CN114601843A - 淫羊藿苷在制备治疗自身免疫性葡萄膜炎药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种淫羊藿苷在制备治疗自身免疫性葡萄膜炎药物中的用途，所述药物治疗自身免疫性葡萄膜炎，具有抗视网膜炎症及防止视网膜屏障受损的作用，抑制促炎因子和增加抗炎因子的表达效果明显，可用于制备治疗葡萄膜炎的药物，该副作用小，疗效高，在目前临床上治疗葡萄膜炎的药物不良反应较多和治疗的疗效不够满意的情况下，应用前景良好。

Description

淫羊藿苷在制备治疗自身免疫性葡萄膜炎药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种淫羊藿苷在制备治疗自身免疫性葡萄膜炎药物中的用途。
背景技术
葡萄膜炎是发生于虹膜、睫状体和脉络膜的炎症性疾病。由于葡萄膜血运丰富，葡萄膜对于视网膜的营养和代谢起着重要的作用。但丰富的血运也使得来自全身血液中的各种有害物质在此滞留，因脉络膜与视网膜紧密相邻，故当脉络膜发生炎症时，视网膜常难免受累，最终形成脉络膜视网膜炎，危害视力，给患者家庭和社会都带来了沉重的负担。近年来该病发病率呈上升趋势，已成为危害人类健康的常见疾病之一。但迄今尚无特异性治疗方法。因此寻找新的有确切疗效的药物来预防及治疗葡萄膜炎是当前临床迫切需求的。
实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(EAU)动物模型是以光感受器间维生素A类结合蛋白(IRBP)诱导的葡萄膜炎动物模型，该模型表现为慢性进程，在临床表现与组织病理学特征等许多方面与人类葡萄膜炎相似，而且小鼠易于用转基因技术进行改造，眼部构造和人眼相似，近年来得到广泛采用。
葡萄膜炎的治疗主要依靠糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、基因治疗、RNA干扰治疗、细胞治疗等。这些药物在治疗葡萄膜炎的同时也抑制了机体的正常免疫力，长期应用更会产生明显毒副作用，因此，寻找安全高效的治疗药物意义重大。天然产物单体成分明确，具有多系统、多环节、多靶点调控的特点，在预防和治疗慢性、复杂疾病方面具有独特的优势，受到了学者的广泛关注。
小胶质细胞是眼内炎症发生的重要基础，当眼受到炎性刺激时，小胶质细胞能够被激活从而释放多种炎性因子和细胞毒性物质，包括：肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、环氧化酶-2(COX-2)等。炎症介质的积累和营养因子的下降可导致视网膜神经元的变性死亡。因此，抑制小胶质细胞介导的炎症反应可能对治疗有效。
淫羊藿苷(Icariin,ICA)是来源于淫羊藿的天然黄酮类的化合物，分子量为676.65。研究证实其具有增加心脑血管流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢、抗衰老、抗肿瘤等功效。此外，ICA能透过血脑屏障，进而抑制脑组织自由基增多，增强神经营养因子表达，抑制胶质细胞增生活化，减轻炎症反应。在原代大鼠皮层神经元胚胎培养物中，ICA对同型半胱氨酸诱导的神经毒性具有保护作用。在SH-SY5Y细胞中，ICA能够降低Glu诱导的兴奋性神经毒性，其机制可能和抗氧化和抗凋亡有关。然而，ICA在EAU方面的作用未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种淫羊藿苷在制备治疗自身免疫性葡萄膜炎药物中的用途，所述药物治疗自身免疫性葡萄膜炎，具有抗视网膜炎症及防止视网膜屏障受损的作用，抑制促炎因子和增加抗炎因子的表达效果明显，可用于制备治疗葡萄膜炎的药物，该副作用小，疗效高，在目前临床上治疗葡萄膜炎的药物不良反应较多和治疗的疗效不够满意的情况下，应用前景良好。
本发明的技术方案是：
淫羊藿苷在制备治疗自身免疫性葡萄膜炎药物中的用途。
所述葡萄膜炎为视网膜炎。
所述葡萄膜炎为小胶质介导的炎症。
所述药物采用注射或输液给药。
所述药物的用药量为每公斤体重每天1.1-5.5mg/kg。
本发明的有益效果是：
(1)药理活性方面:申请人的动物实验证明，ICA显著改善EAU小鼠眼前段结膜和/或睫状体充血，减少前房炎症细胞浸润；视网膜组织病理学方面，ICA显著改善视网膜皱襞，减少视网膜炎症细胞浸润，减少视网膜小胶质细胞的激活；视网膜屏障方面，ICA显著改善视网膜血管渗漏；体内外ICA均能促使小胶质细胞由M1表型向M2表型转化，显著下调促炎因子的水平，上调抗炎因子的水平。结果表明，ICA具有保护视网膜的作用，同时还能下调促炎因子及上调抗炎因子表达的作用。
(2)药学方面:ICA是来源于淫羊藿的天然黄酮类的化合物，其本身理化性质稳定，药理作用广泛，毒性和副作用较小。
附图说明
图1为ICA改善EAU小鼠前房炎症。(注：*P<0.05，模型组与空白组比较；#P<0.05，模型+淫羊藿苷组与模型组比较)；
图2为ICA改善EAU小鼠视网膜炎症。(注：*P<0.05，模型组与空白组比较；#P<0.05，模型+淫羊藿苷组与模型组比较；横箭头：炎症细胞浸润；斜箭头：视网膜褶皱；n＝5)；
图3为ICA改善EAU小鼠视网膜血管渗漏(注：*P<0.05，模型组与空白组比较；#P<0.05，模型+淫羊藿苷组与模型组比较；白色箭头代表血管渗漏；n＝3-5)；
图4为ICA抑制EAU小鼠视网膜小胶质细胞激活(注：*P<0.05，模型组与空白组比较；#P<0.05，模型+淫羊藿苷组与模型组比较；n＝3)；
图5为ICA抑制EAU小鼠视网膜内促炎因子TNF-α，COX-2，iNOS的蛋白表达(注：*P<0.05，模型组与空白组比较；#P<0.05，模型+淫羊藿苷组与模型组比较；n＝3)；
图6为ICA促进EAU小鼠视网膜内抗炎因子ARG1,IL-10,CD206的蛋白表达(注：*P<0.05，模型组与空白组比较；#P<0.05，模型+淫羊藿苷组与模型组比较；n＝3)；
图7为ICA抑制小胶质细胞系HMC3内促炎因子TNF-α，COX-2，NO的表达(注：*P<0.05，模型组与空白组比较；#P<0.05，模型+淫羊藿苷组与模型组比较；n＝3)；
图8为ICA促进小胶质细胞系HMC3内抗炎因子ARG1,IL-10,CD206的蛋白表达(注：*P<0.05，模型组与空白组比较；#P<0.05，模型+淫羊藿苷组与模型组比较；n＝3)。
具体实施方式
一.材料和试剂
C57BL/6小鼠，雌性，6周龄，购买于重庆医科大学动物中心；
小胶质细胞株(HMC3)购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心；
淫羊藿苷(纯度98.04％)购自上海陶素公司。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
二.实施例
实施例1小鼠EAU模型的建立及处理
(1)称取5mgIRBP(651-670)(生工生物工程，上海)粉末于EP管中，加入1mLPBS(含有10％DMSO)，震荡混匀，配成5mg/mL的IRBP溶液。
(2)将配好的IRBP溶液与等量完全弗氏佐剂(Sigma-Aldrich,USA)(结核分枝杆菌5mg/mL)用通过橡胶管链接的两个BD注射器互相推注混匀成白色乳剂后，混合液在每只小鼠的背侧颈部、尾根部、双侧腋窝和双侧大腿外侧行皮下注射200μL(即500ngIRBP)。最后每只小鼠腹腔注射1μg百日咳毒素(Sigma-Aldrich,USA)(溶于200μLPBS中)。
(3)造模后第7天，在裂隙灯下观察小鼠的前房情况，观察到有早期前房症状(睫状出血、结膜充血等)出现的小鼠标记为造模成功鼠，未出现症状小鼠则淘汰。将造模成功的老鼠随机分为模型组和模型+淫羊藿苷(10mg/kg)组与未造模的空白组进行对照。对模型+淫羊藿苷(10mg/kg)组小鼠进行连续7天的淫羊藿苷灌胃处理。空白组，模型组小鼠用同等体积的生理盐水灌胃7天。
实施例2 EAU模型的临床评分
造模后第14天通过裂隙灯观察眼内炎症水平拍照并用双盲法进行临床评分。临床评分以角膜混浊、结膜充血、睫状充血、前房炎症及虹膜黏连这5个体征严重程度为标准，分为0-5分。
实施例3 EAU组织病理学评分
免疫后第14天，处死小鼠，取出眼球并剔除周围组织，然后用10％甲醛和5％冰醋酸对眼球进行固定。再经脱水、透明、浸蜡、冷却、包埋石蜡切片处理后，沿角膜-视神经轴切片至4-6μM厚度切片。随后切片用苏木精和伊红(H&E)染色，显微镜下观察组织病理改变。每只眼睛按照Caspi的标准评分。
实施例4伊文思蓝染色
尾静脉注射100μL的2％伊文思蓝(Sigma-Aldrich,USA)(wt/vol)，可见小鼠手脚变蓝。2小时后，处死小鼠，取其眼球，于4％多聚甲醛中固定2h。显微镜下沿角巩膜缘环形剪开，去除角膜、虹膜、晶状体及玻璃体，然后分4个象限放射状剪开。甘油封片后用波长为546nm的滤光片在荧光显微镜下观察小鼠视网膜血管的渗漏情况。
实施例5 Western blotting蛋白检测
给药后7天处死小鼠，取眼球于润湿的培养皿中，显微镜下钝性分离视网膜组织，提取总蛋白；BCA法进行蛋白浓度测定；然后进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转膜，封闭，一抗稀释液TNF-α(1:1000，Abcam,USA),COX-2(1:1000，Abcam,USA),iNOS(1:1000，Abcam,USA),ARG1(1:1000，Abcam,USA),CD206(1:1000，Abcam,USA),IL-10(1:500，Abcam,USA),IBA1(1:1000，Abcam,USA)，occludin(1:500，Abcam,USA)以及β-actin(1:1000，Abcam,USA)。孵育过夜，相应二抗孵育2h(室温)，化学发光显影。应用Image J软件测定灰度值。
实施例6视网膜小胶质细胞染色
给药后7天处死小鼠，取眼球于4％多聚甲醛中固定2小时。显微镜下沿角巩膜缘环形剪开，去除角膜、虹膜、晶状体及玻璃体，然后分4个象限放射状剪开。
破膜、封闭、孵育IBA1一抗(4℃过夜)、孵育二抗(室温1小时)、封片、拍照。
实施例7 ELISA测上清液中炎症因子
TNF-α和COX-2的ELISA试剂盒均购自于美国R&D公司。
(1)包被抗体：用0.05M PH9.6碳酸盐包被缓冲液稀释特异性抗体球蛋白至最适浓度(1～10ug/mL)，每个聚苯乙烯板的反应孔加0.1mL，4℃过夜包被。
(2)洗涤：移去包被液，凹孔用洗涤缓冲液(含0.05％吐温-20)洗3次，每次5分钟。
(3)加样：每孔加入0.1mL用稀释缓冲液稀释的含抗原的被检标本，37℃孵育1小时，并用同样的方法再洗涤3次。
(5)加酶标抗体：每孔加入0.1mL用稀释缓冲液稀释的酶标记特异性抗体溶液，37℃孵育1小时后洗涤3次。
(7)加底物液显色：加入0.1mL底物溶液于每个孔，37℃孵育30分钟。
(8)终止反应：每孔加2M H2SO40.05 mL以终止反应。
(9)观察记录结果：用酶标比色计测定(OPD用450nm)OD值。
实施例8 NO测定
(1)稀释探针：按照1:1000比例，用DAF-FM DA稀释液稀释DAF-FM DA(NO荧光探针)(碧云天生物)，使终浓度为5uM/L。
(2)探针装载：去除6孔板中的细胞培养液，加入1mL稀释好的NO荧光探针。将6孔板于37℃细胞培养箱内孵育20分钟。
(3)洗涤：用PBS(pH7.4)洗涤细胞三次，以充分去除未进入细胞内的NO荧光探针。
(4)检测：荧光酶标仪使用495nm激发波长，515nm发射波长，检测刺激前后荧光的强弱。
实施例9 HMC3细胞培养
人源小胶质细胞株HMC3用含有10％FBS、50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素(碧云天生物)的EMEM(赛默飞世尔科技有限公司)培养基培养。并将细胞以5×105个细胞/孔接种于6孔板中置于37℃细胞培养箱中24h。HMC3细胞随机分为Control、LPS(1μg/mL)+IFN-γ(500ng/mL)和LPS(1μg/mL)+IFN-γ(500ng/mL)+ICA(10μM)，24h后收集细胞和上清液为后期实验做准备。
实施例10统计学分析
所有数据均以平均值±标准差表示，并通过SPSS20.0软件进行分析。应用Unpaired Student’s t test评估两组之间的显着性。将One-way ANOVA应用于多个组，并通过最小显着差异(LSD)分析进行校正。对于临床评分和病理评分，多组采用Kruskal-Wallia检验，两组采用Mann-Whitney U检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
实施例11实验结果
11.1 ICA改善EAU小鼠前房炎症
EAU造模后第7天，用裂隙灯筛选出造模成功小鼠，将其随机分为EAU组和EAU+ICA(10mg/kg)组。未造模同批次小鼠为空白组。EAU+ICA(10mg/kg)组小鼠进行连续7天的ICA(10mg/kg)灌胃处理。空白组，EAU组小鼠用同等体积的生理盐水灌胃。7天后用裂隙灯观察前房炎症。结果显示：ICA(10mg/kg)能明显减轻前房结膜和/或睫状充血(参见图1)。
11.2 ICA改善EAU小鼠视网膜炎症
ICA(10mg/kg)治疗7天后，做视网膜HE染色。结果显示：ICA(10mg/kg)能明显减轻视网膜褶皱和炎症细胞浸润(参见图2)。
11.3 ICA改善EAU小鼠视网膜血管渗漏
ICA(10mg/kg)治疗7天后，尾静脉注射伊文思蓝观察视网膜血管渗漏情况。结果显示：ICA(10mg/kg)能明显减轻视网膜血管渗漏(参见图3A)。同时，ICA(10mg/kg)能明显增加视网膜屏障蛋白Occludin的表达(参见图3B)。
11.4 ICA抑制EAU小鼠视网膜小胶质细胞激活
ICA(10mg/kg)治疗7天后，取视网膜做小胶质细胞染色。结果显示：ICA(10mg/kg)能明显减轻小胶质细胞的激活(参见图4)。
11.5 ICA抑制EAU小鼠视网膜内促炎因子的表达
ICA(10mg/kg)治疗7天后，取视网膜用Western Blotting检测TNF-α、COX-2、iNOS的蛋白表达。结果显示：ICA(10mg/kg)能明显减低视网膜TNF-α、COX-2、iNOS的蛋白表达(参见图5)。
11.6 ICA促进EAU小鼠视网膜内抗炎因子的表达
ICA(10mg/kg)治疗7天后，取视网膜用Western Blotting检测ARG1、IL-10、CD206的蛋白表达。结果显示：ICA(10mg/kg)能明显增加视网膜ARG1、IL-10、CD206的蛋白表达(参见图6)。
11.7 ICA抑制HMC3内促炎因子的表达
采用小胶质细胞系HMC3，细胞随机分为空白组、LPS+IFN-γ组和LPS+IFN-γ+ICA组，提前0.5小时用ICA(10μM)干预，0.5小时后用LPS(1μg)+IFN-γ(500ng)刺激，24小时后收样检测细胞上清液中TNF-α、COX-2和NO的表达。结果显示：ICA(10μM)能明显降低上清液中TNF-α、COX-2和NO的表达(参见图7)。
11.8 ICA促进HMC3内抗炎因子的表达
ICA(10μM)治疗24小时后，用Western Blotting检测ARG1、IL-10和CD206的蛋白表达。结果显示：ICA(10μM)能明显增加细胞内ARG1、IL-10和CD206的蛋白表达(参见图8)。
结论：ICA可以保护视网膜，同时还能下调促炎因子及上调抗炎因子的表达。

Claims (5)

1.淫羊藿苷在制备治疗自身免疫性葡萄膜炎药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述葡萄膜炎为视网膜炎。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述葡萄膜炎为小胶质介导的炎症。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物采用灌胃/口服给药。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物的用药量为每公斤体重每天1.1-5.5mg/kg。
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