量％〜５重量％、約２重量％〜５０重量％、約２重量％〜４０重量％、約２重量％〜３０重量％、約２重量％〜２０重量％、約２重量％〜１０重量％、約４重量％〜５０重量％、約４重量％〜４０重量％、約４重量％〜３０重量％、約４重量％〜２０重量％、約４重量％〜１０重量％、約６重量％〜５０重量％、約６重量％〜４０重量％、約６重量％〜３０重量％、約６重量％〜２０重量％、約６重量％〜１０重量％、約８重量％〜５０重量％、約８重量％〜４０重量％、約８重量％〜３０重量％、約８重量％〜２０重量％、約８重量％〜１５重量％または約８重量％〜１２重量％の量である、実施形態１〜７９に記載の医薬組成物。
８１．中和剤は、約０．１重量％〜約４５重量％、約０．１重量％〜約４０重量％、約０．１重量％〜約３５重量％、約０．１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約２５重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．１重量％〜約１５重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、約０．１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４５重量％、約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３５重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２５重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量％または約２５重量％〜約３０重量％の量である、実施形態１〜８０に記載の医薬組成物。
８２．実施形態１〜８１に記載の医薬組成物をそれを必要としている個体に投与し、投与により心血管疾患に関連する症状を軽減し、それにより個体を治療する工程を含む、心血管疾患を有する個体の治療方法。
８３．心血管疾患の治療のための薬の製造における実施形態１〜８１に記載の医薬組成物の使用。
８４．心血管疾患の治療のための実施形態１〜８１に記載の医薬組成物の使用。
８５．心血管疾患は、高脂血症、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、血管閉塞性疾患、心筋症、血管炎、炎症性心疾患、虚血性心疾患、鬱血性心不全、高血圧性心疾患、心臓弁膜症、高血圧症、心筋梗塞、糖尿病性心臓病、動脈瘤、塞栓症、剥離、偽動脈瘤、血管奇形、血管性母斑、血栓症、静脈瘤または脳卒中に関連する、実施形態８２に記載の方法または実施形態８３もしくは８４に記載の使用。
８６．高脂血症は、脂質代謝異常症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症または高カイロミクロン血症および複合型高脂血症である、実施形態８５に記載の方法または使用。
８７．高リポタンパク血症は、Ｉａ型高リポタンパク血症、Ｉｂ型高リポタンパク血症、Ｉｃ型高リポタンパク血症、ＩＩａ型高リポタンパク血症、ＩＩｂ型高リポタンパク血症、ＩＩＩ型高リポタンパク血症、ＩＶ型高リポタンパク血症またはＶ型高リポタンパク血症である、実施形態８６に記載の方法または使用。
８８．血管閉塞性疾患（ＶＯＤ）は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患または狭窄症である、実施形態８５に記載の方法または使用。
８９．心筋症は、外因性心筋症または内因性心筋症である、実施形態８５に記載の方法または使用。
９０．外因性心筋症は、先端巨大症、アルコール性心筋症、アミロイドーシス、シャーガス病、化学療法、糖尿病性心筋症、ヘモクロマトーシス、高血圧性心筋症、甲状腺機能亢進症、炎症性心筋症、虚血性心筋症、筋ジストロフィー、弁膜症性心筋症、全身性代謝性疾患に続発する心筋症、全身性栄養性疾患に続発する心筋症、冠動脈疾患または先天性心疾患である、実施形態８９に記載の方法または使用。
９１．内因性心筋症は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、肥大型心筋症（ＨＣＭまたはＨＯＣＭ）、催不整脈性右室心筋症（ＡＲＶＣ）、拘束型心筋症（ＲＣＭ）、心筋緻密化障害、孤発性心室緻密化障害、ミトコンドリアミオパチー、たこつぼ心筋症またはレフラー心内膜炎である、実施形態８９に記載の方法または使用。
９２．血管炎は、ビュルガー病、動脈炎、脳血管炎、チャーグ・ストラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、巨細胞性動脈炎、ゴルファー血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、川崎病、静脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎／多発性血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、血栓性静脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、結合組織病に続発する血管炎またはウイルス感染に続発する血管炎である、実施形態８５に記載の方法または使用。
９３．結合組織病に続発する血管炎は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、再発性多発性軟骨炎、ベーチェット病である、実施形態９２に記載の方法または使用。
９４．炎症性心疾患は、心内膜炎、炎症性心肥大または心筋炎である、実施形態８５に記載の方法または使用。
９５．個体に投与するとすぐに、実施形態１〜８１に記載の治療用化合物を含む医薬組成物により、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は同じである医薬組成物に含まれる治療用化合物の体内分布とは異なる本治療用化合物の体内分布が生じる、実施形態８２もしくは８５〜９４に記載の方法または実施形態８３〜９４に記載の使用。
９６．個体に投与するとすぐにマクロファージに送達される実施形態１〜８１に記載の医薬組成物の本治療用化合物の量は、投与される医薬組成物に含まれる本治療用化合物の総量の少なくとも５％である、実施形態８２もしくは８５〜９５に記載の方法または実施形態８３〜９５に記載の使用。
９７．個体に投与するとすぐに、実施形態１〜８１に記載の医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は実施形態１〜８１に記載の医薬組成物と比較した場合、腸の刺激を少なくとも５％減少させる、実施形態８２もしくは８５〜９６に記載の方法または実施形態８３〜９６に記載の使用。
９８．個体に投与するとすぐに、実施形態１〜８１に記載の医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバントを含まないこと以外は実施形態１〜８１に記載の医薬組成物と比較した場合、胃の刺激を少なくとも５％減少させる、実施形態８２もしくは８５〜９７に記載の方法または実施形態８３〜９７に記載の使用。
開示されている主題のより完全な理解を促すために、以下の非限定的な例を単に例示を目的として示す。これらの実施例は、本医薬組成物、医薬組成物の調製方法あるいは異常な脂質レベルもしくは異常な脂質レベルに関連する疾患の治療方法またはその使用に関する実施形態を含む、本明細書に記載されている実施形態のいずれも限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１：示差走査熱量測定
本実施例は、治療用化合物を含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の製剤を示す。
本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の一般的な手順を使用した。室温の固体脂質以外の全ての成分を一緒に混合した。本治療用化合物を溶解するために、この混合物を撹拌しながら約５０℃〜約６０℃の範囲の温度に加熱し、それにより溶液を生成した。次いで、室温の固体脂質をこの溶液に添加し、混合物を溶け合うまで撹拌した。次いで、混合物を放置して室温に冷却して凝固させた。各種治療用化合物を含有する代表的な製剤を表１に示す。
Figure 2016505625
次いで、混合物を放置して室温に冷却し、凝固させた。次いで、凝固した組成物を、外観および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により評価した。
ＤＳＣを用いて分析している間に、濁った外観を有して凝固した製剤は結晶構造を有する古典的な固体組成物を形成し、透明な外観を有して凝固したものは非晶質構造を有する固溶体組成物を示すという一般的な傾向が観察された。次いで、透明な外観を有して凝固した組成物をさらに再融解させると、非晶質構造を有する固溶体組成物を示す沈殿物のない外観となった。
外観および再融解アッセイを用いて、多くの製剤を、固溶体組成物を形成する能力について評価した。固体を形成するのに失敗するか濁った外観を有する固体を形成した製剤はさらに分析せずに廃棄した。同様に、透明な外観を有して凝固した組成物の再融解後に沈殿物が形成された場合も、製剤をさらに分析せずに廃棄した。透明な固体を形成した製剤は、その後にＤＳＣでも分析した。
透明な外観を有して凝固する代表的なイブプロフェン製剤のデータを図１に示す。ＤＳＣ分析により、個々の成分が急激で明確なピークを示すことが分かった。例えば、イブプロフェンは、７５℃〜７８℃の明確な融点範囲を有していた（図１Ａ）。同様に、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１などの室温の固体脂質すなわち固い脂肪は、４１℃〜４５℃の明確な融点範囲を有していた（図１Ｂ）。これらの急激で明確な融点温度範囲は、明確な結晶構造を有する古典的な固体転移段階中の組成物を示す。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。例えば、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１は、約１４℃〜約１６℃の融点温度範囲を有し、ＰＥＧ４００は、約４℃〜約８℃の融点温度範囲を有する。
室温の固体脂質（固い脂肪）、室温の液体脂質および安定化剤を含む溶媒をＤＳＣで調べた際に、予期せずに、新しい融点温度ピークが現れた。例えば、４１℃〜４５℃のＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１のピークに加えて、ＤＳＣ分析により、約３２℃〜約３８℃の新しい広い融点温度範囲が特定された（図１Ｃ）。この温度範囲は、個々の成分単体の融点範囲すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１では４１℃〜４５℃、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１では１４℃〜１６℃、ＰＥＧ４００では４℃〜８℃とは異なっていた。これらの結果は、組成物の一部が古典的な固相の代わりに固溶体相になっていることを示している。
驚くべきことに、この溶媒と共に本治療用化合物を含む製剤は、個々の成分（図１Ｄ〜図１Ｈ）とは異なる融点温度を有する広い融解範囲を示した。さらに、本治療用化合物単体または固い脂肪単体のいずれか一方に関するピークは検出されなかった。例えば、イブプロフェンは、７５℃〜７８℃の融点温度範囲を有し、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１は、４１℃〜４５℃の融点を有し、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１は、１４℃〜１６℃の融点温度を有し、ＰＥＧ４００は、４℃〜８℃の融点温度を有する。しかし、これらの成分を含む製剤により、使用される量および比に応じて３５℃〜４０℃の融点を有する組成物が得られた。異なる固体成分の古典的な混合相では、各個々のピーク、すなわち、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１では４１℃〜４５℃が分離された。この事例では、これらのピークが一斉に消えなかった。凝固した組成物に関する単一の新しい融点ピークの存在および個々の成分の融点ピークの同時消失は、治療用化合物および室温の固体脂質（固い脂肪）の新規な固溶体構造が形成されたことを示している。
実施例２：アルテメテルを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、アルテメテルを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
アルテメテルを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）および約０．５ｍＬのトリブチリン（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約４０℃〜約５０℃に加熱した。約４０ｍｇのアルテメテルを約０．８ｍＬのこの溶け合った混合物に添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３５℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図２）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、アルテメテルでは８６℃〜９０℃とは異なっていた。トリブチリンは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、アルテメテルを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例３：アスピリンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、アスピリンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
アスピリンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１２０ｍｇのアスピリンおよび約０．５ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３５℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図３）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、アスピリンでは１３８℃〜１４０℃とは異なっていた。イソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、アスピリンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例４：ダントロレンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２３２．７ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約２５０．２ｍｇのダントロレンナトリウム塩および２０ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。約２０．０２ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約３９℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図４）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、ステアリン酸では７０℃、ダントロレンでは２７９℃〜２８０℃とは異なっていた。イソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約３０９．８ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約５９．６ｍｇのダントロレンナトリウム塩を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。０．７５ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を添加し、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。約７６０．３ｍｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２５０．２ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約５０．３ｍｇのダントロレンナトリウム塩を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。５．０ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を添加し、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。約５．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２２５．０ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約２５．１ｍｇのダントロレンナトリウム塩を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。２．０ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を添加し、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。約２．０７ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
ダントロレンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２２４．９ｍｇのステアリン酸（中和剤として）を容器に添加し、融解するまで撹拌しながら約７０℃〜約７５℃に加熱した。約２５．１ｍｇのダントロレンナトリウム塩を、融解したステアリン酸に添加し、均一な稠度が達成されるまで撹拌した。０．７５ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を添加し、全ての成分が溶解するまで混合物を撹拌した。約３０４．１ｍｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ダントロレンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例５：ジクロフェナクを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ジクロフェナクを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
ジクロフェナクを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１１９ｍｇのジクロフェナク、約１．０ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．３ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３５℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図５）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、ジクロフェナクでは１５７℃〜１５８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびイソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、ジクロフェナクを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例６：フェノフィブラートを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、フェノフィブラートを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
フェノフィブラートを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約４００ｍｇのフェノフィブラートおよび４．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約４５℃〜約５５℃に加熱した。約０．７６ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）をこの混合物に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約３９℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図６）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、フェノフィブラートでは８０℃〜８５℃とは異なっていた。イソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、フェノフィブラートを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例７：ゲムフィブロジルを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ゲムフィブロジルを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
ゲムフィブロジルを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのゲムフィブロジル、約０．９ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．４ｍＬのＰＥＧ４００（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ゲムフィブロジルを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
ゲムフィブロジルを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのゲムフィブロジルおよび３４℃〜３８℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１６〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む７．５ｇのカカオ脂ワックス状固体（室温の固体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ゲムフィブロジルを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例８：イブプロフェンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約０．９ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．４ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４４℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｄ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約０．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．４ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．３ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４３℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｅ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約０．２ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．４ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．６ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４２℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｆ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約５ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約９．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約１．０ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約４．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約３８℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｇ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約５ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約６．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約１．５ｍＬのＰＥＧ４００を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約６．５ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４２℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１Ｈ）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、イブプロフェンでは７５℃〜７８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１およびＰＥＧ４００は室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約０．９ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）、約０．４ｍＬのＰＥＧ４００および約０．３ｍＬプロピレングリコールを容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
イブプロフェンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約５ｇのイブプロフェン遊離酸、約５ｇのイブプロフェンナトリウム塩、約８ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）、約３ｍＬのＰＥＧ４００および約１ｍＬプロピレングリコールを容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、イブプロフェンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例９：リドカインを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、リドカインを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
リドカインを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２００ｍｇのリドカインベースおよび約２．０ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約８．８ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図７）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、リドカインでは６６℃〜６９℃とは異なっていた。イソソルビドジメチルエステルは室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、リドカインを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
リドカインを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２５０．１ｍｇのリドカインベースおよび約１．７４ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約８．７２ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
リドカインを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約５００．４ｍｇのリドカインベースおよび約１．７４ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約８．５ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
リドカインを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２５０．４ｍｇのリドカインベースおよび約０．８７ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。別に、約２５０．１ｍｇのプリロカインＨＣｌベース、０．１３ｍＬのトリエタノールアミン（中和剤として）および約０．８７ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶け合うまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。リドカインおよびプリロカインの混合物を１つにまとめ、全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約８．４９ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
実施例１０：ナブメトンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ナブメトンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
ナブメトンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１２６ｍｇのナブメトンおよび約０．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３５℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図８）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、ナブメトンでは８０℃〜８１℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１は室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、ナブメトンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例１１：ナプロキセンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ナプロキセンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
ナプロキセンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２５０．１ｍｇのナプロキセンおよび約０．７５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約７５０．９ｍｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固した。これらの結果は、ナプロキセンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
ナプロキセンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約６５０．５ｍｇのナプロキセンおよび約１．２ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．２３４ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３０℃〜約３９℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図９）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、ナプロキセンでは１５３℃〜１５４℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１は室温で液体であり、従って、２０℃未満の融点を有する。これらの結果は、ナプロキセンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例１２：ペントキシフィリンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、ペントキシフィリンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
ペントキシフィリンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２０８ｍｇのペントキシフィリン、約１．０ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約０．２ｍＬのイソソルビドジメチルエステル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１．０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、ペントキシフィリンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例１３：サルブタモールを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、サルブタモールを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
サルブタモールを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約６１ｍｇのサルブタモール、約０．６ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）、１．０ｍＬのイソソルビドジメチルエーテル（安定化剤として）および約１．０ｍＬ無水エタノール（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約１０ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４０℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１０）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、サルブタモールでは１５７℃〜１５８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１、イソソルビドジメチルエーテルおよび無水エタノールは、室温で液体であり、従って、全てが２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、サルブタモールを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例１４：サルメテロールを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、サルメテロールを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
サルメテロールを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１１ｍｇのキシナホ酸サルメテロール、約１．０ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約１．０ｍＬの無水エタノール（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．０４ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約４３℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１１）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、サルメテロールでは１３７℃〜１３８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１および無水エタノールは室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、サルメテロールを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例１５：シンバスタチンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、シンバスタチンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
シンバスタチンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約２００ｍｇのシンバスタチンおよび約２．５ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約５ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３２℃〜約４２℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１２）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、シンバスタチンでは１３５℃〜１３８℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１および無水エタノールは室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、シンバスタチンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例１６：テルミサルタンを含む固溶体医薬組成物
本実施例は、テルミサルタンを含む本明細書に開示されている固溶体医薬組成物の調製方法を示す。
テルミサルタンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約６０．１ｍｇのテルミサルタンおよび約２．０ｍＬのイソソルビドジメチルエーテル（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．０３ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。この製剤は透明な外観を有して凝固し、沈殿物を形成することなく再融解した。これらの結果は、テルミサルタンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
テルミサルタンを用いて本明細書に開示されている固溶体医薬組成物を調製するために、以下の方法を行った。約１６０．２ｍｇのテルミサルタン、約１．０ｍＬのＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、モノリノール酸グリセリル（室温の液体脂質として）および約１．０ｍＬの無水エタノール（安定化剤として）を容器に添加し、混合物の全ての成分が溶解するまで撹拌しながら約５０℃〜約６０℃に加熱した。約２．０３ｇのＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、４１℃〜４５℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含むワックス状固体（室温の固体脂質として）をこの溶液に添加し、溶け合うまで撹拌した。次いで、加熱した混合物を約３７℃〜約４０℃に冷却し、型に入れて等分し、室温に冷却した。あるいは、混合物を室温に冷却し、次いで型の中に等分するために、その後に約４０℃〜約４５℃に再加熱することができる。
この製剤は透明な外観を有して凝固した。また、ＤＳＣ分析は、約３４℃〜約４３℃の新しい広い融点温度範囲を示した（図１３）。この温度範囲は、個々の成分単体の温度範囲、すなわちＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）では４１℃〜４５℃、テルミサルタンでは２６１℃〜２６３℃とは異なっていた。ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１および無水エタノールは室温で液体であり、従って、どちらも２０℃未満の融点を有している。これらの結果は、テルミサルタンを含む本明細書に開示されている固溶体製剤が形成されたことを示している。
実施例１７：マクロファージ取り込み実験
本実施例は、本明細書に開示されている固溶体医薬組成物が、免疫系を優先的に治療用化合物の標的にすることをを示す。
Ｕ９３７単球細胞株の培養物を、細胞が９０％コンフルエントな単層に到達するまで、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加したＲＰＭＩ−１６４０中で増殖させた。次いで、これらの細胞をＰＭＡで処理し、細胞がマクロファージに分化するまで、３７℃のインキュベータ内、５％の二酸化炭素中でインキュベートした。マクロファージの単層を新鮮な培養液で洗浄し、次いで３ｍＬの以下の試験溶液、すなわちＡ）イブプロフェン、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４３／０１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）およびＰＥＧ４００を含む本明細書に開示されている固溶体製剤、Ｂ）イブプロフェン、菜種油およびエタノールを含む本明細書に開示されている液体製剤、Ｃ）イブプロフェン遊離酸、およびＤ）治療用化合物を含まない溶媒のうちの１つを添加した。４５分間のインキュベート後に、試験溶液の上澄み除去し、分析のために保存し、次いで細胞をＰＢＳで数回洗浄し、２サイクルの凍結融解で溶解した。試験溶液中に存在する治療用化合物、試験溶液の上澄み、および細胞溶解物画分の濃度をＨＰＬＣで測定した。マクロファージによって取り込まれた治療用化合物の割合を、以下の式：吸着された治療用化合物の割合（％）＝１００×（細胞溶解物から回収された化合物の質量）／（試験溶液中の送達された化合物の質量−試験溶液の上澄みから回収された化合物の質量）を用いて計算した。結果を以下の表１に示す。これらの結果は、このように製剤化されていない組成物に対して、本特許請求されている医薬組成物の製剤を用いると、マクロファージによる治療用化合物の平均取り込みが５５０％以上増加することを示している。
Figure 2016505625
実施例１８：胃の糜爛のための動物モデル
本明細書に開示されている医薬組成物が胃の刺激を減少させるか否かを評価するために、胃の糜爛マウスモデルを用いて実験を行った。
ＳＤラットを、それぞれ５匹の動物を含む７つの実験群に分けた。一晩絶食させた後、各群の動物に対して７種類の異なる治療のうちの１つを行った。Ａ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０溶媒のみを経口投与した。Ｂ群は対照であり、各マウスに溶媒／アジュバントのみを経口投与した（１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油の経管栄養）。Ｃ群は対照であり、各マウスに１５０ｍｇ／ｋｇのアスピリンを経口投与した。Ｄ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０に懸濁させた１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを経口投与した。Ｅ群は実験群であり、各マウスに１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４−１００）を投与した。Ｆ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース／０．５％ポリソルベート８０に懸濁させた１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを経口投与した。Ｇ群は実験群であり、各マウスに、２００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４−２００）を投与した。治療から４時間後に動物を屠殺し、出血の程度および粘膜糜爛病変部の重症度について胃を調べた。胃の刺激を、０：病変なし、１：充血、２：１箇所または２箇所の僅かな病変、３：３箇所以上の僅かな病変または深刻な病変、４：非常に深刻な病変としてスコア化した。Ｃ群（アスピリン治療対照群）（これを１００％に設定した）に対して５０％以上のスコアを、胃の刺激について陽性のスコアとみなした。
結果を表４に示す。Ｄ群（１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン治療対照群）およびＦ群（２００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン治療対照群）はそれぞれ、Ｃ群（アスピリン治療対照群）によって誘発されたものと同程度に深刻な７５％および９５％の胃の病変部を生じさせた。しかし、Ｅ群（ＢＣ１０５４−１００治療実験群）およびＧ群（ＢＣ１０５４−２００治療実験群）はそれぞれ、Ｃ群（アスピリン治療対照群）に関する病変部の深刻度の２０％および４０％の胃の病変部を生じさせた。これらの結果は、本明細書に開示されている医薬組成物では、治療用化合物が粘膜病変部を生じさせ、かつ胃の刺激を引き起こし得る程度が減少することを実証している。
Figure 2016505625
実施例１９：炎症性腸疾患のための動物モデル
炎症性腸疾患の治療における本明細書に開示されている医薬組成物の有効性を評価するために、ＴＢＳ誘発性大腸炎マウスモデルを用いて実験を行った。
Ｃ５７ＢＩ／６雄マウス（６〜７週齢）を、それぞれが少なくとも１０匹の動物を含む７つの実験群に分けた。０日目に、イソフルラン麻酔下でＴＮＢＳ（４ｍｇ）の５０％エタノール溶液１００μＬを直腸内投与して、Ｂ〜Ｇ群のマウスにおいて大腸炎を誘発させた。１日目〜５日目に、７種類の異なる治療薬のうちの１つを動物に１日１回または３回投与した。Ａ群は対照であり、各マウスにエタノール溶媒のみを経口投与した。Ｂ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース溶媒のみを経口投与した。Ｃ群は対照であり、各マウスに溶媒／アジュバントのみを経口投与した（１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油の経管栄養）。Ｄ群は対照であり、各マウスに３ｍｇ／ｋｇのプレドニゾロンを経口投与した。Ｅ群は対照であり、各マウスに１％メチルセルロース（１ｍＬ／ｋｇ）に懸濁させた２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（アジュバントなし）を経口投与した。Ｆ群は実験群であり、各マウスに２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４−２０）を投与した。Ｇ群は実験群であり、各マウスに３０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４−３０）を投与した。全ての動物の体重を毎日測定し、下痢および／または血便の存在について目視で評価した。３日目および５日目に、全ての動物においてビデオ内視鏡検査を用いて大腸炎の重症度を評価し、この検査では、画像を撮影し、盲検観察者が大腸炎の重症度を目視で、０：正常、１：血管分布の喪失、２：血管分布の喪失および脆弱性、３：脆弱性および糜爛、４：潰瘍化および出血とする０〜４のスケールでスコア化した。５日目の内視鏡検査後に、動物を屠殺し、結腸を取り出し、その長さおよび重量を測定した。血清試料を得、結腸を１０％ホルマリンで固定した。結腸組織のさらなる小片を回収し、重量を測り、液体窒素中で瞬間凍結した。
これらの実験の結果を表５に示す。Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）は、Ａ群（未治療エタノール対照群）と比較した場合、平均体重変化において統計的に有意な差を示し、全ての他の比較群は、平均体重変化において差を示さなかった。Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）は、Ａ群（未治療エタノール対照群）と比較した場合、平均結腸長さにおいて統計的に有意な減少を示した。さらに、Ｄ群（プレドニゾロン治療対照群）、Ｆ群（ＢＣ１０５４−２０治療実験群）およびＧ群（ＢＣ１０５４−３０治療実験群）は全て、Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）と比較した場合、平均結腸長さにおいて統計的に有意な増加を示した。Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）は、Ａ群（未治療エタノール対照群）と比較した場合、平均結腸重量において統計的に有意な増加を示したが、全ての他の比較群は、平均結腸重量において差を示さなかった。内視鏡検査大腸炎スコアに関しては、Ｄ群（プレドニゾロン治療対照群）は、Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）と比較した場合、３日目および５日目に統計的に有意な平均大腸炎スコアの減少を示した。同様の方法で、Ｆ群（ＢＣ１０５４−２０治療実験群）およびＧ群（ＢＣ１０５４−３０治療実験群）の両方が、Ｂ群（ＴＮＢＳ治療対照群）と比較した場合、５日目に統計的に有意な平均大腸炎スコアの減少を示した。これらの結果は、本明細書に開示されている医薬組成物が炎症性腸疾患の治療において有効であったことを示している。
Figure 2016505625
実施例２０：全身性関節炎のための動物モデル
本明細書に開示されている医薬組成物の関節炎の治療における有効性を評価するために、関節リウマチなどの全身性関節炎を模倣したα−コラーゲン抗体誘発性関節炎（ＡＣＡＩＡ）マウスのモデルを用いて実験を行った。
雄のＢＡＬＢ／ｃマウスを、それぞれが１０匹の動物を含む８つの群に分けた。調査０日目（調査開始日）に、関節炎の症状を誘発するために、８つの群全てのマウスに４種類のα−コラーゲンＩＩモノクローナル抗体（ＡＲＴＨＲＩＴＯＭＡＢ（商標）、MD Biosciences社）の２ｍｇの混合物を含む２００μＬの抗体溶液を静脈内注射し、次いで、調査３日目に１００μｇリポ多糖類（ＬＰＳ）を含有する溶液２００μＬを腹膜内注射した。各群を、以下のように０〜１１日目に毎日投与される対照もしくは試験治療に供した：１群のマウス（１Ｍ）を、１日３回投与される１％メチルセルロースを含有する溶媒製剤で経口治療し、２群のマウス（２Ｍ）を、１日１回投与される１０ｍｇ／ｋｇのエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ社）を含有する陽性対照製剤で腹膜内治療し、３群のマウス（３Ｍ）を、１日１回投与されるイブプロフェンおよび菜種油を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験液体製剤（BC1054 LF-RO）で経口治療し、４群のマウス（４Ｍ）を、１日３回投与されるイブプロフェンおよび菜種油を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験液体製剤（BC1054 LF-RO）で経口治療し、５群のマウス（５Ｍ）を、１日３回投与されるイブプロフェンおよびモノリノール酸グリセリル（ＭＡＩＳＩＮＥ（登録商標）３５−１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験液体製剤（BC1054 LF-MA）で経口治療し、６群のマウス（６Ｍ）を、１日３回投与されるイブプロフェンおよびカカオ脂を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験固体製剤（BC1054 LF-TO）で経口治療し、７群のマウス（７Ｍ）を、１日３回投与される２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを含む対照製剤１で経口治療し、８群のマウス（８Ｍ）を、１日３回投与されるイブプロフェンおよび３７℃〜４１℃の融点を有し、かつ飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）３９／０１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）を含むワックス状固体を含む２０ｍｇ／ｋｇの試験固体製剤（BC1054 LF-GE）で経口治療した（表６）。投与する用量は、各動物の体重が平均２０ｇであるという仮定に基づいて計算した。陽性対照（２Ｍ）が投与される動物に２００μＬを投与したこと以外は、一定体積の１００μＬを各マウスに投与した。
Figure 2016505625
関節炎の誘発の少し前の調査０日目ならびにその後の調査３〜７、９、１０および１２日目（試験終了日）に、全てのマウスおいて関節炎の発症および臨床検査を監視した。関節炎の発症を評価するために、関節炎スコアおよび足の厚さ（体積変動記録法）測定値の両方を得た。関節炎スコアは、０〜４のスケールの昇順の重症度（関節炎反応を全く示さない０段階、足首／手首の軽度だが確かな発赤および腫れまたは冒されている足の指の数に関わらず個々の足の指に限定された見かけ上の発赤および腫れを示す１段階、足首／手首の中度から深刻な発赤および腫れを示す２段階、足の指を含む足全体の発赤および腫れを示す３段階、および複数の関節が関与する最大に腫れ上がった肢を示す４段階）を用いる関節炎反応の目視評価に基づいていた。足の厚さを、足の肉球の真上であって踵骨の下の両後足について、ダイヤルキャリパ（Ｋｒｏｅｐｌｉｎ社、ドイツのミュンヘン）を用いて測定した。足の厚さの測定値の平均値を決定し、必要に応じて、チューキーの事後解析を含むＡＮＯＶＡによるデータ分析を適用して治療効果の有意性を決定した。
臨床検査には、体重の変化、皮膚、毛皮、眼、粘膜の状態、分泌物および排泄物（例えば下痢）の発生ならびに自律神経活動（例えば、流涙、流涎、起毛、瞳孔の大きさ、異常な呼吸パターン）が含まれていた。歩調の変化、姿勢および処置への反応ならびに奇異な行動、振戦、痙攣、睡眠および昏睡の存在にも留意した。調査終了時に血清を回収した。
全ての群において、３日目から関節炎の発生が増加した。１Ｍ動物群では、発生のピークは７日目であり、９／１０匹の動物が関節炎反応を示し、これは調査の終了時まで比較的一定のままであった。エタネルセプト治療群の２Ｍマウスでは、発生のピークは６日目であり、９／１０匹の動物が兆候を示したが、１２日目までに１／１０匹まで減少した。BC1054 LS-ROを１日１回または３回投与した３Ｍ群および４Ｍ群動物における関節炎のピークの発生は７日目であり（それぞれ９／１０および７／１０匹の動物）、これは、１２日目までに両群において４／１０匹のマウスまで減少した。BC1054 LS-MAを投与した５Ｍ群動物では、関節炎の発生のピークは６日目であり、８／１０匹の動物が冒され、その発生は、調査の終了まで６〜８匹の動物の間で変動した。６日目までに、BC1054 SF-TOを投与した６Ｍ群動物では、９／１０匹の動物が関節炎を呈したが、これも変動し、１２日目に７／１０匹で終了した。イブプロフェン治療群７Ｍでは、関節炎の発生ピークは６日目に記録され、８／１０匹の動物が冒され、これは、調査終了時まで比較的一定のままであった。BC1054 LS-GEを投与した８Ｍ群マウスは、６日目に発生ピークを呈し、９／１０匹の動物が関節炎の兆候を示したが、これは、１２日目までに４／１０匹まで減少した。
３日目のＬＰＳの増加後に、全ての群においてＬＰＳ投与に関連する臨床的兆候が発生した。この兆候は全ての群において１２日目までに消失した。この調査中に、死亡または溶媒治療群と試験項目治療群との体重における有意差は生じなかった。
平均の足の厚さの結果を表７に示す。１Ｍ（溶媒治療）群動物における平均の後足の厚さは、０日目に１．７２±０．０１であった。９日目に厚さは増加し、２．３３±０．１５でピークに達し、１２日目に２．１７±０．１１で終了した。エタネルセプト治療群の２Ｍマウスでは、平均の後足の厚さは０日目に１．７０±０．０２で開始した。６日目にこれが増加し、１．９６±０．０５でピークに達した後、１２日目に１．７７±０．０２に減少した。エタネルセプト治療により、陽性対照マウスと比較して、９日、１０日および１２日目に足の体積が有意に減少した。１日１回BC1054 LS-ROを投与した３Ｍ群では、後足の厚さは、０日目に１．７１±０．０２であった。７日目までに、この群における腫れは１．９６±０．０５でピークに達し、その後これは比較的一定のままであった。BC1054 LS-ROの投与後に、６日目および９日目に平均の足の腫れにおいて有意な減少が生じた。１日３回BC1054 LS-ROを投与した４Ｍ群における平均の後足の厚さは、（０日目の１．７０±０．０３から）１０日目に１．９７±０．０８まで増加し、足の体積は、１０日目から調査の終了時までに相対的に一定のままであった。１日３回BC1054 LS-ROを投与することにより、溶媒治療マウス（１Ｍ群）と比較して、６日、７日および９日目に平均の足の厚さは有意に減少した。BC1054 LS-MAで治療した５Ｍ群マウスは、７日目に足の体積がピークに達し（０日目の１．６９±０．０２から１．９７±０．０５）、この群では、溶媒治療群の１Ｍ動物と比較した場合、６日目および９日目に測定値が有意に減少した。BC1054 LS-TOで治療した６Ｍ群動物では、平均の後足の厚さは、０日目に１．７４±０．０１で開始した。これは７日目に２．０５±０．１０のピークまで増加した後、１２日目に１．９４±０．０６に減少した。BC1054 LS-TOで治療した動物（６Ｍ群）と溶媒対照で治療した動物（１Ｍ群）との間に有意差は記録されなかった。イブプロフェンを投与した群（７Ｍ群）では、後足の厚さは、０日目に１．７１±０．０２であった。７日目までに、この群における腫れは、２．１５±０．１０でピークに達した後、１２日目に２．０２±０．０８まで減少した。この群を溶媒対照群１Ｍと比較した際に、有意差は観察されなかった。BC1054 LS-GEで治療した８Ｍ群動物は、後足の厚さにおいて０日目の１．７２±０．０２から７日目の１．８５±０．０６への僅かな増加を呈し、これは比較的一定のままであり、１２日目に１．７７±０．０３で終了した。BC1054 LS-GEの投与により、６日、７日、９日、１０日および１２日目に溶媒対照（１Ｍ群）と比較して、動物（８Ｍ群）において足の腫れが有意に減少した。
Figure 2016505625
上記調査結果から、BC1054 LS-ROを１日１回投与した３Ｍ群動物、BC1054 LS-ROを１日３回投与した４Ｍ群動物、BC1054 LS-MAを１日３回投与した５Ｍ群動物およびBC1054 SF-GEを１日３回投与した８Ｍ群動物において顕著な抗関節炎活性が観察された。
実施例２１：心血管疾患の治療のための症例研究
高コレステロール血症（ＬＤＬ：４．３５ｍｍｏｌ／Ｌ）と診断された４９歳の男性に、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４）（６００ｍｇを１日２回）を７日間投与した。５日間の治療後に、この患者のＬＤＬレベルは、３．８９ｍｍｏｌ／Ｌまで正常化した。ＬＤＬレベルの正常化は、最後の検査での測定では、ＢＣ１０５４の投与を中断した後、２ヶ月間持続していた。
高コレステロール血症（ＬＤＬ：４．３１ｍｍｏｌ／Ｌ）と新たに診断された６０歳の男性に、ＬＤＬレベルを正常範囲内まで低下させるために、２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン、１０％エタノールおよび９０％亜麻仁油を含む本明細書に開示されている医薬組成物（ＢＣ１０５４）（１２００ｍｇを１日１回）のコースを行った。５日間の治療後に、この患者のＬＤＬレベルは、３．３６ｍｍｏｌ／Ｌまで低下した。この患者を１ヶ月間経過観察すると、ＢＣ１０５４をさらに投与していないにも関わらず、この男性のＬＤＬは、正常範囲内のままであった。
実施例２２：心血管疾患の治療
６２歳の女性は、コレステロールレベルが高いと診断された。医師は、このコレステロールレベルの高さは、高コレステロール血症によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているＰＰＡＲ−γ作動薬を含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているゲムフィブロジルを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、約１週間の治療試験後に、血中のコレステロールレベルの低下を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この女性の血中コレステロールレベルは正常範囲内のままであった。この高コレステロール血症症状の減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、例えば、脂質代謝異常症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高トリグリセリド血症、高カイロミクロン血症、複合型高脂血症、またはＩａ型高リポタンパク血症、Ｉｂ型高リポタンパク血症、Ｉｃ型高リポタンパク血症、ＩＩａ型高リポタンパク血症、ＩＩｂ型高リポタンパク血症、ＩＩＩ型高リポタンパク血症、ＩＶ型高リポタンパク血症およびＶ型高リポタンパク血症を含む高リポタンパク血症などの他の形態に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤのようなＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、核内受容体結合剤、またはフィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤のような高脂血症薬あるいは交感神経作用アミンなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
５８歳の男性は、胸痛、息切れおよび浮動性めまいを訴えた。医師は、この呼吸困難は、アテローム性動脈硬化症によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているＰＰＡＲ−γ作動薬を含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているゲムフィブロジルを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、約３週間の治療後に、この男性は、呼吸機能の改善および以前ほどの浮動性めまいがないことを示した。２ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、呼吸の改善および浮動性めまいがない状態が続いていること、ならびに最近は胸痛がないことを示した。このアテローム性動脈硬化症症状の減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、例えば、末梢血管疾患または狭窄症などの別の形態の血管閉塞性疾患に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤのようなＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、核内受容体結合剤、またはフィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤のような高脂血症薬あるいは交感神経作用アミンなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
アルコール依存症に悩んでいる６７歳の男性は、胸部圧迫感および左肩の痺れを訴えた。医師は、この胸部圧迫感および左肩の痺れは、アルコール性心筋症によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているＰＰＡＲ−γ作動薬を含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているゲムフィブロジルを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、約３週間の治療後に、この男性は、痺れの減少を示した。２ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、肩の感覚の改善が続き、かつ最近は胸部圧迫感が発症していないことを示した。このアルコール性心筋症症状の減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、例えば、先端巨大症、アミロイドーシス、シャーガス病、化学療法、糖尿病性心筋症、ヘモクロマトーシス、高血圧性心筋症、甲状腺機能亢進症、炎症性心筋症、虚血性心筋症、筋ジストロフィー、弁膜症性心筋症、全身性代謝性疾患に続発する心筋症、全身性栄養性疾患に続発する心筋症、冠動脈疾患または先天性心疾患のような外因性心筋症あるいは拡張型心筋症（ＤＣＭ）、肥大型心筋症（ＨＣＭまたはＨＯＣＭ）、催不整脈性右室心筋症（ＡＲＶＣ）、拘束型心筋症（ＲＣＭ）、心筋緻密化障害、孤発性心室緻密化障害、ミトコンドリアミオパチー、たこつぼ心筋症またはレフラー心内膜炎のような内因性心筋症などの心筋症に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤのようなＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、核内受容体結合剤、またはフィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤のような高脂血症薬あるいは交感神経作用アミンなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
７３歳の女性は、右脚の筋痙攣および冷覚を訴えた。医師は、この症状は大腿動脈炎によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているＰＰＡＲ−γ作動薬を含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているゲムフィブロジルを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、約３週間の治療後に、この女性は、脚の筋痙攣および冷覚の減少を示した。２ヶ月および３ヶ月後の検査で、この女性は、筋痙攣または冷覚がない状態が続いていることを示した。この動脈炎症状の減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、例えば、ビュルガー病、動脈炎、脳血管炎、チャーグ・ストラウス動脈炎、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、巨細胞性動脈炎、ゴルファー血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、川崎病、静脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎／多発性血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、血栓性静脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ウイルス感染に続発する血管炎、または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、再発性多発性軟骨炎またはベーチェット病などの結合組織病に続発する血管炎などの別の種類の血管炎に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤのようなＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、核内受容体結合剤、またはフィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤のような高脂血症薬あるいは交感神経作用アミンなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
３７歳の男性は、胸痛を訴えた。医師は、この胸痛は、心内膜炎によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているＰＰＡＲ−γ作動薬を含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この男性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているゲムフィブロジルを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この男性を治療した。この男性の状態を監視し、約１週間の治療後に、この男性は胸痛の減少を示した。１ヶ月および３ヶ月後の検査で、この男性は、胸痛がない状態が続いていることを示した。この心内膜炎症状の減少は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、例えば、炎症性心肥大または心筋炎などの別の種類の炎症性心疾患に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤのようなＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、核内受容体結合剤、またはフィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤のような高脂血症薬あるいは交感神経作用アミンなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
５９歳の女性は息切れを訴え、高血圧と診断された。医師は、この関節の硬直および腫れは、高血圧疾患によるものであると判断した。本明細書に開示されているイブプロフェンを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているＰＰＡＲ−γ作動薬を含む医薬組成物を１日３回経口投与して、この女性を治療した。あるいは、本明細書に開示されているゲムフィブロジルを含む医薬組成物を１日２回経口投与して、この女性を治療した。この女性の状態を監視し、約３週間の治療後に、この女性は、呼吸の改善および血圧が正常範囲内であることを示した。２ヶ月および３ヶ月後の検査で、この女性は、正常な呼吸および正常範囲内の血圧が続いていることを示した。この高血圧の低下は、本明細書に開示されている医薬組成物での治療の成功を示していた。本明細書に開示されている医薬組成物の同様の種類の経口投与を使用して、例えば、冠状動脈性心臓病、虚血性心疾患、鬱血性心不全、高血圧性心疾患、心臓弁膜症、高血圧症、心筋梗塞、糖尿病性心臓病、動脈瘤、塞栓症、剥離、偽動脈瘤、血管奇形、血管性母斑、血栓症、静脈瘤または脳卒中などの心血管疾患に罹患している患者を治療する。同様の方法で、例えば、サリチル酸誘導体ＮＳＡＩＤ、ｐ−アミノフェノール誘導体ＮＳＡＩＤ、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ、エノール酸誘導体ＮＳＡＩＤ、フェナム酸誘導体ＮＳＡＩＤのようなＮＳＡＩＤ、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、核内受容体結合剤、またはフィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤のような高脂血症薬あるいは交感神経作用アミンなどの本治療用化合物のいずれかを医薬組成物に製剤化し、上記のようにこの患者に投与する。
締めくくりとして、当然のことながら、本明細書の態様は具体的な実施形態を参照して強調されているが、当業者であれば、これらの開示されている実施形態は、本明細書に開示されている主題の原理の単に例示であることが容易に分かるであろう。従って、当然のことながら、開示されている主題は、決して本明細書に記載されている特定の方法論、手順および／または試薬などに限定されない。従って、本明細書の趣旨から逸脱することなく、本明細書中の教示に従って、開示されている主題に対する各種修正もしくは変更またはそれらの他の構成が可能である。最後に、本明細書中で使用されている用語は、単に特定の実施形態を記述するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではく、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義される。従って、本発明は、詳細に図示および記載されているものに限定されない。
本発明者らに知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の特定の実施形態が、本明細書に記載されている。当然のことながら、これらの記載されている実施形態の変形形態は、上記記載を読めば当業者には明らかである。本発明者は、当業者がそのような変形形態を適宜用いることを想定しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているものとは異なる方法で本発明が実施されることを企図している。従って、本発明は、本明細書に添付されている特許請求の範囲に列挙されている主題の全ての変形形態および均等物を適用法により認められるものとして含むものである。さらに、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形形態における上記実施形態の任意の組み合わせが本発明により包含される。
本発明の他の実施形態、要素または工程のグループ化は、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個々に、あるいは本明細書に開示されている他のグループの構成要素との任意の組み合わせで参照および特許請求することができる。グループの１つ以上の構成要素は、利便性および／または特許性を理由に、グループに含めたり、そこから削除したりすることができるものと想定される。任意のそのような包含または削除が生じた場合、本明細書は、そのグループを修正されたものとして含めるものとし、従って、添付の特許請求の範囲に使用されている全てのマーカッシュ群の記載を満たすものとする。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用されている特性、項目、量、パラメータ、性質、用語などを表わす全ての数は、「約」という用語により、全ての場合に修正されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用される「約」という用語は、そのように限定された特性、項目、量、パラメータ、性質または用語が、その指定された特性、項目、量、パラメータ、性質または用語の値の上下±１０％の範囲を包含することを意味する。従って、特に矛盾した記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値のパラメータは、変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用を制限しようとするものではなく、各数値の表示は、少なくとも、報告されている有効数字の数を考慮し、かつ通常の丸め技術を適用して解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数値の範囲および値が近似値であっても、具体的な例に示されている数値の範囲および値は、可能な限り正確に報告されている。但し、あらゆる数値の範囲または値は、本質的に、それらの各試験測定値に認められる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含む。本明細書における値の数値の範囲の記載は単に、その範囲に含まれる各個別の数値を個々に述べるのを省略する方法としての役割を担うものである。本明細書に明記しない限り、数値の範囲の各個々の値は、あたかも本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれている。
本発明を記載する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）に使用される「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」「その（前記）（ｔｈｅ）」という用語および同様の指示物は、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されているありとあらゆる例または例を表わす言葉（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く理解するためのものであり、特許請求の範囲に別段の記載がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいずれの言葉も、本発明の実施に必須なあらゆる特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
本明細書に開示されている具体的な実施形態は、「〜からなる（consisting of language）」または「本質的に〜からなる（consisting essentially of language）」という用語の使用により、特許請求の範囲においてさらに限定することができる。特許請求の範囲で使用されている場合、出願であるか補正による追加であるかに関わらず、「〜なる（consisting of）」という移行用語は、特許請求の範囲に記載されていないあらゆる要素、工程または成分を排除するものである。「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」という用語は、特許請求の範囲を、指定されている材料または工程および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えないものに限定するものである。そのように特許請求されている本発明の実施形態は、本明細書中に本質的かつ明確に記載されており、実施可能である。
本明細書で参照および特定されている全ての特許、特許公開公報および他の刊行物の開示内容全体が、例えば、本発明に関して使用され得るそのような刊行物に記載されている組成物および方法論を記載および開示するために、個々に、かつ明確に参照により本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は単に、本出願の出願日より前のそれらの開示のために提供されている。この点に関してはいずれも、本発明者らが、先願発明により、あるいはあらゆる他の理由のために、そのような開示に先行する権利がないということを認めるものとして解釈されるべきではない。これらの文献の日付に関する全ての記載または内容に関する表現は、本出願人に利用可能な情報に基づくものであり、これらの文献の日付または内容の正確性に関するいかなる承認も構成するものではない。

Claims (21)

  1. ａ）医薬組成物の約５重量％〜５５重量％を構成する、脂質レベルを正常化させる活性を有する１種以上の治療用化合物と、ｂ）前記医薬組成物の約３０重量％〜約７５重量％を構成する１種以上の室温の固体脂質と、ｃ）前記医薬組成物の約１重量％〜約２０重量％を構成する１種以上の室温の液体脂質とを含み、かつ３０℃以上の融点を有する、固溶体医薬組成物。
  2. 前記１種以上の治療用化合物は、前記医薬組成物の約２０重量％〜約３０重量％である、請求項１に記載の固溶体医薬組成物。
  3. 前記１種以上の室温の固体脂質は、前記医薬組成物の約３５重量％〜約４５重量％である、請求項１または請求項２に記載の固溶体医薬組成物。
  4. 前記１種以上の室温の液体脂質は、前記医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固溶体医薬組成物。
  5. 前記１種以上の治療用化合物は、ＮＳＡＩＤ、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲβ／δ作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬、グリタザール、リアノジン受容体拮抗薬、核内受容体結合剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブラート、スタチン、トコトリエノール、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤（樹脂）、コレステロール吸収阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、交感神経作用アミン、抗癌剤、メトホルミン、クルクミン、グリチルレチン酸、６−ショウガオール、抗生物質、抗蠕虫薬または抗マラリア薬である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固溶体医薬組成物。
  6. 前記１種以上の室温の固体脂質は、約４０℃〜約５０℃の融点を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固溶体医薬組成物。
  7. 前記１種以上の室温の固体脂質は、１種以上のグリセロ脂質を含む、請求項６に記載の固溶体医薬組成物。
  8. 前記１種以上のグリセロ脂質は、Ｃ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する１つの飽和もしくは不飽和脂肪酸、それぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する２つの飽和もしくは不飽和脂肪酸またはそれぞれがＣ１２〜Ｃ２４の炭素長さを有する３つの飽和もしくは不飽和脂肪酸を含むトリグリセリドを含む、請求項７に記載の固溶体医薬組成物。
  9. 前記１種以上の室温の固体脂質は、約４１℃〜４５℃の融点範囲を有する飽和Ｃ１０〜Ｃ１８トリグリセリドの混合物を含む、請求項８に記載の固溶体医薬組成物。
  10. 前記１種以上の室温の液体脂質は、１種以上の部分的に水素化された脂肪を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固溶体医薬組成物。
  11. 前記１種以上の室温の液体脂質は、１種以上のモノグリセリドを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固溶体医薬組成物。
  12. 前記１種以上のモノグリセリドは、モノリノール酸グリセリンを含む、請求項８に記載の固溶体医薬組成物。
  13. 前記固溶体医薬組成物は、１種以上の安定化剤および／または１種以上の中和剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の固溶体医薬組成物。
  14. 前記１種以上の安定化剤は、前記医薬組成物の約１重量％〜約５重量％を構成する、請求項１３に記載の固溶体医薬組成物。
  15. 前記１種以上の安定化剤は、液体グリコールポリマー、一価アルコール、イソソルビドジメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）を含む、請求項１４に記載の固溶体医薬組成物。
  16. 前記液体グリコールポリマーは、液体ＰＥＧポリマーおよび／または液体ＰＰＧポリマーである、請求項１５に記載の固溶体医薬組成物。
  17. 前記一価アルコールはエタノールである、請求項１５に記載の固溶体医薬組成物。
  18. 前記１種以上の中和剤は、前記医薬組成物の約５重量％〜５５重量％を構成する、請求項１３に記載の固溶体医薬組成物。
  19. 前記１種以上の中和剤は、１種以上の脂肪酸、酢酸ナトリウムまたはトリエタノールアミンを含む、請求項１８に記載の固溶体医薬組成物。
  20. 前記１種以上の脂肪酸は、Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸を含む、請求項１９に記載の固溶体医薬組成物。
  21. 前記Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸は、ステアリン酸を含む、請求項２０に記載の固溶体医薬組成物。
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