CN112569338B - Tdfa在制备预防和/或治疗眼表炎症疾病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药学技术领域，尤其涉及TDFA在制备预防和/或治疗眼表炎症疾病的药物中的应用。该应用对目前眼表炎症疾病的机制研究及药物靶点提供了重要的补充，拓宽了TDFA的研究及应用领域，相对于传统的用于眼表炎症性疾病的抗炎药物，TDFA靶向NETs形成进程，同时，采用眼部局部点眼，可以无创地给药，通过局部渗透的方式发挥作用，并在局部形成较高的药物浓度，方便地取得较好的药物疗效，显著降低了全身循环中药物含量，降低了其潜在的全身副作用，具有更高的安全性。

Description

TDFA在制备预防和/或治疗眼表炎症疾病的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药学技术领域，尤其涉及TDFA在制备预防和/或治疗眼表炎症疾病的药物中的应用。
背景技术
眼表异常的炎症反应既是包括干眼症、角结膜炎及眼部移植物抗宿主病(GVHD)等疾病中的重要表现，也是导致相关疾病进展的重要因素。目前常用的抗炎滴眼液包括糖皮质激素及非甾体抗炎药，然而部分患者对抗炎滴眼液应答效果较差，同时糖皮质激素滴眼液往往导致高眼压等并发症，而非甾体抗炎药舒适性往往不佳。基于目前的药物相关现状及临床需求，需要针对新的靶点开展研究，开发新的可用的临床药物。
中性粒细胞是最重要的非特异性免疫细胞，它们在抵御微生物的入侵中发挥关键作用。除了广泛了解的吞噬作用之外，中性粒细胞在适宜刺激下将释放主要由DNA和组蛋白组成的纤维网格样结构至细胞外，这一过程被称为中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)形成。已有大量的研究表明，NETs与感染性炎症、关节炎、血栓形成及自身免疫性疾病的发生和进展密切相关。近期的研究显示，NETs也参与了GVHD、细菌及真菌性角膜炎以及干眼症的进展，因此，通过抑制异常的NETs的形成是潜在的控制眼表炎症的重要靶点。
在NETs形成中，瓜氨酸化是其中的关键进程，而肽基精氨酸脱氨酶(PAD)是将精氨酸转化为瓜氨酸关键酶。在已经报道的5种高PAD中，PAD4主要在免疫系统的细胞中表达，并定位于细胞质和细胞核，而Thr-Asp-F-脒(Thr-Asp-F-amidine，TDFA)作为PAD4抑制剂可抑制NETs形成并发挥调控作用。TDFA目前尚未作为临床批准药物用于炎症性疾病的防控，因而其可作为眼表炎症及干眼症等疾病的潜在新型药物，相关研究未见报道。
发明内容
本发明提供了TDFA在制备预防和/或治疗眼表炎症疾病的药物中的应用，同时，提供了预防和/或治疗眼表炎症疾病的药物，通过调控中性粒细胞的NETs形成，进而控制炎症反应的眼部血供损害，具有更高的安全性，解决了现有技术中存在的问题。
本发明所采用的技术方案之一是：
TDFA在制备预防和/或治疗眼表炎症疾病的药物中的应用。
进一步的，所述眼表炎症疾病包括角结膜炎、GVHD、干眼症或眼科术后疾病。
TDFA在制备改善眼部血供损害的药物中的应用。
TDFA在制备提升HCEC活力并抑制HCEC中ROS表达的药物中的应用。
进一步的，TDFA作为药物活性成分,制成任何一种药学上可接受的剂型。
进一步的，所述剂型为溶液、乳膏、洗液、软膏、乳液或悬浮液。
进一步的，所述剂型为滴眼剂溶液。
本发明所采用的技术方案之二是：
一种预防和/或治疗眼表炎症疾病的药物，所述药物由上述TDFA和药学上可接受的赋形剂和/或载体制成；所述眼表炎症疾病包括角结膜炎、GVHD、干眼症或眼科术后疾病；所述药物为滴眼剂溶液。
本发明的有益效果：
本发明对目前眼表炎症疾病的机制研究及药物靶点提供了重要的补充，拓宽了TDFA的研究及应用领域。相对于传统的用于眼表炎症疾病的抗炎药物，TDFA靶向NETs形成进程，通过控制异常的NETs形成发挥调控作用。同时，采用眼部局部点眼，本发明药物可以无创地给药，通过局部渗透的方式发挥作用，并在局部形成较高的药物浓度，方便地取得较好的药物疗效，显著降低了了全身循环中药物含量，降低了其潜在的全身副作用，具有更高的安全性。
本发明通体外培养细胞模型及在体的动物模型等一系列实验，通过不同的层次证明，TDFA的制剂可以通过调控中性粒细胞的NETs形成，进而控制炎症反应的眼部血供损害，其适应症包括：角结膜炎、GVHD、干眼症及眼科手术后疾病等眼表炎症性疾病，治疗效果显著。
附图说明
图1为TDFA抑制中性粒白细胞NETs形成；
图2为TDFA上调共培养体系中HCEC活力并抑制ROS含量；
图3为TDFA抑制共培养体系中HCEC凋亡：通过流式细胞分析技术，检测TDFA干预中性粒细胞后显著降低了共培养体系中HCEC的细胞凋亡水平，结果显示PMA干预后中性粒细胞与HCEC共培养体系中HCEC凋亡率显著提高，而给予TDFA干预后HCEC凋亡比例显著下降；
图4为TDFA下调共培养体系中HCEC炎症因子释放；
图5为TDFA显著抑制LPS诱导的眼表炎症。
其中：
图1中A为通过检测TDFA干预后PMA诱导中性粒细胞NETs形成能力，结果发现TDFA干预显著减少了PMA干预后细胞外DNA含量；***：P<0.001；
图1中B为通过免疫印迹检测结果显示，TDFA干预显著降低了NE及CitH3含量；
图2中A为与未干预组相比，TDFA干预中性粒细胞后显著提升了共培养体系中HCEC的细胞活力(图2A)；***：P<0.001；
图2中B为通过对共培养体系中的HCEC中ROS含量研究分析，结果显示TDFA干预可以显著抑制HCEC中的ROS含量；***：P<0.001；
图4中A为通过ELISA法检测HCEC培养上清液中各种炎症因子含量，结果显示TDFA显著抑制了炎症因子IL-1β的含量；***：P<0.001；
图4中B为通过ELISA法检测HCEC培养上清液中各种炎症因子含量，结果显示TDFA显著抑制了炎症因子(IL-1β，IL-6及ICAM1)的含量；***：P<0.001；
图4中C为通过ELISA法检测HCEC培养上清液中各种炎症因子含量，结果显示TDFA显著抑制了炎症因子ICAM1的含量；***：P<0.001；
图5中A为通过观察TDFA干预LPS诱导的角膜炎症小鼠模型，结果显示TDFA显著抑制了眼表炎症(图5A)；
图5中B为第七天进行的炎症评分显示TDFA可以限制降低LPS诱导的眼表炎症评分；*：P<0.05；
图6为不同浓度TDFA干预后不同时期的细胞活力。
具体实施方式
为能清楚说明本方案的技术特点，下面通过具体实施方式，结合附图，对本发明进行详细阐述。
实施例1细胞实验
1.实验材料
原代中性粒细胞及原代角膜上皮(HCEC)细胞均购自美国模式菌种收集中心(ATCC)，佛波酯(PMA)及TDFA购自美国Sigma公司，PBS、胎牛血清以及改良1640培养基购自美国Gibco公司，25ml细胞培养瓶美国及6孔、12孔细胞培养购自Coming公司。
2.实验方法
2.1原代中性粒细胞培养及干预
从液氮中取出冻存细胞的冻存管，直接置于37℃水浴箱中，快速解冻，当细胞完全解冻时，转移至离心管中，800rpm离心5min，吸除上清液体，加入新鲜培养基，混匀细胞后转移至培养瓶中，37℃，5％C02培养箱培养。取原代人中性粒细胞，加PBS洗3遍后，显微镜下计数，以含2％灭活胎牛血清的1640培养液重悬细胞，种入到培养板中，混合均匀，在37℃及5％C02培养条件下加或不加TDFA(1uM)干预下继续培养2h，再加入PMA(100nM)诱导NETs形成。
2.2共培养体系构建
采用24孔板transwell小室，下室培养HCEC(1×104/well)，当细胞长到70％时，进行共培养实验。上室加入新鲜提取的人中性粒细胞(5×105/well)，在37℃及5％C02培养条件下加或不加TDFA(1uM)干预下继续培养2h，再加入PMA(100nM)诱导NETs形成。共培养24h后，收集上室的细胞及细胞上清液。
2.3NETs形成检测
细胞外dsDNA检测：通过使用时使Picogreen dsDNA检测试剂盒对细胞外游离dsDNA含量进行检测。取10ul上清液与100ul工作液和90ul的1×TE Buffer在96孔黑色底透板中混匀，同时取标准ds DNA配成特定的浓度，多功能酶标仪读数(480nm/520nm)，根据标准曲线计算上清液中游离dsDNA的浓度。
NETs标志物含量表达：采用Western Blot对不同组白细胞进行分析检测NETs相关蛋白中性粒细胞弹性蛋白酶(Neutrophil Elastase,NE)及瓜氨酸组蛋白H3(citrullinated histone H3，CitH3)的表达。收集细胞，提取总蛋白，用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)进行蛋白质分离。用NE、CitH3和GAPDH单克隆抗体(英国Abcam公司)检测NE、CitH3和GAPDH蛋白表达，蛋白电泳迁移性条带可使用发光图像分析仪ImageQuant进行量化。靶基因的光密度值以GADPH为标准化参照。
2.4HCEC细胞活力、凋亡、ROS含量及炎症因子表达
细胞活力检测：将接种好的细胞培养板放入5％CO2，37℃培养箱中培养，至细胞细胞贴壁生长70％融合时给与不同刺激，每孔加入10μlMTT溶液(5mg/ml)，继续孵育4h，此时终止培养，准备溶解结晶。弃除上清液，该过程要注意保留反应生成物甲瓒结晶。加入150μl二甲基亚砜用于溶解结晶，低速振荡10min，使结晶物被二甲基亚砜充分溶解。使用酶联免疫检测仪测量各孔的吸光值(OD490nm)。
凋亡水平检测：所有实验采用FITC Annexin V凋亡检测试剂盒(BD，BiosiStices，美国)检测HCEC细胞凋亡水平。收集贴壁生长HCEC，0.25％胰蛋白酶消化后，在2000rpm离心5分钟后，收集细胞用于分析。用4℃的PBS洗涤细胞一次，加入Binding Buffer悬浮细胞。将Annexin V-FITC和PI染色的加入悬浮液中，在黑暗中孵育20分钟。然后在荧光分析和数据分析之前将HCEC悬浮液通过250μm的网状物以防止聚集，最后流式细胞仪检测。荧光检测Annexin V-FITC和PI的在波长518nm和620nm的值。使用FlowJo VX软件分析数据。计算活细胞比率与对照组的比率，并用于数据分析。
ROS含量检测：无血清培养液稀释DCFH-DA(1:1000)达到最终浓度为10μmol/L。移除细胞培养液，加入约1ml稀释好的DCFH-DA，确保药剂能完全浸没细胞，在37℃孵育20分钟。用无血清细胞培养液洗涤细胞3次，洗去残留的DCFH-DA。使用488nm激发波长，525nm发射波长，实时或逐时间点检测刺激前后荧光的强弱。
炎症因子含量检测：采用ELISA试剂盒检测不同情况下HCEC分泌的炎症因子的影响。具体过程如下：获取不同组细胞培养液，离心后取上清液，将用从酶联免疫吸附测定试剂盒(IL-1β，IL-6，ICAM1)测定IL-1β、IL-6和ICAM1的蛋白水平。根据制造商提供的方案测定小鼠视网膜样品中这些炎症因子的水平，验证后将样品应用于ELISA试剂盒，并在450和540nm处测定荧光强度(德国FLUOstar Omega Miroplate reader)。
3.结果
3.1TDFA抑制中性粒白细胞NETs形成
通过检测TDFA干预后PMA诱导中性粒细胞NETs形成能力，结果发现TDFA干预显著减少了PMA干预后细胞外DNA含量(图1A)，而通过免疫印迹检测结果显示，TDFA干预显著降低了NE及CitH3含量(图1B)。
3.2TDFA上调共培养体系中HCEC活力并抑制ROS含量
与未干预组相比，TDFA干预中性粒细胞后显著提升了共培养体系中HCEC的细胞活力(图2A)。进一步地，通过对共培养体系中的HCEC中ROS含量研究分析，结果显示TDFA干预可以显著抑制HCEC中的ROS含量(图2B)。
3.3TDFA抑制共培养体系中HCEC凋亡
通过流式细胞分析技术，检测TDFA干预中性粒细胞后显著降低了共培养体系中HCEC的细胞凋亡水平，结果显示PMA干预后中性粒细胞与HCEC共培养体系中HCEC凋亡率显著提高，而给予TDFA干预后HCEC凋亡比例显著下降(图3)。
3.4TDFA下调共培养体系中HCEC炎症因子释放
通过ELISA法检测HCEC培养上清液中各种炎症因子含量，结果显示TDFA显著抑制了炎症因子(IL-1β，IL-6及ICAM1)的含量(图4)。
4.结论
通过以上研究结论，结果显示TDFA可以显著抑制中性粒细胞的NETs形成，进而促进了与中性粒细胞共培养的HCEC的细胞活力、抑制凋亡水平、降低ROS含量并减轻炎症水平。
实施例2TDFA安全性评价
角膜细胞毒理学研究
1.方法：
细胞培养：人永生化角膜上皮细胞(HCEC)购自美国标准生物品收藏中心(ATCC)，细胞培养使用含10％胎牛血清、100u/ml青霉素/链霉素的DMEM培养基，在37℃、5％CO2，培养箱中进行培养。当细胞生长至融合度达80％一90％时，用0.25％胰蛋白酶消5min,1:3传代培养。
MTT检测：将HCEC重悬，以1×104个/孔均匀铺于96孔板中，在37℃、5％CO2培养箱中培养24h后细胞贴壁，给不给予不同浓度的TDFA干预不同时间(1、3、5及7天)。加入2mg/ml的MTT液(50ul/孔)。3小时后吸出孔内培养液，每孔加入150ul的二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)，将培养板置于微孔板扳荡器上振荡10分钟溶解结晶物后使用酶标仪在570nm下检测各组细胞OD值。
2.结果：
通过MTT法分析不同浓度在不同培养时间下对体外培养细胞的活力影响后，结果发现不同浓度的TDFA(1umol/L、10umol/L及100umol/L)干预后不同时间点(第1天、第3天、第5天及第7天)后各组细胞活力未见明显差异。如图6所示。
3.结论：通过体外培养的HCEC的细胞活力分析，TDFA对角膜上皮未见明显的细胞毒性。
实施例3动物实验
1.材料：本研究选用从北京生命河实验室(Vital River Laboratory)购买的7-8周龄，体重27-30g的BABL/c小鼠，给予适应性喂养1周。实验中对于实验动物的使用和操作均遵守国家技术委员会颁布的《实验动物管理条例》并符合ARVO实验动物护理与使用规范。
2.方法：
2.1眼表炎症模型构建及干预：按照12mg/kg二甲苯胺与100mg/kg氯胺酮的药量制作的混合溶液用于小鼠的麻醉，采用腹腔注射的方式给药，按照0.2-0.5ml/20kg体重的麻醉剂剂量麻醉小鼠，小鼠麻醉后固定在三维实验台上。局部常规碘伏消毒，显微镜下使用2.5mm直径环钻于角膜中央刻痕标记，使用无菌上皮铲刮除角膜中央标记区域角膜上皮，向刮除上皮的角膜表面滴入10ug/ul LPS溶液，实验组每日点1uM TDFA溶液，对侧眼点PBS作为对照组。
2.2眼部临床表现观察:在干预后7d后，照12mg/kg二甲苯胺与100mg/kg氯胺酮的药量制作的混合溶液用于小鼠的麻醉。在裂隙灯显微镜下观察小鼠角膜并行荧光素染色，如下标准对角膜混浊进行评分，
(1)0级：完全透明，无混浊；
(2)1级：需仔细观察才能发现的极低密度的混浊；
(3)2级：容易发现的轻度混浊；
(4)3级：中等密度混浊，部分影响虹膜纹理观察；
(5)4级：严重混浊，完全遮盖虹膜纹理。
3.结果
通过观察TDFA干预LPS诱导的角膜炎症小鼠模型，结果显示TDFA显著抑制了眼表炎症(图5A)，而在第七天进行的炎症评分显示TDFA可以限制降低LPS诱导的眼表炎症评分。
4.结论：
TDFA干预可以显著控制LPS诱导的小鼠眼表炎症水平。
综上：本发明通过体外及体内实验的证据证明，TDFA的滴眼液制剂可以通过抑制中性粒细胞NETs形成，从而有效减轻眼表炎症性疾病造成的损害，其适应症包括：角结膜炎、GVHD、干眼症及眼科术后。相对于传统抗炎药物，TDFA靶向NETs形成进程，通过控制异常的NETs形成发挥调控作用。同时，采用眼部局部点眼，可以无创地给药，通过局部渗透的方式发挥作用，显著降低了全身循环中药物含量，并在局部形成较高的药物浓度，方便地取得较好的药物疗效，降低了其潜在的全身副作用，具有更高的安全性。
上述具体实施方式不能作为对本发明保护范围的限制，对于本技术领域的技术人员来说，对本发明实施方式所做出的任何替代改进或变换均落在本发明的保护范围内。
本发明未详述之处，均为本技术领域技术人员的公知技术。

Claims (1)

1.Thr-Asp-F-脒在制备预防眼表炎症疾病的药物中的应用,其特征在于,所述眼表炎症疾病为角膜炎；所述药物为滴眼剂溶液。
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