KR0180750B1 - 생물학적 활성제의 조절된 전달을 위한 조성물 - Google Patents

Abstract

신체부위로 약제와 같은 생물학적 활성제의 조절된 전달은 모노글리세라이드 및 식물성 유의 혼합에 의해 성취된다. 수성 액체와 접촉시킬 경우, 조성물은 조절된 방식으로 활성제를 방출하는 역육각 액정상을 형성한다. 전달법은 특히 치육유체로부터의 물이 동위치에서 자발적으로 역육각 액정상의 형성을 유도하는 치근막 낭으로 직접 액정상 전구체 조성물을 삽입함에 의해 치근막 질환의 치료에 대해 유용하다.

Description

[발명의 명칭]

생물학적 활성제의 조절된 전달을 위한 조성물

[발명의 분야]

본 발명은 동물 및 사람의 신체 부위로 생물학적 활성제, 특히 약제를 조절하여 방출시키는 분야에 관한 것이다. 본 발명은 특히 치근막 질환 병변에 이러한 제제의 조절된 방출을 통한 치근막 질환의 치료에 관한 것이다.

[발명의 배경]

다양한 병리학적 상태는 신체 조직에 대한 미생물의 침입에 의해 국소 염증이 생기게 되는 특징이 있고 감염 부위에서의 조직의 파괴로 인한 병변의 발생에 특징이 있다. 축적된 조직 파괴의 결과는 조직 내의 특징적인 공동(cavity) 또는 간격일 수 있고, 이것은 감염 및 염증으로 진행되어 확대될 수 있다.

특히, 치근막 질환이 이러한 과정에 의해 특징지워진다. 치근막 질환은 치근막 조직의 염증으로서 임상적이고 조직학적으로 검출될 수 있는 다양한 병리학적 상태를 포함한다. 치근막 조직에는 총체적으로 치은, 백악질, 치주 인대, 및 치조골이 포함된다. 치근막 질환은 치아 표면의 세균 콜로니화에 의해 유발되며, 다른 숙주 및 원인이 되는 인자에 의해 악화될 수 있다. 이 질환은 사람과 동물에서 보편적이다. 치료하지 않은 치근막 질환은 저작 시스템의 통합성 및 기능을 손상시키는 치아의 손실을 유발한다.

치근막 질환의 다양한 중증 단계로의 진행은 치은의 가장자리 부분에 있는 치아 표면상에서 프라그(plaque)라 불리는 세균의 축적으로 시작된다는 것이 잘 보고되어 있다. 문헌[참조; Rateitschak et al., Color Atlas of Periodontology (1985)]을 참조한다. 세균성 프라그의 이러한 형성에 대한 반응은 치근막 낭(periodontal pocket)으로서 공지된 치아 표면을 따라 개구(opening)의 형성을 유발하는 치은의 염증 및 이로 인한 조직의 파손이다. 낭의 세균 콜로니화 및 염증 진행이 계속됨에 따라, 치근막 조직의 파괴가 진행되고 치아가 손실된다. 재생성되지 않을 지지 조직이 제거될 경우, 치아는 영원히 손실될 것이다. 감염은 국부적이며, 동일 환자는 병들은 치아에 바로 인접하는 완전히 건강한 치아를 가질 수 있다.

치근막 질환을 제거하기 위한 한가지 치료는 기계적 방법에 의해 치아의 표면 및 낭으로부터 세균을 제거하려는 것이다. 큐렛(curette), 시클(sickle), 호우(hoe), 파일(file) 등과 같은 다양한 기구를 사용하여, 치아 및 낭을 차례로 긁어냄으로써 감염된 부위로부터 세균을 제거한다. 이러한 기계적 공정은 많은 시간이 소요된다. 치아 1개당 약 5 내지 15분의 치료시간이 걸린다. 환자의 불편함과 고통은 상당하다. 세균의 기계적 제거는 고도로 숙련된 치과 수술자를 필요로 하는 치료 방법이다. 이 공정은 특히, 낭이 깊으면 수행하기 어렵고 치근 균열 및 분기가 나타난다. 기계적 제거를 개선하기 위해, 치근 표면의 근접 및 개관이 피판술(flap operation)과 같은 외과수술 방법에 의해 용이하게 될 수 있다.

치근막 질환의 병인학 및 진행에 세균이 관여하기 때문에, 항균성 약물이 또한 치근막 치료에 사용되어 왔다. 감염 부위에서의 항균성 약물의 유효 농도는 고투여량 약물의 전신 투여에 의해 성취될 수 있다. 연장된 기간에 걸쳐 유효 농도를 유지하기 위해, 수주일 동안 하루에 2 내지 3회 투여를 반복해야 한다. 고투여량의 항생제에 장기간 노출시킬 경우 부작용의 높은 위험율과 관련이 있으므로, 치근막 치료에서 이러한 치료의 이용은 상당히 제한되어 왔다.

감염 부위에서 유효 약물 농도를 수득하기 위한 보다 나은 방법은 치근막 낭에 직접적으로 약물을 적용하는 것이다. 이러한 방법학에 따라서, 단지 국소적으로 필요한 약물의 양만을 투여한다. 그러므로, 약물의 총 투여량은 상당히 감소된다. 그러나, 연장된 기간(수일 내지 수주) 동안 약물의 유효 농도를 유지하기 위해, 약물-함유 시스템을 낭 내에 체류시켜야만 하고, 그로부터 약물을 천천히 방출시켜야만 한다.

치근막 낭으로의 약물의 조절된 방출을 위한 전달 시스템은 통상적으로 다음과 같은 2가지 범주로 분류된다:

(1) 낭으로 삽입되는 고체 약물-함유 장치, 또는 (2) 바늘 등과 같은 미세관을 통해 낭으로 전달되는 현탁액, 유제, 소포 등과 같은 열역학적으로 불안정한 유체 시스템.

고체 약물-함유 범주의 장치의 예는 치아 주위에 결합시켜 치은 아래로 밀어붙이는 테트라사이클린-충전된 중공섬유이다. 이러한 시스템은 예를 들면 문헌[참조; Goodson et al., J. Clin. Periodon. 6, 83-92 (1979); Lindhe et al., J. Clin. Periodon. 6. 141-149 (1979); and Dunn et al., Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mate. 14. 259-260 (1987)]에 기술되어 있다. 다른 유형의 고체 약물-함유 장치는 모양있게 절단해서 예를 들면 핀셋으로 낭에 위치시키는 약물-함유 중합체성 물질로 형성된 스트립을 포함한다[참조; Addy et al., K. Periodontol. 53, 693-699 (1982); Golomb et al., J. Dent. Res. 63, 1149-1153 (1984); U. S. Patent 4,568,535; and Minabe et al., J. Clin. Periodont. 16, 219-294 (1989)]. 이러한 장치들은 조작하기가 어렵고 때때로 정상적인 구강 작용동안 손실될 수 있다. 이들의 삽입은 시간 소모적이고, 이물질의 존재가 염증 진행을 유발하거나 악화시킬 수 있다.

유체 치근막 전달 시스템은 문헌[참조; Baker et al., Proceed; Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 15, 238a-238b (1988) and European Patent application 244,118 (1987)]에 기술되어 있다. 방출-조절 중합체를 사용하여 약물을 분산시키거나 피복시킴으로써 미세입자가 제조된다. 그런 다음, 미세입자를 페이스트 또는 겔 내에 현탁시키고 주사기 및 고무관으로 치근막 낭에 위치시킨다. 이러한 시스템의 결점 중 하나는 이들의 담체 매질에 현탁시킬 경우 입자로부터 약물이 새어나옴으로 인해 저장수명이 제한된다는 것이다. 다른 결점은 성공적인 치료를 이루기 위한 충분한 기간 동안 치근막 낭 내에 현탁액의 유지가 불량하다. 염증이 있는 낭에 치은 삼출물의 흐름이 상당하고 이러한 입자를 세척 제거하는 경향이 있다.

생물학적 활성 물질을 전달하기 위한 독특한 조절된-방출 제제가 유럽 특허 명세서 제126,751,B1호에 제안되어 있다. 본 명세서에 기술된 발명에 따라서, 생물학적 활성 물질이 물, 글리세롤, 에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜의 그룹으로부터 선택된 액체와 접촉하는 경우, 입방체 또는 다른 유형의 액정상을 형성할 수 있는 양친매성 물질과의 혼합물로 제공된다. 입방체 액정상은 양친매성 물질 및 물로 형성된 열역학적으로 안정하고 점성인 광학적 등방성 상으로 특징지워진다. 입방정상은 X선 회절 패턴으로 명백하게 확인될 수 있다. 입방정상과 같이, 약물전달에 유용한 것으로 기술된 육방정 및 역육방정상과 같은 다른 액정상이 형성될 수 있다. 생활성 물질을 물 및 양친매성 화합물로 이루어진 액정상에 용해시키거나 분산시킨다.

상술한 유럽 특허 명세서에 기술된 발명은 조절된 방출 전달 분야의 상태에 진보를 나타내나, 지금까지 이러한 조성물은 신체 부위의 동일 위치에서 조절된 방출 매트릭스를 형성하기 위해 사용되지 않았고, 치근막 질환을 치료하기 위해 사용되지도 않았다.

[본 발명의 요약]

한 양태에 있어서, 본 발명은 수성 액체와 접촉할 경우, 역육방 액정상을 형성하기 충분한 양의 하나 이상의 모노글리세라이드 및 하나 이상의 식물성 유, 및 이에 분산된 유효량의 생물학적 활성제를 포함하며, 동물 또는 사람에 있어서 신체부위에 생물학적 활성제를 전달하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 실온에서 고형이지만, 융점은 대략 체온 이하이다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 동물 또는 사람의 신체 부위에 생물학적 활성제의 조절된 전달을 위한 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 투여 장치로부터 신체 부위로 방출되고, 거기서 이것은 신체 부위로부터의 수성 액체와 합해져 조절된 방식으로 신체 부위에 활성제를 방출하는 역육방 액정상을 형성한다. 신규한 조성물은 동일계 경화 과정으로 수성 액체와 합해져, 역육방 액정상을 형성하게 된다. 바람직한 양태에 있어서, 이 방법은 이 조성물이 치근막 낭에 전달되는 치근막 질환의 치료에 관련된 것이다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 신체 부위로 생물학적 활성제의 전달에 적합한 투여 장치를 포함하는 제품에 관한 것이다. 투여 장치는 대략 체온 이하의 융점을 갖고, 실온에서 고형인 조성물을 함유한다. 이 조성물은 수성 액체와 접촉할 경우, 역육방 액정상을 형성하기에 충분한 양의 하나 이상의 모노글리세라이드 및 하나 이상의 식물성 유, 및 유효량의 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함한다. 상기 결정상은 조절된 방식으로 신체 부위로 활성제를 방출한다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어 생물학적 활성제는 동물 또는 사람이 걸리는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방, 또는 동물 또는 사람의 생리학적 상태의 조절에 사용되는 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 가장 광범위한 양태에 있어서, 용어 생물학적 활성제는 유효량으로 투여될 경우 살아있는 세포 또는 유기체에 대한 효능을 갖는 화합물 또는 조성물을 언급하는 것이다.

여기서 사용되는 용어 수성 액체는 물, 또는 적어도 부분적으로 물을 포함하는 액체를 뜻한다. 특히, 이러한 액체는 본 발명의 조성물과 접촉할 경우, 역육방 액정상의 동일계 형성을 유발하는, 물을 함유하는 다양한 체액 또는 분비물을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 액정상이란 단순 액체 또는 용액에 근접하는 넓은-범위 등급 및 짧은-범위 특성으로 특징지워지는 고체 결정과 등방성 액체 사이의 중간체 상태를 의미하는, 유럽 특허 명세서 제126,751,B1호에 언급된 의미와 동일하다(참조; Keller et al., Handbook of Liquid Crystals, Verlag Chemie, Weinheim, Germany (1980)). 본 명세서에서 사용되는 용어 입방 액정상 및 입방상은 하나 이상의 양친매성 물질 및 물로 이루어진 열역학적으로 안정하고 점성인 광학적 등방성 상을 뜻하며, 유럽 특허 명세서 제126,751,B1호에 기술된 의미와 동일하다. 입방상은 이의 X-선 회절 패턴으로부터 명확하게 확인될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 육방 액정상 및 역육방 액정상은 하나 이상의 양친매성 물질 및 물로 이루어진 2차원의 넓은-범위 등급으로 특징되는 열역학적으로 안정하고 점성인 광학적 이방성 상을 의미한다. 육박상은 이의 X-선 회절패턴으로 확인될 수 있다. 육방상과 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는 역육방정상 액정상은 물 희석도 증가에 따른 이의 특성에 의해 쉽게 육방정상과 구별된다. 육방정상은 물로 희석될 수 있는 반면, 역육방정상은 물을 어느 정도까지 흡수할 것이다. 물을 추가로 가하면 수상이 결정상 외부로 분리된다. 이것은 역육방 결정상이 보통의 육방 결정상과 반대로 양친매성 분자에 의해 형성된 물-함유 실린더로 특징지워지기 때문이다.

[도면의 간단한 설명]

제1도 내지 제6도는 단면도로 나타낸, 단일 치아에 적용된 치근막 질환 치료시 본 발명의 실시 단계를 나타낸 것이다. 치근막 낭을 충전시키기 위해 사용되는 조성물의 물리적 상태의 변화는 박스 안에 도식적으로 나타내었다.

제7도는 역육방 액정상에 의해 특징지워지는 2개의 메트로니다졸-함유 조성물의 시험관 내 방출 프로필을 플로팅한 것이다.

제8도는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 전형적인 투여 장치의 투시도이다.

제9도는 약물의 일정 하중(40% 메트로니다졸 벤조에이트)을 유지하면서 물을 사용하여 희석도를 증가시키면서 본 발명의 전형적 조성물 성분의 양을 변화시켜 작성한 3가지-성분상의 부분적 다이아그램이다.

제10도는 약물의 일정 하중(1% 메트로니다졸 벤조에이트)을 유지하면서 물을 사용하여 희석도를 증가시키면서 본 발명의 전형적 조성물 성분의 양을 변화시켜 작성시킨 3가지-성분상의 부분적 다이아그램이다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 조성물은 하나 이상의 생물학적 활성제 및 하나 이상의 모노글리세라이드 및 식물성 유를 포함한다. 모노글리세라이드 및 식물성 유는 수성 액체와 접촉할 경우 역육방 액정상을 형성할 수 있는 양으로 존재한다. 치근막 낭에 약물을 전달하기 위해 이제까지 사용되어 왔던 유체 시스템과는 달리 역육방 액정상은 열역학적으로 안정하다. 역육방 액정상을 사용하는 경우, 열역학적 안정성으로 인해, 고도의 재생산성 조절된-방출 시스템이 가능하다.

본 조성물은 실온 이하(약 22℃ 내지 25℃)에서 안정한 고체이지만, 정상 체온(약 37℃) 이하의 온도에서 용융된다. 본 조성물은 역육방 액정상을 형성하기 위한 전구체라는 것이 특징적이다. 전구체 상태일 경우, 본 조성물은 이에 균일하게 분산된 생물학적 활성제를 함유하는 고도의 안정한 고체 매트릭스의 형태를 갖는다. 약물 분산물의 균일성은 실질적으로 연장된 저장기간에 걸쳐 일정하다. 그러나, 본 조성물은 적합한 투여 장치로부터 표적 신체 부위로 방출되기 위해 충분히 변형될 수 있다.

본 조성물을 치근막 낭에 위치시키거나 물이 존재하는 다른 신체 부위에 위치시키는 경우, 역육방 액정상은 생성물이 치근막 낭 또는 다른 신체 부위 내에서 유지되는 고도로 점성인 덩어리가 되도록 하면서 동일 위치 내에서 자발적으로 형성된다. 이 액정상의 매트릭스는 신체 부위로의 약물 방출율을 유효하게 조절하는 확산 방벽을 형성한다.

본 발명에서 역육방 액정상을 형성할 때 사용될 수 있는 모노글리세라이드는, 예를 들면, 글리세롤 모노올리에이트 및 글리세롤 모노리놀리에이트를 포함한다.

고체 글리세릴 모노올리에이트는 각각 다른 융점을 갖는 수개의 결정성 변형체로 존재한다. 가장 높은 융점을 갖는 변형체인 β-형태는 열역학적으로 안정하다. 그러므로, β-형태는 저장하는 동안 조성물에 변화가 생기지 않는 한 바람직한 결정성 형태이다. 본 조성물 성분(약물, 모노글리세라이드 및 식물성 유)을 혼합한 다음, β-형태의 융점 이하인 약 20 내지 22℃의 온도로 냉각시켜 β-결정성 형태를 수득한다.

증가량의 양친매성 물질의 존재 하에, 물 및 모노글리세라이드와 같은 양친매성 물질이 자발적으로 결합하여 열역학적으로 안정한 미셀(micellar), 입방, 육방 및 라멜라 상을 형성하는 것은 공지되어 있다. 각 상은 별개의 친수성 및 소수성 영역으로 특징된다. 또한, 역육방 액정상이 고온(40℃ 이상)에서 또는 예를 들면 인지질의 첨가에 의해서 물/모노글리세라이드 시스템으로 유도될 수 있는 것이 공지되어 있는 반면, 상은 단지 상대적으로 좁은 범위의 모노글리세라이드 농도에 걸쳐서 존재하는 것으로 관찰되어 왔다. 상을 성취하기 위해 필수적인 상대적으로 좁은 범위의 모노글리세라이드 농도는 재생산성을 어렵게 만든다. 이러한 것은 양친매성/물 시스템과 관련된 물리적으로 다양한 상-미셀, 입방, 육방, 역육방 및 라멜라 상-중에서 역육방상이 약제의 방출을 조절하기 위한 매트릭스로서 가장 좋기 때문에 불이익하다. 역육방상에서, 결정의 친수성 영역은 내부이고, 소수성 영역은 외부이다. 역육방 액정상의 매트릭스에 존재하는 생물학적 활성제는 매트릭스를 통해 물이 확산함에 따라 매트릭스로부터 단지 천천히 방출될 것이다. 이러한 상은 고도로 점성이면서, 입방상만큼 점성이지 않고 입방상보다 조절된 방출 특성이 더욱 우수하기 때문에 입방상보다 바람직하다.

생물학적 활성제를 함유한 모노글리세라이드/물 시스템에 4번째 성분으로서 식물성 유를 가할 경우, 모노글리세라이드의 작용으로서 역육방 액정상의 발생이 현저하게 증가되고, 상은 체온(약 37℃) 및 약 20℃ 정도의 저온에서 발생하는 것이 관찰됨을 알았다. 그러므로, 본 발명은 실질적으로 생리학적 온도에서 모노글리세라이드/물 액정 시스템을 사용하여 생물학적 활성제의 신체 부위로의 조절된 방출을 가능하게 만든다.

본 발명의 실시에 유용한 식물섬유는 식물 기원의 고정된 유를 포함한다. 고정유(fixed oil)는 물론 통상의 조건하에서 증발되지 않는 오일을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 실시에 사용되는 고정유는 꽃으로부터 유도된 휘발성 필수유와는 반대로 식물성이 특징인 비-휘발성 지방유이다.

식물성 기원의 고정유는 주로 글리세롤의 유리 하이드록실 그룹이 동일 산으로 에스테르화된 단순 트리글리세라이드, 또는 2개 또는 3개의 상이한 산이 에스테르화된 단순 트리글리세라이드인 글리세롤의 지방 에스테르와 같은 트리글리세라이드로 구성된다. 고정 식물성 유는 식물의 종자, 과실 또는 견과로부터 추출된 것일 수 있다. 이들은 예를 들면, 면실유, 잇꽃유, 옥수수유, 참기름, 아몬드유, 양귀비 종자유, 올리브유, 땅콩기름, 평지종자유, 콩기름 등 또는 정제되거나 정련된 식물성 유, 예를 들면 상품명 미글리올(Miglyol)로 디나미트 노벨 비엔 게엠베하(Dynamit Nobel Wien GmbH)로부터 시판되는 트리글리세라이드를 포함한다. 다른 고정된 식물성 유는 당해 분야의 전문가에게 공지되어 있다. 특히, 참기름이 본 발명의 실시에 유용하다.

약제를 전달하기 위한 많은 조절된 방출 시스템과는 달리, 물, 모노글리세라이드 및 식물성 유 사이에 형성된 역육방 액정상이 특징인 본 발명의 조성물은 pH 독립적 방식으로 약물을 방출한다. pH는 신체 부위마다 다양하게 변하기 때문에 이러한 점은 중요하다. 또한, pH는 단일 신체 부위에서도 시간에 따라 변할 수 있다. pH 변화에 대한 방출율의 안정성은 특히 입의 pH가 치료 동안의 환자에 의해 섭취된 음식물 및 액체의 특성에 따라서 급속히 변동될 수 있기 때문에, 치아 및 치근막용으로 좋다.

생물학적 활성제는 질병, 또는 다른 생물학적 영향 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위해 신체 부위에 투여되기에 유용한 제제 또는 제제들을 포함할 수 있다. 치근막 낭에 전달될 수 있는 것들을 포함하여, 이러한 활성제는 비제한적으로 인용하기 위해 하기에 나열한다.

방부제, 예를 들면, 클로르헥시딘, 티오메르살, 페놀, 클로르아민, 요오도포름, 과산화수소; 항균제, 예를 들면 페니실린, 암피실린, 아목시실린, 세팔로스포린, 세포탁심, 플록소메프, 세팔로틴, 모노박탐, 아즈트레오남, 티엔아미신 및 이들의 유도체와 같은 β-락탐 항생제; 오플록사신, 에녹사신, 노르플록사신, 퍼플록사신, 시프로플록사신 등과 같은 퀴놀론; 겐타마이신, 토브라마이신, 시소미신, 네틸미신, 카나마이신 등과 같은 아미노글리코사이드; 테트라사이클린; 에리트로마이신; 린코마이신; 록시트로마이신; 클린다마이신; 클로르 암페니콜; 바시트라신; 폴리믹신; 설폰아미드; 메트로니다졸; 티니다졸; 니모라졸; 오르니다졸, 후시딘; 포스포마이신; 항진규제(예; 암포테리신, 니스타틴, 미코나졸, 케토코나졸, 비포나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 나타마이신 등); 5-플루오로-우라실, 하이드록시우레아, 시타라빈, 티오테파, 사이클로스포린 등을 포함하는 세포독소 물질; 소염제(예; 하이드로코티손, 프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 플로오코르톨론 및 기타 스테로이드); 비-스테로이드성 소염제(예; 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 플루르비프로펜, 나프록센, 아세틸살리실산 및 페닐부타존); 플라그 방지제(예; 무라미다제, 아밀라제, 덱스트라나제, 옥타피놀 및 데카피놀); 성장 인자(예; 혈소판-유도된 성장 인자 및 인슐린-유사 성장 인자); 콜라게나제 억제제; 골 재흡수 또는 파골세포 활성 억제제(예; 에티오드로네이트, 클로드로네이트, 칼시토닌 등); 국소 마취제(예; 리도카인, 프로카인, 크실로카인 등).

더욱 바람직하게는, 생물학적 활성제는 프라그 조절 및 치근막 질환의 치료에 유용한 항균제이다. 이러한 제제는, 예를 들면, 테트라사이클린, 클로르헥시딘, 메트로니다졸 및 메트로니다졸 에스테르, 예를 들면, 메트로니다졸 벤조에이트를 포함한다.

치근막 낭에 전달하기에 바람직한 살균제는 메트로니다졸 및 이의 에스테르를 포함한다. 불충분한 구강 위생과 관련있는 치은 염증인 치은염 및 구강 조직의 파괴를 포함해서 진행되는 치은염의 형태인 치근막 염(치근막 질환)은 혐기성 박테리아에 의해 점차로 우세하게 되는 박테리아 침입으로 특징된다고 공지되어 있다. 그러므로, 치근막 질환의 치료는 혐기성 박테리아에 대해 활성인 메트로니다졸과 같은 항균제를 사용함에 의해 가장 유효하게 달성된다. 질환이 생긴 치근막 낭으로 직접 배치되는 에틸 셀룰로오즈와 같은 중합체 물질에 메트로니다졸의 혼입을 기술한 미합중국 특허 제4,568,535호를 참조한다.

투여하기 전에, 생물학적 활성제, 모노글리세라이드, 및 식물성 유를 포함하는 조성물은 적합한 투여 장치에 저장한다. 실온에서, 투여장치에 함유된 조성물은 고체 상태로 있다. 전형적으로, 고체는 연장된 기간 동안 실온에서 안정한, 상당한 경질, 페이스트-유사 겔의 형태이다. 겔은 이에 균일하게 분산된 생물학적 활성제를 유지시킨다. 그러나, 가소제로서 작용하는 식물성 유의 존재에 의해, 이러한 형태의 조성물은 투여 장치로부터 쉽게 방출될 수 있도록 충분한 정도의 가요성을 유지한다. 겔은 당해 분야에 공지된 적합한 방법에 의해 투여 장치로부터 표적 신체 부위로 방출될 수 있다.

신체 부위로 조성물을 전달시키기에 적합한 투여 장치는 약제학적 물질을 함유하고 기계적으로 방출시키기에 적합한 임의의 투여 장치를 포함한다. 통상적으로, 투여장치는 표준 약제 또는 치과용 주사기와 관련시켜서 사용하기에 적합한 앰플 또는 카트리지(cartridge)의 형태가 유익하다. 바람직하게는, 투여 장치는 치과의사 및 의사에게 전형적으로 공급되는 국소 마취제의 형태와 같은 앰플의 형태이다. 이러한 장치는 당해 분야의 전문가에게 잘 공지되어 있다. 통상적으로 (30)으로 표시된 이러한 형태의 유리 앰플을 제8도에 나타내었다. 이 앰플은 이에 분산된 생물학적 활성제(22)와 안정한 페이스트-유사 고체 매트릭스(20)를 함유한다. 앰플(30)은 피하 주사 바늘에 의해 쉽게 관통될 수 있는 얇은 금속, 고무 또는 다른 물질로 이루어진 격막(34)에 의해 싸여진 개구(도시되어 있지 않음)를 함유한 방출 말단(32)으로 끝나는 실린더형 체(31)를 갖는다. 격막(34)을 캡(cap, 40)에 의해 앰플(30)의 방출 말단에 고착시킨다. 실린더형의 체의 다른 말단은 개구되어 있고, 피하 주사용 주사기(도시되어 있지 않음)의 플런저(plunger)를 받기에 적합하다. 고무 또는 유사 물질로 이루어진 스토퍼(stopper, 38)는 실린더형 체내에서 이동 가능하고 앰플내 매트릭스(20)를 유지하도록 되어 있다. 사용시, 스토퍼(38)는 앰플의 방출 말단(32)을 향해 주사기 플런저의 힘에 의해 추진되어 앰플의 내용물을 신체 부위로 방출시킨다.

본 발명의 조성물은 통상적으로 충분한 수성 액체를 사용하여 역육방 액정상의 형성을 유도할 수 있고 생물학적 제제의 계속적인 국소 공급이 필요한 신체 부위로 투여장치로부터 적용될 수 있다. 또는, 신체 부위가 이 위치에서 사용될 수 있는 체액으로부터의 충분한 수성 액체를 함유하지 않을 경우, 역육방상의 형성은 외인성 물 또는 다른 수성 액체의 첨가에 의해 개시될 수 있다.

신체 부위는 조성물이 적용되고 수거될 수 있는 조직에서 공동, 낭 또는 다른 압입(indentation)의 형태가 유익하다. 이러한 신체 부위는, 예를 들면, 천자 상처, 절개, 누(sinus), 외의 및 다른 조직 공간 또는 공극을 포함한다. 본 발명은 특히, 예를 들면, 치근막 낭, 치아 발치 후의 하악 치조골, 치근관 등에 적용될 수 있는 치과용으로 사용하기에 유용하다. 치아 발치에 있어서, 전신적으로 투여된 항생제는 치아 제거 및 이 부위에 혈액 공급 중단의 결과로 더 이상 발치 부위에 도달될 수 없다고 생각된다. 그러므로 발치 후 항생제의 국소 공급이 가장 바람직하다.

상술한 신체 부위는 단지 예시하려는 것이다. 다른 적용 범위는, 예를 들면, 다양한 외부 신체 표면 모두를 포함할 수 있다. 조성물은 피부로의 물질의 부착을 보조하기 위한 접착 수단의 존재 또는 부재 하에, 피부에 적용하기 위한 경고제(plaster)의 형태로 적용되는 것이 유익할 수 있다.

본 발명의 실시의 결과로서 동일하게 형성된 매트릭스는 이의 1차 성분인 액체가 완전히 미생물로 분해될 수 있는 것이다. 시간이 지남에 따라 매트릭스는 체내의 리파제의 작용에 의해 분해된다. 그러므로, 조절된 방식으로 생물학적 활성제를 방출하면서, 매트릭스는 결국에는 신체 부위로부터 붕괴되고 사라진다. 소멸 속도가 이식물의 크기 및 두께에 직접 관련이 있다는 것은 쉽게 인식할 수 있다.

역육방 액정상을 형성하기 위한 조성물 중 모노글리세라이드 및 식물성 유의 상대량은 상당한 범위에 걸쳐서 변화될 수 있다. 통상적으로, 식물성 유는 투여 장치로부터의 방출시 조성물을 유동 특성을 향상시키고 수성 액체와의 접촉시 안정한 역육방 액정상의 형성을 유도할 수 있는 충분한 양으로 존재한다. 통상적으로, 식물성 유 및 모노글리세라이드는 모노글리세라이드와 식물성 유를 합한 중량을 기준으로 하여, 약 1:99 내지 약 30:70, 바람직하게는 약 1:99 내지 약 25:75, 가장 바람직하게는 약 5:95 내지 약 15:85의 모노글리세라이드에 대한 식물성 유의 중량비로 존재한다. 조성물 중 약물의 양은 후술되는 약물 하중과 같이 약물의 특성, 목적하는 투여량, 및 목적하는 방출율에 따라 변화될 수 있다. 전형적으로, 약물 하중의 범위는 전체 조성물의 약 1 내지 약 50중량%이다.

물론 조성물에 함유된 생물학적 활성제의 특정 양은 활성 물질의 특성 및 이의 효능과 같은 특정 인자; 목적하는 치료 또는 다른 효과를 유발하는데 요구되는 양; 신체 부위의 특성 등에 따라서 변화된다. 생물학적 활성제의 유효량이란 목적하는 기간에 걸쳐서 표적 신체 부위에 치료학적 국소 농도를 이룩하고 유지하는데 충분한 양을 의미한다.

본 발명의 조성물은 승온에서 모노글리세라이드 및 식물성 유 성분을 혼합한 다음 냉각시켜 형성시킨다. 그런 다음, 약물을 가하고, 조성물을 적합한 투여 장치에 취한다. 물 또는 다른 수성 액체와 접촉시킨 다음, 역육방 액정상을 형성하고, 생성된 겔의 점도는 Haake RV 100 점도계로 0.3s^-1의 전단율에서 측정한 경우 매우 높다. 즉, 350,000cP을 초과한다.

본 발명의 실시는 제1도 내지 제6도에서 치근막 낭에 대한 이의 적용으로 예시된다.

치근막-질환 치아(10)는 제1도에 나타내었다. 이 치아는 치조골(13)에 부착되어 있다. 치근막 낭(11)은 검(gum, 12)과 치근 표면(15) 사이에서 형성된다. 낭의 깊이는 치은 가장자리(14)와 낭의 바닥(16) 사이의 높이의 차이다. 치아의 시멘트-에나멜 접면부는 (17)로서 나타내었다. 제1a도는 주사기(18)에 함유된 제8도의 앰플(30)과 같은 투여장치(도시되어 있지 않음)의 함량을 나타내는 도식도이다. 주사기는 유연성 피하 주사 바늘(19)을 포함한다. 이러한 상태에서, 본 조성물은 제1a도에 나타낸 바와 같이 생물학적 활성제(22) 내에 균일하게 분산된 페이스트-유사 고체(20)의 형태이다.

제2도에 있어서, 물질은 치근막 낭(11)에 삽입되는 유연성 바늘(19)을 통해 앰플-함유 주사기(18)로부터 방출시킨다. 주사기로부터 방출됨에 따라, 본 조성물은 체온(약 37℃)으로 가열되고, 낭을 충전시키는 유동성 액체로 용융된다. 이점에 있어서, 분산된 조성물은 제2a도에 도식적으로 나타낸 바와 같이 유동성 액체(24)의 형태이다. 액체는 이에 분산된 생물학적 활성제(22)를 함유하면서 치근막 낭을 통해 고르게 분산된다.

치근막 낭의 충전은 제3도에서 계속된다. 그러나, 충전이 일어남에 따라, 액체 물질은 치은 유체로부터 이용될 수 있는 물과 접촉하고 합해져, 유동성 액체로부터 열역학적으로 안정한 역육방 액정상으로 특징되는 점-탄성 고체 매트릭스(26)로 자발적인 상변화가 일어난다. 제3a도를 참조한다.

액정상을 치근막 공동에 위치시키는 경우, 액정 매트릭스로부터 치근막 낭으로의 생물학적 제제(22)의 확산은 고도로 조절된 방식으로 개시된다. 제4a도를 참조한다. 또한 매트릭스(26)는 제5a도에 나타낸 바와 같이 리파제로부터의 공격 하에서 천천히 붕괴되기 시작한다. 결국 제6도 및 제6a도에 나타낸 바와 같이 매트릭스는 소실되고, 검(12)의 정상 성장은 이전 치근막 낭을 충전한다.

본 발명의 실시는 하기 비-제한 실시예에 의해 예시된다.

[실시예 1]

글리세릴 모노올리에이트 52.8g 및 참기름 7.2g을 50℃로 가열하고 혼합한다. 40℃로 냉각시킨 후, 메트로니다졸 25g에 상응하는 메트로니다졸 벤조에이트 40.2g(90% 입자가 5 내지 50μm의 입자 크기 분포를 갖도록 미분한다)을 단순 교반기를 사용하여 혼합물로 혼입시킨다. 생성된 생성물을 연동 펌프에 의해 유리 카트리지로 삽입하고 20 내지 22℃로 냉각시킴으로써 결정화시킨다. 결정화된 생성물은 물에 노출되었을 경우, 천천히 메트로니다졸 벤조에이트를 방출하는 고도의 점성, 점착성, 이방성 고체 겔 덩어리를 형성하기 위해 팽윤된 역육방 액정상에 대한 전구체를 포함한다. 인산염 완충액(pH 8.0) 중 겔 덩어리의 시험관 내 방출 프로필(profile)을 디스호(Disho) 시험기(약제학적 제제로부터 약물의 용해를 시험하기 위한 시판용 기기)로 측정한다. 총 싱크(sink) 조건을 유지하기 위해, 인산염 완충액 1500ml을 각 셀에 대해 사용한다. 유동율은 1분당 20ml로 고정시킨다. 각 셀에, 메트로니다졸 벤조에이트 40 내지 80mg에 상당하는 겔 100 내지 200mg을 함유하는 1개의 젤라틴 캡슐을 배치한다. 샘플 3ml를 주기적으로 각 셀에서 취하고 벡크만(Beckman) 분광광도계상 320nm에서 및 필립스(Philips) 분광광도계상 314nm에서 분석한다. 결과는 제7도의 곡선 A에 나타내었다.

[실시예 2]

글리세릴 모노올리에이트 7.48g 및 참기름 10.2g 및 메트로니다졸 15g의 혼합물을 실시예 1에 기술한 바와 동일하게 제조한다. 생성물은 역육방 액정상에 대한 전구체이다. 실시예 1의 실험서에 따르는 시험관 내 방출 프로필은 제7도의 곡선 B에 나타내었다. 곡선 A 및 곡선 B의 대조로부터 활성제인 메트로니다졸 벤조에이트의 보다 적은 가용성 에스테르형(곡선 A)이 약물의 더욱 수-가용성 비에스테르화된 형(곡선 B)보다 느리게 방출된다는 것을 알 수 있다.

실시예 1 및 실시예 2의 조성물의 임상적 효능은 하기와 같은 통상적인 기계적 치료로 비교된다.

적당하게 심한 치근막 염증이 있고 시험 시작하기 전 3개월 동안 어떠한 항생제 치료 또는 통상적인 치료를 받지 않은 61명 환자를 선택한다. 환자 각각은 5mm 이상의 탐지된 낭 깊이를 갖는 낭을 각 사분면 내에 1개 이상의 치아를 갖는다. 낭 깊이의 기록 및 프로빙(probing)에 대한 출혈을 치료전 및 치료후 2주, 4주, 6주 및 12주에 한다. 낭 깊이의 감소 및 출혈의 감소는 성공적인 치료의 지표이다. 입을 4개 사분면(상부 우측, 상부 왼측, 하부 왼측 및 하부 우측)으로 분리하는 것과 같은 분합 입 계획을 사용함으로서, 4가지 상이한 치료를 동일 환자로부터 비교한다. 환자 각각은 4가지 치료를 받는데, 즉 임의 추출된 지시로 각 사분면에서 한가지 치료를 받는다.

4가지 치료는 다음과 같다:

A. 실시예 1의 조성물(메트로니다졸, 25% 치과용 겔)을 1주에 1번 2주 동안 적용한다;

B. 실시예 2의 조성물(메트로니다졸, 15% 치과용 겔)을 1주에 1번 2주 동안 적용한다;

C. 실시예 2의 조성물(메트로니다졸, 15% 치과용 겔)을 1주에 2번 2주 동안 적용한다;

D. 기계 사용에 의한 통상적인 치료.

표 1 및 2에 나타낸 결과는 치료 A 및 C는 치근막 낭 깊이의 평균 감소 및 프로빙에 대한 출혈의 평균 감소에 의해 측정된 3개월에 걸친 통상적인 기계적 치료의 결과와 동일하다.

[실시예 3]

약물 하중(40% 메트로니다졸 벤조에이트)을 일정하게 유지하면서, 증가량의 물의 존재 하에 실시예 1에 따라서 제조된 조성물 중 글리세릴 모노올리에이트 및 참기름의 상대적 양을 변화시켜 실험을 수행한다. 100가지 이상의 조성물이 제조된다. 액정상의 동질성은 35℃에서 각 조성물에 대해 측정한다. 데이터는 제9도의 3가지-성분상의 부분적 다이아그램에 나타내었다. 역육방상의 큰 면적(H)이 나타나고; 라멜라(La), 입방(C) 및 역 미셀(L) 상이 또한 분명할 뿐만 아니라, 입방/물(C/W)의 2가지-상 영역 및 역 육방/역 미셀/물(H/L/W)의 3가지-상 영역이 나타난다. 또한 각 상은 추가 상으로서 용해되지 않은 메트로니다졸 벤조에이트를 함유한다. 물로 희석하기 전에 실시예 1의 조성물은 Q점으로 표시된다. 이론적 물 희석 한계인 Q점 및 R점을 연결하는 점선은 희석을 증가시키는 실시예 1 조성물의 상 특성의 지시를 나타낸다.

제9도로부터 본 발명은 물과 접촉할 경우 고도로 안정한 역육방 액정상의 형성을 특징으로 하는 조절된 방출 약물 전달 시스템을 제공한다는 것을 알 수 있다. 삼원 상 도면으로부터 분명한 역육방 액정상의 상대적으로 큰 크기의 영역은 성분 농도 및 물 희석도 증가의 실질적인 범위에 대한 상의 안정성을 입증한다.

[실시예 4]

1% 메트로니다졸의 약물 하중을 함유하는 글리세릴 모노올리에이트/참기름 조성물에 대해 실시예 3의 공정을 수행한다. 데이터는 제10도의 3가지-성분상의 부분적 다이아그램의 형태로 나타내었다. 입방, 라멜라, 역육방 및 역미셀 영역이 분명하며, 또한 2가지-상 영역; 입방/물(C/W), 역육방/물(H/W) 및 역육방/역미셀(H/L)이 분명하다. 또한 역육방/역미셀/물(H/L/W)의 3가지-상 영역도 분명하다. 시스템 내에 메트로니다졸 벤조에이트는 완전히 용해된다. 제9도(40% 메트로니다졸 벤조에이트 하중)에서와 같이, 역육방상의 상대적으로 큰 영역이 분명하다.

본 발명은 본 발명의 취지 또는 필수적 속성에 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 양태화할 수 있으므로, 본 발명의 범주를 나타내는 것으로 전술된 명세서에서보다는 청구된 청구범위를 참조해야 한다.

Claims (12)

1. 중량비가 약 1:99 내지 약 30:70으로 존재하는 하나 이상의 식물성 유 및 하나 이상의 모노글리세라이드와 이에 분산된 생물학적 활성제 약 1 내지 약 50중량%를 포함하며, 실온에서 고형이고 융점이 대략 체온 이하인, 동물 또는 사람의 신체 부위로 생물학적 활성제의 조절된 전달을 위한 조성물.
2. 제1항에 있어서, 생물학적 활성제가 메트로니다졸 또는 이의 에스테르를 포함하는 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 모노글리세라이드가 글리세롤 모노올리에이트 및 글리세롤 모노리놀리에이트의 그룹으로부터 선택되는 조성물.
4. 제3항에 있어서, 식물성 유가 참기름을 포함하는 조성물.
5. 제4항에 있어서, 식물성 유와 모노글리세라이드의 중량비가 약 1:99 내지 약 25:75인 조성물.
6. 제5항에 있어서, 식물성 유와 모노글리세라이드의 중량비가 약 5:95 내지 약 15:85인 조성물.
7. 제6항에 있어서, 식물성 유와 모노글리세라이드의 중량비가 약 12:88이고, 모노글리세라이드가 글리세롤 모노올리에이트를 포함하고, 식물성 유가 참기름을 포함하는 조성물.
8. 제7항에 있어서, 메트로니다졸 벤조에이트 약 40중량%를 함유하는 조성물.
9. 제7항에 있어서, 메트로니다졸 약 15중량%를 함유하는 조성물.
10. 제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물을 함유하는, 신체 부위에 약제를 전달하기 위한 투여 장치를 포함하는 제품.
11. 제1항에 있어서, 치질환을 치료하기 위해 사용되는 조성물.
12. 제11항에 있어서, 치근막 질환을 치료하기 위해 사용되는 조성물.