CN112807272A - 一种用于牙周组织的药物递送方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于将药物递送到局部身体部位的方法。更具体地，本发明涉及将诸如抗生素的药物递送至牙周组织的方法，属于制药技术领域。本发明针对一种将诸如抗生素之类的药物递送到患病的局部组织如牙周组织中的制剂。优选的该材料是可生物降解的低聚物或聚合物。包含药物的低聚物或聚合物，在生理相容的高温下被加热然后优选注射的方法将其递送到局部组织中。一旦将可生物降解的材料注入到局部组织中，该材料就会冷却至体温。随着冷却，材料变硬并保留在局部组织中的适当位置。硬化的材料会在组织中发生生物降解，并在几天内持续释放出药物。

Description

一种用于牙周组织的药物递送方法

技术领域

本发明涉及用于将药物递送到局部身体部位的方法。更具体地， 本发明涉及将诸如抗生素的药物递送至牙周组织的方法，属于制药技 术领域。

背景技术

牙周疾病是一种普遍且广泛的疾病，已被证明是牙龈沟内致病细 菌感染的结果。如果不阻止这种情况，将导致牙周组织的形成。与龈 上细菌相比，在牙周组织中发现的细菌更厌氧并且含有更多的革兰氏 阴性生物。人类牙周疾病的常规治疗涉及从牙周组织中机械清除细菌 斑块和其他积聚的碎屑，这通常称为牙根刨平。更严重的情况可能需 要牙周手术以去除受损的组织。这些手术昂贵，痛苦，且常常引起大 量出血，因此未被患者很好接受。这些过程充其量也是临时的对策， 经常需要病人对牙科医生进行频繁的回访。几种因素降低了龈上应用 药物治疗牙周疾病的有效性。例如，牙龈组织与牙齿的紧密接近会削弱药物向牙周组织的扩散。还有牙周组织中持续产生并向外流动的龈 沟液。在健康的牙周组织中，龈沟液以每小时大约1到5微升的速度 从牙周组织中流出，而在患病的牙周组织中，龈沟液以每小时大约 10到100微升的速度从牙周组织中流出。结果，局部或龈上施用的药物在牙周疾病治疗中的渗透一直无效。通过局部施用，药物渗透到 牙周组织中的距离不超过约2mm，并被流出的龈沟液快速冲洗掉。 由于牙周组织的深度可以约为5mm或更深，因此局部应用不能提供治 疗患病牙周组织的有效手段。已经提出了许多技术来治疗牙周疾病， 例如口腔中缓慢溶解的含药含片，含药的口香糖，局部口腔绷带和敷 料，局部应用的组合物(例如蜡，糊剂，乳膏和软膏)和药物浸渍牙 线。然而，由于上述影响因素，这些技术不能有效地将药物递送到患 病的牙周组织中。目前还有全身性应用技术诸如四环素治疗牙周疾 病。然而，抗生素的全身性应用导致递送到患病部位(例如，牙周组 织)的抗生素的浓度非常低。与局部给药相比，全身性给药的药物发 生全身不良反应的可能也更大。为了克服局部治疗和抗生素的全身给 药治疗牙周疾病的缺点，目前已经发明了适于直接放置在牙周组织中 的药物给药系统。例如，美国专利No.4,568,535公开了一种给药系 统，其包括含有甲硝唑的乙基纤维素膜，该膜被放置在牙周组织中数 天，在此期间甲硝唑被缓慢释放。释放甲硝唑后，必须通过手术从组 织中取出薄膜。美国专利No.4,175,326提出，含有抗生素(例如， 四环素)的纤维插入到牙周组织中也可以治疗牙周疾病。抗生素完全 释放后，需要牙医跟进除去纤维。另外，有开发人员发现将纤维放置 在牙周组织中比较费时，从而增加了治疗费用。

针对这些问题，提出了用于治疗牙周疾病的生物降解性药物给药 系统。给药系统通常包括分散在生物降解性和生物相容性材料中的抗 生素。该装置具有适合于插入牙周组织中的尺寸和形状(例如，呈纤 维形状；参见美国专利号4,764,377)。可生物降解的材料可以是聚 合的，可以是天然的(例如，胶原蛋白)或合成的(例如，聚丙交酯)。 插入牙周组织后，抗生素会在几天内缓慢释放。药物递送后，材料降 解，降解产物通过正常的牙龈液流出而从组织中洗出。通常，降解产 物被吞咽并最终被人体排泄。由于材料在牙周组织内自动降解，因此 无需为了去除药物给药系统而对牙科医生进行后续随访。尽管使用生 物降解性给药系统代表了牙周疾病治疗的一大进步，但是在本领域中 仍然需要一种可以更快速、更容易地放置在牙周组织中的装置，并且 为了治疗疾病而释放有效制剂是有更准确地适合每一个装置的大小 和形状。

美国专利第4,780,320号描述了一种用于将药物递送到牙周组 织的系统，该系统包括在流体载体介质中含药物的可生物降解的微粒 或微囊，其通过注射器被注入该组织中。然而，当在组织组织中使用 时，这些小颗粒具有多个缺点。当将它们插入有大量流体流动的体腔 (如牙周组织，眼睛或阴道)中时，这些小颗粒由于尺寸小和不连续 的性质而难以保留，尤其是当存在于流体介质中时，容易被挤压或从 组织开口中流出。使用微粒的另一个限制是在没有大量干预的情况下 它们缺乏可逆性。那就是说，如果在注射后出现并发症，将它们从体 内取出要比使用固体植入物困难得多。

美国专利号3,982,537、4,030,499和4,054,138描述了一种由 氢化植物油或动物脂肪形成的用于植入内部组织的材料。加热至约 130F(55℃)的温度时，氢化油/脂肪熔化。该材料与药物或抗生素 混合，并以熔融状态注入内部组织。注入材料后，它将冷却至体温并 硬化为柔软的固体材料。该材料最终会随着时间而溶解，并被吸收到 周围的组织中。然而，这种材料有几个缺点。氢化植物油或动物脂肪 不太适合保留在牙周组织中，因为牙周组织不是内部组织，它具有与 外部环境连通的大开口，牙根周围的牙龈组织自然会在其上施加压 力。结果，通过牙周组织的开口快速挤出柔软的油脂。正常的患者活 动(例如咀嚼和吞咽)会加剧这种情况，导致在完成药物递送之前将 材料从口组织中挤出。

美国专利第4,853,225号描述了多糖植入物，其可以在高于体温 的温度下成为液体，在体温下成为凝胶。然而，多糖是细菌的天然食 物来源，因此提供了细菌生长的底物。结果，对环境开放的身体组织 中，含多糖的组合物不是良好选择，特别是对于连续引入大量细菌的 口腔组织。另外，凝胶化多糖的粘度相对较低，因此多糖植入物将倾 向于通过身体组织开口流出或被挤出。

美国专利第4,938,763号描述了在体内就地形成的可生物降解 的聚合物植入物。将该聚合物以液体形式放入动物体内并固化形成植 入物。这可以通过以下两种方法来完成：1)通过将非反应性聚合物 溶解在生物相容性溶剂中形成液体，然后将液体置于动物体内，并使 溶剂消散而产生植入物的热塑性体系；2)通过将液态丙烯酸酯封端 的，可生物降解的预聚物与固化剂混合在一起，将液体混合物置于动 物体内并使预聚物固化以形成植入物而形成热固性体系。但是，这些 系统使用起来不方便，因为它们必须在植入时混合，这给医生或技术 人员增加了额外的步骤和额外的时间，然后必须在聚合物固化之前立 即放入组织中。因此，在本领域中需要一种可以快速且容易放置在牙 周组织中的药物递送平台。在生理条件下，例如液体流动或正常的患 者活动(例如咀嚼和吞咽)，不容易从组织中排出；并在组织内就地 降解。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种药物给药系统，该装置可有效地将 诸如抗生素的药物递送到患病组织中，例如牙周组织中。

本发明的另一个目的是提供一种给药系统，该给药系统可以由医疗技 术人员容易且快速地插入患病组织中，并且最好不需要后续的随访来 取出该装置。

本发明的又一个目的是提供一种给药系统，该给药系统将在患病 组织如牙周组织中保持较长的时间而不会被排出。

这些重要目的通过本发明的药物给药系统和方法得以实现。药物 给药系统包括含药物的基质材料，当将其放置在患病组织中时，该药 物在预定的药物递送期内以有效的治疗速率释放药物。加热基质材料 以使其软化至可流动的程度，并在生理相容的高温下递送至生物组织 中。一旦将包含药物的基质材料引入组织中，该材料就冷却成流动性 较小或不可流动的包含药物的基质。由于加热可赋予流动性，通常不 需要将增塑剂掺入基质中。一旦被递送(优选通过注射)到生物组织 中，基质就冷却至宿主动物的体温。在此温度下，基质的粘度足够高， 以使基质不会因龈沟液流出或正常的患者活动(如咀嚼和吞咽)而移 位。如果基质材料是可生物降解的，则基质材料在药物释放完全后将 被生物降解，也就是说，它将在一段时间内从单位结构分解或溶解为 可从生物组织中排出的较小单元。这通常会在治疗期结束之后发生。 如果基质材料不可生物降解，则在治疗时间结束后，需要将其从组织 中取出基质。

本发明的方法特别适用于加热高粘度的低聚物或聚合物制剂，使 得粘度因为加热而下降并软化以产生可流动性，该制剂在冷却至生物 组织温度后恢复其较高的粘度。与凝胶，溶液或其他流体不同，该制 剂冷却至具有足够内聚力的粘度，可以保留在生物组织中(可能需要 添加生物相容性粘合剂)。

根据本发明的优选实施方案，患病的生物组织包括牙周组织，药 物包括抗生素。基质材料优选是选自聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸和乙醇 酸的共聚物、聚丙交酯-共-甘油酸酯、聚乙交酯-共-甘油酸酯和聚原 酸酯的可生物降解的聚合物，或选自羟基碳酸的低聚物和乙醇酸或乳 酸的低聚物及其与醇或碳酸的衍生物的可生物蚀解的低聚物。

如本文所用，术语“生理上相容的温度”是指高于接收该装置的 动物的自然体温的温度，并且该温度通常不会对植入部位的组织造成 损害。例如，在人类体内，诸如牙周组织之类的组织中的生理相容温 度通常在大约30°至75℃之间，优选在大约35°至55℃之间，最优选在体温范围内的几度(例如大约37°-45℃)。

术语“组织”和“生物组织”是指动物体内具有对外部环境开放的 自然存在的组织。

附图说明

图1：说明了阿莫西林在37℃下随时间从本发明的三种聚乳酸/聚乙 醇酸(PLGA)共聚物制剂的体外释放过程。阿莫西林的释放(mg/h), 图中横坐标表示时间，图形表示如下：

例三

例四

例五。

图2：说明了甲硝唑在37℃下随时间从本发明的三种聚(原)酯制剂 中的体外释放过程。甲硝唑的平均释放(mcg/h),图中横坐标表示时 间，图形表示如下：

例13

例14

例15。

图3：说明了双乙酸洗必泰在37℃下从本发明的两种聚(原)酯制剂 中的体外释放过程。氯己定二乙酸酯的释放(mg/h),图中横坐标表 示时间，图形表示如下：

例16

例17。

具体实施方式

将本发明的药物给药系统放入牙周组织的优选方法。牙周组织包 括牙齿和相邻的牙龈之间形成的腔。随着病情的发展，组织沿牙齿的 根部逐渐加深。牙龈将逐渐从牙根脱离，并允许细菌到达牙根，直到 牙齿松动并最终脱落。

为了治疗患病的牙周组织，将含抗生素的基质材料用注射器注射 到组织中，该基质材料已经被加热到生理上相容的温度，使得其最初 呈粘性流体的形式。注射器包括药筒，滑动柱塞和空心针，空心针的 长度适合于到达牙周组织。通常，针的内径在约0.2至约1.5mm的范 围内。

为了使材料通过空心针注入，在生理上兼容的高温下进行测量 时，其动态粘度应小于1×10⁶泊，最好小于约5×10⁵泊。但是， 一旦将材料引入牙周组织中，就希望材料凝固或固化以确保其不会被 从组织中流出的龈沟液冲洗掉。在牙周组织的体温下，应当具有大于 约1×10⁶泊并且最好大于约5×10⁶泊的动态粘度。

当将材料加热到生理上相容的温度时，本发明的含药物的基质材 料是可流动的(也就是说，该材料可以倒入容器中符合容器的形状)。 当基质材料处于体温时，不可流动(也就是说，基质材料凝结并且不 会轻易流出容器)。在本发明中使用的含药物的基质材料，在生理上 相容的温度下加热时具有足够低的粘度，此时允许使用注射器注射该 材料。然而在体温下，该粘度应足够高，使其可以保留在生物组织中。 另外，体温下的粘度不应过高，否则该材料坚硬且易碎，从而使宿主 感到不适并可能损坏周围的组织。符合要求的材料在0.1弧度/秒时 动态粘度小于约1×10⁶泊，此时粘度足够低，可以用注射器注射。因此，在本发明中被选择作为基质的材料在加热到生理上相容的高温时 在0.1弧度/秒下的粘度必须小于约1×10⁶泊，而在体温下则必须 大于约1×10⁶泊。

基质材料是生物相容的(例如，它不应是有毒的，否则将引起不 利的组织反应)，并且是可以生物可降解材料或可降解非生物材料。 本文使用的术语“生物降解性”是指材料能被体内物质(例如水，酶 或细菌)分解成无害的低分子量物质，然后被人体排泄。

可生物降解的基质材料通常为天然或合成的低聚物或疏水性聚合物、 交联的亲水性聚合物。基质材料在放入组织中后至少应保持约1天的 结构完整性，优选在放入组织中之后至少应保持约7天，更优选至少 约10天。

具有代表性的天然可生物降解材料包括交联的胶原蛋白，琼脂， 交联的明胶，甘油，多糖和糖磷酸酯。可生物降解的合成聚合物的例 子包括聚乳酸和聚乙醇酸或其衍生物；聚乳酸；聚乙交酯；聚丙交 酯和聚乙交酯的共聚物；乙醇酸或乳酸的低聚物及其与醇或碳酸的衍 生物；甘油酸酯聚乳酸；聚乙交酯-共-甘油酸；聚酰胺；聚 酯；羟基碳酸的低聚物；聚(原)酯；聚己内酯；聚酸酐；吡 咯烷酮(例如，甲基吡咯烷酮)；以及交联的纤维素聚合物(例如羧 甲基纤维素)。也可以使用以上物质的混合物和组合。

用于本发明的一种目前优选的生物降解性合成聚合物包括聚乳 酸，聚乙醇酸以及乳酸和乙醇酸的共聚物。

有用的聚乳酸包括乳酸或丙交酯的均聚物以及乳酸(或丙交酯)和乙 醇酸(或乙交酯)的共聚物。特别优选的共聚物包含约25％至75％的 乳酸单元和约25％至75％的乙醇酸单元。通常，聚乳酸是由乳酸的环 状酯制备的。乳酸的L(+)和D(-)形式均可用于制备聚乳酸以及 旋光性DL-乳酸混合物或D(-)和L(+)乳酸的任何所需混合物。 乳酸共聚物在选择聚合物基质的使用寿命方面提供了灵活性，因为这 可以通过使用的共聚单体的数量和类型来控制。合适的共聚单体包括 乙交酯，甘油酸酯，β-丙内酯，四甲基乙交酯，β-丁内酯，四甲基 乙交酯，β-丁内酯，λ-丁内酯，吡咯烷酮和α-羟基丁酸，α-羟 基异丁酸，α-羟基丁酸酯的分子间环状酯羟基戊酸，α-羟基异戊酸， α-羟基己酸，α-羟基-α-乙基丁酸，α-羟基异己酸，α-羟基-β- 甲基戊酸，α-羟基庚酸，α-羟基辛酸，α-羟基癸酸，α-羟基肉豆 蔻酸，α-羟基硬脂酸，α-羟基木烯烯酸和α-苯基乳酸。目前优选 的共聚物是聚丙交酯-共-乙交酯。聚乳酸在本领域中是众所周知的， 并且制备聚乳酸的方法在文献中有充分的文献记载。据研究还发现， 聚乙醇酸具有优异的生物降解性能。聚乙醇酸是乙醇酸(羟基乙酸) 的均聚物。在乙醇酸向聚乙醇酸的转化中，乙醇酸首先与自身反应形 成环状酯乙交酯，其在加热和催化剂的存在下转化为高分子量线性聚 合物。聚乙醇酸及其性质是本领域众所周知的。乙醇酸共聚物可利用 合适的共聚单体如丙交酯和以上参照乳酸共聚物列出的物质来制备。 可用作基质材料的另一优选材料是乙醇酸或乳酸及其衍生物与单或 多官能醇(例如甘油)或碳酸的低聚物，另一种优选基体材料是羟基 碳酸的聚酯低聚物。聚原酸酯也可用作基质材料。所述聚原酸酯聚合 物可以包括均聚物，以及两种或更多种聚原酸酯的共聚物和混合物。 目前优选的聚原酸酯聚合物是聚(2，2-二氧代环己烷二亚甲基四氢 呋喃)(“POL11”)和聚(2，2-二氧六亚甲基四氢呋喃)(“POL12”) 的聚合物混合物或共混物。高分子量的POL1的均聚物具有高的粘度， 而较低分子量的POL11将具有较低的粘度。因此，用于本发明的POL11 均聚物的粘度应该在本发明所要求的粘度范围内。或者，可以将高分 子量和低分子量的POL11聚合物混合以提供具有所需粘度的混合物。 高分子量是指约30,000至大于60,000Mw的POL11，而低分子量是指 约2,000至约10,000Mw的POL11。

本发明的基质材料还可以选自POL11和POL12的物理混合物， POL11和POL12的嵌段共聚物以及POL11和POL12的无规共聚物。有 几种制备这种基质材料的方法。聚合后可以将两种不同的聚合物物理 混合在一起(物理混合物)；它们可以作为低分子量嵌段聚合物物理 混合在一起，然后进一步聚合(嵌段共聚物)；可以以期望的比例混 合两种聚合物的两个或多个链段，即二醇级分，并与二乙氧基四氢呋 喃一起反应并聚合(无规共聚物)。在上面引用的专利中详细解释了 这些方法。通过改变聚合物混合物中POL11与POL12的比例，可以控 制制剂的粘度。POL11/POL12聚合物混合物可包含约10％至90％ 重量的POL11单元和约90％至10％重量的POL12单元。例如，两种 聚合物的POL11：POL12比例为90:10的共混物将具有很高的粘性， 并通过挤出或熔融压制成所需的形状，而POL11：POL12的比例为10:90时具有低粘度，可以在室温下注射。优选地，在本发明的实践 中，POL11与POL12的比例为约25:75至约75:25，更优选为约40:60 至约60:40。以相同的方式，按照不同比例的高分子量(Mw)POL11 和低分子量(Mw)POL11的共混物，以提供所需的粘度。高Mw至低 MwPOL11的范围是大约90:10至10:90，优选大约25:75至大约75:25， 更优选约30:70至约50:50。因此，通过仔细选择聚原酯聚合物的合 适重量比，可以提供一系列疾病治疗平台。然而，与此同时，聚合物 基质不仅必须具有适合于在注射温度下注入牙周或其他生物组织中的流动性，而且还必须具有允许基质在组织中温度下保持在组织中的 粘度，长时间不被冲走。这两个相互矛盾的物理要求需要非常谨慎地 选择聚合物基质共混物中的POL11与POL12或高Mw POL11与低Mw POL11的特定比例。

各种不可生物降解的聚合物可以用作本发明中的基质材料。基本 要求是聚合物的粘度在体温和生理相容性温度下应在适当范围内，并 且该材料在使用环境中必须是生物相容性的。当将不可降解的材料用 作基质时，必须在药物从基质中分散之后将植入物从组织中取出。 掺入本发明的基质材料中的药物可以是各种类型，例如抗生素，抗炎 药，生长因子，局部麻醉药和抗龋药。当将该材料注射到患病的牙周 组织中时，该药物通常包含抗生素。抗生素可以是各种类型的。例如， 有效的抗生素包括但不限于四环素，青霉素，头孢菌素，土霉素，氯 四环素，米诺环素，甲硝唑，氯霉素，洗必泰，链霉素，新霉素，多 西环素，喹啉(例如喹啉大环水杨酸盐，喹啉水杨酸盐，例如环丙沙 星，链霉素)，环丙沙星，磺酰胺，酚类，汞，季铵化合物，洗必泰， 血红素及其混合物。除了两种或更多种抗生素的混合物之外，还可以 使用抗生素与另一种药物的混合物，例如抗炎药，阿司匹林，水杨酰 胺，萘普生，消炎痛，芬诺洛芬，吲哚洛芬，布洛芬，卡洛芬和双氯 芬酸；例如局部麻醉药，利多卡因，诺伏卡因，布比卡因和普鲁卡因 酰胺；例如抗龋齿剂，氟化钠。给药系统中存在的，达到治疗效果所 需的药物量取决于许多因素，例如所选的特定药物、药物的最小必需 剂量、基质材料对药物的渗透性、基质的降解速率以及药物在牙周组 织中的递送时间。通常，该量若为约1％至约60％，优选为约10％ 至约40％，更优选为约15％至约30％。每种药物的最小量要满足设 备中必须存在足够数量的药物，以在给定的施用期间内维持所需的释 放速率。药物在基质材料中可溶或可混溶，尽管这不是绝对必需的， 只要药物在所需的时间内从材料中缓慢释放出来即可。例如，当治疗 组织体积为约50微升的牙周组织时，优选在其中放置的给药系统包 含约2至100mg的药物。药物最好均匀地分布在基质材料中。在放置 在生物组织中之后，药物从基质材料缓慢释放到组织中，以便在所需 的时间段内保持组织中药物的有效浓度。药物以可使其从材料中缓慢 释放到生物组织的方式包含在基质材料中。药物以一定方式从基质材 料中缓慢释放，以使组织中的药物有效浓度持续预定的时间段，例如 抗生素在牙周组织里药物有效浓度持续预定的时间段为约1至约30 天，优选约7至21天。因此，抗生素可以减少牙周病原细菌(例如 牙龈细菌和许多其他类型的细菌)，还可以减少炎症。这比仅在牙周 组织中简单地应用抗生素要有效得多。为了确定所需的时间段内释放 所需的药物量，此装置也可以调整放置在牙周组织中的抗生素的量。 本发明的给药系统还可包含一定量的增塑剂，以改变基质材料的粘 度，使其落入本发明所需的范围内。是否包含增塑剂将取决于所使用 的基质材料。例如，当使用乳酸和乙醇酸的某些共聚物时，期望包括 增塑剂以防止材料在冷却至体温后变得太硬和变脆。另一方面，当将 聚原酸酯的混合物用作基质材料时，通常不需要增塑剂。合适的生物 相容性增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，柠 檬酸三丁酯，柠檬酸乙酰基三丁酯，甘油三乙酯，磷酸三乙酯，邻苯 二甲酸二乙酯，酒石酸二乙酯，矿物油，聚丁烯，硅油，甘油，乙二 醇，聚乙二醇，乳酸乙酯，丙二醇，碳酸亚丙酯，碳酸亚乙酯，丁内 酯，三醋精，双醋精，环氧乙烷和环氧丙烷。在当前优选的实施方案 中，增塑剂选自柠檬酸三乙酯和碳酸亚丙酯。当基质材料中包含增塑 剂时，其通常占约1％至约40％的质量，优选约以5％至约30％的量 存在。

除了药物和增塑剂外，基质还可以包含药物释放速率调节剂，染 料，颜料，惰性填充剂，稳定剂，赋形剂和本领域已知的药品或低聚 物或聚合物体系的其他常规组分。

本发明的装置和方法通常可用于治疗牙周感染如牙周炎和牙龈 炎。这些疾病发生在牙周组织的龈缘以下或沿牙龈线等部位。当在生 理上相容的温度下允许通过注射器注射到牙周组织中时，本文所述的 药物给药系统为凝胶或粘性流体，并且为较粘稠的形式，在体温时是 会残留在牙周组织中的不可流动的物质。可以通过多种热源，例如热 水浴，电热板，烤箱或微波炉来加热至期望的高温。可以在将基质材 料放入注射装置之前或之后将其加热。在本发明的一种优选方法中， 使用注射装置如注射器或套管针对基质材料进行加热，该注射装置具 有适于容纳基质材料的加热室和对室中的材料施加受控压力的活塞 或柱塞。在使用中，将基质材料放入隔室中，然后将该隔室通过电或 其他方式加热一段时间，直到材料达到所需的温度和粘度。然后用手 或通过机械手段施加压力，以将加热的材料喷射到治疗部位牙周组织 中。针头本身可能不被加热，当针头不被加热时，在隔室中材料被加 热到的温度可以大于期望的施加温度，以补偿当材料通过未加热的针 头被递送到治疗部位时发生的任何冷却。

在本发明的另一个当前优选实施例中，在施加到组织组织中之前 的某个时间点，以预定量将基质材料放入套管中。这提供了一种方便 的方法，可在施用时将材料制成即用型。在施用时，将填充的套管加 热至所需的生理相容性温度，然后将其放置在施用器的端部，将加热 的基质材料从套管递送到组织组织中。可以使用的一种这样的设备是 涂抹器及其插管。注射过程可以快速有效地执行。该材料渗透到牙周 组织的底部，以使该组织中的厌氧菌在从基质中释放出来时暴露于抗 生素中。没有使用的线，纤维或薄膜必须塞入口组织。当该材料具有 生物降解性时，在将抗生素释放到牙周组织中后，牙医无需去除该材料。

本发明给药系统的另一个优点是，它以软化的，可流动的形式被 注入患病牙周组织中，从而使其完全充满并因此准确地符合该牙周组 织的形状。如果需要，可以添加粘合材料以帮助将装置保持在牙周组 织内的适当位置。冷却至体温后，基体材料凝结并保留在牙周组织中， 不会因龈沟液流出或正常患者活动(如咀嚼和吞咽)而脱落。

除牙周组织以外，本发明的可注射基质也可用于治疗人体内的生 物组织部位。例如，可以将本发明的基质插入眼球巩膜表面和眼睑结 膜之间的囊内。例如，可以将本发明的基质从常规的滴眼剂瓶引入眼 囊。可以将用于治疗眼睛和周围组织的任何药物掺入递送入眼囊的基 质材料中。同样，将眼睛和周围组织用作全身性药物或抗原的进入点， 这些药物或抗原最终会进入血液循环或通过正常途径进入鼻咽区域， 并在远离眼睛的部位产生药理反应。因此，可以将不用于眼本身治疗 而能穿过眼或眼周围组织到达血流或鼻咽或食道区域的药物或抗原 掺入适于递送入眼囊的基质中。

用于本发明递送入眼部治疗眼睛的合适药物可以是但不限于抗 生素，例如四环素，金霉素，杆菌肽，新霉素，多粘菌素，短杆菌肽， 土霉素，氯霉素，庆大霉素和红霉素；抗菌剂，如磺酰胺，磺胺乙 酰胺，磺胺甲唑和磺胺异恶唑；抗病毒药，包括异氧尿苷；和其他抗菌剂，如呋喃西林和丙酸钠；抗过敏药，如安他唑啉，甲萘啶啉，扑 尔敏，吡咯胺和前吡啶胺；抗炎药，例如氢化可的松，醋酸氢化可的 松，地塞米松，地塞米松21-磷酸酯，氟轻松，美德松，泼尼松龙， 甲基泼尼松龙，泼尼松龙21-磷酸酯，泼尼松龙，醋酸氟甲龙，倍他 米松和曲安西龙；减充血药，例如去氧肾上腺素，萘甲唑啉和四氢唑 啉；模仿物和抗胆碱酯酶，例如毛果芸香碱，水杨酸水杨酸，卡巴胆 碱，氟代磷酸二异丙酯，碘化磷和溴化十溴铵；散瞳药，如硫酸阿托 品，环戊酸酯，荷马托品，东莨菪碱，托吡卡胺，桉树油和羟苯丙胺； 和拟交感神经药，例如肾上腺素。

本发明的基质材料还可以用作阴道内药物给药系统。可使用注射 器，挤压瓶或类似装置将本发明加热的基质材料引入阴道。注入后， 基质材料冷却至体温并固化。对于现有技术中已知的易从阴道中流出 乳膏和软膏，本方法是非常优选的。

适用于放置在阴道中的基质可以掺入多种药物，包括抗生素和抗真菌 剂，用于治疗局部或全身性疾病。可以设计具有多种药物渗出速率和 生物降解性的低聚物和聚合物基质。可以合成可生物降解的基质，使 其使用寿命短于、等于或长于有效药物递送的时间。对于较短使用寿 命的基质，将通过从基质中渗出的药物和基质的生物降解相结合来完 成药物递送。对于较长使用寿命的基质材料，药物的递送速度将基本 上仅取决于药物从基质中渗出的过程。聚乳酸和聚乙醇酸的分子量与 药物从基质渗出的速率和基质的生物降解速率都密切相关。已经发 现，高分子量，即Mw＝15,000或更高，会导致聚合物基体在更长的时间内保持其结构完整性，从而降低药物渗透速率和生物降解速 率。而较低的分子量(即Mw＝10,000或更低)会缩短基质使用寿命， 从而升高药物渗透速率和生物降解速率。影响渗出和生物降解率的因 素还有结晶度。具有较高结晶度的聚合物基质具有较慢的渗出速率和 较慢的生物降解性。可以通过选择适当的分子量和结晶度的低聚物或 聚合物基质，来控制药物从生物降解性基质材料中释放的速率。例如， 如果期望在相对长的持续时间(例如10至30天)内将药物释放到组 织中，则可以将由乳酸的纯光学异构体形成的高分子量聚合物用作基 质。如果期望在较短的持续时间内(例如1至10天)具有更快的释 放速率，则可以合成具有较低结晶度的低分子量乳酸共聚物用作聚合 物基质。还可以通过改变温度或基质制备的其他条件来调节药物从基 质释放的速率。从基质材料释放的药物量在很大程度上取决于可以注 入组织的含药基质材料的量。可以注入组织中的基质材料的量又将取 决于组织的尺寸。例如，假设牙周组织体积为50μL，并且进一步假 设该组织可以完全用含抗生素的基质材料填充，则抗生素优选以约 0.1mg/d至约2mg/d的速率从基质材料中释放。更优选约0.2mg/d至 约1mg/d的速率释放。如果需要，可以加入药物释放调节剂，例如氯 化钠，马来酸酐或木糖醇，以帮助调节抗生素的释放速率。在将抗生 素递送至牙周组织的时候，优选在约1至30天，更优选约7至21天， 最优选约7至14天的时间段内从基质材料释放抗生素。由于放置在 牙周组织中的异物实际上可以诱发牙周疾病，因此在本发明的实施例 中优选使用生物降解性材料作为基质材料，生物降解性基质材料最好 应在药物递送过程完成后尽快去除。

本发明的给药系统可用于动物和人类受试者。动物受试者的例子 包括可能受眼或牙周疾病影响的狗，猫和其他动物(例如猴子)。通 过以下实施例进一步说明本发明的药物给药系统。这些实例仅是对本 发明的说明，不应认为它们以任何方式限制本发明的范围，因为根据 本发明公开附图和所附权利要求，这些实例对于本领域技术人员而言 将变得公开。

实施例1

向50ml的玻璃烧杯中添加62％(wt)的乳酸和乙醇酸的共聚物 (PLGA)，其包含50％(mol)的乳酸单元和50％(mol)的乙醇酸 单元，并且平均分子量为7,000。还向烧杯中加入18％(wt)的柠檬 酸三乙酯液体(柠檬酸三乙酯和5％(wt)的氯化钠)。将混合物加 热至50℃的温度并搅拌5分钟。然后，将15％(wt)的阿莫西林加 入到混合物中搅拌5分钟，使用RMS-800模型测量所得制剂在各种温 度下的动态粘度，并列于表A中。

实施例2-5

按照实施例1的方法，表B的四种制剂改变PLGA与柠檬酸三乙酯的 比例，具体配方见表B。可生物降解的材料包含与实施例1中使用的 相同的共聚物。测量了制剂的动态粘度(以0.1弧度/秒)，结果见 表A。

表B

实施例6

在N2环境下向烧杯中添加4.5g的高分子量POL11聚原酸酯聚合物 (Mw＝50,000)和5.5g的POL12聚原酸酯聚合物(Mw＝35,500)。 将混合物在110℃加热搅拌几分钟，以得到45/55比例的POL11/ POL12共混物。如实施例1，测量所得制剂的动态粘度，结果示于表 A中。

实施例7-9

按照实施例6的方法，制备了三种包含表C中所示的POL11与POL12 之比不同的聚合物制剂。如实施例1所述方法，测量所得制剂的动态 粘度，结果示于表A中。

实施例10

按照实施例6的方法，将5.0g的高分子量POL11(Mw＝55,000) 和5.0g的低分子量POL11(Mw＝3,200)混合在一起，得到50/50 的聚合物混合物。如实施例1所述方法，测量聚合物的动态粘度，结 果示于表A中。

实施例11

按照实施例6的方法，将8.0g的高分子量POL11(Mw＝55,000) 和2.0g的碳酸亚丙酯混合在一起，得到配比为80/20 C101ct与碳酸 亚丙酯的制剂。测量所得聚合物的动态粘度，并将结果示于表A中。

实施例12

在37℃下，实施例3、4和5的PLGA制剂中阿莫西林的体外释放。 将0.5克待测制剂与约100mL蒸馏水一起置于扩散池中。将扩散池置 于37℃的水浴中，然后定期取液并用新蒸馏水补液。通过UV分光光 度法在357nm下分析每个样品中的药物含量。结果示于图1。

实施例13

在烧杯中，将48％重量的高分子量POL11、32％重量的POL12、20％ 重量的甲硝唑和0.25％重量的碳酸钠(稳定剂)在100℃下一起搅拌 20分钟。按照实施例12的步骤，在37℃下观察到甲硝唑从所得的 60/40 POL11：POL12聚合物基质中的体外释放，释放速率曲线如图2 所示。

实施例14和15

按照实施例13的步骤，重复实施例13的配方，不同的是将POL11与 POL12的比例改为55/45(实施例14)或改为40/60(实施例15)。 测量了药物从这两种制剂的体外释放，释放速率曲线如图2所示。

实施例16和17

按照实施例13的方法，将45％重量的高分子量POL11、28％重量的 POL12、20％重量的氯己定二乙酸酯和10％重量的氯化钠混合在一起， 得到POL11与POL12的比率为60/40的聚合物基质。(示例16)。 以相同的方式，将36％重量的POL11、24％重量的POL12、20％重量 的氯己定二乙酸酯和20％重量的氯化钠混合在一起，以得到具有 60/40比例的POL11/POL12(例17)。测量了这两种制剂体外释放氯 己定二乙酸酯的情况，释放速率曲线如图3所示。

实施例18

按照实施例13的方法，将35％重量的高分子量POL11(Mw＝

55,000)、50％重量的低分子量POL11(Mw＝3,200)、15％重量 的甲硝唑和0.25％重量的碳酸钠混合在一起，得到高分子量POL11 与低分子量POL11的比率为40/60的含甲硝唑的聚合物基体。

实施例19

按照实施例13的方法，25％重量的高分子量POL11(Mw＝55,000)， 35％重量的低分子量POL11(Mw＝3,200)，20％重量的氯己定二 乙酸盐和20％重量的氯化钠。将它们混合在一起，得到具有高分子 量POL11与低分子量POL11之比为40/60的含氯己定二乙酸酯的聚合 物基质。

实施例20

向65％重量的高分子量POL11中添加15％重量的碳酸亚丙酯(增塑 剂)，20％重量的甲硝唑和0.25％重量的碳酸钠。将混合物在37℃ 下搅拌20分钟以得到含甲硝唑的均聚物基质制剂。

实施例21

按照实施例20的方法，将48％重量的高分子量POL11、12％重量的 碳酸亚丙酯，20％重量的氯己定二乙酸盐和20％重量的氯化钠混合， 来制备含氯己定二乙酸酯的均聚物基质制剂。

Claims (10)

1.一种用于牙周组织的药物递送方法,包括以下步骤：

a)加热含药物的低聚物或聚合物基质材料，材料在体温或低于体温下不易流动，而在生理相容的高温下可赋予该基体材料流动性；

b)在生理相容的高温下将可流动的含药物的基质材料导入牙周组织中；

c)使含药物的基质材料冷却至牙周组织的体温，从而使基质材料变得不易流动并保留在牙周组织中。

2.根据权利要求1所述药物递送方法，其特征在于：所述低聚物或聚合物基质材料是可生物降解的，使用注射器将所述基质材料注射到牙周组织中，所述药物选自抗生素，生长因子，抗炎药，抗真菌药，抗龋齿药和局部麻醉药。

3.根据权利要求2所述药物递送方法，其特征在于：所述药物包括抗生素和抗真菌药,所述抗生素和抗真菌药包括阿莫西林、头孢丙烯、头孢氨苄、盐酸米诺环素、乙酰螺旋霉素、盐酸四环素，甲硝唑、奥硝唑、氯己定、双氯芬酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑、伊曲康唑。

4.根据权利要求2所述药物递送方法，其特征在于：所述基质材料选自山梨酸酯，聚乳酸，聚乙醇酸，聚丙交酯，聚乙交酯，羟基碳酸的聚酯低聚物，乙醇酸或乳酸的低聚物及其混合物与醇或碳酸的衍生物，及其共聚物和混合物；醋酸纤维素；所述基质材料还包含生物相容性增塑剂；基质材料是乳酸和乙醇酸的共聚物；所述基质材料，其动态粘度在生理相容的温度下，小于约1×10 ⁶泊，在牙周组织的体温下，大于约1×10泊；含药物的基质材料还包含生物相容性增塑剂。

5.一种用于在牙周组织中形成药物给药系统的方法，该方法包括：

a)加热含药的低聚物或聚合物基质材料，该材料在等于或低于体温时几乎不可流动，而在生理相容的高温下可以赋予该基质材料流动性；

b)在生理相容的高温下将可流动的含药物的基质材料引入牙周组织中；

c)使含药物的基质材料冷却至牙周组织的体温，从而使基质材料变得不易流动并保留在牙周组织中。

6.根据权利要求5所述在牙周组织中形成药物给药系统的方法，其特征在于：所述低聚物或聚合物基质材料是可生物降解的；所述混合物注射到牙周组织中；使用注射器将所述混合物注射到牙周组织中；所述药物选自抗生素，生长因子，抗炎药，抗真菌剂，抗龋齿剂和局部麻醉剂；所述药物包括抗生素和抗真菌药物；所述抗生素和抗真菌药包括阿莫西林、头孢丙烯、头孢氨苄、盐酸米诺环素、乙酰螺旋霉素、甲硝唑、奥硝唑、氯己定、双氯芬酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑、伊曲康唑；所述基质材料选自聚(原酸酯)，聚乳酸，聚乙醇酸，聚丙交酯，聚乙交酯，羟基碳酸的聚酯低聚物，乙醇酸或乳酸的低聚物及其混合物与醇或碳酸的衍生物，及其共聚物和混合物；所述基质材料进一步包括生物相容性增塑剂；所述基质材料是乳酸和乙醇酸的共聚物；所述基质材料，其动态粘度在生理相容的温度下，小于约1×10 ⁶泊，在牙周组织的体温下，大于约1×10泊。

7.一种由权利要求6的方法生产的用于牙周组织的生物降解性药物给药系统。

8.根据权利要求1所述药物递送方法，其特征在于：所述生理相容性温度在约30℃至75℃之间；所述生理相容性温度在约35℃至55℃之间；所述生理相容性温度在约37℃至45℃之间。

9.根据权利要求5所述在牙周组织中形成药物给药系统的方法，其特征在于：所述生理相容性温度在约30℃至75℃之间；所述生理相容性温度在约35℃至55℃之间。

10.根据权利要求1所述药物递送方法，其特征在于：所述生理相容性温度在约37℃至45℃之间。

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