DE68926432T2

DE68926432T2 - Festes eingekapseltes Arzneimittel, Verfahren und Vorrichtung zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE68926432T2
Application number: DE68926432T
Authority: DE
Inventors: Dean M Graham
Original assignee: DM Graham Laboratories Inc
Current assignee: DM Graham Laboratories Inc
Priority date: 1988-11-17
Filing date: 1989-11-16
Publication date: 1996-09-26
Anticipated expiration: 2009-11-17
Also published as: EP0369445B1; DE68926432D1; AU4465989A; AU632770B2; JPH02231420A; CA2002945C; GR3020003T3; ATE137669T1; ES2086311T3; US4936074A; CA2002945A1; EP0369445A2; US5085033A; EP0369445A3

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen eingekapselte Produkte, welche eßbare, aktive Bestandteile wie Medikamente, Lebensmittel und dergleichen enthalten, und insbesondere eingekapselte Produkte, welche eine verbesserte Sicherheit in Kombination mit einer verlängerten Lagerbeständigkeit und physikalischen Unversehrtheit bieten.
Die Produkte, welche die vorliegende Erfindung betrifft, umfassen eingekapselte, einnehmbare Materialien, welche seit vielen Jahren vielfach in Gebrauch und weitverbreitet waren. Solche eingekapselten Produkte wurden hergestellt, indem fließfähige Materialien entweder in Pulver oder flüssiger Form in die kapselartige Struktur gegeben wurden, welche im allgemeinen als zwei ineinander greifende Kapselhälften ausgebildet ist. Folglich ist der Inhalt des eingekapselten Produkts in den Kapselhälften plaziert, und die Kapselhälften werden dann zu einer ineinandergreifenden Verbindung zusammengebracht und anschließend versiegelt, wodurch der Inhalt der Kapsel gesichert ist. Im allgemeinen werden solche Kapseln in der pharmazeutischen und Lebensmittelindustrie eingesetzt und enthalten verschiedene eßbare und pharmazeutisch aktive Materialien, wie Medikamente, Vitaminzubereitungen und dergleichen. Die Materialien, aus denen die Kapselhälften hergestellt sind, sind üblicherweise hydrophil und sind dadurch so ausgelegt, daß sie sich nach der Einnahme im Darm auflösen.
Eine der häufigsten Schwierigkeiten und Nachteile der Verwendung von Kapseln in der oben erwähnten Weise war die Tendenz aufzugehen und deren Inhalt vorzeitig freizugeben. Folglich enthält der Stand der Technik zahlreiche Offenbarungen, welche auf die Ausbildung und Aufrechterhaltung einer versiegelten Verbindung zwischen den Kapselhälften ausgerichtet sind.
Das Problem dieser Verbindung wurde Anfang dieses Jahrzehntes akuter, mit dem Aufkommen des vorsätzlichen Öffnens von eingekapselten Medikamenten und dem Hineingeben bestimmter Gifte. Solche vorsätzlichen Aktivitäten waren aufgrund der unzureichend versiegelten Verbindung zwischen den Kapselhälften möglich und führten zu der Entscheidung mehrerer bedeutender pharmazeutischer Firmen, die Verwendung von Kapseln als Dosisform ihrer Medikamente aufzugeben. Als ein Ergebnis ging die pharmazeutische Industrie auf die Verwendung einer festen Dosisform über, welche äußerlich der Kapsel ähnelt, und als die Caplet (caplet) bekannt war. Diese Dosisform traf jedoch auf eine beschränkte Akzeptanz durch den Konsumenten, und als ein Ergebnis versuchten die Hersteller nun diese Situation durch das Aufbringen einer Beschichtung oder einer Kapsel über eine feste Caplet zu beseitigen, mit dem Ziel die organoleptischen Eigenschaften der Dosisform zu verbessern.
Für die Herstellung dieser zusammengesetzten festen Dosisform sind daher eine Vielzahl von Verfahren im Gebrauch, einschließlich zuerst der Herstellung der Caplet, gefolgt vom Eintauchen, Besprühen oder einer anderen Anwendung einer äußeren Beschichtung wie Gelatine und der paßgenauen Anwendung hohler Kapseln auf die festen Caplets. Diese beiden Ansätze sind zeitintensiv und ergeben häufig ein Produkt, welches sowohl kommerziell als auch aus Gründen der Sicherheit unzureichend ist. Die Eigenschaft der Kapselhälften, voneinander getrennt zu werden verbleibt bei dem Resultat, daß man diese feste Dosisform manipulieren kann und in die Zwischenräume zwischen den Kapselhälften und deren Inhalt ein Gift geben kann.
Zusätzlich zu den Unzulänglichkeiten der zur Zeit in Verwendung befindlichen Verfahren haben die Anmelder andere Literatur durchgesehen, welche sich mit diesem Thema befaßt, und fanden im Stand der Technik keine Offenbarungen, welche sich mit den Produkten und den entsprechenden Verfahren der vorliegenden Erfindung befassen. Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 3,432,592 von Speiser das Spritzgießen eines oralen Medikamentes in eine feste Form unter Verwendung großer Mengen thermoplastischer, synthetischer Harze, welche entweder unlöslich oder von beschränkter Löslichkeit sind, zum Zweck der Entwicklung von verzögert freisetzenden Zubereitungen. Die von Speiser verwendeten Harze schließen sowohl Polykondensations und Polyadditionsharze ein, welche in Mengen von 60% bis 80% des gesamten Tabletteninhalts vorkommen. Die Temperatur, bei welcher diese Materialien verarbeitet werden, ist bedeutend erhöht, und reicht zum Beispiel bis über 80ºC bis 160ºC. Solche Zubereitungen sind jedoch aufgrund ihrer beschränkten Löslichkeit und der Zusammensetzung lediglich in dem Fall nützlich, wo eine verzögerte Freisetzung der aktiven Bestandteile gewünscht ist. Darüber hinaus würde die erhöhte Temperatur, bei der die Materialien verarbeitet werden, zu einem übermäßigen Verlust oder einer Abschwächung der aktiven Bestandteile, welche am häufigsten durch Einkapseln zubereitet werden, führen, da die Bestandteile sich bei diesen Temperaturen entweder zersetzen oder verdunsten würden. Folglich bietet die Offenbarung von Speiser keine Lösung der nach dem Stand der Technik bei Kapseln auftretenden Probleme, wie der Entwicklung von sofort freisetzenden, eingekapselten Materialien, welche die gewünschten organoleptischen Eigenschaften bieten.
Das US-Patent Nr. 4,082,024 von Moreland zeigt eine Alternative zur herkömmlichen Einkapselung auf, worin der Kapselinhalt und das Kapselmaterial coextrudiert werden und dann zu Kapselformen ausgebildet werden. Die Offenbarung von Moreland betrifft hauptsächlich die Bildung eines eingekapselten Produktes durch die gleichzeitige Anordnung des Kapselinhalts und des kapselbildenden Materials in einer gleichförmigen zylindrischen Masse, welche dann individuell geschnitten und zu der Form des eingekapselten Produkts geformt wird. Bei Moreland wird nirgends die Verwendung von herkömmlichen verfestigten Kapseln oder die Herstellung eines festen Produkts, welches verfestigte Kapselinhalte einschließt, offenbart.
Die US-Patente der Nummern 4,673,438; 4,591,475 und 4,655,840, welche den verbleibenden Stand der Technik umfassen, beziehen sich alle auf die Herstellung von Kapselhälften durch Spritzgießverfahren, einschließlich des Bezugs auf geeignete kapselbildende Zusammensetzungen. Nichts in diesen Offenbarungen bezieht sich auf die Bildung fester eingekapselter Dosisformen und bietet hinsichtlich der Probleme, denen der durchschnittliche Fachmann gegenüber steht, keine geeigneten Lösungen und keine Vorschläge. Zu guter Letzt betrifft EP-A-0086468 ein Verfahren zum Einkapseln fester Produkte, worin für die aktiven Bestandteile ein flüssiger Träger verwendet wird. Folglich müssen große Mengen an Träger verwendet werden, was bei der Verwendung zu einer langsamen Freisetzung des aktiven Bestandteils führt.
Deshalb existiert das Bedürfnis für die Entwicklung einer festen, eingekapselten Dosisform, welche die gewünschten organoleptischen Eigenschaften eines eingekapselten Produkts in Kombination mit der Sicherheit und Lagerungsbeständigkeit, die eine feste Dosisform bietet, und eine schnelle Freigabe bietet.

Zusammenfassung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines festen, eine Manipulation auf zeigenden, eingekapselten Produkts geliefert, welches zur peroralen Verabreichung ohne Verzögerung geeignet ist, wie in Anspruch 1 beansprucht.
Wie vorher angesprochen, sind die für die vorliegende Erfindung geeignete Matrixmaterialien eßbare Materialien mit einem Schmelzpunkt, welcher bis zu ungefähr 100ºC und vorzugsweise von ungefähr 60ºC bis ungefähr 100ºC reicht. Geeignete Matrixmaterialien schließen Kohlenhydrate wie Sorbitol und Mannitol, Polyalkylenglycole wie die Kohlenstoffwachse, Polyoxyalkylenglycole und deren Mischungen ein. Insbesondere kann das Matrixmaterial aus Zuckeralkoholen wie Mannitol und Sorbitol, Gelatine, Mannose und Polyethylenglycolen mit einem mittleren Molekulargewicht, welches von ungefähr 6000 bis ungefähr 10 000 reicht, ausgewählt sein.
In einer besonderen Ausführungsform, kann eine Mischung aus Gelatine und einem Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht im zuvor aufgeführten Bereich verwendet werden, um eine Kombination aus Verfestigung und Anhaften an der äußeren Kapsel zu erzielen, insbesondere in dem Fall, wo die äußere Kapsel aus Gelatine hergestellt ist. Ferner kann eine 20% Wasser enthaltende Gelatine als die Matrix allein verwendet werden und wird eine Kombination aus Verfestigung und Anhaften an der äußeren Kapsel erzielen, insbesondere in dem Fall, wo die Kapsel aus Gelatine hergestellt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Matrixmaterial in einer auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogenen Menge vorhanden, welche von ungefähr 5% bis ungefähr 20%, und weiter vorzugsweise von ungefähr 15% bis ungefähr 20%, reicht.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verbesserung hinsichtlich der Sicherheit, welche bei der Verwendung der Schmelzenbildung der eingekapselten, festen Dosisform erzielt wird. Die so hergestellten Produkte zeigen eine Manipulation auf, da die Kapseln lediglich durch Wärme getrennt werden können und sich irreversibel verformen werden. Eine zusätzliche Sicherheit durch eine verbesserte Verbilndung der Kapsel mit ihrem Inhalt kann durch vorgeschaltetes Benetzen der Oberfläche der Kapsel mit einer Gelatinelösung, Wasser oder Methanol und dem Anwenden einer Menge an granulärer Gelatine, welche zur Bildung einer aufgerauhten Wandoberfläche ausreichend ist, auf die benetzte Oberfläche erzielt werden. Zum Beispiel könnte die benetzte Oberfläche mit dem Gelatinegranulat bestäubt werden, welches sofort daran haften würde. Die aufgerauhte Oberfläche würde in die verfestigte Zusammensetzung eingebettet werden, welche anschließend darin hineingegeben wird, und würde einen weiteren Widerstand hinsichtlich der Entfernung der Kapsel von dem festen Kern bieten.
Gleichermaßen erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf eine geeignete Vorrichtung für die Durchführung des vorliegenden Verfahrens, umfassend eine Kapselfüllmaschine, einschließlich Werkzeughalteplatten, welche die hohlen Kapselhälften halten, und das Zuführmittel für den Kapselinhalt, wobei das Zuführmittel für den Kapselinhalt modifiziert ist, indem der herkömmliche Trichter für fließfähiges granuläres Material durch entweder einen Extruder oder eine Spritzgußeinheit mit geeignetem Heizmittel ersetzt ist. Gleichermaßen kann die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung mit einem speziellen Formstück zur Verfügung gestellt werden, welche eine Vielzahl von Düsenöffnungen besitzt, die hinsichtlich der Zahl und Anordnung mit der herkömmlichen kreisförmigen Schablone für die Kapselhälften übereinstimmt, wodurch der Kapselinhalt gleichzeitig in alle auf der Kapselplatte angeordneten Kapseln gegeben werden kann. Alternativ dazu könnte das Formstück eine Vielzahl an Austrittsöffnungen zur Verfügung stellen, welche entweder in einer einzelnen Reihe oder in einer Vielzahl an Reihen linear zueinander angeordnet sind, was nach dem Injektor oder der Extruderöffnung die Indizierung und Rotation der die Kapselhälften tragenden Platte ermöglicht, wodurch eine Vielzahl an Kapselhälften gleichzeitig gefüllt werden würden. Die Düsenöffnungen des Extruder oder Injektors könnten die zylindrischen Verlängerungen oder Einfüllöffnungen definieren, welche wie zuvor diskutiert das Einspritzen oder Extrudieren der zusätzlichen Kapselzusammensetzung ermöglichen, was nach dem Verfestigen die Plazierung der zusammenpassenden Kapselhälfte darüber ermöglicht.
Nach der Montage könnte der Kapselinhalt durch Anwenden von milder Wärmeenergie, wie durch elektromagnetische Strahlung, getrocknet und versiegelt werden, wodurch die Kapselhälften miteinander verschweißt würden und das Matrixmaterial gleichermaßen mit dem Inneren der Kapselwände verbunden würde.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Kapselprodukte bieten einige Vorteile gegenüber den zur Zeit im Handel erhältlichen Kapselprodukten. Insbesondere bieten die gegenwärtigen Kapselprodukte die Sicherheit und die Beständigkeit und Erkennbarkeit einer Manipulation lediglich mit festen Dosisformen in Kombination mit der Textur und anderen sensorischen Eigenschaften, welche lediglich bei der Verwendung von eingekapselten Dosisformen verfügbar sind. Die eingekapselten Produkte sind ebenfalls dahingehend vorteilhaft, daß sie aufgrund der Verfestigung des Kapselinhalts eine verbesserte Lagerbeständigkeit und Haltbarkeit bieten. Die Herstellung des vorliegenden eingekapselten Produkts ist einfacher und wirtschaftlicher als Verfahren nach dem Stand der Technik zur Herstellung von akzeptablen festen Dosisformen und ist ebenfalls schneller.
Es ist folglich eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer eingekapselten festen Dosisform zur Verfügung zu stellen, welches in der Praxis einfach und schnell ist.
Andere Aufgaben und Vorteile wird der Fachmann bei der Durchsicht der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung erkennen.

Ausführliche Beschreibung

Gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt ein eingekapseltes festes Produkt für die dosierte Verabreichung eines eßbaren, aktiven Bestandteils, wie ein Medikament, Lebensmittel, Konfekt oder dergleichen, eine hohle, einnehmbare Kapselhülle, welche eine anhaftend darin verteilte, verfestigte Zusammensetzung enthält, deren Zusammensetzung den aus der aus pharmazeutischen Verbindungen, Vitaminen, Nahrungsmittelbestandteilen und Lebensmitteln bestehende Gruppe ausgewählten aktiven Bestandteil und ein Matrixmaterial, welches in einer Menge von bis zu ungefähr 35 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden. ist und einen Schmelzpunkt von bis zu ungefähr 100ºC besitzt, umfaßt. Insbesondere ist das Matrixmaterial in einer Menge vorhanden, welche von ungefähr 5 bis ungefähr 35 Gew.-% reicht, und ist vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 10% bis ungefähr 20% vorhanden. Das Matrixmaterial hat einen Schmelzpunkt, welcher von ungefähr 60ºC bis ungefähr 100ºC reicht. Das Matrixmaterial dient dem Verfestigen der Zusammensetzung und macht sie dadurch gegenüber Manipulation und vorzeitigem Zerfall beständig.
Das Produkt und das zugehörige Verfahren der vorliegenden Erfindung basieren auf einem Verfahren der direkten Schmelzenbildung. Demgemäß wird die feste Zusammensetzung, welche den oder die aktiven Bestandteil(e) und die Matrix umfaßt, durch das Schmelzen der Matrix in direktem Kontakt mit dem oder den aktiven Bestandteil(en) und der nachfolgenden Beschichtung des letzteren durch das geschmolzene Matrixmaterial gebildet, und nicht durch die Bildung einer Lösung der Matrix, welche dann mit den aktiven Bestandteilen kombiniert wird. Das vorliegende Verfahren ist vorteilhaft, da es die Komponenten, welche während der Herstellung der Zusammensetzung eingebracht werden müssen, ebenso wie die Zahl und die Komplexität der beteiligten Verfahrensschritte reduziert. Zum Beispiel beseitigt die Abwesenheit von Lösungsmitteln die Notwendigkeit eines Lösungsmittelverdampfens und Trocknens der Zusammensetzung und das damit verbundene Aussetzen der Zusammensetzung von Temperaturen, welche die Stabilität des oder der aktiven Bestandteil(e) nachteilig beeinflussen können.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Extrudierens oder Einspritzens zur Begünstigung der Durchmischung der Bestandteile ebenso wie um ein wirtschaftliches und effektives Verfahren zum Füllen der Kapseln bei der Bildung des entgültigen eingekapselten Produkts zur Verfügung zu stellen. Es ist das Ergebnis der beiden ausgezeichneten Aspekte der vorliegenden Erfindung, daß die hergestellte Zusammensetzung leicht entweder direkt aus dem Schmelzschritt zu einer festen Dosisform geformt werden kann, wie durch das Füllen der Kapseln, welche anschließend zum festen Zustand gekühlt werden, oder zu einem trockenen Pulver gemahlen werden kann, welches dann direkt zu einer festen Dosisform gepreßt werden kann.
Geeignete Matrixmaterialien sind eßbar und hydrophil und schließen Kohlenhydrate, Polyalkylenglycole, Polyoxyalkylenglycole und deren Mischungen ein. Insbesondere kann das Matrixmaterial aus Polyethylenglycolen, Polyoxyalkylenglycolen, Zuckern, Zuckeralkoholen, Gelatine und deren Mischungen ausgewählt sein. Folglich schließen geeignete Matrixmaterialien Zucker wie Mannose, Glucose, Galactose, Fructose, Arabinose, Xylose, Saccharose, Maltose und andere ein. Geeignet Zuckeralkohole schließen Erythritol, Arabitol, Xylitol, Adonit, Mannitol, Dulcit, Sorbitol und Mischungen ein.
Die Matrix kann ebenfalls aus verschiedenen Polyethylenglycolen hergestellt sein, welche unter einer Vielzahl von Handelsnamen wie Carbowax, PEG, Pluricol E, Poly-G, Polyglycol E und dergleichen bekannt sind. Diese Verbindungen haben alle die allgemeine Formel H(OCH&sub2;)CH&sub2;)nOH, wobei n größer als 4 ist. Diese Verbindungen wurden- früher als wasserlösliche Schmiermittel für Formen und Fasern und bei metallverformenden Arbeitsschritten ebenso wie in Lebensmitteln und Lebensmittelverpackungen verwendet. Die gemäß der vorliegenden Erfindung brauchbaren Polyethylenglycole haben ein mittleres Molekulargewicht, welches von ungefähr 6000 bis ungefähr 10 000 reicht, und einen mittleren n-Wert von über 158. Das bevorzugte Polyethylenglycol der vorliegenden Erfindung ist als Carbowax 8000 bekannt, welches bekanntermaßen einen Schmelzpunkt von 60ºC bis 63ºC besitzt. Diese Schmelztemperatur ist insbesondere bemerkenswert, da sie unterhalb der Temperatur der meisten Medikamente und anderer aktiver Bestandteile liegt, welche gemäß der vorliegenden Erfindung eingekapselt werden. Diese niedrigere Temperatur stellt daher sicher, daß die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hergestellt und zu einem solchen Ausmaß verflüssigt werden kann, wie es zu deren Einführung in die Gelatinekapsel notwendig ist, ohne eine Temperatur zu erreichen, welche für die Stabilität, Wirksamkeit oder Toxizität des in die feste Dosisform einzuführenden, aktiven Bestandteil schädlich ist.
Insbesondere kann das Matrixmaterial der vorliegenden Erfindung Zucker wie Mannose, Zuckeralkohol wie Mannitol und Sorbitol und das als Carbowax 8000 bekannte Polyethylenglycol umfassen. Ferner sind hierbei das Poly- alkylenglycol wie die Polyoxyethylenglycole oder Polyethylenglycolether ebenfalls brauchbar.
Da die Matrix bei Temperaturen von bis zu 100ºC schmelzen kann, sollte in dem Fall, wo die Schmelze in eine Gelatinekapsel eingeführt wird, die verwendete Temperatur nicht dazu führen, daß während und nachdem die Kapsel gefüllt wird die Kapsel ihre Erweichungstemperatur überschreitet, da dies eine unerwünschte Deformation und Verformung der Kapselwand verursachen würde. Eine solche, auf einem zuvor vollständigen Produkt auftretende Verformung, würde eine Manipulation aufzeigen, da der Inhalt des vorliegenden eingekapselten Produkts außer durch Erwärmen und Entfernen der Kapselhülle anderweitig nicht zugänglich ist. Diese aus der Klebeverbindung zwischen der Kapsel und ihrem Inhalt resultierende Temperaturempfindlichkeit stellt hierbei eine weitere Sicherheitseigenschaft zur Verfügung.
Die Schmelz- oder Erweichungstemperatur des Matrixmate rials kann durch die Zugabe von Verunreinigungen oder anderen Schmelztemperatur- modulierenden Agenzien reguliert werden. Solche Agenzien sollten eßbar sein und können wasserlöslich sein. Zum Beispiel kann die Schmelztemperatur von Sorbitol durch die Zugabe einer Menge an Glucose gesenkt werden, wie nachfolgend in tabellarischer Form dargestellt. Erweichungstemperaturen von Sorbitol-Glucosemischungen GLUCOSE SORBITOL ERWEICHUNGSTEMPERATUR
Andere als Schmelztemperaturmodulatoren brauchbare Materialien können zum Beispiel Glycerin, niedermolekulare Polyethylenglycole und dergleichen einschließen, wobei verständlich ist, daß der Modulator wie das Matrixmaterial eßbar und vorzugsweise wasserlöslich sein muß.
Zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil und dem Matrixmaterial kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung andere herkömmliche Bestandteile wie Arzneimittelträger, Zerfallsmittel, Bindemittel und Streckmittel einschließen-. Folglich werden Bestandteile wie Celluloseether und Ester, Calciumcarbonat, Talkpuder, Bentonit, Aluminiumoxid, Magnesiumsilicat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Natriumlaurylsulfat und dergleichen betrachtet. Besondere, gemäß der Erfindung brauchbare Zerfallsmittel sind Maisstärke und ein als Ac-Di-Sol bekanntes Material. Die Zerfallsmittel konnen in Mengen von bis zu ungefähr 20 Gew.-% enthalten sein, abhängig von der Natur des Matrixmaterials und der gewünschten Zerfallsgeschwindigkeit.
Zusätzlich zur Verwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der wie hierin definierten eingekapselten Produkte, kann die Zusammensetzung ebenfalls für eine direkte Presstablettierung verwendet werden. In einem solchen Fall würden Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat und dergleichen zugesetzt werden, es sei denn Polyethylenglycol wird verwendet, welches selbst ein Gleitmittel ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt die Herstellung der Mischung des aktiven Bestandteils in der Zusammensetzung, welche das Matrixmaterial und andere Standardadditive einschließt, und das Erwärmen der resultierenden Mischung auf eine Temperatur, die ausreicht, um das Matrixmaterial zu verflüssigen, aber nicht ausreicht, den aktiven Bestandteil durch Abdampfen oder Zersetzen dessel- bigen zu beschädigen. Typischerweise kann die Mischung auf eine Temperatur erhitzt werden, welche von ungefähr 60ºC bis ungefähr 70ºC reicht, wodurch das Matrixmaterial sich verflüssigen wird, und die resultierende Zusammensetzung ist dann im Zustand zum Einbringen in die hohle Kapsel.
Demgemäß kann nach dem Erwärmen der Mischung diese wie durch Strangpressen oder Spritzgießen in die hohle Kapsel eingeführt werden. Wie zuvor aufgezeigt, kann eine herkömmliche Extrudier oder Injektionseinheit zusammen mit einer Standard-Kapselfüllmaschine anstelle des herkömmlichen Trichters verwendet werden, welcher das für gewöhnlich in die Kapselhälften eingeführte fließfähige granuläre Material verteilt. Die Spritzguß- oder Extrusionsvorrichtung kann modifiziert werden, um eine Vielzahl an Öffnungen oder Matrizen (dies) zur Verfügung zu stellen, um das gleichzeitige Einführen der verflüssigten Zusammensetzung in einer Vielzahl an Kapseln zu erleichtern. Wie ebenfalls zuvor angemerkt, kann eine Maßnahme für die Erweiterung der Kammern, welche die einzelnen Kapseln beinhalten, zur Verfügung gestellt werden, entweder durch die Erweiterung der Matrizen des Extruders oder Injektors oder durch die Anordnung einer Zwischenplatte mit geeigneten zylindrischen Öffnungen darin, um mit den Kammern, welche die Kapselhälften beinhalten, genau zusammenzupassen, wodurch eine zusätzliche Menge der flüssigen Zusammensetzung in die Kapseln injiziert oder extrudiert werden kann. Auf diese Weise würde der Überschuß der Zusammensetzung zur Verfügung gestellt werden, so daß bei dem ineinandergreifenden Aufset zen der dazu passenden Kapselhälfte über die gefüllte Kapsel die Menge an zur Verfügung gestellter Zusammensetzung ausreicht, um eine vollständige Inanspruchnahme des gesamten Volumens des erhaltenen zusammengesetzten Kapselproduktes sicherzustellen. Natürlich kann sich das Füllen des Kapselunterteils mit der fließfähigen Zusammensetzung ohne eine Überfüllung als ausreichend erweisen, und folglich ist die vorangegangene Änderung optional.
Mach dem Füllen des Kapselunterteils kann die Kapselabdeckung darübergefügt werden, um letztere ineinandergreifend aufzunehmen, wonach das vollständig gefüllte und zusammengefügte Kapselprodukt ausgestoßen und zum Trocknen und Verfestigen des Kapselinhalts weitergeleitet werden kann. Das Trocknen kann bei der Kühlung auf Raumtemperatur oder durch Anwenden einer weiter reduzierten Temperatur bewirkt werden. Nach dem Verfestigen können die Kapseln einer weiteren Verarbeitung unterzogen werden, wobei der Kapselinhalt permanent an das Innere der Kapselwände gebunden werden kann, wie durch das Anwenden der energetischen Strahlung elektromagnetischer Wellen. In dem Fall, wo die Matrix eine Menge an Gelatine beinhaltet, wird das Anhaften des Kapselinhalts an die Kapselwände verstärkt.
Wie zuvor angemerkt, beinhaltet die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur Durchführung des vorliegenden Verfahrens, welche eine Standardkapselfüllmaschine umfaßt, welche durch das Miteinbeziehen eines Extruders oder einer Spritzgußvorrichtung anstelle des herkömmlichen Trichters, welcher für die Verteilung des fließfähigen Kapselinhalts verwendet wird, modifiziert wurde. Somit würde die Vorrichtung eine Vielzahl an Vorrats-Verteilungs-Mittel, welche entsprechende Mengen an Kapselunterteilen und Kapselabdeckungen enthalten, bewegbare Hilfsmittel für das Halten einer Vielzahl der Kapselunterteile und der entsprechenden Kapselhälften und Verteilermittel für das Enthalten und Verteilen einer Menge des Kapselinhalts in die Halterungsmittel der Kapselunterteile zum Füllen der Kapseln beinhalten. Ein solches Verteilermittel für den Kapselinhalt würde in dem vorliegenden Fall die Extruder- oder Spritzgußeinheit zum Verteilen der Zusammensetzung mit dem verflüssigten Matrixmaterial darin umfassen. Gegebenenfalls und wie früher aufgezeigt könnte die Vorrichtung eine weitere Matrize oder Form einschließen, welche eine erweiterte Oberfläche zur Verfügung stellt, gegen welche eine zusätzliche Menge der Zusammensetzung injiziert oder extrudiert werden könnte, um die vollständige Füllung der Kapsel sicherzustellen, wenn die Kapselabdeckung über das Kapselunterteil gestülpt wird.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung betrachtete Vorrichtung würde in der Lage sein, bei derselben Geschwindigkeit wie eine herkömmliche Kapselfüllvorrichtung zu arbeiten, wodurch eine vergleichbare Wirtschaftlichkeit und Geschwindigkeit der Herstellung zusammen mit einem verbesserten eingekapselten Produkt geboten wird. Darüber hinaus erleichtert die betrachtete Vorrichtung die Entwicklung einer Einkapselungsausrüstung mit höherer Geschwindigkeit.
Folglich kann die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung eine Modifikation bekannter Kapselfüllmaschinen, welche von Firmen wie Elanco, Roto-Fils, Fratelli Zanosi hergestellt werden, und andere vergleichbare Vorrichtungen umfassen. In jedem Fall wird der für die Verteilung des fließfähigen, granulären Materials, welches für gewöhnlich in Kapseln enthalten ist, zur Verfügung gestellte Trichter entweder durch eine Extrusionseinheit oder eine Spritzgußeinheit ersetzt, welche für eine Kommunikation mit der Platte, welche die leeren Kapselunterteile beinhaltet, angepaßt sind, so daß die geeignete Menge an fließfähiger Zusammensetzung direkt darin verteilt wird. Natürlich wird die vorangegangene Diskussion lediglich auf dem Wege von Beispielen dargelegt, da Modifikationen an der gemäß der vorliegenden Erfindung betrachteten Vorrichtung innerhalb deren Umfang gemacht werden können.
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezug auf die nachfolgenden veranschaulichenden Beispiele weiter veranschaulicht, worin alle Prozentangaben, solange nicht anderweitig spezifiziert, als Gewichtsprozente gedacht sind.

Beispiel 1

In diesem ersten Experiment wurde die Durchführbarkeit des vorliegenden Verfahrens untersucht und bestätigt. Demgemäß wurden 100 Gramm an Acetaminophen (nachfolgend APAP) von dichter Qualität und 15 Gramm an Carbowax 8000 abgewogen und in ein Becherglas gegeben und dann einem Erwärmen auf eine Temperatur von oberhalb 60ºC unterzogen, wodurch die Masse sich mit dem geschmolzenen Carbowax verdichtete Das Material wurde dann in leere rotbraune Kapselkörper der Größe Nr. 1 gegeben und die feuchte Masse wurde in die Kapseln gepreßt, wonach die Deckel über die gefüllten Kapselunterteile gestülpt und vollständig in eine geschlossene Stellung gebracht wurden. Auf diese Weise wurden 10 Kapseln hergestellt und dann beiseite gestellt, um bei Raumtemperatur abzukühlen.
Die vollständigen Kapseln wurden gewogen, und ihre Gewichte in Relation zu den leeren Kapseln gebracht. Die leeren Kapseln wurden mit einem Gewicht von 75 mg pro Kapsel notiert, wohingegen die gewogenen Kapseln Gewichte von 684, 666, 675, 660, 672, 675, 662, und 681 mg besaßen. Das mittlere Gewicht der gefüllten Kapsel wurde daher auf ungefähr 671,3 mg bestimmt, so daß daher der Gehalt auf 596,3 mg bestimmt wurde.
Die abgekühlten Kapseln wurden dann untersucht und als wünschenswert hart befunden. Die Kapseln wurden einem Zerfallen unterzogen und zerfielen innerhalb von 12 Minuten. Einige der Kapseln wurden ferner einem Verbinden ausgesetzt, indem sie während 50 Sekunden bei 3/4 der Energie in eine Mikrowelle gegeben wurden. Die resultierende Verbindung war gut. Es wurde dann ein Vergleich der Eigenschaften der verbundenen und nichtverbundenen Kapseln gemacht, wobei versucht wurde, den Kapseldeckel vom Kapselunterteil zu entfernen. Dies war im Fall der nichtverbundenen Kapsel möglich, jedoch konnte der Inhalt der Kapsel nicht aus der verbleibenden Kapselhälfte entfernt werden. In dem Fall, wo die Kapseln einem Verbinden unterzogen wurden, konnten die Kapselhälften nicht getrennt werden.

Beispiel 2

Es wurden weitere Zubereitungen hergestellt, um die Funktionsfähigkeit bei variierenden Mengen des Matrixmaterials zu bestimmen. Demgemäß wurden wie in Tabelle 1 nachfolgend aufgeführt, vier Zubereitungen eingewogen. Tabelle 1 Zutaten Zubereitung (in Gramm) APAP - dicht Carbowax 8000
Die Zubereitungen 1 - 4 entsprechen Matrixgehalten von 5%, 10%, 15% und 20%.
Die Materialien wurden gemischt und einer Wärme von 60ºC unterzogen bis die Matrix schmolz, worauf gleiche Mengen der Zusammensetzung in die Kapseln gegeben und wie zuvor gefüllt und versiegelt wurden. Alle so hergestellten Kapseln erzeugten harte Kerne, mit der Ausnahme der Zubereitung, welche nur 5% an Carbowax 8000 enthielt, welche obwohl verarbeitbar von geringerer Härte war. Es zeigte sich, daß in dem Maße, wie der Prozentgehalt der Matrix zunahm, die Schmelze plastischer wurde und leichter zu verarbeiten war.

Beispiel 3

Die Zerfallbarkeit der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten eingekapselten. Produkte wurde ferner durch die Zugabe eines Zerfallsmittels und die Beobachtung der Auswirkung, die ein solches Zerfallsmittel auf die Zerfallszeit ebenso wie auf andere Eigenschaften des eingekapselten Produkts hat, untersucht. So wurden alle Kapseln einem Zerfallen unterzogen, und es zeigte sich, daß der Zerfall innerhalb maximal 20 Minuten stattfand, wobei die mit 5% Carbowax hergestellten Kapseln innerhalb 5 Minuten zerfallen waren, und die Kapseln, welche 20% der Matrix Carbowax enthielten, innerhalb 19 Minuten zerfallen waren.
Die Herstellung der Proben mit 15% Matrix und einer eingeschlossenen Menge des Zerfallsmittels Ac-Di-Sol erzeugte eine Verringerung der Zerfallszeit. Insbesondere in dern Fall, wo 400 mg an Ac-Di-Sol zu 20 Gramm einer 15% Zusammensetzungsmischung gegeben wurden, verringerte sich die Zerfallszeit von 16 Minuten auf 12 Minuten. In dem Fall, wo 800 mg an Ac-Di-Sol zu der gleichen Menge an 15% Matrixmaterial gegeben wurde, verringerte sich die Zerfallszeit von 16 Minuten auf 4 Minuten. Die so hergestellten Kapseln wurden vor dem Durchführen der obigen Zerfallbarkeitsprüfungen untersucht und als ausreichend fest befunden und besaßen daher alle der gewunschten Eigenschaften von gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten, eingekapselten Produkten.

Beispiel 4

Es wurden weitere Zerfallbarkeitsstudien, welche ein Zerfallsmittel einschließen, durchgeführt, und in diesem Fall wurden 100 Gramm an APAP, 15 Gramm an Carbowax 8000 und 2,3 Gramm an Ac-Di-Sol vermischt. Das APAP und Carbowax wurden zuerst vermischt und geschmolzen und anschließend erneut vermischt, wonach das Ac-Di-Sol zugegeben wurde, und ein erneutes Vermischen stattfand. Es wurden gleiche Mengen der erhaltenen Mischungen in sechs Kapseln der Größe Nr. 1 gegeben, gewogen und hinsichtlich der Zerfallbarkeit getestet. Es zeigte sich, daß alle Kapseln mehr als 588 mg an Material enthielten, welche zu 500 mg aus APAP bestand. Der Zerfall der auf diese Weise hergestellten Kapseln dauerte ungefähr 5 Minuten, 32 Sekunden, und damit wurde festgestellt, daß eine Kapsel der Größe Nr. 1 erfolgreich mit 500 mg an APAP als ein fester Kern gefüllt werden konnte, unter Verwendung einer Zusammensetzung mit dem nachfolgenden, aufeinander bezogenen Verhältnis der Bestandteile: Verhältnis von APAP zu Carbowax 8000 zu Ac-Di-Sol = 100 : 15 : 2,3.

Beispiel 5

In diesem Experiment wurde eine Elancofil U-90 Kapselfüllmaschine für den Zweck des Füllens der Kapseln gemäß der vorliegenden Erfindung modifiziert. Demgemäß wurde für diesen vorläufigen Test der Trichter für die Verwendung mit dern fließfähigen granulären Material durch den Einbau von nach unten gerichteten Schaufeln, welche an der Welle der darin befindlichen Schneckenpresse (augur) angebracht sind, modifiziert, und es wurden 150 Watt Heizlampen benachbart zu dem Trichter angeordnet, um den Trichter und die Schneckenpresse auf eine Temperatur von über 60ºC zu Erwärmen. Die Kapselunterteil-Träger oder -Ringe wurden in einem Ofen auf 70ºC vorgeheizt, um das kontinuierliche Erwärmen der Zusammensetzung nach dem Einfüllen in die Kapselhälften zu erleichtern. Dieses Verfahren wurde durchgeführt, da man glaubte, daß das einleitende Erwärmen des Trichters und des Rührers nicht ausreichen könnte, und das gewünschte voll ständige Schmelzen des Matrixmaterials zu erreichen. Natürlich würde die Verwendung entweder einer Extrusions- oder Spritzgußeinheit anstelle des erwärmten Trichters die Notwendigkeit des unabhängigen Erwärmens der Ringe vermeiden.
Die Kapseln wurden dann gefüllt, und es zeigte sich, daß mit dieser vorläufigen Vorrichtung die Bildung von festen eingekapselten Einheiten mit günstigem Gewichtsgehalt und Zerfallszeit erhalten wurde.

Beispiel 6

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde für die Verwendung als eine direkte Presszubereitung zubereitet und getestet, d.h. eine Zubereitung, welche direkt bei der Herstellung von Tabletten-Dosiseinheiten verwendet wird. Demgemäß wurden Tabletten mit 5%, 10%, 15% und 20% an Carbowax 8000 und APAP des Ansatzes der Nummer C0004 hergestellt. Die entsprechenden Zubereitungen wurden dann in einer Code 10-10 Tablettenpresse zu Tabletten verarbeitet. Die erhaltenen Tabletten waren alle hervorragend.

Beispiel 7

Es wurden gefüllte Kapseln hergestellt, welche die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthielten, wobei der APAP Bestandteil anstatt aus dichtem Material vielmehr aus Material der Güteklasse für Kapseln ausgewählt wurde. Demgemäß wurden 1 kg an APAP der Güteklasse für Kapseln (Ansatz Nr. C0309) und 150 Gramm an Carbowax 8000 abgewogen und mittels eines Hobartmischers vermischt. Das Material wurde dann während zwei Stunden in einen auf 60ºC eingestellten Ofen gegeben. Anschließend wurde das Material mittels eines Hobartmischers erneut vermischt und während 20 Minuten bei der gleichen Temperatur in den Ofen zurückgestellt. Nach diesem zweiten Erwärmen wurde das Material testweise in zehn Kapseln gefüllt, und es wurde bestimmt, daß es möglich war die Kapseln so zu füllen, daß sie 590 mg an Inhalt (665 mg an Gesamtgewicht des eingekapselten Produkts) enthielten. Dieses Experiment bestätigte daher, daß APAP der Güteklasse für Kapseln brauchbar war und daß annehmbare feste eingekapselte Produkte daraus hergestellt werden konnten.

Beispiel 8

In diesem Experiment wurde die Fähigkeit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Bildung von Tabletten weiter untersucht. Demgemäß wurden 5 kg an APAP der Güteklasse für Kapseln mit 250 Gramm an Carbowax 8000 in einem Triumph-Produktionsmischer gemischt. Die erhaltene Mischung wurde in drei Behälter gegeben und zum Schmelzen des Carbowax 8000 für 3 Stunden,aufbewahrt. Anschließend wurde jede der Mischungen erneut vermischt, erwärmt und zum Verfestigen auf Ablagen gelegt.
Nachdem die Verfestigung vollendet war, wurde das Material zur Bildung einer Granulation durch ein 30 mesh Sieb gedrückt. Die Granulation wurde dann in einen Trichter gegeben und dessen Gewicht auf 580 mg eingestellt. An schließend wurden Tabletten geformt, welche sich hinsichtlich der Härte und der Zerfallbarkeit als annehmbar zeigten.

Beispiel 9

Weitere Mischungen für Zubereitungen für die direkte Pressung wurden wie folgt hergestellt: Tabelle 2 Zutaten Zubereitung (in Gramm) dichtes APAP Carbowax
Die Zubereitung A spiegelte einen Matrixgehalt von 5% wieder, während die Zubereitung B einen Matrixgehalt von 10% darstellte.
Die wie oben zubereiteten Materialien wurden jeweils in einem Hobartmischer im Laboratoriumsmaßstab gemischt, wonach sie Schmelztemperaturen von 60ºC unterzogen und auf eine Aluminiumablage verteilt, zum Härten abgekühlt und dann durch ein 30 mesh Sieb gedrückt wurden. Das erhaltene granuläre Material wurde dann auf einer Tiefdruckpresse (rotopress) tablettiert. Das Material bildete leicht Tabletten, ergab dann eine akzeptable Härte von 6+ kg (bei einer länglichen Tablette) und zerfiel bei der 5% Mischung innerhalb von 8 Minuten, 15 Sekunden und bei der 10% Mischung innerhalb von 5 Minuten, 10 Sekunden.
Die selben wie oben aufgezeigten Zubereitungen wurden mit 2% Ac-Di-Sol hergestellt und wurden dann auf einer Schichtpresse tablettiert. Die erhaltenen Tabletten waren hinsichtlich der Härte und anderer Eigenschaften hervorragend und zerfielen in weniger als einer Minute.
Wie oben wurden weitere Zubereitungen für das Tablettieren hergestellt, welche 5%, 10%, 15% und 20% an Matrixmaterial enthielten, einschließlich 20 Gew.-% an Coffein, wobei jede der Granulationen vermischt und testtablettiert wurde. Die 5% Mischung erzeugt keine guten Tabletten, wohingegen die 10% Mischung akzeptable Mischungen erzeugte, und die 15% und 20% Mischung gute Tabletten erzeugte, wobei die 20% Mischung die beste ist. Der Zerfall dieser Produkte war langsam, jedoch unterhalb 30 Minuten. Es wurde theoretisiert, daß eine Granulation, welche 30% Carbowax und APAP enthält, einen höheren Grad an Verunreinigung wie Coffein in einer Schüttgranulation (bulk granulation) dieser Art vertragen würde.
Darüber hinaus zeigten die Experimente, welche das Tablettieren betrachten, daß für eine direkte Tablettierung ein breiter Bereich der Matrixkonzentrationen möglich war, abhängig vorn Rest des Materials in der Zusammensetzung.

Beispiel 10

In diesem Beispiel wurde ein Gelatinepulver hergestellt, welches 20% Wasser enthielt. Dieses Material wurde dann bei einem Verhältnis von 15 Teilen Gelatinepulver zu 100 Teilen APAP mit dichtem APAP vermischt. Das Pulver und das APAP wurden vermischt, dann auf 95ºC erwärmt und zur Nachbildung des Vorganges im Extruder mit einem Mörser verrieben, und die resultierende Masse wurde dann zu einer Kapsel gepreßt und abgekühlt. Die erhaltene Kapsel enthielt 500 mg an APAP und wurde während des Abkühlens fest. Die Kapsel verband sich gut mit dem festen Kern. Eine Deformation der Kapsel bei dieser hohen Temperatur wurde verhindert, indem die Kapsel in einen Aluminiumring gestellt wurde, welcher als eine Wärmesenke diente, während die Kapsel gefüllt wurde.

Beispiel 11

Es wurde ein weiteres Präparat, welches ein Medikament beinhaltet, hergestellt, wobei 90% Acetaminophen, 10% Maisstärke (Mallincrodt), Natriumlaurylsulfat mit Carbowax 8000 verarbeitet und dann zur Herstellung eingekapselter Produkte verwendet wurde. Die erhaltenen Produkte zeigten hinsichtlich der Härte und Haftverbindung zu der Kapsel hervorragende Eigenschaften zusammen mit einer effektiven Freisetzung und vollen Wirkungskraft und Brauchbarkeit des aktiven Bestandteils.
Während die vorliegende Offenbarung unter Bezug auf spezielle, wie früher aufgelistete Matrixmaterialien durchgeführt wurde, gilt es als selbstverständlich, daß andere Matrixmaterialien gleichermaßen brauchbar sind. Zum Beispiel umfassen geeignete Matrixmaterialien, welche ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung betrachtet wurden, polymerisierbare Materialien, welche unter Wärme als Depot aushärten und sich anschließend in der Körperflüssigkeit oder Enzymen auflösen. Diese Materialien können zusammen mit den oben aufgelisteten Matrixmaterialien verwendet werden, um Variationen in der Freisetzungszeit des aktiven Bestandteils zu erzielen.
Diese Erfindung kann in anderen Formen ausgeführt oder auf anderen Wegen durchgeführt werden, ohne vom Geist oder wesentlichen Kennzeichen abzuweichen. Die vorliegende Offenbarung ist daher in allen Belangen, als veranschaulichend und nicht als beschränkend zu betrachten, wobei der Umfang der Erfindung durch die anhängenden Ansprüche aufgezeigt wird, und alle Änderungen, welche innerhalb der Bedeutung und des Bereichs der Gleichwertigkeit enthalten sind, als darin eingeschlossen gelten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines festen, eine Manipulation auf zeigenden (tamper evident), eingekapselten Produkts, welches zur peroralen Verabreichung fähig ist, ohne Verzögerung eines Medikamentes oder eines anderen eßbaren, aktiven Inhaltsstoffes, welches folgende Schritte umfaßt:

(a) Herstellen einer fließfähigen Mischung, welche mindestens ein oral verabreichbares Medikament in einem einnehmbaren Matrixmaterial mit einem Schmelzpunkt, welcher bis ungefähr 100ºC reicht, umfaßt, wobei das Matrixmaterial in einer Menge von bis zu ungefähr 35 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist;

(b) Erwärmen der Matrix auf eine Temperatur oberhalb der Schmelztemperatur des Matrixmaterials;

(c) Einfüllen der Mischung in eine einnehmbare, hohle Kapsel, in einer Menge, die zur im wesentlichen vollständigen Füllung ihres Inneren ausreicht;

(d) Versiegeln der Kapsel; und

(e) Kühlen der versiegelten Kapsel, um die Matrix darin zu verfestigen;

dadurch gekennzeichnet, daß

(i) der Schritt (a) des Herstellens der Mischung sowohl mit dem Medikament als auch dem Matrixmaterial in fließfähiger aber nicht geschmolzener Form durchgeführt wird; und

(ii) der Schritt (b) ausgeführt wird, nachdem der Schritt (a) vollendet wurde, und in Kombination der Schritt (e) ausgeführt wird, nachdem die Schritte (c) und (d) vollendet wurden, so daß die Mischung in der Kapsel verfestigt wird, um ein festes, eingekapseltes Produkt entstehen zu lassen, in welchem die Matrix mit der Kapsel verklebt, wodurch das feste, eingekapselte Produkt eine Manipulation aufzeigt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Matrixmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Kohlenhydraten, Polyalkylenglycolen, Polyoxyalkylenglycolen und deren Mischungen.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, worin das Matrixmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Polyethylenglycol, Polyethylenglycolether, Zuckern, Zuckeralkoholen, Gelatine und deren Mischungen.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das Matrixmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Sorbitol, Mannitol, Mannose, Gelatine und Polyethylenglycolen mit einem Molekulargewicht im Bereich von im wesentlichen 6 000 bis ungefähr 10 000, Polyoxyethylenglycolen und deren Mischungen.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Matrixmaterial in einer Menge von ungefähr 5 bis ungefähr 35 Gew.-% vorhanden ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, worin das Matrixmaterial in einer Menge von ungefähr 10 bis ungefähr 20 Gew.-% vorhanden ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Matrixmaterial ein Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 6 000 bis ungefähr 10 000 in einer Menge von ungefähr 5 bis ungefähr 20 Gew.-% umfaßt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, worin das Matrixmaterial eine Mischung aus einem Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 6 000 bis ungefähr 10 000 und Gelatine umfaßt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Matrix eine Mischung des Polyethylenglycols und der Gelatine umfaßt und in einer Gesamtmenge von ungefähr 5 bis ungefähr 20 Gew.-% vorhanden ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Matrix Sorbitol umfaßt.

11. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Matrix Mannitol umfaßt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Matrix einen eßbaren, wasserlöslichen Schmelzpunktsmodulator einschließt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Schritt (c) durch Extrudieren ausgeführt wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Schritt (c) durch Spritzgießen ausgeführt wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Kapsel vor dem Schritt (c) durch Befeuchten ihrer Innenoberfläche, gefolgt vom Bestäuben der befeuchteten Innenoberfläche mit einer Menge an granulärer Gelatine, in einer zum Aufrauhen der Innenoberfläche ausreichenden Menge, vorbehandelt wird.

16. Verfahren gemäß Anspruch 11 welches ferner den Schritt des Behandelns des eingekapselten Produkts im Schritt (d) durch Anwenden von thermischer Energie einschließt, um die Kapselhälften miteinander und mit der festen Zusammensetzung zu versiegeln.