RU2667977C2 - Композиции твердых растворов и их применение при сильной боли - Google Patents
Композиции твердых растворов и их применение при сильной боли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2667977C2 RU2667977C2 RU2015134142A RU2015134142A RU2667977C2 RU 2667977 C2 RU2667977 C2 RU 2667977C2 RU 2015134142 A RU2015134142 A RU 2015134142A RU 2015134142 A RU2015134142 A RU 2015134142A RU 2667977 C2 RU2667977 C2 RU 2667977C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- weight
- pharmaceutical composition
- solid solution
- approximately
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 417
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 394
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 189
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 title claims abstract description 162
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 295
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 141
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 58
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 205
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 82
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 76
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 75
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 73
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 64
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 62
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 47
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 28
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 24
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 23
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 20
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 19
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 18
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 18
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 17
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 16
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 13
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 230000007845 axonopathy Effects 0.000 claims description 9
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 7
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001709 ictal effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000007827 neuronopathy Effects 0.000 claims description 7
- 206010072720 Medication overuse headache Diseases 0.000 claims description 5
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002596 Polyethylene Glycol 900 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- WECGLUPZRHILCT-HZJYTTRNSA-N rac-1-monolinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO WECGLUPZRHILCT-HZJYTTRNSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 350
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 322
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 196
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 230000004044 response Effects 0.000 description 108
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 104
- -1 alcohol monohydrates Chemical class 0.000 description 88
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 68
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 68
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 68
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 68
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 52
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 50
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 39
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 39
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 37
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 34
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 20
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 18
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 18
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- 239000000306 component Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 16
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 16
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 15
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 14
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 14
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 14
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 13
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 12
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 11
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 10
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 10
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 9
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2N=CSC2=C1 FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 8
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 8
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 8
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 8
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 8
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 8
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 235000002316 solid fats Nutrition 0.000 description 8
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 8
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 7
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 7
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 7
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 6
- DMCMOFCRZHRTKH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOCCOCCO.CCOCCOCCO DMCMOFCRZHRTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 6
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 6
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M elaidate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-M 0.000 description 6
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 6
- 229940066963 gamma-linolenate Drugs 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 6
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 6
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 5
- YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N GW 501516 Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1CSC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C)=C1 YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 5
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 102000001424 Ryanodine receptors Human genes 0.000 description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 5
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 5
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 5
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 5
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 5
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 5
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZOMQRBLCMDCEG-VIZOYTHASA-N 1-[(e)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-VIZOYTHASA-N 0.000 description 4
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 4
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024284 Apolipoprotein C-II Proteins 0.000 description 4
- 102100039998 Apolipoprotein C-II Human genes 0.000 description 4
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 4
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 4
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 4
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 4
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000942305 Zea mays Cytokinin dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 4
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether group Chemical group CO[C@@H]1[C@@H]([C@@H]2CC[C@H]([C@@H]3CC[C@]4(OO[C@]32[C@H](O1)O4)C)C)C SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 4
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 4
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 4
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 4
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 4
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KVYUBFKSKZWZSV-FPLPWBNLSA-N 1-[(9Z)-hexadecenoyl]glycerol Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO KVYUBFKSKZWZSV-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUSKJHCMMWAAHV-SANMLTNESA-N 220913-32-6 Chemical compound C1=C(O)C=C2C([Si](C)(C)C(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XUSKJHCMMWAAHV-SANMLTNESA-N 0.000 description 3
- 102400000352 Apolipoprotein B-48 Human genes 0.000 description 3
- 101800001976 Apolipoprotein B-48 Proteins 0.000 description 3
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 3
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 3
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 3
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 3
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 3
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 3
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 3
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 3
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 3
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 3
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010044210 PPAR-beta Proteins 0.000 description 3
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 3
- 229940121836 Phosphodiesterase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 description 3
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 description 3
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 description 3
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 3
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 3
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 3
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 3
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 3
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 3
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- PUAQLLVFLMYYJJ-ZETCQYMHSA-N cathinone Chemical compound C[C@H](N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229950002698 cathinone Drugs 0.000 description 3
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 3
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 3
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 3
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 3
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 3
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 3
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 3
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 3
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 3
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 3
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 3
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N lisdexamfetamine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- 229960001451 lisdexamfetamine Drugs 0.000 description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 3
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC([O-])=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 3
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 3
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 3
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 3
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 3
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 3
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 3
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 3
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- LJQBMYDFWFGESC-IONNQARKSA-N (4s,5s)-4-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound C[C@@H]1N=C(N)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 LJQBMYDFWFGESC-IONNQARKSA-N 0.000 description 2
- OQWKEEOHDMUXEO-UHFFFAOYSA-N (6)-shogaol Natural products CCCCCC=CC(=O)CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 OQWKEEOHDMUXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-MDZDMXLPSA-N 1-[(9E)-octadecenoyl]glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- ZXNAIPHYBVMMPY-KTKRTIGZSA-N 1-erucoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ZXNAIPHYBVMMPY-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVQGQHXFWUBOAU-KTKRTIGZSA-N 1-nervonoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO NVQGQHXFWUBOAU-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCRKLOZHGPFFJ-WAYWQWQTSA-N 2,3-dihydroxypropyl (z)-tetradec-9-enoate Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARCRKLOZHGPFFJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- KFWNEOJLDXABRC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl icosa-2,4,6,8,10-pentaenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(=O)OCC(O)CO KFWNEOJLDXABRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INEPAWKRVXYLTC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO INEPAWKRVXYLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylthio)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(O)=O IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 2-Arachidonoyl Glycerol Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OC(CO)CO RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMHYVXGZRGOICM-AUYXYSRISA-N 2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UMHYVXGZRGOICM-AUYXYSRISA-N 0.000 description 2
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKVCSHRLYCDSFD-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecanoyloxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC IKVCSHRLYCDSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTZRBLIYNMYTC-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecanoyloxypropyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC UWTZRBLIYNMYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYEXIVKYDZIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCCO FYEXIVKYDZIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFWOTZXBYVPIF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO ABFWOTZXBYVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCNPGCHIKPSUSP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O VCNPGCHIKPSUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylamino-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCO ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTNFLUQQANUSLR-UHFFFAOYSA-N 2-octanoyloxyethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC HTNFLUQQANUSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 2R-gamma-tocotrienol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 2
- MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N Arachidonoyl dopamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 MVVPIAAVGAWJNQ-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUFVGXQOJGFIFL-IFNWOZJISA-N C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)(=O)O.C(C(C)O)O Chemical compound C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)(=O)O.C(C(C)O)O LUFVGXQOJGFIFL-IFNWOZJISA-N 0.000 description 2
- JFFKFAXZKXUFRJ-IFNWOZJISA-N C(CO)O.C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)(=O)O Chemical compound C(CO)O.C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)(=O)O JFFKFAXZKXUFRJ-IFNWOZJISA-N 0.000 description 2
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 2
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 2
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- LRKATBAZQAWAGV-UHFFFAOYSA-N Hexatriacontylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O LRKATBAZQAWAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000843809 Homo sapiens Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical group C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 206010044608 Trichiniasis Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- OQWKEEOHDMUXEO-BQYQJAHWSA-N [6]-Shogaol Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 OQWKEEOHDMUXEO-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 2
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 2
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 2
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 2
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 2
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 2
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N cathine Chemical compound C[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N 0.000 description 2
- 229960003609 cathine Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 2
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCC(O)=O PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N delta8-THC Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N emodepside Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N 0.000 description 2
- 229960001575 emodepside Drugs 0.000 description 2
- 108010056417 emodepside Proteins 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 2
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 2
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 2
- 229940074050 glyceryl myristate Drugs 0.000 description 2
- 229940096898 glyceryl palmitate Drugs 0.000 description 2
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 2
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZGXQKWQIKFIBT-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JZGXQKWQIKFIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 2
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058587 lactokinins Proteins 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 229950005798 metiazinic acid Drugs 0.000 description 2
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N monepantel Chemical compound C([C@@](C)(NC(=O)C=1C=CC(SC(F)(F)F)=CC=1)C#N)OC1=CC(C#N)=CC=C1C(F)(F)F WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229950003439 monepantel Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N octacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940119519 peg-32 stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940119517 peg-6 stearate Drugs 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940010310 propylene glycol dioleate Drugs 0.000 description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 229940100459 steareth-20 Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 2
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004936 sulfamethoxypyridazine Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N triacontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003982 trichinellosis Diseases 0.000 description 2
- 201000007588 trichinosis Diseases 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 2
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical class O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol;2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1.C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N 0.000 description 1
- FVXDCNFHHUUREB-UHFFFAOYSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z)-1-amino-2-hydroxydocosa-7,10,13,16-tetraen-3-one Chemical compound C(CCCC=C/CC=C/CC=C/CC=C/CCCCC)(=O)C(O)CN FVXDCNFHHUUREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical group OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCHHHSMPMLNVGS-UHFFFAOYSA-N 1-Butyl-3-(1-naphthoyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCC)C=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VCHHHSMPMLNVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPCOKIYJYGMDN-DOFZRALJSA-N 1-arachidonoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OCC(O)CO DCPCOKIYJYGMDN-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICVZGXPPMTJCG-LTKCOYKYSA-N 2,3-dihydroxypropyl (6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-6,9,12,15-tetraenoate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(=O)OCC(O)CO YICVZGXPPMTJCG-LTKCOYKYSA-N 0.000 description 1
- XSQSIJOKSPPKKS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(=O)OCC(O)CO XSQSIJOKSPPKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPZDMBULYMDQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl pentadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QSKPZDMBULYMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRCAFAXMVNJRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl tridecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO CLRCAFAXMVNJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 2-[(1r,2r,5r)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CC[C@@H](O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 0.000 description 1
- GUPZQWXDAQTEDV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-(2-oxo-6-phenylhexan-3-yl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(NC1=O)=NC2=C1N=CN2C(C(C)=O)CCCC1=CC=CC=C1 GUPZQWXDAQTEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXDRRNXOWQXJI-XTOJRFFLSA-N 2-[(6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-6,9,12,15-tetraenoyl]oxypropyl (6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-6,9,12,15-tetraenoate Chemical compound C(CCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)(=O)OCC(C)OC(CCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)=O FDXDRRNXOWQXJI-XTOJRFFLSA-N 0.000 description 1
- YJYQHAIGIMXQSD-NSDKMMGWSA-N 2-[(6z,9z,12z)-octadeca-6,9,12-trienoyl]oxypropyl (6z,9z,12z)-octadeca-6,9,12-trienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC YJYQHAIGIMXQSD-NSDKMMGWSA-N 0.000 description 1
- ONXCNBUPZHJDCQ-QYCRHRGJSA-N 2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC ONXCNBUPZHJDCQ-QYCRHRGJSA-N 0.000 description 1
- YKWUHIIUSMLACX-DOPDDKBTSA-N 2-[(9z,12z,15z)-octadeca-9,12,15-trienoyl]oxypropyl (9z,12z,15z)-octadeca-9,12,15-trienoate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC YKWUHIIUSMLACX-DOPDDKBTSA-N 0.000 description 1
- RCRCTBLIHCHWDZ-DOFZRALJSA-N 2-arachidonoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC(CO)CO RCRCTBLIHCHWDZ-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- FRPJSHKMZHWJBE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitro-N-pyridin-4-ylbenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 FRPJSHKMZHWJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFSVAOMVBYXXBW-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxyethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCC HFSVAOMVBYXXBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCC ZVUNTIMPQCQCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJAAHRHCJQYUKD-UHFFFAOYSA-N 2-heptadecanoyloxyethyl heptadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC BJAAHRHCJQYUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIEWGQFCESQNBK-UHFFFAOYSA-N 2-hexanoyloxyethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCC XIEWGQFCESQNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKNRLFRQWDXUQD-HZJYTTRNSA-N 2-hydroxyethyl (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO KKNRLFRQWDXUQD-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCO CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBLFQQQLPYAQCP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCO CBLFQQQLPYAQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTSCGXRCRJPMR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl pentadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO ZLTSCGXRCRJPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSGAVLPIGSPIZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl tridecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO FFSGAVLPIGSPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRBDRUXEQZCIB-UHFFFAOYSA-N 2-nonanoyloxyethyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCC OWRBDRUXEQZCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEMDXOYRWHZUCG-UHFFFAOYSA-N 2-octadecanoyloxypropyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC JEMDXOYRWHZUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 2R-delta-tocotrienol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NDFKBGWLUHKMFY-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-anilino-2-methoxyphenyl)sulfamoyl]-2-thiophenecarboxylic acid methyl ester Chemical compound S1C=CC(S(=O)(=O)NC=2C(=CC(NC=3C=CC=CC=3)=CC=2)OC)=C1C(=O)OC NDFKBGWLUHKMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXXEUARVHTWQF-DLBZAZTESA-N 3-hydroxy-2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(CCCCC)=CC(=O)C([C@H]2[C@@H](CCC(C)=C2)C(C)=C)=C1O WDXXEUARVHTWQF-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUIMTGOQCQTPF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]sulfonylethyl]benzamide Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JFUIMTGOQCQTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-(methylthio)-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010049714 Abdominal migraine Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 102100027840 Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002703 Anterior Spinal Artery Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 241000182988 Assa Species 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000011708 Avulsion fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYANIXZCGSTHF-UHFFFAOYSA-N C(C(C)O)O.C(CCCCCCCC)(=O)O.C(C(C)O)O Chemical compound C(C(C)O)O.C(CCCCCCCC)(=O)O.C(C(C)O)O SZYANIXZCGSTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKTWWJKGDLJDH-UHFFFAOYSA-N CC(O)CO.CCCCCCCCC(O)=O Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCC(O)=O YFKTWWJKGDLJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNYTTWHATWSEW-UHFFFAOYSA-N CC(O)CO.CCCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCC(O)=O RZNYTTWHATWSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZJTGYHTLHTHX-CKKCRWTASA-N CC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CC Chemical compound CC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CC QCZJTGYHTLHTHX-CKKCRWTASA-N 0.000 description 1
- RGJUQCIUJXFDLV-HUYIQXHZSA-N CCCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCC Chemical compound CCCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCC RGJUQCIUJXFDLV-HUYIQXHZSA-N 0.000 description 1
- UWZLLGIIFOLALO-RYOQUFEFSA-N CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC UWZLLGIIFOLALO-RYOQUFEFSA-N 0.000 description 1
- IBJSFCWILUNBRE-VMNXYWKNSA-N CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC IBJSFCWILUNBRE-VMNXYWKNSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 206010008138 Cerebral venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HVUCKZJUWZBJDP-UHFFFAOYSA-N Ceroplastic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HVUCKZJUWZBJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071380 Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000032106 Complicated migraine Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000698136 Homo sapiens Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001035752 Homo sapiens Hydroxycarboxylic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039356 Hydroxycarboxylic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJALUIVHRYQQB-XFDQAQKOSA-N Icariin Natural products O(C)c1ccc(C2=C(O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)C(=O)c3c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)c(C/C=C(\C)/C)c3O2)cc1 TZJALUIVHRYQQB-XFDQAQKOSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- JDNLPKCAXICMBW-UHFFFAOYSA-N JWH 018 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCC)C=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 JDNLPKCAXICMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 206010050219 Lumbar radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010068836 Metabolic myopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 241001503699 Muscovy duck parvovirus Species 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- DIBJPKPIMHBNDD-UHFFFAOYSA-N N-octanoylanthranilic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O DIBJPKPIMHBNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- BRZANEXCSZCZCI-UHFFFAOYSA-N Nifenazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 BRZANEXCSZCZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUOXKJOUJWJBY-UHFFFAOYSA-N OCC(O)CO.CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RRUOXKJOUJWJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 206010067633 Peripheral nerve lesion Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N Piceatannol Natural products Oc1ccc(C=Cc2c(O)c(O)c3CCCCc3c2O)cc1O IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002564 Polyethylene Glycol 3500 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002571 Polyethylene Glycol 4500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002586 Polyethylene Glycol 7000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 241001272996 Polyphylla fullo Species 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000036992 Psychogenic pain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037764 Radiation myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N SR 144528 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=CC(C(=O)N[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@@]2(C)C3)(C)C)=N1 SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048762 Tooth infection Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000035562 Wallenberg syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- FFVXQGMUHIJQAO-UHFFFAOYSA-N [9-hydroxy-6-methyl-3-(5-phenylpentan-2-yloxy)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophenanthridin-1-yl] acetate Chemical compound C=1C=2NC(C)C3CCC(O)CC3C=2C(OC(C)=O)=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 FFVXQGMUHIJQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N aleglitazar Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229950010157 aleglitazar Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N alpha-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(/CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)\C)(C)CCc2c1C RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N 0.000 description 1
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940077927 altace Drugs 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-M amino sulfate Chemical compound NOS([O-])(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 231100000877 autonomic nervous system dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- MYTWFJKBZGMYCS-NQIIRXRSSA-N bay 60-7550 Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(NN12)=NC(=O)C1=C(C)N=C2[C@H]([C@@H](C)O)CCCC1=CC=CC=C1 MYTWFJKBZGMYCS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960004277 benorilate Drugs 0.000 description 1
- FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N benorilate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- 229940076134 benzene Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- QBEUXDWEKIOSIL-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-amino-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1N=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1N QBEUXDWEKIOSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000027499 body ache Diseases 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N cannabigerol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N cannabigerol Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940041750 cesamet Drugs 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000006918 chronic maxillary sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229950001647 clometacin Drugs 0.000 description 1
- DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N clometacin Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 238000005383 combined COSY/NOESY Methods 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N cositecan Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N delta-tocotrienol Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCOC1(C)CCc2cc(O)cc(C)c2O1)C)C)C BTNBMQIHCRIGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N derquantel Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N 0.000 description 1
- 229950004278 derquantel Drugs 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 1
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEFIFWEOSUTKV-UHFFFAOYSA-N dimethylheptylpyran Chemical compound CC1(C)OC2=CC(C(C)C(C)CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)C2 QBEFIFWEOSUTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 description 1
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004016 elaidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- RKVJGZJHCNRWPN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-(2-ethoxyethoxy)ethanol;2-(2-hydroxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOCC.OCCOCCO.CCOCCOCCO RKVJGZJHCNRWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- KKNRLFRQWDXUQD-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol linoleate Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCCO KKNRLFRQWDXUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 231100000573 exposure to toxins Toxicity 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- 208000004967 femoral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960002524 firocoxib Drugs 0.000 description 1
- FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N firocoxib Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OCC1CC1 FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N gamma-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008303 genetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940080812 glyceryl caprate Drugs 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940095098 glycol oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N heptacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229940082170 ibuprofen 200 mg Drugs 0.000 description 1
- TZJALUIVHRYQQB-XLRXWWTNSA-N icariin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TZJALUIVHRYQQB-XLRXWWTNSA-N 0.000 description 1
- TZJALUIVHRYQQB-UHFFFAOYSA-N icariine Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TZJALUIVHRYQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000004343 lateral medullary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N levonantradol Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C(OC(C)=O)C=2[C@@H]3C[C@H](O)CC[C@H]3[C@H](C)NC=2C=1)CCC1=CC=CC=C1 FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N 0.000 description 1
- 229950005812 levonantradol Drugs 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-AVQMFFATSA-N linoelaidic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-AVQMFFATSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229940080268 lotensin Drugs 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- DAHIQPJTGIHDGO-IAGOWNOFSA-N mesembrine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@]1(CCC(=O)C2)[C@@H]2N(C)CC1 DAHIQPJTGIHDGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- DAHIQPJTGIHDGO-UHFFFAOYSA-N mesembrine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CCC(=O)C2)C2N(C)CC1 DAHIQPJTGIHDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SYHGEUNFJIGTRX-UHFFFAOYSA-N methylenedioxypyrovalerone Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(=O)C(CCC)N1CCCC1 SYHGEUNFJIGTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 1
- 230000009525 mild injury Effects 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- XXKNHBAFFJINCK-RVEJDSBJSA-N monascin Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(O[C@@]1(C)C1=O)=O)C(=O)CCCCC)C2=C1COC(\C=C\C)=C2 XXKNHBAFFJINCK-RVEJDSBJSA-N 0.000 description 1
- GFSMXLMQRWMHON-UHFFFAOYSA-N monascin Natural products CCCCCC(=O)C1C2C=C3C=C(OC=C3C(=O)C2(C)OC1=O)C=CC GFSMXLMQRWMHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKQHOXMDCDAPT-UHFFFAOYSA-N monascusone B Natural products CC=CC1=CC2=C(CO1)C(=O)C3(C)OC(=O)C(C3C2)C(=O)C GIKQHOXMDCDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 1
- 229940118178 monopril Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1s)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Polymers CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O YKQOSKADJPQZHB-YNWHQGOSSA-N 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical group 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960002187 nifenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N oxametacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)NO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 230000037325 pain tolerance Effects 0.000 description 1
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 201000005989 paraneoplastic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- CDRPUGZCRXZLFL-OWOJBTEDSA-N piceatannol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(\C=C\C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 CDRPUGZCRXZLFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229950004769 pipebuzone Drugs 0.000 description 1
- XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N pipebuzone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1(CCCC)CN1CCN(C)CC1 XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 208000000813 polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003135 prenol lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCTQVYWFDGKBFZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol tridecanoic acid Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCC(O)=O VCTQVYWFDGKBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- VLEUZFDZJKSGMX-ONEGZZNKSA-N pterostilbene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 VLEUZFDZJKSGMX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VLEUZFDZJKSGMX-UHFFFAOYSA-N pterostilbene Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 VLEUZFDZJKSGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002979 radial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- NEIMTOOWBACOHT-UHFFFAOYSA-N rufigallol Chemical compound O=C1C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(O)=C2O NEIMTOOWBACOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003313 saccharo lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N sapienic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N saroglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(C=2C=CC(SC)=CC=2)=CC=C1C MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229950006544 saroglitazar Drugs 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000007841 sensory neuronopathy Effects 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000001321 subclavian vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N trans-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000658 ulnar nerve Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011722 γ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N γ-tocotrienol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-WAZJVIJMSA-N 0.000 description 1
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011729 δ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N δ-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 ODADKLYLWWCHNB-LDYBVBFYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию твердого раствора для лечения состояния сильной боли, состоящую из ибупрофена, фармацевтически приемлемых триглицеридов, имеющих температуру плавления в диапазоне от 41°С до 45°С, одного или более моноглицерида, включающего глицерина монолинолеат, полиэтиленгликоля. Также раскрывается применение фармацевтической композиции для лечения состояния сильной боли. 4 н. и 42 з.п. ф-лы, 13 ил., 22 пр., 7 табл.
Description
Эта частично продолжающаяся заявка в соответствии с § 120 раздела 35 Сводов законов США испрашивает приоритет обычной патентной заявки США 13/365824, зарегистрированной 3 февраля 2012 года, частично продолжающейся заявки, которая испрашивает приоритет патентной заявки PCT/GB2011/052115, зарегистрированной 31 октября 2011 года, заявки на международный патент, которая испрашивает приоритет заявки GB 1018289.7, зарегистрированной 29 октября 2010 года, и испрашивает приоритет патентной заявки США 13/365828, зарегистрированной 3 февраля 2012 года, и испрашивает приоритет заявки GB 1113730.4, зарегистрированной 10 августа 2011 года, заявки GB 1113729.6, зарегистрированной 10 августа 2011 года, заявки GB 1113728.8, зарегистрированной 10 августа 2011 года, и заявки GB 1101937.9, зарегистрированной 4 февраля 2011 года и эта частично продолжающаяся заявка в соответствии с § 119 раздела 35 Сводов законов США испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США 61/752309, зарегистрированной 14 февраля 2013 года, и предварительной патентной заявки США 61/752356, зарегистрированной 14 января 2013 года, содержание каждой из которых приводится в настоящем изобретении путем ссылки на них.
Боль представляет собой субъективное и очень неоднозначное ощущение, которое сигнализирует индивидууму, что произошло или возможно происходит в данный момент повреждение ткани. Боль может быть кратковременной, продолжающейся только до тех пор, пока не удаляется вредное раздражающее воздействие, вызывающее боль, или пока не излечивается небольшое повреждение или патология, или может ощущаться после заживления повреждения, продолжаясь в течение нескольких месяцев или более. Ответная болевая реакция включает в себя как физиологические, так и психологические компоненты. Ответная болевая реакция вызывает широкий спектр ощущений, которые могут быть описаны как тупое болевое ощущение, резкое колющее ощущение, ощущение жара, холода или ощущение попеременно ледяного холода и жара, ощущение покалывание или зуда или ощущение онемения. Боль можно ощущать в одной области тела, такой как спина, живот или грудь, или во всем теле, например, когда при гриппе болят все мышцы тела.
В США сильная боль является наиболее распространенной причиной для индивидуума проконсультироваться у лечащего врача. Сильная боль является главным симптомом многих заболеваний и может значительно ухудшить качество жизни человека и его общую работоспособность. По этой причине, сильная боль представляет собой важную для здравоохранения проблему, для решения которой требуются значительные средства.
Современные методы терапии для лечения сильной боли ограничены, и они обычно включают введение множества препаратов, хотя при этом врачи осознают, что полностью купировать боль не удастся, и качество жизни не будет полностью восстановлено. Эти методы терапии могут требовать частого дозирования, могут быть связаны с нежелательными системными побочными эффектами и, как правило, они не обеспечивает достаточного облегчения. Поэтому, все еще сохраняется потребность в терапевтическом подходе, разработанном специально для лечения сильной боли, который бы обеспечивал длительное непрерывное облегчение при сведении к минимуму вероятности возникновения системных побочных эффектов и межлекарственных взаимодействий.
В настоящем изобретении раскрываются фармацевтические композиции твердых растворов и способы лечения индивидуума, страдающего от состояния сильной боли. Описанные в изобретении фармацевтические композиции приготавливают способом, который дает возможность получить систему доставки липид-адъювант, позволяющую доставить обладающее болеутоляющей активностью терапевтическое соединение таким образом, чтобы оно более эффективно ингибировало ответную болевую реакцию. Итогом является улучшение результатов лечения состояния сильной боли.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, фармацевтическую композицию твердого раствора, включающую терапевтическое соединение, один или более твердых при комнатной температуре липидов. Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора может дополнительно включать один или более жидких при комнатной температуре липидов, один или более стабилизаторов, один или более нейтрализаторов или любую их комбинацию. Терапевтическое соединение может обладать противовоспалительной активностью.
Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, способ приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора. Раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора. В аспектах этого способа, для того чтобы получить раствор, применяют нагревание для растворения терапевтического соединения в одном или более жидких при комнатной температуре липидах. В других аспектах этого способа, стадия (a) включает контактирование раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами и/или одним или более стабилизаторами и/или одним или более нейтрализаторами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в липидах.
Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли, где способ включает стадию введения индивидууму, если он в этом нуждается, раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора, где введение приводит в результате к уменьшению интенсивности симптома, связанного с состоянием сильной боли, вследствие чего происходит лечение индивидуума.
Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают применение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора в производстве лекарственного препарата для лечения сильной боли.
Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают описанную в изобретении фармацевтическую композицию твердого раствора для применения при лечении сильной боли.
Другие аспекты настоящего изобретения раскрывают применение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора для лечения сильной боли.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) раскрытых в изобретении композиций твердых растворов, включающих ибупрофен. Фигура 1A представляет собой кривую ДСК отдельно взятого ибупрофена, характеризующегося температурой плавления в диапазоне от 75°C до 78°C; фигура 1B представляет собой кривую ДСК отдельно взятого GELUCIE® 43/01, характеризующегося температурой плавления в диапазоне от 41°C до 45°C; фигура 1С представляет собой кривую ДСК среды, включающей GELUCIE® 43/01, MAISINE® 35-1 и ПЭГ 400, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 38°C и от 41°C до 45°C; фигура 1D представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 44°C; фигура 1E представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-2, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 43°C; фигура 1F представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 42°C; фигура 1G представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 38°C; фигура 1H представляет собой кривую ДСК композиции ибупрофена LA 35-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 42°C.
На фигуре 2 представлена кривая ДСК композиции артеметера LA 2-15-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C.
На фигуре 3 представлена кривая ДСК композиции аспирина LA 3-86-3, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C.
На фигуре 4 представлена кривая ДСК композиции дантролена LA 3-104-2, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 39°C.
На фигуре 5 представлена кривая ДСК композиции диклофенака LA 3-103, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C.
На фигуре 6 представлена кривая ДСК композиции фенофибрата LA 2-19, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 39°C.
На фигуре 7 представлена кривая ДСК композиции лидокаина LA 3-101-2, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 40°C.
На фигуре 8 представлена кривая ДСК композиции набуметона LA 3-105-1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C.
На фигуре 9 представлена кривая ДСК композиции напроксена LA 1-23-5, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 30°C до 39°C.
На фигуре 10 представлена кривая ДСК композиции сальбутамола LA 1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 40°C.
На фигуре 11 представлена кривая ДСК композиции салметерола LA 1-23-7, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 43°C.
На фигуре 12 представлена кривая ДСК композиции симвастатина LA 3-83-3, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 32°C до 43°C.
На фигуре 13 представлена кривая ДСК композиции телмисартана LA 1, характеризующейся температурой плавления в диапазоне от 34°C до 43°C.
ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение раскрывает композиции твердых растворов, применяемых для получения лекарственных форм большого числа терапевтических соединений. Композиции твердых растворов представляют собой твердые кристаллические вещества, включающие матрицу из материала растворителя (который может быть твердым при нормальных температурах) и растворенные вещества, молекулы которых расположены случайным образом и не в упорядоченном положении. Раскрытые в изобретении фармацевтические композиции твердых растворов выполняют функцию системы доставки, которая позволяет более эффективно доставить или таргетировать раскрытое в изобретение терапевтическое соединение в конкретный тип клеток, ткань, орган или область тела способом, который более эффективно ингибирует болевую реакцию. Это ингибирование позволяет улучшить результаты лечения сильной боли.
Например, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может облегчить доставку раскрытого в изобретении терапевтического соединения в макрофаги. Макрофаги существуют на пересечении двух фундаментальных путей, являясь главными клетками в иммунной системе, а также в липидном метаболизме. Что касается иммунной системы, то большинство патогенов имеют компонент поверхности, содержащий липид, который макрофаг распознает и затем поглощает. Один возможный механизм, который позволяет достигать этого селективного поиска тканей-мишеней, заключается в том, что раскрытые в изобретении фармацевтические композиции могут предназначаться для использования преимуществ активности хиломикронов. Хиломикроны представляют собой относительно крупные липопротеиновые частицы, имеющие диаметр от 75 нм до 1200 нм. Включая в себя триглицериды (85-92%), фосфолипиды (6-12%), холестерин (1-3%) и аполипопротеины (1-2%), хиломикроны переносят липиды пищи из кишечника в другие места в организме. Хиломикроны представляют собой одну из пяти основных групп липопротеинов, при этом другие группы образуют VLDL, IDL, липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины высокой плотности (HDL), которые позволяют жирам и холестерину передвигаться внутри раствора на водной основе кровотока.
В процессе пищеварения, жирные кислоты и холестерин подвергаются обработке в желудочно-кишечном тракте в результате воздействия панкреатических соков, включающих липазы, и эмульгированию с помощью солей желчных кислот с образованием мицелл. Эти мицеллы обеспечивают абсорбцию липида в виде свободных жирных кислот абсорбирующими клетками тонкого кишечника, называемыми энтероцитами. В результате попадания в энтероциты, триглицериды и холестерин объединяются в образующиеся хиломикроны. Образующиеся хиломикроны состоят в основном из триглицеридов (85%) и содержат некоторое количество холестерина и холестериновых эфиров. Основной компонент аполипопротеина представляет собой аполипопротеин B-48 (APOB48). Эти образующиеся хиломикроны высвобождаются в результате экзоцитоза из энтероцитов в млечные капилляры, лимфатические сосуды, берущие начало в ворсинках тонкого кишечника, и затем секретируются в кровоток в месте соединения грудного лимфатического протока с левой подключичной веной.
При циркуляции в лимфе и крови, хиломикроны обмениваются компонентами с HDL. HDL служит донором аполипопротеина C-II (APOC2) и аполипопротеина E (APOE) для образующегося хиломикрона и таким образом превращает его в зрелый хиломикрон (часто называемый просто "хиломикроном"). APOC2 является кофактором активности липопротеинлипазы (LPL). Как только запасы триглицеридов распределены, хиломикрон возвращает APOC2 в HDL (но сохраняет APOE), и в результате становится остаточным хиломикроном, имеющим в этот момент размер только 30-50 нм. APOB48 и APOE имеют важное значение для идентификации остаточного хиломикрона в печени при эндоцитозе и распаде на липопротеины (VLDL, LDL и HDL). Эти липопротеины подвергаются обработке и хранятся компетентными клетками, включающими, например, гепациты, адипоциты и макрофаги. Таким образом, не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что, при пероральном введении, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может превращаться в мицеллу при нахождении в желудочно-кишечном тракте, абсорбироваться энтероцитами и объединяться в возникающие хиломикроны, оставаться связанной с остаточными хиломикронами, захваченными печенью, и, в конечном счете, может загружаться в макрофаги, которые присутствуют в воспаленных тканях.
В качестве другого примера, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может облегчать доставку раскрытого в изобретении терапевтического соединения в дендритные клетки. Один возможный механизм, который позволяет достигать этого селективного поиска тканей-мишеней, заключается в том, что раскрытые в изобретении фармацевтические композиции могут предназначаться для использования преимуществ эндоцитической/фагоцитической активности дендритных клеток. Дендритные клетки представляют собой иммуноциты, образующие часть иммунной системы млекопитающего. Главной функцией дендритных клеток является переработка антигенного материала и передача его на поверхность для других клеток иммунной системы. Таким образом, дендритные клетки функционируют как антиген представляющие клетки, которые действуют в качестве мессенджеров между врожденным и приобретенным иммунитетом. Дендритные клетки присутствуют в тканях, находящихся в контакте с внешней средой, таких как, например, кожа (где существует специальный тип дендритных клеток, называемый клетками Лангерганса) и внутренняя поверхность носа, легких, желудка и кишечника. Эти клетки можно также обнаружить в незрелом состоянии в крови. После активации, они мигрируют в лимфатические узлы, где они взаимодействуют с Т-клетками и В-клетками и в результате инициируют и формируют адаптивную ответную иммунную реакцию. Известно, что дендритные клетки подвергают эндоцитозу и фагоцитозу липидные частицы в качестве части их процессов мониторинга состояния окружающей среды и представления антигена. Не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что при местном или ингаляционном введении, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может проникать в кожу или внутреннюю поверхность носа, легких, желудка и кишечника, подвергаться эндоцитозу/фагоцитозу под воздействием дендритных клеток и, в конечном счете, загружаться в Т-клетки и/или В-клетки, которые присутствуют в воспаленных тканях.
Помимо таргетированной доставки раскрытого в изобретении терапевтического соединения, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора обладает преимуществом, связанным с различными температурами плавления разнообразных используемых липидов. Путем подбора типов и количеств добавляемых липидов, может быть приготовлена раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция, которая является практически твердым веществом при комнатной температуре, но плавится, когда ее температура достигает температуры человеческого тела, как в случае, например, после ее проглатывания. Получающаяся расплавленная композиция легко образует мицеллы, которые абсорбируются кишечником, объединяются в хиломикроны и, в конечном счете, абсорбируются макрофагами или поглощаются дендритными клетками, как описано выше.
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо прочего, композицию твердого раствора. Раскрытую в изобретении композицию твердого раствора обычно вводят в виде фармацевтически приемлемой композиции. Используемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемая" относится к любому молекулярному образованию или композиции, которая не вызывает побочного, аллергического или другого неблагоприятного или нежелательного ответного действия при введении индивидууму. Используемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемая композиция" является синонимом "фармацевтической композиции" и означает терапевтически эффективную концентрацию активного ингредиента, такого как, например, любого из раскрытых в изобретении терапевтических соединений. Раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию применяют в медицинских и ветеринарных целях. Фармацевтическая композиция может быть введена индивидууму только сама по себе, или в комбинации с другими дополнительными активными ингредиентами, средствами, лекарственными средствами или гормонами.
Для того чтобы влиять на фармакодинамику раскрытого в изобретении терапевтического соединения, композиция твердого раствора должна обладать тремя характерными особенностями. Во-первых, по меньшей мере, один липид в композиции твердого раствора должен быть получен, по меньшей мере, из одной жирной кислоты, в которой длина углеродной цепи составляет более 12 и менее 24 углеродных атомов и, поэтому, она подходит для абсорбции на протяжении путей энтероцитов. Жирные кислоты с длиной цепи меньше чем C12-C24 не образуют матрицу липид-лекарственное средство, и, поэтому, лекарственное средство поглощается организмом в результате обычного процесса абсорбции. Жирные кислоты с длиной цепи больше чем C12-C24, хотя и образуют матрицы липид-лекарственное средство, но не могут быть абсорбированы, и лекарственное средство вымывается из композиции твердого раствора и удаляется из организма через желудочно-кишечный тракт.
Во-вторых, терапевтическое соединение само по себе должно обладать липофильностью, которая позволяет ему образовывать матрицу твердого раствора с C12-C24 липидом. Как будет указано ниже, эта липофильность может быть присущей для терапевтического соединения (составы растворимого в липиде лекарственного средства), или могут быть использованы некоторые добавки, которые позволяют получать широкий спектр растворимых в липиде лекарственных средств в матрице (составы лекарственного средства в форме свободной кислоты/свободного основания, составы солевой формы лекарственного средства и комбинированные составы лекарственного средства).
В-третьих, терапевтическое соединение само по себе должно влиять на биологию некоторых типов клеток, которые подвергают контакту с композицией твердого раствора с липид-адъювантными свойствами, и которые, в конце концов, циркулирует в организме. Такие структуры включают хиломикрон, частицы LDL и частицы HDL. Подвергаемые контактированию типы клеток могут включать макрофаги, дендритные клетки и липоциты и раковые клетки. Ткани, которые имеют высокое поверхностное содержание липидов, могут также быть преимущественными мишенями. Они включают нервные ткани и мозг.
Настоящее изобретение раскрывает четыре общих типа композиций твердых растворов, а именно: составы растворимого в липиде лекарственного средства, составы лекарственного средства в форме свободной кислоты/свободного основания, составы солевой формы лекарственного средства и комбинированные составы лекарственного средства. Композиции твердых растворов, приготовленные с использованием состава растворимого в липиде лекарственного средства, требуют только липидный компонент для введения раскрытого в изобретении терапевтического соединения в композицию твердого раствора. Не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что растворимые в липидах лекарственные средства обычно будут растворяться в липиде при нагревании. При охлаждении, можно полагать, что липидный компонент и лекарственное средство будут образовывать матрицы липид-лекарственное средство, сформированные так, что лекарственное средство заключено в липидную оболочку. Так как имеют место только гидрофобные взаимодействия, то отсутствует упорядоченное расположение этих матриц липид-лекарственное средство, что приводит к композиции твердого раствора (то есть отсутствует кристаллизация в классическую твердую форму).
Обычно, в составе растворимого в липиде лекарственного средства используют терапевтические соединения, имеющие величину logP приблизительно 3,0 или более. Не ограничивающие примеры включают артемизинин, такой как артеэфир, артеметер, артемизинин, артесунат и дигидроартемизинин; фибрат, такой как безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат и гемфиброзил; и статин, такой как аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.
В составе растворимого в липиде лекарственного средства не используется или не требуется поверхностно-активное вещество. Кроме того, в составе растворимого в липиде лекарственного средства не используется или не требуется растворитель не на основе липида.
Композиции твердых растворов, приготовленных с использованием состава лекарственного средства в форме свободной кислоты/свободного основания, требуют наличия стабилизатора помимо липидного компонента для введения раскрытого в изобретении терапевтического соединения в композицию твердого раствора. Терапевтическое соединение в форме свободной кислоты или свободного основания может растворяться в липиде при нагревании, но при охлаждении до комнатной температуры будет кристаллизоваться с образованием классической твердой композиции. Это происходит из-за термодинамических свойства этих смесей сохранять на более низком уровне энергию твердой фазы. Для приготовления композиции твердого раствора необходимо добавлять стабилизатор для стабилизации лекарственного средства и предотвращения перехода твердого раствора в классическую твердую фазу при охлаждении. Не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что стабилизатор заключает в оболочку матрицы липид-лекарственное средство при их образовании. Эта оболочка препятствует взаимодействиям между матрицами и тем самым предотвращает упорядочения, необходимые для образования кристаллической матрицы твердофазной композиции. По этой причине, переход в твердую фазу не происходит и образуется композиция твердого раствора. Таким образом, стабилизаторы представляют собой соединение, которое обеспечивает термодинамический барьер для перехода в классическую твердую фазу или пролонгирует этот переход в такой степени, что он не происходит. Примеры стабилизаторов включают жидкие полиэтиленгликоли, диметиловый эфир изосорбида, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол), моногидраты спиртов.
Обычно, в составе лекарственного средства в форме свободной кислоты/свободного основания используют терапевтические соединения, имеющие величину logP от приблизительно 2,2 до приблизительно 3,0. Не ограничивающие примеры включают нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) и эфир аминобензойной кислоты. NSAID включает салицилатное производное, парааминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты (оксикам), производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2). Эфир аминобензойной кислоты включает амилокаин, бензокаин, бутакаин, бутамбен, хлорпрокаин, диметокаин, лидокаин, меприлкаин, метабутетамин, метабутоксикаин, ортокаин, прилокаин, пропоксикаин, прокаин (новокаин), проксиметакаин, ризокаин и тетракаин.
Композиции твердых растворов, приготовленных с использованием состава солевой формы лекарственного средства, требуют наличия нейтрализатора помимо липидного компонента для введения раскрытого в изобретении терапевтического соединения в композицию твердого раствора. Солевая форма терапевтического соединения может растворяться в липиде при нагревании, но при охлаждении до комнатной температуры будет кристаллизоваться с образованием классической твердой композиции. Это происходит из-за термодинамических свойства этих смесей сохранять на более низком уровне энергию твердой фазы. Для приготовления композиции твердого раствора необходимо добавлять нейтрализатор для нейтрализации солевой формы лекарственного средства и предотвращения перехода твердого раствора в классическую твердую фазу при охлаждении. Не приводя в качестве доказательства какую-либо теорию, тем не менее, можно предположить, что нейтрализатор удаляет заряды, присутствующие на солевых формах лекарственных средств. Эта нейтрализация препятствует ионным взаимодействиям между матрицами и тем самым предотвращает упорядочения, необходимые для образования кристаллической матрицы твердофазной композиции. По этой причине, переход в твердую фазу не происходит и образуется композиция твердого раствора. Таким образом, нейтрализаторы представляют собой соединение, которое обеспечивает термодинамический барьер для перехода в классическую твердую фазу или пролонгирует этот переход в такой степени, что он не происходит.
Нейтрализаторы включают жирные кислоты для лекарственных средств в форме солей присоединения основания и триэтиламин для лекарственных средств в форме солей присоединения кислоты. Степень нейтрализации зависит от количества нейтрализатора, добавляемого к составу. Для полной нейтрализации, к составу добавляют один эквивалент нейтрализатора. Для частичной нейтрализации, добавляют меньше одного эквивалента нейтрализатора. Частичная нейтрализация предпочтительна при приготовлении состава с замедленным высвобождением. После введения, часть лекарственного средства моментально становится доступной для организма (мгновенная биодоступность), в то время как биодоступность другой части замедляется до тех пор, пока эта часть не будет нейтрализована с помощью нейтрализатора. Нейтрализатор может быть также добавлен в избыточном количестве, то есть в количестве более чем один эквивалент. Кроме нейтрализации солевой формы лекарственного средства, избыточные количества нейтрализатора могут также позволять корректировать температуру плавления композиции твердого раствора.
Обычно, в составе солевой формы лекарственного средства используют терапевтические соединения, имеющие величину logP приблизительно 2,2 или менее. Не ограничивающие примеры включают антагонисты рецептора рианодина, такие как азумолен и дантролен; и антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, телмисартан и валсартан.
Композиции твердых растворов могут также включать различные комбинации растворимых в липиде лекарственных средств, лекарственных средств в форме свободной кислоты/свободного основания и солевых форм лекарственных средств. В зависимости от используемых лекарственных средств, такие составы, помимо липидного компонента и лекарственного средства, могут также включать стабилизатор, нейтрализатор или и тот и другой.
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо прочего, терапевтическое соединение. Терапевтическое соединение представляет собой соединение, которое оказывает фармакологическое действие или другое непосредственное действие при постановке диагноза, курсе лечения, уменьшении отрицательных последствий, терапии или предотвращении заболевания, или воздействует на структуру или любую функцию организма человека или животных. Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может быть использовано в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата соли, например гидрохлорида. Кроме того, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может быть получено в виде рацематов или в виде индивидуальных энантиомеров, включающих R- или S-энантиомер. Так, раскрытое в изобретение терапевтическое соединение может включать только R-энантиомер, только S-энантиомер или комбинацию и R-энантиомера и S-энантиомера терапевтического соединения. Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противовоспалительным действием.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать сильную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать сильную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать сильную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать ноцицептивную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать ноцицептивную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать ноцицептивную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором, на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать соматическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать соматическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать соматическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать висцеральную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать висцеральную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать висцеральную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать патологическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать патологическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать патологическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать нейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать нейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать нейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать центральную нейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать центральную нейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать центральную нейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать периферическую нейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать периферическую нейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать периферическую нейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать мононейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать мононейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать мононейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать множественную мононейропатийную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать множественную мононейропатийную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать множественную мононейропатийную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать полинейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать полинейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать полинейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать вегетативную нейропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать вегетативную нейропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать вегетативную нейропатическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать невралгическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать невралгическую болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать невралгическую болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при комплексном региональном болевом синдроме. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при комплексном региональном болевом синдроме, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакции при комплексном региональном болевом синдроме на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать отраженную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать отраженную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать отраженную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать деафферентационную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать деафферентационную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать деафферентационную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать дисфункциональную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать дисфункциональную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать дисфункциональную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать головную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать головную болевую реакцию, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать головную болевую реакцию на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В одном варианте осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при мигрени. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при мигрени, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, 95%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение обладает противоболевым действием, способным снижать болевую реакцию при мигрени на величину в диапазоне, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 60% до приблизительно 100%, от приблизительно 70% до приблизительно 100%, от приблизительно 80% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 60% до приблизительно 90%, от приблизительно 70% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь величину log P, указывающую на то, что соединение растворимо в органическом растворителе. Используемый в изобретении термин "величина log P" относится к десятичному логарифму коэффициента распределения (P) для соединения и является критерием липофильности. Обычно, P определяется как отношение концентраций неионизированного соединения в двух фазах смеси из двух несмешивающихся растворителей при равновесии. Таким образом, log P = Log 10 (P), где P = [растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 1] / [растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 2]. По отношению к органической и водной фазам, величина log P соединения является постоянной для данной пары водного и органического растворителей, и ее значение может быть определено эмпирически одним из нескольких методов межфазного распределения, известных любому специалисту в этой области, включающих например, метод встряхиваемой колбы, метод ВЭЖХ и метод исследования поверхности раздела между двумя несмешивающимися растворами электролитов (ITIES).
В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P, указывающее на то, что соединение является практически растворимым в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P, указывающее на то, что соединение, например, по меньшей мере, 50% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере, 60% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере, 70% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере, 80% растворимо в органическом растворителе или, по меньшей мере, 90% растворимо в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P, указывающее на то, что соединение может быть, например, от приблизительно 50% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе, от приблизительно 60% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе, от приблизительно 70% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе, от приблизительно 80% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе или от приблизительно 90% до приблизительно 100% растворимо в органическом растворителе.
В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P, например, более чем 1,1, более чем 1,2, более чем 1,4, более чем 1,6, более чем 1,8, более чем 2,0, более чем 2,2, более чем 2,4, более чем 2,6, более чем 2,8, более чем 3,0, более чем 3,2, более чем 3,4 или более чем 3,6. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P в диапазоне, например, от 1,8 до 4,0, от 2,0 до 4,0, от 2,1 до 4,0, от 2,2 до 4,0 или от 2,3 до 4,0, от 2,4 до 4,0, от 2,5 до 4,0, от 2,6 до 4,0 или от 2,8 до 4,0. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P в диапазоне, например, от 3,0 до 4,0 или от 3,1 до 4,0, от 3,2 до 4,0, от 3,3 до 4,0, от 3,4 до 4,0, от 3,5 до 4,0 или от 3,6 до 4,0. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь значение log P в диапазоне, например, от 2,0 до 2,5, от 2,0 до 2,7, от 2,0 до 3,0 или от 2,0 до 2,5.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь участок полярной поверхности, который является гидрофобным. Используемый в изобретении термин "участок полярной поверхности" относится к суммарной поверхности над всеми полярными атомами в структуре соединения и является критерием гидрофобности. Обычно, эти полярные атомы включают, например, кислород, азот и присоединенные к ним водороды. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь участок полярной поверхности размером, например, менее чем 8,0 нм2, менее чем 7,0 нм2, менее чем 6,0 нм2, менее чем 5,0 нм2, менее чем 4,0 нм2 или менее чем 3,0 нм2. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь участок полярной поверхности, например, от 3,0 нм2 до 6,5 нм2, от 3,0 нм2 до 6,0 нм2, от 3,0 нм2 до 5,5 нм2, от 3,0 нм2 до 5,0 нм2, от 3,0 нм2 до 4,5 нм2, от 3,5 нм2 до 6,5 нм2, от 3,5 нм2 до 6,0 нм2, от 3,5 нм2 до 5,5 нм2, от 3,5 нм2 до 5,0 нм2, от 3,5 нм2 до 4,5 нм2, от 4,0 нм2 до 6,5 нм2, от 4,0 нм2 до 6,0 нм2, от 4,0 нм2 до 5,5 нм2 или от 4,0 нм2 до 5,0 нм2, от 4,0 нм2 до 4,5 нм2 или от 4,5 нм2 до 5,5 нм2. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может иметь участок полярной поверхности, например, от 2,0 нм2 до 6,5 нм2, от 2,0 нм2 до 6,0 нм2, от 2,0 нм2 до 5,5 нм2, от 2,0 нм2 до 5,0 нм2, от 2,0 нм2 до 4,5 нм2, от 2,5 нм2 до 6,5 нм2, от 2,5 нм2 до 6,0 нм2, от 2,5 нм2 до 5,5 нм2, от 2,5 нм2 до 5,0 нм2 или от 2,5 нм2 до 4,5 нм2.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID). NSAID образуют большую группу терапевтических соединений с болеутоляющими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. NSAID снижают воспаление за счет блокирования циклооксигеназы. NSAID включают, без ограничения, ацеклофенак, ацеметацин, актирит, алкофенак, алминопрофен, амфенак, алоксипирин, аминофеназон, антрафенин, аспирин, азапропазон, бенорилат, беноксапрофен, бензидамин, бутибуфен, целекоксиб, хлортеноксацин, холин салицилат, клометацин, декскетопрофен, диклофенак, дифлунизал, эморфазон, эпиризол, этодолак, эторикоксиб, феклобузон, фелбинак, фенбуфен, фенклофенак, флурбипрофен, глафенин, гидроксилэтил салицилат, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лактил фенетидин, локсопрофен, люмиракоксиб, мефенамовую кислоту, мелоксикам, метамизол, метиазиновую кислоту, мофебутазон, мофезолак, набуметон, напроксен, нифеназон, нифлумовую кислоту, оксаметацин, фенацетин, пипебузон, пранопрофен, пропифеназон, проквазон, протизиновую кислоту, рофекоксиб, салициламид, салсалат, сулиндак, супрофен, тиарамид, тиноридин, толфенамовую кислоту, валдекоксиб и зомепирак.
NSAID могут быть классифицированы на основе их химической структуры или механизма действия. Неограничивающие примеры NSAID включают салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1) и селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2). NSAID может представлять собой профен. Примеры подходящего салицилатного производного включают, без ограничения, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), дифлунизал и салсалат. Примеры подходящего п-аминофенольного производного включают, без ограничения, парацетамол и фенацетин. Примеры подходящего производного пропионовой кислоты включают, без ограничения, алминопрофен, беноксапрофен, декскетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, Ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен. Примеры подходящего производного уксусной кислоты включают, без ограничения, ацеклофенак, ацеметацин, актирит, алкофенак, амфенак, клометацин, диклофенак, этодолак, фелбинак, фенклофенак, индометацин, кеторолак, метиазиновую кислоту, мофезолак, набуметон, напроксен, оксаметацин, сулиндак и зомепирак. Примеры подходящего производного эноловой кислоты (оксикама) включают, без ограничения, дроксикам, изоксикам, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам и теноксикам. Примеры подходящего производного фенамовой кислоты включают, без ограничения, флуфенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту и толфенамовую кислоту. Примеры подходящих селективных ингибиторов COX-2 включают, без ограничения, целекоксиб, эторикоксиб, фирококсиб, люмиракоксиб, мелоксикам, парацетамол (ацетоминофен), парекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой агонист PPARα. Примеры подходящего агониста PPARα включают, без ограничения, пириниксик (WY 14643), GW6471, и фибрат.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение представляет собой агонист PPARβ/δ. Примеры подходящего агониста PPARβ/δ включают, без ограничения, тетрадецилтиоуксусную кислоту (TTA). GSK0660, GSK3787, GW501516 (GW-501,516, GW1516, GSK-516 и эндуробол), GW0742 и GW610742X.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой агонист PPARγ. Примеры подходящего агониста PPARγ включают, без ограничения, монасцин, тиазолидиндионы, такие как росиглитазон, пиоглитазон и троглитазон и T0070907. Другие подходящие агонисты PPARγ описаны в патентном документе Masson and Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses, US 2011/0195993, содержание которого приводится в настоящем изобретении путем ссылки на него.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой глитазар (двойной агонист α и γ PPAR). Примеры подходящего глитазара включают, без ограничения, алеглитазар, мураглитазар, сароглитазар и тесаглитазар.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой иммуносупрессивное лекарственное средство. Примеры подходящего иммуносупрессивного лекарственного средства включают, без ограничения, азатиоприн и микофеноловую кислоту.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой лекарственное средство, способствующее выведению мочевой кислоты. Примеры подходящего лекарственного средства, способствующего выведению мочевой кислоты, включают, без ограничения, бензбромарон.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой агликон. Примеры подходящего лекарственного средства агликон включают, без ограничения, пицеатаннол, пиносилвин, птеростилбен и ресвератрол.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой каннабидиол. Примеры подходящего лекарственного средства, способствующего выведению мочевой кислоты, включают, без ограничения, фитоканнабиноид, эндоканнабиноид и синтетический каннабиноид. Фитоканнабиноид включает тетрагидроканнабинол (такой как, например, дельта-9-тетрагидроканнабинол (δ9-THC, THC) и дельта-8-тетрагидроканнабинол (δ8-THC)), каннабидиол, каннабинол, каннабигерол, тетрагидроканнабиварин, каннабидиварин и каннабихромен. Эндоканнабиноид включает арахидоноилэтаноламин (анандамид или AEA), 2-арахидоноилглицерин (2-AG), 2-арахидоноилглицериновый эфир (ноладиновый эфир), N-арахидоноилдопамин (NADA), виродгамин (OAE) и лизофосфатидилинозитол (LPI). Синтетический каннабиноид включает дронабинол (маринол), набилон (цесамет), сативекс, римонабант (SR141716), JWH-018, JWH-073, CP-55940, диметилгептилпиран, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, левонантрадол (нантродолум) и AM-2201.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой средство, связывающее ядерный рецептор. Примеры подходящего средства, связывающего ядерный рецептор, включают, без ограничения, средство, связывающее рецептор ретиноевой кислоты (RAR), средство, связывающее ретиноидный X рецептор (RXR), средство, связывающее печеночный рецептор Х (LXR) и средство, связывающее витамин D.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой антагонист рецепторов ангиотензина II. Примеры подходящего антагониста рецепторов ангиотензина II включают, без ограничения, азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, телмисартан и валсартан.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ингибитор ацетилхолинэстеразы (ACE). Примеры подходящего ингибитора ACE включают, без ограничения, сульфгидрилсодержащее средство, дикарбоксилатсодержащее средство, фосфонатсодержащее средство, касокинин и лактокинин. Сульфгидрилсодержащее средство включает каптоприл (капотен) и зофеноприл. Дикарбоксилатсодержащее средство включает эналаприл (вазотек/ренитек), рамиприл (алтаце/прилаце/рамаце/рамивин/ триатек/тритаце), хинаприл (аккуприл), периндоприл (коверсил/ацеон), лизиноприл (листрил/лоприл/новатек/принивил/ зестрил), беназеприл (лотензин), имидаприл (танатрил), зофеноприл (зофекард) и трандолаприл (мавик/одрик/гоптен). Фосфонатсодержащее средство включает фосиноприл (фоситен/моноприл).
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ингибитор фосфодиэстеразы. Примеры подходящего ингибитора фосфодиэстеразы включают, без ограничения, селективный ингибитор PDE 1, селективный ингибитор PDE 2, селективный ингибитор PDE 3, селективный ингибитор PDE 4, селективный ингибитор PDE 5 и селективный ингибитор PDE 10. Селективный ингибитор PDE 1 включает випроцетин. Селективный ингибитор PDE 2 включает BAY 60-7550 (2-[(3,4-диметоксифенил)метил]-7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-фенилбутил]-5-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(1H)-он), EHNA (эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин), оксиндол и PDP (9-(6-фенил-2-оксогекс-3-ил)-2-(3,4-диметоксибензил)-пурин-6-он). Селективный ингибитор PDE3 включает анагрелид, цилостазол, эноксимон, инамринон и милринон. Селективный ингибитор PDE4 включает дротаверин, ибудиласт, лутеолин, месембрин, пикламиласт, рофлумиласт и ролипрам. Селективный ингибитор PDE5 включает аванафил, дипиридамол, икариин, 4-Метилпиперазин, пиразолопиримидин-7-1, силденафил, тадалафил, уденафил и варденафил. Селективный ингибитор PDE10 включает папаверин.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой фибрат. Фибраты образуют класс амфипатических карбоновых кислот, способных модифицировать уровень липидов. Эти терапевтические соединения применяют при ряде метаболических нарушений. Одним неограничивающим применением является их использование в качестве антигиперлипидемического средства, которое может понижать уровни, например, триглицеридов и LDL, а также повышать уровни HDL. Примеры подходящего фибрата включают, без ограничения, безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой статин. Статины (или ингибиторы HMG-CoA редуктазы) образуют класс терапевтических соединений, применяемых для понижения уровней LDL и/или холестерина путем ингибирования фермента HMG-CoA редуктазы, которая играет главную роль в продукции холестерина в печени. Для компенсации пониженной доступности холестерина, повышается синтез печеночных рецепторов LDL, что приводит к повышенному выведению частиц LDL из крови. Примеры подходящего статина включают, без ограничения, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой токотриенол. Токотриенолы образуют другой класс ингибиторов HMG-CoA редуктазы, и они могут применяться для снижения уровней LDL и/или холестерина путем индуцирования активации печеночного рецептора LDL или снижения уровней LDL в плазме. Примеры подходящего токотриенола включают, без ограничения, γ-токотриенол и δ-токотриенол.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ниацин. Ниацины образуют класс терапевтических соединений, способных модифицировать уровни липидов. Например, ниацин может понижать LDL путем ингибирования печеночной диацилглицерол-ацилтрансферазы 2, уменьшать синтез триглицеридов и секрецию VLDL через рецептор HM74 и HM74A или GPR109A. Эти терапевтические соединения применяют при ряде метаболических нарушений. Одним неограничивающим применением является его использование в качестве антигиперлипидемического средства, которое может ингибировать распад жиров в жировой ткани. Так как ниацин блокирует распад жиров, он вызывает увеличение содержания свободных жирных кислот в крови и, вследствие этого, снижает секрецию липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и холестерина печенью. Путем снижения уровней VLDL, ниацин может также повышать уровень HDL в крови. Примеры подходящего ниацина включают, без ограничения, аципимокс, ниацин, никотинамид и витамин B3.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой секвестрант желчных кислот. Секвестранты желчных кислот (называемые также смолами) образуют класс терапевтических соединений, применяемых для связывания конкретных компонентов желчи в желудочно-кишечном тракте. Они нарушают печеночно-кишечную рециркуляцию желчных кислот путем секвестирования их и предотвращения их реабсорбции из кишок. Секвестранты желчных кислот особенно эффективны для снижения LDL и холестерина путем секвестирования содержащих холестерин желчных кислот, высвобождающихся в кишечнике, и предотвращения их реабсорбции из кишечника. Кроме того, секвестранты желчных кислот могут также повышать уровни HDL. Примеры подходящего секвестранта желчных кислот включают, без ограничения, холестирамин, колесевелам и колестипол.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ингибитор абсорбции холестерина. Ингибиторы абсорбции холестерина образуют класс терапевтических соединений, которые ингибируют абсорбцию холестерина из кишечника. Пониженная абсорбция холестерина приводит к повышенной регуляции LDL-рецепторов на поверхности клеток и повышенному усвоению LDL-холестерина в этих клетках, таким образом понижая уровни LDL в плазме крови. Примеры подходящего ингибитора абсорбции холестерина включают, без ограничения, эзетимид, фитостерол, стерол и станол.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой ингибитор абсорбции жира. Ингибиторы абсорбции жира образуют класс терапевтических соединений, которые ингибируют абсорбцию жира из кишечника. Пониженная абсорбция жира уменьшает калорийность потребляемой пищи. В одном аспекте, ингибитор абсорбции жира ингибирует липазу поджелудочной железы, фермент, который разрушает триглицериды в кишечнике. Примеры подходящего ингибитора абсорбции жира включают, без ограничения орлистат.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой симпатомиметический амин. Симпатомиметические амины образуют класс терапевтических соединений, которые имитируют действия трансмиттерных веществ симпатической нервной системы, таких как катехоламины, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и/или допамин. Симпатомиметический амин может действовать в качестве α-адренергического агониста, β-адренергического агониста, допаминергического агониста, ингибитора моноаминоксидазы (MAO) и ингибитора COMT. Такие терапевтические соединения применяют, помимо прочего, для лечения задержки очередного сердечного сокращения, низкого кровяного давления или даже для отсрочки преждевременных родов. Примеры подходящего симпатомиметического амина включают, без ограничения, кленбутерол, сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин и пропилгекседрин. α-Адренергический агонист включает фенилеприн, пропилгекседрин и псевдоэфедрин. β-Адренергический агонист включает кленбутерол, добутамин, эфедрин, изопротеренол и сальбутамол. Допаминергический/норэпинефринергический агонист включает кокаин (ингибитор обратного захвата допамина (DA)/норэпинефрина (NE)), лисдексамфетамин (ингибитор обратного захвата 5HT/DA/NE), метилфенидат (ингибитор обратного захвата DA/NE) и метилендиоксипировалерон (ингибитор обратного захвата DA/NE). Средство, высвобождающее нейротрансмиттер, включает амфетамин (средство, высвобождающее DA/NE), бензилпиперазин (средство, высвобождающее DA/NE), катин (средство, высвобождающее DA/NE), катинон (средство, высвобождающее DA/NE), метамфетамин (средство, высвобождающее DA/NE), меткатинон (средство, высвобождающее DA/NE), 4-метиламинорекс (средство, высвобождающее DA/NE), пемолин, фенметразин (средство, высвобождающее DA/NE) и фенетиламин (средство, высвобождающее DA/NE).
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой антагонист рецептора рианодина. Примеры антагониста рецептора рианодина включают, без ограничения, азумолен и дантролен.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой противоопухолевое лекарственное средство. Примеры подходящего противоопухолевого лекарственного средства включают, без ограничения, алкилирующее средство, антиметаболит, растительный алкалоид и терпеноид, ингибитор топоизомеразы и цитотоксический антибиотик. Алкилирующее средство включает карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, ифосфамид, оксалиплатин и мехлорэтамин. Антиметаболит включает азатиоприн и меркаптопурин. Растительный алкалоид и терпеноид включают алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин, подофиллотоксин, такой как этопозид и тенипозид, и таксан, такой как доцетаксел и ортатаксел. Ингибитор топоизомеразы включает ингибитор топоизомеразы типа I, такой как камптотецины, такие, например, как экзатекан, иринотекан, луртотекан, топотекан, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) и ST 1481, и ингибитор типа II, такой как эпидофиллотоксин, такой, например, как амсакрин, этопозид, этопозида фосфат и тенипозид. Цитотоксический антибиотик включает актиномицин, такой как актиномицин D, бацитрацин, колистин (полимиксин E) и полимиксин B, антрацендион, такой как митоксантрон и пиксантрон, и антрациклин, такой как блеомицин, доксорубицин (адриамицин), даунорубицин (дауномицин), эпирубицин, идарубицин, митомицин, пликамицин и валрубицин.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой метформин, куркумин, глицирретиновую кислоту или 6-шогаол.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой антибиотик. Примеры подходящего симпатомиметического амина включают, без ограничения, изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой противоглистное лекарственное средство. Примеры подходящего противоглистного лекарственного средства включают, без ограничения, абамектин, аминоацетонитрил, такой как монепантел, бензимидазол, диэтилкарбамазин, ивермектин, левамизол, никлозамид, октадепсипептид, такой как эмодепсид, фосфоновую кислоту (метрифонат), празиквантел, спироиндол, такой как дерквантел и сурамин, пирантела памоат. Бензимидазол включает альбендазол, фербендазол, флубендазол, мебендазол, тиабендазол и триклабендазол.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой противомалярийное лекарственное средство. Примеры подходящего противомалярийного лекарственного средства включают, без ограничения, амодиахин, артемизинин, атоваквон, хлорохин, клиндамицин, доксициклин, галофантрин, мефлохин, примахин, прогуанил, пириметамин, хинин и относящееся к нему лекарственное средство, такое как хинимакс и хинидин, руфигаллол и сульфонамид, такой как сульфадоксин и сульфаметоксипиридазин. Артемизинин включает артеэфир, артеметер, артемизинин, артесунат и дигидроартемизинин.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой антигиперлипидемическое средство. Существует несколько классов антигиперлипидемических средств (называемых также гиполипидемическими средствами). Они могут различаться как по их воздействию на холестериновый профиль, так и по побочным эффектам. Например, некоторые из них могут понижать липопротеин низкой плотности (LDL), в то время как другие могут в основном повышать липопротеин высокой плотности (HDL). В клиническом аспекте, выбор средства будет зависеть от холестеринового профиля индивидуума, кардиоваскулярных факторов риска индивидуума и/или функционирования печени и почек индивидуума. Примеры подходящего антигиперлипидемического средства включают, без ограничения, антагонист рецепторов ангиотензина II, ингибитор ACE, ингибитор фосфодиэстеразы, фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолу), ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор липазы поджелудочной железы и симпатомиметический амин.
Раскрытое в изобретении терапевтическое соединение может представлять собой эфир терапевтического соединения. Эфир терапевтического соединения повышает значение logP относительно значения logP терапевтического соединения, которое не было подвергнуто превращению в эфир. Эфирная группа может быть присоединена к терапевтическому соединению, например, по карбоксильной или гидроксильной функциональной группе, присутствующей в терапевтическом соединении. Эфир терапевтического соединения может обладать повышенной гидрофобностью и по этой причине может растворяться в меньшем объеме раскрываемого в изобретении растворителя. В некоторых случаях, эфир терапевтического соединения может быть объединен непосредственно с описанным в изобретении вспомогательным веществом, в результате чего отпадает необходимость в использовании растворителя. Эфир терапевтического соединения дает возможность получать раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию в тех ситуациях, когда неэтерифицированная форма этого же терапевтического соединения не смешивается с раскрытым в изобретении растворителем. Эфир терапевтического соединения может, при этом, быть доставлен так, что он более эффективно ингибирует ответную провоспалительную реакцию при условии, что соединение объединено с описанным в изобретении липидом. В одном варианте осуществления, терапевтическое соединение может быть подвергнуто взаимодействию с этиловым эфиром для образования этилового эфира терапевтического соединения.
Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора может включать терапевтическое соединение в количестве, достаточном для традиционного введения индивидууму. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 15 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 30 мг, по меньшей мере, 35 мг, по меньшей мере, 40 мг, по меньшей мере, 45 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 55 мг, по меньшей мере, 60 мг, по меньшей мере, 65 мг, по меньшей мере, 70 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 80 мг, по меньшей мере, 85 мг, по меньшей мере, 90 мг, по меньшей мере, 95 мг или, по меньшей мере, 100 мг. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 100 мг, по меньшей мере, 200 мг, по меньшей мере, 300 мг, по меньшей мере, 400 мг, по меньшей мере, 500 мг, по меньшей мере, 600 мг, по меньшей мере, 700 мг, по меньшей мере, 800 мг, по меньшей мере, 900 мг, по меньшей мере, 1000 мг, по меньшей мере, 1100 мг, по меньшей мере, 1200 мг, по меньшей мере, 1300 мг, по меньшей мере, 1400 мг или, по меньшей мере, 1500 мг. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 350 мг, от приблизительно 250 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 350 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 600 мг до приблизительно 900 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 850 мг до приблизительно 1200 мг или от приблизительно 1000 мг до приблизительно 1500 мг. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, от приблизительно 10 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 5 мг до приблизительно 250 мг.
В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 75% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 65% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 55% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 45% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 35% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 25% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 15% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 1% до 5% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.
В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в количестве, например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 35% по массе или от приблизительно 25% до приблизительно 30% по массе.
Конечная концентрация раскрытого в изобретении терапевтического соединения в раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может составлять любую из требуемых концентраций. В аспекте этого варианта осуществления, конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может представлять собой терапевтически эффективное количество. В другом аспекте этого варианта осуществления, конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может составлять, например, по меньшей мере, 0,00001 мг/мл, по меньшей мере, 0,0001 мг/мл, по меньшей мере, 0,001 мг/мл, по меньшей мере, 0,01 мг/мл, по меньшей мере, 0,1 мг/мл, по меньшей мере, 1 мг/мл, по меньшей мере, 10 мг/мл, по меньшей мере, 25 мг/мл, по меньшей мере, 50 мг/мл, по меньшей мере, 100 мг/мл, по меньшей мере, 200 мг/мл, по меньшей мере, 500 мг/мл, по меньшей мере, 700 мг/мл, по меньшей мере, 1000 мг/мл или, по меньшей мере, 1200 мг/мл. В другом аспекте этого варианта осуществления, концентрация раскрытого в изобретении терапевтического соединения в растворе может составлять, например, не более 1000 мг/мл, не более 1100 мг/мл, не более 1200 мг/мл, не более 1300 мг/мл, не более 1400 мг/мл, не более 1500 мг/мл, не более 2000 мг/мл, не более 2000 мг/мл или не более 3000 мг/мл. В другом аспекте этого варианта осуществления, конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 0,0001 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 1000 мг/мл до приблизительно 3000 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 1000 мг/мл до приблизительно 2000 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 1000 мг/мл до приблизительно 1500 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 1000 мг/мл до приблизительно 1200 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, от приблизительно 750 мг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 750 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 750 мг/мл, от приблизительно 500 мг/мл до приблизительно 750 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл, от приблизительно 250 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 0,0001 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 0,001 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 0,01 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 0,1 мг/мл, от приблизительно 0,00001 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл, от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 0,01 мг/мл, от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 0,1 мг/мл, от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл, от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл или от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл.
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, один или более липидов. Липид может быть определен в широком смысле как гидрофобная или амфифильная малая молекула. Амфифильная природа некоторых липидов позволяет им образовывать такие структуры, как везикулы, липосомы или мембраны, в водной среде. Неограничивающие примеры липидов включают жирные кислоты, глицеролипиды, фосфолипиды, сфинголипиды, стероидные липиды, пренольные липиды, сахаролипиды и поликетиды.
Липид, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемую жирную кислоту. Жирная кислота включает карбоновую кислоту с длинной неразветвленной углеводородной цепью, которая может быть либо насыщенной, либо ненасыщенной. Такое строение позволяет жирной кислоте иметь полярный гидрофильный конец и неполярный гидрофобный конец, который нерастворим в воде. Большинство природных жирных кислот имеют углеводородную цепь с четным числом углеродных атомов, обычно от 4 до 24 углеродов, и к ним могут быть присоединены функциональные группы, содержащие кислород, галогены, азот и серу. Синтетические или неприродные жирные кислоты могут иметь углеводородную цепь с любым числом углеродных атомов от 3 до 40 углеродов. В случае наличия двойной связи, может наблюдаться либо цис-, либо транс- геометрический изомеризм, который в значительной степени влияет на конфигурацию молекулы. Цис-двойные связи позволяют цепи жирной кислоты изгибаться, эффект, который проявляется тем больше, чем больше двойных связей присутствуют в цепи. Большинство природных жирных кислот имеют цис-конфигурацию, хотя транс-форма обязательно присутствует в некоторых природных и частично гидрированных жирах и маслах. Примеры of жирные кислоты включают, без ограничения, каприловую кислоту (8:0), пеларгоновую кислоту (9:0), каприновую кислоту (10:0), ундециловую кислоту (11:0), лауриновую кислоту (12:0), тридециловую кислоту (13:0), миристиновую кислоту (14:0), миристолеиновую кислоту (14:1), пентадециловую кислоту (15:0), пальмитиновую кислоту (16:0), пальмитолеиновую кислоту (16:1), сапиеновую кислоту (16:1), маргариновую кислоту (17:0), стеариновую кислоту (18:0), олеиновую кислоту (18:1), элаидиновую кислоту (18:1), вакценовую кислоту (18:1), линолевую кислоту (18:2), линоэлаидиновую кислоту (18:2), α-линоленовую кислоту (18:3), γ-линоленовую кислоту (18:3), стеаридоновую кислоту (18:4), нонадециловую кислоту (19:0), арахидиновую кислоту (20:0), эйкозеновую кислоту (20:1), дигомо-γ-линоленовую кислоту (20:3), мидовую кислоту (20:3), арахидоновую кислоту (20:4), эйкозапентаеновую кислоту (20:5), генэйкозановую кислоту (21:0), бегеновую кислоту (22:0), эруковую кислоту (22:1), докозагексаеновую кислоту (22:6), трикоциловую кислоту (23:0), лигноцериновую кислоту (24:0), нервоновую кислоту (24:1), пентакоциловую кислоту (25:0), церотиновую кислоту (26:0), карбоцериновую кислоту (27:0), монтановую кислоту (28:0), нонакоциловую кислоту (29:0), мелиссиновую кислоту (30:0), гентриаконтановую кислоту (31:0), лацериновую кислоту (32:0), псилластеариновую кислоту (33:0), геддовую кислоту (34:0), церопластовую кислоту (35:0) и гексатриаконтановую кислоту (36:0).
В одном варианте осуществления, липид может представлять собой фармацевтически приемлемую насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту. В аспектах этого варианта осуществления, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота включает, например, по меньшей мере, 8, по меньшей мере, 10, по меньшей мере, 12, по меньшей мере, 14, по меньшей мере, 16, по меньшей мере, 18, по меньшей мере, 20, по меньшей мере, 22, по меньшей мере, 24, по меньшей мере, 26, по меньшей мере, 28 или, по меньшей мере, 30 углеродных атомов. В другом аспекте этого варианта осуществления, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота включает, например, от 4 до 24 углеродных атомов, от 6 до 24 углеродных атомов, от 8 до 24 углеродных атомов, от 10 до 24 углеродных атомов, от 12 до 24 углеродных атомов, от 14 до 24 углеродных атомов или от 16 до 24 углеродных атомов, от 4 до 22 углеродных атомов, от 6 до 22 углеродных атомов, от 8 до 22 углеродных атомов, от 10 до 22 углеродных атомов, от 12 до 22 углеродных атомов, от 14 до 22 углеродных атомов или от 16 до 22 углеродных атомов, от 4 до 20 углеродных атомов, от 6 до 20 углеродных атомов, от 8 до 20 углеродных атомов, от 10 до 20 углеродных атомов, от 12 до 20 углеродных атомов, от 14 до 20 углеродных атомов или от 16 до 20 углеродных атомов. В случае наличия ненасыщенности, жирная кислота может иметь, например, 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, или 6 или более двойных связей.
Липид, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый твердый жир. Называемый также "твердым липидом при комнатной температуре" или просто "жиром", твердый жир включает любую жирную кислоту, которая находится в твердом состоянии при нормальной комнатной температуре, такой, как например, приблизительно 20°C. Жиры состоят из широкой группы соединений, которые обычно растворимы в органических растворителях и обычно нерастворимы в воде. Примеры смесей фармацевтически приемлемых твердых жиров включают, без ограничения, смесь одного или более раскрытых в изобретении глицеролипидов, смесь одного или более раскрытых в изобретении гликолевых эфиров жирных кислот, смесь одного или более раскрытых в изобретении сложных эфиров простого полиэфира жирной кислоты, смесь одного или более раскрытых в изобретении глицеридов.
Твердый жир, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый глицеролипид. Глицеролипиды состоят в основном из моно-, ди- и тризамещенных глицеринов. Одну группу глицеролипидов образуют глицериды, в которых одна, две или все три гидроксильных группы глицерина каждая этерифицированы с помощью раскрытой в изобретении жирной кислоты с образованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов, соответственно. В этих соединениях, каждая из гидроксильных групп глицерина может быть этерифицирована одной и той же жирной кислотой или различными жирными кислотами. Кроме того, глицериды могут быть подвергнуты ацетилированию с получением ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и ацетилированных триглицеридов. В аспектах этого варианта осуществления, моноглицерид может включать насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной углеродной цепи C12-C24. В другом аспекте этого варианта осуществления, диглицерид может включать одну насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной углеродной цепи C12-C24 или две насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты, каждая из которой имеет длину углеродной цепи C12-C24. В еще одних аспектах варианта осуществления, триглицерид может включать одну насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с длиной углеродной цепи C12-C24, две насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты, каждая из которой имеет длину углеродной цепи C12-C24 или три насыщенных или ненасыщенных жирных кислоты, каждая из которой имеет длину углеродной цепи C12-C24.
В аспектах этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов, имеющую температуру плавления, например, приблизительно 33°C, приблизительно 34°C, приблизительно 35°C, приблизительно 36°C, приблизительно 37°C, приблизительно 38°C, приблизительно 39°C, приблизительно 40°C, приблизительно 41°C, приблизительно 42°C, приблизительно 43°C, приблизительно 44°C, приблизительно 45°C, приблизительно 46°C, приблизительно 47°C, приблизительно 48°C, приблизительно 49°C, приблизительно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов, имеющую температуру плавления, например, от приблизительно 30°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 49°C или от приблизительно 42°C до приблизительно 50°C.
В другом аспекте этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь эфиров ПЭГ жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, приблизительно 33°C, приблизительно 34°C, приблизительно 35°C, приблизительно 36°C, приблизительно 37°C, приблизительно 38°C, приблизительно 39°C, приблизительно 40°C, приблизительно 41°C, приблизительно 42°C, приблизительно 43°C, приблизительно 44°C, приблизительно 45°C, приблизительно 46°C, приблизительно 47°C, приблизительно 48°C, приблизительно 49°C, приблизительно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь эфиров ПЭГ жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, от приблизительно 30°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 49°C или от приблизительно 42°C до приблизительно 50°C.
В другом аспекте этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов и эфиров ПЭГ жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, приблизительно 33°C, приблизительно 34°C, приблизительно 35°C, приблизительно 36°C, приблизительно 37°C, приблизительно 38°C, приблизительно 39°C, приблизительно 40°C, приблизительно 41°C, приблизительно 42°C, приблизительно 43°C, приблизительно 44°C, приблизительно 45°C, приблизительно 46°C, приблизительно 47°C, приблизительно 48°C, приблизительно 49°C, приблизительно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления, смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов и эфиров ПЭГ жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, от приблизительно 30°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 36°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 38°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 49°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 44°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 46°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 47°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 48°C, от приблизительно 42°C до приблизительно 49°C или от приблизительно 42°C до приблизительно 50°C.
Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора может включать фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид (твердый жир) в количестве, достаточном для образования раскрытой в изобретении композиции твердого раствора. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид (твердый жир) в количестве, например, по меньшей мере, 10% по массе, по меньшей мере, 20% по массе, по меньшей мере, 30% по массе, по меньшей мере, 35% по массе, по меньшей мере, 40% по массе, по меньшей мере, 45% по массе, по меньшей мере, 50% по массе, по меньшей мере, 55% по массе, по меньшей мере, 60% по массе, по меньшей мере, 65% по массе, по меньшей мере, 70% по массе, по меньшей мере, 75% по массе, по меньшей мере, 80% по массе, по меньшей мере, 85% по массе, по меньшей мере, 90% по массе, по меньшей мере, 95% по массе или, по меньшей мере, 99% по массе. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид (твердый жир) в количестве, например, от приблизительно 30% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 50% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 30% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 50% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 30% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 95% по массе или от приблизительно 50% до приблизительно 95% по массе. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид (твердый жир) в количестве, например, от приблизительно 70% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 90% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 90% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 93% по массе или от приблизительно 90% до приблизительно 93% по массе.
Производимые промышленностью смеси фармацевтически приемлемых глицеролипидов включают, без ограничения, масло какао, смеси стеарата ПЭГ-6 и пальмитостеарата этиленгликоля и стеарата ПЭГ-32 (TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63), смеси трицетеарет-4 фосфата и пальмитостеарата этиленгликоля и пальмитостеарата диэтиленгликоля (SEDEFOS® 75), смеси глицеролмоностеарата и стеарата ПЭГ-75 (GELOT®), смеси цетилового спирта и этоксилированных жирных спиртов (seteth-2-, steareth-20) (EMULCIRE®), смеси насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 33°C (GELUCIRE® 33/01), смеси насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 39°C (GELUCIRE® 39/01), смеси насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 43°C (GELUCIRE® 43/01), смеси глицеролмоностеарата 40-55 (тип I) и диглицеридов (GELEOL® моно и диглицериды) и смеси триглицеридов со средней длиной цепи (LABRAFAC® Lipophile WL 1349).
Твердый жир, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты. Фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты может представлять собой моноэфир гликоля, диэфир гликоля или триэфир гликоля. Гликолевый эфир жирной кислоты включают, без ограничения, этиленгликолевый эфир жирной кислоты, диэтиленгликолевый эфир жирной кислоты, пропиленгликолевый эфир жирной кислоты и дипропиленгликолевый эфир жирной кислоты. Неограничивающие примеры гликолевых эфиров жирных кислот включают, например, каприлат этиленгликоля, пеларгонат этиленгликоля, капрат этиленгликоля, ундецелат этиленгликоля, лаурат этиленгликоля, тридецилат этиленгликоля, миристат этиленгликоля, миристолат этиленгликоля, пентадецилат этиленгликоля, пальмитат этиленгликоля, пальмитолеат этиленгликоля, сапиенат этиленгликоля, маргарат этиленгликоля, стеарат этиленгликоля, пальмитостеарат этиленгликоля, олеат этиленгликоля, элаидат этиленгликоля, вакцинат этиленгликоля, линолеат этиленгликоля, линоэлаидат этиленгликоля, α-линоленат этиленгликоля, γ-линоленат этиленгликоля, стеаридонат этиленгликоля, каприлокапрат этиленгликоля, дикаприлокапрат этиленгликоля, дикаприлат этиленгликоля, дипеларгонат этиленгликоля, дикапрат этиленгликоля, диундецелат этиленгликоля, дилаурат этиленгликоля, дитридецилат этиленгликоля, димиристат этиленгликоля, димиристолат этиленгликоля, дипентадецилат этиленгликоля, дипальмитат этиленгликоля, дипальмитолеат этиленгликоля, дисапиенат этиленгликоля, димаргарат этиленгликоля, дистеарат этиленгликоля, дипальмитостеарат этиленгликоля, диолеат этиленгликоля, диэлаидат этиленгликоля, дивакцинат этиленгликоля, дилинолеат этиленгликоля, дилиноэлаидат этиленгликоля, ди-α-линоленат этиленгликоля, ди-γ-линоленат этиленгликоля, дистеаридонат этиленгликоля, дикаприлокапрат этиленгликоля, дидикаприлокапрат этиленгликоля, каприлат пропиленгликоля, пеларгонат пропиленгликоля, капрат пропиленгликоля, ундецилат пропиленгликоля, лаурат пропиленгликоля, тридецилат пропиленгликоля, миристат пропиленгликоля, миристолат пропиленгликоля, пентадецилат пропиленгликоля, пальмитат пропиленгликоля, пальмитолеат пропиленгликоля, сапиенат пропиленгликоля, маргарат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля, пальмитостеарат пропиленгликоля, олеат пропиленгликоля, элаидат пропиленгликоля, вакцинат пропиленгликоля, линолеат пропиленгликоля, линоэлаидат пропиленгликоля, α-линоленат пропиленгликоля, γ-линоленат пропиленгликоля, стеаридонат пропиленгликоля, каприлокапрат пропиленгликоля, дикаприлокапрат пропиленгликоля, дикаприлат пропиленгликоля, дипеларгонат пропиленгликоля, дикапрат пропиленгликоля, диундецилат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, дитридецилат пропиленгликоля, димиристат пропиленгликоля, димиристолат пропиленгликоля, дипентадецилат пропиленгликоля, дипальмитат пропиленгликоля, дипальмитолеат пропиленгликоля, дисапиенат пропиленгликоля, димаргарат пропиленгликоля, дистеарат пропиленгликоля, дипальмитостеарат пропиленгликоля, диолеат пропиленгликоля, диэлаидат пропиленгликоля, дивакцинат пропиленгликоля, дилинолеат пропиленгликоля, дилиноэлаидат пропиленгликоля, ди-α-линоленат пропиленгликоля, ди-γ-линоленат пропиленгликоля, дистеаридонат пропиленгликоля, дикаприлокапрат пропиленгликоля, дидикаприлокапрат пропиленгликоля или любую их комбинацию.
Производимые промышленностью фармацевтически приемлемые гликолевые эфиры жирных кислот включают, без ограничения, монопальмитостеарат пропиленгликоля (MONOSTEOL®), дикаприлокапрат пропиленгликоля (LABRAFAC® PG), монолауран пропиленгликоля (тип I) (LAUROGLYCOL® FCC), монолауран пропиленгликоля (тип II) (LAUROGLYCOL® 90), монокаприлат пропиленгликоля (тип I) (CAPRYOL® PGMC) и монокаприлат пропиленгликоля (тип II) (CAPRYOL® 90).
Твердый жир, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты. Фармацевтически приемлемый простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты может представлять собой простой полиэфир сложного моноэфира жирной кислоты, простой полиэфир сложного диэфира жирной кислоты или простой полиэфир сложного триэфира жирной кислоты. Простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты включает, без ограничения, ПЭГ сложный эфир жирной кислоты, ПЭГ глицерил жирной кислоты, ПЭГ глицерид сложного эфира жирной кислоты, ППГ сложный эфир жирной кислоты, ППГ глицерил жирной кислоты и ППГ глицерид сложного эфира жирной кислоты. Молекулярные массы ПЭГ или ППГ могут составлять, например, 5 -20000. Неограничивающие примеры простого полиэфира сложного эфира жирной кислоты включают, например, ПЭГ каприлат, ПЭГ пеларгонат, ПЭГ капрат, ПЭГ ундецилат, ПЭГ лаурат, ПЭГ тридецилат, ПЭГ миристат, ПЭГ миристолат, ПЭГ пентадецилат, ПЭГ пальмитат, ПЭГ пальмитолеат, ПЭГ сапиенат, ПЭГ маргарат, ПЭГ стеарат, ПЭГ пальмитостеарат, ПЭГ олеат, ПЭГ элаидат, ПЭГ вакцинат, ПЭГ линолеат, ПЭГ линоэлаидат, ПЭГ α-линоленат, ПЭГ γ-линоленат, ПЭГ стеаридонат, ПЭГ каприлокапрат, ПЭГ дикаприлокапрат, ПЭГ глицерил каприлат, ПЭГ глицерил пеларгонат, ПЭГ глицерил капрат, ПЭГ глицерил ундецилат, ПЭГ глицерил лаурат, ПЭГ глицерил тридецилат, ПЭГ глицерил миристат, ПЭГ глицерил миристолат, ПЭГ глицерил пентадецилат, ПЭГ глицерил пальмитат, ПЭГ глицерил пальмитолеат, ПЭГ глицерил сапиенат, ПЭГ глицерил маргарат, ПЭГ глицерил стеарат, ПЭГ глицерил пальмитостеарат, ПЭГ глицерил олеат, ПЭГ глицерил элаидат, ПЭГ глицерил вакцинат, ПЭГ глицерил линолеат, ПЭГ глицерил линоэлаидат, ПЭГ глицерил α-линоленат, ПЭГ глицерил γ-линоленат, ПЭГ глицерил стеаридонат, ПЭГ глицерил каприлокапрат, ПЭГ глицерил дикаприлокапрат, каприлоил ПЭГ глицерид, пеларгоноил ПЭГ глицерид, капроил ПЭГ глицерид, ундецилоил ПЭГ глицерид, лауроил ПЭГ глицерид, тридецилоил ПЭГ глицерид, миристоил ПЭГ глицерид, миристолоил ПЭГ глицерид, пентадециклоил ПЭГ глицерид, пальмитоил ПЭГ глицерид, пальмитолеоил ПЭГ глицерид, сапиеноил ПЭГ глицерид, маргароил ПЭГ глицерид, стеароил ПЭГ глицерид, пальмитостеароил ПЭГ глицерид, олеоил ПЭГ глицерид, элаидоил ПЭГ глицерид, вакциноил ПЭГ глицерид, линолеоил ПЭГ глицерид, линоэлаидоил ПЭГ глицерид, α-линоленоил ПЭГ глицерид, γ-линоленоил ПЭГ глицерид, стеаридоноил ПЭГ глицерид, каприлокапроил ПЭГ глицерид, дикаприлокапроил ПЭГ глицерид, ППГ каприлат, ППГ пеларгонат, ППГ капрат, ППГ ундецилат, ППГ лаурат, ППГ тридецилат, ППГ миристат, ППГ миристолат, ППГ пентадецилат, ППГ пальмитат, ППГ пальмитолеат, ППГ сапиенат, ППГ маргарат, ППГ стеарат, ППГ пальмитостеарат, ППГ олеат, ППГ элаидат, ППГ вакцинат, ППГ линолеат, ППГ линоэлаидат, ППГ α-линоленат, ППГ γ-линоленат, ППГ стеаридонат, ППГ каприлокапрат, ППГ дикаприлокапрат, ППГ глицерил каприлат, ППГ глицерил пеларгонат, ППГ глицерил капрат, ППГ глицерил ундецилат, ППГ глицерил лаурат, ППГ глицерил тридецилат, ППГ глицерил миристат, ППГ глицерил миристолат, ППГ глицерил пентадецилат, ППГ глицерил пальмитат, ППГ глицерил пальмитолеат, ППГ глицерил сапиенат, ППГ глицерил маргарат, ППГ глицерил стеарат, ППГ глицерил пальмитостеарат, ППГ глицерил олеат, ППГ глицерил элаидат, ППГ глицерил вакцинат, ППГ глицерил линолеат, ППГ глицерил линоэлаидат, ППГ глицерил α-линоленат, ППГ глицерил γ-линоленат, ППГ глицерил стеаридонат, ППГ глицерил каприлокапрат, ППГ глицерил дикаприлокапрат, каприлоил ППГ глицерид, пеларгоноил ППГ глицерид, капроил ППГ глицерид, ундецилоил ППГ глицерид, лауроил ППГ глицерид, тридецилоил ППГ глицерид, миристоил ППГ глицерид, миристолоил ППГ глицерид, пентадециклоил ППГ глицерид, пальмитоил ППГ глицерид, пальмитолеоил ППГ глицерид, сапиеноил ППГ глицерид, маргароил ППГ глицерид, стеароил ППГ глицерид, пальмитостеароил ППГ глицерид, олеоил ППГ глицерид, элаидоил ППГ глицерид, вакциноил ППГ глицерид, линолеоил ППГ глицерид, линоэлаидоил ППГ глицерид, α-линоленоил ППГ глицерид, γ-линоленоил ППГ глицерид, стеаридоноил ППГ глицерид, каприлокапроил ППГ глицерид, дикаприлокапроил ППГ глицерид или любую их комбинацию.
Выпускаемые промышленностью фармацевтически приемлемые простые полиэфиры сложного эфира жирной кислоты включают, без ограничения, каприлокапроил макрогол-8 глицериды (LABRASOL®), ПЭГ-8 воск (APIFIL®), лауроил макрогол-32 глицериды (GELUCIRE 44/14), стеароил макрогол-32 глицериды (GELUCIRE 50,13), линолеоил макрогол-6 глицериды (LABRAFIL® M2125CS), олеоил макрогол-6 глицериды (LABRAFIL® M1944CS) и лауроил макрогол-6 глицериды (LABRAFIL® M2130CS).
Другой липид, применяемый в раскрытых в изобретении фармацевтических композициях, может представлять собой фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид. Называемый также "жидким жиром", жидкий при комнатной температуре липид включает любую жирную кислоту, которая является жидкой при нормальной комнатной температуре, такой как, например, приблизительно 20°C. Жидкий при комнатной температуре липид включает обширную группу соединений, которые обычно растворимы в органических растворителях и обычно не растворимы в воде. Примеры смесей фармацевтически приемлемых жидких при комнатной температуре липидов включают, без ограничения, смесь одной или более раскрытых в изобретении жирных кислот, смесь одного или более частично гидролизованного жира и смесь одного или более частично гидрированного жира.
Фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид включает фармацевтически приемлемый частично гидрированный жир. Процесс гидрирования добавляет атомы водорода к ненасыщенному липиду, удаляет двойные связи и позволяет получить частично или полностью насыщенный липид. Частичное гидрирование является химическим процессом, а не ферментативным, в результате которого происходит превращение части цис-изомеров в транс-ненасыщенные липиды вместо их полного гидрирования. На первой стадии реакции, добавляется один водород, при этом другой координационно ненасыщенный углерод образует связь с катализатором. Вторая стадия представляет собой добавление водорода к оставшемуся углероду с образованием насыщенной жирной кислоты. Первая стадия является обратимой, вследствие чего водород реадсорбируется на катализаторе и повторно образуется двойная связь. Промежуточное соединение только с одним добавленным водородом не содержит двойной связи и может свободно вращаться. Благодаря этому, может повторно образовываться двойная связь либо в виде цис-, либо в виде транс-, из которых транс- является предпочтительной, независимо от исходного материала.
Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать жидкий при комнатной температуре липид в количестве, достаточном для растворения раскрытого в изобретении терапевтического соединения. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать жидкий при комнатной температуре липид в количестве, например, менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать жидкий при комнатной температуре липид в количестве в диапазоне, например, приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.
Примеры фармацевтически приемлемых жидких при комнатной температуре липидов включают моноглицериды, в том числе, без ограничения, глицерина мономиристолеат, глицерина монопальмитолеат, глицерина моносапиенат, глицерина моноолеат, глицерина моноэлаидат, глицерина моновакценат, глицерина монолинолеат, глицерина монолиноэлаидат, глицерина монолиноленат, глицерина моностеаридонат, глицерина моноэйкозеноат, глицерина мономеадат, глицерина моноарахидонат, глицерина моноэйкозапентаеноат, глицерина моноэрукат, глицерина монодокозагексаеноат и глицерина мононервонат.
Производимые промышленностью фармацевтически приемлемые жидкие при комнатной температуре липиды включают, без ограничения, глицерил дибегенат (COMPRITOL® 888), глицерина дибегенат (COMPRITOL® E ATO), глицерина дипальмитостеарат (Biogapress Vegetal BM297ATO), глицерина дистеарат (тип I) (PRECIROL® ATO 5) и глицерина монолинолеат (MAISINE™ 35-1).
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, стабилизатор. Стабилизатор представляет собой соединение, которое взаимодействует со свободной кислотой или основанием, присутствующими на раскрытом в изобретении терапевтическом соединении, для экранирования зарядов, тем самым препятствуя ионным взаимодействиям между матрицами терапевтическое соединение/липид и предотвращая их конфигурации, необходимые для образования кристаллических матриц твердофазной композиции. Следовательно, стабилизатор предотвращает термодинамический переход композиции в классическую твердую фазу или растягивает во времени этот переход в такой степени, что он не происходит. Примеры стабилизаторов включают жидкий полимер гликоля, одноатомный спирт, диметиловый эфир изосорбида и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол) (TRANSCUTOL®).
Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать стабилизатор в количестве, достаточном для стабилизации свободной кислоты или основания, присутствующих на раскрытом в изобретении терапевтическом соединении. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать стабилизатор в количестве, например, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 19% по массе, менее чем приблизительно 18% по массе, менее чем приблизительно 17% по массе, менее чем приблизительно 16% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 14% по массе, менее чем приблизительно 13% по массе, менее чем приблизительно 12% по массе, менее чем приблизительно 11% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 9% по массе, менее чем приблизительно 8% по массе, менее чем приблизительно 7% по массе, менее чем приблизительно 6% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе, менее чем приблизительно 4% по массе, менее чем приблизительно 3% по массе, менее чем приблизительно 2% по массе или менее чем приблизительно 1%. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать стабилизатор в количестве, например, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 18% по массе или от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе.
Раскрытый в изобретении стабилизатор не является растворителем, так как он используется в количестве, которое не приводит к существенному растворению растворяемого вещества. По этой причине, количество стабилизатора, используемое в раскрытой в изобретении композиции твердого раствора, приводит к не более чем 85% растворению раскрытого в изобретении терапевтического соединения. В аспектах этого варианта осуществления, количество стабилизатора, используемое в раскрытой в изобретении композиции твердого раствора, приводит, например, к не более чем 80%, не более чем 75%, не более чем 70%, не более чем 65%, не более чем 60%, не более чем 55%, не более чем 50%, не более чем 45%, не более чем 40%, не более чем 35%, не более чем 30%, не более чем 25%, не более чем 20%, не более чем 15%, не более чем 10% или не более чем 5% растворению раскрытого в изобретении терапевтического соединения.
В одном варианте осуществления, полимер гликоля может включать фармацевтически приемлемый полимер ПЭГ. Полимеры ПЭГ, также называемые полимерами полиэтиленоксида (PEO) или полимерами полиоксиэтилена (POE), получают полимеризацией оксида этилена и они производятся промышленностью с широким диапазоном молекулярных масс от 100 г/моль до 10000000 г/моль. Полимеры ПЭГ с низкой молекулярной массой представляют собой жидкости или низкоплавкие твердые вещества, тогда как полимеры ПЭГ с высокой молекулярной массой являются твердыми веществами. В аспекте этого варианта осуществления, полимер ПЭГ, используемый в качестве стабилизатора, является жидким полимером ПЭГ. В аспектах этого варианта осуществления, полимер ПЭГ имеет молекулярную массу, например, не более чем 100 г/моль, не более чем 200 г/моль, не более чем 300 г/моль, не более чем 400 г/моль, не более чем 500 г/моль, не более чем 600 г/моль, не более чем 700 г/моль, не более чем 800 г/моль, не более чем 900 г/моль или не более чем 1000 г/моль.
Полимер ПЭГ включают, без ограничения, ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 500, ПЭГ 600, ПЭГ 700, ПЭГ 800, ПЭГ 900, ПЭГ 1000, ПЭГ 1100, ПЭГ 1200, ПЭГ 1300, ПЭГ 1400, ПЭГ 1500, ПЭГ 1600, ПЭГ 1700, ПЭГ 1800, ПЭГ 1900, ПЭГ 2000, ПЭГ 2100, ПЭГ 2200, ПЭГ 2300, ПЭГ 2400, ПЭГ 2500, ПЭГ 2600, ПЭГ 2700, ПЭГ 2800, ПЭГ 2900, ПЭГ 3000, ПЭГ 3250, ПЭГ 3350, ПЭГ 3500, ПЭГ 3750, ПЭГ 4000, ПЭГ 4250, ПЭГ 4500, ПЭГ 4750, ПЭГ 5000, ПЭГ 5500, ПЭГ 6000, ПЭГ 6500, ПЭГ 7000, ПЭГ 7500, ПЭГ 8000, ПЭГ 8500, ПЭГ 9000, ПЭГ 9500, ПЭГ 10000, ПЭГ 11000, ПЭГ 12000, ПЭГ 13000, ПЭГ 14000, ПЭГ 15000, ПЭГ 16000, ПЭГ 17000, ПЭГ 18000, ПЭГ 19000 или ПЭГ 20000.
В другом варианте осуществления, полимер гликоля может включать фармацевтически приемлемый полимер полипропиленгликоля (ППГ). Полимеры ППГ, называемые также полимерами полипропилен оксида (ППО) или полимерами полиоксипропилена (ПОП), получают полимеризацией оксида пропилена и они производятся промышленностью с широким диапазоном молекулярных масс от 100 г/моль до 10000000 г/моль. Полимеры ППГ с низкой молекулярной массой представляют собой жидкости или низкоплавкие твердые вещества, тогда как полимеры ППГ с высокой молекулярной массой являются твердыми веществами. В аспекте этого варианта осуществления, Полимер ППГ, используемый в качестве стабилизатора, является жидким полимером ППГ. В аспектах этого варианта осуществления, полимер ППГ имеет молекулярную массу, например, не более чем 100 г/моль, не более чем 200 г/моль, не более чем 300 г/моль, не более чем 400 г/моль, не более чем 500 г/моль, не более чем 600 г/моль, не более чем 700 г/моль, не более чем 800 г/моль, не более чем 900 г/моль или не более чем 1000 г/моль.
Полимер ППГ включает, без ограничения, ППГ 100, ППГ 200, ППГ 300, ППГ 400, ППГ 500, ППГ 600, ППГ 700, ППГ 800, ППГ 900, ППГ 1000, ППГ 1100, ППГ 1200, ППГ 1300, ППГ 1400, ППГ 1500, ППГ 1600, ППГ 1700, ППГ 1800, ППГ 1900, ППГ 2000, ППГ 2100, ППГ 2200, ППГ 2300, ППГ 2400, ППГ 2500, ППГ 2600, ППГ 2700, ППГ 2800, ППГ 2900, ППГ 3000, ППГ 3250, ППГ 3350, ППГ 3500, ППГ 3750, ППГ 4000, ППГ 4250, ППГ 4500, ППГ 4750, ППГ 5000, ППГ 5500, ППГ 6000, ППГ 6500, ППГ 7000, ППГ 7500, ППГ 8000, ППГ 8500, ППГ 9000, ППГ 9500, ППГ 10000, ППГ 11000, ППГ 12000, ППГ 13000, ППГ 14000, ППГ 15000, ППГ 16000, ППГ 17000, ППГ 18000, ППГ 19000 или ППГ 20000.
В качестве стабилизатора может быть также использован одноатомный спирт. В аспектах этого варианта осуществления, одноатомный спирт может представлять, например, С2-4 спирт, С1-4 спирт, С1-5 спирт, С1-7 спирт, С1-10 спирт, С1-15 спирт или С1-20 спирт. Примеры одноатомного спирта включают, без ограничения, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол и 1-гексадеканол.
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, нейтрализатор. Нейтрализатор представляет собой соединение, которое взаимодействует с раскрытом в изобретении терапевтическим соединением в его солевой форме для нейтрализации ионных зарядов, образующихся при растворении терапевтического соединения, тем самым препятствуя ионным взаимодействиям между матрицами терапевтическое соединение/липид и предотвращая их конфигурации, необходимые для образования кристаллических матриц твердофазной композиции. Следовательно, нейтрализатор предотвращает термодинамический переход композиции в классическую твердую фазу или растягивает во времени этот переход в такой степени, что он не происходит. Примеры нейтрализатора включают раскрытые в изобретении жирные кислоты для лекарственных средств в форме солей присоединения основания и ацетат натрия или триэтаноламин для лекарственных средств в форме солей присоединения кислоты.
Используемое количество нейтрализатора зависит от требуемой степени нейтрализации заряда. Для полной нейтрализации, к составу добавляют один эквивалент нейтрализатора по отношению к терапевтическому соединению. Для частичной нейтрализации, добавляют меньше одного эквивалента нейтрализатора. Частичная нейтрализация предпочтительна при приготовлении состава с замедленным высвобождением. После введения, часть терапевтического средства мгновенно становится доступной для организма (мгновенная биодоступность), в то время как биодоступность другой части задерживается до тех пор, пока терапевтическое соединение нейтрализовано в результате действия нейтрализатора. Нейтрализатор может быть также добавлен в избыточном количестве, то есть в количестве более чем один эквивалент по отношению к терапевтическому соединению. Кроме нейтрализации солевой формы лекарственного средства, избыточные количества нейтрализатора могут также позволять корректировать температуру плавления композиции твердого раствора.
В аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 15 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 30 мг, по меньшей мере, 35 мг, по меньшей мере, 40 мг, по меньшей мере, 45 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 55 мг, по меньшей мере, 60 мг, по меньшей мере, 65 мг, по меньшей мере, 70 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 80 мг, по меньшей мере, 85 мг, по меньшей мере, 90 мг, по меньшей мере, 95 мг или, по меньшей мере, 100 мг. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, по меньшей мере, 5 мг, по меньшей мере, 10 мг, по меньшей мере, 20 мг, по меньшей мере, 25 мг, по меньшей мере, 50 мг, по меньшей мере, 75 мг, по меньшей мере, 100 мг, по меньшей мере, 200 мг, по меньшей мере, 300 мг, по меньшей мере, 400 мг, по меньшей мере, 500 мг, по меньшей мере, 600 мг, по меньшей мере, 700 мг, по меньшей мере, 800 мг, по меньшей мере, 900 мг, по меньшей мере, 1000 мг, по меньшей мере, 1100 мг, по меньшей мере, 1200 мг, по меньшей мере, 1300 мг, по меньшей мере, 1400 мг или, по меньшей мере, 1500 мг. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 350 мг, от приблизительно 250 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 350 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 600 мг до приблизительно 900 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 850 мг до приблизительно 1200 мг или от приблизительно 1000 мг до приблизительно 1500 мг. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, от приблизительно 10 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 5 мг до приблизительно 250 мг.
В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 75% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 65% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 55% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 45% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 35% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 25% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 15% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 1% до 5% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.
В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать нейтрализатор в количестве, например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 35% по массе или от приблизительно 25% до приблизительно 30% по массе.
Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может необязательно включать фармацевтически приемлемый носитель, который облегчает переработку активного ингредиента в фармацевтически приемлемые композиции. Используемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" является синонимом "фармакологического носителя" и означает любой носитель, который практически не обладает длительным или постоянным вредным воздействием при введении, и включает в себя такие термины, как "фармакологически приемлемые среда, стабилизатор, разбавитель, добавка, вспомогательное вещество или наполнитель". Такой носитель обычно смешивают с активным соединением или растворяют активное соединение в нем или заключают в него, и такой носитель может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество. Подразумевается, что активные ингредиенты могут быть растворены или могут быть введены в виде суспензии в требуемый носитель и разбавитель. Может быть использован любой из множества фармацевтически приемлемых носителей, включая, без ограничения, водные среды, такие как, например, вода, физиологический раствор, глицин, гиалуроновая кислота и другие подобные среды; твердые носители, такие как, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлоза, сахароза, карбонат магния и другие подобные вещества; растворители; дисперсионные среды; покрытия; антибактериальные и противогрибковые средства; изотонические и замедляющие абсорбцию средства или другие неактивные ингредиенты. Выбор фармакологически приемлемого носителя может зависеть от способа введения. За исключением тех случаев, когда какой-либо фармацевтически приемлемый носитель не совместим с активным ингредиентом, для его использования в фармацевтически приемлемых композициях нет ограничений. Неограничивающие примеры конкретного применения таких фармацевтических носителей можно найти в следующих монографиях и справочниках: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); and Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003). Эти протоколы представляют собой общепринятые методики, и любые их модификации могут быть осуществлены любым специалистом в этой области и исходя из идеи настоящего изобретения.
Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может необязательно включать, без ограничения, другие фармацевтически приемлемые компоненты (или фармацевтические компоненты), в том числе, без ограничения, буферы, консерванты, вещества, регулирующие тоничность, соли, антиоксиданты, вещества, корректирующие осмоляльность, физиологические вещества, фармакологические вещества, объемообразующие вещества, эмульгаторы, увлажняющие средства, подсластители или ароматизаторы и другие подобные вещества. Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции могут быть использованы различный буферы и средства для корректировки рН, при условии, что полученный препарат будет фармацевтически приемлемым. Такие буферы включают, без ограничения, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, нейтральный забуференный физиологический раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор и боратные буферы. Подразумевается, что, в случае необходимости, для корректировки рН композиции могут быть использованы кислоты и основания. Фармацевтически приемлемые антиоксиданты включают, без ограничения, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол. Подходящие консерванты включают, без ограничения, бензалконий хлорид, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, стабилизированная оксихлорсодерожащая композиция и хелатообразующие соединения, такие как, например, диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA) или DTPA-бисамид, кальций DTPA и CaNaDTPA-бисамид. Вещества, регулирующие тоничность, применяемые в фармацевтической композиции включают, без ограничения, соли, такие как, например, хлорид натрия, хлорид калия, маннит или глицерин и другие фармацевтически приемлемые вещества, регулирующие тоничность. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде соли, и соль может быть образована многими кислотами, включая, но этим не ограничивая, хлористоводородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и другие кислоты. Соли, как правило, более растворимы в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободного основания. Подразумевается, что эти и другие вещества, известные в области фармакологии, могут быть включены в фармацевтическую композицию.
В одном варианте осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция является твердой при комнатной температуре. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может быть приготовлена так, чтобы быть твердой при температуре, например, приблизительно 35°C или ниже, приблизительно 34°C или ниже, приблизительно 33°C или ниже, приблизительно 32°C или ниже, приблизительно 31°C или ниже, приблизительно 30°C или ниже, приблизительно 29°C или ниже, приблизительно 28°C или ниже, приблизительно 27°C или ниже, приблизительно 26°C или ниже, приблизительно 25°C или ниже, приблизительно 24°C или ниже, приблизительно 23°C или ниже, приблизительно 22°C или ниже, приблизительно 21°C или ниже, приблизительно 20°C или ниже, приблизительно 19°C или ниже, приблизительно 18°C или ниже, приблизительно 17°C или ниже, приблизительно 16°C или ниже, приблизительно 15°C или ниже, приблизительно 14°C или ниже, приблизительно 13°C или ниже, приблизительно 12°C или ниже, приблизительно 11°C или ниже, приблизительно 10°C или ниже, приблизительно 9°C или ниже, приблизительно 8°C или ниже, приблизительно 7°C или ниже, приблизительно 6°C или ниже, приблизительно 5°C или ниже, приблизительно 4°C или ниже, приблизительно 3°C или ниже, приблизительно 2°C или ниже, приблизительно 1°C или ниже или приблизительно 0°C или ниже.
В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления, например, 5°C или выше, 10°C или выше, 15°C или выше, 16°C или выше, 17°C или выше, 18°C или выше, 19°C или выше, 20°C или выше, 21°C или выше, 22°C или выше, 23°C или выше, 24°C или выше, 25°C или выше, 26°C или выше, 27°C или выше, 28°C или выше, 29°C или выше, 30°C или выше, 31°C или выше, 32°C или выше, 33°C или выше, 34°C или выше, 35°C или выше, 36°C или выше или 37°C или выше. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне, например, от приблизительно 5°C до приблизительно 24°C, от приблизительно 10°C до приблизительно 24°C, от приблизительно 22°C до приблизительно 24°C, от приблизительно 23°C до приблизительно 25°C, от приблизительно 24°C до приблизительно 26°C, от приблизительно 25°C до приблизительно 27°C, от приблизительно 26°C до приблизительно 28°C, от приблизительно 27°C до приблизительно 29°C, от приблизительно 28°C до приблизительно 30°C, от приблизительно 29°C до приблизительно 31°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 32°C, от приблизительно 31°C до приблизительно 33°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 34°C, от приблизительно 33°C до приблизительно 35°C, от приблизительно 34°C до приблизительно 36°C или от приблизительно 35°C до приблизительно 37°C. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне, например, от приблизительно 22°C до приблизительно 26°C, от приблизительно 24°C до приблизительно 28°C, от приблизительно 26°C до приблизительно 30°C, от приблизительно 28°C до приблизительно 32°C, от приблизительно 30°C до приблизительно 34°C, от приблизительно 32°C до приблизительно 36°C или от приблизительно 34°C до приблизительно 38°C.
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, способ приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора. В одном варианте осуществления, раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в одном или более липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора.
В одном варианте осуществления, раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами и одним или более стабилизаторами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в одном или более липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора.
В одном варианте осуществления, раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами и одним или более нейтрализаторами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в одном или более липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора.
В одном варианте осуществления, раскрытый в изобретении способ включает стадии a) контактирования раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более жидкими при комнатной температуре липидами, одним или более стабилизаторами и одним или более нейтрализаторами при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в одном или более липидах; и b) контактирования раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении твердыми при комнатной температуре липидами при условиях, которые способствуют образованию композиции твердого раствора.
Раскрытый в изобретении способ осуществляют при условиях, которые способствуют растворению терапевтического соединения в других компонентах. В аспектах этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ может быть осуществлен при температуре, достаточной для растворения терапевтического соединения в одном или более жидких при комнатной температуре липидах, и/или одном или более стабилизаторах, и/или одном или более нейтрализаторах с получением раствора. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, приблизительно 40°C, приблизительно 45°C, приблизительно 50°C, приблизительно 55°C, приблизительно 60°C, приблизительно 65°C, приблизительно 70°C или приблизительно 75°C. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, по меньшей мере, 40°C, по меньшей мере, 45°C, по меньшей мере, 50°C, по меньшей мере, 55°C, по меньшей мере, 60°C, по меньшей мере, 65°C, по меньшей мере, 70°C или, по меньшей мере, 75°C. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, не более 40°C, не более 45°C, не более 50°C, не более 55°C, не более 60°C, не более 65°C, не более 70°C или не более 75°C. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 65°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 65°C до приблизительно 75°C или от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C.
В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ может быть осуществлен при температуре, достаточной для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов в раствор, содержащий терапевтическое соединение. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, приблизительно 40°C, приблизительно 45°C, приблизительно 50°C, приблизительно 55°C, приблизительно 60°C, приблизительно 65°C, приблизительно 70°C или приблизительно 75°C, для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, по меньшей мере, 40°C, по меньшей мере, 45°C, по меньшей мере, 50°C, по меньшей мере, 55°C, по меньшей мере, 60°C, по меньшей мере, 65°C, по меньшей мере, 70°C или, по меньшей мере, 75°C, для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, не более 40°C, не более 45°C, не более 50°C, не более 55°C, не более 60°C, не более 65°C, не более 70°C или не более 75°C, для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытый в изобретении способ включает нагревание смеси, содержащей раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, до температуры, например, от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 40°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 50°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 45°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 55°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 50°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 60°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 55°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 65°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 60°C до приблизительно 75°C, от приблизительно 65°C до приблизительно 70°C, от приблизительно 65°C до приблизительно 75°C или от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C, для введения одного или более твердых при комнатной температуре липидов.
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, контактирование раскрытого в изобретении терапевтического соединения с одним или более липидами. В аспектах этого варианта осуществления, один или более липидов включают один, два, три, четыре или пять раскрытых в изобретении различных липидов. В другом аспекте этого варианта осуществления, один или более липидов включают два или более, три или более, четыре или более или пять или более раскрытых в изобретении различных липидов. В еще одних аспектах варианта осуществления, один или более липидов включают от приблизительно одного до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных липидов, от приблизительно двух до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных липидов, от приблизительно трех до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных липидов, от приблизительно одного до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных липидов, от приблизительно двух до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных липидов или от приблизительно двух до приблизительно трех раскрытых в изобретении различных липидов.
В другом аспекте этого варианта осуществления, один или более липидов включают один или более твердых при комнатной температуре липидов и один или более жидких при комнатной температуре липидов. В аспектах этого варианта осуществления, один или более липидов включают один, два, три, четыре или пять раскрытых в изобретении различных твердых жиров и один, два, три, четыре или пять раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов. В другом аспекте этого варианта осуществления, один или более липидов включают два или более, три или более, четыре или более или пять или более раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов и два или более, три или более, четыре или более или пять или более раскрытых в изобретении жидких при комнатной температуре липидов. В еще одних аспектах варианта осуществления, один или более липидов включают от приблизительно одного до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных твердых жиров, от приблизительно двух до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов, от приблизительно трех до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов, от приблизительно одного до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов, от приблизительно двух до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов или от приблизительно двух до приблизительно трех раскрытых в изобретении различных твердых при комнатной температуре липидов и от приблизительно одного до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов, от приблизительно двух до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов, от приблизительно трех до приблизительно пяти раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов, от приблизительно одного до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов, от приблизительно двух до приблизительно четырех раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов или от приблизительно двух до приблизительно трех раскрытых в изобретении различных жидких при комнатной температуре липидов.
В аспектах этого варианта осуществления, в раскрытом в изобретении способе может использоваться твердый при комнатной температуре липид и жидкий при комнатной температуре липид при соотношении твердый липид:жидкий липид, например, по меньшей мере, 1:1, по меньшей мере, 2:1, по меньшей мере, 3:1, по меньшей мере, 4:1, по меньшей мере, 5:1, по меньшей мере, 6:1, по меньшей мере, 7:1, по меньшей мере, 8:1, по меньшей мере, 9:1, по меньшей мере, 10:1, по меньшей мере, 15:1 или, по меньшей мере, 20:1. В другом аспекте этого варианта осуществления, в раскрытом в изобретении способе может использоваться твердый при комнатной температуре липид и жидкий при комнатной температуре липид при соотношении твердый липид:жидкий липид, например, от приблизительно 1:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 12:1 или от приблизительно 6:1 до приблизительно 10:1.
В аспектах этого варианта осуществления, в раскрытом в изобретении способе может использоваться множество твердых при комнатной температуре липидов и множество жидких при комнатной температуре липидов при соотношении суммарное количество твердых липидов:суммарное количество жидких липидов, например, по меньшей мере, 1:1, по меньшей мере, 2:1, по меньшей мере, 3:1, по меньшей мере, 4:1, по меньшей мере, 5:1, по меньшей мере, 6:1, по меньшей мере, 7:1, по меньшей мере, 8:1, по меньшей мере, 9:1, по меньшей мере, 10:1, по меньшей мере, 15:1 или, по меньшей мере, 20:1. В другом аспекте этого варианта осуществления, в раскрытом в изобретении способе может использоваться множество твердых при комнатной температуре липидов и множество жидких при комнатной температуре липидов при соотношении суммарное количество твердых липидов:суммарное количество жидких липидов, например, от приблизительно 1:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 12:1 или от приблизительно 6:1 до приблизительно 10:1.
Контактирование терапевтического соединения и одного или более липидов может включать, например, перемешивание, инверсию, обработку ультразвуком или встряхивание. Смешение может быть проведено в течение, например, по меньшей мере, 1 секунды, по меньшей мере, 5 секунд, по меньшей мере, 10 секунд, по меньшей мере, 20 секунд, по меньшей мере, 30 секунд, по меньшей мере, 45 секунд, по меньшей мере, 60 секунд или более, до тех пор, пока терапевтическое соединение полностью не растворится в смеси липид/полимер гликоля.
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, контактирование раствора соединение/липид с одним или более раскрытыми в изобретении полимерами гликоля.
Раскрытый в изобретении способ осуществляют при условиях, которые способствуют отвердеванию композиции твердого раствора. В аспектах этого варианта осуществления, способ может быть осуществлен при температуре, достаточной для охлаждения композиции до температуры, при которой раствор затвердевает.
В конкретных вариантах осуществления, для снижения температуры после образования раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использована стадия быстрого охлаждения. Например, стадия быстрого охлаждения может быть использована при подходах, когда применяют температуры выше, чем комнатная температура, для обеспечения полного растворения терапевтического соединения в фармацевтически приемлемом растворителе и/или для того чтобы раствор, содержащий терапевтическое соединение, мог образовать фармацевтическую композицию. В аспектах этого варианта осуществления, стадия быстрого охлаждения позволяет понизить температуру, например, на приблизительно 30°C через 20 минут, на приблизительно 25°C через 20 минут, на приблизительно 20°C через 20 минут, на приблизительно 15°C через 20 минут, на приблизительно 30°C через 15 минут, на приблизительно 25°C через 15 минут, на приблизительно 20°C через 15 минут, на приблизительно 15°C через 15 минут, на приблизительно 30°C через 10 минут, на приблизительно 25°C через 10 минут, на приблизительно 20°C через 10 минут, на приблизительно 15°C через 10 минут, на приблизительно 30°C через 5 минут, на приблизительно 25°C через 5 минут, на приблизительно 20°C через 5 минут, на приблизительно 15°C через 5 минут. В другом аспекте этого варианта осуществления, стадия быстрого охлаждения позволяет понизить температуру, например, на величину от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C через 20 минут, на величину от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C через 15 минут, на величину от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C через 10 минут, на величину от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C через 5 минут, на величину от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C через 20 минут, на величину от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C через 15 минут, на величину от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C через 10 минут, на величину от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C через 5 минут, на величину от приблизительно 10°C до приблизительно 20°C через 20 минут, на величину от приблизительно 10°C до приблизительно 20°C через 15 минут, на величину от приблизительно 10°C до приблизительно 20°C через 10 минут или на величину от приблизительно 10°C до приблизительно 20°C через 5 минут.
В еще одних аспектах этого варианта осуществления, стадия быстрого охлаждения позволяет понизить температуру со скоростью, например, приблизительно 2,0°C/минута, приблизительно 1,9°C/минута, приблизительно 1,8°C/минута, приблизительно 1,7°C/минута, приблизительно 1,6°C/минута, приблизительно 1,5°C/минута, приблизительно 1,4°C/минута, приблизительно 1,3°C/минута, приблизительно 1,2°C/минута, приблизительно 1,1°C/минута, приблизительно 1,0°C/минута, приблизительно 0,9°C/минута, приблизительно 0,8°C/минута, приблизительно 0,7°C/минута, приблизительно 0,6°C/минута, приблизительно 0,5°C/минута, приблизительно 0,4°C/минута, приблизительно 0,3°C/минута, приблизительно 0,2°C/минута или приблизительно 0,1°C/минута. В еще одних аспектах варианта осуществления, стадия быстрого охлаждения позволяет понизить температуру со скоростью, например, от приблизительно 0,1°C до приблизительно 0,4°C/минута, от приблизительно 0,2°C до приблизительно 0,6°C/минута, от приблизительно 0,4°C до приблизительно 0,8°C/минута, от приблизительно 0,6°C до приблизительно 1,0°C/минута, от приблизительно 0,8°C до приблизительно 1,2°C/минута, от приблизительно 1,0°C до приблизительно 1,4°C/минута, от приблизительно 1,2°C до приблизительно 1,6°C/минута, от приблизительно 1,4°C до приблизительно 1,8°C/минута, от приблизительно 1,6°C до приблизительно 2,0°C/минута, от приблизительно 0,1°C до приблизительно 0,5°C/минута, от приблизительно 0,5°C до приблизительно 1,0°C/минута, от приблизительно 1,0°C до приблизительно 1,5°C/минута, от приблизительно 1,5°C до приблизительно 2,0°C/минута, от приблизительно 0,5°C до приблизительно 1,5°C/минута или от приблизительно 1,0°C до приблизительно 2,0°C/минута.
Раскрытый в изобретении состав позволяет сформировать твердый раствор липидов и терапевтического соединения. Такие составы не образуют липосомальных эмульсий и/или мицелярных частиц и/или многофазных композиций другого типа. Кроме того, такие составы не требуют применения гидрофильного растворителя, такого как, например, вода или забуферированный раствор. По этой причине, раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию готовят без применения гидрофильного растворителя. В одном варианте осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.
Количество терапевтического соединения, жидкого при комнатной температуре липида, твердого при комнатной температуре липида (твердого жира), стабилизатора и нейтрализатора, используемых в раскрытом изобретением способе, может представлять собой любое требуемое количество. Факторы, принимаемые во внимание при определении количества каждого используемого компонента, включают, без ограничения, требуемое конечное количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, требуемая концентрация терапевтического соединения в растворе, гидрофобность терапевтического соединения, липофильность терапевтического соединения, требуемое конечное количество фармацевтической композиции и условия, используемые для получения фармацевтической композиции твердого раствора.
В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает одно и более терапевтических соединений, твердые при комнатной температуре липиды или твердые жиры и один или более жидких при комнатной температуре липидов, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.
В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает одно и более терапевтических соединений, твердые при комнатной температуре липиды или твердые жиры и один или более жидких при комнатной температуре липидов и один или более стабилизаторов, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, твердый при комнатной температуре липид или твердый жир, жидкий при комнатной температуре липид и жидкий полимер гликоля и/или одноатомный спирт, и/или диметиловый эфир изосорбида, и/или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол), но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В другом аспекте этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, смесь триглицеридов, смесь моноглицеридов и жидкий полимер ПЭГ и/или С1-C5 одноатомный спирт, и/или диметиловый эфир изосорбида, и/или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол), но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах варианта осуществления, фармацевтическая композиция включает терапевтическое соединение, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразное твердое вещество (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающее смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеат и жидкий полимер ПЭГ и/или С1-C5 одноатомный спирт, и/или диметиловый эфир изосорбида, и/или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол), но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.
В аспектах этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 40% до приблизительно 90% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 5% стабилизатора. В аспектах этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 40% до приблизительно 90% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 5% жидкого полимера гликоля и/или одноатомного спирта, и/или диметилового эфира изосорбида, и/или моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола). В другом аспекте этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 5% до приблизительно 50% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 40% до приблизительно 70% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 3% жидкого полимера гликоля и/или одноатомного спирта, и/или диметилового эфира изосорбида, и/или моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола).
В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает одно или более терапевтических соединений, один или более твердых при комнатной температуре липидов или твердых жиров, один или более жидких при комнатной температуре липидов и один или более нейтрализаторов, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В другом аспекте этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, твердый при комнатной температуре липид или твердый жир, жидкий при комнатной температуре липид и жирную кислоту, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, смесь триглицеридов, смесь моноглицеридов и С16-C18 жирную кислоту, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция включает терапевтическое соединение, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразное твердое вещество (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающее смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеат и стеариновую кислоту, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.
В аспектах этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 70% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 55% нейтрализатора. В другом аспекте этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 70% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 55% жирной кислоты. В еще одних аспектах варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 5% до приблизительно 50% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 60% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 5% до приблизительно 50% жирной кислоты.
В другом аспекте этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает одно и более терапевтических соединений, один или более твердых при комнатной температуре липидов или твердых жиров, один или более жидких при комнатной температуре липидов и триэтаноламин, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах варианта осуществления, фармацевтическая композиция твердого раствора включает терапевтическое соединение, смесь триглицеридов, смесь моноглицеридов и триэтаноламин, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция включает терапевтическое соединение, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразное твердое вещество (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающее смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеат и триэтаноламин, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.
В аспектах этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 1% до приблизительно 55% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 70% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 1% до приблизительно 55% триэтаноламина. В другом аспекте этого варианта осуществления, композиция твердого раствора включает от приблизительно 5% до приблизительно 50% по массе терапевтического соединения, от приблизительно 30% до приблизительно 60% по массе твердого при комнатной температуре липида или твердого жира, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе жидкого при комнатной температуре липида и от приблизительно 5% до приблизительно 50% триэтаноламина.
В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает одно или более терапевтических соединений, твердые при комнатной температуре липиды или твердые жиры, один или более жидких при комнатной температуре липидов, один или более стабилизаторов и один или более нейтрализаторов, но не включает фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель.
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, способ лечения индивидуума, страдающего от состояния сильной боли. В одном варианте осуществления, способ включает стадию введения индивидууму, если это ему необходимо, раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, где введение облегчает симптом, связанный с сильной болью, вследствие чего происходит лечение индивидуума.
Аспекты настоящего изобретения раскрывают, помимо всего прочего, лечение индивидуума, страдающего от состояния сильной боли. Используемый в изобретении термин "лечение" относится к ослаблению или устранению у индивидуума клинического симптома состояния сильной боли; или к отсрочке или предотвращению у индивидуума возникновения клинического симптома состояния сильной боли. Например, термин "лечение" может означать ослабление симптома состояния, характеризующегося состоянием сильной боли, например, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, на 100%. Конкретные симптомы, связанные с состоянием сильной боли хорошо известны и могут быть определены любым специалистом в данной области с учетом факторов, включающих, без ограничения, локализацию состояния сильной боли, причину состояния сильной боли, тяжесть состояния сильной боли, и/или ткань или орган, пораженный состоянием сильной боли. Специалистам в данной области известны соответствующие симптомы или признаки, связанные с конкретным типом состояния сильной боли, и им известно, как определить, является ли индивидуум потенциальным кандидатом для описанного в изобретении лечения.
Боль может быть оценена с помощью одного или более порогов болевой чувствительности. Пороги болевой чувствительности оценивают путем постепенного увеличения интенсивности раздражающего воздействия, такого как электрический ток или тепло, приложенного к телу. Порог ощущения боли представляет собой момент, при котором раздражающее воздействие начинает причинять боль, а порог болевой переносимости достигается тогда, когда индивидуум принимает меры для прекращения боли.
Боль может быть оценена путем проведения одного или более анкетирований для оценки уровня боли. Несмотря на то, что анкета, заполняемая самим индивидуумом, страдающим состоянием сильной боли, была бы самой надежной оценкой боли, тем не менее, может быть также использована информация, полученная от профессиональных врачей. Разработан целый ряд шкал оценки боли, включающий, без ограничения, классификацию интенсивности боли, применяемую в больнице Alder Hey, поведенческую шкалу боли (BPS), краткий опросник для оценки боли (BPI), перечень невербальных указателей боли (CNPI), руководство по оценки боли при критических состояниях (CPOT), шкалу оценки боли COMFORT, анкету для оценки боли Техасского университета Юго-Западного медицинского центра в Далласе, дескриптор шкалы дифференциальной оценки боли (DDS), шкалу оценки боли при конкретном заболевании (DSPI), шкалу показателя боли на приборе алгезиметре (DPI), модифицированную лицевую шкалу боли (FPS-R), шкалу оценки боли по выражению лица, движению ног, подвижности, плачу и утешаемости, алгофункциональный индекс Лекена, опросный лист выраженности боли по Мак-Гиллу (MPQ), многоразмерный опросник оценки боли (MPI), шкалу боли в спине и связанной с ней нетрудоспособности, шкалу с набором 11 числовых оценок боли (BS-11), числовую шкалу боли (NRS-11), опросник для оценки боли у детей (PPQ), анкету Роланда-Морриса для оценки боли в спине, визуальную аналоговую шкалу боли (VAS) и шкалу интенсивности болевых ощущений по выражению лица Вонг-Бейкера. В качестве одного примера, шкала NRS-11 представляет собой шкалу с 11 числовыми значениями для оценки боли самим пациентом, по которой испытываемую боль оценивают по шкале от 0 до 10, при этом 0 означает полное отсутствие боли, 1-3 означают наличие слабой боли, которая не нарушает повседневной деятельности человека, 4-6 означают наличие умеренной боли, которая в значительной степени нарушает повседневную деятельность человека, и 7-10 означают сильную боль, которая полностью нарушает повседневную деятельность человека. Качественная характеристика боли может быть установлена путем заполнения пациентами опросного листа выраженности боли по Мак-Гиллу, в котором они указывают, какое слово лучше всего описывает испытываемую ими боль.
Симптомы состояния сильной боли включают, без ограничения, холод, онемение, зуд, парестезию, ощущение удара электрическим током, ощущение жжения, ощущение обморожения, дизестезию, аллодинию, гипералгезию, гиперпатию, ощущение соматической боли и ощущение висцеральной боли. Конкретные симптомы, связанные с состоянием сильной боли хорошо известны и могут быть определены любым специалистом в данной области с учетом факторов, включающих, без ограничения, локализацию сильной боли, причину сильной боли, тяжесть сильной боли, ткань или орган, подвергнутые заболеванию или связанные с заболеванием.
Раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию применяют для лечения сильной боли. Боль представляет собой любое неприятное чувственное и/или эмоциональное восприятие, связанное с реальным или возможным повреждением ткани или описанное в аспекте такого повреждения. Боль может возникать с различной степенью тяжести, и она обычно является следствием повреждения, заболевания или эмоционального расстройства, хотя истинная причина может быть выявлена или может быть не выявлена только лечащим врачом. Сильная боль представляет собой боль, при которой тяжесть болевой реакции значительно нарушает или не позволяет осуществлять один или более видов повседневной деятельности человека. Повседневная деятельность (ADL) представляет собой деятельность, которую при нормальных условиях осуществляет индивидуум, такую как прием пищи, гигиенические процедуры, одевание одежды, уход за внешним видом, трудовая деятельность, ведение домашнего хозяйства и проведение досуга. Повседневная деятельность может быть классифицирована исходя из того, является ли деятельность основным видом деятельности, инструментальной деятельностью или профессиональной деятельностью. Основной вид деятельности (BADL) включает уход за собой, в том числе, например, личную гигиену и уход за внешним видом, одевание одежды и снятие одежды, самостоятельное принятие пищи, функциональные перемещения (укладывание в постель и вставание с постели или с инвалидного кресла-коляски, усаживание или вставание с унитаза, и так далее), контролирование работы кишечника и мочевого пузыря и передвижение (ходьба с использованием или без использования вспомогательного средства (ходунков, трости или костылей) или использование инвалидной кресла-коляски). Инструментальная повседневная деятельность (IADL) не является необходимой для осуществления основных функций, но дает возможность индивидууму независимо жить в обществе. Инструментальная повседневная деятельность включает, например, ведение домашнего хозяйства, прием прописанных врачом лекарственных препаратов, распоряжение денежными средствами, посещение магазинов с целью покупки продовольственных товаров или одежды, использование средств коммуникации, использование технических устройств, использование предусмотренных обществом транспортных средств. Профессиональная повседневная деятельность (OADL) является обычно необязательной по своей природе и может быть делегирована другим индивидуумам. Профессиональная повседневная деятельность включает, например, заботу о других людях (в том числе подбор и контроль за деятельностью лиц, осуществляющих уход), заботу о домашних животных, воспитание ребенка, использование средств коммуникации, использование предусмотренных обществом транспортных средств, распоряжение денежными средствами, уход за здоровьем и поддержка здоровья, приготовление пищи и наведение порядка в доме, и обеспечение безопасности и устранение аварийных ситуаций.
Используемый в изобретении термин "сильная боль" включает любую острую, подострую, хроническую, ноцицептивную, патологическую боль или физиологическую боль. В аспектах этого варианта осуществления, сильная боль не является воспалительной болью или болью, основное происхождение которой является следствием воспалительной реакцией.
Состояние сильной боли может охарактеризовано, исходя из продолжительности и характера возникновения, например, как острая боль, подострая боль и хроническая боль. Острая боль представляет собой состояние органической боли, которое является обычно кратковременным и с внезапным началом, длительность которого продолжается до тех пор, пока не устраняется вредное раздражающее действие и/или не излечивается лежащее в его основе нарушение или патология. Хроническая боль представляет собой состояние органической боли, которое является устойчивым и выходит за временные пределы ожидаемого периода излечения и может присутствовать постоянно или с перерывами в промежутках времени. Подострая боль представляет собой состояние органической боли, которое относится к боли, являющейся промежуточной между острой болью и хронической болью. Несмотря на то, что это является достаточно произвольным, тем не менее, различие между острой, подострой и хронической болью может быть определено, исходя из интервала времени от ее начала. Так, острая боль является болью, которая длится менее чем один месяц, подострая боль является болью, которая длится от одного до шести месяцев, и хроническая боль является болью, которая длится шесть месяцев и более.
Состояние сильной боли может быть также классифицировано как 1) ноцицептивная боль, 2) патологическая боль и 3) воспалительная боль.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает ноцицептивную боль. Ноцицептивная боль представляет собой состояние сильной боли, при котором состояние органической боли вызвано опасным повреждающим фактором или травмой периферических нервных волокон, которые отвечают только на раздражающее воздействие, достигающее или превышающее опасную интенсивность (ноцицепторов), и ее обычно характеризуют как ноющую боль. Этот тип боли связан с повреждение ненейронной ткани, такой как кожа, мышцы, висцеральные органы, суставы, сухожилия или кости, и этот тип боли представляет собой нормально функционирующую соматосенсорную нервную систему. Ноцицептивная боль может быть классифицирована, исходя из вида вредной стимуляции, например, как термальная боль, механическая боль и химическая боль, или исходя из локализации боли, например, как соматическая боль или висцеральная боль.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает соматическую боль. Соматическая боль представляет собой ноцицептивную боль, которая берет начало из связок, сухожилий, костей, кровеносных сосудов и даже из самих нервов. Она обнаруживается соматическими ноцицепторами. Недостаточное количество болевых рецепторов в этих местах продуцирует тупую, недостаточно локализованную боль с большей продолжительностью, чем накожная боль. Неограничивающие примеры соматической боли включают 1) чрезмерную ригидность мышц, которая может быть вызвана, например, в результате растяжения связок или растяжения сухожилий; 2) нарушения от повторяющихся движений, которые могут быть результатом чрезмерной нагрузки на руки, запястья, локти, плечи, шею, спину, бедра, колени, ступни, ноги или лодыжки; 3) поражения мышц, вызывающие соматическую боль, которые включают, например, полимиозит, дерматомиозит, волчанку, фибромиалгию, ревматическую полимиалгию и рабдомиолиз; 4) миалгию, включающую, например, мышечную боль, вызванную перегрузкой, чрезмерным растяжением, вирусной инфекцией, метаболической миопатией, недостаточностью питания или синдромом хронической усталости; 5) инфекции, включающие, например, абсцесс, трихинеллез, грипп, болезнь Лайма, малярию, пятнистую лихорадку Скалистых гор, птичий грипп, простуду, внебольничную пневмонию, менингит, оспу обезьян, тяжелый острый респираторный синдром, синдром токсического шока, трихинеллез, брюшной тиф и инфекцию верхних дыхательных путей; и 6) лекарственные средства, включающие, например, кокаин, статин для снижения уровня холестерина (такой как аторвастатин, симвастатин и ловастатин) и ингибитор ACE для снижения кровяного давления (такой как эналаприл и каптоприл). Соматическая боль может быть классифицирована как поверхностная соматическая боль или глубокая соматическая боль. Поверхностная соматическая боль возникает в результате активации ноцицепторов в коже или в другой поверхностной ткани, и она является острой, четко выраженной и однозначно локализированной. Примеры повреждений, которые вызывают поверхностную соматическую боль, включают легкие раны и легкие (первой степени) ожоги. Глубокая соматическая боль возникает в результате стимуляции ноцицепторов в связках, сухожилиях, костях, кровеносных сосудах, соединительных оболочках и мышцах, и она является тупой, ноющей, плохо локализованной болью. Примеры включают растяжение связок и переломы костей.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает висцеральную боль. Висцеральная боль представляет собой ноцицептивную боль, которая возникает в результате стимуляции ноцицепторов в органах тела и внутренних полостях, обычно вызываемой растяжением или ишемией. Висцеральная боль является диффузной, плохо локализованной болью, и она может быть описана как ноющая боль, тошнотворная боль, тупая боль, сжимающая и давящая боль и/или глубокая боль, и она может сопровождаться тошнотой и рвотой. Для висцеральной боли чрезвычайно трудно определить ее локализацию, и некоторые повреждения висцеральной ткани могут характеризоваться "отраженной" болью, когда ощущение локализовано в области, совершенно не связанной с местом повреждения. Даже еще больший недостаток ноцицепторов в этих областях вызывает боль, которая обычно является более ноющей и более длительной, чем соматическая боль. Неограничивающие примеры соматической боли включают 1) функциональную висцеральную боль, в том числе, например, синдром раздраженного кишечника и синдром хронической функциональной абдоминальной боли (CFAP), функциональную констипацию и функциональную диспепсию, некардиальную боль в груди (NCCP) и хроническую абдоминальную боль; 2) хроническое желудочно-кишечное воспаление, в том числе, например, гастрит, воспалительное заболевание кишечника, такое как, например, болезнь Крона, язвенный колит, микроскопический колит, дивертикулит и гастроэнтерит; интерстициальный цистит; интестинальную ишемию; холецистит; аппендицит; гастроэзофагеальный рефлюкс; язву, нефролитиаз, инфекцию мочевыводящего пути, панкреатит и грыжу; 3) аутоиммунную боль, в том числе, например, саркоидоз и васкулит; 4) органическую висцеральную боль, в том числе, например, боль в результате травматического, воспалительного или дегенеративного поражения кишок или вызываемую опухолью, нарушающей сенсорное возбуждение; и 5) вызываемую лечением висцеральную боль, в том числе, например, боль, сопровождающую химиотерапию или боль, сопровождающую лучевую терапию.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает патологическую боль. Патологическая боль представляет собой состояние сильной боли, при котором состояние органической боли вызвано заболеванием или повреждением любой части нервной системы или вызвано анормальным функционированием нервной системы. Этот тип боли связан с повреждением нервной ткани и анормальным функционированием соматосенсорной нервной системы, а не со стимуляцией болевых рецептором. Неограничивающие примеры патологической боли включают нейропатическую боль и дисфункциональную боль.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает нейропатическую боль. Нейропатическая боль представляет собой патологическую боль, при которой состояние органической боли вызвано повреждением или заболеванием соматосенсорной нервной системой, что приводит к анормальному сенсорному возбуждению, исходящему из периферической нервной системы, центральной нервной системы или и из той и другой. Нейропатическая боль может включать в себя спонтанную или индуцированную боль и может иметь непрерывные и/или эпизодические (пароксизмальные) составляющие. Нейропатическая боль может быть связана с дизестезией (абнормальными болевыми реакциями), такой как, например, аллодиния (болевая реакция на раздражающее действие, которое в норме не является болезненной), гипералгезия (усиленная реакция на болевое раздражающее действие, которое обычно вызывает ощущение легкого дискомфорта) и гиперпатия (когда непродолжительное ощущение дискомфорта превращается в длительную сильную боль). Болевые ощущения могут быть описаны как холод, онемение, зуд, парестезия (ощущение покалывания или ощущение "уколов булавками и иголками"), удар электрическим током и боль от ожога или обморожения. Неограничивающие примеры нейропатической боли включают центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль и деафферентационную боль.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает центральную нейропатическую боль. Повреждение или заболевание, поражающее нервы центральной нервной системы, называют центральной нейропатической болью. Обычно, повреждение или заболевание возникает в виде церебральных очагов поражения, преимущественно зрительного нерва, но они могут включать в себя и супраталамические и инфраталамические области. Обычно, появление центральной нейропатической боли происходит с некоторым запаздыванием после наступления исходного эпизода, который приводит к повреждению центральной нервной системы; появление боли может возникать во время фазы выздоровления от неврологических расстройств. Центральная нейропатическая боль может иметь место при послеинсультных состояниях, включающих, например, инфаркт таламуса, инфаркт ствола головного мозга или субарахноидальное кровоизлияние, церебральный венозный тромбоз, опухоли мозга, давящие на таламус или ствол головного мозга, абсцессы головного мозга, давящие на таламус или ствол головного мозга, травматическое повреждение головного мозга, послеоперационную боль после операций на головном мозге и позвоночнике, осложнения после операции на головном мозге, в том числе таламотомия для двигательных расстройств, множественный склероз и болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, осложнения после операции на позвоночнике, в том числе переднебоковая хордотомия и комиссуральная миелотомия, ишемические поражения, в том числе синдром передней спинномозговой артерии и синдром Валленберга, сирингомиелию, лучевую миелопатию, миелопатию при ВИЧ.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает периферическую нейропатическую боль. Повреждение или заболевание, поражающее чувствительные, двигательные и/или вегетативные нервы периферической нервной системы называют периферической нейропатической болью. Периферическая нейропатическая боль возникает, когда периферические нервы не справляются с передачей информации в головной мозг и спинной мозг и из головного мозга и спинного мозга, что приводит в результате к боли, потере чувствительности или неспособности управлять мышцами. В некоторых случаях, расстройство нервов, которые контролируют кровеносные сосуды, кишечник и другие органы, приводит к несоответствующему норме кровяному давлению, проблемам пищеварения и нарушению других основных процессов в организме. Симптомы также зависят от того, поражает ли это состояние весь организм, или только один нерв. Факторы риска для нейропатии включают диабет, злоупотребление алкоголем, воздействие определенных химических веществ и лекарственных средств, длительное сдавливание нерва. Некоторые люди имеют наследственную предрасположенность к периферической нейропатии. Четырьмя главными признаками периферической нейропатической боли являются мононейропатия, множественная мононейропатия, полинейропатия и вегетативная нейропатия.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает мононейропатию. Мононейропатия представляет собой периферическую нейропатию, включающую в себя функциональное нарушение или патологическое изменение, воздействующее на один нерв или группу нервов. Мононейропатия чаще всего вызывается поражением ограниченной области, возникающим вследствие повреждения или травмы, хотя иногда поражение изолированного нерва может быть вызвано системными заболеваниями. Обычными причинами являются непосредственная травма, длительное сдавливание нерва и сдавливание нерва в результате опухания или повреждения расположенных поблизости структур организма. Повреждение включает разрушение миелиновой оболочки (покрытия) нерва или части нервной клетки (аксона). Это повреждение замедляет или препятствует прохождению возбуждений через нерв. Мононейропатия может охватывать любую часть тела. Мононейропатическая боль связана, например, с дисфункцией седалищного нерва, дисфункцией общего малоберцового нерва, дисфункцией лучевого нерва, дисфункцией локтевого нерва, краниальной мононейропатией VI, краниальной мононейропатией VII, краниальной мононейропатией III (компрессионного типа), краниальной мононейропатией III (диабетического типа), дисфункцией подмышечного нерва, синдромом запястного канала, дисфункцией бедренного нерва, дисфункция большеберцового нерва, параличом Белла, синдромом лестничной мышцы, синдромом запястного канала или другой фокальной нейропатией сдавливания и параличом шестого (отводящего) нерва.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает множественную мононейропатию. Множественная мононейропатия представляет собой периферическую нейропатию, включающую в себя функциональное нарушение или патологическое изменение, которое последовательно или одновременно поражает несколько несмежных нервов асимметричным образом. Нейропатическая боль на основе множественной мононейропатии может развиваться в течение периода времени от нескольких дней до нескольких лет и обычно проявляется острым или подострым нарушением сенсорной и двигательной функции индивидуальных нервов. Характер вовлечения является асимметричным; однако по мере прогрессирования заболевания, нарушение (нарушения) становится более конфлюэнтным и симметричным, что осложняет его дифференцирование от полинейропатии. Множественная мононейропатия может также вызывать боль, характеризуемую как глубокую ноющую боль, которая усиливается ночью и часто проявляется в нижней части спины, бедре или ноге. Множественная мононейропатия может также вызывать боль, характеризуемую как острую одностороннюю сильную боль в конечности, за которой следует слабость передней мышцы и нарушение коленного рефлекса. Боль при множественной мононейропатии связана, например, с сахарным диабетом, инфекциями, такими как, например, проказа, болезнь Лайма, ВИЧ и токсическое явление.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает полинейропатию. Полинейропатия представляет собой периферическую нейропатию, включающую в себя функциональное нарушение или патологическое изменение, которое воздействует на множество нервов по всему организму симметричным образом. Полинейропатия может быть острой и появляться без предупреждения или хронической и развиваться постепенно в течение продолжительного периода времени. Многие полинейропатии воздействуют и на двигательную и на сенсорную функцию и некоторые также включают в себя дисфункцию вегетативной нервной системы. Эти расстройства часто являются симметричными и обычно являются следствием протекания различных процессов системных нарушений и заболеваний, которые поражают периферическую нервную систему в целом. Полинейропатия часто поражает ступни ног и руки, вызывая слабость, потерю чувствительности, ощущения покалывания или обжигающей боли. Полинейропатии могут быть классифицированы различным способом, например, на основе причины, скорости прогрессирования или вовлеченных частей тела. Виды полинейропатии также различаются исходя из того, какая часть нервной клетки в основном подвержена воздействию: аксон, миелиновая оболочка или клеточное тело.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает дистальную аксонопатию. Дистальная аксонопатия или "дистальная аксональная полинейропатия" является результатом некоторого метаболического или токсического нарушения функционирования нейрона. Эти нарушения могут вызываться метаболическими заболеваниями, такими как диабет, почечной недостаточностью, синдромами недостаточности, такими как недостаточность питания, и алкоголизмом или воздействием токсинов или лекарственных средств, например, при химиотерапии. Наиболее частой причиной дистальной аксонопатии является диабет, и наиболее часто встречающейся дистальной аксонопатией является диабетическая нейропатия. Они могут быть подразделены в зависимости от типа поражаемого аксона на крупноволоконную, мелковолоконную или и ту и другу. Наиболее удаленные порции аксонов обычно первыми подвергаются дегенерации, и аксональная атрофия медленно развивается в направлении тела нервной клетки. Если устранить причину, то возможна регенерация, хотя прогноз зависит от продолжительности и силы раздражающего действия. Люди с дистальными аксонопатиями обычно страдают сенсорно-двигательными нарушениями, которые имеют симметричную локализацию типа "чулок и перчатка". Глубокие сухожильные рефлексы и функции вегетативной нервной системы также утрачиваются или снижаются в областях поражения.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает миелинопатию. Миелинопатия или "демиелинизирующая полинейропатия" является следствием утраты миелина (или шванновских клеток, которые образуют его и содержат его). Эта демиелинизация оставляет аксон неповрежденным, но замедляет или полностью блокирует передачу потенциалов действия через аксон нервной клетки. Наиболее частой причиной является острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (AIDP, наиболее распространенная форма синдром Гийена-Барре), другие причины включают хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), генетические метаболические расстройства (например, лейкодистрофию) и токсины.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает нейронопатию. Нейронопатия является результатом разрушения нейронов периферической нервной системы. Разрушения могут быть вызваны заболеваниями двигательных нейронов, сенсорными нейронопатиями (например, опоясывающим герпесом), токсинами или вегетативной дисфункцией. Нейронопатии могут вызывать нейротоксины, такие как химиотерапевтическое средство винкристин. Лицо, страдающее нейронопатией, может переносить ее по-разному, в зависимости от причины ее возникновения, способа ее воздействия на нервные клетки и типа нервных клеток, которые в наибольшей степени ее поражены.
Существует множество состояний, которые могут вызывать полинейропатию. Периферическая нейропатическая боль включают, без ограничения, нейропатии, связанные с системным заболеванием, таким как диабетическая нейропатия, нейропатии, связанные с метаболическими состояниями, такими как алкогольная нейропатия и синдром жжения ног, нейропатии, связанные с вирусными инфекциями, такими как опоясывающий герпес и ВИЧ, нейропатии, связанные с недостаточностью питания, нейропатии, связанные с токсинами, нейропатии, связанные с надавливанием опухоли, нейропатии, связанные с отдаленными проявлениями злокачественных новообразований, нейропатии, связанные с лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические средства, нейропатии, связанные с облучением, нейропатии, связанные с иммуноопосредованными расстройствами, и нейропатии, связанные с физической травмой нервного ствола. Полинейропатическая боль, включает, без ограничения, постполиомиелитный синдром, постмастэктомический синдром, диабетическую нейропатию, алкогольную нейропатию, амилоид, токсины, СПИД, гипотиреоз, уремию, недостаток витаминов, боль, индуцированную химиотерапией, лечением с помощью 2',3'- дидеоксицитидина (ddC), синдром Гийена-Барре или болезнь Фабри.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает вегетативную нейропатию. Вегетативная нейропатия представляет собой периферическую нейропатию, которая влечет за собой функциональное нарушение или патологическое изменение, воздействующее на непроизвольную несенсорную нервную систему (то есть, вегетативную нервную систему). Вегетативная нейропатия является формой полинейропатии, которая поражает в основном внутренние органы, такие как мочевой пузырь, мышцы, сердечнососудистая система, органы пищеварения и половые органы.
Периферическая нейропатическая боль может присутствовать при системных заболеваниях, метаболических заболеваниях, расстройствах питания, расстройствах, обусловленных действием лекарственного средства, травматическом повреждении, травматических синдромах и синдромах ущемления, послеоперационной боли, осложнениях после хирургического вмешательства, сенсорной ВИЧ нейропатии, демиелинизирующей полирадикулонейропатии, постгерпетической невралгии, авульсиях корешка нерва, краниальных невралгиях, таких как невралгия тройничного нерва, нейропатической раковой боли, сдавливании периферических нервов, сплетении нервов и корешков нервов, паранеопластической периферической нейропатии, ганглионопатии, осложнении при лечении рака, таком как химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство, и комплексном региональном болевом синдроме типа 1 и типа 2.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает невралгию. Невралгия представляет собой периферическую нейропатическую боль, которая распространяется по направлению одного или более специфических нервов, обычно без какого-либо очевидного патологического изменения в структуре нерва. Поражаемые нервы отвечают за ощущение при прикосновении, температуру и давление. Простое раздражающее действие, такое как прием пищи, беседа, умывание лица или любое легкое прикосновение или ощущение, может инициировать болевую атаку (даже ощущение слабого ветра). Болевые атаки могут инициироваться группами или в виде отдельной атаки. Обычно, невралгия вызывает кратковременные эпизоды мучительной боли, как правило, в течение менее чем двух минут. Однако при атипичных формах невралгии, боль может проявляться в формах от просто ноющей до сильной боли и длиться в течение продолжительных периодов. Симптомы включают острую пронзительную боль или постоянную жгучую боль, локализованную в любом месте, обычно на или около поверхности тела, в одном и том же месте для каждого эпизода; боль вдоль пути специфического нерва; нарушенную функцию пораженной части тела вследствие мышечной боли или мышечной слабости в результате сопутствующего повреждения двигательного нерва; повышенную чувствительность кожи или онемение пораженного участка кожи; и любое прикосновение или надавливание воспринимается как боль. Передвижение может также вызывать ощущение боли. Невралгия, включает, без ограничения, невралгию тройничного нерва, глоссофарингеальную невралгию, постгерпетическую невралгию (вызываемую, например, вирусом герпеса, сифилисом и болезнью Лайма), синдром запястного канала, парестетическую мералгию, ишиалгию и атипичную лицевую боль.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает комплексный региональный болевой синдром (CRPS). CRPS представляет собой нейропатию, возникающую вследствие симпатически поддерживаемой боли. Несмотря на то, что механизмы еще не изучены, тем не менее, можно предположить, что они включают в себя анормальные симпатические-соматические нервные контакты (эфапсы), локальные воспалительные изменения и изменения в спинном мозге. CRPS проявляется в двух формах. CRPS 1 (синдром симпатической рефлекторной дистрофии) представляет собой хроническое нервное расстройство, которое возникает наиболее часто в руках и ногах после легкой или тяжелой травмы. CRPS 1 ассоциируется с сильной болью; изменениями в ногтях, костях и коже; и с повышенной чувствительностью при прикосновении к пораженной конечности. CRPS 2 (каузалгия) вызывается выявленным повреждением нерва и приводит к синдрому постоянной жгучей боли, аллодинии и гиперпатии после травматического нервного нарушения, часто объединенного с вазомоторной и судомоторной дисфункцией, и последующим трофическим изменениям.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает отраженную боль. Отраженная боль возникает из боли, локализованной в области, отделенной от места стимуляции боли. Часто, отраженная боль возникает тогда, когда нерв сдавлен или поврежден в его начале или рядом с его началом. В этом случае, чувство боли обычно ощущается в области, в которой функционирует нерв, даже если повреждение происходит где-то в другом месте. Типичным примером этого является грыжа межпозвоночного диска, при которой корешок нерва, возникающий из спинного мозга, сжимается прилегающим материалом диска. Хотя боль может возникать и из самого поврежденного диска, тем не менее, боль может также чувствоваться в области, в которой функционирует сжатый нерв (например, в бедре, колене или ступне). Ослабление давления на корешок нерва может облегчать отраженную боль, при условии, что не происходит постоянного повреждения нерва. Миокардиальная ишемия (недостаток кровотока в части ткани сердечной мышцы) является, по-видимому, наиболее известным примером отраженной боли; ощущение может возникать в верхней части груди в форме ограниченного чувства боли или в форме ноющей боли в левом плече, руке или даже ладони.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает деафферентационную боль. Нарушение или заболевание, поражающее периферическую или центральную афферентную активность нейрона называют деафферентационной болью. Деафферентационная боль является следствием частичной или полной потери афферентной импульсации из части тела и может быть вызвана прерыванием или периферических сенсорных волокон, либо нервов из центральной нервной системы. Механизм, лежащий в основе этого типа боли, неизвестен, но может включать в себя сенсибилизацию центральных нейронов с понижением порогов активации и расширением рецепторных полей. Синдром деафферентационной боли включает, без ограничения, фантомную боль, травму головного мозга, травму спинного мозга, поясничную радикулопатию, боль после инсульта, параплегию, авульсию плечевого сцепления или другие типы поражений периферических нервов, патологию центральной нервной системы.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает дисфункциональную боль. Дисфункциональная боль представляет собой патологическую боль, при которой состояние органической боли вызывается аномальным функционированием соматосенсорной нервной системы, но которая не инициируется идентифицируемым поражением любой части нервной системы. Аналогично нейропатической боли, дисфункциональная боль обычно описывается как жгучая боль, ощущение холода, удар током, ощущение покалывания, онемение и зуд.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает головную боль. Состояние сильной боли может представлять собой головную боль (называемую в медицине цефалгией), которое является состоянием от слабой до сильной боли в голове; иногда боль в шее или верхней части спины может быть также истолковано как головная боль. Головная боль может указывать на лежащую в ее основе локальное или системное заболевание, или она сама по себе может быть заболеванием. Головная боль включает, без ограничения, мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль и иктальную головную боль.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает мышечную/миогенную головную боль. Мышечные/миогенные головные боли, по-видимому, включают в себя сжатие или напряжение мышц лица и шеи; они могут иррадиировать в лоб. Головная боль напряжения является самой распространенной формой миогенной головной боли. Головная боль напряжения представляет собой состояние, включающее в себя ощущение боли или дискомфорта в голове, волосистой части кожи головы или шеи, обычно связанные с мышечным напряжением в этих областях. Головные боли напряжения возникают из-за сокращения мышц шеи и волосистой части кожи головы. Одной причиной этого сокращения мышц является реакция на стресс, депрессию или страх. Любая деятельность, которая вынуждает держать голову в одном положении в течение длительного времени без движения, может вызывать головную боль. Такие виды деятельности включают печать на пишущей машинке или использование компьютеров, выполняемая руками прецизионная работа и использование микроскопа. Сон в холодной комнате или сон с положением шеи в неудобном положении может также вызывать этот тип головной боли. Головная боль напряжения включает, без ограничения, эпизодическую головную боль напряжения и хроническую головную боль напряжения.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает сосудистую головную боль. Самым распространенным типом сосудистой головной боли является мигрень. Другие типы сосудистой головной боли включают кластерные головные боли, которые обусловлены повторяющимися эпизодами интенсивной боли и головными болями, возникающими вследствие высокого кровяного давления.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает мигрень. Мигрень представляет собой гетерогенное расстройство, которое обычно включает в себя рецидирующие головные боли. Мигрени отличаются от других головных болей, так как они протекают с другими симптомами, такими как, например, тошнота, рвота или чувствительность к свету. Большинство людей ощущают пульсирующую боль только в одной стороне головы. Клинические признаки, такие как тип симптомов предшествующего состояния, присутствие предвестников или связанных симптомов, таких как головокружение, могут обнаруживаться в подгруппах пациентов с различными лежащими в основе патофизиологическими и генетическими механизмами. Мигрень включает, без ограничения, мигрень без симптомов предшествующего состояния (обычную мигрень), мигрень с симптомами предшествующего состояния (классическую мигрень), менструальную мигрень, эквивалентную мигрень (ацефалическую головную боль), осложненную мигрень, абдоминальную мигрень и смешанную тензионную мигрень.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает кластерную головную боль. Кластерные головные боли поражают одну сторону головы (односторонние) и могут быть связаны со слезотечением из глаз и заложенностью носа. Они возникают группами, повторяются каждый день в одно и то же время в течение нескольких недель и затем стихают.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает синуситную головную боль. Синусит представляет собой воспаление, или бактериальное, грибковое, вирусное, аллергическое, или аутоиммунное, околоносовых пазух. Хронический синусит является одним из самых распространенных осложнений при простуде. Симптомы включают: заложенность носа, лицевую боль, головную боль, лихорадочное состояние, общее недомогание, густые зеленые или желтые выделения, ощущение тяжести в лице,` усугубляющееся при наклоне вперед. В небольшом количестве случаев, хронический максиллярный синусит может также вызываться в результате распространения бактерий при зубной инфекции. Хронический гиперпластический эозинофильный синусит является неинфекционной формой хронического синусита.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает тракционную головную боль. Тракционная и воспалительная головные боли представляют собой обычные симптомы других заболеваний, начиная с инсульта до инфекции синуса.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает рикошетную головную боль. Рикошетные головные боли, называемые также головными болями, вызванными чрезмерным использованием лекарственных средств, возникают в тех случаях, когда лекарственное средство принимают слишком часто для ослабления головной боли. Рикошетные головные боли часто возникают каждый день и могут быть очень болезненными.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает иктальную головную боль. Иктальные головные боли представляют собой головные боли, связанные с судорожной активностью.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает психогенную боль. Психогенная боль, также называемая психалгией или соматоформной болью, представляет собой боль, вызываемую, усиливаемую или продлеваемую ментальными, эмоциональными или поведенческими факторами. Головная боль, боль в спине и боль в желудке иногда диагностируют как психогенную. Пациенты часто вызывают недоверие, так как и врачи и обыкновенная публика склонны считать, что боль психологического происхождения не является "реально существующей". Однако специалисты считают, что она является не менее реальной или опасной, чем боль любого другого происхождения. У индивидуумов с долговременной болью часто обнаруживается психологическое расстройство.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли включает воспалительную боль. Воспалительная боль представляет собой состояние сильной боли, при котором состояние органической боли вызывается в результате высвобождения медиаторов в месте воспаления ткани, которые активируют и сенсибилизируют сигнальный путь ноцицептивной боли. Этот тип боли связан с любым повреждением ткани, вызванным хронической воспалительной реакцией. Воспалительная боль может быть связана с артритическим расстройством, аутоиммунным заболеванием, нарушением соединительной ткани, повреждением, инфекцией и невритом.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли не включает воспалительную боль.
В одном варианте осуществления, состояние сильной боли не связано с воспалительной реакцией.
Раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию вводят индивидууму. Индивидуум обычно представляет собой человека. Обычно, любой индивидуум, который является потенциальным кандидатом для традиционного лечения сильной боли, является потенциальным кандидатом и для раскрытого в изобретении лечения сильной боли. Обследование перед проведением лечения обычно включает ознакомление с историей болезни и медицинский осмотр, и, кроме того, получение от пациента полного информированного согласия, в котором раскрыты все релевантные риски и положительные результаты методики лечения.
Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может включать терапевтическое соединение в терапевтически эффективном количестве. Используемый в изобретении термин "эффективное количество" является синонимом терминов "терапевтически эффективное количество, "эффективная доза" или "терапевтически эффективная доза", и когда он используется в отношении лечения состояния сильной боли, этот термин означает минимальную дозу раскрытого в изобретении терапевтического соединения, необходимую для достижения требуемого терапевтического эффекта, и включает дозу, достаточную для ослабления симптома, связанного с состоянием сильной боли. Эффективность раскрытого в изобретении терапевтического соединения при лечении состояния сильной боли определяется путем обнаружения улучшения у индивидуума, судя по одному или более клиническим симптомам и/или физиологическим показателям, связанным с этим состоянием. На улучшение состояния при хроническом воспалении может также указывать уменьшение необходимости в параллельно проводимой терапии.
Соответствующее эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения, которое вводится индивидууму при конкретном состоянии сильной боли может быть определено любым специалистом в данной области с учетом факторов, включающих, без ограничения, тип состояния сильной боли, локализацию состояния сильной боли, причину состояния сильной боли, тяжесть состояния сильной боли, степень требуемого облегчения, продолжительность требуемого облегчения, используемое конкретное терапевтическое соединение, скорость экскреции используемого терапевтического соединения, фармакодинамику используемого терапевтического соединения, свойства других соединений, включенных в композицию, конкретный состав, конкретный способ введения, конкретные характеристики, историю болезни и факторы риска пациента, такие как, например, возраст, масса тела, общее состояние здоровья и другие подобные показатели или их комбинация. Кроме того, когда используют повторное введение терапевтического соединения, эффективное количество терапевтического соединения будет дополнительно зависеть от факторов, включающих, без ограничения, частоту введения, период полувыведения терапевтического соединения или любую их комбинацию. Для обычного специалиста в этой области в этой области является известным, что эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может быть определено путем экстраполяции данных in vitro исследований и данных изучения in vivo введения на животных моделях перед введением людям.
В аспектах этого варианта осуществления, терапевтически эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения облегчает симптом, связанный с состоянием сильной боли, например, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, на 100%. В другом аспекте этого варианта осуществления, терапевтически эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения облегчает симптом, связанный с состоянием сильной боли, например, не более чем на 10%, не более чем на 15%, не более чем на 20%, не более чем на 25%, не более чем на 30%, не более чем на 35%, не более чем на 40%, не более чем на 45%, не более чем на 50%, не более чем на 55%, не более чем на 60%, не более чем на 65%, не более чем на 70%, не более чем на 75%, не более чем на 80%, не более чем на 85%, не более чем на 90%, не более чем на 95% или не более чем 100%. В еще одних аспектах варианта осуществления, терапевтически эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения облегчает симптом, связанный с состоянием сильной боли, например, на от приблизительно 10% до приблизительно 100%, на от приблизительно 10% до приблизительно 90%, на от приблизительно 10% до приблизительно 80%, на от приблизительно 10% до приблизительно 70%, на от приблизительно 10% до приблизительно 60%, на от приблизительно 10% до приблизительно 50%, на от приблизительно 10% до приблизительно 40%, на от приблизительно 20% до приблизительно 100%, на от приблизительно 20% до приблизительно 90%, на от приблизительно 20% до приблизительно 80%, на от приблизительно 20% до приблизительно 20%, на от приблизительно 20% до приблизительно 60%, на от приблизительно 20% до приблизительно 50%, на от приблизительно 20% до приблизительно 40%, на от приблизительно 30% до приблизительно 100%, на от приблизительно 30% до приблизительно 90%, на от приблизительно 30% до приблизительно 80%, на от приблизительно 30% до приблизительно 70%, на от приблизительно 30% до приблизительно 60% или на от приблизительно 30% до приблизительно 50%.
В еще одних аспектах варианта осуществления, терапевтически эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения обычно составляет величину в диапазоне от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки. В аспектах этого варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять, например, по меньшей мере, 0,001 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 0,01 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 0,1 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 1,0 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 5,0 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 10 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 15 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 20 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 25 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 30 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 35 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 40 мг/кг/сутки, по меньшей мере, 45 мг/кг/сутки или, по меньшей мере, 50 мг/кг/сутки. В другом аспекте этого варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки. В еще одних аспектах варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки.
В другом аспекте этого варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки. В еще одних аспектах варианта осуществления, эффективное количество раскрытого в изобретении терапевтического соединения может составлять величину в диапазоне, например, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 15 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 45 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки или от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки.
Дозирование может осуществляться в виде разовой дозы или в виде кумулятивной дозы (последовательное дозирование), и оно может быть легко определено любым специалистом в этой области. Например, лечение состояния сильной боли может включать разовое введение эффективной дозы раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. В качестве варианта, лечение состояния сильной боли может включать многоразовое введение эффективной дозы фармацевтической композиции, осуществляемое в течение временных интервалов, таких как, например, один раз в день, два раза в день, три раза в день, один раз в несколько дней или один раз в неделю. Временные интервалы введения могут изменяться от индивидуума к индивидууму в зависимости от таких факторов, как тяжесть симптомов у индивидуума. Например, эффективная доза раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть введена индивидууму один раз в день в течение неопределенного периода времени или до тех пор, когда индивидуум больше не будет нуждаться в лечении. Для обычного специалиста в этой области является очевидным, что состояние индивидуума может постоянно контролироваться на протяжении всего курса лечения и что эффективное количество раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, которую вводят индивидууму, может быть соответственно скорректировано.
Различные способы введения могут применяться для введения раскрытого в изобретении терапевтического соединения, в соответствии с раскрытым в изобретении способом лечения состояния сильной боли. Фармацевтическая композиция может быть введена индивидууму любым из многочисленных способов, выбор которых зависит от типа состояния сильной боли, подвергаемого лечению, локализации состояния сильной боли, подвергаемого лечению, используемого конкретного терапевтического соединения или композиции или другого соединения, вводимого в композицию, и истории болезни, факторов риска и симптомов индивидуума. По этой причине, может применяться местное, энтеральное или парентеральное введение для лечения раскрытого в изобретении состояния сильной боли, и такие способы включают как местную, так и системную доставку раскрытого в изобретении терапевтического соединения или композиции. Композиции, включающие либо только одно раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, либо два или более раскрытых в изобретении терапевтических соединений, предназначены для ингаляционного, местного, интраназального, сублингвального, инъекционного, инфузионного, инстилляционного, ректального и/или вагинального введения, и они могут быть приготовлены любым известным в фармацевтике методом приготовления фармацевтических композиций.
В одном варианте осуществления, после введения индивидууму, фармацевтическая композиция, включающая раскрытое в изобретении терапевтическое соединение, позволяет в результате достигать биораспределения терапевтического соединения, которое отличается от биораспределения терапевтического соединения, включенного в такую же фармацевтическую композицию, но не содержащую раскрытого в изобретении вспомогательного вещества.
В другом варианте осуществления, после введения индивидууму, терапевтическое соединение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции доставляется в макрофаг. Макрофаги являются одними из ключевых типов клеток, которые, как считается, принимают участие в регуляции ответной воспалительной реакции, которая может приводить к боли. Достигаемый высокий уровень присутствующего в макрофагах терапевтического соединения, обладающего противовоспалительным действием, обеспечивает в клиническом аспекте лечение состояния сильной боли. В аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, терапевтически эффективное количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции преимущественно доставляется в макрофаг. В другом аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, терапевтическое соединение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции в основном доставляется в макрофаг. В еще одном аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, доставляемой в макрофаг, составляет, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, 100% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, после введения индивидууму, количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, доставляемой в макрофаг, составляет величину в диапазоне, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 15% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 25% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 35% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 45% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 15% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 25% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 35% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 45% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 5% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 15% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 25% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 35% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 45% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 70%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 15% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 25% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 35% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 45% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции.
В другом варианте осуществления, после введения индивидууму, терапевтическое соединение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции доставляется в дендритные клетки. Дендритные клетки представляют собой один из типов ключевых клеток, которые, как считается, координируют взаимодействие между врожденным и приобретенным иммунитетом. Достигаемый высокий уровень присутствующего в дендритных клетках терапевтического соединения, обладающего противоболевым действием, обеспечивает в клиническом аспекте лечение состояния сильной боли. В аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, терапевтически эффективное количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции доставляется преимущественно в дендритные клетки. В другом аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, терапевтическое соединение раскрытой в изобретении фармацевтической композиции в основном доставляется в дендритные клетки. В еще одном аспекте этого варианта осуществления, после введения индивидууму, количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, доставляемое в дендритные клетки, составляет, например, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, 100% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции. В еще одних аспектах этого варианта осуществления, после введения индивидууму, количество терапевтического соединения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, доставленное в дендритные клетки, составляет величину в диапазоне, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 15% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 25% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 35% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 45% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 15% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 25% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 35% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 45% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 5% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 15% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 25% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 35% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 45% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 70%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 15% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 25% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 35% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 45% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции.
В другом варианте осуществления, после введения индивидууму, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка. В аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение желудка. В еще одном варианте осуществления, после введения индивидууму, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение желудка в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или, по меньшей мере, 100%. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение желудка на величину в диапазоне, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 15% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 25% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 35% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 45% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 15% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 25% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 35% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 45% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 5% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 15% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 25% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 35% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 45% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 70%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 15% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 25% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 35% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 45% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70%.
В другом варианте осуществления, после введения индивидууму, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение в кишечнике. В аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение в кишечнике. В еще одном варианте осуществления, после введения индивидууму, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение в кишечнике в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция существенно уменьшает раздражение в кишечнике в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В другом аспекте этого варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение в кишечнике, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 100% в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В еще одних аспектах варианта осуществления, раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает раздражение в кишечнике, например, от приблизительно 5% до приблизительно 100%, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, от приблизительно 15% до приблизительно 100%, от приблизительно 20% до приблизительно 100%, от приблизительно 25% до приблизительно 100%, от приблизительно 30% до приблизительно 100%, от приблизительно 35% до приблизительно 100%, от приблизительно 40% до приблизительно 100%, от приблизительно 45% до приблизительно 100%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 15% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 25% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 35% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 45% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 5% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 15% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 25% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 35% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 45% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 70%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 15% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 25% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 35% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 45% до приблизительно 70%, или от приблизительно 50% до приблизительно 70% в отличие от такой же раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
Раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция может быть также введена индивидууму в комбинации с другими терапевтическими соединениями с целью повышения суммарного терапевтического эффекта лечения. Использование нескольких соединений для лечения по показанию врача может увеличить положительное воздействие, уменьшая при этом побочные эффекты.
Аспекты настоящего изобретения могут быть также описаны, как изложено ниже:
1. Фармацевтическая композиция твердого раствора, включающая: a) терапевтическое соединение, которое обладает противоболевым действием; b) твердый при комнатной температуре липид; и c) жидкий при комнатной температуре липид.
2. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 1, где композиция дополнительно включает стабилизатор.
3. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 1 или 2, где композиция дополнительно включает нейтрализатор.
4. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-3, где фармацевтическая композиция твердого раствора не включает поверхностно-активного вещества.
5. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-4, где фармацевтическая композиция твердого раствора не включает гидрофильного растворителя.
6. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-5, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае сильной боли.
7. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 6, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае сильной боли, по меньшей мере, на 10%.
8. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае ноцицептивной боли.
9. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 8, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае ноцицептивной боли, по меньшей мере, на 10%.
10. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае боли, опосредованной ноцицептивным рецептором.
11. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 10, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае боли, опосредованной ноцицептивным рецептором, по меньшей мере, на 10%.
12. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае соматической боли.
13. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 12, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае соматической боли, по меньшей мере, на 10%.
14. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае висцеральной боли.
15. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 14, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае висцеральной боли, по меньшей мере, на 10%.
16. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае патологической боли.
17. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 16, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае патологической боли, по меньшей мере, на 10%.
18. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае нейропатической боли.
19. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 18, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае нейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.
20. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае центральной нейропатической боли.
21. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 20, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае центральной нейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.
22. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае периферической нейропатической боли.
23. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 22, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае периферической нейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.
24. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае мононейропатической боли.
25. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 24, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае мононейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.
26. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае множественной мононейропатической боли.
27. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 26, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае множественной мононейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.
28. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае полинейропатической боли.
29. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 28, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае полинейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.
30. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае автономной нейропатической боли.
31. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 30, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае автономной нейропатической боли, по меньшей мере, на 10%.
32. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае невралгии.
33. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 32, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае невралгии, по меньшей мере, на 10%.
34. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае комплексного регионального болевого синдрома.
35. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 34, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае комплексного регионального болевого синдрома, по меньшей мере, на 10%.
36. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае отраженной боли.
37. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 36, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае отраженной боли, по меньшей мере, на 10%.
38. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае деафферентационной боли.
39. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 38, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае деафферентационной боли, по меньшей мере, на 10%.
40. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае дисфункциональной боли.
41. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 38, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае дисфункциональной боли, по меньшей мере, на 10%.
42. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае головной боли.
43. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 42, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае головной боли, по меньшей мере, на 10%.
44. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-7, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае мигрени.
45. Фармацевтическая композиция твердого раствора по варианту осуществления 44, где противоболевое действие снижает болевую реакцию в случае мигрени, по меньшей мере, на 10%.
46. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-45, где терапевтическое соединение имеет значение logP, которое указывает на то, что соединение растворимо в органическом растворителе.
47. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-46, где терапевтическое соединение имеет значение logP 3,0 или более.
48. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-46, где терапевтическое соединение имеет значение logP от приблизительно 2,2 до приблизительно 3,0.
49. Фармацевтическая композиция твердого раствора по вариантам осуществления 1-46, где терапевтическое соединение имеет значение logP приблизительно 2,0 или менее.
50. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-49, где терапевтическое соединение имеет участок полярной поверхности, который является гидрофобным.
51. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-50, где терапевтическое соединение имеет участок полярной поверхности, который составляет менее чем 8,0 нм2.
52. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-50, где терапевтическое соединение имеет участок полярной поверхности, который составляет менее чем 6,0 нм2.
53. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-52, где терапевтическое соединение включает нестероидное противовоспалительно лекарственное средство (NSAID).
54. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 53, где NSAID включает салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или их комбинацию.
55. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-54, где терапевтическое соединение включает агонист PPARα, агонист PPARβ/δ, агонист PPARγ или глитазар.
56. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-55, где терапевтическое соединение включает иммуносупрессивное лекарственное средство, средство, способствующее выведению мочевой кислоты, агликон или каннабидиол.
57. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-56, где терапевтическое соединение включает антагонист рецептора рианодина.
58. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 57, где антагонист рецептора рианодина представляет собой азумолен или дантролен.
59. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-58, где терапевтическое соединение включает средство, связывающее ядерный рецептор.
60. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 59, где средство, связывающее ядерный рецептор, включает средство, связывающее рецептор ретиноевой кислоты (RAR), средство, связывающее ретиноидный X рецептор (RXR), средство, связывающее печеночный рецептор Х (LXR), средство, связывающее витамин D или их комбинацию.
61. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-60, где терапевтическое соединение включает антигиперлипидемическое средство.
62. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 61, где антигиперлипидемическое средство включает антагонист рецептора ангиотензина II, ингибитор ACE, ингибитор фосфодиэстеразы, фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолу), ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор липазы поджелудочной железы, симпатомиметический амин или их комбинацию.
63. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где антагонист рецептора ангиотензина II включает азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, телмисартан и валсартан.
64. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ингибитор ACE включает сульфгидрилсодержащее средство, дикарбоксилатсодержащее средство, фосфонатсодержащее средство, касокинин и лактокинин.
65. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ингибитор фосфодиэстеразы включает селективный ингибитор PDE 1, селективный ингибитор PDE 2, селективный ингибитор PDE 3, селективный ингибитор PDE 4, селективный ингибитор PDE 5 или селективный ингибитор PDE 10.
66. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где фибрат включает безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат или их комбинацию.
67. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где статин включает аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин или их комбинацию.
68. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ниацин включает аципимокс, ниацин, никотинамид, витамин B3 или их комбинацию.
69. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где секвестрант желчных кислот включает холестирамин, колесевелам, колестирол или их комбинацию.
70. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ингибитор абсорбции холестерина включает эзетиниб, фитостерол, стерол, станол или их комбинацию.
71. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где ингибитор абсорбции жира включает орлистат.
72. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 62, где симпатомиметический амин включает кленбутерол, сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин, пропилгекседрин или их комбинацию.
73. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-72, где терапевтическое соединение включает противоопухолевое лекарственное средство.
74. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 73, где противоопухолевое лекарственное средство включает алкилирующее средство, антиметаболит, растительный алкалоид и терпеноид, ингибитор топоизомеразы или цитотоксический антибиотик.
75. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-74, где терапевтическое соединение включает метформин, куркумин, глицирретиновую кислоту или 6-шогаол.
76. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-74, где терапевтическое соединение включает антибиотик.
77. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 76, где антибиотик включает изониазид, рифампицин, пиразинамид или этамбутол.
78. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-77, где терапевтическое соединение включает противоглистное лекарственное средство.
79. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 78, где противоглистное лекарственное средство включает абамектин, аминоацетонитрил, такой как монепантел, бензимидазол, диэтилкарбамазин, ивермектин, левамизол, никлозамид, октадепсипептид, такой как эмодепсид, фосфоновую кислоту (метрифонат), празиквантел, спироиндол, такой как дерквантел, или сурамин, пирантела памоат.
80. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-79, где терапевтическое соединение включает противомалярийное лекарственное средство.
81. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 80, где противомалярийное лекарственное средство включает амодиахин, артемизинин, атоваквон, хлорохин, клиндамицин, доксициклин, галофантрин, мефлохин, примахин, прогуанил, пириметамин, хинин и относящееся к нему лекарственное средство, такое как хинимакс и хинидин, руфигаллол и сульфонамид, такой как сульфадоксин или сульфаметоксипиридазин.
82. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 81, где артемизинин включает артеэфир, артеметер, артемизинин, артесунат или дигидроартемизинин.
83. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-82, где терапевтическое соединение включает эфир терапевтического соединения.
84. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-83, где терапевтическое соединение включает эфир терапевтического соединения по вариантам осуществления 53-83.
85. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-84, где терапевтическое соединение присутствует в количестве менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе или приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 75% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 65% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 55% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 45% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 35% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 25% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 15% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 1% до 5% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.
86. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-85, где терапевтическое соединение присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 35% по массе или от приблизительно 25% до приблизительно 30% по массе.
87. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-86, где фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид представляет собой фармацевтически приемлемый глицеролипид, фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты, фармацевтически приемлемый простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты, смесь фармацевтически приемлемых липидов или любую их комбинацию.
88. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-87, где фармацевтически приемлемые глицеролипиды представляют собой масло какао, смеси стеарата ПЭГ-6 и пальмитостеарата этиленгликоля и стеарата ПЭГ-32 (TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63), смеси трицетеарет-4 фосфата и пальмитостеарата этиленгликоля и пальмитостеарата диэтиленгликоля (SEDEFOS® 75), смеси глицеролмоностеарата и стеарата ПЭГ-75 (GELOT®), смеси цетилового спирта и этоксилированных жирных спиртов (seteth-2-, steareth-20) (EMULCIRE®), смеси насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 33°C (GELUCIRE® 33/01), смеси насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 39°C (GELUCIRE® 39/01), смеси насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления приблизительно 43°C (GELUCIRE® 43/01), смеси глицеролмоностеарата 40-55 (тип I) и диглицеридов (GELEOL® моно и диглицериды) и смеси триглицеридов со средней длиной цепи (LABRAFAC® Lipophile WL 1349).
89. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-88, где фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты представляют собой этиленгликолевый эфир жирной кислоты, диэтиленгликолевый эфир жирной кислоты, пропиленгликолевый эфир жирной кислоты и дипропиленгликолевый эфир жирной кислоты, каприлат этиленгликоля, пеларгонат этиленгликоля, капрат этиленгликоля, ундецелат этиленгликоля, лаурат этиленгликоля, тридецилат этиленгликоля, миристат этиленгликоля, миристолат этиленгликоля, пентадецилат этиленгликоля, пальмитат этиленгликоля, пальмитолеат этиленгликоля, сапиенат этиленгликоля, маргарат этиленгликоля, стеарат этиленгликоля, пальмитостеарат этиленгликоля, олеат этиленгликоля, элаидат этиленгликоля, вакцинат этиленгликоля, линолеат этиленгликоля, линоэлаидат этиленгликоля, α-линоленат этиленгликоля, γ-линоленат этиленгликоля, стеаридонат этиленгликоля, каприлокапрат этиленгликоля, дикаприлокапрат этиленгликоля, дикаприлат этиленгликоля, дипеларгонат этиленгликоля, дикапрат этиленгликоля, диундецелат этиленгликоля, дилаурат этиленгликоля, дитридецилат этиленгликоля, димиристат этиленгликоля, димиристолат этиленгликоля, дипентадецилат этиленгликоля, дипальмитат этиленгликоля, дипальмитолеат этиленгликоля, дисапиенат этиленгликоля, димаргарат этиленгликоля, дистеарат этиленгликоля, дипальмитостеарат этиленгликоля, диолеат этиленгликоля, диэлаидат этиленгликоля, дивакцинат этиленгликоля, дилинолеат этиленгликоля, дилиноэлаидат этиленгликоля, ди-α-линоленат этиленгликоля, ди-γ-линоленат этиленгликоля, дистеаридонат этиленгликоля, дикаприлокапрат этиленгликоля, дидикаприлокапрат этиленгликоля, каприлат пропиленгликоля, пеларгонат пропиленгликоля, капрат пропиленгликоля, ундецилат пропиленгликоля, лаурат пропиленгликоля, тридецилат пропиленгликоля, миристат пропиленгликоля, миристолат пропиленгликоля, пентадецилат пропиленгликоля, пальмитат пропиленгликоля, пальмитолеат пропиленгликоля, сапиенат пропиленгликоля, маргарат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля, пальмитостеарат пропиленгликоля, олеат пропиленгликоля, элаидат пропиленгликоля, вакцинат пропиленгликоля, линолеат пропиленгликоля, линоэлаидат пропиленгликоля, α-линоленат пропиленгликоля, γ-линоленат пропиленгликоля, стеаридонат пропиленгликоля, каприлокапрат пропиленгликоля, дикаприлокапрат пропиленгликоля, дикаприлат пропиленгликоля, дипеларгонат пропиленгликоля, дикапрат пропиленгликоля, диундецилат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, дитридецилат пропиленгликоля, димиристат пропиленгликоля, димиристолат пропиленгликоля, дипентадецилат пропиленгликоля, дипальмитат пропиленгликоля, дипальмитолеат пропиленгликоля, дисапиенат пропиленгликоля, димаргарат пропиленгликоля, дистеарат пропиленгликоля, дипальмитостеарат пропиленгликоля, диолеат пропиленгликоля, диэлаидат пропиленгликоля, дивакцинат пропиленгликоля, дилинолеат пропиленгликоля, дилиноэлаидат пропиленгликоля, ди-α-линоленат пропиленгликоля, ди-γ-линоленат пропиленгликоля, дистеаридонат пропиленгликоля, дикаприлокапрат пропиленгликоля, дидикаприлокапрат пропиленгликоля, монопальмитостеарат пропиленгликоля (MONOSTEOL®), дикаприлокапрат пропиленгликоля (LABRAFAC® PG), монолауран пропиленгликоля (тип I) (LAUROGLYCOL® FCC), монолауран пропиленгликоля (тип II) (LAUROGLYCOL® 90), монокаприлат пропиленгликоля (тип I) (CAPRYOL® PGMC), монокаприлат пропиленгликоля (тип II) (CAPRYOL® 90) или любую их комбинацию.
90. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-89, где фармацевтически приемлемый простой полиэфир сложного эфира жирной кислоты представляет собой ПЭГ сложный эфир жирной кислоты, ПЭГ глицерил жирной кислоты, ПЭГ глицерид сложного эфира жирной кислоты, ППГ сложный эфир жирной кислоты, ППГ глицерил жирной кислоты или ППГ глицерид сложного эфира жирной кислоты.
91. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-90, где фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид присутствует в количестве, достаточном для образования композиции твердого раствора.
92. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-91, где фармацевтически приемлемый твердый при комнатной температуре липид присутствует в количестве, по меньшей мере, 10% по массе, по меньшей мере, 20% по массе, по меньшей мере, 30% по массе, по меньшей мере, 35% по массе, по меньшей мере, 40% по массе, по меньшей мере, 45% по массе, по меньшей мере, 50% по массе, по меньшей мере, 55% по массе, по меньшей мере, 60% по массе, по меньшей мере, 65% по массе, по меньшей мере, 70% по массе, по меньшей мере, 75% по массе, по меньшей мере, 80% по массе, по меньшей мере, 85% по массе, по меньшей мере, 90% по массе, по меньшей мере, 95% по массе или, по меньшей мере, 99% по массе или от приблизительно 30% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 50% до приблизительно 99% по массе, от приблизительно 30% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 50% до приблизительно 98% по массе, от приблизительно 30% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 35% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 40% до приблизительно 95% по массе, от приблизительно 45% до приблизительно 95% по массе или от приблизительно 50% до приблизительно 95% по массе или от приблизительно 70% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 90% до приблизительно 97% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 90% до приблизительно 96% по массе, от приблизительно 75% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 80% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 85% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 88% до приблизительно 93% по массе, от приблизительно 89% до приблизительно 93% по массе или от приблизительно 90% до приблизительно 93% по массе.
93. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-92, где фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид представляет собой моноглицерид.
94. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 93, где моноглицерид представляет собой глицерина мономиристолеат, глицерина монопальмитолеат, глицерина моносапиенат, глицерина моноолеат, глицерина моноэлаидат, глицерина моновакценат, глицерина монолинолеат, глицерина монолиноэлаидат, глицерина монолиноленат, глицерина моностеаридонат, глицерина моноэйкозеноат, глицерина мономеадат, глицерина моноарахидонат, глицерина моноэйкозапентаеноат, глицерина моноэрукат, глицерина монодокозагексаеноат, глицерина мононервонат, глицерил дибегенат (COMPRITOL® 888), глицерина дибегенат (COMPRITOL® E ATO), глицерина дипальмитостеарат (Biogapress Vegetal BM297ATO), глицерина дистеарат (тип I) (PRECIROL® ATO 5) и глицерина монолинолеат (MAISINE™ 35-1).
95. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-94, где фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид присутствует в количестве, достаточном для растворения терапевтического соединения.
96. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-95, где фармацевтически приемлемый жидкий при комнатной температуре липид присутствует в количестве менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе или приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.
97. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-96, где стабилизатор представляет собой жидкий полимер гликоля, одноатомный спирт, диметиловый эфир изосорбида и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол) (TRANSCUTOL®).
98. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 97, где жидкий полимер гликоля представляет собой жидкий полимер ПЭГ и/или жидкий полимер ППГ.
99. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 98, где одноатомный спирт представляет собой этанол, пропанол, бутанол, пентанол или 1-гексадеканол.
100. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-99, где фармацевтически приемлемый стабилизатор присутствует в количестве, достаточном для стабилизации свободной кислоты или основания, присутствующих в терапевтическом соединении.
101. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-100, где фармацевтически приемлемый стабилизатор присутствует в количестве менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 19% по массе, менее чем приблизительно 18% по массе, менее чем приблизительно 17% по массе, менее чем приблизительно 16% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 14% по массе, менее чем приблизительно 13% по массе, менее чем приблизительно 12% по массе, менее чем приблизительно 11% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 9% по массе, менее чем приблизительно 8% по массе, менее чем приблизительно 7% по массе, менее чем приблизительно 6% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе, менее чем приблизительно 4% по массе, менее чем приблизительно 3% по массе, менее чем приблизительно 2% по массе или менее чем приблизительно 1% или от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 2% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 3% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 4% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 7% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 6% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 7% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 8% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 18% по массе, от приблизительно 9% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 12% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 18% по массе или от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе.
102. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-101, где фармацевтически приемлемый стабилизатор не используется в качестве растворителя.
103. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-102, где фармацевтически приемлемый стабилизатор приводит к не более чем 85%, не более чем 80%, не более чем 75%, не более чем 70%, не более чем 65%, не более чем 60%, не более чем 55%, не более чем 50%, не более чем 45%, не более чем 40%, не более чем 35%, не более чем 30%, не более чем 25%, не более чем 20%, не более чем 15%, не более чем 10% или не более чем 5% растворению терапевтического соединения.
104. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-103, где фармацевтически приемлемый нейтрализатор присутствует в количестве, достаточном для нейтрализации ионных зарядов, образующихся при растворении терапевтического соединения.
105. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-104, где фармацевтически приемлемый нейтрализатор присутствует в количестве одного эквивалента по отношению к терапевтическому соединению.
106. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-105, где фармацевтически приемлемый нейтрализатор присутствует в количестве менее чем один эквивалент по отношению к терапевтическому соединению.
107. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-106, где фармацевтически приемлемый нейтрализатор присутствует в количестве более чем один эквивалент по отношению к терапевтическому соединению.
108. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-107, где нейтрализатор присутствует в количестве менее чем приблизительно 90% по массе, менее чем приблизительно 80% по массе, менее чем приблизительно 70% по массе, менее чем приблизительно 65% по массе, менее чем приблизительно 60% по массе, менее чем приблизительно 55% по массе, менее чем приблизительно 50% по массе, менее чем приблизительно 45% по массе, менее чем приблизительно 40% по массе, менее чем приблизительно 35% по массе, менее чем приблизительно 30% по массе, менее чем приблизительно 25% по массе, менее чем приблизительно 20% по массе, менее чем приблизительно 15% по массе, менее чем приблизительно 10% по массе, менее чем приблизительно 5% по массе или менее чем приблизительно 1% по массе или приблизительно от 1% до 90% по массе, приблизительно от 1% до 80% по массе, приблизительно от 1% до 75% по массе, приблизительно от 1% до 70% по массе, приблизительно от 1% до 65% по массе, приблизительно от 1% до 60% по массе, приблизительно от 1% до 55% по массе, приблизительно от 1% до 50% по массе, приблизительно от 1% до 45% по массе, приблизительно от 1% до 40% по массе, приблизительно от 1% до 35% по массе, приблизительно от 1% до 30% по массе, приблизительно от 1% до 25% по массе, приблизительно от 1% до 20% по массе, приблизительно от 1% до 15% по массе, приблизительно от 1% до 10% по массе, приблизительно от 1% до 5% по массе, приблизительно от 2% до 50% по массе, приблизительно от 2% до 40% по массе, приблизительно от 2% до 30% по массе, приблизительно от 2% до 20% по массе, приблизительно от 2% до 10% по массе, приблизительно от 4% до 50% по массе, приблизительно от 4% до 40% по массе, приблизительно от 4% до 30% по массе, приблизительно от 4% до 20% по массе, приблизительно от 4% до 10% по массе, приблизительно от 6% до 50% по массе, приблизительно от 6% до 40% по массе, приблизительно от 6% до 30% по массе, приблизительно от 6% до 20% по массе, приблизительно от 6% до 10% по массе, приблизительно от 8% до 50% по массе, приблизительно от 8% до 40% по массе, приблизительно от 8% до 30% по массе, приблизительно от 8% до 20% по массе, приблизительно от 8% до 15% по массе или приблизительно от 8% до 12% по массе.
109. Фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-108, где нейтрализатор присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 1% до приблизительно 5% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 5% до приблизительно 10% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 10% до приблизительно 15% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 15% до приблизительно 20% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 35% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 30% по массе, от приблизительно 20% до приблизительно 25% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 45% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 40% по массе, от приблизительно 25% до приблизительно 35% по массе или от приблизительно 25% до приблизительно 30% по массе.
110. Способ лечения индивидуума, страдающего от состояния сильной боли, где способ включает стадию: введения индивидууму, если ему это необходимо, фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109, где введение приводит в результате к уменьшению интенсивности симптома, связанного с состоянием сильной боли, вследствие чего происходит лечение индивидуума.
111. Применение фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109 в производстве лекарственного препарата для лечения сильной боли.
112. Применение фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109 для лечения состояния сильной боли.
113. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой острую боль, подострую боль или хроническую боль.
114. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой ноцицептивную боль.
115. Способ или применение по варианту осуществления 114, где ноцицептивная боль представляет собой висцеральную боль, глубокую соматическую боль, поверхностную соматическую боль или любую их комбинацию.
116. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой патологическую боль.
117. Способ или применение по варианту осуществления 116, где патологическая боль представляет собой нейропатическую боль, дисфункциональную боль или любую их комбинацию.
118. Способ или применение по варианту осуществления 117, где нейропатическая боль представляет собой центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль, деафферентационную боль или любую их комбинацию.
119. Способ или применение по варианту осуществления 118, где периферическая нейропатическая боль представляет собой мононейропатию, множественную мононейропатию, полинейропатию или вегетативную нейропатию.
120. Способ или применение по варианту осуществления 119, где полинейропатия представляет собой дистальную аксонопатию, миелинопатию или нейронопатию.
121. Способ или применение по варианту осуществления 118, где периферическая нейропатическая боль представляет собой невралгию или комплексный региональный болевой синдром.
122. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой отраженную боль.
123. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой головную боль.
124. Способ или применение по варианту осуществления 123, где головная боль представляет собой мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль или иктальную головную боль.
125. Способ по варианту осуществления 110 или применение по варианту осуществления 111 или 112, где состояние сильной боли представляет собой мигрень.
126. Способ по вариантам осуществления 110 или 113-125 или применение по вариантам осуществления 111-125, где после введения индивидууму, фармацевтическая композиция, включающая терапевтическое соединение по вариантам осуществления 1-109, позволяет в результате достигать биораспределения терапевтического соединения, которое отличается от биораспределения терапевтического соединения, включенного в такую же фармацевтическую композицию, но не содержащую фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
127. Способ по вариантам осуществления 110 или 113-126 или применение по вариантам осуществления 111-126, где после введения индивидууму, количество терапевтического соединения фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109, доставляемое в макрофаг, составляет, по меньшей мере, 5% от суммарного количества терапевтического соединения, содержащегося в веденной фармацевтической композиции.
128. Способ по вариантам осуществления 110 или 113-127 или применение по вариантам осуществления 111-127, где после введения индивидууму, фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-109 уменьшает раздражение в кишечнике, по меньшей мере, на 5% в отличие от фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
129. Способ по вариантам осуществления 110 или 113-128 или применение по вариантам осуществления 111-128, где после введения индивидууму, фармацевтическая композиция по вариантам осуществления 1-109 уменьшает раздражение желудка, по меньшей мере, на 5% в отличие от фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-109, но не содержащей фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
ПРИМЕРЫ
Следующие неограничивающие примеры приводятся только с целью иллюстрации, для того чтобы облегчить более полное понимание раскрываемого предмета изобретения. Эти примеры не следует истолковывать в качестве ограничения любого из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении, включая примеры, относящиеся к фармацевтическим композициям, способам приготовления фармацевтических композиций или способам или применениям лечения сильной боли или заболевания, связанного с сильной болью.
Пример 1
Дифференциальная сканирующая калориметрия
Этот пример иллюстрирует приготовление раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора, включающей терапевтическое соединение.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора использовали следующую общую методику. Смешивали вместе все ингредиенты, кроме твердого при комнатной температуре липида. Эту смесь нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании, для того чтобы растворить терапевтическое соединение и в результате получить раствор. Затем к раствору добавляли твердый при комнатной температуре липид, и смесь перемешивали до тех пор, пока не растворялся липид. Смесь затем отверждали путем охлаждения до комнатной температуры. Типичные составы, содержащие различные терапевтические соединения, приведены в таблице 1.
Таблица 1
Составы твердых растворов ибупрофена |
|||||
Состав | Терапевтическое соединение | Жидкий при комнатной температуре липид | Стабилизатор | Нейтрализатор | Твердый при комнатной температуре липид |
Ибупрофен | 200 мг | ― | ― | ― | ― |
Твердый при комнатной температуре липид | ― | ― | ― | ― | 622 мг G43a |
Среда | ― | 0,26 мл M35-1b | 0,06 мл ПЭГ400 | ― | 260 мг G43 |
Ибупрофен LA 3-51 |
200 мг | 0,38 мл M35-1 | 0,04 мл ПЭГ400 | ― | 160 мг G43 |
Ибупрофен LA 3-57 |
200 мг | 0,26 мл M35-1 | 0,06 мл ПЭГ400 | ― | 260 мг G43 |
Ибупрофен LA 35-1 |
200 мг | 0,18 мл M35-1 | 0,08 мл ПЭГ400 | ― | 380 мг G43 |
Ибупрофен LA 35-2 |
200 мг | 0,10 мл M35-1 | 0,08 мл ПЭГ400 | ― | 460 мг G43 |
Ибупрофен LA 35-3 |
200 мг | 0,04 мл M35-1 | 0,08 мл ПЭГ400 | ― | 520 мг G43 |
a G43 обозначает GELUCIRE® 43/01 b M35-1 обозначает MAISINE® 35-1 |
Смесь затем отверждали путем охлаждения до комнатной температуры. Отвержденные композиции затем оценивали по внешнему виду и с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
В процессе анализа с помощью ДСК, наблюдалась общая тенденция, заключавшаяся в том, что состав, который после отверждения был матовым на вид, образовывал классическую твердую композицию с кристаллической структурой, в то время как состав, который после отверждения был прозрачным на вид, образовывал композицию твердого раствора с аморфной структурой. Кроме того, отвержденные композиции, которые были прозрачными на вид, затем переплавляли, и при этом не происходило выпадения в осадок фазы, что являлось доказательством наличия композиции твердого раствора с аморфной структурой.
С помощью анализа внешнего вида и результатов переплавления, было оценено большое число составов на их способность образовывать композицию твердого раствора. Состав, который не образовывал твердое вещество или образовывал матовое на вид твердое вещество, далее не анализировали и отбрасывали. Аналогично, далее не анализировали и отбрасывали составы, если после переплавления отвержденных прозрачных на вид композиций происходило выпадения в осадок фазы. Составы, которые образовывали прозрачное на вид твердое вещество, затем анализировали методом ДСК.
Данные для типичных составов ибупрофена, отверждающихся с прозрачным внешним видом, приведены на фигуре 1. Анализ методом ДСК показал, что индивидуальные компоненты характеризуются острыми четко выраженными пиками. Например, ибупрофен обладал четко выраженной температурой плавления в диапазоне от 75°C до 78°C (фигура 1А). Аналогично, твердый при комнатной температуре липид или твердый жир, такой как GELUCIRE® 43/01, имел четко выраженную температуру плавления в диапазоне от 41°C до 45°C (фигура 1В). Эти острые четко выраженные пики в диапазоне температур плавления являются признаком того, что композиция находится в классической твердой переходной фазе, имеющей четко выраженную кристаллическую структуру. MAISINE® 35-1 и ПЭГ 400 являются жидкостями при комнатной температуре и, поэтому, имеют температуру плавления ниже 20°C. Например, MAISINE® 35-1 имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 14°C до приблизительно 16°C, а ПЭГ 400 имеет температуру плавления в диапазоне от приблизительно 4°C до приблизительно 8°C.
Неожиданно было обнаружено, что, когда среду, включающую твердый при комнатной температуре липид (твердый жир), жидкий при комнатной температуре липид и стабилизатор, исследовали методом ДСК, появляется новый пик температуры плавления. Например, помимо пика от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01, методом ДСК обнаруживали новый расширенный диапазон температуры плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 38°C (фигура 1C). Этот температурный диапазон отличался от диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01, от 14°C до 16°C для MAISINE® 35-1 и от 4°C до 8°C для ПЭГ 400. Эти результаты указывают на то, что часть композиции превращалась в фазу твердого раствора, а не в классическую твердую фазу.
Неожиданно было обнаружено, что состав, включающий терапевтическое соединение с этой средой, характеризовался широким диапазоном плавления с температурой плавления, отличающейся от температур плавления индивидуальных компонентов (фигуры 1D-1H). Более того, не было обнаружено пиков, относящихся ни к отдельно взятому терапевтическому соединению, ни к отдельно взятому твердому жиру. Например, ибупрофен имеет диапазон температуры плавления от 75°C до 78°C, GELUCIRE® 43/01 имеет температуру плавления от 41°C до 45°C, MAISINE® 35-1 имеет температуру плавления от 14°C до 16°C и ПЭГ400 имеет температуру плавления от 4°C до 8°C. Однако состав, включающий эти компоненты, дает в результате композицию с температурой плавления в диапазоне от 35°C до 40°C, в зависимости от используемых количеств и соотношений. В случае классической смешанной фазы четко различимых твердых компонентов, должен был бы проявиться каждый индивидуальный пик, то есть, от 75°C до 78°C для ибупрофена, и от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01. Но этого не наблюдалось, эти пики полностью исчезали. Присутствие единственного нового пика температуры плавления и одновременное исчезновение пиков температур плавления индивидуальных компонентов для отвержденной композиции указывает на то, что образовывалась новая структура твердого раствора терапевтического соединения и твердого при комнатной температуре липида (твердого жира).
Пример 2
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающих артеметер
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую артеметер.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием артеметера, применяли следующий метод. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, и приблизительно 0,5 мл трибутирина (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Приблизительно 40 мг артеметера добавляли к приблизительно 0,8 мл этой объединенной смеси и перемешивали до растворения. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 35°C до приблизительно 40°C (фигура 2). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 86°C до 90°C для артеметера. Трибутирин представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий артеметер.
Пример 3
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие аспирин
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую аспирин.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием аспирина, применяли следующий метод. Приблизительно 120 мг аспирина и приблизительно 0,5 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 35°C до приблизительно 40°C (фигура 3). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 138°C до 140°C для аспирина. Диметиловый эфир изосорбида представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий аспирин.
Пример 4
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие дантролен
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую дантролен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 232,7 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 250,2 мг дантролена и 20 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Приблизительно 20,02 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 39°C (фигура 4). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), 70°C для стеариновой кислоты и от 279°C до 280°C для дантролена. Диметиловый эфир изосорбида представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 309,8 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 59,6 мг натриевой соли дантролена к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Добавляли приблизительно 0,75 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и перемешивали смесь до тех пор, пока не растворялись все компоненты. Приблизительно 760,3 мг GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 250,2 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 50,3 мг натриевой соли дантролена к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Добавляли 5,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и перемешивали смесь до тех пор, пока не растворялись все компоненты. Приблизительно 5,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 225,0 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 25,1 мг натриевой соли дантролена к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Добавляли 2,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и перемешивали смесь до тех пор, пока не растворялись все компоненты. Приблизительно 2,07 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием дантролена, применяли следующий метод. Добавляли приблизительно 224,9 мг стеариновой кислоты (в качестве нейтрализатора) в реакционный сосуд и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 70°C до приблизительно 75°C при перемешивании до расплавления. Добавляли приблизительно 25,1 мг натриевой соли дантролена к расплавленной стеариновой кислоте и перемешивали до тех пор, пока не достигалась однородная консистенция. Добавляли приблизительно 0,75 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и перемешивали смесь до тех пор, пока не растворялись все компоненты. Приблизительно 304,1 мг GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C
10
-C
18
триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий дантролен.
Пример 5
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие диклофенак
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую диклофенак.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием диклофенака, применяли следующий метод. Приблизительно 119 мг диклофенака, приблизительно 1,0 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,3 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 35°C до приблизительно 40°C (фигура 5). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 157°C до 158°C для диклофенака. MAISINE® 35-1 и диметиловый эфир изосорбида представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий диклофенак.
Пример 6
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие фенофибрат
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую фенофибрат.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием фенофибрата, применяли следующий метод. Приблизительно 400 мг фенофибрата и 4,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 45°C до приблизительно 55°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Приблизительно 0,76 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли к этой смеси и перемешивали до тех пор, пока не происходило смешение. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 39°C (фигура 6). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 80°C до 85°C для фенофибрата. Диметиловый эфир изосорбида представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий фенофибрат.
Пример 7
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие гемфиброзил
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую гемфиброзил.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием гемфиброзила, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г гемфиброзила, приблизительно 0,9 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,9 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий гемфиброзил.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием гемфиброзила, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г гемфиброзила и 7,5 г масла какао, воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 34°C до 38°C и включающего смесь насыщенных C 16 -C 18 триглицеридов, добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий гемфиброзил.
Пример 8
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие ибупрофен
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую Ибупрофен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 0,9 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,9 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 44°C (фигура 1D). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 0,5 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,3 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 43°C (фигура 1E). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 0,2 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,6 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 42°C (фигура 1F). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 5 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 9,5 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 1,0 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 4,0 GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 38°C (фигура 1G). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 5 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 6,5 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 1,5 мл ПЭГ 400 добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 6,5 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 42°C (фигура 1H). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 75°C до 78°C для ибупрофена. MAISINE® 35-1 и ПЭГ 400 представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 1 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 0,9 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), приблизительно 0,4 мл ПЭГ 400 и приблизительно 0,3 мл пропиленгликоля добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,9 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием ибупрофена, применяли следующий метод. Приблизительно 5 г ибупрофена в форме свободной кислоты, приблизительно 5 г натриевой соли ибупрофена, приблизительно 8 мл MAISINE ® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), приблизительно 3 мл ПЭГ 400 и приблизительно 1 мл пропиленгликоля добавляли в реакционный сосуд, нагретый до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 19 г GELUCIRE ® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C 10 -C 18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен.
Пример 9
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие лидокаин
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую лидокаин.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием лидокаина, применяли следующий метод. Приблизительно 200 мг лидокаина в форме основания и приблизительно 2,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 8,8 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 40°C (фигура 7). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 66°C до 69°C для лидокаина. Диметиловый эфир изосорбида представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий лидокаин.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием лидокаина, применяли следующий метод. Приблизительно 250,1 мг лидокаина в форме основания и приблизительно 1,74 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 8,72 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием лидокаина, применяли следующий метод. Приблизительно 500,4 мг лидокаина в форме основания и приблизительно 1,74 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 8,5 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием лидокаина, применяли следующий метод. Приблизительно 250,4 мг лидокаина в форме основания и приблизительно 0,87 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Отдельно, приблизительно 250,1 мг прилокаин HCl основания, 0,13 мл триэтаноламина (в качестве нейтрализатора) и приблизительно 0,87 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока не были смешены все компоненты смеси. Смеси лидокаина и прилокаина объединяли и нагревали до температуры в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты не растворялись. Приблизительно 8,49 г GELUCIRE ® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C 10 -C 18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Пример 10
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие набуметон
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую набуметон.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием набуметона, применяли следующий метод. Приблизительно 126 мг набуметона и приблизительно 0,5 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 35°C до приблизительно 40°C (фигура 8). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 80°C до 81°C для набуметона. MAISINE
®
35-1 представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий набуметон.
Пример 11
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие напроксен
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую напроксен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием напроксена, применяли следующий метод. Приблизительно 250,1 мг напроксена и приблизительно 0,75 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 750,9 мг GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий напроксен.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием напроксена, применяли следующий метод. Приблизительно 650,5 мг напроксена и приблизительно 1,2 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,234 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 30°C до приблизительно 39°C (фигура 9). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от153°C до 154°C для напроксена. MAISINE® 35-1 представляет собой жидкость при комнатной температуре и, в силу этого, имеет температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий напроксен.
Пример 12
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие пентоксифиллин
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую пентоксифиллин.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием пентоксифиллина, применяли следующий метод. Приблизительно 208 мг пентоксифиллина, приблизительно 1,0 мл MAISINE ® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 0,2 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 1,0 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C 10 -C 18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий пентоксифиллин.
Пример 13
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие сальбутамол
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую сальбутамол.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием сальбутамола, применяли следующий метод. Приблизительно 61 мг сальбутамола, приблизительно 0,6 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида), 1,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) и приблизительно 1,0 мл абсолютного этанола (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 10 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 40°C (фигура 10). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 157°C до 158°C для сальбутамола. MAISINE
®
35-1, диметиловый эфир изосорбида и абсолютный этанол представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, все они имеют температуры плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий сальбутамол.
Пример 14
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие салметерол
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую салметерол.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием салметерола, применяли следующий метод. Приблизительно 11 мг салметерола ксинафоата, приблизительно 1,0 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 1,0 мл абсолютного этанола (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,04 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 43°C (фигура 11). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 137°C до138°C для салметерола. MAISINE
®
35-1 и абсолютный этанол представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий салметерол.
Пример 15
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие симвастатин
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую симвастатин.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием симвастатина, применяли следующий метод. Приблизительно 200 мг симвастатина и приблизительно 2,5 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 5 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 32°C до приблизительно 42°C (фигура 12). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 135°C до 138°C для симвастатина. MAISINE
®
35-1 и абсолютный этанол представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий симвастатин.
Пример 16
Фармацевтические композиции твердых растворов, включающие телмисартан
Этот пример иллюстрирует, как приготовить раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию, включающую телмисартан.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием телмисартана, применяли следующий метод. Приблизительно 60,1 мг телмисартана и приблизительно 2,0 мл диметилового эфира изосорбида (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,03 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы. Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид, и оно переплавлялось без образования осадка фазы. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий телмисартан.
Для приготовления раскрытой в изобретении фармацевтической композиции твердого раствора с использованием телмисартана, применяли следующий метод. Приблизительно 160,2 мг телмисартана, приблизительно 1,0 мл MAISINE® 35-1 (Gattefosse), глицерил монолинолеата (в качестве жидкого при комнатной температуре липида) и приблизительно 1,0 мл абсолютного этанола (в качестве стабилизатора) добавляли в реакционный сосуд и нагревали в диапазоне температур от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C при перемешивании до тех пор, пока все компоненты смеси не растворялись. Приблизительно 2,03 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества (в качестве твердого при комнатной температуре липида) с температурой плавления от 41°C до 45°C, включающего смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, добавляли к этому раствору до тех пор, пока он не смешивался. Нагретую смесь затем охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 37°C до приблизительно 40°C и разливали порциями в формы и охлаждали до комнатной температуры. В качестве варианта, смесь может быть охлаждена до комнатной температуры и затем соответственно повторно нагрета до температуры в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 45°C для разлива порциями в формы.
Состав отверждали в твердое вещество, прозрачное на вид. Кроме того, метод ДСК показал наличие нового широкого диапазона температур плавления от приблизительно 34°C до приблизительно 43°C (фигура 13). Этот температурный диапазон отличался от температурного диапазона для отдельно взятых индивидуальных компонентов: от 41°C до 45°C для GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) и от 261°C до 263°C для телмисартана. MAISINE
®
35-1 и абсолютный этанол представляют собой жидкости при комнатной температуре и, в силу этого, имеют температуру плавления ниже 20°C. Эти результаты указывают, что образовывался раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий телмисартан.
Пример 17
Эксперимент по поглощению макрофагами
Этот пример иллюстрирует, что раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция твердого раствора преимущественно целенаправленно доставляет терапевтическое соединение в иммунную систему.
Культуры моноцитов клеточной линии U937 культивировали в среде RPMI-1640 с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS) до тех пор, пока клетки не образовывали монослой с 90% конфлюэнтностью. Эти клетки затем обрабатывали форболмиристацетатом (PMA) и инкубировали при 37°C в инкубаторе в 5% двуокиси углерода до тех пор, пока клетки не дифференцировались в макрофаги. Монослои макрофагов промывали свежей средой, и затем добавляли 3 мл одного из следующих испытуемых растворов: А) раскрытый в изобретении состав твердого раствора, включающий ибупрофен, Gelucire® 43/01 (Gattefosse), MAISINE® 35-1 (Gattefosse) и ПЭГ 400; Б) раскрытый в изобретении жидкий состав, включающий ибупрофен, рапсовое масло и этанол; С) ибупрофен в форме свободной кислоты; и D) среду без терапевтического соединения. После инкубации в течение 45 минут, надосадочные жидкости испытуемого раствора удаляли и сохраняли для анализа, а клетки затем промывали несколько раз в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) и лизировали, используя два цикла замораживание-размораживание. Концентрацию терапевтического соединения, присутствующего в испытуемом растворе, надосадочную жидкость испытуемого раствора и фракции клеточного лизата анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Процент терапевтического соединения, поглощенного макрофагами, рассчитывали по следующей формуле: % адсорбированного терапевтического соединения = 100 × (масса соединения, извлеченного из клеточного лизата) / (масса соединения, доставленного в испытуемом растворе - масса соединения, извлеченная из надосадочной жидкости испытуемого раствора). Результаты приведены в таблице 1. Эти результаты показывают, что среднее поглощение терапевтического соединения макрофагами увеличивается на 550% или более при использовании заявленных в изобретении составов фармацевтических композиций по сравнению с композициями, которые не приготавливали этим способом.
Таблица 3
Поглощение макрофагами терапевтического соединения |
|||
Состав | N | Средняя масса поглощенного соединения | % Увеличения поглощения соединения |
A | 2 | 2,4% | 600% |
B | 2 | 2,2% | 550% |
C | 2 | 0,4% | ̶ |
D | 2 | 0,0% | ̶ |
Пример 18
Экспериментальная модель эрозии желудка на животном
Для оценки того, уменьшает ли раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция раздражение желудка, были проведены эксперименты с использованием экспериментальной модели эрозии желудка на крысах.
Крысы линии Sprague-Dawley были разделены на семь опытных групп, содержащих по пять животных в каждой. После голодания в течение ночи, животных подвергали одной из семи различных обработок. Группа А представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили только 1% метилцеллюлоза/0,5% полисорбат 80 в качестве плацебо. Группа В представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили только растворитель/вспомогательное вещество (принудительно 10% этанол и 90% рапсового масла) в качестве плацебо. Группа C представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили 150 мг/кг аспирина. Группа D представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили 100 мг/кг ибупрофена, суспендированного в 1% метилцеллюлоза/0,5% полисорбат 80. Группа E представляла собой группу эксперимента, в которой каждой крысе вводили раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054-100), включающую 100 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла. Группа F представляла собой контрольную группу, в которой каждой крысе перорально вводили 100 мг/кг ибупрофена, суспендированного в 1% метилцеллюлоза/0,5% полисорбат 80. Группа G представляла собой группу эксперимента, в которой каждой крысе вводили раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054-200), включающую 200 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла. Через 4 часа после обработки, животных умерщвляли, и проводили оценку их желудков с точки зрения степени кровоизлияния и тяжести эрозионных повреждений слизистой оболочки. Раздражение желудка оценивали в баллах следующим образом: 0 - отсутствии поражений; 1 - гиперемия; 2 - одно или два небольших повреждения; 3 - более чем два незначительных повреждения или тяжелые поражения; и 4 - очень тяжелые поражения. Показатель, составляющей 50% или более по сравнению с группой С (контрольной группой, обработанной аспирином), показатель которой принимали за 100%, считали указывающим на раздражение желудка.
Результаты приведены в таблице 4. В группе D (контрольной группе, обработанной 100 мг/кг ибупрофена) и группе F (контрольной группе, обработанной 200 мг/кг ибупрофена) возникали поражения желудка, тяжесть которых составляла 75% и 95%, соответственно, от тяжести поражения, возникающего в группе C (контрольной группе, обработанной аспирином). При этом, в группа E (группе эксперимента, обработанной BC1054-100) и группе G (группе эксперимента, обработанной BC1054-200), возникали поражения желудка, тяжесть которых составляла 20% и 40%, соответственно, от тяжести поражения, возникающего в группе C (контрольной группе, обработанной аспирином). Эти результаты показывают, что раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция уменьшает степень поражения слизистой оболочки и раздражения желудка, которую может вызвать терапевтическое соединение.
Таблица 4
Результаты исследования эрозии желудка |
||
Группа | Средняя оценка изъязвления в баллах | % эрозии при воздействии аспирина |
A | 0 | 0 |
B | 0 | 0 |
C | 4 | (100) |
D | 3 | 751 |
E | 0,8 | 20 |
F | 3,8 | 951 |
G | 1,6 | 40 |
1 Значение, указывающее на образование эрозии желудка |
Пример 19
Экспериментальная модель воспалительного заболевания кишечника на животном
Для оценки эффективности раскрытой в изобретении фармацевтической композиции при лечении воспалительного заболевания кишечника, были проведены эксперименты с использованием экспериментальной модели индуцированного тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) колита на мышах.
Самцов мышей линии C57BI/6 (в возрасте 6-7 недель) разделяли на семь опытных групп, содержащих, по меньшей мере, по десять животных в каждой. В день 0, вызывали колит у мышей из групп B-G путем прямого введения в прямую кишку 100 мкл TNBS (4 мг) в 50% этаноле при анестезии изофлураном. Животных подвергали либо один раз, либо три раза в день в период от дня -1 до 5-го дня одной из семи различных обработок. Контрольная группа А представляла собой группу, в котором каждой мыши перорально вводили только этанол в качестве плацебо. Контрольная группа B представляла собой группу, в котором каждой мыши перорально вводили только 1% метилцеллюлозу в качестве плацебо. Контрольная группа C представляла собой группу, в котором каждой мыши перорально вводили только растворитель/вспомогательное вещество (принудительно 10% этанол и 90% рапсового масла) в качестве плацебо. Контрольная группа D представляла собой группу, в которой каждой мыши перорально вводили 3 мг/кг преднизолона. Контрольная группа E представляла собой группу, в которой каждой мыши перорально вводили 20 мг/кг ибупрофена, суспендированного в 1% метилцеллюлозе (1 мл/кг) (без вспомогательного вещества). Группа F представляла собой группу эксперимента, в которой каждой мыши вводили раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054-20), содержащую 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла. Группа G представляла собой группу эксперимента, в которой каждой мыши вводили раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054-30), содержащую 30 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла. Всех животных каждый день взвешивали и оценивали визуально на наличие диареи и/или кровянистого стула. На 3-й день и на 5-й день у всех животных оценивали тяжесть колита с использованием видео-эндоскопии и по полученным изображениям визуально оценивали слепым методом тяжесть колита в баллах от 0 до 4 следующим образом: 0 – нормальное состояние; 1 - потеря васкулярности; 2 - потеря васкулярности и хрупкость; 3 - хрупкость и эрозии; и 4 - изъязвления и кровотечение. После эндоскопии на 5-й день животных умерщвляли, удаляли толстую кишку и измеряли ее длину и массу. Получали образцы сыворотки, и толстую кишку фиксировали в 10% формалине. Собирали дополнительный кусочек ткани толстой кишки, взвешивали его и быстро замораживали в жидком азоте.
Результаты этих экспериментов приведены в таблице 5. Группа B (контрольная группа, подвергнутая обработке TNBS) показала статистически значимое различие в изменении средней массы по сравнению с группой А (контрольная группа, подвергнутая обработке этанолом), все остальные сравнимые группы не показали никакой разницы в изменении средней массы. Группа B (контрольная группа, подвергнутая обработке TNBS) показала статистически значимое уменьшение средней длины толстой кишки по сравнению с группой А (контрольная группа, подвергнутая обработке этанолом). Кроме того, группа D (контрольная группа, подвергнутая обработке преднизолоном), группа F (группа эксперимента, подвергнутая обработке BC1054-20) и группа G (группа эксперимента, подвергнутая обработке BC1054-30) все показали статистически значимое увеличение средней длины толстой кишки по сравнению с группой B (контрольной группой, подвергнутой обработке TNBS). Несмотря на то, что группа B (контрольная группа, подвергнутая обработке TNBS) показала статистически значимое увеличение средней массы толстой кишки по сравнению с группой А (контрольной группой, подвергнутой обработке этанолом), тем не менее, все сравнения остальных групп не показали никакого различия в средней массе толстой кишки. Что касается оценки в баллах колита на основе эндоскопии, то группа D (контрольная группа, подвергнутая обработке преднизолоном) показала статистически значимое уменьшение средних баллов по оценку колита как на 3-й день, так и на 5-й день, по сравнению с группой B (контрольной группой, подвергнутой обработке TNBS). Аналогичным образом, как группа F (группа эксперимента, подвергнутая обработке BC1054-20), так и группа G (группа эксперимента, подвергнутая обработке BC1054-30) показали статистически значимое снижение среднего оценки колита на 5-й день по сравнению с группой B (контрольной группой, подвергнутой обработке TNBS)). Эти результаты указывают на то, что раскрытая в изобретении фармацевтическая композиция была эффективной при лечении воспалительного заболевания кишечника.
Таблица 5
Результаты по воспалительному заболеванию кишечника |
|||||
Группа | Средняя масса животного | Средняя длина толстой кишки | Средняя масса толстой кишки | Оценка в баллах тяжести колита на основании эндоскопии | |
3-й день | 5-й день | ||||
A | 215 мг | 0,2 | 0 | ||
B | 21,98 г1 | 7,3 см2 | 295 мг6 | 3,1 | 2,7 |
C | 239 мг | 2,9 | 2,4 | ||
D | 8,4 см3 | 267 мг | 2,37 | 1,78 | |
E | 267 мг | 2,7 | 2,2 | ||
F | 8,4 см4 | 258 мг | 2,6 | 1,99 | |
G | 7,9 см5 | 284 мг | 2,4 | 1,410 | |
1Статистически значимое различие по сравнению с группой A (p= 0,029). 2Статистически значимое различие по сравнению с группой A (p= 0,001). 3Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,001). 4Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,001). 5Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,034). 6Статистически значимое различие по сравнению с группой A (p= 0,009). 7Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,005). 8Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,002). 9Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,045). 10Статистически значимое различие по сравнению с группой B (p= 0,002). |
Пример 20
Экспериментальная модель системного артрита на животном
Для оценки эффективности раскрытой в изобретении фармацевтической композиции при лечении артрита, были проведены эксперименты с использованием экспериментальной модели индуцированного антителами α-коллагена (ACAIA) артрита у мышей, которая имитирует системный артрит, такой как ревматоидный артрит.
Самцы мышей линии BALB/с были разделены на восемь групп, каждая из которых содержала по 10 животных. Для того чтобы индуцировать симптомы артрита, мышам из всех восьми групп внутривенно вводили 200 мкл раствора антител, включающего 2 мг коктейля из четырех моноклональных антител α-коллагена II (ARTHRITOMAB™, MD Biosciences) на день исследования 0 (день начала исследования), и затем внутрибрюшинно вводили 200 мкл раствора, содержащего 100 мкг липополисахарида (LPS) на день 3-й день исследования. Каждую группу подвергали ежедневной контрольной или испытуемой обработке, применяемой в дни исследования 0-11 следующим образом: группу мышей 1 (1M) подвергали пероральной обработке препаратом плацебо, содержащим 1% метилцеллюлозы, вводимым три раза в день; группу мышей 2 (2М) подвергали внутрибрюшинной обработке препаратом, использующегося в качестве положительного контроля, содержащим 10 мг/кг этанерцепта (ENBREL®, Wyeth), вводимым один раз в день; группу мышей 3 (3M) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемой жидкой композицией, содержащей ибупрофен и рапсовое масло (BC1054 LF-RO), один раз в день; группу мышей 4 (4М) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемой жидкой композицией, содержащей ибупрофен и рапсовое масло (BC1054 LF-RO), три раза в день; группу мышей 5 (5M) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемой жидкой композицией, содержащей ибупрофен и глицерил монолинолеат (MAISINE® 35-1, Gattefosse) (BC1054 LF-МА), три раза в день; группу мышей 6 (6M) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемой жидкой композицией, содержащей ибупрофен и теобромное масло (BC1054 LF-К), три раза в день; группу мышей 7 (7M) подвергали пероральной обработке контрольным препаратом 1, содержащим 20 мг/кг ибупрофена, три раза в день; и группу мышей 8 (8M) подвергали пероральной обработке в дозе 20 мг/кг испытуемым твердым составом, содержащим ибупрофен и воскообразное твердое вещество, имеющее температуру плавления в интервале от 37°С до 41°С и включающего смесь насыщенных С10-С18 триглицеридов (Gelucire® 39/01, Gattefosse) (BC1054 LF-GE), три раза в день (таблица 6). Вводимую дозу рассчитывали на основе предположения, что масса каждого животного составляла, в среднем, 20 грамм. Каждой мыши вводили фиксированный объем в размере 100 мкл, за исключением получающих положительный контроль животных (2М), которым вводили 200 мкл.
Таблица 6
Состав исследуемых групп и уровни дозирования |
||||||
Группа | Размер | Обработка | Доза | Объемная доза | Способ введения | Режим введения |
1M | 10 | Плацебо | N/A | 5 мл/кг | Три раза в день | |
2M | 10 | Этанерцепт | 10 мг/кг | 10 мл/кг | IP | Один раз в день |
3M | 10 | BC1054 LF-RO | 20 мг/кг | 5 мл/кг | Один раз в день | |
4M | 10 | BC1054 LF-RO | 20 мг/кг | 5 мл/кг | Три раза в день | |
5M | 10 | BC1054 LF-MA | 20 мг/кг | 5 мл/кг | Три раза в день | |
6M | 10 | BC1054 SF-TO | 20 мг/кг | 5 мл/кг | Три раза в день | |
7M | 10 | Ибупрофен | 20 мг/кг | 5 мл/кг | Три раза в день | |
8M | 10 | BC1054 SF-GE | 20 мг/кг | 5 мл/кг | Три раза в день | |
IP = внутрибрюшинно PO = перорально N/A = не используется |
Для всех мышей постоянно проводили наблюдение развития артрита и клинические обследования, начиная с 0 дня исследования, незадолго до индуцирования артрита, и затем в дни исследования 3-7, 9, 10 и 12 (день окончания исследования). Для оценки развития артрита, проводилась как оценка артрита в баллах, так и измерения толщины лапы (плетизмография). Оценка артрита в баллах основывалась на визуальной оценке артритных реакций с использованием шкалы баллов от 0 до 4 в порядке возрастания тяжести, где 0 баллов указывал на отсутствие артритной реакции; 1 балл указывал на легкое, но определяемое, покраснение и отек лодыжки/запястья или на явное покраснение и отек, ограниченные отдельными пальцами, независимо от количества пораженных пальцев; 2 балла указывали на покраснение и отек лодыжки/запястья от умеренных до тяжелых; 3 балла указывали на покраснение и отек всей лапы, включая пальцы; и 4 балла указывали на максимальное воспаление конечности с вовлечением нескольких суставов. Толщину лапы измеряли для обеих задних лап выше подушечки лапы и ниже пяточной кости с помощью циферблатного штангенциркуля (Kroeplin, Munich, Germany). Были определены средние значения измеренной толщины лапы и, когда это требовалось, применяли дисперсионный анализ ANOVA с процедурой множественных сравнений по критерию Тьюки для определения значимости эффектов лечения.
Клинические обследования включали регистрацию изменений массы тела, состояния кожи, меха, глаз, слизистых оболочек, возникновения выделений секрета и экскреций (например, диареи) и автономной активности (например, слезотечения, слюнотечения, пилоэрекции, изменения размера зрачка, необычного способа дыхания). Также регистрировались изменения в походке, осанке и в реакции на обращение, а также наличие аномального поведения, тремора, судорог, комы и спячки. Сыворотку собирали по окончанию исследования.
Заболеваемость артритом увеличивалась во всех группах, начиная с 3 дня. В группе животных 1М пик заболеваемости приходился на 7-й день с артритными реакциями у 9 из 10 животных, которые оставались относительно неизменными до конца исследования. В группе мышей 2М, обработанных этанерцептом, пик заболеваемости приходился на 6-й день с признаками заболевания у 9 из 10 животных, но этот показатель снижался до 1 из 10 животных на 12-й день. Пик заболеваемости артритом в группе животных 3М и группе животных 4М, подвергавшихся обработке BC1054 LS-RO один раз или три раза в день, проявлялся на 7-й день (9 из 10 и 7 из 10 животных, соответственно), и этот показатель уменьшался до 4 из 10 мышей в обеих группах на 12-й день. Заболеваемость артритом достигала максимума на 6-й день в группе животных 5М, подвергавшихся обработке BC1054 LS-MA, с проявлением у 8 из 10 животных, и заболеваемость колебалась от 6 до 8 животных до конца исследования. На 6-й день, артрит проявлялся у 9 из 10 животных группы 6М, подвергавшихся обработке BC1054 SF-TO, но этот показатель также колебался и в конечном итоге составлял 7 из 10 животных на 12-й день. В группы животных 7М, подвергавшихся обработке ибупрофеном, пик заболеваемости артритом был зафиксирован на 6 день у 8 из 10 животных, и этот показатель оставался относительно неизменным до конца исследования. В группе мышей 8M, подвергавшихся обработке BC1054 LS-GE, пик заболеваемости приходился на 6-й день у 9 из 10 животных, проявляющих признаки артрита, но этот показатель уменьшался до 4 из 10 животных на 12-й день.
Клинические признаки, связанные с введением липополисахаридов (LPS), развивались во всех группах после стимуляции LPS на 3-й день. Они исчезали во всех группах на 12-й день. В процессе этого исследования не было смертельных случаев или случаев существенного различия в массе тела между группой животных, подвергнутых обработке плацебо, и группой животных, подвергнутых обработке испытуемыми композициями.
Результаты измерений средней толщины лапы приведены в таблице 7. Средняя толщина задней лапы в группе животных 1М (подвергнутых обработке плацебо) составляла 1,72±0,01 на день 0. Толщина увеличивалась и достигала максимума на 9-й день, составляя 2,33±0,15, и в конечном итоге составляла 2,17±0,11 на 12-й день. В группе мышей 2М, подвергнутой обработке этанерцептом, среднее значение толщины лапы составляло 1,70±0,02 на день 0. Оно увеличивалось, достигая максимума 1,96±0,05 на 6-й день и затем снижалось до 1,77±0,02 на 12-й день. Обработка этанерцептом приводила в результате к значительному уменьшению объема лапы по сравнению с группой мышей для положительного контроля на 9-й, 10-й и 12-й день. В группе 3М, которую подвергали обработке BC1054 LS-RO один раз в день, толщина задней лапы составляла 1,71±0,02 на день 0. На 7-й день отек в этой группе достигал своего максимума, составляя 1,96±0,05, и затем оставался относительно неизменным. Наблюдались значительные уменьшения среднего значения отека лапы на 6-й и 9-й дни после введения BC1054 LS-RO. Средняя толщина задней лапы в группе 4М, которая получила BC1054 LS-RO три раза в день, увеличилась до 1,97±0,08 на 10-й день (от 1,70±0,03 в день 0), начиная с 10-го дня, величина объемов лап оставалась относительно постоянной до конца исследования. Введение три раза в день BC1054 LS-RO приводило к значительному уменьшению средней толщины лапы по сравнению с обработанными плацебо мышами (группа 1M) на 6-й, 7-й и 9-й день. Группа мышей 5М, подвергавшаяся обработке BC1054 LS-МA, имела максимальное значение объема лапы на 7-й день (1,97±0,05 при 1,69±0,02 на день 0), эта группа имела значительно более низкие результаты измерений на 6-й день и 9-й день по сравнению с группой животных 1M, подвергавшихся обработке плацебо. В группе животных 6М, подвергавшихся обработке BC1054 LS-ТО, средняя толщина задней лапы составляла 1,74±0,01 на день 0. Она увеличилась до максимального значения 2,05±0,10 на 7-й день и затем уменьшалась до 1,94±0,06 на 12-й день. Не было зарегистрировано никаких существенных различий между группой животных (группой 6M), обработанных BC1054 LS-TО, и контрольной группой животных (группой 1М), получавших плацебо. В группе (группе 7М), которая получила ибупрофен, толщина задней лапы составляла 1,71±0,02 на день 0. На 7-й день размер опухоли в этой группе был максимальным 2,15±0,10, и затем уменьшался до 2,02±0,08 на 12-й день. Не отмечалось никаких существенных различий при сравнении этой группы с контрольной группой 1М. Группа животных 8M, подвергавшаяся обработке BC1054 LS-GE, характеризовалась незначительным увеличением толщины задней лапы от 1,72±0,02 на день 0 до 1,85±0,06 на 7-й день, и она оставалась относительно постоянной, составляя 1,77±0,03, на 12-й день. Введение BC1054 LS-GE приводило к значительному уменьшению отека лапы у животных (группы 8М) по сравнению с контрольной группой (группой 1M), в которой вводили плацебо, на 6-й, 7-й, 9-й, 10-й и 12-й дни.
Таблица 7
Средняя толщина задней лапы |
|||||||||||
Группа | N | Обработка | Средняя толщина задней лапы (мм) | ||||||||
0 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 9 | 10 | 12 | |||
1M | 10 | Плацебо | 1,72± 0,01 | 1,72± 0,02 | 1,63± 0,02 | 1,69± 0,02 | 2,03± 0,09 | 2,26± 0,13 | 2,33± 0,15 | 2,32± 0,15 | 2,17± 0,11 |
2M | 10 | Этанерцепт | 1,70± 0,02 | 1,73± 0,03 | 1,64± 0,02 | 1,63± 0,02 | 1,96± 0,05 | 1,95± 0,04 | 1,88± 0,03* | 1,80± 0,04* | 1,77± 0,02* |
3M | 10 | BC1054 LF-RO | 1,71± 0,02 | 1,75± 0,02 | 1,68± 0,02 | 1,71± 0,03 | 1,78± 0,03* | 1,96± 0,05 | 1,91± 0,08* | 1,94± 0,10 | 1,90± 0,08 |
4M | 10 | BC1054 LF-RO | 1,70± 0,03 | 1,70± 0,01 | 1,61± 0,02 | 1,65± 0,03 | 1,75± 0,03* | 1,89± 0,07* | 1,91± 0,09* | 1,97± 0,08 | 1,93± 0,07 |
5M | 10 | BC1054 LF-MA | 1,69± 0,02 | 1,73± 0,02 | 1,66± 0,02 | 1,67± 0,02 | 1,79± 0,04* | 1,97± 0,05 | 1,92± 0,06* | 1,96± 0,07 | 1,91± 0,06 |
6M | 10 | BC1054 SF-TO | 1,74± 0,01 | 1,72± 0,03 | 1,64± 0,01 | 1,70± 0,03 | 1,91± 0,06 | 2,05± 0,10 | 1,96± 0,09 | 1,99± 0,07 | 1,94± 0,06 |
7M | 10 | Ибупрофен | 1,71± 0,02 | 1,72± 0,01 | 1,64± 0,02 | 1,71± 0,02 | 1,90± 0,05 | 2,15± 0,10 | 2,08± 0,11 | 2,07± 0,11 | 2,02± 0,08 |
8M | 10 | BC1054 SF-GE | 1,72± 0,02 | 1,71± 0,02 | 1,63± 0,01 | 1,67± 0,03 | 1,78± 0,03* | 1,85± 0,06* | 1,73± 0,04* | 1,83± 0,03* | 1,77± 0,03* |
Принимая во внимание приведенные выше результаты, можно констатировать проявление значительной противоартритной активности в группе животных 3М, которым вводили один раз в день BC1054 LS-RO, в группе животных 4M, которым вводили три раза в день BC1054 LS-RO, в группе животных 5M, которым вводили три раза в день BC1054 LS-МА, и в группе животных 8M, которым вводили три раза в день BC1054SF-GE.
Пример 21
Описание конкретных случаев лечения сильной боли
Мужчина в возрасте 51 года испытывал сильную зубную боль вследствие обнажения нерва после пломбирования разрушенного зуба. Боль воспринималась слишком сильной, для того чтобы ее можно было снять ибупрофеном или диклофенаком, а принимать кодеин (30 мг) с парацетамолом (500 мг), которые были у пациента, он не хотел. Перед тем как придти на прием к стоматологу по поводу лечения зуба, он принимал в течение 7 дней раскрытую в изобретении фармацевтическую композицию (BC1054), содержащую 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (800 мг два раза в день), которая эффективно снимала боль. Ослабление боли наступало через 30 минут после приема каждой дозы и длилось в течение приблизительно 12 часов до очередного дозирования. Болеутоляющий эффект был настолько высоким, что пациент больше не ощущал боль в больном зубе.
Мужчине в возрасте 50 лет был поставлен диагноз перелом лодыжки типа Мезоннева в результате спортивной травмы. Пациент принимал 30 мг кодеина вместе с 500 мг парацетамола два раза в день и 10 мг диклофенака три раза в день в течение 8 месяцев для снятия сильной боли. После проявления нежелательных побочных эффектов, он прекратил принимать парацетамол и диклофенак, и ему был проведен 5-дневный курс лечения раскрытой в изобретении фармацевтической композицией (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (600 мг два раза в день). Через 2 дня было отмечено значительное уменьшение боли и затем через 3 дня пациент сообщил, что боль практически исчезла. Через 2 месяца после этого, пациент все еще не чувствовал боли и возобновил активное занятие спортом.
Пример 22
Лечение состояния сильной боли
Женщина в возрасте 62 лет жалуется на сильную боль в нижней части спины после поднятия накануне тяжелого ящика. Врач определяет, что боль в нижней части спины является следствием острой боли. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через одну и три недели, показывают, что у женщины сохранилась снижение боли. Это ослабление симптомов острой боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 22 лет жалуется на сильную боль в правом плече, которая возникла при поднятии тяжестей в спортивном зале месяц назад. Врач определяет, что сильная боль представляет собой подострую боль. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается улучшение способности двигать рукой без боли в плече. Обследования, проведенные через одну неделю и один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась улучшенная подвижность в плече и отсутствие боли. Это ослабление симптомов подострой боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 67 лет жалуется на сильную боль в лодыжке после падения два месяца назад. Врач определяет, что боль представляет собой хроническую боль. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается уменьшение боли в лодыжке и улучшается подвижность лодыжки. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась улучшенная подвижность лодыжки и отсутствует боль. Это ослабление симптомов хронической боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Женщина в возрасте 73 лет жалуется на сильную боль после ожога предплечья в горячей духовке. Врач определяет, что боль является следствием поверхностной соматической ноцецептивной боли. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины больше не наблюдается ощущения боли в предплечье. Обследования, проведенные через одну и три недели, показывают, что женщина не чувствует боли. Это ослабление симптомов поверхностной соматической ноцецептивной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой глубокой соматической ноцецептивной болью, включая, без ограничения, чрезмерную ригидность мышц, расстройство стереотипного повторяющегося движения, поражение мышц, миалгию, инфекцию и боль, обусловленную действием лекарственного средства. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 37 лет жалуется на сильную боль вследствие перелома кости голени при катании на лыжах. Врач определяет, что боль является следствием глубокой соматической ноцецептивной боли. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли в ноге. Обследования, проведенные через один и два месяца, показывают, что мужчина продолжает ощущать уменьшение боли в ноге. Это снижение глубокой соматической ноцецептивной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с другой глубокой соматической ноцецептивной болью, включая, без ограничения, чрезмерную ригидность мышц, расстройство стереотипного повторяющегося движения, поражение мышц, миалгию, инфекцию и боль, обусловленную действием лекарственного средства. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Женщина в возрасте 33 лет жалуется на хроническую абдоминальную боль. Врач определяет, что боль является следствием глубокой висцеральной ноцецептивной боли. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается снижение абдоминальной боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает ощущать снижение абдоминальной боли. Это ослабление симптомов глубокой висцеральной ноцецептивной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой глубокой висцеральной ноцецептивной болью, включая, без ограничения, функциональную висцеральную боль, хроническое гастроинтестинальное воспаление, аутоиммунную боль, органическую висцеральную боль и висцеральную боль, вызванную лечением. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 66 лет жалуется на сильную боль после перенесенного инсульта. Врач определяет, что боль является следствием центральной нейропатической боли. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение абдоминальной боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась состояние пониженной боли. Это ослабление симптомов центральной нейропатической боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой центральной нейропатической или дисфункциональной болью, включая, без ограничения, церебральный венозный тромбоз, церебральные опухоли или абсцессы, сдавливающие участок головного мозга, травматического повреждение головного мозга или спинного мозга, осложнения после хирургических операций на головном мозге или позвоночнике, болезнь Паркинсона, ишемические поражения, сирингомиелию, лучевую миелопатию и ВИЧ миелопатию. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 58 лет, являющийся диабетиком, жалуется на сильную боль. Врач определяет, что боль является следствием периферической нейропатической боли при диабетической нейропатии. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что мужчина все еще чувствует снижение боли. Это ослабление симптомов периферической нейропатической боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой периферической нейропатической или дисфункциональной болью, включая, без ограничения, системные заболевания, метаболические нарушения, расстройства питания, нарушения, обусловленные действием лекарственного средства, травматические синдромы и синдромы сдавливания, осложнения после хирургических операций, дистальную аксонопатию, ВИЧ сенсорную нейропатию, демиелинизирующую полирадикулонейропатию, постгерпетическую невралгию, авульсии корешка нерва, краниальные невралгии, такие как невралгия тройничного нерва, нейропатическая боль при раке, сдавливание периферических нервов, нервных сплетений и корешков нервов, паранеопластическую периферическую нейропатию, ганглионопатию, осложнение при лечении рака, таком как химиотерапия, облучение и хирургическое вмешательство, и комплексный региональный болевой синдром типа 1 и типа 2. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Женщина в возрасте 59 лет жалуется на сильную боль при даже самом слабом надавливании на предплечье. Врач определяет, что боль является следствием аллодинии. Женщине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано местное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает чувствовать уменьшение боли. Это ослабление симптомов аллодинии указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ местного введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой дисестезией, такой как, например, гипералгезия или гиперпатия. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Женщина в возрасте 47 лет жалуется на сильную боль в нижней части левой ноги, когда она наклоняется при мытье посуды. Врач определяет, что боль в ноге является следствием дисфункции седалищного нерва. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает чувствовать уменьшение боли в ноге. Это ослабление симптомов дисфункции седалищного нерва указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ местного введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой мононейропатией, такой как, например, дисфункция общего малоберцового нерва, дисфункция лучевого нерва, дисфункция локтевого нерва, краниальная мононейропатия VI, краниальная мононейропатия VII, краниальная мононейропатия III (компрессионного типа), краниальная мононейропатия III (диабетического типа), дисфункция подмышечного нерва, синдром запястного канала, дисфункция бедренного нерва, дисфункция большеберцового нерва, паралич Белла, синдром лестничной мышцы, синдром запястного канала или другая фокальная нейропатия сдавливания и паралич шестого (отводящего) нерва. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 22 лет жалуется на сильную боль в правой ноге при пешей прогулке в лесу. Врач определяет, что сильная боль представляет собой болезнь Лайма. Мужчине предписано внутривенное инъекционное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано внутривенное инъекционное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано внутривенное инъекционное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через одну неделю и один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилось состояние отсутствия боли. Это ослабление симптомов болезни Лайма указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ внутривенного инъекционного введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой множественной мононейропатией, такой как, например, системные заболевания, метаболические нарушения, расстройства питания, нарушения, обусловленные действием лекарственного средства, травматические синдромы и синдромы сдавливания, токсичность и инфекции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 67 лет, хронический алкоголик, жалуется на сильную боль. Врач определяет, что боль представляет собой полинейропатию. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась состояние отсутствия боли. Это ослабление симптомов полинейропатической боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой полинейропатией, включая, без ограничения, острую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию и генетическое метаболическое нарушение. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Женщина в возрасте 73 лет жалуется на сильную боль в мочевом пузыре. Врач определяет, что боль является следствием вегетативной нейропатии. Женщине предписано инстилляционное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, женщина больше не чувствует боли в мочевом пузыре. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает не чувствовать боли. Это ослабление симптомов вегетативной нейропатии указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой вегетативной нейропатией, поражающей любой другой внутренний орган. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 42 лет жалуется на сильную боль при любом надавливании на левую часть лица. Врач определяет, что боль является следствием невралгии тройничного нерва. Мужчине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано местное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается снижение боли лица. Обследования, проведенные через один и два месяца, показывают, что мужчина продолжает чувствовать уменьшение боли. Это ослабление симптомов невралгии тройничного нерва указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ местного введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой невралгией, включая, без ограничения, глоссофарингеальную невралгию, постгерпетическую невралгию, синдром запястного канала, парестетическую мералгию, воспаление седалищного нерва и атипичную лицевую боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Женщина в возрасте 54 лет жалуется на боль в левом плече после перенесенного сердечного приступа. Врач определяет, что боль является следствием отраженной боли при миокардиальной ишемии. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается уменьшение боли в плече. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что женщина продолжает ощущать уменьшение боли в плече. Это ослабление симптомов отраженной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой отраженной боли, включая, без ограничения, грыжу межпозвоночного диска. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 26 лет жалуется на сильную боль в месте ампутированной когда-то руки. Врач определяет, что боль является следствием фантомной боли. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у мужчины наблюдается уменьшение боли. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у мужчины сохранилась ощущения уменьшения боли. Это ослабление симптомов фантомной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любым другим синдромом деафферентационной боли, включая, без ограничения, травму головного мозга, травму спинного мозга, поясничную радикулопатию, постинсультную боль, параплегию, авульсию плечевого сцепления или другие типы поражений периферических нервов, патологию центральной нервной системы. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Мужчина в возрасте 58 лет жалуется на головную боль. Мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, мужчине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние мужчины постоянно контролируют, и примерно через 3 часа головная боль у мужчины пропадает. Это устранение головной боли указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой головной болью, включая, без ограничения, мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль и иктальную головную боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
Женщина в возрасте 59 лет жалуется на сильную головную боль. Врач определяет, что боль является следствием мигрени. Женщине предписано пероральное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей ибупрофен. В качестве варианта, женщине предписано местное введение три раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей аспирин. В качестве варианта, женщине предписано местное введение два раза в день раскрытой в изобретении фармацевтической композиции, включающей напроксен. Состояние женщины постоянно контролируют, и примерно через 3 дня лечения, у женщины наблюдается отсутствие приступов мигрени. Обследования, проведенные через один и три месяца, показывают, что у женщины снизилась частота и интенсивность головной боли при мигрени. Это ослабление симптомов мигрени указывает на успешные результаты лечения с помощью раскрытой в изобретении фармацевтической композиции. Аналогичный способ перорального введения раскрытой в изобретении фармацевтической композиции может быть использован для лечения пациента, страдающего от сильной боли, связанной с любой другой головной боли при мигрени, включая, без ограничения, мигрень без предшествующих признаков ее возникновения (обычная мигрень), мигрень с предшествующими признаками ее возникновения (классическую мигрень), эквивалентную мигрень (ацефалическую головную боль), осложненную мигрень, абдоминальную мигрень и смешанную тензионную мигрень. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, такое как, например, салицилатное производное, п-аминофенольное производное, производное пропионовой кислоты, производное уксусной кислоты, производное эноловой кислоты, производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (COX), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (COX 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (COX 2) или фибрат, может быть включено в фармацевтическую композицию и введено пациенту, как описано выше.
В заключение, следует иметь в виду, что, несмотря на то, что аспекты настоящего изобретения иллюстрируются путем ссылки на конкретные варианты осуществления, тем не менее, для специалистов в данной области техники является очевидным, что эти раскрытые варианты осуществления являются только иллюстрацией сущности раскрытого предмета изобретения. Поэтому, следует иметь в виду, что раскрытый предмет изобретения никоим образом не ограничивается описанными в настоящем изобретении конкретной методикой, протоколом и/или реагентом и так далее. В связи с этим, могут быть сделаны различные модификации или изменения или альтернативных конфигураций раскрытого предмета изобретения в соответствии с идеями изобретения без отступления от сущности настоящего изобретения. И наконец, используемая в изобретении терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления, а не для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется исключительно только формулой изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается тем, что конкретно продемонстрировано и описано.
В настоящем изобретении описаны конкретные варианты осуществления, в том числе наилучший способ осуществления изобретения, известный его авторам. Несомненно, что, после ознакомления с приведенным выше описанием, для специалистов в данной области будет очевидна возможность внесения изменений в эти описанные варианты осуществления. Авторы изобретения предполагают, что квалифицированные специалисты могут вносить такие изменения, когда это целесообразно, и авторы не исключают того, что настоящее изобретение может быть осуществлено иначе, чем конкретно описано в настоящем изобретении. Соответственно, это изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, изложенного в пунктах прилагаемой формулы изобретения, в соответствии с действующим законодательством. Кроме того, любая комбинация описанных выше вариантов осуществления со всеми возможными их изменениями входит в объем изобретения, если в изобретении не указано иное или если это явно не противоречит контексту. Объединение в группы альтернативных вариантов осуществления, элементов или стадий настоящего изобретения не должно истолковываться в качестве ограничений. Каждый представитель группы может быть указан и заявлен по отдельности или в любой комбинации с другими раскрытыми в изобретении представителями группы. Предполагается, что один или несколько представителей группы могут быть включены или удалены из группы из соображений удобства и/или патентоспособности. Когда производится такое включение или удаление, то считают, что описание содержит группу, модифицированную так, что она удовлетворяет письменному описанию всех групп Маркуша, используемых в приложенной формуле изобретения.
Если не указано иное, то все используемые в настоящем изобретении и формуле изобретения числа, выражающие характеристику, предмет, количество, параметр, свойство, термин и так далее, следует воспринимать во всех случаях в качестве модифицированных с помощью термина "приблизительно". Используемый в изобретении термин "приблизительно" означает, что численно определяемые характеристика, предмет, количество, параметр, свойство или термин, охватывают диапазон плюс или минус десять процентов выше и ниже указанного значения для характеристики, предмета, количества, параметра, свойства или термина. Соответственно, если не указано иное, то числовые параметры, приведенные в описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приближенными значениями, которые могут изменяться. По крайней мере, и не в качестве попытки ограничить применение теории эквивалентов к объему формулы изобретения, каждое указание в числовой форме должно, по меньшей мере, истолковываться в свете количества приведенных значащих цифр и с применением обычных методов округления. Несмотря на то, что числовые диапазоны и значения, устанавливающие широкие границы объема изобретения, являются приближенными, тем не менее, числовые диапазоны и значения, установленные в конкретных примерах, приводятся как можно точнее. Однако любой численный диапазон или значение по своей природе содержит определенные ошибки, являющиеся неизбежным результатом стандартного отклонения, обнаруживаемого при их соответствующих тестовых измерениях. Перечисление в изобретении числовых диапазонов значений предназначено лишь для того, чтобы кратко индивидуально обозначить каждое отдельное численное значение, находящееся внутри диапазона. Если не указано иное, то каждое отдельное значение числового диапазона включено в объем настоящего изобретения, как если бы оно было индивидуально указано в изобретении.
Следует считать, что формы единственного числа, используемые в контексте описания настоящего изобретения (в частности, в контексте следующей далее формулы изобретения), охватывают как единственное, так и множественное число, если не указано иное в настоящем изобретении или это явно не противоречит контексту. Все описанные в изобретении способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если не указано иное или это явно не противоречит контексту. Использование любых примеров или пояснительных слов (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено только для лучшего раскрытия настоящего изобретения, и они не ограничивают объем настоящего изобретения, если не заявлено иное. Ни одна формулировка в настоящем изобретении не должно истолковываться как указание на любой незаявленный элемент, необходимый для практического осуществления изобретения.
Раскрытые в изобретении конкретные варианты осуществления могут быть дополнительно ограничены в формуле изобретения путем использования формулировок "состоящий из" или "состоящий в основном из". Использование в формуле изобретения, которая была зарегистрирована или в которую были внесены поправки, связывающего термина "состоящий из" исключает какой-либо элемент, стадию или ингредиент, не указанные в формуле изобретения. Связывающий термин "состоящий в основном из" ограничивает объем формулы изобретения в отношении указанных материалов или стадий и тех параметров, которые существенно не влияют на основную и новую характеристику (характеристики). Поэтому, заявленные варианты осуществления настоящего изобретения по существу или в явном виде описаны и включены в настоящее изобретение.
Содержание патентов, патентных публикаций и других публикаций, на которые ссылаются и которые указаны в тексте, приводится в настоящем изобретении путем ссылки на них, с целью описания и раскрытия, например, композиций и методик, описанных в таких публикациях, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением. Эти публикации приводятся исключительно для их раскрытия до даты регистрации настоящей заявки. В этом отношении, ничто не должно быть истолковано в качестве признания того, что авторы изобретения не имеют права относить к более ранней дате такое изобретение ввиду предшествующего изобретения или по любой другой причине. Все констатации, касающиеся даты или представлений, так же как и содержания этих документов, основываются на информации, доступной для заявителей, и они не представляют собой какого-либо подтверждения в правильности дат или содержания этих документов.
Claims (51)
1. Фармацевтическая композиция твердого раствора для лечения состояния сильной боли, состоящая из:
a) ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в количестве от 20% до 40% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора;
b) одного или более фармацевтически приемлемых глицеролипидов в количестве, по меньшей мере, 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора, где один или более фармацевтически приемлемых глицеролипидов включают смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления в диапазоне от 41°C до 45°C;
c) одного или более фармацевтически приемлемых моноглицеридов или ацетилированных моноглицеридов, которые являются жидкими при комнатной температуре, в количестве менее чем 35% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора, где один или более фармацевтически приемлемых моноглицеридов или ацетилированных моноглицеридов включают глицерина монолинолеат; и
d) жидкого полимера полиэтиленгликоля (ПЭГ) в количестве от 5% до 15% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора;
где фармацевтическая композиция твердого раствора приготовлена так, что она является твердой при температуре 15°C или ниже и имеет температуру плавления 30°C или выше.
2. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли составляет от 20% до 35% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
3. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 2, где количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли составляет от 20% до 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
4. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 3, где количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли составляет от 25% до 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
5. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 2, где количество ибупрофена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли составляет от 25% до 35% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
6. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где ибупрофен или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли содержится в концентрации по меньшей мере 100 мг/мл.
7. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где количество одного или более фармацевтически приемлемых глицеролипидов составляет от 35% до 45% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
8. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где один или более фармацевтически приемлемых глицеролипидов дополнительно содержат глицеролипиды, имеющие температуру плавления от 40°C до 50°C.
9. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где один или более глицеролипидов представляет собой смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления 43°C.
10. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где один или более глицеролипидов включают смесь насыщенных C10-C18 триглицеридов, имеющих температуру плавления в диапазоне 43°C.
11. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где количество одного или более фармацевтически приемлемых моноглицеридов или ацетилированных моноглицеридов составляет от 8% до 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
12. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где один или более фармацевтически приемлемых моноглицеридов или ацетилированных моноглицеридов составляют менее чем 30% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
13. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, дополнительно содержащая один или более диглицеридов.
14. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 1, где жидкий полимер ПЭГ составляет количество от 7% до 12% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
15. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 14, где жидкий полимер ПЭГ составляет количество от 9% до 12% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
16. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 15, где жидкий полимер ПЭГ составляет количество от 10% до 12% по массе от массы фармацевтической композиции твердого раствора.
17. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 16, где молекулярная масса жидкого полимера ПЭГ составляет не более чем 1000 г/моль.
18. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 17, где полимер ПЭГ включает ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 500, ПЭГ 600, ПЭГ 700, ПЭГ 800, ПЭГ 900, ПЭГ 1000 или любую их комбинацию.
19. Фармацевтическая композиция твердого раствора по п. 17, где полимер ПЭГ представляет собой ПЭГ 400.
20. Применение фармацевтической композиции твердого раствора по любому из пп. 1-19 в производстве лекарственного препарата для лечения состояния сильной боли.
21. Применение по п. 20, где состояние сильной боли представляет собой острую боль, подострую боль или хроническую боль.
22. Применение по п. 20, где состояние сильной боли представляет собой ноцицептивную боль, патологическую боль, отраженную боль, головную боль или мигрень.
23. Применение по п. 22, где ноцицептивная боль представляет собой висцеральную боль, глубокую соматическую боль, поверхностную соматическую боль или любую их комбинацию.
24. Применение по п. 22, где патологическая боль представляет собой нейропатическую боль, дисфункциональную боль или любую их комбинацию.
25. Применение по п. 24, где нейропатическая боль представляет собой центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль, деафферентационную боль или любую их комбинацию.
26. Применение по п. 25, где периферическая нейропатическая боль представляет собой мононевропатию, множественную мононевропатию, полинейропатию, вегетативную нейропатию, невралгию или комплексный региональный болевой синдром.
27. Применение по п. 26, где полинейропатия представляет собой дистальную аксонопатию, миелинопатию или нейронопатию.
28. Применение по п. 22, где головная боль представляет собой мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль или иктальную головную боль.
29. Применение фармацевтической композиции твердого раствора по любому из пп. 1-19 для лечения состояния сильной боли.
30. Применение по п. 29, где состояние сильной боли представляет собой острую боль, подострую боль или хроническую боль.
31. Применение по п. 29, где состояние сильной боли представляет собой ноцицептивную боль, патологическую боль, отраженную боль, головную боль или мигрень.
32. Применение по п. 31, где ноцицептивная боль представляет собой висцеральную боль, глубокую соматическую боль, поверхностную соматическую боль или любую их комбинацию.
33. Применение по п. 31, где патологическая боль представляет собой нейропатическую боль, дисфункциональную боль или любую их комбинацию.
34. Применение по п. 33, где нейропатическая боль представляет собой центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль, деафферентационную боль или любую их комбинацию.
35. Применение по п. 34, где периферическая нейропатическая боль представляет собой мононевропатию, множественную мононевропатию, полинейропатию, вегетативную нейропатию, невралгию или комплексный региональный болевой синдром.
36. Применение по п. 35, где полинейропатия представляет собой дистальную аксонопатию, миелинопатию или нейронопатию.
37. Применение по п. 31, где головная боль представляет собой мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль или иктальную головную боль.
38. Способ лечения индивидуума, страдающего состоянием сильной боли, где способ включает стадию: введения индивидууму, если это ему необходимо, фармацевтической композиции твердого раствора по любому из пп. 1-19, где введение приводит в результате к уменьшению интенсивности симптома, связанного с состоянием сильной боли, вследствие чего происходит лечение индивидуума.
39. Способ по п. 38, где состояние сильной боли представляет собой острую боль, подострую боль или хроническую боль.
40. Способ по п. 38, где состояние сильной боли представляет собой ноцицептивную боль, патологическую боль, отраженную боль, головную боль или мигрень.
41. Способ по п. 40, где ноцицептивная боль представляет собой висцеральную боль, глубокую соматическую боль, поверхностную соматическую боль или любую их комбинацию.
42. Способ по п. 40, где патологическая боль представляет собой нейропатическую боль, дисфункциональную боль или любую их комбинацию.
43. Способ по п. 42, где нейропатическая боль представляет собой центральную нейропатическую боль, периферическую нейропатическую боль, деафферентационную боль или любую их комбинацию.
44. Способ по п. 43, где периферическая нейропатическая боль представляет собой мононевропатию, множественную мононевропатию, полинейропатию, вегетативную нейропатию, невралгию или комплексный региональный болевой синдром.
45. Способ по п. 44, где полинейропатия представляет собой дистальную аксонопатию, миелинопатию или нейронопатию.
46. Способ по п. 40, где головная боль представляет собой мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль при хроническом синусите, головную боль при гормональных нарушениях, рикошетную головную боль, органическую головную боль или иктальную головную боль.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361752356P | 2013-01-14 | 2013-01-14 | |
US61/752,356 | 2013-01-14 | ||
US201361752309P | 2013-02-04 | 2013-02-04 | |
US61/752,309 | 2013-02-04 | ||
PCT/EP2014/050638 WO2014108574A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-01-14 | Solid solution compositions and use in severe pain |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015134142A RU2015134142A (ru) | 2017-02-16 |
RU2667977C2 true RU2667977C2 (ru) | 2018-09-25 |
Family
ID=50030251
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015134143A RU2674982C2 (ru) | 2013-01-14 | 2014-01-14 | Композиции твердых растворов и их применение при сердечно-сосудистом заболевании |
RU2015134142A RU2667977C2 (ru) | 2013-01-14 | 2014-01-14 | Композиции твердых растворов и их применение при сильной боли |
RU2015134141A RU2675241C2 (ru) | 2013-01-14 | 2014-01-14 | Композиции твердых растворов и их применение при хроническом воспалении |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015134143A RU2674982C2 (ru) | 2013-01-14 | 2014-01-14 | Композиции твердых растворов и их применение при сердечно-сосудистом заболевании |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015134141A RU2675241C2 (ru) | 2013-01-14 | 2014-01-14 | Композиции твердых растворов и их применение при хроническом воспалении |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (6) | EP3578172B1 (ru) |
JP (6) | JP6505607B2 (ru) |
KR (6) | KR20150125648A (ru) |
CN (4) | CN105007947B (ru) |
AU (4) | AU2014204734B2 (ru) |
BR (3) | BR112015015891B1 (ru) |
CA (3) | CA2897878A1 (ru) |
ES (4) | ES2763352T3 (ru) |
HK (3) | HK1216004A1 (ru) |
IL (5) | IL282123B (ru) |
MX (3) | MX2015009104A (ru) |
NZ (1) | NZ709486A (ru) |
RU (3) | RU2674982C2 (ru) |
SG (4) | SG11201505247TA (ru) |
WO (3) | WO2014108572A1 (ru) |
ZA (3) | ZA201505002B (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9271950B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Infirst Healthcare Limited | Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
US10695431B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
US9504664B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-11-29 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US9744132B2 (en) | 2010-10-29 | 2017-08-29 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
US9308213B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
US10695432B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US11224659B2 (en) | 2010-10-29 | 2022-01-18 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US11202831B2 (en) | 2010-10-29 | 2021-12-21 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
US11730709B2 (en) | 2010-10-29 | 2023-08-22 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US8895536B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
KR20150125648A (ko) * | 2013-01-14 | 2015-11-09 | 인퍼스트 헬스케어 리미티드 | 심혈관계 질환을 치료하기 위한 고용체 조성물 및 그 용도 |
JP6989489B2 (ja) * | 2015-08-07 | 2022-01-05 | インファースト ヘルスケア リミテッド | Nsaidのための固溶体組成物 |
US10307388B2 (en) * | 2016-12-29 | 2019-06-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Compositions and methods for diagnosis and treatment of inflammation |
EP3661600A4 (en) | 2017-10-23 | 2021-08-11 | Epitracker, Inc. | FATTY ACID ANALOGS AND ITS USE IN THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO METABOLISM SYNDROME |
JP7492459B2 (ja) * | 2018-05-16 | 2024-05-29 | エピトラッカー インコーポレイテッド | 加齢に関連する状態の診断及び治療のための組成物及び方法 |
WO2019226572A1 (en) | 2018-05-23 | 2019-11-28 | Epitracker, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and treatment of conditions related to the quality of aging and longevity |
CN108653273A (zh) * | 2018-07-13 | 2018-10-16 | 昆明医科大学第附属医院 | 青蒿素类化合物作为制备治疗贝赫切特病药物的应用 |
CN110251549B (zh) * | 2019-06-24 | 2021-12-03 | 浙江省肿瘤医院 | 淫羊藿总黄酮提取物在制备防治桥本甲状腺炎的药物中的应用 |
US20220249375A1 (en) * | 2019-06-28 | 2022-08-11 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Sustained-release lipid composition and preparation method therefor |
IL287048B1 (en) * | 2019-07-21 | 2024-05-01 | Scf Pharma Inc | Compounds of Cannabinoids and Polyunsaturated Fatty Acids Monoglycerides, Methods and Uses Thereof |
US20230057782A1 (en) * | 2020-02-03 | 2023-02-23 | Curemast, Inc. | Compositions and methods of use thereof for treatment of mastitis |
RU2752764C1 (ru) * | 2020-12-14 | 2021-08-03 | Общество с ограниченной ответственностью "Тривиум-ХХI" (ООО "Тривиум-ХХI") | Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием |
CN114601843A (zh) * | 2022-03-22 | 2022-06-10 | 重庆医科大学附属第一医院 | 淫羊藿苷在制备治疗自身免疫性葡萄膜炎药物中的用途 |
GB202208911D0 (en) * | 2022-06-17 | 2022-08-10 | Ravan Bio Limtied | Treatments |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1352638A1 (en) * | 2001-01-19 | 2003-10-15 | Shiseido Company, Ltd. | Cosmetics |
WO2007138339A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Syntaxin Limited | Treatment of pain by use of a single chain polypeptide fusion protein |
WO2012104655A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Biocopea Limited | Compostions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3800038A (en) * | 1972-04-21 | 1974-03-26 | Biolog Concepts Inc | Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier |
US5143934A (en) * | 1990-11-21 | 1992-09-01 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Method and composition for controlled delivery of biologically active agents |
GB9613858D0 (en) * | 1996-07-02 | 1996-09-04 | Cortecs Ltd | Hydrophobic preparations |
PL191780B1 (pl) * | 1997-07-29 | 2006-07-31 | Upjohn Co | Kompozycja farmaceutyczna w postaci samoemulgującej formulacji związków lipofilowych i samoemulgujące podłoże formulacji |
US6063768A (en) | 1997-09-04 | 2000-05-16 | First; Eric R. | Application of botulinum toxin to the management of neurogenic inflammatory disorders |
GB2331458B (en) * | 1997-11-21 | 2002-07-31 | Gursharan Singh Moonga | Solubilising systems for difficult pharmaceutical actives for preparing concentrated stable solutions for encapsulation into soft gelatine |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
KR20020011985A (ko) * | 1999-05-07 | 2002-02-09 | 파르마솔 게엠베하 | 액상 및 고체상 지질 혼합물에 기초한 지질입자들 및 그의제조방법 |
JP2002544155A (ja) * | 1999-05-07 | 2002-12-24 | ファルマソル ゲーエムベーハー | 流体および固体脂質の混合物を基礎とする脂質粒子、およびそれらを製造するための方法 |
PT1183014E (pt) * | 1999-06-14 | 2003-12-31 | Cosmo Spa | Composicoes farmaceuticas orais de libertacao controlada e de dissimulacao de sabor |
KR100801588B1 (ko) * | 1999-09-21 | 2008-02-05 | 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 | 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물 |
US6264981B1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
US20060034937A1 (en) * | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
FR2805761B1 (fr) * | 2000-03-02 | 2002-08-30 | Mainelab | Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament |
US6455067B1 (en) * | 2000-05-24 | 2002-09-24 | Sang-A Pharmaceutical Co., Ltd. | Transdermal patch for nonsteroidal antiinflammatory drug(s) |
US20030105141A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition |
AU2004258745A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent |
US7658944B2 (en) * | 2003-10-10 | 2010-02-09 | Lifecycle Pharma A/S | Solid dosage form comprising a fibrate |
JP2007511521A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-10 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 炎症性障害を治療する方法および試薬 |
AU2004294674B2 (en) * | 2003-12-01 | 2009-02-26 | Recordati Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine |
US20070196396A1 (en) * | 2004-02-11 | 2007-08-23 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
AU2005227090B2 (en) * | 2004-03-22 | 2010-12-09 | Abbott Laboratories Gmbh | Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants |
CN101065115A (zh) * | 2004-11-24 | 2007-10-31 | 默克公司 | 取代酰胺的液体和半固体口服药物制剂 |
US20060138059A1 (en) | 2004-12-28 | 2006-06-29 | Vair Larry L Jr | Corona-treated polypropylene liquid filtration media |
CA2607738A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Galenica Technology Ab | Pharmaceutical dosage forms comprising a lipid phase |
GB0704846D0 (en) * | 2007-03-13 | 2007-04-18 | Futura Medical Dev Ltd | Topical pharmaceutical formulation |
RU2353349C2 (ru) * | 2007-04-18 | 2009-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтические технологии" | Средство для лечения болезней суставов |
CN101129335B (zh) * | 2007-07-17 | 2010-09-22 | 浙江大学 | 一种纳米结构脂质载体给药系统的用途 |
EP2310371B1 (fr) | 2008-05-26 | 2013-05-15 | Genfit | Composés agonistes ppar, préparation et utilisations pour le traitement du diabète et/ou des dyslipidémies |
GB201018289D0 (en) * | 2010-10-29 | 2010-12-15 | Biocopea Ltd | Treatment of respiratory disorders |
WO2012127037A2 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Leo Pharma A/S | A composition comprising lipid nanoparticles and a corticosteroid or vitamin d derivative |
CN102793628B (zh) * | 2012-08-23 | 2014-07-02 | 东华大学 | 用于化妆品的液-固混合脂质纳米缓释系统及其制备方法 |
KR20150125648A (ko) * | 2013-01-14 | 2015-11-09 | 인퍼스트 헬스케어 리미티드 | 심혈관계 질환을 치료하기 위한 고용체 조성물 및 그 용도 |
-
2014
- 2014-01-14 KR KR1020157021075A patent/KR20150125648A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-01-14 SG SG11201505247TA patent/SG11201505247TA/en unknown
- 2014-01-14 RU RU2015134143A patent/RU2674982C2/ru active IP Right Revival
- 2014-01-14 ES ES14702460T patent/ES2763352T3/es active Active
- 2014-01-14 SG SG11201505241WA patent/SG11201505241WA/en unknown
- 2014-01-14 CN CN201480006940.XA patent/CN105007947B/zh active Active
- 2014-01-14 BR BR112015015891-9A patent/BR112015015891B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-14 CA CA2897878A patent/CA2897878A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-14 MX MX2015009104A patent/MX2015009104A/es active IP Right Grant
- 2014-01-14 KR KR1020157021073A patent/KR102252574B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-14 RU RU2015134142A patent/RU2667977C2/ru active IP Right Revival
- 2014-01-14 EP EP19188174.7A patent/EP3578172B1/en active Active
- 2014-01-14 JP JP2015552094A patent/JP6505607B2/ja active Active
- 2014-01-14 MX MX2015009105A patent/MX2015009105A/es unknown
- 2014-01-14 KR KR1020217009229A patent/KR102338569B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-14 EP EP14701930.1A patent/EP2943222B1/en active Active
- 2014-01-14 MX MX2015009106A patent/MX2015009106A/es unknown
- 2014-01-14 KR KR1020217040230A patent/KR102491426B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-14 AU AU2014204734A patent/AU2014204734B2/en active Active
- 2014-01-14 KR KR1020237002149A patent/KR20230017914A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-14 WO PCT/EP2014/050636 patent/WO2014108572A1/en active Application Filing
- 2014-01-14 WO PCT/EP2014/050637 patent/WO2014108573A1/en active Application Filing
- 2014-01-14 BR BR112015015858-7A patent/BR112015015858B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-14 EP EP20192758.9A patent/EP3795141A1/en active Pending
- 2014-01-14 SG SG11201505249VA patent/SG11201505249VA/en unknown
- 2014-01-14 CA CA2897884A patent/CA2897884C/en active Active
- 2014-01-14 JP JP2015552095A patent/JP6389190B2/ja active Active
- 2014-01-14 CN CN201480006298.5A patent/CN104981253B/zh active Active
- 2014-01-14 WO PCT/EP2014/050638 patent/WO2014108574A1/en active Application Filing
- 2014-01-14 AU AU2014204737A patent/AU2014204737B2/en active Active
- 2014-01-14 AU AU2014204735A patent/AU2014204735B2/en active Active
- 2014-01-14 EP EP21164383.8A patent/EP3858335A1/en active Pending
- 2014-01-14 CN CN201910070081.5A patent/CN109549927B/zh active Active
- 2014-01-14 IL IL282123A patent/IL282123B/en unknown
- 2014-01-14 CA CA2898000A patent/CA2898000A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-14 ES ES14703279T patent/ES2830033T3/es active Active
- 2014-01-14 JP JP2015552096A patent/JP6378694B2/ja active Active
- 2014-01-14 KR KR1020157021076A patent/KR102235264B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-14 RU RU2015134141A patent/RU2675241C2/ru active IP Right Revival
- 2014-01-14 IL IL295091A patent/IL295091B2/en unknown
- 2014-01-14 EP EP14702460.8A patent/EP2925367B1/en active Active
- 2014-01-14 NZ NZ709486A patent/NZ709486A/en unknown
- 2014-01-14 CN CN201480006216.7A patent/CN104968368B/zh active Active
- 2014-01-14 SG SG10201704472QA patent/SG10201704472QA/en unknown
- 2014-01-14 EP EP14703279.1A patent/EP2943223B1/en active Active
- 2014-01-14 ES ES14701930T patent/ES2829904T3/es active Active
- 2014-01-14 BR BR112015015898-6A patent/BR112015015898B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-14 ES ES19188174T patent/ES2875824T3/es active Active
-
2015
- 2015-07-13 ZA ZA2015/05002A patent/ZA201505002B/en unknown
- 2015-07-13 ZA ZA2015/05003A patent/ZA201505003B/en unknown
- 2015-07-13 ZA ZA2015/05004A patent/ZA201505004B/en unknown
- 2015-07-14 IL IL239924A patent/IL239924A0/en unknown
- 2015-07-14 IL IL239923A patent/IL239923A0/en unknown
- 2015-07-14 IL IL239922A patent/IL239922B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-04-07 HK HK16103939.0A patent/HK1216004A1/zh unknown
- 2016-05-18 HK HK16105732.4A patent/HK1217651A1/zh unknown
- 2016-05-18 HK HK16105729.9A patent/HK1217899A1/zh unknown
- 2016-11-11 AU AU2016256804A patent/AU2016256804B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-27 JP JP2019061720A patent/JP2019116498A/ja active Pending
-
2021
- 2021-08-27 JP JP2021139210A patent/JP7250865B2/ja active Active
-
2023
- 2023-03-22 JP JP2023045431A patent/JP2023078365A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1352638A1 (en) * | 2001-01-19 | 2003-10-15 | Shiseido Company, Ltd. | Cosmetics |
WO2007138339A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Syntaxin Limited | Treatment of pain by use of a single chain polypeptide fusion protein |
WO2012104655A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Biocopea Limited | Compostions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Raymond C Rowe. Handbook of Pharmaceutical Excipients. SIXTH EDITION. Published by the Pharmaceutical Press, the American Pharmacists Association, 2009, стр. 288-289, стр. 517-518, стр. 722-725. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2667977C2 (ru) | Композиции твердых растворов и их применение при сильной боли | |
US10695432B2 (en) | Solid solution compositions and use in severe pain | |
US10695431B2 (en) | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease | |
US20170043016A1 (en) | Solid Solution Compositions and Use in Severe Pain | |
US11918654B2 (en) | Solid solution compositions and use in severe pain | |
AU2014204739A1 (en) | Compositions and methods for treating severe pain | |
US11826428B2 (en) | Solid solution compositions comprising cannabidiols | |
RU2779839C2 (ru) | Композиции твердых растворов и их применение при хроническом воспалении |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200115 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20210304 |