ES2875824T3 - Composiciones de solución sólida y su uso en la inflamación crónica - Google Patents

Composiciones de solución sólida y su uso en la inflamación crónica Download PDF

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Richard Robert Reiley
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Abstract

Una composición farmacéutica en solución sólida que comprende: a) uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que comprenden del 5% al 55% en peso de la composición farmacéutica; b) uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente que son sólidos a 20°C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, teniendo el uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente un punto de fusión de 40°C a 50°C y que comprende uno o más glicerolípidos; c) uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente que son líquidos a 20ºC que comprenden del 1% al 30% en peso de la composición farmacéutica, comprendiendo el uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrolizadas; d) uno o más agentes estabilizantes, comprendiendo el uno o más agentes estabilizantes un polímero de glicol líquido; en donde el uno o más glicerolípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbono de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados cada uno con una longitud de carbono de C12- C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbono de C12-C24, y en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30°C o superior.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de solución sólida y su uso en la inflamación crónica
[0001] La inflamación implica la activación del sistema inmune en respuesta a los estímulos nocivos, tales como, por ejemplo, un patógeno, infección, irritante, o daño a las células. Como respuesta estereotipada, la inflamación es un mecanismo de inmunidad innata, en comparación con la inmunidad adaptativa, que es específica para cada patógeno. La inflamación se puede clasificar como aguda o crónica. En términos generales, la inflamación aguda está mediada por granulocitos, mientras que la inflamación crónica está mediada por células mononucleares como los monocitos y los linfocitos.
[0002] La inflamación aguda es una respuesta protectora inicial del cuerpo para eliminar un estímulo dañino manteniendo la integridad del tejido y contribuyendo a la reparación del tejido. Es parte del sistema de defensa natural del cuerpo contra lesiones y enfermedades, y en ausencia de inflamación aguda, las heridas e infecciones nunca sanarían y la destrucción progresiva del tejido comprometería la supervivencia del organismo.
[0003] El proceso de la inflamación aguda es iniciado por las células que ya están presentes en todos los tejidos, principalmente macrófagos residentes, células dendríticas, histiocitos, células de Kupffer, mastocitos, células endoteliales vasculares, y células de músculo liso vasculares. Al inicio de un estímulo dañino, estas células se activan y liberan moléculas mediadoras inflamatorias y sensibilizantes, tales como, por ejemplo, citocinas proinflamatorias, prostaglandinas proinflamatorias, leucotrienos, histamina, serotonina, proteasas neutras, bradiquinina y óxido nítrico. Estas moléculas inflamatorias modulan una serie compleja de eventos biológicos que involucran componentes celulares y acelulares del sistema vascular local, el sistema inmunológico y el sitio del tejido lesionado para propagar y madurar la respuesta inflamatoria. Estos eventos son responsables de desencadenar una respuesta inflamatoria aguda, típicamente caracterizada por 1) vasodilatación que aumenta el flujo sanguíneo hacia el tejido causando eritema (enrojecimiento y calor), que puede extenderse más allá de este sitio (la respuesta de exacerbación); 2) permeabilidad de los vasos sanguíneos que aumenta la fuga de plasma al tejido provocando edema (hinchazón); 3) alterar la excitabilidad de ciertas neuronas sensoriales provocando hipersensibilidad y dolor; 4) estimular la liberación de moléculas inductoras de inflamación tales como, por ejemplo, neuropéptidos como la sustancia P (SP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), prostaglandinas y aminoácidos como el glutamato, de las terminaciones nerviosas periféricas; y 5) aumentar la migración de leucocitos, principalmente granulocitos, desde los vasos sanguíneos al tejido. Una respuesta inflamatoria aguda requiere una estimulación constante para mantenerse y debe interrumpirse activamente cuando ya no sea necesaria. Por tanto, la inflamación aguda cesa una vez que se ha eliminado el estímulo perjudicial.
[0004] Sin embargo, resultados graves o prolongados de la estimulación nociva en una respuesta inflamatoria crónica que conduce a un cambio progresivo en el tipo de células presente en el sitio de la lesión tisular. La inflamación crónica puede caracterizarse como la destrucción y curación simultáneas del tejido del proceso inflamatorio, con el resultado neto de provocar una lesión en lugar de mediar la reparación. Como tal, la inflamación crónica es una enfermedad. Como una respuesta inflamatoria puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo, la inflamación crónica se ha implicado en la fisiopatología de una amplia gama de trastornos aparentemente no relacionados que subyacen a un grupo grande y variado de enfermedades humanas. Por ejemplo, la inflamación crónica está involucrada en enfermedades tan diversas como enfermedades cardiovasculares, cánceres, alergias, obesidad, diabetes, enfermedades del sistema digestivo, enfermedades degenerativas, trastornos autoinmunes y enfermedad de Alzheimer.
[0005] Los intentos de tratar la inflamación crónica han tenido un éxito limitado. Esto se debe, en parte, al hecho de que la etiología de la inflamación crónica es una respuesta compleja basada en parte en las diversas moléculas inductoras de inflamación y la multitud de moléculas sensibilizadoras y mediadoras de la inflamación que parecen provocar la inflamación a través de un mecanismo redundante. Además de bloquear las moléculas proinflamatorias, muchos fármacos antiinflamatorios también inhiben los bucles reguladores que liberan moléculas antiinflamatorias endógenas. Por ejemplo, los AINE reducen la inflamación al bloquear la actividad enzimática de la ciclooxigenasa, una enzima clave que cataliza la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas y leucotrienos. Por tanto, los AINE reducen la inflamación al prevenir la síntesis de todas las prostaglandinas. Sin embargo, los AINE no solo previenen la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias, estos compuestos también previenen la síntesis de prostaglandinas antiinflamatorias. Por tanto, los AINE tienen un éxito limitado ya que bloquean la respuesta antiinflamatoria endógena, que en algunos casos puede prolongar la inflamación crónica. Por lo tanto, los compuestos, composiciones, usos y métodos que inhiben preferentemente las respuestas proinflamatorias serían muy deseables para el tratamiento de la inflamación crónica.
[0006] El documento WO 92/09272 describe el suministro controlado de agentes biológicamente activos tales como productos farmacéuticos a sitios del cuerpo usando una composición de un monoglicérido y un aceite vegetal. Al entrar en contacto con un líquido acuoso, la composición forma una matriz de fase cristalina líquida hexagonal inversa que libera el agente activo de forma controlada.
[0007] El documento WO 2000/067728 describe partículas lipídicas que llevan o no agentes activos y comprenden una matriz mixta que consta de lípidos sólidos y líquidos (las llamadas partículas sólidas/líquidas). Las partículas tienen una estructura desordenada (semicristalina, en su mayoría no cristalina a amorfa) en la condición semisólida a sólida de la materia. El documento WO 2000/067728 también describe un método para producir estas dispersiones y un método para producir dispersiones de partículas lipídicas altamente concentradas con un contenido de lípidos del 30% al 95% o un contenido de sólidos del 30% al 95% (lípidos y estabilizador).
[0008] La presente especificación describe composiciones farmacéuticas en solución sólida de acuerdo con la reivindicación 1. Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se formulan de una manera que esencialmente produce un sistema de administración de adyuvante de lípidos que permite administrar un compuesto terapéutico que tiene actividad antiinflamatoria de una manera que más eficazmente inhibe una respuesta proinflamatoria. El resultado final es un tratamiento mejorado para la inflamación crónica.
[0009] La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
[0010] Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en solución sólida que comprende:
a) uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que comprenden del 5% al 55% en peso de la composición farmacéutica;
b) uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente que son sólidos a 20°C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, teniendo el uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente un punto de fusión de 40°C a 50°C y que comprende uno o más glicerolípidos;
c) uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente que son líquidos a 20°C que comprenden del 1% al 30% en peso de la composición farmacéutica, comprendiendo el uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrolizadas;
d) uno o más agentes estabilizantes, comprendiendo el uno o más agentes estabilizantes un polímero de glicol líquido;
en donde el uno o más glicerolípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbono de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados cada uno con una longitud de carbono de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbono de C12-C24, y en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30°C o superior.
[0011] También se describe un método de preparación de una composición farmacéutica de solución sólida que no forma parte de la invención. Un método descrito en este documento que no es parte de la invención comprende las etapas de a) poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en este documento con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente en condiciones que permitan que el compuesto terapéutico se disuelva en los lípidos; y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente en condiciones que permitan la formación de una composición de solución sólida. En aspectos de este método, se aplica calor para disolver el compuesto terapéutico en uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente para crear una solución. En otros aspectos de este método, la etapa (a) comprende poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en este documento con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente y/o uno o más agentes estabilizantes, y/o uno o más agentes neutralizantes en condiciones que permitan que se disuelva el compuesto terapéutico en los lípidos.
[0012] También se describen, pero no se reivindican composiciones farmacéuticas para tratar un individuo con una inflamación crónica, el tratamiento comprende el paso de administrar al individuo en necesidad del mismo una composición farmacéutica de solución sólida según la invención, en donde los resultados de la administración en una reducción en un síntoma asociado con la inflamación crónica, tratando así al individuo.
[0013] También se describe pero no se reivindica un uso de una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una inflamación crónica.
[0014] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica de solución sólida como se define en las reivindicaciones para uso en el tratamiento de la inflamación crónica.
FIG. 1 muestra un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de composiciones de solución sólida descritas en el presente documento que comprenden ibuprofeno. FIG. 1A es un gráfico DSC de ibuprofeno solo que muestra un intervalo de punto de fusión de 75°C a 78°C; FIG. 1B es un gráfico DSC de GELUCIE® 43/01 solo que muestra un intervalo de punto de fusión de 41°C a 45°C; FIG. 1C es un gráfico DSC de un vehículo que comprende GELUCIE® 43/01, MAlSINE® 35-1 y PEG 400 que presenta un intervalo de punto de fusión de 32°C a 38°C y de 41°C a 45°C; FIG. 1D es un gráfico de DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-1 que muestra un intervalo de punto de fusión de 32°C a 44°C; FIG. 1E es un gráfico de DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-2 que muestra un intervalo de punto de fusión de 32°C a 43°C; FIG. 1F es un gráfico de DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-1 que muestra un intervalo de punto de fusión de 32°C a 42°C; FIG. 1G es un gráfico de DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-1 que muestra un intervalo de punto de fusión de 32°C a 38°C; FIG. 1H es un gráfico de DSC de la composición de ibuprofeno LA 35-1 que muestra un intervalo de punto de fusión de 32°C a 42°C.
FIG. 2 muestra un gráfico de DSC de la composición de arteméter LA 2-15-1 que presenta un intervalo de punto de fusión de 35°C a 40°C.
FIG. 3 muestra un gráfico de DSC de la composición de aspirina LA 3-86-3 que presenta un intervalo de punto de fusión de 35°C a 40°C.
FIG. 4 muestra un gráfico de DSC de la composición de dantroleno LA 3-104-2 que presenta un intervalo de punto de fusión de 34°C a 39°C.
FIG. 5 muestra un gráfico de DSC de la composición de diclofenaco LA 3-103 que presenta un intervalo de punto de fusión de 35°C a 40°C.
FIG. 6 muestra un gráfico de DSC de la composición de fenofibrato LA 2-19 que presenta un intervalo de punto de fusión de 34°C a 39°C.
FIG. 7 muestra un gráfico de DSC de la composición de lidocaína LA 3-101 -2 que presenta un intervalo de punto de fusión de 34°C a 40°C.
FIG. 8 muestra un gráfico de DSC de la composición de nabumetona LA 3-105-1 que presenta un intervalo de punto de fusión de 35°C a 40°C.
FIG.9 muestra un gráfico de DSC de la composición de Naproxeno LA 1 -23-5 que presenta un intervalo de punto de fusión de 30°C a 39°C.
FIG. 10 muestra un gráfico de DSC de la composición LA 1 de Salbutamol que presenta un intervalo de punto de fusión de 32°C a 40°C.
FIG. 11 muestra un gráfico de DSC de la composición de Salmeterol LA 1-23-7 que presenta un intervalo de punto de fusión de 34°C a 43°C.
FIG. 12 muestra un gráfico de DSC de la composición de Simvastatina LA 3-83-3 que presenta un intervalo de punto de fusión de 32°C a 43°C.
FIG. 13 muestra un gráfico de DSC de la composición de telmisartán LA 1 que presenta un intervalo de punto de fusión de 34°C a 43°C.
[0015] La presente memoria descriptiva describe composiciones de solución sólida útiles para formular una amplia variedad de terapéuticas compuestos. Las composiciones de solución sólida son sólidos cristalinos que comprenden una matriz de un material disolvente (que puede ser sólido a temperaturas normales) y solutos donde las moléculas de la solución sólida están dispuestas de forma aleatoria y no en una alineación ordenada. Las composiciones farmacéuticas en solución sólida descritas en el presente documento actúan como un sistema de administración que permite que un compuesto terapéutico descrito en este documento se administre o dirija de manera más efectiva a un tipo de célula, tejido, órgano o región del cuerpo de una manera que inhiba de manera más efectiva una respuesta proinflamatoria. Esta inhibición da como resultado un tratamiento mejorado de una inflamación crónica.
[0016] Por ejemplo, una composición farmacéutica descrita en este documento puede facilitar la administración de un compuesto terapéutico descrito aquí en macrófagos. Los macrófagos existen en la encrucijada de dos vías fundamentales que son las células principales del sistema inmunológico y también el metabolismo de los lípidos. Con respecto al sistema inmunológico, la mayoría de los patógenos tienen un componente de superficie que contiene lípidos que los macrófagos reconocen y luego engullen al patógeno. Un posible mecanismo que logra esta biodistribución selectiva es que las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden diseñarse para aprovechar la actividad de los quilomicrones. Los quilomicrones son partículas de lipoproteínas relativamente grandes que tienen un diámetro de 75 nm a 1200 nm. Los quilomicrones, que comprenden triglicéridos (85-92%), fosfolípidos (6-12%), colesterol (1-3%) y apolipoproteínas (1-2%), transportan los lípidos de la dieta desde los intestinos a otras partes del cuerpo. Los quilomicrones son uno de los cinco grupos principales de lipoproteínas, los otros son VLDL, IDL, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), que permiten que las grasas y el colesterol se muevan dentro de la solución acuosa del torrente sanguíneo.
[0017] Durante la digestión, ácidos grasos y colesterol objeto de tratamiento en el tracto gastrointestinal por la acción de los jugos pancreáticos, incluyendo lipasas y emulsificación con sales biliares para generar micelas. Estas micelas permiten la absorción de lípidos como ácidos grasos libres por las células absorbentes del intestino delgado, conocidas como enterocitos. Una vez en los enterocitos, los triglicéridos y el colesterol se ensamblan en quilomicrones nacientes. Los quilomicrones nacientes se componen principalmente de triglicéridos (85%) y contienen algo de colesterol y ésteres de colesterilo. El principal componente de la apolipoproteína es la apolipoproteína B-48 (APOB48). Estos quilomicrones nacientes se liberan por exocitosis de los enterocitos a los vasos linfáticos lácteos que se originan en las vellosidades del intestino delgado y luego se secretan al torrente sanguíneo en la conexión del conducto torácico con la vena subclavia izquierda.
[0018] Mientras que circula en la linfa y la sangre, los quilomicrones intercambian componentes con HDL. E1HDL dona apolipoproteína C-II (APOC2) y apolipoproteína E (APOE) al quilomicrón naciente y así lo convierte en un quilomicrón maduro (a menudo denominado simplemente "quilomicrón"). APOC2 es el cofactor de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL). Una vez que se distribuyen las reservas de triglicéridos, el quilomicrón devuelve APOC2 a1HDL (pero mantiene APOE) y, por lo tanto, se convierte en un remanente de quilomicrón, ahora solo de 30 a 50 nm. APOB48 y APOE son importantes para identificar el remanente de quilomicrones en el hígado para la endocitosis y la descomposición en lipoproteínas (VLDL, LDL y HDL). Estas lipoproteínas son procesadas y almacenadas por células competentes, que incluyen, por ejemplo, hepatocitos, adipocitos y macrófagos. Por lo tanto, sin desear estar limitado por ninguna teoría, tras la administración oral, una composición farmacéutica descrita en este documento puede procesarse en micelas mientras está en el tracto gastrointestinal, absorberse por enterocitos y ensamblarse en quilomicrones nacientes, permanecer asociada con remanentes de quilomicrones absorbidos por el hígado y finalmente se carga en los macrófagos que están presentes en los tejidos inflamados.
[0019] Como otro ejemplo, una composición farmacéutica descrita en este documento puede facilitar la entrega de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento en las células dendríticas. Un posible mecanismo para lograr la biodistribución selectiva de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento puede ser aprovechar la actividad endocitótica/fagocitótica de las células dendríticas. Las células dendríticas son células inmunes que forman parte del sistema inmunológico de los mamíferos. La función principal de las células dendríticas es procesar el material antigénico y presentarlo en la superficie a otras células del sistema inmunológico. Por tanto, las células dendríticas funcionan como células presentadoras de antígenos que actúan como mensajeros entre la inmunidad innata y adaptativa. Las células dendríticas están presentes en tejidos en contacto con el entorno externo, como, por ejemplo, la piel (donde hay un tipo de células dendríticas especializadas llamadas células de Langerhans) y el recubrimiento interno de la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos. Estas células también se pueden encontrar en estado inmaduro en la sangre. Una vez activados, migran a los ganglios linfáticos donde interactúan con las células T y las células B para iniciar y dar forma a la respuesta inmune adaptativa. Las células dendríticas se conocen por endocitosis y fagocitosis de partículas lipídicas como parte de sus procesos de monitorización medioambiental y presentación de antígenos. Sin desear estar limitado por ninguna teoría, tras la administración tópica o por inhalación, una composición farmacéutica descrita en este documento puede penetrar en la piel o el recubrimiento interno de la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos, ser endocitosada/fagocitada por células dendríticas y finalmente cargada en células T y/o células B presentes en tejidos inflamados.
[0020] Además de la administración dirigida del compuesto terapéutico descrito en la presente, una composición farmacéutica de solución sólida según la invención se aprovecha de las diferentes temperaturas de punto de fusión de los diversos lípidos utilizados. Por el control de los tipos y cantidades de los lípidos añadidos, una composición farmacéutica descrita en este documento puede ser hecha que es sustancialmente sólida a temperatura ambiente, pero se funde cuando alcanza la temperatura corporal, tal como, por ejemplo, después de haber sido ingerido. La composición fundida resultante forma fácilmente micelas que son absorbidas por el intestino, ensambladas en quilomicrones y finalmente absorbidas por macrófagos o captadas por células dendríticas como se describió anteriormente.
[0021] La presente invención proporciona una composición de solución sólida. Una composición en solución sólida descrita en el presente documento se administra generalmente como una composición farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier entidad o composición molecular que no produce una reacción adversa, alérgica u otra reacción adversa o no deseada cuando se administra a un individuo. Como se usa en este documento, el término "composición farmacéuticamente aceptable" es sinónimo de "composición farmacéutica" y significa una concentración terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo, tal como, por ejemplo, cualquiera de los compuestos terapéuticos descritos en este documento. Una composición farmacéutica descrita en el presente documento es útil para aplicaciones médicas y veterinarias. Se puede administrar una composición farmacéutica a un individuo sola o en combinación con otros ingredientes activos, agentes, fármacos u hormonas suplementarias.
[0022] Para influir en la farmacodinámica de un compuesto terapéutico descrito aquí deben estar presentes tres características de la composición de la solución sólida. En primer lugar, al menos un lípido utilizado en la composición de la solución sólida debe estar compuesto por al menos un ácido graso en donde la longitud de la cadena de carbono sea superior a 12 e inferior a 24 y, por tanto, adecuado para la absorción a través de las rutas de los enterocitos. Los ácidos grasos por debajo de esta longitud no forman una matriz lípido-fármaco y, por tanto, el organismo absorbe el fármaco mediante el proceso de absorción normal. Los ácidos grasos por encima de esta longitud C12-C24, aunque forman matrices de lípido-fármaco, no pueden absorberse y el fármaco se filtra fuera de la composición de la solución sólida y es eliminado por el cuerpo a través del tracto gastrointestinal.
[0023] En segundo lugar, el propio compuesto terapéutico debe tener una lipohilicidad que le permita formar una matriz de solución sólida con el lípido C12-C24. Como se analiza a continuación, esta lipohilicidad puede ser inherente al compuesto terapéutico (formulaciones de fármacos solubles en lípidos), o se pueden usar ciertos aditivos que facilitan una gama más amplia de fármacos solubles en lípidos en la matriz (formulaciones de fármacos de ácido libre/base libre, formulaciones de fármacos de sal y formulaciones de combinación de fármacos).
[0024] En tercer lugar, el propio compuesto terapéutico debería influir en la biología de ciertos tipos de células que entran en contacto con la naturaleza adyuvante de lípidos de una composición de solución sólida que finalmente circula en el cuerpo. Tales construcciones incluyen quilomicrones, partículas de LDL y partículas de HDL. Los tipos de células contactados pueden incluir macrófagos, células dendríticas y células adiposas y células cancerosas. Los tejidos que tienen un alto contenido de lípidos en la superficie también pueden ser el objetivo preferente. Estos incluyen los tejidos nerviosos y el cerebro.
[0025] La presente memoria descriptiva describe cuatro tipos generales de composiciones de solución sólida, as saber formulaciones de fármacos solubles en lípidos, ácido libre/formulaciones de fármaco de base libre, formulaciones de fármacos de sal, y formulaciones de combinación de fármacos. Las composiciones en solución sólida formuladas usando una formulación de fármaco soluble en lípidos solo requieren un componente lipídi
terapéutico descrito en este documento en una composición en solución sólida. Sin desear estar limitado por una teoría, los fármacos solubles en lípidos se pueden disolver típicamente en un lípido bajo calor. Después de enfriar, se cree que el componente lipídico y el fármaco forman matrices lípido-fármaco organizadas de manera que los lípidos encierran el fármaco. Dado que solo están presentes interacciones hidrofóbicas, no hay una alineación organizada de estas matrices de lípido-fármaco que dan como resultado una composición de solución sólida (es decir, no hay cristalización en una forma sólida clásica).
[0026] Generalmente, los compuestos terapéuticos que tienen un logP de 3,0 o mayor son útiles en una formulación de fármaco soluble en lípidos. Los ejemplos no limitantes incluyen una artemisinina como arteéter, arteméter, artemisinina, artesunato y dihidroartemisinina; un fibrato como bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato y gemfibrozil; y una estatina como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y Simvastatina.
[0027] Una formulación de fármaco soluble en lípidos no utiliza o requiere un agente tensioactivo. Además, una formulación de fármaco soluble en lípidos no utiliza ni requiere un disolvente sin base lipídica.
[0028] Las composiciones de solución sólida formuladas usando una formulación de fármaco ácido libre/base libre requieren un agente estabilizante, además de un componente lipídi
en la presente en una composición de solución sólida. Un compuesto terapéutico que tiene un ácido libre o una base libre puede disolverse en un lípido bajo calor, pero al enfriarse a temperatura ambiente cristalizará para formar una composición sólida clásica. Esto ocurre porque las propiedades termodinámicas de estas mezclas favorecen la fase sólida de menor energía. Para producir una composición de solución sólida, se debe agregar un agente de estabilidad para estabilizar el fármaco y evitar su transición a una fase sólida clásica al enfriarse. Sin desear estar limitado por una teoría, se cree que el agente de estabilidad recubre las matrices lípido-fármaco tras su formación. Este recubrimiento impide las interacciones entre matrices evitando así los alineamientos necesarios para formar una matriz cristalina de una composición en fase sólida. Como tal, la transición a una fase sólida no se produce y se forma una composición de solución sólida. Por tanto, un agente de estabilidad es un compuesto que proporciona una barrera a la transición termodinámica a una fase sólida clásica o prolonga esta transición hasta tal punto que no se produce. Ejemplos de agentes de estabilidad incluyen polietilenglicoles líquidos, éter dimetílico de isosorbida, éter monoetílico de dietilenglicol (2-(2-etoxietoxi)etanol), alcoholes monohidratados.
[0029] Generalmente, los compuestos terapéuticos que tienen un logP de 2,2 a 3,0 son útiles en una formulación de fármaco de ácido libre/base libre. Los ejemplos no limitantes incluyen un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un éster de ácido aminobenzoico. Un AINE incluye un AINE derivado de salicilato, un AINE derivado de p-amino fenol, un AINE derivado del ácido propiónico, un AINE derivado del ácido acético, un AINE derivado del ácido enólico (Oxicam), un AINE derivado del ácido fenámico, un inhibidor de ciclooxigenasa no selectiva (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2). Un éster de ácido aminobenzoico incluye amilocaína, benzocaína, butacaína, butamben, cloroprocaína, dimetocaína, lidocaína, meprilcaína, metabutetamina, metabutoxicaína, ortocaína, prilocaína, propoxicaína, procaína (noisovocaína), y tetraximecaína.
[0030] Las composiciones de solución sólida formuladas usando una formulación de fármaco de sal requieren un agente de neutralización, además de un componente lipídi
una composición de solución sólida. Una sal de compuesto terapéutico puede disolverse en un lípido bajo calor, pero al enfriarse a temperatura ambiente cristalizará para formar una composición sólida clásica. Esto ocurre porque las propiedades termodinámicas de estas mezclas favorecen la fase sólida de menor energía. Para producir una composición de solución sólida, se debe agregar un agente neutralizante para neutralizar una sal de compuesto terapéutico y prevenir su transición a una fase sólida clásica al enfriarse. Sin desear estar limitado por una teoría, se cree que el agente neutralizante elimina la presencia de cargas en los fármacos salinos. Esta neutralización impide las interacciones iónicas entre matrices evitando así los alineamientos necesarios para formar una matriz cristalina de una composición en fase sólida. Como tal, no se produce la transición a una fase sólida y se forma una composición de solución sólida. Así, un agente neutralizante es un compuesto que proporciona una barrera a la transición termodinámica a una fase sólida clásica o prolonga esta transición hasta tal punto que no ocurre.
[0031] Los agentes neutralizantes incluyen ácidos grasos para fármacos de sales básicas y trietanolamina para fármacos de sales ácidas. El grado de neutralización depende de la cantidad de agente neutralizante agregada a la formulación. Para una neutralización completa, se agrega a la formulación un equivalente molar de agente neutralizante. Para la neutralización parcial, se agrega menos de un equivalente molar. La neutralización parcial es ventajosa para producir una formulación de liberación sostenida. T ras la administración, una porción del fármaco se pone inmediatamente a disposición del organismo (biodisponibilidad instantánea) mientras que la biodisponibilidad de otra porción se retrasa hasta que el agente neutralizante la neutraliza. También se puede añadir un agente neutralizante en una cantidad excesiva, es decir, más de un equivalente molar. Además de neutralizar la sal-fármaco, cantidades excesivas de agente neutralizante también pueden permitir ajustes en el punto de fusión de la composición de la solución sólida.
[0032] Generalmente, los compuestos terapéuticos que tienen un logP de 2,2 o menos son útiles en una formulación de fármaco de sal. Los ejemplos no limitantes incluyen antagonistas del receptor de rianodina como Azumoleno y Dantroleno; y antagonistas del receptor de angiotensina II como Azilsartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan y Valsartan.
[0033] Las composiciones de solución sólida también pueden comprender diferentes combinaciones de fármacos liposolubles, fármacos de ácido libre/base libre, y los fármacos de sal. Dependiendo de los fármacos utilizados, dichas formulaciones, además del componente lipídico y el fármaco, también pueden incluir un agente estabilizador, un agente neutralizante o ambos.
[0034] La composición de la presente invención comprende un compuesto terapéutico, específicamente uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Otros compuestos terapéuticos se describen, pero no forman parte de la invención. Un compuesto terapéutico es un compuesto que proporciona actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad, o que afecta la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre o de los animales. Un compuesto terapéutico descrito en el presente documento puede usarse en forma de sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal, por ejemplo, el clorhidrato. Además, el compuesto terapéutico descrito en el presente documento se puede proporcionar como racematos o como enantiómeros individuales, incluido el enantiómero R o S. Por tanto, el compuesto terapéutico descrito en el presente documento puede comprender un enantiómero R únicamente, un enantiómero S únicamente o una combinación de un enantiómero R y un enantiómero S de un compuesto terapéutico. Un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener actividad antiinflamatoria.
[0035] En una realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti-inflamatoria capaz de reducir los niveles de una molécula inductora de inflamación. En un aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de sustancia P (SP), péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), glutamato o una combinación de los mismos. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de SP, CGRP, glutamato o una combinación de los mismos liberados de una neurona sensorial en, por ejemplo, al menos un 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o al menos 95%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de SP, CGRP, glutamato o una combinación de los mismos liberados de una neurona sensorial en un intervalo de, por ejemplo, 10% al 100%, 20% al 100%, 30% al 100%, 40% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 10% al 90%, 20% al 90%, 30% al 90%, 40% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, del 10% al 80%, del 20% al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80%, o del 60% al 80%, del 10% al 70%, del 20% al 70%, 30% al 70%, 40% al 70% o 50% al 70%.
[0036] Las prostaglandinas median una respuesta inflamatoria local y están implicadas en todas las funciones inflamatorias a través de la acción sobre los receptores de prostaglandinas y median la señalización inflamatoria que incluye quimiotaxis (macrófagos, neutrófilos y eosinófilos), vasodilatación y algesia. Sin embargo, la respuesta inflamatoria mediada por PG es autolimitante (resolutiva). El principal factor de resolución es una prostaglandina llamada 15dPGJ2, que es un agonista endógeno de la señalización del receptor gamma del activador del proliferador de peroxisoma (PPAR-y). La vía de señalización de PPARy 1) induce la apoptosis de las células del macrófago M1, reduciendo así los niveles de citocinas proinflamatorias Th1 y 2) promueve la diferenciación de los monocitos en las células del macrófago M2. Las células del macrófago M2 producen y liberan citocinas antiinflamatorias Th2.
[0037] En una realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti-inflamatoria capaz de reducir los niveles de una prostaglandina inductora de inflamación. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de una prostaglandina inductora de inflamación liberada de una neurona sensorial en, por ejemplo, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90% o al menos el 95%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de una prostaglandina inductora de inflamación liberada de una neurona sensorial en un intervalo de, por ejemplo, 10% al 100%, 20% al 100%, 30% al 100%, 40% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 10% al 90%, 20% al 90%, 30% al 90%, 40% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, 10% al 80%, 20% al 80%, 30% al 80%, 40% al 80%, 50% al 80%, o 60% al 80%, 10% al 70%, 20% al 70%, 30% al 70%, 40% al 70% o 50% al 70%.
[0038] En otra realización, un compuesto terapéutico descrito en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria sustancialmente similar a la de 15dPGJ2. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria que es, por ejemplo, al menos 5%, al menos 15%, al menos 25%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90% o al menos el 95% de la actividad observada para 15dPGJ2. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria que se encuentra en un intervalo de, por ejemplo, 5% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 25% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, 80% al 90%, 25% al 80%, 50% al 80%, 60% al 80%, del 70% al 80%, del 25% al 70%, del 50% al 70%, del 25% al 60%, del 50% al 60% o del 25% al 50% de la actividad observada para 15dPGJ2.
[0039] Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son un grupo de proteínas receptoras nucleares que funcionan como factores de transcripción que regulan la expresión de genes. Se sabe que todos los PPAR se heterodimerizan con el receptor de retinoides X (RXR) y se unen a regiones específicas del ADN de los genes diana denominados elementos de respuesta de la hormona proliferadora de peroxisomas (PPRE). Los PPAR juegan un papel esencial en la regulación de la diferenciación celular, el desarrollo y el metabolismo (carbohidratos, lípidos, proteínas) y la tumorigénesis de organismos superiores. La familia comprende tres miembros, PPAR-a, PPAR-y y PPAR-5 (también conocido como PPAR-p). PPAR-a se expresa en hígado, riñón, corazón, músculo, tejido adiposo y otros tejidos. PPAR-5 se expresa en muchos tejidos, pero de forma notable en el cerebro, el tejido adiposo y la piel. PPAR-y comprende tres formas empalmadas alternativamente, cada una con un patrón de expresión diferente. PPAR-y 1 se expresa en prácticamente todos los tejidos, incluidos el corazón, el músculo, el colon, el riñón, el páncreas y el bazo. PPAR-y 2 se expresa principalmente en el tejido adiposo. PPAR-y 3 se expresa en macrófagos, intestino grueso y tejido adiposo blanco. Los ligandos endógenos para los PPAR incluyen ácidos grasos libres y eicosanoides. PPAR-y es activado por PGJ2 (una prostaglandina), mientras que PPAR-a es activado por leucotrieno B4.
[0040] Un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti-inflamatoria capaz de estimular todas las vías de señalización de PPAR. Dicho compuesto terapéutico incluye un panagonista de PPAR. En otras realizaciones, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de estimular una o dos de las vías de señalización de PPAR. Dicho compuesto terapéutico incluye un agonista de PPAR selectivo.
[0041] Un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti-inflamatoria capaz de estimular una vía de señalización PPAR-a. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en el presente documento estimula una vía de señalización de PPAR-a en, por ejemplo, al menos el 5%, al menos el 15%, al menos el 25%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos 70%, al menos el 80% o al menos el 90%. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento estimula una vía de señalización de PPAR-a en un intervalo de, por ejemplo, 5% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 25% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, 80% al 90%, 25% al 80%, 50% al 80%, 60% al 80%, del 70% al 80%, del 25% al 70%, 50% al 70%, del 25% al 60%, 50% al 60% o del 25% al 50%.
[0042] Un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti-inflamatoria capaz de estimular una vía de señalización PPAR-5. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento estimula una vía de señalización de PPAR-5 por, por ejemplo, al menos 5%, al menos 15%, al menos 25%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos el 80% o al menos el 90%. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento estimula una vía de señalización de PPAR-5 en un intervalo de, por ejemplo, 5% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 25% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, 80% al 90%, 25% al 80%, 50% al 80%, 60% al 80%, del 70% al 80%, del 25% al 70%, del 50% al 70%, del 25% al 60%, del 50% al 60% o del 25% al 50%.
[0043] Un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti-inflamatoria capaz de estimular una vía de señalización PPAR-y . Un compuesto terapéutico descrito en este documento puede ser capaz de unirse a todas las isoformas de PPAR-y , o puede ser capaz de unirse selectivamente a PPAR-y 1, PPAR-y 2, PPAR-y 3, o cualquier combinación de dos de los mismos. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento estimula una vía de señalización de PPAR-y , por ejemplo, al menos el 5%, al menos el 15%, al menos el 25%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, o al menos el 90%. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento estimula una vía de señalización de PPAR-y en un intervalo de, por ejemplo, 5% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 25% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, 80% al 90%, 25% al 80%, 50% al 80%, 60% al 80%, 70% al 80%, 25% al 70%, 50% al 70%, 25% al 60%, 50% al 60% o 25% al 50%.
[0044] Los macrófagos se activan y polarizan en fenotipos distintos que expresan moléculas de superficie celular únicas y secretan conjuntos discretos de citocinas y quimiocinas. El fenotipo M1 clásico respalda las respuestas proinflamatorias Th1 impulsadas por citocinas como, por ejemplo, la interleucina-6 (IL-6), IL-12 e IL-23, mientras que el fenotipo M2 alternativo generalmente respalda los procesos antiinflamatorios impulsados por IL-10. Las células M2 pueden clasificarse además en subconjuntos, M2a, M2b y M2c, según el tipo de estimulación y la expresión posterior de moléculas de superficie y citocinas.
[0045] En otra realización más, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti-inflamatoria capaz de promover el cambio fenotípico de resolución de M1 a M2. En un aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de inducir la apoptosis de las células del macrófago M1. En otro aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de promover la diferenciación de las células del macrófago M2. En otro aspecto más de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de inducir la apoptosis de las células del macrófago M1 y promover la diferenciación de las células del macrófago M2.
[0046] En otra realización más, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti-inflamatoria capaz de modular citocinas Th1 y Th2. En un aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de interferón-gamma (IFNy), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucina-12 (IL-12), o una combinación de los mismos liberada de una célula Th1. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de IFNy , TNF-a, IL-12, o una combinación de los mismos liberados de una célula Th1 por, por ejemplo, al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80% o al menos 90%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de IFNy , TNF-a, IL-12, o una combinación de los mismos liberados de una célula Th1 en un intervalo de, por ejemplo, 5% al 100%, 10% al 100%, 20% al 100%, 30% al 100%, 40% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 10% al 90%, 20% al 90%, 30% al 90%, 40% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, 10% al 80%, del 20% al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80% o del 60% al 80%, del 10% al 70%, del 20% al 70%, del 30% al 70%, 40% al 70% o 50% al 70%.
[0047] En otro aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti­ inflamatoria capaz de aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2 en, por ejemplo, al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 20%, al menos el 25%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90% o al menos el 95%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2 en un intervalo de, por ejemplo, 5% al 100%, 10% al 100%, 20% al 100%, 30% al 100%, 40% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 10% al 90%, 20% al 90%, 30% al 90%, 40% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, 10% al 80%, 20% al 80%, 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80%, o del 60% al 80%, del 10% al 70%, del 20% al 70%, del 30% al 70%, del 40% al 70% o del 50% al 70%.
[0048] En otro aspecto de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento tiene una actividad anti­ inflamatoria capaz de reducir los niveles de IFNy , TNF-a, IL-12, o una combinación de los mismos liberados de una célula Th1 y el aumento de los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de IFNy, TNF-a, IL-12, o una combinación de los mismos liberados de una célula Th1 por, por ejemplo, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o al menos 95%, y capaz de aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2 por, por ejemplo, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90% o al menos el 95%. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico divulgado en el presente documento tiene una actividad antiinflamatoria capaz de reducir los niveles de IFNy , TNF-a, IL-12, o una combinación de los mismos liberados de una célula Th1 en un intervalo de, por ejemplo, 5% al 100%, 10% al 100%, 20% al 100%, 30% al 100%, 40% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 10% al 90%, 20% al 90%, 30% al 90%, 40% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, 10% al 80%, del 20% al 80%, del 30% al 80%, del 40% al 80%, del 50% al 80% o del 60% al 80%, del 10% al 70%, 20% al 70%, 30% al 70%, 40% al 70% o 50% al 70%, y capaz de aumentar los niveles de IL-10 liberados de una célula Th2 en un intervalo de, por ejemplo, 10% al 100%, 20% al 100%, 30% al 100%, 40% al 100%, 50% al 100%, 60% al 100%, 70% al 100%, 80% al 100%, 10% al 90%, 20% al 90%, 30% al 90%, 40% al 90%, 50% al 90%, 60% al 90%, 70% al 90%, 10% al 80%, 20% al 80%, 30% al 80%, 40% al 80%, 50% al 80%, o 60% al 80%, 10% al 70%, 20% al 70%, 30% al 70%, 40% al 70% o 50% al 70%.
[0049] Un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un valor log P que indica que el compuesto es soluble en un disolvente orgánico. Como se usa en este documento, el término "valor log P" se refiere al logaritmo (base 10) del coeficiente de partición (P) para un compuesto y es una medida de lipofilicidad. Típicamente, P se define como la relación de concentraciones de un compuesto no ionizado en las dos fases de una mezcla de dos disolventes inmiscibles en equilibrio. Por lo tanto, log P = Log 10 (P), donde P = [soluto en disolvente inmiscible 1 ]/[soluto en disolvente inmiscible 2]. Con respecto a las fases orgánicas y acuosas, el valor de log P de un compuesto es constante para cualquier par dado de disolventes acuosos y orgánicos, y su valor se puede determinar empíricamente mediante uno de varios métodos de división de fases conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, un ensayo en matraz de agitación, un ensayo de HPLC y un ensayo de interfaz entre dos soluciones de electrolitos inmiscibles (ITIES).
[0050] En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico según la invención puede tener un valor de log P indica que el compuesto es sustancialmente soluble en un disolvente orgánico. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un valor log P que indica que el compuesto es, por ejemplo, al menos 50% soluble en un disolvente orgánico, al menos 60% soluble en un disolvente orgánico, al menos 70% soluble en un solvente orgánico, al menos 80% soluble en un solvente orgánico, o al menos 90% soluble en un solvente orgánico. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un valor log P que indica que el compuesto está entre, por ejemplo, 50% a 100% soluble en un disolvente orgánico, 60% a 100% soluble en un disolvente orgánico, 70% hasta 100% soluble en un solvente orgánico, 80% a 100% soluble en un solvente orgánico, o 90% a 100% soluble en un solvente orgánico.
[0051] En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico según la invención puede tener un valor de log P de, por ejemplo, más de 1,1, más de 1,2, más de 1,4, más de 1,6, más de 1,8, más de 2,0, más de 2,2, más de 2,4, más de 2,6, más de 2,8, más de 3,0, más de 3,2, más de 3,4 o más de 3,6. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un valor de log P en el rango de, por ejemplo, entre 1,8 y 4,0, entre 2,0 y 4,0, entre 2,1 y 4,0, entre 2,2 y 4,0, o entre 2,3 y 4,0,, entre 2,4 y 4,0, entre 2,5 y 4,0, entre 2,6 y 4,0, o entre 2,8 y 4,0. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un valor de log P en el rango de, por ejemplo, entre 3,0 y 4,0, o entre 3,1 y 4,0, entre 3,2 y 4,0, entre 3,3 y 4,0, entre 3,4 y 4,0, entre 3,5 y 4,0, o entre 3,6 y 4,0. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un valor de log P en el intervalo de, por ejemplo, entre 2,0 y 2,5, entre 2,0 y 2,7, entre 2,0 y 3,0 o entre 2,2 y 2,5.
[0052] Un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un área de superficie polar que es hidrófobo. Como se usa en este documento, el término "área superficial polar" se refiere a la suma de la superficie de todos los átomos polares en la estructura de un compuesto y es una medida de hidrofobicidad. Normalmente, estos átomos polares incluyen, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y sus hidrógenos unidos. En aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un área de superficie polar de, por ejemplo, menos de 8,0 nm2, menos de 7,0 nm2, menos de 6,0 nm2, menos de 5,0 nm2, menos de 4,0 nm2 o menos de 3,0 nm2. En otros aspectos de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un área de superficie polar en el rango de, por ejemplo, entre 3,0 nm2 y 6,5 nm2, entre 3,0 nm2 y 6,0 nm2, entre 3,0 nm2 y 5,5 nm2, entre 3,0 nm2 y 5,0 nm2, entre 3,0 nm2 y 4,5 nm2, entre 3,5 nm2 y 6,5 nm2, entre 3,5 nm2 y 6,0 nm2, entre 3,5 nm2 y 5,5 nm2, entre 3,5 nm2 y 5,0 nm2, entre 3.5 nm2 y 4,5 nm2, entre 4,0 nm2 y 6,5 nm2, entre 4,0 nm2 y 6,0 nm2, entre 4,0 nm2 y 5,5 nm2, o entre 4,0 nm2 y 5,0 nm2, entre 4,0 nm2 y 4,5 nm2, o entre 4,5 nm2 y 5,5 nm2. En otros aspectos más de esta realización, un compuesto terapéutico descrito en este documento puede tener un área de superficie polar en el intervalo de, por ejemplo, entre 2,0 nm2 y 6,5 nm2, entre 2,0 nm2 y 6,0 nm2, entre 2,0 nm2 y 5,5 nm2, entre 2,0 nm2. y 5,0 nm2, entre 2,0 nm2 y 4,5 nm2, entre 2,5 nm2 y 6.5 nm2, entre 2,5 nm2 y 6,0 nm2, entre 2,5 nm2 y 5,5 nm2, entre 2,5 nm2 y 5,0 nm2, o entre 2,5 nm2 y 4,5 nm2.
[0053] Un compuesto terapéutico de acuerdo con la invención es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE). Los AINE son un gran grupo de compuestos terapéuticos con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Los AINE reducen la inflamación al bloquear la ciclooxigenasa. Los AINE incluyen, sin limitación, aceclofenaco, acemetacina, actarit, Alcofenac, alminoprofeno, amfenaco, Aloxipirin, aminofenazona, Antrafenina, aspirina, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bencidamina, butibufeno, Celecoxib, Clortenoxacin, colina salicilato, clometacina, dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, Emorfazona, epirizol; Etodolac, Etoricoxib, Feclobuzona, Felbinac, Fenbufen, Fenclofenac, Flurbiprofeno, Glafenina, Salicilato de hidroxiletilo, Ibuprofeno, Indometacina, Indoprofeno, Ketoprofeno, Ketorolaco, Lactil fenetidina, Loxoprofeno, Lumiramicoxib, Ácido mefenámico, Meloxicam, Metamizol, Ácido metiazínico, Mofebutazona, Mofezolac, Nabumetona, Naproxeno, Nifenazona, Ácido niflúmico, Oxametacina, Fenacetina, Pipebuzona, Pranoprofeno, Propifenazona, Proquazona, Ácido protizínico, Rofecoxib, Salicilamida, Salsalato, Sulindac, Suprofeno, Tiaramida, Tinoridina, Ácido tolfenamico, Valdecoxib y Zomepirac.
[0054] Los AINE pueden clasificarse basándose en su estructura química o mecanismo de acción. Los ejemplos no limitantes de AINE incluyen un AINE derivado de salicilato, un derivado de p-aminofenoles AINE, un AINE derivado del ácido propiónico, un AINE derivado del ácido acético, un AINE derivado del ácido enólico, un AINE derivado del ácido fenámico, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1) y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2). Un AINE puede ser un profano. Los ejemplos de un NSAID derivado de salicilato adecuado incluyen, sin limitación, ácido acetilsalicílico (asprina), diflunisal y salsalato. Los ejemplos de un NSAID derivado de p-aminofenol adecuado incluyen, sin limitación, paracetamol y fenacetina. Los ejemplos de un AINE derivado del ácido propiónico adecuado incluyen, sin limitación, alminoprofeno, benoxaprofeno, dexketoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, Naproxeno, oxaprozina, pranoprofeno y suprofeno. Ejemplos de un AINE derivado del ácido acético adecuado incluyen, sin limitación, Aceclofenac, Acemetacina, Actarit, Alcofenac, Amfenac, Clometacina, Diclofenac, Etodolac, Felbinac, Fenclofenac, Indometacina, Ketorolac, Ácido metiazínico, Mofezolac, Nabumetacina, Nabumetacina y Zomepirac. Los ejemplos de un derivado de ácido enólico AINE (Oxicam) adecuado incluyen, sin limitación, Droxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam y Tenoxicam. Los ejemplos de un AINE derivado de ácido fenámico adecuado incluyen, sin limitación, ácido flufenámico, ácido mefenámico, ácido meclofenámico y ácido tolfenámico. Los ejemplos de inhibidores selectivos de COX-2 adecuados incluyen, sin limitación, Celecoxib, Etoricoxib, Firocoxib, Lumiracoxib, Meloxicam, Paracetamol (Acetaminofén), Parecoxib, Rofecoxib y Valdecoxib.
[0055] Un compuesto terapéutico descrito pero no se reivindica en el presente documento puede ser un agonista PPARa. Los ejemplos de un agonista PPARa adecuado incluyen, sin limitación, Pirinixic (WY 14643), GW6471 y un Fibrato.
[0056] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un agonista PPAR p/5. Los ejemplos de un agonista de PPAR p/5 adecuado incluyen, sin limitación, ácido tetradeciltioacético (TTA). GSK0660, GSK3787, GW501516 (GW-501,516, GW1516, GSK-516 y Endurobol), GW0742 y GW610742X.
[0057] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un agonista PPARy. Los ejemplos de un agonista de PPARy adecuado incluyen, sin limitación, monascina, tiazolidindionas como rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona y T0070907. Otros agonistas de PPARy adecuados se describen en Masson y Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses, US 2011/0195993.
[0058] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un Glitazar (un agonista PPARa y y dual). Los ejemplos de un glitazar adecuado incluyen, sin limitación, aleglitazar, muraglitazar, saroglitazar y tesaglitazar.
[0059] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un fármaco inmunosupresor. Los ejemplos de un fármaco inmunosupresor adecuado incluyen, sin limitación, azatioprina y ácido micofenólico.
[0060] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un fármaco uricosúrico. Los ejemplos de un fármaco uricosúrico adecuado incluyen, sin limitación, Benzbromarona.
[0061] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser una aglicona. Los ejemplos de un fármaco aglicona adecuado incluyen, sin limitación, piceatannol, pinosilvin, pterostilbeno y resveratrol.
[0062] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un cannabidiol. Los ejemplos de un fármaco uricosúrico adecuado incluyen, sin limitación, un fitocannabinoide, un endocannabinoide y un cannabinoide sintético. Un fitocannabinoide incluye un tetrahidrocannabinol (como, por ejemplo, Delta-9-tetrahidrocannabinol (A9-THC, THC) y Delta-8-tetrahidrocannabinol (A8-THC)), un cannabidiol, un cannabinol, un cannabigerol, un tetrahidrocannab, una cannabidivarina y un cannabicromeno. Un endocannabinoide incluye araquidonoiletanolamina (anandamida o AEA), 2-araquidonoil glicerol (2-AG), 2-araquidonil gliceril éter (noladin éter), N-araquidonoil dopamina (NADA), virodhamina (OAE) y lisofositol PI). Un cannabinoide sintético incluye Dronabinol (Marinol), Nabilone (Cesamet), Sativex, Rimonabant (Sr141 716), JWH-018, JWH-073, CP-55940, Dimetilheptilpirano, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, Levonantradol (Nantrodolum) y AM-2201.
[0063] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un agente de unión al receptor nuclear. Los ejemplos de un agente de unión al receptor nuclear adecuado incluyen, sin limitación, un agente de unión al receptor de ácido retinoico (RAR), un agente de unión al receptor de retinoide X (RXR), un agente de unión al receptor de hígado X (LXR) y un agente de unión a vitamina D.
[0064] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un antagonista del receptor de la angiotensina II. Los ejemplos de un antagonista del receptor de angiotensina II adecuado incluyen, sin limitación, Azilsartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan y Valsartan.
[0065] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un inhibidor de la acetilcolinesterasa (ACE). Los ejemplos de un inhibidor de la ECA adecuado incluyen, sin limitación, un agente que contiene sulfhidrilo, un agente que contiene dicarboxilato, un agente que contiene fosfonato, una casokinina y una lactoquinina. Un agente que contiene sulfhidrilo incluye Captopril (Capoten) y Zofenopril. Un agente que contiene dicarboxilato incluye Enalapril (Vasotec/Renitec), Ramipril (Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace), Quinapril (Accupril), Perindopril (Coversyl/Aceon), Lisinopril (Listril/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril), Benazepril (Lotensin), Imidapril (Tanatril), Zofenopril (Zofecard) y Trandolapril (Mavik/Odrik/Gopten). Un agente que contiene fosfonato incluye Fosinopril (Fositen/Monopril).
[0066] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un inhibidor de la fosfodiesterasa. Los ejemplos de un inhibidor de fosfodiesterasa adecuado incluyen, sin limitación, un inhibidor selectivo de PDE 1, un inhibidor selectivo de PDE 2, un inhibidor selectivo de PDE 3, un inhibidor selectivo de PDE 4, un inhibidor selectivo de PDE 5 y un inhibidor selectivo de PDE 10. Un inhibidor selectivo de PDE1 incluye Vinpocetina. Un inhibidor selectivo de PDE2 incluye BAY 60-7550 (2-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-7-[(1R)-1-hidroxietil]-4-fenilbutil]-5-metil-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-ona), EHNA (eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina), oxindol y PDP (9-(6-fenil-2-oxohex-3-il)-2-(3,4-dimetoxibencil)-purin-6-ona). Un inhibidor selectivo de PDE3 incluye Anagrelida, Cilostazol, Enoximona, Inamrinona y Milrinona. Un inhibidor selectivo de PDE4 incluye Drotaverina, Ibudilast, Luteolin, Mesembrina, Piclamilast, Roflumilast y Rolipram. Un inhibidor selectivo de la PDE5 incluye Avanafil, Dipiridamol, Icariina, 4-Metilpiperazina, Pirazolo Pirimidina-7-1, Sildenafil, Tadalafil, Udenafil y Vardenafil. Un inhibidor selectivo de PDE10 incluye papaverina.
[0067] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un fibrato. Los fibratos son una clase de ácidos carboxílicos anfipáticos con propiedades modificadoras del nivel de lípidos. Estos compuestos terapéuticos se utilizan para una variedad de trastornos metabólicos. Un uso no limitante es como agente antihiperlipidémico en donde puede reducir los niveles de, por ejemplo, triglicéridos y LDL, así como aumentar los niveles de HDL. Los ejemplos de un fibrato adecuado incluyen, sin limitación, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil y fenofibrato.
[0068] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser una estatina. Las estatinas (o inhibidores de la HMG-CoA reductasa) son una clase de compuestos terapéuticos que se utilizan para reducir los niveles de LDL y/o colesterol mediante la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa, que desempeña un papel central en la producción de colesterol en el hígado. Para compensar la disminución de la disponibilidad de colesterol, aumenta la síntesis de los receptores de LDL hepáticos, lo que da como resultado un mayor aclaramiento de las partículas de LDL de la sangre. Los ejemplos de una estatina adecuada incluyen, sin limitación, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y Simvastatina.
[0069] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un tocotrienol. Los tocotrienoles son otra clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y se pueden usar para reducir los niveles de LDL y/o colesterol induciendo una regulación positiva del receptor de LDL hepático y/o disminuyendo los niveles plasmáticos de LDL. Los ejemplos de un tocotrienol adecuado incluyen, sin limitación, un Y-tocotrienol y un 5-tocotrienol.
[0070] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser una niacina. Las niacinas son una clase de compuestos terapéuticos con propiedades modificadoras del nivel de lípidos. Por ejemplo, una niacina puede reducir las LDL inhibiendo selectivamente la diaciglicerol aciltransferasa 2 hepática, reducir la síntesis de triglicéridos y la secreción de VLDL a través de un receptor HM74 y HM74A o GPR109A. Estos compuestos terapéuticos se utilizan para una variedad de trastornos metabólicos. Un uso no limitante es como agente antihiperlipidémico donde puede inhibir la descomposición de grasas en el tejido adiposo. Debido a que una niacina bloquea la descomposición de las grasas, provoca una disminución de los ácidos grasos libres en la sangre y, como consecuencia, disminuye la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y colesterol por el hígado. Al reducir los niveles de VLDL, una niacina también puede aumentar el nivel de HDL en sangre. Los ejemplos de una niacina adecuada incluyen, sin limitación, Acipimox, Niacina, Nicotinamida y Vitamina B3.
[0071] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un secuestrante de ácidos biliares. Los secuestrantes de ácidos biliares (también conocidos como resinas) son una clase de compuestos terapéuticos que se utilizan para unir ciertos componentes de la bilis en el tracto gastrointestinal. Interrumpen la circulación enterohepática de los ácidos biliares secándolos y evitando su reabsorción en el intestino. Los secuestrantes de ácidos biliares son particularmente efectivos para reducir el LDL y el colesterol al secuestrar los ácidos biliares que contienen colesterol liberados en el intestino y evitar su reabsorción en el intestino. En adición, un secuestrante de ácidos biliares también puede elevar los niveles de HDL. Los ejemplos de un secuestrante de ácidos biliares adecuado incluyen, sin limitación, colestiramina, colesevelam y colestipol.
[0072] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol. Los inhibidores de la absorción de colesterol son una clase de compuestos terapéuticos que inhiben la absorción de colesterol del intestino. La disminución de la absorción de colesterol conduce a una regulación positiva de los receptores de LDL en la superficie de las células y a un aumento de la captación de colesterol LDL en estas células, disminuyendo así los niveles de LDL en el plasma sanguíneo. Los ejemplos de un inhibidor de la absorción de colesterol adecuado incluyen, sin limitación, Ezetimiba, un fitosterol, un esterol y un estanol.
[0073] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un inhibidor de la absorción de grasa. Los inhibidores de la absorción de grasas son una clase de compuestos terapéuticos que inhiben la absorción de grasas en el intestino. La disminución de la absorción de grasas reduce la ingesta calórica. En un aspecto, un inhibidor de la absorción de grasas inhibe la lipasa pancreática, una enzima que descompone los triglicéridos en el intestino. Los ejemplos de un inhibidor de la absorción de grasas adecuado incluyen, sin limitación, Orlistat.
[0074] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser una amina simpatomimética. Las aminas simpatomiméticas son una clase de compuestos terapéuticos que imitan los efectos de sustancias transmisoras del sistema nervioso simpático como catecolaminas, epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) y/o dopamina. Una amina simpatomimética puede actuar como agonista a-adrenérgico, agonista padrenérgico, agonista dopaminérgico, inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) e inhibidor de la COMT. Dichos compuestos terapéuticos, entre otras cosas, se usan para tratar el paro cardíaco, la presión arterial baja o incluso retrasar el parto prematuro. Los ejemplos de una amina simpatomimética adecuada incluyen, sin limitación, clenbuterol, Salbutamol, efedrina, pseudoefedrina, metanfetamina, anfetamina, fenilefrina, isoproterenol, dobutamina, metilfenidato, lisdexanfetamina, catina, catinona, metcatinona, cocaína, bencilpiperazina (BZP), metilenodioxipirovalerona (MDPV), 4-metilaminorex, fenmetrazina y propilhexedrina. Un agonista a-adrenérgico incluye fenilefrina, propilhexedrina y pseudoefedrina. Un agonista p-adrenérgico incluye clenbuterol, dobutamina, efedrina, isoproterenol y Salbutamol. Un agonista dopaminérgico/noradrenalínico incluye cocaína (inhibidor de la recaptación de DA/NE), lisdexanfetamina (inhibidor de la recaptación de 5HT/DA/NE), Metilfenidato (inhibidor de la recaptación de DA/NE) y Metilendioxipirovalerona (inhibidor de la recaptación de DA/NE). Un agente liberador de neurotransmisores incluye anfetamina (agente liberador DA/NE), bencilpiperazina (agente liberador DA/NE), catina (agente liberador DA/nE), catinona (agente liberador DA/NE), metanfetamina (agente liberador DA/NE), Metcatinona (agente de liberación de DA/NE), 4-metilaminorex (agente de liberación de DA/NE), pemolina, fenmetrazina (agente de liberación de DA/NE) y fenetilamina (agente de liberación de DA/NE).
[0075] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un antagonista de receptor de rianodina. Los ejemplos de un antagonista del receptor de ryanodina incluyen, sin limitación, Azumoleno y Dantroleno.
[0076] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un medicamento contra el cáncer. Los ejemplos de un fármaco contra el cáncer adecuado incluyen, sin limitación, un agente alquilante, un antimetabolito, un alcaloide y terpenoide vegetal, un inhibidor de la topoisomerasa y un antibiótico citotóxico. Un agente alquilante incluye carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, oxaliplatino y mecloretamina. Un antimetabolito incluye azatioprina y mercaptopurina. Un alcaloide vegetal y un terpenoide incluyen un alcaloide Vinca como vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina, una podofilotoxina como etopósido y tenipósido y un taxano como docetaxel y ortataxel. Un inhibidor de topoisomerasa incluye un inhibidor de topoisomerasa de tipo I como camptotecinas, como, por ejemplo, Exatecan, irinotecan, lurtotecan, topotecan, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) y ST 1481, y un inhibidor de tipo II como una epipodofilotoxina tales como, por ejemplo, amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido y tenipósido. Un antibiótico citotóxico incluye una actinomicina como la actinomicina D, bacitracina, colistina (polimixina E) y polimixina B, una antracenodiona como la mitoxantrona y la pixantrona, y una antraciclina como la bleomicina, la doxorrubicina (adriamicina), la daunorubicina, la daunorubicina (daunorubicina), plicamicina y valrubicina.
[0077] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser metformina, curcumina, ácido glicirretínico, o 6-shogaol.
[0078] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un antibiótico. Los ejemplos de una amina simpatomimética adecuada incluyen, sin limitación, isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol.
[0079] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un fármaco antihelmíntico. Ejemplos de un fármaco antihelmíntico adecuado incluyen, sin limitación, abamectina, un aminoacetonitrilo como monepantel, un bencimidazol, dietilcarbamazina, ivermectina, levamisol, niclosamida, un octadepsipeptido como emodepsida, ácido fosfónico (metrifindol) y praziquantel. Pamoato de pirantel de suramina. Un benzimidazol incluye albendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, tiabendazol y triclabendazol.
[0080] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un fármaco anti­ malaria. Los ejemplos de un fármaco antipalúdico adecuado incluyen, sin limitación, amodiaquina, una artemisinina, atovacuona, cloroquina, clindamicina, doxiciclina, halofantrina, mefloquina, primaquina, proguanil, pirimetamina, una quinina y un agente relacionado como quinimax y quinidina y rufigalol. Sulfonamida como sulfadoxina y sulfametoxipiridazina. Una artemisinina incluye arteéter, arteméter, artemisinina, artesunato y dihidroartemisinina.
[0081] Un compuesto terapéutico descrito pero no reivindicado en el presente documento puede ser un agente antihiperlipidémico. Hay varias clases de agentes antihiperlipidémicos (también conocidos como agentes hipolipidémicos). Pueden diferir tanto en su impacto sobre el perfil de colesterol como en los efectos adversos. Por ejemplo, algunos pueden reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL), mientras que otros pueden aumentar preferentemente las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Clínicamente, la elección de un agente dependerá del perfil de colesterol de un individuo, del riesgo cardiovascular de un individuo y/o de las funciones hepática y renal de un individuo. Los ejemplos de un agente antihiperlipidémico adecuado incluyen, sin limitación, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la ECA, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un fibrato, una estatina, un tocotrienol, una niacina, un secuestrante de ácidos biliares (resina), un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa pancreática y una amina simpatomimética.
[0082] Un compuesto terapéutico descrito en este documento puede ser un éster de un compuesto terapéutico. Un éster de un compuesto terapéutico aumenta el valor de logP con respecto al mismo compuesto terapéutico, pero sin la modificación del éster. Un grupo éster puede unirse a un compuesto terapéutico mediante, por ejemplo, un grupo funcional ácido carboxílico o hidroxilo presente en el compuesto terapéutico. Un éster de un compuesto terapéutico puede tener una hidrofobicidad aumentada y, como tal, puede disolverse en un volumen reducido de disolvente descrito en este documento. En algunos casos, un éster de un compuesto terapéutico puede combinarse directamente con un adyuvante descrito en el presente documento, eliminando así la necesidad de un disolvente. Un éster de un compuesto terapéutico puede permitir la preparación de una composición farmacéutica descrita en este documento, en situaciones en las que una forma no esterificada del mismo compuesto terapéutico es inmiscible de otro modo en un disolvente descrito en este documento. Puede administrarse un éster de un compuesto terapéutico de una manera que inhiba más eficazmente una respuesta proinflamatoria siempre que el compuesto se combine con un adyuvante descrito en este documento. En una realización, se puede hacer reaccionar un compuesto terapéutico con éster etílico para formar un éster etílico del compuesto terapéutico.
[0083] Una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad suficiente para permitir la administración habitual de un individuo. En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad de, por ejemplo, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 15 mg, al menos 20 mg, al menos 25 mg, al menos 30 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg, al menos 45 mg, al menos 50 mg, al menos 55 mg, al menos 60 mg, al menos 65 mg, al menos 70 mg, al menos 75 mg, al menos 80 mg, al menos 85 mg, al menos 90 mg, al menos 95 mg o al menos 100 mg. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad de, por ejemplo, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 25 mg, al menos 50 mg, al menos 75 mg, al menos 100 mg, al menos 200 mg, al menos 300 mg, al menos 400 mg, al menos 500 mg, al menos 600 mg, al menos 700 mg, al menos 800 mg, al menos 900 mg, al menos 1000 mg, al menos 1100 mg, al menos 1200 mg, al menos 1300 mg, al menos 1400 mg o al menos 1500 mg. En otros aspectos más de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad de, por ejemplo, 5 mg a 100 mg, 10 mg a 100 mg, 50 mg a 150 mg, 100 mg a 250 mg, 150 mg a 350 mg, 250 mg a 500 mg, 350 mg a 600 mg, 500 mg a 750 mg, 600 mg a 900 mg, 750 mg a 1000 mg, 850 mg a 1200 mg o 1000 mg a 1500 mg. En otros aspectos más de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad de, por ejemplo, 10 mg a 250 mg, 10 mg a 500 mg, 10 mg a 750 mg, 10 mg a 1000 mg, 10 mg a 1500 mg, 50 mg a 250 mg, 50 mg a 500 mg, 50 mg a 750 mg, 50 mg a 1000 mg, 50 mg a 1500 mg, 100 mg a 250 mg, 100 mg a 500 mg, 100 mg a 750 mg, 100 mg a 1000 mg, 100 mg a 1500 mg, 200 mg a 500 mg, 200 mg a 750 mg, 200 mg a 1000 mg, 200 mg a 1500 mg, 5 mg a 1500 mg, 5 mg a 1000 mg o 5 mg a 250 mg.
[0084] La composición farmacéutica descrita en este documento comprende 5% a 55% en peso de uno o más AINE.
[0085] En otros aspectos de esta realización, la concentración final de un compuesto terapéutico en una composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, al menos 0,00001 mg/mL, al menos 0,0001 mg/mL, al menos 0,001 mg/mL, al menos 0,01 mg/mL, al menos 0,1 mg/mL, al menos 1 mg/mL, al menos 10 mg/mL, al menos 25 mg/mL, al menos 50 mg/mL, al menos 100 mg/mL, al menos 200 mg/mL, al menos 500 mg/mL, al menos 700 mg/mL, al menos 1.000 mg/mL o al menos 1,200 mg/mL. En otros aspectos de esta realización, la concentración de un compuesto terapéutico descrito en este documento en la solución puede ser, por ejemplo, como máximo 1.000 mg/mL, como máximo 1.100 mg/mL, como máximo 1.200 mg/mL, como máximo 1.300 mg/mL., como máximo 1.400 mg/mL, como máximo 1.500 mg/mL, como máximo 2.000 mg/mL, como máximo 2.000 mg/mL o como máximo 3.000 mg/mL. En otros aspectos de esta realización, la concentración final de un compuesto terapéutico en una composición farmacéutica puede estar en un intervalo de, por ejemplo, 0,00001 mg/mL a 3.000 mg/mL, 0,0001 mg/mL a 3000 mg/mL, 0,01 mg/mL. mL a 3.000 mg/mL, 0,1 mg/mL a 3.000 mg/mL, 1 mg/mL a 3.000 mg/mL, 250 mg/mL a 3.000 mg/mL, 500 mg/mL a 3.000 mg/mL, 750 mg/mL a 3.000 mg/mL, 1.000 mg/mL a 3.000 mg/mL, 100 mg/mL a 2.000 mg/mL, 250 mg/mL a 2.000 mg/mL, 500 mg/mL a 2.000 mg/mL, 750 mg/mL a 2.000 mg/mL, 1.000 mg/mL a 2.000 mg/mL, 100 mg/mL a 1.500 mg/mL, 250 mg/mL a 1.500 mg/mL, 500 mg/mL a 1.500 mg/mL, 750 mg/mL a 1500 mg/mL, 1000 mg/mL a 1500 mg/mL, 100 mg/mL a 1200 mg/mL, 250 mg/mL a 1200 mg/mL, 500 mg/mL a 1200 mg/mL, 750 mg/mL a 1200 mg/mL, 1000 mg/mL a 1200 mg/mL, 100 mg/mL a 1000 mg/mL, 250 mg/mL a 1000 mg/mL, 500 mg/mL a 1000 mg/mL, 750 mg/mL a 1.000 mg/mL, 100 mg/mL a 750 mg/mL, 250 mg/mL a 750 mg/mL, 500 mg/mL a 750 mg/mL, 100 mg/mL a 500 mg/mL, 250 mg/mL hasta 500 mg/mL, 0,00001 mg/mL a 0,0001 mg/mL, 0,00001 mg/mL a 0,001 mg/mL, 0,00001 mg/mL a 0,01 mg/mL, 0,00001 mg/mL a 0,1 mg/mL, 0,00001 mg/mL a 1 mg/mL, 0,001 mg/mL a 0,01 mg/mL, 0,001 mg/mL a 0,1 mg/mL, 0,001 mg/mL a 1 mg/mL, 0,001 mg/mL a 10 mg/mL o 0,001 mg/mL a 100 mg/mL.
[0086] La composición de la presente invención comprende lípidos. Un lípido puede definirse ampliamente como una molécula pequeña hidrófoba o anfifílica. La naturaleza anfifílica de algunos lípidos les permite formar estructuras como vesículas, liposomas o membranas en un ambiente acuoso. Los ejemplos no limitantes de lípidos incluyen ácidos grasos, glicerolípidos, fosfolípidos, esfingolípidos, lípidos de esterol, lípidos de prenol, sacarolípidos y policétidos.
[0087] Un lípido útil en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria puede ser un ácido graso farmacéuticamente aceptable. Un ácido graso comprende un ácido carboxílico con una cadena de hidrocarburo no ramificada larga que puede estar saturada o insaturada. Por tanto, la disposición confiere un ácido graso con un extremo hidrófilo polar y un extremo hidrófobo no polar que es insoluble en agua. La mayoría de los ácidos grasos naturales tienen una cadena de hidrocarburos de un número par de átomos de carbono, típicamente entre 4 y 24 carbonos, y pueden estar unidos a grupos funcionales que contienen oxígeno, halógenos, nitrógeno y azufre. Los ácidos grasos sintéticos o no naturales pueden tener una cadena de hidrocarburo de cualquier número de átomos de carbono entre 3 y 40 carbonos. Cuando existe un doble enlace, existe la posibilidad de una isomería geométrica cis o trans, que afecta significativamente la configuración molecular de la molécula. Los enlaces dobles cis hacen que la cadena de ácidos grasos se doble, un efecto que es más pronunciado cuanto más dobles enlaces hay en una cadena. La mayoría de los ácidos grasos naturales tienen la configuración cis, aunque la forma trans existe en algunas grasas y aceites naturales y parcialmente hidrogenados. Los ejemplos de ácidos grasos incluyen, sin limitación, ácido caprílico (8:0), ácido pelargónico (9:0), ácido cáprico (10:0), ácido undecílico (11:0), ácido láurico (12:0), ácido tridecílico (13:0), ácido mirístico (14:0), ácido miristoleico (14:1), ácido pentadecíclico (15:0), ácido palmítico (16:0), ácido palmitoleico (16:1), ácido sapiénico (16:1), ácido margárico (17:0), ácido esteárico (18:0), ácido oleico (18:1), ácido elaídico (18:1), ácido vaccénico (18:1), ácido linoleico (18:2), ácido linoelaídico (18:2), ácido a-Linolénico (18:3), ácido Y-linolénico (18:3), ácido estearidónico (18:4), ácido nodecílico (19:0), ácido araquídico (20:0), ácido eicosenoico (20:1), ácido dihomo-Y-linolénico (20:3), ácido hidromiel (20:3), ácido araquidónico (20:4), ácido eicosapentaenoico (20:5), ácido heneicosílico (21:0), ácido behénico (22:0), ácido erúcico (22:1), ácido docosahexaenoico (22: 6), ácido tricosílico (23:0), ácido lignocérico (24:0), ácido nervónico (24:1), ácido pentacosílico (25:0), ácido cerótico (26:0), ácido heptacosílico (27:0), ácido montánico (28:0), ácido nonacosílico (29:0), ácido melísico (30:0), ácido henatriacontílico (31:0), ácido lacceroico (32:0), ácido psílico (33:0), ácido gédico (34:0), ácido ceroplástico (35:0) y ácido hexatriacontilico (36:0).
[0088] En una realización, un lípido puede ser un ácido graso farmacéuticamente aceptable saturado o insaturado. En aspectos de esta realización, un ácido graso saturado o insaturado comprende, por ejemplo, al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 14, al menos 16, al menos 18, al menos 20, al menos 22, al menos 24, al menos 26, al menos 28, o al menos 30 átomos de carbono. En otros aspectos de esta realización, un ácido graso saturado o insaturado comprende, p. ej., entre 4 y 24 átomos de carbono, entre 6 y 24 átomos de carbono, entre 8 y 24 átomos de carbono, entre 10 y 24 átomos de carbono, entre 12 y 24 átomos de carbono, entre 14 y 24 átomos de carbono o entre 16 y 24 átomos de carbono, entre 4 y 22 átomos de carbono, entre 6 y 22 átomos de carbono, entre 8 y 22 átomos de carbono, entre 10 y 22 átomos de carbono, entre 12 y 22 átomos de carbono, entre 14 y 22 átomos de carbono, o entre 16 y 22 átomos de carbono, entre 4 y 20 átomos de carbono, entre 6 y 20 átomos de carbono, entre 8 y 20 átomos de carbono, entre 10 y 20 átomos de carbono, entre 12 y 20 átomos de carbono, entre 14 y 20 átomos de carbono, o entre 16 y 20 átomos de carbono. Si está insaturado, el ácido graso puede tener, por ejemplo, 1 o más, 2 o más, 3 o más, 4 o más, 5 o más, o 6 o más dobles enlaces.
[0089] Un lípido útil en las composiciones farmacéuticas según la invención es una grasa dura farmacéuticamente aceptable. También conocida como "grasa sólida", "lípido sólido a temperatura ambiente" o simplemente "grasa”, una grasa dura incluye cualquier ácido graso que sea sólido a temperatura ambiente normal, como, por ejemplo, 20°C. Las grasas se componen de un amplio grupo de compuestos que son generalmente solubles en disolventes orgánicos y generalmente insolubles en agua. Ejemplos de mezclas de grasas duras farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, una mezcla de uno o más glicerolípidos descritos en este documento, una mezcla de uno o más ésteres de ácidos grasos de glicol descritos en este documento, una mezcla de más ésteres de ácidos grasos poliéter descritos en el presente documento, una mezcla de más glicéridos descritos en este documento.
[0090] La grasa dura de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprende un glicerolípido farmacéuticamente aceptable. Glicerolípidos se componen principalmente de gliceroles mono-, di- y trisustituidos. Un grupo de glicerolípidos son los glicéridos, donde los uno, dos o tres grupos hidroxilo de glicerol se esterifican cada uno usando un ácido graso descrito en este documento para producir monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, respectivamente. En estos compuestos, cada grupo hidroxilo de glicerol puede esterificarse con el mismo ácido graso o diferentes ácidos grasos. Además, los glicéridos pueden acetilarse para producir monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados y triglicéridos acetilados. En aspectos de esta realización, un monoglicérido puede incluir un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbono de C12-C24. En otros aspectos de esta realización, un diglicérido puede incluir un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbono de C12-C24, o dos ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbono de C12-C24. En otros aspectos de esta realización, un triglicérido puede incluir un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbonos de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbonos de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados cada uno con una longitud de carbono de C12-C24.
[0091] Una mezcla de lípidos farmacéuticamente aceptables incluye una mezcla de mono-, di-, y/o triglicéridos que tienen un punto de 40°C a 50°C de acuerdo con las reivindicaciones, los uno o más glicerolípidos de fusión comprenden un triglicérido.
[0092] En otros aspectos de esta realización, una mezcla de lípidos farmacéuticamente aceptables incluye una mezcla de ésteres de ácidos grasos PEG que tienen un punto de fusión de, por ejemplo, 33°C, 34°C, 35°C, 36°C, 37°C, 38°C, 39°C, 40°C, 41°C, 43°C, 43°C, 44°C, 45°C, 45°C, 47°C, 48°C, 49°C, 50°C. En aspectos de esta realización, una mezcla de lípidos farmacéuticamente aceptables incluye una mezcla de ésteres de ácidos grasos PEG que tienen un punto de fusión de, por ejemplo, 30°C a 44°C, 30°C a 45°C, 30°C a 46°C, 30°C a 47°C, 30°C a 48°C, 30°C a 49°C, 30°C a 50°C, 32°C a 44°C, 32°C a 45°C, 32°C a 46°C, 32°C a 47°C, 32°C a 48°C, 32°C a 49°C, 32°C a 50°C, 34°C a 44°C, 34°C a 45°C, 34°C a 46°C, 34°C a 47°C, 34°C a 48°C, 34°C a 49°C, 34°C a 50°C, 36°C a 44°C, 36°C a 45°C, 36°C a 46°C, 36°C a 47°C, 36°C a 48°C, 36°C a 49°C, 36°C a 50°C, 38°C a 44°C, 38°C a 45°C, 38°C a 46°C, 38°C a 47°C, 38°C a 48°C, 38°C a 49°C, 38°C a 50°C, 40°C a 44°C, 40°C a 45°C, 40°C a 46°C, 40°C a 47°C, 40°C a 48°C, 40°C a 49°C, 40°C a 50°C, 42°C a 44°C, 42°C a 45°C, 42°C a 46°C, 42°C a 47°C, 42°C a 48°C, 42°C a 49°C o 42°C a 50°C.
[0093] En otros aspectos de esta realización, una mezcla de lípidos farmacéuticamente aceptables incluye una mezcla de mono-, di- y/o triglicéridos y ésteres de ácidos grasos de PEG que tienen un punto de fusión, por ejemplo, 33°C, 34°C, 35°C, 36°C, 37°C, 38°C, 39°C, 40°C, 41°C, 43°C, 43°C, 44°C, 45°C, 45°C, 47°C, 48°C, 49°C, 50°C. En aspectos de esta realización, una mezcla de lípidos farmacéuticamente aceptables incluye una mezcla de mono, di y/o triglicéridos y ésteres de ácidos grasos PEG que tienen un punto de fusión de, por ejemplo, 30°C a 44°C, 30°C a 45°C, 30°C a 46°C, 30°C a 47°C, 30°C a 48°C, 30°C a 49°C, 30°C a 50°C, 32°C a 44°C, 32°C a 45°C, 32°C a 46°C, 32°C a 47°C, 32°C a 48°C, 32°C a 49°C, 32°C a 50°C, 34°C a 44°C, 34°C a 45°C, 34°C a 46°C, 34°C a 47°C, 34°C a 48°C, 34°C a 49°C, 34°C a 50°C, 36°C a 44°C, 36°C a 45°C, 36°C a 46°C, 36°C a 47°C, 36°C a 48°C, 36°C a 49°C, 36°C a 50°C, 38°C a 44°C, 38°C a 45°C, 38°C a 46°C, 38°C a 47°C, 38°C a 48°C, 38°C a 49°C, 38°C a 50°C, 40°C a 44°C, 40°C a 45°C, 40°C a 46°C, 40°C a 47°C, 40°C a 48°C, 40°C a 49°C, 40°C a 50°C, 42°C a 44°C, 42°C a 45°C, 42°C a 46°C, 42°C a 47°C, 42°C a 48°C, 42°C a 49°C o 42°C a 50°C.
[0094] La composición farmacéutica de solución sólida se reivindica comprende un lípido sólido de temperatura ambiente farmacéuticamente aceptable (grasa dura) en una cantidad de 30% a 75% en peso.
[0095] Las mezclas comercialmente disponibles de glicerolípidos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, manteca de cacao, mezclas de esterato de PEG-6 y palmitoestearato de etilenglicol y estearato de PEG-32 (TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63), mezclas de triceteareth-4 fosfato y palmitoestearato de etilenglicol y palmitoestearato de dietilenglicol (SEDEFOS® 75), mezclas de monoestearato de glicerol y estearato de PEG-75 (GELOT®), mezclas de alcohol cetílico y alcoholes grasos etoxilados (seteth-2-, esteareth-20) (EMULCIRE®), mezclas de triglicéridos saturados C10-C18 que tienen un punto de fusión alrededor de 33°C (GELUCIRE® 33/01), mezclas de triglicéridos saturados C10-C18 que tienen un punto de fusión alrededor de 39°C (GELUCIRE® 39/01), mezclas de triglicéridos saturados C10-C18 con un punto de fusión alrededor de 43°C (GELUCIRE® 43/01), mezclas de monoestearato de glicerol 40-55 (tipo I) y diglicéridos (Mono y Diglicéridos GELEOL®) y mezclas de triglicéridos de cadena media (LABRAFAC® Lipophile WL 1349).
[0096] Una grasa dura útil en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria puede ser un éster de ácido graso de glicol farmacéuticamente aceptable. Un éster de ácido graso de glicol farmacéuticamente aceptable puede ser un monoéster de un glicol, un diéster de un glicol o un triéster de un glicol. Un éster de ácido graso de glicol incluye, sin limitación, un éster de ácido graso de etilenglicol, un éster de ácido graso de dietilenglicol, un éster de ácido graso de propilenglicol y un éster de ácido graso de dipropileno. Ejemplos no limitantes de ésteres de ácidos grasos de glicol incluyen, por ejemplo, caprilato de etilenglicol, pelargonato de etilenglicol, caprato de etilenglicol, undecilato de etilenglicol, laurato de etilenglicol, tridecilato de etilenglicol, miristato de etilenglicol, miristolato de etilenglicol, pentadeciclato de etilenglicol, palmitato de etelenglicol, palmitoleato de etelenglicol, sapienato de etelenglicol, margarato de etelenglicol, estearato de etelenglicol, palmitoestearato de etelenglicol, oleato de etelenglicol, elaidato de etelenglicol, vaccinato de etelenglicol, linoleato de etelenglicol, linoelaidato de etelenglicol, a-linolenato de etelenglicol, Y-linolenato de etelenglicol, estearidonato de etelenglicol, caprilocaprato de etelenglicol, dicaprilocaprato de etelenglicol, caprilato de dietelenglicol, pelargonato de dietelenglicol, caprato de dietelenglicol, undecilato de dietelenglicol, laurato de dietelenglicol, tridecilato de dietelenglicol, miristato de dietelenglicol, miristolato de dietelenglicol, pentadeciclato de dietilenglicol, palmitato de dietilenglicol, palmitoleato de dietilenglicol, sapienato de dietilenglicol, margarato de dietilenglicol, estearato de dietilenglicol, palmitoestearato de dietilenglicol, oleato de dietilenglicol, elaidato de dietilenglicol, vaccinato de dietilenglicol, linoleato de dietilenglicol, linoelaidato de dietilenglicol, a-linolinato de dietilenglicol, Y-linlenato de dietilenglicol, estearidonato de dietilenglicol, caprilocaprato de dietilenglicol, caprilocaprato de dietilenglicol, caprilocaprato de propilenglicol, dietilenglicol-glicol, caprato de propilenglicol, undecilato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, tridecilato de propilenglicol, miristato de propilenglicol, miristolato de propilenglicol, pentadeciclato de propilenglicol, palmitato de propilenglicol, palmitoleato de propilenglicol, sapienato de propilenglicol, margarato de propilenglicol, estearato de propilenglicol, palmitoestearato de propilenglicol, oleato de propilenglicol, elaidato de propilenglicol, vaccinato de propilenglicol, linoleato de propilenglicol, linoelaidato de propilenglicol, a-linolinato de propilenglicol, Y-linolinato de propilenglicol, estearidonato de propilenglicol, caprilocaprato de propilenglicol, dicaprilocaprato de propilenglicol, caprilato de dipropilenglicol, pelargonato de dipropilenglicol, caprato de dipropilenglicol, undecilato de dipropilenglicol, laurato de dipropilenglicol, tridecilato de dipropilenglicol, miristato de dipropilenglicol, miristolato de dipropilenglicol, pentadeciclato de dipropilenglicol, palmitato de dipropilenglicol, palmitoleato de dipropilenglicol, sapienato de dipropilenglicol, margarato de dipropilenglicol, estearato de dipropilenglicol, palmitoestearato de dipropilenglicol, oleato de dipropilenglicol, elaidato de dipropilenglicol, vaccinato de dipropilenglicol, linoleato de dipropilenglicol, linoelaidato de dipropilenglicol, a-linolenato de dipropilenglicol, Y-linolenato de dipropilenglicol, estearidonato de dipropilenglicol, caprilocaprato de dipropilenglicol, dicaprilocaprato de dipropilenglicol o cualquier combinación de los mismos.
[0097] Ésteres del ácido graso de glicol farmacéuticamente aceptables comercialmente disponibles incluyen, sin limitación, propilenglicol monopalmitostearato (MONOSTEOL®), dicaprilocaprato de propilenglicol (LABRAFAC® PG), monolaurato de propilenglicol (tipo I) (LAUROGLYCOL® FCC), monolaurato de propilenglicol (tipo II) (LAUROGLYCOL® 90), monocaprilato de propilenglicol (tipo I) (CAPRYOL® Pg Mc ) y monocaprilato de propilenglicol (tipo II) (CAPRYOL® 90).
[0098] Una grasa dura útil en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria puede ser un éster de ácido graso de poliéter farmacéuticamente aceptable. Un éster de ácido graso de poliéter farmacéuticamente aceptable puede ser un éster de ácido monograso de un poliéter, un éster de ácido di-graso de un poliéter o un éster de ácido trigraso de un poliéter. Un éster de ácido graso de poliéter incluye, sin limitación, un éster de ácido graso de PEG, un ácido graso de glicerilo de PEG, un éster de ácido graso de PEG glicérido, un éster de ácido graso PPG, un ácido graso de glicerilo PPG y un glicérido de éster de ácido graso PPG. Un PEG o PPG puede tener una masa molecular de, por ejemplo, 5-20.000. Los ejemplos no limitantes de ésteres de ácidos grasos de poliéter incluyen, por ejemplo, un caprilato de PEG, un pelargonato de PEG, un caprato de PEG, un undecilato de PEG, un laurato de PEG, un tridecilato de PEG, un miristato de PEG, un miristolato de PEG, un pentadeciclato de PEG, un PEG palmitato, un palmitoleato PEG, un sapienato PEG, un margarato PEG, un estearato de PEG, un palmitoestearato de PEG, oleato de PEG, elaidato de PEG, vaccinato de PEG, linoleato de PEG, linoelaidato de PEG, a-linolenato de PEG, Y-linolenato de PEG, estearidonato de PEG, caprilocaprato de PEG, dicaprilocaprato de PEG, un caprilato de glicerilo de PEG, un pelargonato de glicerilo de PEG, un caprato de glicerilo de PEG, un undecilato de glicerilo de PEG, un laurato de glicerilo de PEG, un tridecilato de glicerilo de PEG, un miristato de glicerilo de glicerilo de PEG, un miristato de glicerilo de PEG pentadeciclato, un palmitato de glicerilo de PEG, un palmitoleato de glicerilo de PEG, un sapienato de glicerilo de PEG, un margarato de glicerilo de PEG, un estearato de glicerilo de PEG, un palmitostearato de glicerilo de PEG, oleato de glicerilo de PEG, elaidato de glicerilo de PEG, glicinato de glicerilo de PEG, inoleato, linoelaidato de glicerilo de PEG, a-linolinato de glicerilo de PEG, Y-linlenato de glicerilo de PEG, estearidonato de glicerilo de PEG, caprilocaprato de glicerilo de PEG, dicaprilocaprato de glicerilo de PEG, capriloil de glicerilo de PEG, pelargideonoil de glicerilo de PEG, glicérido de caproilo PEG, glicérido de undeciloilo de PEG, glicérido de lauroil de PEG, glicérido de trideciloil PEG, glicérido de miristoil PEG, glicérido de miristoloil PEG, glicérido de pentadecicloil PEG, glicérido de palmitoil PEG, glicérido de palmitoleoil PEG, glicérido de sapienoil PEG, glicérido de margaril PEG, glicérido de palmitostearoil PEG, glicérido de oleoil PEG, glicérido de elaidoil PEG, glicérido de vacunainoil PEG, glicérido de linoleoil PEG, glicérido de linoelaidoil PEG, glicérido a-linolenoil PEG, glicérido de Y-linolenoil PEG, glicérido de estearidonoil PEG, glicérido de caprilocaproil PEG, glicérido de dicaprilocaproil PEG, caprilato de PPG, pelargonato de PPG, caprato de PPG, undecilato de PPG, laurato de PPG, tridecilato de PPG, miristato de PPG, miristolato de PPG, pentadeciclato de PPG, palmitato de PPG, palmitoleato de PPG, sapienato de PPG, margarato de PPG, estearato de PPG, palmitoestearato de PPG, oleato de PPG, elaidato de PPG, vaccinato de PPG, linoleato de PPG, linoelaidato de PPG, a-linlenato de PPG, Y-linlenato de PPG, estearidonato de PPG, caprilocaprato de PPG, dicaprilocaprato de PPG, caprilato de glicerilo PPG, pelargonato de glicerilo PPG, caprato de glicerilo PPG, undecilato de glicerilo PPG, laurato de glicerilo PPG, tridecilato de glicerilo PPG, miristato de glicerilo PPG, miristolato de glicerilo PPG, pentadeciclato de glicerilo PPG, palmitato de glicerilo PPG, palmitoleato de glicerilo de PPG, sapienato de glicerilo de PPG, margarato de glicerilo PPG, estearato de glicerilo PPG, palmitoestearato de glicerilo PPG, oleato de glicerilo PPG, elaidato de glicerilo PPG, vaccinato de glicerilo PPG, linoleato de glicerilo PPG, linoelaidato de glicerilo PPG, a-linolenato de glicerilo PPG, Y-linolenato de glicerilo PPG, estearidonato de glicerilo PPG, caprilocaprato de glicerilo PPG, dicaprilocaprato de glicerilo PPG, glicérido de capriloil PPG, glicérido de pelargonoil PPG, glicérido de caproil PPG, glicérido de undeciloil PPG, glicérido de lauroil PPG, glicérido de trideciloil PPG, glicérido de miristoil, PPG, glicérido de miristoloil PPG, glicérido de pentadecicloil PPG, glicérido de palmitoil PPG, glicérido de palmitoleoil PPG, glicérido de sapienoil PPG, glicérido de margaroil PPG, glicérido de estearoil PPG, glicérido de palmitoestearoil PPG, glicérido de oleoil PPG, glicérido de elaidoil PPG, glicérido de vacinoil PPG, glicérido de linoleoil PPG, glicérido de linoelaidoil PPG, glicérido de a-linolenoil PPG, glicérido de Y-linolénilo PPG, glicérido de estearidonoil PPG, glicérido de caprilocaproil PPG, glicérido de dicaprilocaproil PPG o una combinación de los mismos.
[0099] Ésteres del ácidos grasos de poliéter farmacéuticamente aceptables comercialmente disponibles incluyen, sin limitación, glicéridos de caprilocaproilo macrogol-8 (Labrasol®), cera de abejas PEG-8 (APIFIL®), glicéridos de lauroil macrogol-32 (Gelucire 44/14), glicéridos de estearoil macrogol-32 (GELUCIRE 50.13), glicéridos de linoleoil macrogol-6 (LABRAFIL® M2125CS), glicéridos de oleoil macrogol-6 (LABRAFIL® M1944CS) y glicéridos de lauroil macrogol-6 (LABRAFIL® M2130CS).
[0100] Otro lípido presente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento es un lípido líquido farmacéuticamente aceptable de temperatura ambiente. También conocido como "grasa líquida", un lípido líquido a temperatura ambiente incluye cualquier ácido graso que sea líquido a temperatura ambiente normal, como, por ejemplo, 20°C. Los lípidos líquidos a temperatura ambiente comprenden un amplio grupo de compuestos que generalmente son solubles en disolventes orgánicos y generalmente insolubles en agua. Ejemplos de mezclas de lípidos líquidos a temperatura ambiente farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, una mezcla de uno o más ácidos grasos descritos en este documento, una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrolizadas y una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrogenadas. Según las reivindicaciones, los uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente comprenden una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrolizadas.
[0101] Un lípido líquido de temperatura ambiente farmacéuticamente aceptable incluye una sal farmacéuticamente aceptable parcialmente grasa hidrogenada. El proceso de hidrogenación agrega átomos de hidrógeno a los lípidos insaturados, eliminando los dobles enlaces y convirtiéndolos en lípidos parcial o completamente saturados. La hidrogenación parcial es una sustancia química más que enzimática, que convierte una parte de los isómeros cis en lípidos transinsaturados en lugar de hidrogenarlos por completo. En el primer paso de reacción, se añade un hidrógeno, y el otro carbono, coordinativamente insaturado, se une al catalizador. El segundo paso es la adición de hidrógeno al carbono restante, produciendo un ácido graso saturado. El primer paso es reversible, de modo que el hidrógeno se reabsorbe por lectura en el catalizador y se vuelve a formar el doble enlace. El intermedio con solo un hidrógeno agregado no contiene doble enlace y puede rotar libremente. Por tanto, el doble enlace puede volver a formarse como cis o trans, de los cuales se favorece el trans, independientemente del material de partida.
[0102] Una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento puede comprender un lípido líquido de temperatura ambiente en una cantidad suficiente para disolver un compuesto terapéutico descrito en este documento. Comprende un lípido líquido a temperatura ambiente en una cantidad del 1 % al 30% en peso, del 1 % al 20% en peso, del 1% al 10% en peso, del 2% al 30% en peso, del 2% al 20% en peso, 2% a 10% en peso, 4% a 30% en peso, 4% a 20% en peso, 4% a 10% en peso, 6% a 30% en peso, 6% a 20% en peso, 6% a 10% en peso, 8% a 30% en peso, 8% a 20% en peso, 8% a 15% en peso o 8% a 12% en peso.
[0103] Los ejemplos de lípidos líquidos a temperatura ambiente farmacéuticamente aceptables incluyen monoglicéridos que incluyen, sin limitación, monomiristoleato de glicerol, monopalmitoleato de glicerol, monosapienato de glicerol, monooleato de glicerol, monoelaidato de glicerol, monovaccenato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monolicarinoleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monosapienato de glicerol, monoeicosenoato de glicerol, monomeadato de glicerol, monoaraquidonato de glicerol, monoeicosapentaenoato de glicerol, monoerucato de glicerol, monodocosahexaenoato de glicerol y mononervonato de glicerol.
[0104] Los lípidos líquidos a temperatura ambiente farmacéuticamente aceptables disponibles comercialmente incluyen, sin limitación, dibehenato de glicerol (COMPRITOL® 888), behenato de glicerol (COMPRITOL® E ATO), dipalmitostearato de glicerol (Biogapress Vegetal BM297ATO), diestearato de glicerol (tipo I) (PRECIROL® ATO 5) y monolinoleato de glicerol (MAISINE™ 35-1).
[0105] La solución sólida de la invención comprende un agente estabilizante. Un agente de estabilidad es un compuesto que interactúa con un ácido o base libre presente en un compuesto terapéutico descrito en este documento para proteger las cargas, impidiendo así las interacciones iónicas entre las matrices de compuesto terapéutico/lípido evitando las alineaciones necesarias para formar una matriz cristalina de una composición en fase sólida. Así, un agente estabilizador previene la transición termodinámica de una composición a una fase sólida clásica o prolonga esta transición hasta tal punto que no se produce. Los agentes de estabilidad en la invención reivindicada comprenden un polímero de glicol líquido. El agente de estabilidad puede comprender adicionalmente un alcohol monohídrico, dimetiléter de isosorbida y monoetiléter de dietilenglicol (2-(2-etoxietoxi)etanol) (TRANSCUTOL®).
[0106] Una composición farmacéutica descrita en este documento puede comprender un agente estabilizante en una cantidad suficiente para estabilizar el ácido libre o base actual en un compuesto terapéutico descrito en este documento. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente estabilizante en una cantidad de, por ejemplo, menos del 40% en peso, menos del 35% en peso, menos del 30% en peso, menos del 25% en peso, menos del 20% en peso, menos del 19% en peso, menos del 18% en peso, menos del 17% en peso, menos del 16% en peso, menos del 15% en peso, menos del 14% en peso, menos del 13% en peso, menos del 12% en peso, menos del 11 % en peso, menos del 10% en peso, menos del 9% en peso, menos del 8% en peso, menos del 7% en peso, menos del 6% en peso, menos del 5% en peso, menos del 4% en peso, menos del 3% en peso, menos del 2% en peso o menos del 1%. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento puede comprender un agente estabilizante en una cantidad de, por ejemplo, 1 % a 5% en peso, 1% a 7% en peso, 1% a 10% en peso, 1% al 12% en peso, del 1% al 15% en peso, del 1% al 18% en peso, del 1% al 20% en peso, del 2% al 5% en peso, del 2% al 7% en peso, del 2% al 10% en peso, 2% a 12% en peso, 2% a 15% en peso, 2% a 18% en peso, 2% a 20% en peso, 3% a 5% en peso, 3% a 7% por peso, 3% a 10% en peso, 3% a 12% en peso, 3% a 15% en peso, 3% a 18% en peso, 3% a 20% en peso, 4% a 5% en peso, 4% a 7% en peso, 4% a 10% en peso, 4% a 12% en peso, 4% a 15% en peso, 4% a 18% en peso, 4% a 20% en peso, 5% al 7% en peso, del 5% al 10% en peso, del 5% al 12% en peso, del 5% al 15% en peso, del 5% al 18% en peso, del 5% al 20% en peso, del 6% al 7% en peso, 6% a 10% en peso, 6% a 12% en peso, 6% a 15% en peso, 6% a 18% en peso, 6% a 20% en peso, 7% a 10% en peso, 7% a 12% por peso, 7% a 15% en peso, 7% a 18% en peso, 7% a 20% en peso, 8% a 10% en peso, 8% a 12% en peso, 8% a 15% en peso, 8% a 18% en peso, 8% a 20% en peso, 9% a 10% en peso, 9% a 12% en peso, 9% a 15% en peso, 9% a 18% en peso, 9% al 20% en peso, del 10% al 12% en peso, del 10% al 15% en peso, del 10% al 18% en peso o del 10% al 20% en peso.
[0107] Un agente de estabilidad como se describe en el presente documento no es un disolvente ya que se utiliza en una cantidad que no da como resultado sustancial de disolución de un soluto. Como tal, la cantidad de agente de estabilidad usada en una composición de solución sólida descrita en este documento da como resultado una disolución de no más del 85% de un compuesto terapéutico descrito en este documento. En aspectos de esta realización, la cantidad de agente de estabilidad usada en una composición de solución sólida descrita en este documento da como resultado, por ejemplo, no más del 80%, no más del 75%, no más del 70%, no más del 65%, no más del 60%, no más del 55%, no más del 50%, no más del 45%, no más del 40%, no más del 35%, no más del 30%, no más del 25%, no más del 20%, no más del 15%, no más del 10% o no más del 5% de disolución de un compuesto terapéutico descrito en este documento.
[0108] En la composición de la presente invención un polímero de glicol líquido está presente y puede comprender un polímero PEG farmacéuticamente aceptable. Los polímeros de PEG, también conocidos como polímeros de óxido de polietileno (PEO) o polímeros de polioxietileno (POE), se preparan mediante polimerización de óxido de etileno y están disponibles comercialmente en un amplio rango de pesos moleculares de 100 g/mol a 10.000.000 g/mol. Los polímeros de PEG con una masa molecular baja son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión, mientras que los polímeros de PEG de una masa molecular más alta son sólidos. En un aspecto de esta realización, un polímero de PEG usado como agente de estabilidad es un polímero de PEG líquido. En aspectos de esta realización, un polímero de PEG tiene un peso molecular de, por ejemplo, no más de 100 g/mol, no más de 200 g/mol, no más de 300 g/mol, no más de 400 g/mol, no más de 500 g/mol, no más de 600 g/mol, no más de 700 g/mol, no más de 800 g/mol, no más de 900 g/mol, o no más de 1000 g/mol.
[0109] Un polímero PEG incluye, sin limitación, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1100, PEG 1200, PEG 1300, PEG 1400, PEG 1500, PEG 1600, PEG 1700, PEG 1800, PEG 1900, PEG 2000, PEG 2100, PEG 2200, PEG 2300, PEG 2400, PEG 2500, PEG 2600, PEG 2700, PEG 2800, PEG 2900, PEG 3000, PEG 3250, PEG 3350, PEG 3500, PEG 3750, PEG 4000, PEG 4250, PEG 4500, PEG 4750, PEG 5000, PEG 5500, PEG 6000, PEG 6500, PEG 7000, PEG 7500, PEG 8000, PEG 8500, PEG 9000, PEG 9500, PEG 10.000, PEG 11.000, PEG 12.000, PEG 13.000, PEG 14.000, PEG 15.000, PEG 16.000, PEG 17.000, PEG 18.000, PEG 19.000 o PEG 20.000.
[0110] En otra realización, un polímero de glicol líquido puede comprender una sal farmacéuticamente aceptable de polímero de polipropilenglicol (PPG). Los polímeros PPG, también conocidos como polímeros de óxido de polipropileno (PPO) o polímeros de polioxipropileno (POP), se preparan mediante polimerización de óxido de propileno y están disponibles comercialmente en un amplio rango de pesos moleculares de 100 g/mol a 10.000.000 g/mol. Los polímeros PPG con una masa molecular baja son líquidos o sólidos de baja fusión, mientras que los polímeros PPG de una masa molecular más alta son sólidos. En un aspecto de esta realización, un polímero de PPG usado como agente de estabilidad es un polímero de PPG líquido. En aspectos de esta realización, un polímero de PPG tiene un peso molecular de, por ejemplo, no más de 100 g/mol, no más de 200 g/mol, no más de 300 g/mol, no más de 400 g/mol, no más de 500 g/mol, no más de 600 g/mol, no más de 700 g/mol, no más de 800 g/mol, no más de 900 g/mol, o no más de 1000 g/mol.
[0111] Un polímero PPG incluye, sin limitación, PPG 100, PPG 200, PPG 300, PPG 400, PPG 500, PPG 600, PPG 700, PPG 800, PPG 900, PPG 1000, PPG 1100, PPG 1200, PPG 1300, PPG 1400, PPG 1500, PPG 1600, PPG 1700, PPG 1800, PPG 1900, PPG 2000, PPG 2100, PPG 2200, PPG 2300, PPG 2400, PPG 2500, PPG 2600, PPG 2700, PPG 2800, PPG 2900, PPG 3000, PPG 3250, PPG 3350, PPG 3500, PPG 3750, PPG 4000, PPG 4250, PPG 4500, PPG 4750, PPG 5000, PPG 5500, PPG 6000, PPG 6500, PPG 7000, PPG 7500, PPG 8000, PPG 8500, PPG 9000, PPG 9500, PPG 10.000, PPG 11.000, PPG 12.000, PPG 13.000, PPG 14.000, PPG 15.000, PPG 16.000, PPG 17.000, PPG 18.000, PPG 19.000 o 20.000 PPG.
[0112] De acuerdo con las reivindicaciones, el uno o más agentes estabilizantes comprenden un polímero de glicol líquido. También se puede usar un alcohol monohídrico como agente de estabilidad adicional. En aspectos de esta realización, el alcohol monohídrico puede ser, por ejemplo, un alcohol C2-4, un alcohol C1-4, un alcohol C1-5, un alcohol C1-7, un alcohol C1-10, un alcohol C1-15, o un alcohol C1-20. Los ejemplos de un alcohol monohídrico incluyen, sin limitación, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol y 1-hexadecanol.
[0113] Los aspectos de la presente memoria descriptiva describen, en parte, un agente neutralizante. Un agente neutralizante es un compuesto que interactúa con un compuesto terapéutico descrito en este documento que es una sal para neutralizar las cargas iónicas producidas cuando el compuesto terapéutico se disuelve, impidiendo así las interacciones iónicas entre las matrices de compuesto terapéutico/lípido evitando las alineaciones necesarias para formar una matriz cristalina de una composición en fase sólida. Así, un agente neutralizante previene la transición termodinámica de una composición a una fase sólida clásica o prolonga esta transición hasta tal punto que no se produce. Los ejemplos de agentes neutralizantes incluyen ácidos grasos como los descritos en el presente documento para fármacos de sales básicas y acetato de sodio o trietanolamina para fármacos de sales ácidas.
[0114] La cantidad de agente de neutralización utilizada se basa en la extensión de la neutralización de carga deseada. Para una neutralización completa, se añade a la formulación un equivalente molar de agente neutralizante en relación con el compuesto terapéutico. Para la neutralización parcial, se agrega menos de un equivalente molar. La neutralización parcial es ventajosa para producir una formulación de liberación sostenida. Tras la administración, una porción del compuesto terapéutico se pone inmediatamente a disposición del cuerpo (biodisponibilidad instantánea) mientras que la biodisponibilidad de otra porción se retrasa hasta que el compuesto terapéutico es neutralizado por el agente neutralizante. También se puede añadir un agente neutralizante en una cantidad excesiva, es decir, más de un equivalente molar con respecto al compuesto terapéutico. Además de neutralizar la sal-fármaco, cantidades excesivas de agente neutralizante también pueden permitir ajustes en el punto de fusión de la composición de la solución sólida.
[0115] En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 15 mg, al menos 20 mg, al menos 25 mg, al menos 30 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg, al menos 45 mg, al menos 50 mg, al menos 55 mg, al menos 60 mg, al menos 65 mg, al menos 70 mg, al menos 75 mg, al menos 80 mg, al menos 85 mg, al menos 90 mg, al menos 95 mg o al menos 100 mg. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 25 mg, al menos 50 mg, al menos al menos 75 mg, al menos 100 mg, al menos 200 mg, al menos 300 mg, al menos 400 mg, al menos 500 mg, al menos 600 mg, al menos 700 mg, al menos 800 mg, al menos 900 mg, al menos al menos 1000 mg, al menos 1100 mg, al menos 1200 mg, al menos 1300 mg, al menos 1400 mg o al menos 1500 mg. En otros aspectos más de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, 5 mg a 100 mg, 10 mg a 100 mg, 50 mg a 150 mg, 100 mg a 250 mg, 150 mg a 350 mg, 250 mg a 500 mg, 350 mg a 600 mg, 500 mg a 750 mg, 600 mg a 900 mg, 750 mg a 1000 mg, 850 mg a 1200 mg o 1000 mg a 1500 mg. En otros aspectos más de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, 10 mg a 250 mg, 10 mg a 500 mg, 10 mg a 750 mg, 10 mg a 1000 mg, 10 mg a 1500 mg, 50 mg a 250 mg, 50 mg a 500 mg, 50 mg a 750 mg, 50 mg a 1000 mg, 50 mg a 1500 mg, 100 mg a 250 mg, 100 mg a 500 mg, 100 mg a 750 mg, 100 mg a 1000 mg, 100 mg a 1500 mg, 200 mg a 500 mg, 200 mg a 750 mg, 200 mg a 1000 mg, 200 mg a 1500 mg, 5 mg a 1500 mg, 5 mg a 1000 mg o 5 mg a 250 mg.
[0116] En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica según la invención puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, menos de 90% en peso, menos de 80% en peso, menos de 70% en peso, a menos de 65% en peso, menos del 60% en peso, menos del 55% en peso, menos del 50% en peso, menos del 45% en peso, menos del 40% en peso, menos del 35% en peso, menos del 30% en peso, menos del 25% en peso, menos del 20% en peso, menos del 15% en peso, menos del 10% en peso, menos del 5% en peso, o menos del 1% en peso. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, 1% a 90% en peso, 1% a 80% en peso, 1% a 75% en peso, 1% al 70% en peso, del 1% al 65% en peso, del 1% al 60% en peso, del 1% al 55% en peso, del 1% al 50% en peso, del 1% al 45% en peso, del 1% al 40% en peso, 1% a 35% en peso, 1% a 30% en peso, 1% a 25% en peso, 1% a 20% en peso, 1% a 15% en peso, 1% a 10% en peso, 1% a 5% en peso, 2% a 50% en peso, 2% a 40% en peso, 2% a 30% en peso, 2% a 20% en peso, 2% a 10% en peso, 4% a 50% en peso, 4% a 40% en peso, 4% a 30% en peso, 4% a 20% en peso, 4% a 10% en peso, 6% a 50% en peso, 6% al 40% en peso, del 6% al 30% en peso, del 6% al 20% en peso, del 6% al 10% en peso, del 8% al 50% en peso, del 8% al 40% en peso, del 8% al 30% en peso, 8% a 20% en peso, 8% a 15% en peso, o 8% a 12% en peso.
[0117] En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica según la invención puede comprender un agente neutralizante en una cantidad de, por ejemplo, 0,1% a 45% en peso, 0,1% a 40% en peso, 0,1% a 35% en peso, 0,1% a 30% en peso, 0,1% a 25% en peso, 0,1% a 20% en peso, 0,1% a 15% en peso, 0,1% a 10% en peso, 0,1% a 5% en peso, 1% a 45% en peso, 1% a 40% en peso, 1% a 35% en peso, 1% a 30% en peso, 1% al 25% en peso, del 1% al 20% en peso, del 1% al 15% en peso, del 1% al 10% en peso, del 1% al 5% en peso, del 5% al 45% en peso, del 5% al 40% en peso, 5% a 35% en peso, 5% a 30% en peso, 5% a 25% en peso, 5% a 20% en peso, 5% a 15% en peso, 5% a 10% en peso, 10% a 45% en peso, 10% a 40% en peso, 10% a 35% en peso, 10% a 30% en peso, 10% a 25% en peso, 10% a 20% en peso, 10% a 15% en peso, 15% a 45% en peso, 15% a 40% en peso, 15% a 35% en peso, 15% a 30% en peso, 15% a 25% en peso, 15% a 20% en peso, 20% a 45% en peso, 20% a 40% en peso, 20% a 35% en peso, 20% a 30% en peso, 20% al 25% en peso, del 25% al 45% en peso, del 25% al 40% en peso, del 25% al 35% en peso o del 25% al 30% en peso.
[0118] Una composición farmacéutica según la invención puede incluir opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable que facilita el procesamiento de un ingrediente activo en composiciones farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, el término "portador farmacológicamente aceptable" es sinónimo de "portador farmacológico" y significa cualquier portador que sustancialmente no tiene un efecto perjudicial permanente o a largo plazo cuando se administra y abarca términos tales como "vehículo, estabilizador, diluyente, aditivo, auxiliar o excipiente farmacológicamente aceptable”. Generalmente, dicho vehículo se mezcla con un compuesto activo o se permite que diluya o encierre el compuesto activo y puede ser un agente sólido, semisólido o líquido. Se entiende que los ingredientes activos pueden ser solubles o pueden administrarse como una suspensión en el vehículo o diluyente deseado. Puede usarse cualquiera de una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen, sin limitación, medios acuosos tales como, por ejemplo, agua, solución salina, glicina, ácido hialurónico y similares; vehículos sólidos tales como, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares; solventes; medios de dispersión; recubrimientos; agentes antibacterianos y antifúngicos; agentes isotónicos y retardadores de la absorción; o cualquier otro ingrediente inactivo. La selección de un vehículo farmacológicamente aceptable puede depender del modo de administración. Excepto en la medida en que cualquier vehículo farmacológicamente aceptable sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en composiciones farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitativos de usos específicos de tales los vehículos farmacéuticos se pueden encontrar en Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel y col., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a ed. 1999); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman (Joel G. Hardman y col., Eds., McGraw-Hill Professional, 10a ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe y col., APhA Publications, 4a edición 2003).
[0119] Una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede incluir opcionalmente, sin limitación, otros componentes farmacéuticamente aceptables (o componentes farmacéuticos), incluyendo, sin limitación, tampones, conservantes, ajustadores de tonicidad, sales, antioxidantes, agentes de ajuste de la osmolalidad, sustancias fisiológicas, sustancias farmacológicas, agentes de carga, agentes emulsionantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes o aromatizantes, y similares. Se pueden usar varios tampones y medios para ajustar el pH para preparar una composición farmacéutica descrita en este documento, siempre que la preparación resultante sea farmacéuticamente aceptable. Dichos tampones incluyen, sin limitación, tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato, solución salina tamponada neutra, solución salina tamponada con fosfato y tampones de borato. Se entiende que se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH de una composición según sea necesario. Los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Los conservantes útiles incluyen, sin limitación, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, una composición de oxicloro estabilizada y quelantes, tales como, por ejemplo, DTPA o DTPA-bisamida, calcio DTPA y CaNaDTPA-bisamida. Los ajustadores de tonicidad útiles en una composición farmacéutica incluyen, sin limitación, sales tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol o glicerina y otros ajustadores de tonicidad farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica se puede proporcionar como una sal y se puede formar con muchos ácidos, incluidos, entre otros, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que las correspondientes formas de base libre. Se entiende que estas y otras sustancias conocidas en la técnica de la farmacología pueden incluirse en una composición farmacéutica.
[0120] La composición farmacéutica descrita en este documento es sólido a temperatura ambiente. La composición farmacéutica descrita tiene una temperatura de punto de fusión de 30°C o más, 31°C o más, 32°C o más, 33°C o más, 34°C o más, 35°C o más, 36°C o más, o 37°C o más. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica divulgada tiene una temperatura de punto de fusión en el intervalo de 30°C a 32°C, 31°C a 33°C, 32°C a 34°C, 33°C a 35°C, 34°C a 36°C o 35°C a 37°C. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita tiene una temperatura de punto de fusión en el intervalo de 30°C, 28°C a 32°C, 30°C a 34°C, 32°C a 36°C o 34°C a 38°C.
[0121] También se describe aquí, pero no reivindicado es un método de preparación de una composición farmacéutica de solución sólida descritos en este documento que comprende las etapas de a) poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en este documento con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente bajo condiciones que permiten que el compuesto terapéutico para disolver en uno o más lípidos; y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente descritos en este documento en condiciones que permitan la formación de una composición de solución sólida.
[0122] Un método descrito en el presente documento, pero no reivindicado, comprende las etapas de a) poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en este documento con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente y uno o más agentes estabilizantes en condiciones que permitan que el compuesto terapéutico se disuelva en uno o más lípidos; y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente descritos en este documento en condiciones que permitan la formación de una composición de solución sólida.
[0123] Un método descrito en el presente documento, pero no reivindicado, comprende las etapas de a) poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en este documento con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente y uno o más agentes de neutralización en condiciones que permiten que el compuesto terapéutico se disuelva en el uno o más lípidos y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente descritos en este documento en condiciones que permitan la formación de una composición de solución sólida.
[0124] Un método descrito en el presente documento, pero no reivindicado, comprende las etapas de a) poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en este documento con uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente, uno o más agentes estabilizantes, y uno o más agentes de neutralización en condiciones que permiten que el compuesto terapéutico se disuelva en uno o más lípidos; y b) poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente descritos en este documento en condiciones que permitan la formación de una composición de solución sólida.
[0125] El método descrito en este documento, pero no reivindicado, se lleva a cabo bajo condiciones que permiten que el compuesto terapéutico se disuelva en otros componentes. Un método descrito en el presente documento puede llevarse a cabo a una temperatura suficiente para disolver el compuesto terapéutico en uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente y/o uno o más agentes estabilizantes y/o uno o más agentes neutralizantes para crear una solución. Además, un método descrito en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito en este documento a una temperatura de, por ejemplo, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C, 70°C, o 75°C. Además, un método descrito en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito en este documento a una temperatura de, por ejemplo, al menos 40°C, al menos 45°C, al menos 50°C, al menos 55°C, al menos 60°C, al menos 65°C, al menos 70°C o al menos 75°C. Además, un método divulgado en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico divulgado en este documento a una temperatura de, por ejemplo, como máximo 40°C, como máximo 45°C, como máximo 50°C, como máximo 55°C, como máximo 60°C, como máximo 65°C, como máximo 70°C o como máximo 75°C. Además, un método descrito en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito en este documento a una temperatura de, por ejemplo, 40°C a 45°C, 40°C a 50°C, 40°C a 55°C, 40°C a 60°C, 40°C a 65°C, 40°C a 70°C, 40°C a 75°C, 45°C a 50°C, 45°C a 55°C, 45°C a 60°C, 45°C a 65°C, 45°C a 70°C, 45°C a 75°C, 50°C a 55°C, 50°C a 60°C, 50°C a 65°C, 50°C a 70°C, 50°C a 75°C, 55°C a 60°C, 55°C a 65°C, 55°C a 70°C, 55°C a 75°C, 60°C a 65°C, 60°C a 70°C, 60°C a 75°C, 65°C a 70°C, 65°C a 75°C o 70°C a 75°C.
[0126] Un método dado a conocer en el presente documento, pero no reivindicado se puede llevar a cabo a una temperatura suficiente para incorporar los uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente en la solución que comprende el compuesto terapéutico. Además, un método descrito en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito en este documento a una temperatura de, por ejemplo, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C, 70°C, o 75°C para incorporar uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente. Además, un método descrito en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito en este documento a una temperatura de, por ejemplo, al menos 40°C, al menos 45°C, al menos 50°C, al menos 55°C, al menos 60°C, al menos 65°C, al menos 70°C, o al menos 75°C para incorporar uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente. Además, un método divulgado en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico divulgado en este documento a una temperatura de, por ejemplo, como máximo 40°C, como máximo 45°C, como máximo 50°C, como máximo 55°C, como máximo 60°C, como máximo 65°C, como máximo 70°C o como máximo 75°C para incorporar uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente. Además, un método descrito en este documento comprende calentar una mezcla que comprende un compuesto terapéutico descrito en este documento a una temperatura de, por ejemplo, 40°C a 45°C, 40°C a 50°C, 40°C a 55°C, 40°C a 60°C, 40°C a 65°C, 40°C a 70°C, 40°C a 75°C, 45°C a 50°C, 45°C a 55°C, 45°C a 60°C, 45°C a 65°C, 45°C a 70°C, 45°C a 75°C, 50°C a 55°C, 50°C a 60°C, 50°C a 65°C, 50°C a 70°C, 50°C a 75°C, 55°C a 60°C, 55°C a 65°C, 55°C a 70°C, 55°C a 75°C, 60°C a 65°C, 60°C a 70°C, 60°C a 75°C, 65°C a 70°C, 65°C a 75°C, o 70°C a 75°C en orden para incorporar uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente.
[0127] Los aspectos de la presente memoria descriptiva describen, pero no reivindican, en parte, poner en contacto un compuesto terapéutico descrito en el presente documento con uno o más lípidos. En aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluye uno, dos, tres, cuatro o cinco lípidos diferentes descritos en el presente documento. En otros aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluye dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más lípidos diferentes descritos en este documento. En otros aspectos más de esta realización, uno o más lípidos incluye de uno a cinco lípidos diferentes descritos en este documento, de dos a cinco lípidos diferentes descritos aquí, de tres a cinco lípidos diferentes descritos aquí, de uno a cuatro lípidos diferentes descritos aquí, de dos a cuatro lípidos diferentes descritos en este documento, o de dos a tres lípidos diferentes descritos en este documento.
[0128] En otros aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluye uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente y uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente. En aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluye una, dos, tres, cuatro o cinco grasas duras diferentes descritas en el presente documento y uno, dos, tres, cuatro o cinco lípidos líquidos diferentes a temperatura ambiente descritos en el presente documento. En otros aspectos de esta realización, uno o más lípidos incluye dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más lípidos sólidos diferentes a temperatura ambiente descritos en este documento y dos o más, tres o más, cuatro o más o cinco o más lípidos líquidos a temperatura ambiente diferentes descritos en el presente documento. En otros aspectos más de esta realización, uno o más lípidos incluye de una a cinco grasas duras diferentes descritas en el presente documento, de dos a cinco lípidos sólidos diferentes a temperatura ambiente descritos en el presente documento, de tres a cinco lípidos sólidos diferentes a temperatura ambiente aquí descritos, de uno a cuatro lípidos sólidos diferentes a temperatura ambiente revelados aquí, de dos a cuatro lípidos sólidos diferentes a temperatura ambiente revelados aquí, o de dos a tres lípidos sólidos diferentes a temperatura ambiente revelados aquí y de uno a cinco lípidos líquidos diferentes a temperatura ambiente descritos en este documento, dos a cinco lípidos líquidos diferentes a temperatura ambiente descritos aquí, tres a cinco lípidos líquidos diferentes a temperatura ambiente descritos aquí, uno a cuatro lípidos líquidos diferentes a temperatura ambiente descritos aquí, dos a cuatro lípidos líquidos diferentes a temperatura ambiente descritos aquí, o de dos a tres lípidos líquidos diferentes a temperatura ambiente descritos en el presente documento.
[0129] Un método descrito en este documento, pero no se reivindica puede usar un lípido sólido a temperatura ambiente y un lípido líquido a temperatura ambiente en una proporción de lípido sólido:lípido líquido, por ejemplo, al menos 1:1, al menos 2:1, al menos 3:1, al menos 4:1, al menos 5:1, al menos 6:1, al menos 7:1, al menos 8:1, al menos 9:1, al menos 10:1, al menos 15:1, o al menos 20:1. En otros aspectos de esta realización, el método descrito en este documento puede usar un lípido sólido a temperatura ambiente y un lípido líquido a temperatura ambiente en una proporción de lípido sólido:lípido líquido de, por ejemplo, 1:1 a 20:1,5:1 a 20:1,2:1 a 15:1,5:1 a 15:1,4:1 a 12:1, o 6:1 a 10:1.
[0130] Un método descrito en este documento, pero no reivindicado, puede usar una pluralidad de lípidos sólidos a temperatura ambiente y una pluralidad de lípidos líquidos a temperatura ambiente en una relación de lípido sólido total: lípido líquido total de, por ejemplo, al menos 1:1, al menos 2:1, al menos 3:1, al menos 4:1, al menos 5:1, al menos 6:1, al menos 7:1, al menos 8:1, al menos 9:1, al menos 10:1, al menos 15:1 o al menos 20:1. En otros aspectos de esta realización, el método descrito en este documento puede usar una pluralidad de lípidos sólidos a temperatura ambiente y una pluralidad de lípidos líquidos a temperatura ambiente en una proporción de lípidos sólidos totales: lípidos líquidos totales de, por ejemplo, 1:1 a 20:1,5:1 a 20:1,2:1 a 15:1, 5:1 a 15:1,4:1 a 12:1, o 6:1 a 10:1.
[0131] La puesta en contacto de un compuesto terapéutico y uno o más lípidos puede comprender mezclar, por ejemplo, mediante agitación, inversión, sonicación o agitación con vórtex. La mezcla se puede llevar a cabo durante, por ejemplo, al menos 1 segundo, al menos 5 segundos, al menos 10 segundos, al menos 20 segundos, al menos 30 segundos, al menos 45 segundos, al menos 60 segundos o más, hasta que el compuesto terapéutico se disuelve completamente en la mezcla de polímero de lípido/glicol.
[0132] Los aspectos de la presente memoria descriptiva describen, en parte, poner en contacto la solución de compuesto/lípido con uno o más polímeros de glicol descritos en el presente documento.
[0133] El método descrito en este documento, pero no se reivindica se lleva a cabo bajo condiciones que permiten la solidificación de una composición de la solución sólida. Además, el método se puede llevar a cabo a una temperatura suficiente para enfriar la composición a una temperatura en donde se solidifique la solución.
[0134] En ciertos métodos descritos en el presente documento, pero no reivindicados, un paso de enfriamiento rápido puede ser utilizado para reducir la temperatura de una composición farmacéutica descrita en este documento después de su formación. Por ejemplo, se puede utilizar un paso de enfriamiento rápido en procedimientos en los que se utilizan temperaturas superiores a la temperatura ambiente para permitir que un compuesto terapéutico se disuelva completamente en el disolvente farmacéuticamente aceptable y/o para permitir que la solución que comprende el compuesto terapéutico forme la composición farmacéutica. En aspectos de este método, un paso de enfriamiento rápido da como resultado una disminución de la temperatura de, por ejemplo, 30°C en 20 minutos, 25°C en 20 minutos, 20°C en 20 minutos, 15°C en 20 minutos, 30°C en 15 minutos, 25°C en 15 minutos, 20°C en 15 minutos, 15°C en 15 minutos, 30°C en 10 minutos, 25°C en 10 minutos, 20°C en 10 minutos, 15°C en 10 minutos, 30°C en 5 minutos, 25°C en 5 minutos, 20°C en 5 minutos, 15°C en 5 minutos. En otros aspectos de esta realización, un paso de enfriamiento rápido da como resultado una disminución de la temperatura de, por ejemplo, 20°C a 30°C en 20 minutos, 20°C a 30°C en 15 minutos, 20°C a 30°C en 10 minutos, 20°C a 30°C en 5 minutos, 15°C a 25°C en 20 minutos, 15°C a 25°C en 15 minutos, 15°C a 25°C en 10 minutos, 15°C a 25°C en 5 minutos, 10°C a 20°C en 20 minutos, 10°C a 20°C en 15 minutos, 10°C a 20°C en 10 minutos, o 10°C a 20°C en 5 minutos.
[0135] En todavía aspectos adicionales de este método, un paso de enfriamiento rápido da como resultado una disminución de la temperatura de, por ejemplo, 2,0°C/minuto, 1,9°C/minuto, 1,8°C/minuto, 1,7°C/minuto, 1,6°C/minuto, 1,5°C/minuto, 1,4°C/minuto, 1,3°C/minuto, 1,2°C/minuto, 1,1°C/minuto, 1,0°C/minuto, 0,9°C/minuto, 0,8°C/minuto, 0,7°C/minuto, 0,6°C/minuto, 0,5°C/minuto, 0,4°C/minuto, 0,3°C/minuto, 0,2°C/minuto o 0,1°C/minuto. Todavía en aspectos de esta realización, un paso de enfriamiento rápido da como resultado una disminución de la temperatura de, por ejemplo, 0,1°C a 0,4°C/minuto, 0,2°C a 0,6°C/minuto, 0,4°C a 0,8°C/minuto, 0,6°C a 1,0°C/minuto, 0,8°C a 1,2°C/minuto, 1,0°C a 1,4°C/minuto, 1,2°C a 1,6°C/minuto, 1,4°C a 1,8°C/minuto, 1,6°C a 2,0°C/minuto, 0,1°C a 0,5°C/minuto, 0,5°C a 1,0°C/minuto, 1,0°C a 1,5°C/minuto, 1,5°C a 2,0°C/minuto, 0,5°C a 1,5°C/minuto, o 1,0°C a 2,0°C/minuto.
[0136] Una formulación descrita en este documento da como resultado la formación de una solución sólida de los lípidos y compuesto terapéutico. Tales formulaciones no forman emulsiones liposomales y/o partículas micelulares y/o cualquier otro tipo de composiciones multifásicas. Además, tales formulaciones no requieren un disolvente hidrófilo, como, por ejemplo, agua o una solución tamponada. Como tal, una composición farmacéutica descrita en este documento no necesita formularse con un disolvente hidrófilo. En una realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
[0137] La cantidad de un compuesto terapéutico, lípido líquido a temperatura ambiente, lípido sólido a temperatura ambiente (grasa dura), agente estabilizante y agente neutralizante utilizado en el método descrito en este documento se define por las reivindicaciones. Los factores utilizados para determinar la cantidad de cada componente utilizado incluyen, sin limitación, la cantidad final del compuesto terapéutico deseado en la composición farmacéutica, la concentración deseada de un compuesto terapéutico en la solución, la hidrofobicidad del compuesto terapéutico, la lipofobicidad del compuesto terapéutico, la cantidad final de una composición farmacéutica, y las condiciones usadas para producir la composición farmacéutica de solución sólida.
[0138] La composición farmacéutica comprende a) uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que comprende 5% a 55% en peso de la composición farmacéutica; b) uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente que son sólidos a 20°C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, teniendo el uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente un punto de fusión de 40°C a 50°C y que comprende uno o más glicerolípidos; c) uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente que son líquidos a 20°C que comprenden del 1% al 30% en peso de la composición farmacéutica, comprendiendo el uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrolizadas; d) uno o más agentes estabilizantes, comprendiendo el uno o más agentes estabilizantes un polímero de glicol líquido; donde el uno o más glicerolípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbono de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados cada uno con una longitud de carbono de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbono de C12-C24, y en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30°C o superior, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
[0139] En una realización, una composición farmacéutica que comprende a) uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que comprende 5% a 55% en peso de la composición farmacéutica; b) uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente que son sólidos a 20°C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, teniendo el uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente un punto de fusión de 40°C a 50°C y comprenden uno o más glicerolípidos; c) uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente que son líquidos a 20°C que comprenden del 1% al 30% en peso de la composición farmacéutica, comprendiendo el uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrolizadas; d) uno o más agentes estabilizantes, comprendiendo el uno o más agentes estabilizantes un polímero de glicol líquido; donde el uno o más glicerolípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbono de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados cada uno con una longitud de carbono de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbono de C12-C24, y en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30°C o superior, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En aspectos de esta realización, una composición farmacéutica en solución sólida comprende un compuesto terapéutico, un lípido sólido o grasa dura a temperatura ambiente, un lípido líquido a temperatura ambiente y un polímero de glicol líquido y/o un alcohol monohídrico y/o dimetiléter de isosorbida, y/o dietilenglicol monoetil éter (2-(2-etoxietoxi)etanol), pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica en solución sólida comprende un compuesto terapéutico, una mezcla de triglicéridos, una mezcla de monoglicéridos y un polímero de PEG líquido y/o un alcohol monohídrico C1-C5 y/o dimetiléter de ¡sosorbida y/o éter monoetílico de dietilenglicol (2-(2-etoxietoxi)etanol), pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos más de esta realización, una composición farmacéutica comprende un compuesto terapéutico, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo y un polímero de PEG líquido y/o un alcohol monohídrico C1-C5, y/o dimetiléter de isosorbida y/o dietilenglicol monoetílico éter (2-(2-etoxietoxi)etanol), pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
[0140] Una composición de solución sólida descrita en el presente documento, pero no reivindicada, comprende 1% a 55% en peso de compuesto terapéutico, 40% a 90% en peso de lípido sólido a temperatura ambiente o grasa dura, 1% a 10% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente y del 1% al 5% de un agente estabilizador. Una versión de esta composición en solución sólida comprende del 1% al 55% en peso de compuesto terapéutico, del 40% al 90% en peso de lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, del 1% al 10% en peso de lípidos líquidos a temperatura ambiente, y 1% a 5% de un polímero de glicol líquido y/o un alcohol monohídrico, y/o dimetiléter de isosorbida y/o dietilenglicol monoetiléter (2-(2-etoxietoxi)etanol). En otros aspectos de esta realización, una composición de solución sólida comprende del 5% al 50% en peso de compuesto terapéutico, del 40% al 70% en peso de lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, del 1% al 7% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente, y del 1% al 3% de un polímero de glicol líquido y/o un alcohol monohídrico, y/o dimetiléter de isosorbida y/o dietilenglicol monoetiléter (2-(2-etoxietoxi)etanol).
[0141] Una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende uno o más compuestos terapéuticos, uno o más lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente, y uno o más agentes neutralizantes, pero no comprende un solvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento comprende un compuesto terapéutico, un lípido sólido o grasa dura a temperatura ambiente, un lípido líquido a temperatura ambiente y un ácido graso, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento comprende un compuesto terapéutico, una mezcla de triglicéridos, una mezcla de monoglicéridos y un ácido graso C16-C18, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica descrita en este documento pero no reivindicada comprende un compuesto terapéutico, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo y ácido esteárico, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
[0142] Una composición de solución sólida descrita en el presente documento, pero no reivindicada, comprende 1% a 55% en peso de compuesto terapéutico, 30% a 70% en peso de lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, 1% a 10% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente y 1% a 55% de agente neutralizante. En una realización, una composición en solución sólida comprende del 1% al 55% en peso de compuesto terapéutico, del 30% al 70% en peso de lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, del 1% al 10% en peso de lípidos líquidos a temperatura ambiente, y 1% a 55% de ácido graso. En otros aspectos más de esta realización, una composición de solución sólida comprende del 5% al 50% en peso de compuesto terapéutico, del 30% al 60% en peso de lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, del 1% al 7% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente y del 5% al 50% de un ácido graso.
[0143] Una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento pero no reivindicada comprende uno o más compuestos terapéuticos, uno o más lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente, y trietanolamina, pero no comprende un disolvente hidrofílico farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica en solución sólida descrita en el presente documento comprende un compuesto terapéutico, una mezcla de triglicéridos, una mezcla de monoglicéridos y trietanolamina, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica descrita en este documento comprende un compuesto terapéutico, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41 °C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18, MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo y trietanolamina, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
[0144] Una composición de solución sólida descrita en el presente documento, pero no reivindicada, comprende 1% a 55% en peso de compuesto terapéutico, 30% a 70% en peso de lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, 1% a 10% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente y del 1% al 55% de trietanolamina. En otros aspectos de esta realización, una composición de solución sólida comprende del 5% al 50% en peso de compuesto terapéutico, del 30% al 60% en peso de lípidos sólidos o grasas duras a temperatura ambiente, del 1% al 7% en peso de lípido líquido a temperatura ambiente y del 5% al 50% de una trietanolamina.
[0145] En una realización, una composición farmacéutica que comprende a) uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que comprende 5% a 55% en peso de la composición farmacéutica; b) uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente que son sólidos a 20°C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, teniendo el uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente un punto de fusión de 40°C a 50°C y comprenden uno o más glicerolípidos; c) uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente que son líquidos a 20°C que comprenden del 1% al 30% en peso de la composición farmacéutica, comprendiendo el uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrolizadas; d) uno o más agentes estabilizantes, comprendiendo el uno o más agentes estabilizantes un polímero de glicol líquido; donde el uno o más glicerolípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbono de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbono de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados ácidos grasos insaturados que tienen cada uno una longitud de carbono de C12-C24, y en los que la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30°C o superior y uno o más agentes neutralizantes, pero no comprende un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
[0146] También se describe en el presente documento composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de un individuo con una inflamación crónica. El tratamiento con las composiciones farmacéuticas de la invención comprende el paso de administrar a un individuo que lo necesite una composición farmacéutica descrita en este documento, en donde la administración reduce un síntoma asociado con la inflamación crónica, tratando así al individuo.
[0147] Los aspectos de la presente memoria descriptiva describen, en parte, una composición en solución sólida descrita en el presente documento para su uso en el tratamiento de la inflamación crónica.
[0148] Los aspectos de la presente memoria descriptiva describen, en parte, el uso de una composición en solución sólida descrita en el presente documento para el tratamiento de la inflamación crónica.
[0149] Los aspectos de la presente memoria descriptiva describen composiciones farmacéuticas de la invención para tratar a un individuo que padece una inflamación crónica. Como se usa en este documento, el término "tratar" se refiere a reducir o eliminar en un individuo un síntoma clínico de una inflamación crónica; o retrasar o prevenir en un individuo la aparición de un síntoma clínico de una inflamación crónica. Por ejemplo, el término "tratar" puede significar reducir un síntoma de una condición caracterizada por una inflamación crónica, por ejemplo, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 35%, al menos un 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90% en al menos el 95% o al menos el 100%. Los síntomas reales asociados con la inflamación crónica son bien conocidos y pueden ser determinados por un experto en la técnica teniendo en cuenta factores, que incluyen, entre otros, la ubicación de la inflamación crónica, la causa de la inflamación crónica, la gravedad de la inflamación crónica, y/o el tejido u órgano afectado por la inflamación crónica. Los expertos en la técnica conocerán los síntomas o indicadores apropiados asociados con un tipo específico de inflamación crónica y sabrán cómo determinar si un individuo es un candidato para el tratamiento como se describe en el presente documento.
[0150] Síntomas de la inflamación crónica incluyen, sin limitación, edema, hiperemia, eritema, hematomas, sensibilidad, rigidez, hinchazón, fiebre, escalofríos, congestión nasal, la cabeza tapada, problemas respiratorios, retención de líquidos, coágulos de sangre, pérdida de apetito, aumento de frecuencia cardíaca, formación de granulomas, fibrinosa, pus, líquido seroso no viscoso o úlcera y dolor. Los síntomas reales asociados con una inflamación crónica son bien conocidos y pueden ser determinados por un experto en la técnica teniendo en cuenta factores, que incluyen, entre otros, la ubicación de la inflamación, la causa de la inflamación, la gravedad de la inflamación, el tejido u órgano afectado y el trastorno asociado.
[0151] Los patrones específicos de la inflamación crónica se ven durante las situaciones particulares que surgen en el cuerpo, tales como cuando la inflamación se produce en una superficie epitelial, o bacterias piógenas están involucradas. Por ejemplo, la inflamación granulomatosa es una inflamación que resulta de la formación de granulomas que surgen de un número limitado pero diverso de enfermedades, que incluyen, sin limitación, tuberculosis, lepra, sarcoidosis y sífilis. La inflamación purulenta es una inflamación que produce una gran cantidad de pus, que consiste en neutrófilos, células muertas y líquido. La infección por bacterias piógenas como los estafilococos es característica de este tipo de inflamación. La inflamación serosa es una inflamación que resulta de un derrame abundante de líquido seroso no viscoso, comúnmente producido por las células mesoteliales de las membranas serosas, pero que puede derivar del plasma sanguíneo. Las ampollas cutáneas ejemplifican este patrón de inflamación. La inflamación ulcerosa es una inflamación resultante de la pérdida necrótica de tejido de la superficie epitelial, exponiendo las capas inferiores y formando una úlcera.
[0152] Un síntoma de inflamación crónica puede asociarse con un grupo grande, sin relación de trastornos que subyacen a una variedad de enfermedades y trastornos. El sistema inmunológico a menudo está involucrado con trastornos inflamatorios crónicos, demostrados tanto en reacciones alérgicas como en algunas miopatías, con muchos trastornos del sistema inmunológico que provocan una inflamación anormal. Las enfermedades no inmunes con orígenes etiológicos en procesos inflamatorios crónicos incluyen cáncer, aterosclerosis y cardiopatía isquémica. Los ejemplos no limitantes de trastornos que presentan inflamación crónica como síntoma incluyen, sin limitación, acné, reflujo ácido/acidez, degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), alergia, rinitis alérgica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, apendicitis, arteritis, artritis, asma, aterosclerosis, trastornos autoinmunes, balanitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, penfigoide bulloso, quemadura, bursitis, cáncer, paro cardíaco, carditis, enfermedad celíaca, celulitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cirrosis, colitis, insuficiencia cardíaca congestiva, conjuntivitis, cistitis inducida por ciclofosfamida, fibrosis quística, cistitis, resfriado común, dacrioadenitis, demencia, dermatitis, dermatomiositis, diabetes, neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, úlcera diabética, eczema, enfermedad del sistema digestivo, enfisema, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibromialgia, fibrosis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, glomerulonefritis, glositis, enfermedad cardíaca, disfunción de la válvula cardíaca, hepatitis, enfermedad por hiperlipidetonitis supurativa, enfermedad de Huntington, pancreatitis hiperlipidémica, hipertensión, ileítis, infección, enfermedad inflamatoria intestinal, cardiomegalia inflamatoria, neuropatía inflamatoria, resistencia a la insulina, cistitis intersticial, nefritis intersticial, iritis, isquemia, cardiopatía isquémica, queratitis, queratoconjuntivitis, laringitis, nefritis lúpica, mastitis, mastoiditis, meningitis, síndrome metabólico (síndrome X), una migraña, esclerosis múltiple, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, esteatohepatitis no alcohólica, obesidad, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteocondritis, osteopenia, osteomielitis, osteoporosis, osteitis, otitis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, parotiditis, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pericarditis, peritonitis, faringitis, flebitis, pleuritis, neumonitis, nefritis poliquística, proctitis, prostatitis, psoriasis, pulpitis, pielonefritis, pileflebitis, insuficiencia renal, lesión por reperfusión, retinitis, fiebre reumática, rinitis, salpingitis, sarcodenitis, sarcodenitis colon espástico, estenosis, estomatitis, accidente cerebrovascular, complicación quirúrgica, sinovitis, tendinitis, tendinosis, tenosinovitis, tromboflebitis, amigdalitis, trauma, traumatismo craneoencefálico, rechazo de trasplante, trigonitis, tuberculosis, tumor, uretritis, ursitis, uveítis, vaginitis, vasculitis y vulvitis. Véase también, Eric R. First, Application of Botulinum Toxin to the Management of Neurogenic Inflammatory Disorders, patente de EE. UU. 6,063,768.
[0153] En una realización, una inflamación crónica comprende una inflamación del tejido. La inflamación de los tejidos es una inflamación crónica que se limita a un tejido u órgano en particular. En un aspecto de esta realización, una inflamación de tejido comprende, por ejemplo, una inflamación de la piel, una inflamación de los músculos, una inflamación de los tendones, una inflamación de los ligamentos, una inflamación de los huesos, una inflamación del cartílago, una inflamación de los pulmones, una inflamación del corazón, una inflamación del hígado, una inflamación del páncreas, inflamación de los riñones, inflamación de la vejiga, inflamación del estómago, inflamación intestinal, inflamación de las neuronas e inflamación del cerebro.
[0154] En otra realización, una inflamación crónica comprende una inflamación sistémica. Aunque los procesos involucrados son idénticos a la inflamación de los tejidos, la inflamación sistémica no se limita a un tejido en particular, sino que de hecho abruma al cuerpo, involucrando el endotelio y otros sistemas de órganos. Cuando se debe a una infección, se aplica el término sepsis, y los términos bacteriemia se aplican específicamente a la sepsis bacteriana y viremia específicamente a la sepsis viral. La vasodilatación y la disfunción orgánica son problemas graves asociados con una infección generalizada que puede provocar un shock séptico y la muerte.
[0155] En otra realización, una inflamación crónica comprende una artritis. La artritis incluye un grupo de afecciones que involucran daño a las articulaciones del cuerpo debido a la inflamación de la membrana sinovial que incluyen, sin limitación, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondiloartropatías como espondilitis anquilosante, artritis reactiva (síndrome de Reiter), artritis psoriásica, artritis enteropática, artritis asociada con enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Whipple y enfermedad de Behcet, artritis séptica, gota (también conocida como artritis gotosa, sinovitis cristalina, artritis metabólica), pseudogota (enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio) y enfermedad de Still. La artritis puede afectar una sola articulación (monoartritis), dos a cuatro articulaciones (oligoartritis) o cinco o más articulaciones (poliartritis) y puede ser una enfermedad autoinmune o no autoinmune.
[0156] En otra realización, una inflamación crónica comprende un trastorno autoinmune. Las enfermedades autoinmunitarias se pueden dividir en general en trastornos autoinmunitarios sistémicos y específicos de órganos, según las principales características clínico-patológicas de cada enfermedad. Las enfermedades autoinmunes sistémicas incluyen, sin limitación, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia, artritis reumatoide y polimiositis. Las enfermedades autoinmunes locales pueden ser endocrinológicas (diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, etc.), dermatológicas (pénfigo vulgar), hematológicas (anemia hemolítica autoinmune), neurales (esclerosis múltiple) o pueden afectar prácticamente a cualquier masa circunscrita de tejido corporal. Los tipos de trastornos autoinmunes incluyen, sin limitación, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, alergia o sensibilidad, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS), artritis, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, pancreatitis autoinmune, penfigoide bulloso, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diabetes mellitus tipo 1 (IDDM), endometriosis, fibromialgia, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), tiroiditis de Hashimoto, hidradenitis supurativa, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal, cistitis intersticial, lupus (incluido el lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso inducido por fármacos, nefritis lúpica, lupus neonatal, lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso cutáneo subagudo, esclerosis múltiple) y lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis, miopatías, narcolepsia, neuromiotonía, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, cirrosis biliar primaria, encefalomielitis diseminada recurrente (encefalomielitis diseminada multifásica), fiebre reumática, esquizofrenia, esclerodermia, síndrome de Sjogren, tenosinovitis, vasculitis y vitíligo. Véase Pamela D. Van Schaack y Kenneth L. Tong, Treatment of Autoimmune Disorder with a Neurotoxin, publicación de patente de EE. UU. 2006/138059.
[0157] En otra realización, una inflamación crónica comprende una miopatía. Las miopatías se producen cuando el sistema inmunológico ataca de forma inapropiada componentes del músculo, lo que provoca inflamación en el músculo. Una miopatía incluye una miopatía inflamatoria y una miopatía autoinmune. Las miopatías incluyen, sin limitación, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión y polimiositis.
[0158] En otra realización, una inflamación crónica comprende una vasculitis. La vasculitis es un grupo variado de trastornos que se caracterizan por la inflamación de la pared de un vaso que incluye vasos linfáticos y vasos sanguíneos como venas (flebitis), arterias (arteritis) y capilares debido a la migración de leucocitos y el daño resultante. La inflamación puede afectar los vasos sanguíneos de cualquier tamaño, en cualquier parte del cuerpo. Puede afectar arterias y/o venas. La inflamación puede ser focal, lo que significa que afecta una única ubicación dentro de un vaso; o puede estar muy extendido, con áreas de inflamación diseminadas por un órgano o tejido en particular, o incluso afectando a más de un sistema de órganos en el cuerpo. Las vasculitis incluyen, sin limitación, enfermedad de Buerger (tromboangitis obliterante), vasculitis cerebral (vasculitis del sistema nervioso central), arteritis de Churg-Strauss, crioglobulinemia, vasculitis crioglobulinémica esencial, arteritis de células gigantes (temporal), vasculitis de golfista, púrpura de Henoch-Schonlein, vasculitis de hipersensitividad (vasculitis alérgica), enfermedad de Kawasaki, poliarteritis/poliangeítis microscópica, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática (PMR), vasculitis reumatoide, arteritis de Takayasu, granulomatosis de Wegener y vasculitis secundaria a trastornos del tejido conectivo como lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatosa (AR) policondritis recidivante, enfermedad de Behget u otros trastornos del tejido conectivo, vasculitis secundaria a infección viral.
[0159] En otra realización, una inflamación crónica comprende un trastorno de la piel. Los trastornos de la piel incluyen, sin limitación, acné, que incluye acné vulgar, femigoide bulloso, dermatitis, que incluye dermatitis atópica y dermatitis actínica crónica, un eczema como el eczema atópico, eczema de contacto, eczema xerótico, dermatitis seborreica, dishidrosis, eczema discoide, eczema venoso, dermatitis herpetiforme, neurodermatitis y autoeczematización, y dermatitis statis, hidradenitis supurativa, liquen plano, psoriasis incluyendo psoriasis en placa, psoriasis ungueal, psoriasis guttata, psoriasis del cuero cabelludo, psoriasis inversa, psoriasis pustulosa, artrodermis y psoriasis rosácea, psoriasis pustulosa incluida la morfea.
[0160] En otra realización, una inflamación crónica comprende un trastorno gastrointestinal. Un trastorno gastrointestinal incluye, sin limitación, enfermedad del intestino irritable, una enfermedad inflamatoria del intestino que incluye la enfermedad de Crohn y una colitis ulcerosa como proctitis ulcerosa, colitis del lado izquierdo, pancolitis y colitis fulminante.
[0161] En otra realización, una inflamación crónica comprende una enfermedad cardiovascular. Cuando el colesterol LDL se incrusta en las paredes arteriales, puede provocar una respuesta inmunitaria. La inflamación crónica eventualmente puede dañar las arterias, lo que puede hacer que estallen. La enfermedad cardiovascular es cualquiera de una serie de enfermedades específicas que afectan al corazón mismo y/o al sistema de vasos sanguíneos, especialmente a las venas y arterias que van hacia y desde el corazón. Hay más de 60 tipos de trastornos cardiovasculares que incluyen, sin limitación, hipertensión, endocarditis, miocarditis, disfunción de la válvula cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, afecciones cardíacas diabéticas, inflamación de los vasos sanguíneos como arteritis, flebitis, vasculitis; enfermedad arterial oclusiva como arteriosclerosis y estenosis, cardiomegalia inflamatoria, una enfermedad arterial periférica; un aneurisma; una embolia; una disección; un pseudoaneurisma; una malformación vascular; un nevo vascular; una trombosis; una trombflebitis; a venas varicosas; un golpe. Los síntomas de un trastorno cardiovascular que afecta al corazón incluyen, entre otros, dolor en el pecho o malestar en el pecho (angina), dolor en uno o ambos brazos, el hombro izquierdo, el cuello, la mandíbula o la espalda, dificultad para respirar, mareos, latidos cardíacos más rápidos, náuseas, latidos cardíacos anormales, sensación de fatiga. Los síntomas de un trastorno cardiovascular que afecta al cerebro incluyen, sin limitación, entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado del cuerpo, confusión repentina o dificultad para hablar o comprender el habla, dificultad repentina para ver en uno o ambos ojos, mareos repentinos, dificultad para caminar o pérdida del equilibrio o la coordinación, dolor de cabeza repentino severo sin causa conocida. Los síntomas de un trastorno cardiovascular que afecta a las piernas, la pelvis y/o el brazo incluyen, sin limitación, claudicación, que es un dolor, o calambre en los músculos y sensación de frío o entumecimiento en los pies o en los dedos de los pies, especialmente por la noche.
[0162] En otra realización, una inflamación crónica comprende un cáncer. La inflamación orquesta el microambiente alrededor de los tumores, contribuyendo a la proliferación, supervivencia y migración. Por ejemplo, la inflamación fibrinosa es el resultado de un gran aumento de la permeabilidad vascular que permite que la fibrina pase a través de los vasos sanguíneos. Si está presente un estímulo procoagulante apropiado, como las células cancerosas, se deposita un exudado fibrinoso. Esto se ve comúnmente en las cavidades serosas, donde la conversión del exudado fibrinoso en una cicatriz puede ocurrir entre las membranas serosas, lo que limita su función. En otro ejemplo, un cáncer es un cáncer inflamatorio como un cáncer inflamatorio impulsado por NF-kB.
[0163] En otra realización, una inflamación crónica comprende una inflamación farmacológicamente inducida. Se sabe que ciertos medicamentos o compuestos químicos exógenos afectan la inflamación. Por ejemplo, la deficiencia de vitamina A provoca un aumento de la respuesta inflamatoria. Ciertas drogas ilícitas como la cocaína y el éxtasis pueden ejercer algunos de sus efectos perjudiciales al activar factores de transcripción íntimamente relacionados con la inflamación (por ejemplo, NF-kB).
[0164] En otra realización, una inflamación crónica comprende una infección. Un organismo infeccioso puede escapar de los confines del tejido inmediato a través del sistema circulatorio o linfático, donde puede extenderse a otras partes del cuerpo. Si un organismo no está contenido por las acciones de la inflamación aguda, puede acceder al sistema linfático a través de los vasos linfáticos cercanos. Una infección de los vasos linfáticos se conoce como linfangitis y la infección de un ganglio linfático se conoce como linfadenitis. Un patógeno puede acceder al torrente sanguíneo a través del drenaje linfático hacia el sistema circulatorio. Las infecciones incluyen, sin limitación, cistitis bacteriana, encefalitis bacteriana, influenza pandémica, encefalitis viral y hepatitis viral (A, B y C).
[0165] En otra realización, una inflamación crónica comprende una lesión de tejidos o de órganos. Las lesiones de tejidos u órganos incluyen, sin limitación, una quemadura, una laceración, una herida, un pinchazo o un traumatismo.
[0166] En otra realización, una inflamación crónica comprende un rechazo del trasplante. El rechazo del trasplante ocurre cuando el cuerpo del receptor del trasplante no acepta un órgano o tejido trasplantado porque el sistema inmunológico del receptor ataca al órgano o tejido trasplantado. Una respuesta inmune adaptativa, el rechazo del trasplante está mediado por mecanismos inmunes (anticuerpos) mediados por células T y humorales. El rechazo de un trasplante se puede clasificar como un rechazo hiperagudo, un rechazo agudo o un rechazo crónico. El rechazo crónico de un órgano o tejido trasplantado se produce cuando el rechazo se debe a una respuesta inmunitaria e inflamatoria crónica poco conocida contra el tejido trasplantado. También se incluye en el término "rechazo de trasplante" una enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La EICH es una complicación común del trasplante alogénico de médula ósea en donde las células inmunitarias funcionales de la médula trasplantada reconocen al receptor como "extraño" y montan un ataque inmunológico. También puede tener lugar en una transfusión de sangre en determinadas circunstancias. La EICH se divide en formas aguda y crónica. La GVHD aguda y crónica parece involucrar diferentes subconjuntos de células inmunes, diferentes perfiles de citocinas, dianas del huésped algo diferentes y responden de manera diferente al tratamiento.
[0167] En otra realización, una inflamación crónica comprende una enfermedad inflamatoria mediada por Th1. En un sistema inmunológico que funciona bien, una respuesta inmunitaria debería dar como resultado una respuesta Th1 proinflamatoria bien equilibrada y una respuesta Th2 antiinflamatoria adecuada para abordar el desafío inmunológico. En términos generales, una vez que se inicia una respuesta proinflamatoria Th1, el cuerpo confía en la respuesta antiinflamatoria invocada por una respuesta Th2 para contrarrestar esta respuesta Th1. Esta respuesta contraactiva incluye la liberación de citocinas de tipo Th2 como, por ejemplo, IL-4, IL-5 e IL-13 que están asociadas con la promoción de IgE y respuestas eosinofílicas en la atopía, y también IL-10, que tiene una respuesta antiinflamatoria. Una enfermedad inflamatoria mediada por Th1 implica una respuesta proinflamatoria excesiva producida por las células Th1 que conduce a una inflamación crónica. La enfermedad mediada por Th1 puede ser inducida viral, bacteriana o químicamente (por ejemplo, ambientalmente). Por ejemplo, un virus que causa la enfermedad mediada por Th1 puede causar una infección crónica o aguda, que puede causar un trastorno respiratorio o influenza.
[0168] En otra realización, una inflamación crónica comprende una inflamación neurogénica crónica. La inflamación neurogénica crónica se refiere a una respuesta inflamatoria iniciada y/o mantenida a través de la liberación de moléculas inflamatorias como SP o CGRP que se liberan de las terminales nerviosas sensoriales periféricas (es decir, una función eferente, en contraste con la señalización aferente normal a la médula espinal en estos nervios). La inflamación neurogénica crónica incluye tanto la inflamación primaria como la inflamación neurogénica secundaria. Como se usa en el presente documento, el término inflamación neurogénica "primaria" se refiere a la inflamación del tejido (síntomas inflamatorios) que se inicia o resulta de la liberación de sustancias de las terminales nerviosas sensoriales primarias (tales como fibras delta C y A). Como se usa en este documento, el término "inflamación neurogénica secundaria" se refiere a la inflamación del tejido iniciada por fuentes no neuronales (por ejemplo, extravasación del lecho vascular o derivado del intersticio del tejido, como de mastocitos o células inmunes) de mediadores inflamatorios, como péptidos o citocinas, que estimulan las terminales nerviosas sensoriales y provocan la liberación de mediadores inflamatorios de los nervios. El efecto neto de ambas formas (primaria y secundaria) de inflamación neurogénica crónica es tener un estado inflamatorio que se mantiene mediante la sensibilización de los nervios sensoriales periféricos. fibras nerviosas. La consecuencia fisiológica de la inflamación neurogénica crónica resultante depende del tejido en cuestión, produciendo, por ejemplo, dolor cutáneo (alodinia, hiperalgesia), dolor articular y/o artritis, dolor y disfunción visceral, disfunción pulmonar (asma, EPOC) y disfunción de la vejiga (dolor, vejiga hiperactiva).
[0169] Se administra una composición o compuesto a un individuo. El individuo es típicamente un ser humano. Típicamente, cualquier individuo que es un candidato para un tratamiento de la inflamación crónica convencional es un candidato para un tratamiento de la inflamación crónica descrita en este documento. La evaluación preoperatoria generalmente incluye una historia clínica y un examen físico de rutina, además de un consentimiento informado completo que revela todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento.
[0170] Una composición farmacéutica descrita en este documento puede comprender un compuesto terapéutico en una cantidad terapéuticamente efectiva. Como se usa en este documento, el término "cantidad efectiva" es sinónimo de "cantidad terapéuticamente efectiva", "dosis efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" y cuando se usa en referencia al tratamiento de una inflamación crónica se refiere a la dosis mínima de un compuesto terapéutico divulgado aquí necesario para lograr el efecto terapéutico deseado e incluye una dosis suficiente para reducir un síntoma asociado con una inflamación crónica. La eficacia de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento para tratar una inflamación crónica se puede determinar observando una mejora en un individuo basándose en uno o más síntomas clínicos y/o indicadores fisiológicos asociados con la afección. Una mejora en una inflamación crónica también puede estar indicada por una menor necesidad de una terapia concurrente.
[0171] La cantidad eficaz apropiada de un compuesto terapéutico descrito en la presente para ser administrado a un individuo para una inflamación crónica en particular puede ser determinada por una persona de experiencia ordinaria en la técnica teniendo en cuenta factores, incluyendo, sin limitación, el tipo de inflamación crónica, la ubicación de la inflamación crónica, la causa de la inflamación crónica, la gravedad de la inflamación crónica, el grado de alivio deseado, la duración del alivio deseado, el compuesto terapéutico particular utilizado, la velocidad de excreción del compuesto terapéutico utilizado, la farmacodinámica del compuesto terapéutico utilizado, la naturaleza de los otros compuestos que se incluirán en la composición, la formulación particular, la vía particular de administración, las características particulares, antecedentes y factores de riesgo del paciente, tales como, por ejemplo, edad, peso, salud general y similares, o cualquier combinación de los mismos. Además, cuando se usa la administración repetida de un compuesto terapéutico, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico dependerá además de factores, que incluyen, sin limitación, la frecuencia de administración, la vida media del compuesto terapéutico o cualquier combinación de los mismos. Un experto en la técnica sabe que una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento puede extrapolarse a partir de ensayos in vitro y estudios de administración in vivo utilizando modelos animales antes de la administración a seres humanos.
[0172] En aspectos de esta realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico descrito en este documento reduce un síntoma asociado con una inflamación crónica por, por ejemplo, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 100%. En otros aspectos de esta realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico descrito en este documento reduce un síntoma asociado con una inflamación crónica en, por ejemplo, como máximo un 10%, como máximo 15%, como máximo 20%, como máximo 25%, como máximo 30%, como máximo 35%, como máximo 40%, como máximo 45%, como máximo 50%, como máximo 55%, como máximo 60%, como máximo 65%, como máximo 70%, como máximo 75%, como máximo 80%, como máximo 85%, como máximo 90%, como máximo 95% o como máximo 100%. En otros aspectos más de esta realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico descrito en este documento reduce un síntoma asociado con una inflamación crónica en, por ejemplo, 10% al 100%, 10% al 90%, 10% al 80%, 10% al 70%, del 10% al 60%, del 10% al 50%, del 10% al 40%, del 20% al 100%, del 20% al 90%, del 20% al 80%, del 20% al 20%, del 20% al 60%, del 20% al 50%, del 20% al 40%, del 30% al 100%, 30% al 90%, 30% al 80%, 30% al 70%, 30% al 60% o 30% al 50%.
[0173] En otros aspectos de esta realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico descrito en la presente invención generalmente está en el intervalo de 0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. En aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en este documento puede ser, por ejemplo, al menos 0,001 mg/kg/día, al menos 0,01 mg/kg/día, al menos 0,1 mg/kg/día, al menos 1,0 mg/kg/día, al menos 5,0 mg/kg/día, al menos 10 mg/kg/día, al menos 15 mg/kg/día, al menos 20 mg/kg/día, al menos 25 mg/kg/día, al menos 30 mg/kg/día, al menos 35 mg/kg/día, al menos 40 mg/kg/día, al menos 45 mg/kg/día, o al menos 50 mg/kg/día. En otros aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en este documento puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 0,001 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 40 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 45 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, 0,001 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 0,001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. En otros aspectos más de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en este documento puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 0,01 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 15 mg/día. kg/día, 0,01 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día hasta 35 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día hasta 40 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día hasta 45 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día hasta 50 mg/kg/día, 0,01 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 0,01 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. En otros aspectos más de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en el presente documento puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 40 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 45 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, 0,1 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 0,1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día.
[0174] En otros aspectos de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico según la invención puede ser en el intervalo de, por ejemplo, 1 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 40 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 45 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, 1 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. En otros aspectos más de esta realización, una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico descrito en este documento puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 5 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 15 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 25 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 35 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 40 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 45 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, o 5 mg/kg/día a 100 mg/kg/día.
[0175] La dosificación puede ser de una sola dosis o acumulativa (dosificación en serie) y puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de una inflamación crónica puede comprender una administración única de una dosis eficaz de una composición farmacéutica descrita en el presente documento. Alternativamente, el tratamiento de una inflamación crónica puede comprender múltiples administraciones de una dosis eficaz de una composición farmacéutica llevadas a cabo durante un rango de períodos de tiempo, como, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, una vez cada pocos días o una vez a la semana. El momento de la administración puede variar de un individuo a otro, dependiendo de factores tales como la gravedad de los síntomas de un individuo. Por ejemplo, una dosis eficaz de una composición farmacéutica descrita en el presente documento se puede administrar a un individuo una vez al día durante un período de tiempo indefinido, o hasta que el individuo ya no requiera terapia. Una persona con experiencia normal en la técnica reconocerá que el estado del individuo puede controlarse durante el transcurso del tratamiento y que la cantidad eficaz de una composición farmacéutica descrita en el presente documento que se administra puede ajustarse en consecuencia.
[0176] Diversas vías de administración pueden ser útiles para la administración de un compuesto terapéutico descrito en este documento, de acuerdo con un método de tratamiento de una inflamación crónica descrito en este documento. Una composición farmacéutica se puede administrar a un individuo por cualquiera de una variedad de medios dependiendo, por ejemplo, del tipo de inflamación crónica que se va a tratar, la ubicación de la inflamación crónica que se va a tratar, el compuesto o composición terapéutica específica utilizada, o otro compuesto que se incluirá en la composición, y la historia, los factores de riesgo y los síntomas del individuo. Como tal, las vías de administración tópica, enteral o parenteral pueden ser adecuadas para el tratamiento de una inflamación crónica descrita en este documento y tales vías incluyen la administración local y sistémica de un compuesto o composición terapéutica descritos en este documento. Las composiciones que comprenden un solo compuesto terapéutico descrito en este documento, o dos o más compuestos terapéuticos descritos en este documento están destinadas para uso inhalado, tópico, intranasal, sublingual, inyección, infusión, instilación, rectal y/o vaginal, pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido para la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
[0177] En una realización, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica que comprende un agente terapéutico compuesto descrito en el presente documento da como resultado una bio-distribución del compuesto terapéutico diferente que una bio-distribución de compuesto terapéutico incluido en la misma composición farmacéutica, excepto sin un adyuvante descrito en este documento.
[0178] En otra realización, tras la administración a un individuo, un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica según la invención se entrega a un macrófago. Los macrófagos son uno de los tipos de células clave que se cree que participan en el control de la respuesta inflamatoria. El alto nivel resultante de un compuesto terapéutico que tiene actividad antiinflamatoria presente en los macrófagos da como resultado un tratamiento clínicamente eficaz de la inflamación crónica. En un aspecto de esta realización, tras la administración a un individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra preferentemente a un macrófago. En otro aspecto de esta realización, tras la administración a un individuo, un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en este documento se administra sustancialmente a un macrófago. En otro aspecto más de esta realización, tras la administración a un individuo, la cantidad de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en este documento administrada a un macrófago es, por ejemplo, al menos el 5%, al menos el 10%, al menos el 15%, al menos al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 100% de la cantidad total del compuesto terapéutico contenido en la composición farmacéutica administrada. En otros aspectos más de esta realización, tras la administración a un individuo, la cantidad de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en este documento administrada a un macrófago está en un intervalo de, por ejemplo, 5% a 100%, 10% a 100%, 15% a 100%, 20% a 100%, 25% a 100%, 30% a 100%, 35% a 100%, 40% a 100%, 45% a 100%, 50% a 100%, 5% al 90%, del 10% al 90%, del 15% al 90%, del 20% al 90%, del 25% al 90%, del 30% al 90%, del 35% al 90%, del 40% al 90%, del 45% al 90%, 50% a 90%, 5% a 80%, 10% a 80%, 15% a 80%, 20% a 80%, 25% a 80%, 30% a 80%, 35% a 80%, 40% a 80%, 45% a 80%, 50% a 80%, 5% a 70%, 10% a 70%, 15% a 70%, 20% a 70%, 25% a 70%, 30% al 70%, 35% al 70%, 40% al 70%, 45% al 70% o 50% al 70% de la cantidad total del compuesto terapéutico contenido en la composición farmacéutica administrada.
[0179] En otra realización, tras la administración a un individuo, un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica según la invención se entrega a una célula dendrítica. Las células dendríticas son uno de los tipos de células clave que se cree que coordinan la interacción entre la inmunidad innata y adaptativa. El alto nivel resultante de un compuesto terapéutico que tiene actividad anti-dolor presente en las células dendríticas da como resultado un tratamiento clínicamente eficaz de la inflamación crónica. En un aspecto de esta realización, tras la administración a un individuo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra preferentemente a una célula dendrítica. En otro aspecto de esta realización, tras la administración a un individuo, un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en este documento se administra sustancialmente a una célula dendrítica. En otro aspecto más de esta realización, tras la administración a un individuo, la cantidad de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en este documento a una célula dendrítica es, por ejemplo, al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, o al menos 100% de la cantidad total del compuesto terapéutico contenido en la composición farmacéutica administrada. En otros aspectos más de esta realización, tras la administración a un individuo, la cantidad de un compuesto terapéutico de la composición farmacéutica descrita en este documento administrada a una célula dendrítica está en un intervalo de, por ejemplo, 5% a 100%, 10% a 100%., 15% a 100%, 20% a 100%, 25% a 100%, 30% a 100%, 35% a 100%, 40% a 100%, 45% a 100%, 50% a 100%, 5% a 90%, 10% a 90%, 15% a 90%, 20% a 90%, 25% a 90%, 30% a 90%, 35% a 90%, 40% a 90%, 45% a 90%, 50% a 90%, 5% a 80%, 10% a 80%, 15% a 80%, 20% a 80%, 25% a 80%, 30% a 80%, 35% a 80%, 40% a 80%, 45% a 80%, 50% a 80%, 5% a 70%, 10% a 70%, 15% a 70%, 20% a 70%, 25% a 70%, 30% a 70%, 35% a 70%, 40% a 70%, 45% a 70% o 50% a 70% de la cantidad total del compuesto terapéutico contenido en la composición farmacéutica administrada.
[0180] En otra realización, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica descrita aquí reduce la irritación gástrica. En un aspecto de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce sustancialmente la irritación gástrica. En otra realización más, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica descrita en este documento reduce la irritación gástrica cuando se compara con la misma composición farmacéutica descrita en este documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En un aspecto de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento reduce sustancialmente la irritación gástrica cuando se compara con la misma composición farmacéutica descrita en este documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento reduce la irritación gástrica en, por ejemplo, al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 100%. En otros aspectos más de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento reduce la irritación gástrica en un intervalo de, por ejemplo, 5% al 100%, 10% al 100%, 15% al 100%, 20% al 100%, 25% al 100%, 30% al 100%, 35% al 100%, 40% al 100%, 45% al 100%, 50% al 100%, 5% al 90%, 10% al 90%, 15% al 90%, 20% al 90%, 25% al 90%, 30% al 90%, 35% al 90%, 40% al 90%, 45% al 90%, 50% al 90%, 5% al 80%, 10% al 80%, 15% al 80%, 20% al 80%, 25% al 80%, 30% al 80%, 35% al 80%, 40% al 80%, 45% al 80%, 50% al 80%, 5% al 70%, 10% al 70%, 15% al 70%, 20% al 70%, 25% al 70%, 30% al 70%, 35% al 70%, 40% al 70%, Del 45% al 70% o del 50% al 70%.
[0181] En otra realización, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica descrita aquí reduce la irritación intestinal. En un aspecto de esta realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento reduce sustancialmente la irritación intestinal. En otra realización más, tras la administración a un individuo, una composición farmacéutica descrita en este documento reduce la irritación intestinal cuando se compara con la misma composición farmacéutica descrita en este documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En un aspecto de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento reduce sustancialmente la irritación intestinal cuando se compara con la misma composición farmacéutica descrita en este documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento reduce la irritación intestinal en, por ejemplo, al menos 5%, al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 100% en comparación con la misma composición farmacéutica descrita en el presente documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos más de esta realización, una composición farmacéutica descrita en este documento reduce la irritación intestinal en, por ejemplo, 5% al 100%, 10% al 100%, 15% al 100%, 20% al 100%, 25% al 100%, 30% al 100%, 35% al 100%, 40% al 100%, 45% al 100%, 50% al 100%, 5% al 90%, 10% al 90%, 15% al 90%, 20% al 90%, del 25% al 90%, del 30% al 90%, del 35% al 90%, del 40% al 90%, del 45% al 90%, del 50% al 90%, del 5% al 80%, del 10% al 80%, 15% al 80%, 20% al 80%, 25% al 80%, 30% al 80%, 35% al 80%, 40% al 80%, 45% al 80%, 50% al 80%, 5% al 70%, 10% al 70%, 15% al 70%, 20% al 70%, 25% al 70%, 30% al 70%, 35% al 70%, 40% al 70%, 45% al 70%, o del 50% al 70% en comparación con la misma composición farmacéutica descrita en este documento, excepto sin el adyuvante farmacéuticamente aceptable.
[0182] Una composición farmacéutica descrita en este documento también se puede administrar a un individuo en combinación con otros compuestos terapéuticos para aumentar el efecto terapéutico global del tratamiento. El uso de múltiples compuestos para tratar una indicación puede aumentar los efectos beneficiosos al tiempo que reduce la presencia de efectos secundarios.
EJEMPLOS
[0183] Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para fines ilustrativos a fin de facilitar una comprensión más completa de la materia descrita. Estos ejemplos no deben interpretarse para limitar ninguna de las realizaciones descritas en la presente memoria descriptiva, incluidas las que pertenecen a las composiciones farmacéuticas, los métodos para preparar composiciones farmacéuticas o los métodos o usos para tratar una inflamación crónica o una enfermedad asociada con la inflamación crónica. Los ejemplos que comprenden todas las características enumeradas en la reivindicación 1 son de acuerdo con la invención.
Ejemplo 1
Calorimetría diferencial de barrido
[0184] Este ejemplo ilustra la formulación de la composición farmacéutica de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende un compuesto terapéutico.
[0185] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento se utilizó el siguiente procedimiento general. Se mezclaron todos los ingredientes, excepto el lípido sólido a temperatura ambiente. Esta mezcla se calentó a una temperatura en el intervalo de 50°C a 60°C con agitación para disolver el compuesto terapéutico creando así una solución. A continuación, se añadió el lípido sólido a temperatura ambiente a la solución y la mezcla se agitó hasta que se incorporó. A continuación, se dejó solidificar la mezcla enfriando a temperatura ambiente. En la Tabla 1 se muestran formulaciones representativas que contienen varios compuestos terapéuticos.
Figure imgf000032_0001
[0186] A continuación, se dejó solidificar la mezcla por enfriamiento a temperatura ambiente. Las composiciones solidificadas se evaluaron luego por apariencia y por calorimetría diferencial de barrido (DSC).
[0187] Durante el curso del análisis mediante DSC, se observó una tendencia general en donde una formulación que solidificó con un aspecto turbio formó una composición sólida clásica que tiene una estructura cristalina, mientras que una que solidificó con una apariencia clara sugirió una composición de la solución sólida que tiene una estructura amorfa. Además, las composiciones solidificadas con una apariencia clara que luego se volvieron a fundir sin que apareciera un precipitado eran indicativas de una composición en solución sólida que tenía una estructura amorfa.
[0188] Usando los ensayos de apariencia visual y de refundición, se accedió a un gran número de formulaciones para obtener una composición en solución sólida. Una formulación que no pudo formar un sólido o que formó un sólido con un aspecto turbio no se analizó ni se desechó más. De manera similar, las formulaciones no se analizaron y descartaron adicionalmente si se formaba un precipitado después de la refundición de composiciones solidificadas con un aspecto claro. Las formulaciones que formaron un sólido transparente también se analizaron posteriormente mediante DSC.
[0189] Los datos para las formulaciones representativas de ibuprofeno que solidifican con un aspecto claro se muestran en la FIG. 1. El análisis de DSC reveló que los componentes individuales presentaban picos bien definidos y nítidos. Por ejemplo, el ibuprofeno poseía un rango de punto de fusión bien definido de 75°C a 78°C (Figura 1A). De manera similar, un lípido sólido o grasa dura a temperatura ambiente, como GELUCIRE® 43/01, tenía un punto de fusión bien definido en el intervalo de 41°C a 45°C (Figura 1B). Estos rangos de temperatura de punto de fusión bien definidos y nítidos son indicativos de una composición en una fase de transición sólida clásica que tiene una estructura cristalina bien definida. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, tienen un punto de fusión por debajo de 20°C. Por ejemplo, MAISINE® 35-1 tiene un intervalo de temperatura de punto de fusión de 14°C a 16°C y PEG 400 tiene un intervalo de temperatura de punto de fusión de 4°C a 8°C.
[0190] Inesperadamente, cuando un vehículo que comprende un lípido sólido de temperatura ambiente (grasa dura), un líquido lipídico a temperatura ambiente y un agente estabilizante se examinaron por DSC, apareció un nuevo pico de temperatura de punto de fusión. Por ejemplo, además del pico GELUCIRE® 43/01 de 41°C a 45°C, el análisis DSC identificó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 38°C (Figura 1C). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01, 14°C a 16°C para MAISINE® 35-1 y 4°C a 8°C para PEG 400. Estos resultados indican que una parte de la composición se estaba formando en una fase de solución sólida en lugar de una fase sólida clásica.
[0191] Sorprendentemente, la formulación que comprende el compuesto terapéutico con este vehículo exhibieron un amplio intervalo de fusión con un diferente punto de fusión de los componentes individuales (Figuras 1D-1H). Además, no se detectaron picos relacionados con el compuesto terapéutico solo o con la grasa dura sola. Por ejemplo, el ibuprofeno tiene un intervalo de temperatura de punto de fusión de 75°C a 78°C, GELUCIRE® 43/01 tenía un punto de fusión de 41°C a 45°C, MAISINE® 35-1 tiene una temperatura de punto de fusión de 14°C a 16°C, y el PEG400 tiene una temperatura de punto de fusión de 4°C a 8°C. Sin embargo, una formulación que comprende estos componentes da como resultado una composición con un punto de fusión de entre 35°C y 40°C, dependiendo de las cantidades y proporciones utilizadas. En una fase mixta clásica de distintos componentes sólidos, cada pico individual se habría resuelto, es decir, 75°C a 78°C para ibuprofeno, 41°C a 45°C y GELUCIRE® 43/01. Este no fue el caso, estos picos desaparecieron por completo. La presencia de un único nuevo pico de punto de fusión, y la desaparición concomitante de los picos de punto de fusión de los componentes individuales, para la composición solidificada indica que se formó una nueva estructura de solución sólida de compuesto terapéutico y lípido sólido a temperatura ambiente (grasa dura).
Ejemplo 2
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprenden Arteméter
[0192] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende Arteméter.
[0193] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando arteméter, se realizó el método siguiente. 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41 °C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y 0,5 ml de tributirina (como lípido líquido a temperatura ambiente) a un recipiente y se calentó entre 40°C y 50°C con agitación hasta que se incorporaron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron 40 mg de Arteméter a 0,8 ml de esta mezcla incorporada y se agitó hasta que se disolvió. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0194] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 35°C a 40°C (Figura 2). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 86°C a 90°C para Arteméter. La tributirina es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende arteméter.
Ejemplo 3
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprenden aspirina
[0195] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende aspirina.
[0196] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando aspirina, se realizó el método siguiente. Se añadieron 120 mg de aspirina y 0,5 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentó de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadió 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18. y revuelva hasta que se incorpore. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0197] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 35°C a 40°C (Figura 3). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 138°C a 140°C para la aspirina. El éster dimetílico de isosorbida es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende aspirina.
Ejemplo 4
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprenden dantroleno
[0198] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende dantroleno.
[0199] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando dantroleno, se realizó el método siguiente. Añadir 232,7 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar de 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Añadir 250,2 mg de sal sódica de dantroleno y 20 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizador) al ácido esteárico fundido y revuelva hasta lograr una consistencia uniforme. A esta solución se le añadió 20,02 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18. y revolvió hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0200] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 34°C a 39°C (Figura 4). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), ácido esteárico es 70°C y 279°C a 280°C para Dantroleno. El éster dimetílico de isosorbida es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende dantroleno.
[0201] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando dantroleno, se realizó el método siguiente. Añadir 309,8 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar de 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Agregue 59,6 mg de sal de dantroleno sódico al ácido esteárico derretido y revuelva hasta lograr una consistencia uniforme. Añada 0,75 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizador) y agite la mezcla hasta que todos los componentes se hayan disuelto. A esta solución se le añadió 760,3 mg de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41 °C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y revolviendo hasta incorporar. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende dantroleno.
[0202] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando dantroleno, se realizó el método siguiente. Añadir 250,2 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar de 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Agregue 50,3 mg de sal de dantroleno sódico al ácido esteárico derretido y revuelva hasta lograr una consistencia uniforme. Añada 5,0 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) y agite la mezcla hasta que se disuelvan todos los componentes. A esta solución se le añadió 5,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y revolviendo hasta incorporar. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende dantroleno.
[0203] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando dantroleno, se realizó el método siguiente. Añadir 225,0 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar de 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Agregue 25,1 mg de sal sódica de dantroleno al ácido esteárico derretido y revuelva hasta lograr una consistencia uniforme. Añada 2,0 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) y agite la mezcla hasta que se disuelvan todos los componentes. A esta solución se le añadieron 2,07 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y revolviendo hasta incorporar. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende dantroleno.
[0204] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando dantroleno, se realizó el método siguiente. Añadir 224,9 mg de ácido esteárico (como agente neutralizante) a un recipiente y calentar de 70°C a 75°C con agitación hasta que se derrita. Agregue 25,1 mg de sal sódica de dantroleno al ácido esteárico derretido y revuelva hasta lograr una consistencia uniforme. Añada 0,75 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizador) y agite la mezcla hasta que todos los componentes se hayan disuelto. A esta solución se le añadió 304,1 mg de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y revolviendo hasta incorporar. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con un aspecto claro y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende dantroleno.
Ejemplo 5
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprenden Diclofenac
[0205] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende diclofenaco.
[0206] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando Diclofenac, se realizó el método siguiente. Se añadieron 119 mg de diclofenaco, 1,0 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,3 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentó a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadió 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18. y se revolvió hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0207] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 35°C a 40°C (Figura 5). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 157°C a 158°C para Diclofenac. MAISINE® 35-1 y el éster dimetílico de isosorbida son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende diclofenaco.
Ejemplo 6
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprenden fenofibrato
[0208] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende fenofibrato.
[0209] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento utilizando fenofibrato, se realizó el método siguiente. 400 mg de fenofibrato y 4,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadieron a un recipiente y se calentaron de 45°C a 55°C con agitación hasta que se incorporaron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron 0,76 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a esta mezcla y se agitaron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y se enfrió a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0210] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo amplio intervalo de temperatura de punto de fusión de 34°C a 39°C (Figura 6). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 80°C a 85°C para Fenofibrate. El éster dimetílico de isosorbida es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende fenofibrato.
Ejemplo 7
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprenden Gemifibrozil
[0211] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento comprende Gemifibrozil.
[0212] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando Gemifibrozil, se realizó el siguiente método. Se añadieron 1 g de gemifibrozil, 0,9 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,4 ml de PEG 400 (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadieron 1,9 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Gemifibrozil.
[0213] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando Gemifibrozil, se realizó el siguiente método. Se añadieron a un recipiente 1 g de gemifibrozil y 7,5 g de manteca de cacao, un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tenía un punto de fusión de entre 34°C y 38°C y que comprendía una mezcla de triglicéridos saturados C16-C18 y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se incorporaron todos los componentes de la mezcla. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Gemifibrozil.
Ejemplo 8
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprende ibuprofeno
[0214] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende ibuprofeno.
[0215] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando el ibuprofeno, se realizó el método siguiente. Se añadieron 1 g de sal sódica de ibuprofeno, 0,9 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,4 ml de PEG 400 a un recipiente calentado de 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se disolvieron. 1,9 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41 °C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadió a esta solución y se revolvió hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0216] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo amplio intervalo de temperatura de punto de fusión de 32°C a 44°C (Figura 1D). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
[0217] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando el ibuprofeno, se realizó el método siguiente. Se añadieron 1 g de sal sódica de ibuprofeno, 0,5 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,4 ml de PEG 400 a un recipiente calentado de 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se disolvieron. 2,3 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadió a esta solución y se revolvió hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0218] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 43°C (Figura 1E). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
[0219] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando el ibuprofeno, se realizó el método siguiente. Se añadieron 1 g de sal sódica de ibuprofeno, 0,2 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,4 ml de PEG 400 a un recipiente calentado de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. 2,6 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadió a esta solución y se revolvió hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0220] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo amplio intervalo de temperatura de punto de fusión de 32°C a 42°C (Figura 1F). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41 °C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
[0221] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando el ibuprofeno, se realizó el método siguiente. Se añadieron 5 g de sal sódica de ibuprofeno, 9,5 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 1,0 ml de PEG 400 a un recipiente calentado de 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se disolvieron. 4,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadió a esta solución y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0222] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 38°C (Figura 1G). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
[0223] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando el ibuprofeno, se realizó el método siguiente. Se añadieron 5 g de sal sódica de ibuprofeno, 6,5 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 1,5 ml de PEG 400 a un recipiente calentado de 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se disolvieron. Se añadieron a esta solución 6,5 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y revolvió hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0224] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 42°C (Figura 1H). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 75°C a 78°C para Ibuprofeno. MAISINE® 35-1 y PEG 400 son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
[0225] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando el ibuprofeno, se realizó el método siguiente. Se añadieron 1 g de sal sódica de ibuprofeno, 0,9 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente), 0,4 ml de PEG 400 y 0,3 ml de propilenglicol a un recipiente calentado de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadieron 1,9 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41 °C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
[0226] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando el ibuprofeno, se realizó el método siguiente. Se añadieron 5 g de ácido libre de ibuprofeno, 5 g de sal sódica de ibuprofeno, 8 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente), 3 ml de PEG 400 y 1 ml de propilenglicol a un recipiente calentado de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. 19 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende a esta solución se le añadió una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y se agitó hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende ibuprofeno.
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprenden Lidocaína
[0227] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende lidocaína.
[0228] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando lidocaína, se realizó el método siguiente. Se añadieron 200 mg de base de lidocaína y 2,0 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentó de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadieron 8,8 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41 °C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0229] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis DSC indicó un nuevo intervalo de temperatura de punto de fusión amplio de 34°C a 40°C (Figura 7). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCiRe® 43/01 (Gattefosse) y 66°C a 69°C para lidocaína. El éster dimetílico de isosorbida es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende lidocaína.
[0230] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando lidocaína, se realizó el método siguiente. Se añadieron 250,1 mg de base de lidocaína y 1,74 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentó de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadieron 8,72 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41 °C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0231] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando lidocaína, se realizó el método siguiente. Se añadieron 500,4 mg de base de lidocaína y 1,74 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentó de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadieron 8,5 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41 °C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0232] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando lidocaína, se realizó el método siguiente. Se añadieron 250,4 mg de base de lidocaína y 0,87 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentó de 50°C a 60°C con agitación hasta que se incorporaron todos los componentes de la mezcla. Por separado, se añadieron 250,1 mg de prilocaína HCl base, 0,13 ml de trietanolamina (como agente neutralizante) y 0,87 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron de 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla fueron incorporados. Las mezclas de lidocaína y prilocaína se combinaron y se calentaron entre 50°C y 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes. Se añadieron a esta solución 8,49 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
Ejemplo 10
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprende Nabumetona
[0233] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento comprende Nabumetona.
[0234] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando nabumetona, se realizó el siguiente método. Se añadieron 126 mg de nabumetona y 0,5 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente), a un recipiente y se calentó de 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla se disolvieron. 1,0 g de Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como la lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadió a esta solución y se revolvió hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0235] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 35°C a 40°C (Figura 8). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 80°C a 81°C para Nabumetona. MAISINE® 35-1 es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Nabumetona.
Ejemplo 11
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprende Naproxeno
[0236] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende Naproxeno.
[0237] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento mediante el uso de Naproxeno, se realizó el método siguiente. Se añadieron 250,1 mg de Naproxeno y 0,75 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente), a un recipiente y se calentó de 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla estuvieron disueltos. 750,9 mg Gelucire® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41°C a 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, se añadió a esta solución y se revolvió hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Naproxeno.
[0238] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando el Naproxeno, se realizó el método siguiente. Se añadieron 650,5 mg de Naproxeno y 1,2 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente), a un recipiente y se calentaron de 50°C a 60°C con agitación hasta que todos los componentes de la mezcla estuvieron disueltos. A esta solución se le añadieron 1,234 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0239] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 30°C a 39°C (Figura 9). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse) y 153°C a 154°C para Naproxeno. MAISINE® 35-1 es un líquido a temperatura ambiente y, como tal, tiene un punto de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Naproxeno.
Ejemplo 12
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprenden Pentoxifilina
[0240] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento comprende pentoxifilina.
[0241] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando pentoxifilina, se realizó el siguiente método. Se añadieron 208 mg de pentoxifilina, 1,0 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 0,2 ml de éster dimetílico de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentó a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadió 1,0 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y se revolvió hasta que se incorporó. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende pentoxifilina.
Ejemplo 13
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprende Salbutamol
[0242] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende Salbutamol.
[0243] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando Salbutamol, se realizó el método siguiente. 61 mg de Salbutamol, 0,6 ml de Maisine® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (tal como el lípido líquido a temperatura ambiente), 1,0 ml de isosorbida de dimetilo éter (como agente estabilizante), y 1,0 ml de etanol absoluto (como agente estabilizante) se añadieron a un recipiente y se calentaron de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron a esta solución 10 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41 °C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0244] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 32°C a 40°C (Figura 10). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para GeLu CIRE® 43/01 (Gattefosse) y 157°C a 158°C para Salbutamol. MAISINE® 35-1, dimetiléter de isosorbida y etanol absoluto son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, todos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Salbutamol.
Ejemplo 14
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprende Salmeterol
[0245] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento comprende Salmeterol.
[0246] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando Salmeterol, se realizó el método siguiente. Se añadieron 11 mg de xinafoato de Salmeterol, 1,0 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 1,0 ml de etanol absoluto (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentaron a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadieron 2,04 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0247] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 34°C a 43°C (Figura 11). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para Ge Lu CIRE® 43/01 (Gattefosse) y 137°C a 138°C para Salmeterol. MAISINE® 35-1 y el etanol absoluto son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Salmeterol.
Ejemplo 15
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprende Simvastatina
[0248] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende Simvastatina.
[0249] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando Simvastatina, se realizó el método siguiente. Se añadieron 200 mg de Simvastatina y 2,5 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) a un recipiente y se calentaron de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron a esta solución 5 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividieron en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0250] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo amplio intervalo de temperatura de punto de fusión de 32°C a 42°C (Figura 12). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para Ge Lu CIRE® 43/01 (Gattefosse) y 135°C a 138°C para Simvastatina. MAISINE® 35-1 y el etanol absoluto son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Simvastatina.
Ejemplo 16
Composiciones farmacéuticas de solución sólida que comprende Telmisartan
[0251] Este ejemplo ilustra cómo hacer una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento que comprende telmisartán.
[0252] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando Telmisartan, se realizó el siguiente método. Se añadieron 60,1 mg de telmisartán y 2,0 ml de dimetiléter de isosorbida (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentó de 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. A esta solución se le añadieron 2,03 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión entre 41°C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes. La formulación solidificó con una apariencia clara y se volvió a fundir sin formar un precipitado. Estos resultados indican que se formó una formulación de solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Telmisartan.
[0253] Para preparar una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento usando Telmisartan, se realizó el siguiente método. Se añadieron 160,2 mg de telmisartán, 1,0 ml de MAISINE® 35-1 (Gattefosse), un monolinoleato de glicerilo (como lípido líquido a temperatura ambiente) y 1,0 ml de etanol absoluto (como agente estabilizante) a un recipiente y se calentó a 50°C a 60°C con agitación hasta que se disolvieron todos los componentes de la mezcla. Se añadieron 2,03 g de GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), un sólido ceroso (como lípido sólido a temperatura ambiente) que tiene un punto de fusión de entre 41 °C y 45°C y que comprende una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18, a este solución y se revolvieron hasta que se incorporaron. La mezcla calentada se enfrió luego de 37°C a 40°C y se dividió en alícuotas vertiéndola en moldes y enfriando a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla puede enfriarse a temperatura ambiente y luego recalentarse posteriormente de 40°C a 45°C para dividirla en alícuotas en moldes.
[0254] La formulación se solidificó con una apariencia clara. Además, el análisis de DSC indicó un nuevo rango amplio de temperatura de punto de fusión de 34°C a 43°C (Figura 13). Este intervalo de temperatura era diferente al de los componentes individuales solamente: 41°C a 45°C para Ge Lu CIRE® 43/01 (Gattefosse) y 261°C a 263°C para Telmisartan. MAISINE® 35-1 y el etanol absoluto son líquidos a temperatura ambiente y, como tales, ambos tienen puntos de fusión por debajo de 20°C. Estos resultados indican que se formó una formulación en solución sólida como se describe en el presente documento que comprende Telmisartan.
Ejemplo 17
Experimento de captación de macrófagos
[0255] Este ejemplo ilustra que una composición farmacéutica de solución sólida descrita en este documento se dirige preferentemente a un compuesto terapéutico para el sistema inmunológico.
[0256] Los cultivos de línea celular de monocitos U937 se cultivaron en RPMI-1640 suplementado con 10% suero de ternero fetal (FCS) hasta que las células alcanzaron 90% de monocapa confluente. A continuación, estas células se trataron con PMA y se incubaron en una incubadora a 37°C bajo dióxido de carbono al 5% hasta que las células se diferenciaron en macrófagos. Se lavaron monocapas de macrófagos con medio fresco y luego se agregaron 3 ml de una de las siguientes soluciones de prueba: A) formulación de solución sólida como se describe en este documento que comprende ibuprofeno, GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), MAISINE® 35-1 (Gattefosse) y PEG 400; B) formulación líquida descrita en el presente documento que comprende ibuprofeno, aceite de colza y etanol; C) ácido libre de ibuprofeno; y D) vehículo sin compuesto terapéutico. Después de la incubación durante 45 minutos, se retiraron los sobrenadantes de la solución de prueba y se guardaron para su análisis, y luego las células se lavaron en PBS varias veces y se lisaron usando dos ciclos de congelación por congelación. La concentración de compuesto terapéutico presente en la solución de prueba, el sobrenadante de la solución de prueba y las fracciones de lisis celular se midieron mediante HPLC. El porcentaje de compuesto terapéutico absorbido por los macrófagos se calculó usando la siguiente fórmula: % de compuesto terapéutico adsorbido = 100 x (masa de compuesto recuperada del lisado celular)/(masa de compuesto administrada en la solución de prueba - masa de compuesto recuperada del sobrenadante de la solución de prueba). Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación. Estos resultados indican que la absorción media de un compuesto terapéutico por los macrófagos aumenta un 550% o más usando las formulaciones de las composiciones farmacéuticas actualmente reivindicadas con respecto a las composiciones no formuladas de esta manera.
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Ejemplo 18
Modelo animal para erosión intestinal
[0257] Para evaluar si una composición farmacéutica descrita en este documento reduce la irritación gástrica, se realizaron experimentos utilizando un modelo murino de erosión intestinal.
[0258] Ratas Sprague-Dawley se dividieron en siete grupos experimentales que contienen cinco animales cada uno. Después de ayunar durante la noche, los animales fueron expuestos a uno de siete tratamientos diferentes. El grupo A fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral metilcelulosa al 1%/polisorbato 80 al 0,5% únicamente como vehículo. El grupo B fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral disolvente/vehículo adyuvante solamente (alimentación por sonda de etanol al 10% y aceite de linaza al 90%). El grupo C fue un control en donde a cada ratón se le administró 150 mg/kg de aspirina por vía oral. El grupo D fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral 100 mg/kg de ibuprofeno suspendido en metilcelulosa al 1%/polisorbato 80 al 0,5%. El grupo E fue el grupo experimental en donde se le administró a cada ratón una composición farmacéutica descrita en el presente documento (BC1054-100) que comprende 100 mg/kg de ibuprofeno, etanol al 10% y aceite de linaza al 90%. El grupo F fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral 100 mg/kg de ibuprofeno suspendido en metilcelulosa al 1%/polisorbato 80 al 0,5%. El grupo G fue el grupo experimental en donde a cada ratón se le administró una composición farmacéutica descrita en este documento (BC1054-200) que comprende 200 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol y 90% de aceite de linaza. Los animales se sacrificaron 4 horas después del tratamiento y se examinaron los estómagos para determinar el grado de hemorragia y la gravedad de las lesiones erosivas de la mucosa. La irritación gástrica se puntuó como sigue: 0, sin lesiones; 1, hiperemia; 2, una o dos lesiones leves; 3, más de dos lesiones leves o lesiones graves; y 4, lesiones muy graves. Una puntuación del 50% o más en relación con el Grupo C (grupo de control tratado con aspirina), que se estableció en 100%, se consideró una puntuación positiva para la irritación gástrica.
[0259] Los resultados se muestran en la Tabla 4. El Grupo D (100 mg/kg de grupo de control tratado con ibuprofeno) y el Grupo F (200 mg/kg de grupo de control tratado con ibuprofeno) produjeron lesiones gástricas que fueron 75% y 95%, respectivamente, graves como los inducidos por el Grupo C (grupo de control tratado con aspirina). Sin embargo, el Grupo E (grupo experimental tratado con BC1054-100) y el Grupo G (grupo experimental tratado con BC1054-200) produjeron lesiones gástricas que fueron 20% y 40%, respectivamente, tan graves como las asociadas con el Grupo C (grupo de control tratado con aspirina). Estos resultados demuestran que una composición farmacéutica descrita en el presente documento redujo el grado en donde un compuesto terapéutico puede causar lesiones en las mucosas y causar irritación gástrica.
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Modelo animal para la enfermedad inflamatoria intestinal
[0260] Para evaluar la eficacia de una composición farmacéutica descrita en este documento en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal enfermedad, se realizaron experimentos usando un modelo murino de colitis TBS-inducida.
[0261] Se dividieron ratones macho C57BI/6 (6-7 semanas de edad) en siete grupos experimentales que contenían al menos diez animales cada uno. El día 0, se indujo colitis en ratones de los grupos B-G mediante la administración intrarrectal de 100 pl de TNBS (4 mg) en etanol al 50% bajo anestesia con isoflurano. A los animales se les administró una o tres veces al día desde el día -1 hasta el día 5 con uno de siete tratamientos diferentes. El grupo A fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral únicamente vehículo de etanol. El grupo B fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral vehículo de metilcelulosa al 1% solamente. El grupo C fue un control en donde a cada ratón se le administró por vía oral disolvente/vehículo adyuvante solamente (alimentación por sonda de etanol al 10% y aceite de linaza al 90%). El grupo D fue un control en donde a cada ratón se le administraron por vía oral 3 mg/kg de prednisolona. El grupo E era un control en donde a cada ratón se le administraron por vía oral 20 mg/kg de ibuprofeno suspendido en metilcelulosa al 1% (1 ml/kg) (sin adyuvante). El grupo F fue el grupo experimental en donde a cada ratón se le administró una composición farmacéutica descrita en el presente documento (BC1054-20) que comprende 20 mg/kg de ibuprofeno, etanol al 10% y aceite de linaza al 90%. El grupo G fue el grupo experimental en donde a cada ratón se le administró una composición farmacéutica descrita en el presente documento (BC1054-30) que comprende 30 mg/kg de ibuprofeno, etanol al 10% y aceite de linaza al 90%. Todos los animales se pesaron diariamente y se evaluaron visualmente para detectar la presencia de diarrea y/o heces con sangre. El día 3 y el día 5 se evaluó la gravedad de la colitis en todos los animales usando videoendoscopia, donde se tomaron imágenes y un observador ciego puntuó visualmente la gravedad de la colitis en una escala de 0 a 4 como sigue: 0, normal; 1, pérdida de vascularización; 2, pérdida de vascularización y friabilidad; 3, friabilidad y erosiones; y 4, ulceraciones y sangrado. Después de la endoscopia el día 5, se sacrificaron los animales y se extrajo el colon y se midió su longitud y peso. Se obtuvieron muestras de suero y se fijó el colon en formalina al 10%. Se recogió un trozo adicional de tejido de colon, se pesó y se congeló instantáneamente en nitrógeno líquido.
[0262] Los resultados de estos experimentos se muestran en la Tabla 5. El Grupo B (grupo de control tratado con TNBS) mostró una diferencia estadísticamente significativa en el cambio medio de peso cuando se compara al Grupo A (grupo de control de etanol no tratado), todas las demás comparaciones de grupos no mostraron diferencias en el cambio de peso medio. El grupo B (grupo de control tratado con TNBS) mostró una disminución estadísticamente significativa en la longitud media del colon en comparación con el grupo A (grupo de control de etanol no tratado). Además, el Grupo D (grupo de control tratado con prednisolona), el Grupo F (grupo experimental tratado con BC1054-20) y el Grupo G (grupo experimental tratado con BC1054-30) mostraron un aumento estadísticamente significativo en la longitud media del colon en comparación con el Grupo B (grupo de control tratado con TNBS). Aunque el Grupo B (grupo de control tratado con TNBS) mostró un aumento estadísticamente significativo en el peso medio del colon en comparación con el Grupo A (grupo de control con etanol no tratado), todas las demás comparaciones de grupos no mostraron diferencias en el peso medio del colon. Con respecto a la puntuación de colitis por endoscopia, el Grupo D (grupo de control tratado con prednisolona) mostró una puntuación media de colitis reducida estadísticamente significativa tanto en el día 3 como en el día 5 en comparación con el Grupo B (grupo de control tratado con TNBS). De manera similar, tanto el Grupo F (grupo experimental tratado con BC1054-20) como el Grupo G (grupo experimental tratado con BC1054-30) mostraron una puntuación media de colitis reducida estadísticamente significativa el día 5 en comparación con el Grupo B (grupo de control tratado con grupo TNBS). Estos resultados indican que una composición farmacéutica descrita en el presente documento fue eficaz en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal.
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Ejemplo 20
Modelo animal para una artritis sistémica
[0263] Para evaluar la eficacia de una composición farmacéutica descrita en este documento en el tratamiento de la artritis, los experimentos se llevaron a cabo utilizando un modelo murino de artritis inducida por anticuerpo colágeno a (ACAIA) que imita una artritis sistémica como la artritis reumatoide.
[0264] Ratones macho BALB/c se dividieron en ocho grupos, conteniendo cada uno 10 animales. Para inducir síntomas artríticos, se inyectaron por vía intravenosa a ratones de los ocho grupos con 200 pl de una solución de anticuerpos que comprendía un cóctel de 2 mg de cuatro anticuerpos monoclonales a-colágeno II (ARTHRITOMAB™, MD Biosciences) el día 0 del estudio (inicio del estudio), seguido de mediante una inyección intraperitoneal de 200 pl de una solución que contiene 100 pg de lipopolisacárido (LPS) el día del estudio 3. Cada grupo se sometió diariamente a un tratamiento de control o de prueba administrado desde el día 0-11 de la siguiente manera: Los ratones del grupo 1 (1M) se trataron por vía oral con una preparación de vehículo que contiene 1 % de metilcelulosa administrada tres veces al día; los ratones del grupo 2 (2M) se trataron por vía intraperitoneal con una preparación de control positivo que contenía 10 mg/kg de etanercept (ENBREL®, Wyeth) administrado una vez al día; los ratones del grupo 3 (3M) se trataron por vía oral con una formulación líquida de prueba de 20 mg/kg que comprendía ibuprofeno y aceite de colza (BC1054 LF-RO) administrados una vez al día; los ratones del grupo 4 (4M) se trataron por vía oral con una formulación líquida de prueba de 20 mg/kg que comprendía ibuprofeno y aceite de colza (BC1054 LF-RO) administrados tres veces al día; los ratones del grupo 5 (5M) se trataron por vía oral con una formulación líquida de prueba de 20 mg/kg que comprendía ibuprofeno y un monolinoleato de glicerilo (MAISINE® 35-1, Gattefosse) (BC1054 LF-MA) administrado tres veces al día; Los ratones del grupo 6 (6M) se trataron por vía oral con una formulación sólida de prueba de 20 mg/kg que comprendía ibuprofeno y aceite de teobroma (BC1054 LF-TO) administrados tres veces al día; los ratones del grupo 7 (7M) se trataron por vía oral con una preparación de control 1 que comprendía 20 mg/kg de ibuprofeno administrado tres veces al día; y los ratones del Grupo 8 (8M) se trataron por vía oral con una formulación sólida de prueba de 20 mg/kg que comprendía ibuprofeno y un sólido ceroso que tenía un punto de fusión entre 37°C y 41°C y que comprendía una mezcla de triglicéridos saturados C10-C18 (GELUCIRE® 39/01, Gattefosse) (BC1054 LF-GE) administrados tres veces al día (Tabla 6). La dosis administrada se calculó partiendo del supuesto de que cada animal pesaba, en promedio, 20 g. Se administró un volumen fijo de 100 pl a cada ratón, excepto que a los animales que recibieron el control positivo (2M) se les administró 200 pl.
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[0265] El desarrollo artrítico y los exámenes clínicos se controlaron en todos los ratones el día 0 del estudio, poco antes de la inducción de la artritis y posteriormente en los días 3-7, 9, 10 y 12 del estudio (finalización del estudio). Para acceder al desarrollo artrítico, se obtuvieron tanto una puntuación de artritis como mediciones del grosor de la pata (pletismografía). La puntuación de la artritis se basó en la evaluación visual de las reacciones de la artritis utilizando una escala de 0 a 4 en orden ascendente de gravedad, con el grado 0 que indica que no hay reacción de la artritis; Grado 1 que indica enrojecimiento e hinchazón leves pero definidos del tobillo/muñeca o enrojecimiento e hinchazón aparentes limitados a dedos individuales, independientemente del número de dedos afectados; Grado 2 que indica enrojecimiento e hinchazón de moderados a severos del tobillo/muñeca; Grado 3 que indica enrojecimiento e hinchazón de toda la pata, incluidos los dedos; y Grado 4 que indica extremidad máximamente inflamada con afectación de múltiples articulaciones. El grosor de la pata se midió para ambas patas traseras justo por encima de la almohadilla del pie y por debajo del calcáneo usando un calibre de dial (Kroeplin, Munich, Alemania). Se determinaron los valores medios para las mediciones del grosor de la pata y, cuando fue apropiado, se aplicó el análisis de los datos mediante ANOVA con análisis post hoc de Tukey para determinar la importancia de los efectos del tratamiento.
[0266] Los exámenes clínicos incluyeron cambios en el peso corporal, estado de la piel, piel, ojos, membranas mucosas, presencia de secreciones y excreciones (por ejemplo, diarrea), y la actividad autónoma (por ejemplo, lagrimeo, salivación, piloerección, tamaño de la pupila, patrón respiratorio inusual). También se observaron cambios en la marcha, la postura y la respuesta al manejo, así como la presencia de comportamientos extraños, temblores, convulsiones, sueño y coma. El suero se recogió al finalizar el estudio.
[0267] La incidencia de artritis aumentó en todos los grupos desde el día 3. En los animales del Grupo 1M, la incidencia alcanzó su punto máximo el día 7 con 9/10 animales que mostraron reacciones de artritis que permanecieron relativamente constantes hasta el final del estudio. En ratones del Grupo 2M tratados con etanercept, la incidencia alcanzó su punto máximo el día 6 en 9/10 animales que mostraban signos, pero había disminuido a 1/10 el día 12. La incidencia máxima de artritis en los animales del Grupo 3M y del Grupo 4M que recibieron BC1054 LS-RO una o tres veces diariamente fue el día 7 (9/10 y 7/10 animales, respectivamente), y esto había disminuido a 4/10 ratones en ambos grupos el día 12. La incidencia de artritis alcanzó su punto máximo el día 6 en los animales del Grupo 5M que recibieron BC1054 LS- MA con 8/10 animales afectados, y la incidencia fluctuó entre 6 y 8 animales puntuados hasta el final del estudio. El día 6, 9/10 animales presentaron artritis en los animales del Grupo 6M que recibieron BC1054 SF-TO, pero esto también fluctuó y terminó en 7/10 el día 12. En el Grupo 7M tratado con ibuprofeno, se registró el pico de incidencia de artritis. el día 6 con 8/10 animales afectados, y esto se mantuvo relativamente constante hasta la finalización del estudio. Los ratones del grupo 8M que recibieron un BC1054 LS-GE mostraron una incidencia pico en el día 6 con 9/10 animales que presentan signos de artritis, pero esto había disminuido a 4/10 por día 12.
[0268] Los signos clínicos asociados con la administración de LPS desarrollada en todos los grupos después del refuerzo de LPS el día 3. Estos habían desaparecido en todos los grupos el día 12. No ocurrieron muertes durante este estudio o diferencias significativas en el peso corporal entre el grupo tratado con vehículo y los grupos tratados con el elemento de prueba.
[0269] Los resultados de espesor medio de la pata se dan en la Tabla 7. El espesor medio de la pata trasera en animales Grupo 1 M (con vehículo) fue 1,72 ± 0,01 en el día 0. El espesor aumentó y alcanzó su punto máximo en el día 9 en 2,33 ± 0,15, y terminó a las 2,17 ± 0,11 el día 12. En ratones del Grupo 2M tratados con etanercept, el grosor medio de la pata trasera comenzó en 1,70 ± 0,02 el día 0. Esto aumentó, alcanzando un máximo de 1,96 ± 0,05 el día 6 antes de volver a disminuir a 1,77 ± 0,02 el día 12. El tratamiento con etanercept dio como resultado una disminución significativa del volumen de la pata en comparación con los ratones de control positivo en los días 9, 10 y 12. En el Grupo 3M, que recibió BC1054 LS-RO una vez al día, el grosor de la pata trasera fue de 1,71 ± 0,02 en el día 0. En el día 7, la hinchazón en este grupo había alcanzado un máximo de 1,96 ± 0,05, donde permaneció relativamente constante a partir de entonces. Hubo reducciones significativas en la hinchazón media de las patas los días 6 y 9 después de la administración de BC1054 LS-RO. El grosor medio de la pata trasera en el Grupo 4M, que recibió BC1054 LS-RO tres veces al día, aumentó a 1,97 ± 0,08 el día 10 (de 1,70 ± 0,03 al día 0), desde el día 10 los volúmenes de las patas se mantuvieron relativamente constantes hasta el final del estudio. BC1054 LS-RO tres veces al día dio como resultado una reducción significativa del grosor medio de la pata en comparación con los ratones tratados con vehículo (Grupo 1M) los días 6, 7 y 9. Los ratones del grupo 5M tratados con BC1054 LS-MA tuvieron un volumen máximo de la pata el día 7 (1,97 ± 0,05 desde 1,69 ± 0,02 el día 0), este grupo había reducido significativamente las mediciones el día 6 y el día 9 en comparación con los animales del Grupo 1M tratados con vehículo. En los animales del Grupo 6M tratados con BC1054 LS-TO, el grosor medio de la pata trasera comenzó en 1,74 ± 0,01 el día 0. Esto aumentó a un pico de 2,05 ± 0,10 el día 7 antes de volver a disminuir a 1,94 ± 0,06 el día 12. Sin diferencias significativas se registraron entre los animales tratados con BC1054 LS-TO (Grupo 6M) y los tratados con vehículo de control (Grupo 1M). En el grupo que recibió ibuprofeno (Grupo 7M), el grosor de la pata trasera fue de 1,71 ± 0,02 el día 0. Para el día 7, la hinchazón en este grupo había alcanzado un máximo de 2,15 ± 0,10 antes de disminuir a 2,02 ± 0,08 el día 12. No se observaron diferencias significativas cuando este grupo se comparó con el grupo de control de vehículo 1M. Los animales del grupo 8M tratados con BC1054 LS-GE mostraron un ligero aumento en el grosor de la pata trasera de 1,72 ± 0,02 el día 0 a 1,85 ± 0,06 el día 7, esto se mantuvo relativamente constante terminando en 1,77 ± 0,03 el día 12. La administración de BC1054 LS-GE resultó en una reducción significativa de la hinchazón de las patas en los animales (Grupo 8M) en comparación con los controles de vehículo (Grupo 1M) en los días 6, 7, 9, 10 y 12.
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[0270] En vista de los hallazgos anteriores, se observó la actividad anti-artrítica significativa en los animales Grupo 3M que reciben una vez la administración diaria de BC1054 LS-RO, los animales de Grupo 4M que recibieron una administración tres veces al día de BC1054 LS-RO, los animales del grupo 5M que recibieron una administración tres veces al día de BC1054 LS-MA, y animales del grupo 8M que recibieron una administración tres veces al día de BC1054SF-GE.
Ejemplo 21
Estudios de casos para el tratamiento de la inflamación crónica
[0271] Una mujer de 47 años de edad fue diagnosticada con artritis reactiva en una rodilla se trató con una composición farmacéutica según la invención (BC1054) que comprende 20 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol, y 90% de aceite de colza (1200 mg al día) durante un período de 3 días y descubrió que la hinchazón y el dolor comenzaron a desaparecer después de 1 día y mejoraron completamente después de 3 días. Posteriormente se interrumpió el tratamiento ineficaz con ibuprofeno estándar. En un seguimiento de 3 meses, no se han observado signos de artritis reactiva.
[0272] Un hombre de 50 años de edad fue diagnosticado con un tobillo inflamado crónicamente después de una fractura de Maison Neuve en el tobillo. El paciente tomaba 30 mg de codeína con 500 mg de paracetamol dos veces al día, junto con 10 mg de diclofenaco tres veces al día durante 8 meses para controlar el dolor. Realizó un curso de 5 días de una composición farmacéutica descrita en este documento (BC1054) que comprende 20 mg/kg de ibuprofeno, etanol al 10% y aceite de colza al 90% (600 mg dos veces al día) y después de 2 días informó una mejora significativa en su dolor, y luego, después de 3 días, informó que el dolor estaba completamente controlado. Posteriormente ha dejado de tomar codeína, paracetamol y diclofenaco, y después de un seguimiento de 2 meses el paciente sigue sin dolor.
[0273] Una mujer de 33 años de edad diagnosticada de eczema relacionado con el estrés, tuvo un brote agudo de eczema moderado en los brazos y el pecho. Se administró una composición farmacéutica descrita en el presente documento (BC1054) que comprendía 20 mg/kg de ibuprofeno, etanol al 10% y aceite de colza al 90% (1200 mg de líquido) durante 7 días. Después de un par de horas, la lesión dejó de picar, después de 1 día se informó una mejora notable en la inflamación de la lesión. 2-3 días después, el eritema de las lesiones del eczema se había resuelto y después de 7 días las lesiones habían desaparecido por completo. En el pasado, el paciente había usado emolientes y cremas de hidrocortisona, lo que empeoraba las lesiones y a menudo conducía a un ciclo de antibióticos. La paciente comentó que su respuesta al tratamiento con BC1054 fue rápida y completa, y supuso una mejora notable con respecto a las terapias farmacológicas anteriores.
[0274] Un hombre de 85 años diagnosticado con artrosis reactiva, con marcada hinchazón y dolor intenso en ambas rodillas. Durante 1 año se le prescribió prednisolona y AINE para el control de la artritis sin efecto. Además, el paciente había tomado glucosamina a diario. A pesar de la considerable intervención farmacológica, el paciente sufría exacerbaciones periódicas que provocaban una considerable restricción de la movilidad. Al paciente se le administró un curso de 10 días de una composición farmacéutica descrita en este documento (BC1054) que comprende 20 mg/kg de ibuprofeno, etanol al 10% y aceite de colza al 90% (400 mg tres veces al día) y experimentó una mejora apreciable el día 3 y una completa resolución después de la finalización del curso. El paciente informó que su movilidad volvió a la normalidad y ha permanecido en remisión al mes de examen.
[0275] Un hombre de 38 años con artrosis reactiva en 1 rodilla, durante 6 meses (dolor e hinchazón). Durante ese período, el paciente había probado un amplio espectro de terapias farmacológicas: prednisolona, Humira y sulfasalazina, junto con AINE para controlar el dolor. Solo la sulfasalazina tuvo un efecto apreciable; sin embargo, al paciente no le gustaron los efectos secundarios, por lo que solicitó dejar la sulfasalazina. Después de 2 semanas de estar libre de sulfsalazina, el paciente experimentó un brote de artritis reactiva y comenzó un curso de 4 días de una composición farmacéutica descrita en este documento (BC1054) que comprende 20 mg/kg de ibuprofeno, etanol al 10% y aceite de colza al 90% (600 mg dos veces al día), experimentando una remisión completa de la artritis. Después de 2 semanas de estar libre de drogas, la artritis comenzó a exacerbarse nuevamente y el paciente fue sometido a otro tratamiento de 4 días con BC1054, nuevamente experimentando una remisión completa. Esta vez, la artritis volvió a estallar una semana después. Para tener en cuenta esto, al paciente se le administró un curso final de 10 días de BC1054. Posteriormente, la artritis permaneció en remisión durante 11 meses, según el último examen.
[0276] Un hombre de 49 años de edad fue diagnosticado de hipercolesterolemia (LDL de 4,35 mmol/L) se colocó en una composición farmacéutica según la invención (BC1054) que comprende 20 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol, y aceite de colza 90% (600 mg oferta) durante 7 días. Después de 5 días de tratamiento, los niveles de LDL del paciente se normalizaron a 3,89 mmol/L. La normalización del nivel de LDL persistió durante 2 meses después del cese de la dosificación de BC1054, según se determinó en el último examen.
[0277] A un hombre de 60 años de edad diagnósticado recientemente de hipercolesterolemia (LDL de 4,31 mmol/L) se le dio un curso de una composición farmacéutica descrita en este documento (BC1054) que comprende 20 mg/kg de ibuprofeno, 10% de etanol, y aceite de colza 90% (1200 mg de líquido) para reducir los niveles de LDL dentro del rango normal. Después de 5 días de tratamiento, los niveles de LDL de los pacientes se redujeron a 3,36 mmol/L. El paciente fue seguido durante 1 mes y su LDL permaneció dentro del rango normal, a pesar de que no hubo más dosis de BC1054.
Ejemplo 22
Tratamiento de la inflamación crónica
[0278] Una mujer de 62 años de edad se queja de rigidez de las articulaciones e hinchazón y se diagnostica con la artritis reumatoide. Un médico determina que la rigidez y la hinchazón de las articulaciones se deben a una inflamación crónica. La mujer es tratada por administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Alternativamente, la mujer es tratada por administración oral de una composición farmacéutica que comprende aspirina como se describe en el presente documento, tomada tres veces al día. Alternativamente, la mujer se trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Naproxeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Se controla el estado de la mujer y, después de aproximadamente 3 días de tratamiento, la mujer indica que se ha reducido la rigidez y la hinchazón de las articulaciones. En los controles de uno y tres meses, la mujer indica que sigue presentando una reducción de la rigidez de las articulaciones y la hinchazón en la zona tratada. Esta reducción de los síntomas de inflamación crónica indica un tratamiento exitoso con la composición farmacéutica descrita en este documento. Se utilizará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica descrita en el presente documento para tratar a un paciente que padece inflamación crónica asociada con cualquier monoartritis, oligoartritis o poliartritis, tal como, por ejemplo, osteoartritis, artritis idiopática juvenil, artritis séptica, una espondiloartropatía (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis reactiva (síndrome de Reiter), artritis psoriásica, artritis enteropática asociada con enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Whipple o enfermedad de Behcet), sinovitis, gota, pseudogota o enfermedad de Still, así como bursitis, fiebre reumática, o una tenosinovitis. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos tales como, por ejemplo, un AINE derivado de salicilato, un derivado de p-aminofenoles AINE, un derivado de ácido propiónico AINE, un derivado de ácido acético AINE, un derivado de ácido enólico AINE, un derivado de ácido fenámico AINE, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) o un fibrato, se formularán en una composición farmacéutica y se administrarán al paciente como se describe arriba.
[0279] Un hombre de 58 años de edad se queja de dificultad para respirar y es diagnosticado con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Un médico determina que la dificultad para respirar se debe a una inflamación crónica. Se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Alternativamente, se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende aspirina, tal como se describe en el presente documento, tomada tres veces al día. Alternativamente, el hombre es tratado mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Naproxeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Se monitorea la condición del hombre y después de aproximadamente 3 días de tratamiento, el hombre indica que hay una mejora en su capacidad para respirar. En los controles de uno y tres meses, el hombre indica que sigue mejorando la respiración. Esta reducción en un síntoma de inflamación crónica indica un tratamiento exitoso con la composición farmacéutica descrita en este documento. Se utilizará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica descrita en este documento para tratar a un paciente que padece inflamación crónica asociada con un asma, una bronquiolitis, una bronquitis, un enfisema, una laringitis, una faringitis, una pleuritis, una neumonitis, una rinitis, sinusitis o cualquier otro tipo de trastorno respiratorio crónico. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos tales como, por ejemplo, un derivado de salicilato AINE, un derivado de p-aminofenoles AINE, un derivado de ácido propiónico AINE, un derivado de ácido acético AINE, un derivado de ácido enólico AINE, un derivado de ácido fenámico AINE, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) o un fibrato, se formularán en una composición farmacéutica y se administrarán al paciente como se describió anteriormente.
[0280] Un hombre de 67 años se queja de dolor muscular y es diagnosticado con dermatomiositis. Un médico determina que el dolor se debe a una inflamación crónica. Se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Alternativamente, se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende aspirina, tal como se describe en el presente documento, tomada tres veces al día. Alternativamente, el hombre se trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Naproxeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Se monitorea la condición del hombre y después de aproximadamente 3 días de tratamiento, el hombre indica que el dolor se ha reducido. En los controles de uno y tres meses, el hombre indica que continúa teniendo un movimiento muscular mejorado y dolor reducido. Esta reducción en un síntoma de inflamación crónica indica un tratamiento exitoso con la composición farmacéutica aquí descrita. Se utilizará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica descrita en este documento para tratar a un paciente que padece inflamación crónica asociada con una miositis por cuerpos de inclusión, una miastenia grave, una polimiositis o cualquier otro tipo de miopatía inflamatoria, así como una fascitis, una fibrositis, una miositis, una neuromiotonía, una tendinosis o una tendinitis. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos tales como, por ejemplo, un derivado de salicilato AINE, un derivado de p-aminofenoles AINE, un derivado de ácido propiónico AINE, un derivado de ácido acético AINE, un derivado de ácido enólico AINE, un derivado de ácido fenámico AINE, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (CO), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) o un fibrato, se formularán en una composición farmacéutica y se administrarán al paciente, como se describió anteriormente.
[0281] Una mujer de 73 años de edad se queja de sibilancia cuando respira y se diagnostica con la arteritis de Churg-Strauss. Un médico determina que las sibilancias se deben a una inflamación crónica. La mujer es tratada por administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Alternativamente, la mujer es tratada por administración oral, una composición farmacéutica que comprende aspirina descrita aquí fue tomada diariamente tres veces en el presente documento. Alternativamente, la mujer se trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Naproxeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Se controla el estado de la mujer y después de aproximadamente 3 días de tratamiento, la mujer indica que ya no tiene sibilancias. En los controles de uno y tres meses, la mujer indica que todavía no tiene sibilancias al respirar. Esta reducción en un síntoma de inflamación crónica indica un tratamiento exitoso con la composición farmacéutica descrita en este documento. Se utilizará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica descrita en el presente documento para tratar a un paciente que padece inflamación crónica asociada con cualquier vasculitis, tal como, por ejemplo, una enfermedad de Buerger, una vasculitis cerebral, una crioglobulinemia, una vasculitis crioglobulinémica esencial, una arteritis de células gigantes, vasculitis de golfista, púrpura de Henoch-Schonlein, vasculitis por hipersensibilidad, enfermedad de Kawasaki, poliarteritis/poliangeítis microscópica, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática (PMR), vasculitis reumatoide, arteritis de Takayasu o granulomatosis de Wegeneritis, así como arteritis, carditis, endocarditis, enfermedad cardíaca, hipertensión arterial, cardiomegalia inflamatoria, cardiopatía isquémica, miocarditis, pericarditis, flebitis, pileflebitis o tromboflebitis. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos tales como, por ejemplo, un derivado de salicilato AINE, un derivado de p-aminofenoles AINE, un derivado de ácido propiónico AINE, un derivado de ácido acético AINE, un derivado de ácido enólico AINE, un derivado de ácido fenámico AINE, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) o un fibrato, se formularán en una composición farmacéutica y se administrarán al paciente como se describió anteriormente.
[0282] Un varón de 37 años se queja de enrojecimiento de la piel y se diagnostica con la rosácea. Un médico determina que el enrojecimiento se debe a una inflamación crónica. Se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Alternativamente, se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende aspirina, tal como se describe en el presente documento, tomada tres veces al día. Alternativamente, el hombre se trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Naproxeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Se controla el estado del hombre y, después de unos 3 días de tratamiento, el hombre indica que se ha reducido el enrojecimiento de la piel. En los controles de uno y tres meses, el hombre indica que continúa teniendo un tono de piel mejorado y un enrojecimiento reducido. Esta reducción en un síntoma de inflamación crónica indica un tratamiento exitoso con la composición farmacéutica aquí descrita. Se utilizará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica descrita en este documento para tratar a un paciente que sufre de inflamación crónica asociada con un acné, una cervicitis, una dermatitis, un eczema (incluyendo un eczema atópico, un eczema de contacto, un eczema xerótico, una dermatitis seborreica, una dishidrosis, un eczema discoide, un eczema venoso, una dermatitis herpetiforme, una neurodermatitis o una autoeczematización), una endometritis, una gingivitis, una glositis, una hidradenitis supurativa, una queratitis, una queratoconjuntivitis, una mastitis psoriasis (incluyendo psoriasis en placa, psoriasis ungueal, psoriasis guttata, psoriasis del cuero cabelludo, psoriasis inversa, psoriasis pustulosa o psoriasis eritrodermis), esclerodermia, dermatitis statis, estomatitis, amigdalitis, vaginitis, vitiligo o vulvitis. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos tales como, por ejemplo, un derivado de salicilato AINE, un derivado de p-aminofenoles AINE, un derivado de ácido propiónico AINE, un derivado de ácido acético AINE, un derivado de ácido enólico AINE, un derivado de ácido fenámico AINE, un inhibidor no selectivo de ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 (COX 2) o un fibrato, se formularán en una composición farmacéutica y se administrarán al paciente como se describe arriba.
[0283] Una mujer 33 años de edad se queja de dolor abdominal y diarrea y se le diagnosticó la enfermedad de Crohn. Un médico determina que el dolor abdominal y la diarrea se deben a una inflamación crónica. La mujer es tratada por administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Alternativamente, la mujer es tratada por administración oral de una composición farmacéutica que comprende aspirina como se describe en el presente documento, tomada tres veces al día. Alternativamente, la mujer se trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Naproxeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Se controla el estado de la mujer y después de unos 3 días de tratamiento la mujer indica que hay una reducción del dolor abdominal y que ya no tiene diarrea. En los controles de uno y tres meses, la mujer indica que sigue teniendo menos dolor abdominal y diarrea. Esta reducción en un síntoma de inflamación crónica indica un tratamiento exitoso con la composición farmacéutica descrita en este documento. Se utilizará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica descrita en este documento para tratar a un paciente que padece inflamación neurogénica asociada con cualquier enfermedad inflamatoria intestinal, como, por ejemplo, una colitis ulcerosa (que incluye proctitis ulcerosa, colitis del lado izquierdo, pancolitis y colitis fulminante), cualquier enfermedad del intestino irritable, así como colitis, enteritis, enterocolitis, gastritis, gastroenteritis, síndrome metabólico (síndrome X), colon espástico o cualquier otro trastorno gastrointestinal. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos tales como, por ejemplo, un derivado de salicilato AINE, un derivado de p-aminofenoles AINE, un derivado de ácido propiónico AINE, un derivado de ácido acético AINE, un derivado de ácido enólico AINE, un derivado de ácido fenámico AINE, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) o un fibrato, se formularán en una composición farmacéutica y se administrarán al paciente como se describió anteriormente.
[0284] Un hombre de 46 años se queja de fiebre, dolores en las articulaciones y fatiga, y es diagnosticado con lupus eritematoso sistémico. Un médico determina que estos síntomas se deben a una inflamación crónica. Se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Alternativamente, el hombre es tratado mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende aspirina como se describe en el presente documento, tomada tres veces al día. Alternativamente, el hombre se trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Naproxeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Se monitorea la condición del hombre y después de aproximadamente 3 días de tratamiento el hombre indica que hay mejoría en su salud, que su fiebre ha desaparecido, el dolor en sus articulaciones se ha reducido y no está tan cansado. En los controles de uno y tres meses, el hombre indica que sigue teniendo dolores articulares reducidos y que no padece fiebre ni fatiga. Esta reducción en un síntoma de inflamación crónica indica un tratamiento exitoso con la composición farmacéutica descrita en este documento. Se utilizará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica descrita en este documento para tratar a un paciente que padece inflamación crónica asociada con cualquier otro trastorno autoinmune sistémico, que incluye, sin limitación, un síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS), un penfigoide ampolloso, una enfermedad de Chagas, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso inducido por fármacos, síndrome de Goodpasture, síndrome de Guillain-Barré, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, lupus neonatal, anemia perniciosa, polimialgia reumática, artritis, una esclerodermia, un síndrome de Sjogren, un lupus eritematoso cutáneo subagudo o una granulomatosis de Wegener. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos tales como, por ejemplo, un derivado de salicilato AINE, un derivado de p-aminofenoles AINE, un derivado de ácido propiónico AINE, un derivado de ácido acético AINE, un derivado de ácido enólico AINE, un derivado de ácido fenámico AINE, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) o un fibrato, se formularán en una composición farmacéutica y se administrarán al paciente. como se describió anteriormente.
[0285] Un varón de 58 años se queja de depresión, sensibilidad al frío, aumento de peso, falta de memoria, y el estreñimiento y es diagnosticado con tiroiditis de Hashimoto. Un médico determina que estos síntomas se deben a una inflamación crónica. Se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Alternativamente, se trata al hombre mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende aspirina, tal como se describe en el presente documento, tomada tres veces al día. Alternativamente, el hombre se trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Naproxeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Se monitorea la condición del hombre y después de aproximadamente 3 días de tratamiento, el hombre indica que hay una reducción en todos los síntomas de los que se queja. En los controles de uno y tres meses, el hombre indica que aún no experimenta depresión, sensibilidad al frío, aumento de peso, olvido y estreñimiento. Esta reducción en un síntoma de inflamación crónica indica un tratamiento exitoso con la composición farmacéutica descrita en este documento. Se usará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica descrita en el presente documento para tratar a un paciente que padece inflamación crónica asociada con cualquier otro trastorno autoinmune local, que incluye, sin limitación, una encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), una enfermedad de Addison, una enfermedad autoinmune anemia hemolítica, hepatitis autoinmune (incluida la cirrosis biliar primaria), enfermedad autoinmune del oído interno, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus tipo 1, endometriosis, arteritis de células gigantes, enfermedad de Graves, cistitis intersticial, una nefritis lúpica, una esclerosis múltiple, una morfea, un pénfigo vulgar, una encefalomielitis diseminada recurrente, una colangitis esclerosante, una colitis ulcerosa o un vitiligo. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos tales como, por ejemplo, un derivado de salicilato AINE, un derivado de paminofenoles AINE, un derivado de ácido propiónico AINE, un derivado de ácido acético AINE, un derivado de ácido enólico AINE, un derivado de ácido fenámico AINE, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) o un fibrato, se formularán en una composición farmacéutica y se administrarán al paciente como se describió anteriormente.
[0286] Una mujer de 59 años de edad se queja de rigidez de las articulaciones e hinchazón y se diagnostica con la artritis reactiva. Un médico determina que la rigidez y la hinchazón de las articulaciones se deben a una inflamación crónica. La mujer es tratada por administración oral de una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Alternativamente, la mujer es tratada por administración oral de una composición farmacéutica que comprende aspirina como se describe en el presente documento, tomada tres veces al día. Alternativamente, la mujer se trata mediante administración oral de una composición farmacéutica que comprende Naproxeno como se describe en el presente documento, tomado dos veces al día. Se controla el estado de la mujer y, después de 3 días de tratamiento, la mujer indica que se ha reducido la rigidez y la hinchazón de las articulaciones. En los controles de uno y tres meses, la mujer indica que sigue presentando una reducción de la rigidez de las articulaciones y la hinchazón en la zona tratada. Esta reducción en un síntoma de inflamación crónica indica un tratamiento exitoso con la composición farmacéutica descrita en este documento. Se utilizará un tipo similar de administración oral de una composición farmacéutica descrita en el presente documento para tratar a un paciente que padece inflamación crónica asociada con cualquier monoartritis, oligoartritis o poliartritis, tal como, por ejemplo, osteoartritis, artritis idiopática juvenil, artritis séptica, una espondiloartropatía (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis reactiva (síndrome de Reiter), artritis psoriásica, artritis enteropática asociada con enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Whipple o enfermedad de Behcet), sinovitis, gota, pseudogota o enfermedad de Still, así como bursitis, fiebre reumática, o una tenosinovitis. De manera similar, cualquiera de los compuestos terapéuticos tales como, por ejemplo, un derivado de salicilato AINE, un derivado de p-aminofenoles AINE, un derivado de ácido propiónico AINE, un derivado de ácido acético AINE, un derivado de ácido enólico AINE, un derivado de ácido fenámico AINE, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX 1), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) o un fibrato, se formularán en una composición farmacéutica y se administrarán al paciente como se describe arriba.
[0287] A menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la especificación y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada indicación numérica debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos informados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. A pesar de que los rangos numéricos y los valores que establecen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los rangos numéricos y los valores establecidos en los ejemplos específicos se informan con la mayor precisión posible. Sin embargo, cualquier rango o valor numérico contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba. La recitación de rangos numéricos de valores en el presente documento está destinada simplemente a servir como un método abreviado de referirse individualmente a cada valor numérico separado que se encuentre dentro del rango. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, cada valor individual de un rango numérico se incorpora en la presente especificación como si se recitara individualmente en el presente documento.
[0288] Los términos "un", "una", "el" y "ella" y referentes similares usados en el contexto de describir la presente invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se han de interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que de otro modo indicado en este documento o claramente contradicho por el contexto. Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente de otro modo. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento está destinado simplemente a iluminar mejor la presente invención y no supone una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otra manera. Ningún lenguaje en la presente especificación debe interpretarse como que indica algún elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.
[0289] Las realizaciones específicas descritas en este documento pueden estar limitadas adicionalmente en las reivindicaciones utilizando el lenguaje consistente en, o que consiste esencialmente. Cuando se usa en las reivindicaciones, ya sea como presentado o agregado por enmienda, el término de transición "que consiste en" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición "que consiste esencialmente en" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o pasos especificados y aquellos que no afectan materialmente a las características básicas y nuevas. Las realizaciones de la presente invención así reivindicadas se describen y habilitan inherente o expresamente en el presente documento.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica en solución sólida que comprende:
a) uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que comprenden del 5% al 55% en peso de la composición farmacéutica;
b) uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente que son sólidos a 20°C que comprenden del 30% al 75% en peso de la composición farmacéutica, teniendo el uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente un punto de fusión de 40°C a 50°C y que comprende uno o más glicerolípidos;
c) uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente que son líquidos a 20°C que comprenden del 1% al 30% en peso de la composición farmacéutica, comprendiendo el uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente una mezcla de una o más grasas parcialmente hidrolizadas;
d) uno o más agentes estabilizantes, comprendiendo el uno o más agentes estabilizantes un polímero de glicol líquido;
en donde el uno o más glicerolípidos comprenden un triglicérido con un ácido graso saturado o insaturado que tiene una longitud de carbono de C12-C24, dos ácidos grasos saturados o insaturados cada uno con una longitud de carbono de C12-C24, o tres ácidos grasos saturados o insaturados que tienen cada uno una longitud de carbono de C12-C24, y en donde la composición farmacéutica en solución sólida tiene un punto de fusión de 30°C o superior.
2. La composición farmacéutica en solución sólida según la reivindicación 1, en donde uno o más compuestos terapéuticos son del 20% al 30% en peso de la composición farmacéutica.
3. La composición farmacéutica en solución sólida según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde uno o más lípidos sólidos a temperatura ambiente son del 35% al 45% en peso de la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica en solución sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde uno o más lípidos líquidos a temperatura ambiente son del 1 % al 10% en peso de la composición farmacéutica.
5. La composición farmacéutica en solución sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde uno o más AINE comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa (COX) no selectivo, un inhibidor de ciclooxigenasa 1 (COX 1) selectivo, una ciclooxigenasa 2 selectiva (COX 2) inhibidor, o una combinación de los mismos.
6. La composición farmacéutica en solución sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde uno o más AINE comprenden un derivado de salicilato AINE, un derivado de p-aminofenoles AINE, un derivado del ácido propiónico AINE, un derivado del ácido acético AINE, un derivado del ácido enólico AINE, un derivado del ácido fenámico AINE, o una combinación de los mismos.
7. La composición farmacéutica en solución sólida según la reivindicación 6, en donde el derivado del ácido propiónico AINE incluye Alminoprofeno, Benoxaprofeno, Dexketoprofeno, Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Indoprofeno, Ketoprofeno, Loxoprofeno, Naproxeno, Oxaprozina, Profprofeno o Suprofeno.
8. La composición farmacéutica en solución sólida según las reivindicaciones 1-7, en donde uno o más glicerolípidos comprenden una mezcla de triglicéridos C10-C18 saturados que tienen un punto de fusión en el intervalo de 41 °C a 45°C.
9. La composición farmacéutica en solución sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde una o más grasas parcialmente hidrolizadas comprenden uno o más monoglicéridos.
10. La composición farmacéutica en solución sólida según la reivindicación 9, en donde uno o más monoglicéridos comprenden monolinoleato de glicerol.
11. La composición farmacéutica en solución sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de glicol líquido está en una cantidad del 7% en peso al 15% en peso.
12. La composición farmacéutica en solución sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de glicol líquido está en una cantidad del 9% en peso al 12% en peso.
13. La composición farmacéutica en solución sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de glicol líquido es un polímero de PEG líquido y/o un polímero de PPG líquido.
14. La composición farmacéutica en solución sólida según la reivindicación 13, en donde el polímero de PEG líquido no es superior a 1.000 g/mol.
15. Una composición farmacéutica en solución sólida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 para su uso en el tratamiento de la inflamación crónica.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US8895536B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
KR20150125648A (ko) * 2013-01-14 2015-11-09 인퍼스트 헬스케어 리미티드 심혈관계 질환을 치료하기 위한 고용체 조성물 및 그 용도
JP6989489B2 (ja) * 2015-08-07 2022-01-05 インファースト ヘルスケア リミテッド Ｎｓａｉｄのための固溶体組成物
US10307388B2 (en) * 2016-12-29 2019-06-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Compositions and methods for diagnosis and treatment of inflammation
EP3661600A4 (en) 2017-10-23 2021-08-11 Epitracker, Inc. FATTY ACID ANALOGS AND ITS USE IN THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO METABOLISM SYNDROME
JP7492459B2 (ja) * 2018-05-16 2024-05-29 エピトラッカー インコーポレイテッド 加齢に関連する状態の診断及び治療のための組成物及び方法
WO2019226572A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Epitracker, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of conditions related to the quality of aging and longevity
CN108653273A (zh) * 2018-07-13 2018-10-16 昆明医科大学第附属医院 青蒿素类化合物作为制备治疗贝赫切特病药物的应用
CN110251549B (zh) * 2019-06-24 2021-12-03 浙江省肿瘤医院 淫羊藿总黄酮提取物在制备防治桥本甲状腺炎的药物中的应用
US20220249375A1 (en) * 2019-06-28 2022-08-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Sustained-release lipid composition and preparation method therefor
IL287048B1 (en) * 2019-07-21 2024-05-01 Scf Pharma Inc Compounds of Cannabinoids and Polyunsaturated Fatty Acids Monoglycerides, Methods and Uses Thereof
US20230057782A1 (en) * 2020-02-03 2023-02-23 Curemast, Inc. Compositions and methods of use thereof for treatment of mastitis
RU2752764C1 (ru) * 2020-12-14 2021-08-03 Общество с ограниченной ответственностью "Тривиум-ХХI" (ООО "Тривиум-ХХI") Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием
CN114601843A (zh) * 2022-03-22 2022-06-10 重庆医科大学附属第一医院 淫羊藿苷在制备治疗自身免疫性葡萄膜炎药物中的用途
GB202208911D0 (en) * 2022-06-17 2022-08-10 Ravan Bio Limtied Treatments

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3800038A (en) * 1972-04-21 1974-03-26 Biolog Concepts Inc Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier
US5143934A (en) * 1990-11-21 1992-09-01 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Method and composition for controlled delivery of biologically active agents
GB9613858D0 (en) * 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
PL191780B1 (pl) * 1997-07-29 2006-07-31 Upjohn Co Kompozycja farmaceutyczna w postaci samoemulgującej formulacji związków lipofilowych i samoemulgujące podłoże formulacji
US6063768A (en) 1997-09-04 2000-05-16 First; Eric R. Application of botulinum toxin to the management of neurogenic inflammatory disorders
GB2331458B (en) * 1997-11-21 2002-07-31 Gursharan Singh Moonga Solubilising systems for difficult pharmaceutical actives for preparing concentrated stable solutions for encapsulation into soft gelatine
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
KR20020011985A (ko) * 1999-05-07 2002-02-09 파르마솔 게엠베하 액상 및 고체상 지질 혼합물에 기초한 지질입자들 및 그의제조방법
JP2002544155A (ja) * 1999-05-07 2002-12-24 ファルマソル ゲーエムベーハー 流体および固体脂質の混合物を基礎とする脂質粒子、およびそれらを製造するための方法
PT1183014E (pt) * 1999-06-14 2003-12-31 Cosmo Spa Composicoes farmaceuticas orais de libertacao controlada e de dissimulacao de sabor
KR100801588B1 (ko) * 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2805761B1 (fr) * 2000-03-02 2002-08-30 Mainelab Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
US6455067B1 (en) * 2000-05-24 2002-09-24 Sang-A Pharmaceutical Co., Ltd. Transdermal patch for nonsteroidal antiinflammatory drug(s)
JP2002284705A (ja) * 2001-01-19 2002-10-03 Shiseido Co Ltd 刺激緩和剤
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
AU2004258745A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US7658944B2 (en) * 2003-10-10 2010-02-09 Lifecycle Pharma A/S Solid dosage form comprising a fibrate
JP2007511521A (ja) * 2003-11-13 2007-05-10 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 炎症性障害を治療する方法および試薬
AU2004294674B2 (en) * 2003-12-01 2009-02-26 Recordati Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine
US20070196396A1 (en) * 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
AU2005227090B2 (en) * 2004-03-22 2010-12-09 Abbott Laboratories Gmbh Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants
CN101065115A (zh) * 2004-11-24 2007-10-31 默克公司 取代酰胺的液体和半固体口服药物制剂
US20060138059A1 (en) 2004-12-28 2006-06-29 Vair Larry L Jr Corona-treated polypropylene liquid filtration media
CA2607738A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Galenica Technology Ab Pharmaceutical dosage forms comprising a lipid phase
GB0610867D0 (en) * 2006-06-01 2006-07-12 Syntaxin Ltd Treatment of pain
GB0704846D0 (en) * 2007-03-13 2007-04-18 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
RU2353349C2 (ru) * 2007-04-18 2009-04-27 Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтические технологии" Средство для лечения болезней суставов
CN101129335B (zh) * 2007-07-17 2010-09-22 浙江大学 一种纳米结构脂质载体给药系统的用途
EP2310371B1 (fr) 2008-05-26 2013-05-15 Genfit Composés agonistes ppar, préparation et utilisations pour le traitement du diabète et/ou des dyslipidémies
GB201018289D0 (en) * 2010-10-29 2010-12-15 Biocopea Ltd Treatment of respiratory disorders
JP2014504629A (ja) * 2011-02-04 2014-02-24 バイオコピア リミテッド 慢性炎症および炎症性疾患を治療するための組成物および方法
WO2012127037A2 (en) * 2011-03-24 2012-09-27 Leo Pharma A/S A composition comprising lipid nanoparticles and a corticosteroid or vitamin d derivative
CN102793628B (zh) * 2012-08-23 2014-07-02 东华大学 用于化妆品的液-固混合脂质纳米缓释系统及其制备方法
KR20150125648A (ko) * 2013-01-14 2015-11-09 인퍼스트 헬스케어 리미티드 심혈관계 질환을 치료하기 위한 고용체 조성물 및 그 용도

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