FI76928B - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition med foerdroejd frigoering av verkningsmedel. - Google Patents

Description

1 76928

Menetelmä farmaseuttisen yhdistelmän valmistamiseksi, josta vaikuttava aine vapautuu hidastetusti

Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisen 5 yhdistelmän valmistamiseksi, josta vaikuttava aine vapautuu hidastetusti; tällaista yhdistelmää nimitetään hidas-teyhdistelmäksi.

Tunnetaan lukuisia menetelmiä farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseksi hidastemuodossa. Monia niistä 10 rasittaa se oleellinen haitta, että niiden valmistukseen tarvitaan orgaanisia liuottimia, kun taas toiset vaativat kalliiden tai fysiologisesti ei-toivottujen apuaineiden käyttöä.

Näiden haittojen välttämiseksi on tehty yrityksiä 15 käyttää lipidejä hidasteyhdistelmien valmistamiseksi upottamalla vaikuttavien aineiden osasia lipideihin. Suuri joukko tällaisia lipidejä on saatavissa ja monia menetelmiä on kuvattu hidastemuotojen valmistamiseksi lipidejä käyttäen. Normaalisti yhdistelmiin lisätään tiettyjä paisu-20 tusaineita tai hajotusaineita estämään tällaisiin lipideihin upotetuista vaikuttavista aineista tehtyjä puristettuja muotoja vapauttamasta vaikuttavia aineita liian hitaasti, tai sen vaaran estämiseksi, että jonkin verran näin muovattua vaikuttavaa ainetta jää kokonaan vapauttamatta 25 kulkiessaan kehon läpi ja voi siten resorboitua. Siten nämä lipidit suorittavat säätelytehtävää.

Tapauksessa, jossa valmistetaan hidastemuotoja, joissa vaikuttavan aineen upottaminen lipidiin edustaa varsinaista hidastusperiaatetta, normaalisti käytettyjen lipi-30 dien sulamispiste on yleensä 80 - 90°C. Tässä tapauksessa on edullista sulattaa lipidi tai lipidiseos ja tuoda vaikuttavat aineet tai mahdollisesti niiden seokset apuaineiden kanssa hitaasti sulatteeseen, varoen, että ei tapahdu paikallista jäähtymistä, koska muuten syntyy häiritseviä 35 epähomogeenisyyksiä.

76928

On edullista, että käytetään lipidejä, joita on saatavissa jauhemuodossa, koska etukäteen valmistetut vaikuttavien aineiden ja lipidien homogeeniset seokset voidaan kuumentaa lipidien sulamislämpötilaa korkeampaan läm-5 pötilaan, jossa upotus tapahtuu. Nämä massat voidaan muut taa rakeiseen muotoon rakeistamalla jäähdyttämisen aikana tai jauhamalla jäähdyttämisen jälkeen.

Tämä menetelmä on tunnetusti taloudellinen, sikäli, että sillä vältetään orgaanisten liuottimien käyttö.

10 Siihen liittyy kuitenkin hyvin huomattavia haittoja. Höyryllä kuumennettavien kattiloiden käyttöön ja kuumiin sulatteisiin liittyy onnettomuusvaara ja ainoastaan hyvin lämpöstabiileja vaikuttavia aineita voidaan käsitellä ko. suhteellisen korkeissa lämpötiloissa.

15 Korkeiden sulamislämpötilojen välttämiseksi lipi- dipohjaisia hidastetabletteja on valmistettu myös sekoittamalla lipidit, joiden sulamispisteet ovat edullisesti 55 - 88°C, vaikuttavien aineiden kanssa ympäristön lämpötilassa ja puristamalla näin saatu seos tableteiksi (ks.

20 DE-patenttijulkaisu 1 492 123). Kuitenkin myös tämän mene telmä on epätyydyttävä, koska näin valmistetuilla farmaseuttisilla yhdistelmillä on aina tietty huokoisuus, jota ei voida poistaa lisäämällä käytetyn puristuksen määrää. Tästä on seurauksena ei-toivottuja epähomogeenisyyksiä 25 ja nopea hajoaminen, jota tuskin voidaan säädellä.

Uutta ratkaisua tähän ongelmaan etsittiin sekoittamalla farmaseuttisten aineiden osasia vahalisäaineen kanssa, joka on kiinteä ympäristön lämpötilassa mutta sulaa lämpötilassa, jossa ei vaikuteta haitallisesti farma-30 seuttiseen aineeseen, mitä seuraa tämän seoksen puristaminen tablettisisuksien muodostamiseksi ja tablettisisuksien varustaminen päällysteellä, joka säilyttää muotonsa lämpötilassa, jossa vahalisäaine sulaa (ks. DE-patenttijulkaisu 1 617 657). Näin valmistetut päällystetyt sisukset kuu-35 mennettiin sitten vahalisäaineen sulamispistettä korkeampaan lämpötilaan ja jäähdyttämisen jälkeen ne olivat valmiit käytettäviksi. Tällä hyvin työläällä depofcprosessil- 3 76928 la on vuorostaan se haitta, että on mahdollista käyttää vain vaikuttavia aineita, jotka ovat pysyviä niissä korkeissa lämpötiloissa, joita käytetään vahalisäaineen sulattami-seen päällystetyissä sisuksissa.

5 Yllättäen on nyt keksitty, että vaikuttavan ai neen upottamiseksi sulattamalla lipidi- tai lipoidikompo-nentti, ei ole tarpeen kuumentaa tätä komponenttia kokonaan korkeaan lämpötilaan, vaan että täydelliseen upottamiseen päästään huomattavasti alemmissa lämpötiloissa, kun vaikutit) tava hidastettava aine sekoitetaan korkealla sulavan ja matalalla sulavan lipidi- tai lipoidikomponentin kanssa ja seos kuumennetaan ainoastaan matalalla sulavan komponentin sulamislämpötilan yläpuolelle.

Määritteitä "matalalla sulava” ja "korkealla su-15 lava" käytetään suhteessa toisiinsa viittaamatta mihinkään tiettyihin sulamispisteisiin.

Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle farmaseuttisen yhdistelmän valmistamiseksi, josta vaikuttava aine vapautuu hidastetusti, on tunnusomaista, että 20 a) vaikuttava aine saatetaan hienojakoiseen muotoon; b) hienojakoinen vaikuttava aine sekoitetaan hienojakoisen korkealla sulavan lipidi- tai lipoidikomponentin ja hienojakoisen matalalla sulavan lipidi- tai lipoidikomponentin kanssa, jolloin mainittujen kahden lipidi- tai 25 lipoidikomponentin välinen painosuhde on 1:5 - 5:1; c) saatu vaikuttavan aineen ja lipidi- tai lipoidikompo-nenttien seos saatetaan lämpötilaan, joka on matalalla sulavan komponentin sulamispisteen yläpuolella, mutta korkealla sulavan komponentin sulamispisteen alapuolel- 30 ia, jolloin vaikuttava aine ja korkealla sulava lipidi-tai lipoidikomponentti dispergoidaan tasaisesti täysin sulaan matalalla sulavaan lipidi- tai lipoidikomponent-tiin; d) saadun seoksen annetaan jäähtyä lämpötilaan, joka on 35 matalalla sulavan lipidi- tai lipoidikomponentin sulamispisteen alapuolella; ja e) näin saatu seos rakeistetaan jäähdytyksen aikana tai sen jälkeen.

4 76928 Käytetyt lipidi- tai lipoidikomponentit voivat olla tavanomaisia veteen liukenemattomia kantoaineita, esimerkiksi rasva-alkoholeja ja erityisesti korkeampia alkan-oleja, jotka sisältävät enemmän kuin 13 ja erityisesti 5 16-20 hiiliatomia, kuten setyyli- ja stearyylialkoholi, sekä myös niiden seoksia. Voidaan käyttää myös rasvahappoja, jotka saavat aikaan vaikuttavan aineen vapautumisen pH:sta riippuvana, erityisesti korkeampia alkaanikarboksyylihappo-ja, esimerkiksi steariinihappoa. Voidaan myös käyttää glyse-10 ridejä, erityisesti hydrattuja kasviöljyjä, kuten hydrat-tua puuvillansiemenöljyä tai risiiniöljyä, sekä myös glyserolin mono-, di- ja triestereitä palmitiinihapon tai steariinihapon tai niiden seosten kanssa. Lisäksi voidaan käyttää jauhemaisia, vahamaisia aineita, jotka on saatu 15 kasveista, eläimistä tai mineraaleista tai ovat synteettisiä. Myös rasvahappojen lipofiilit suolat, kuten magesium-stearaatti, ovat hyvin sopivia. On ainoastaan tarpeen, että hidastava aine on pysyvä aiotulla lämpötila-alueella ja fysiologisesti inertti ja ettei se reagoi farmaseutti-20 sesti vaikuttavan aineen kanssa.

Korkealla sulavan komponentin sulamispiste on edullisesti 70°C:n yläpuolella, mutta mitään ylärajaa ei ole, koska tätä komponenttia tämän keksinnön mukaisesti ei tarvitse sulattaa. Kuitenkin lämpötila-alue 80 - 100°C on 25 edullinen.

Matalalla sulavan komponentin sulamispisteen tulisi olla korkealla sulavan komponentin sulamispisteen alapuolella, ts. sen tulisi sulaa alle 70°C:ssa. Alarajan määrää alin lämpötila, jossa seos voidaan käsitellä valmiiksi. 30 Siten 30°C:n alapuolella seos alkaa tulla lisääntyvästi rasvaiseksi niin, että normaalikäyttöä varten alemman rajan tulisi olla noin 30°C. Käytännössä edullinen alue on kuitenkin 50 - 60°C.

Näiden kahden komponentin painosuhdetta voidaan 35 vaihdella hyvin laajoissa rajoissa. Käytännössä painosuh teet 1:9 - 9:1 ovat täysin hyväksyttäviä. Useimmissa tapauksissa käytetään kuitenkin seoksia, joissa ko. painosuhde on 1:5 - 5:1 ja edullisesti 1:3 - 3:1. Edullisimmin pai- 76928 nosuhteen määrittäminen voidaan vaikeuksitta suorittaa empiirisesti jokaiselle seokselle.

Tärkeät parametrit ovat vaikuttavan aineen ja lisäaineiden osaskoko ja määrä. Siten nestemäistä, matalalla 5 sulavaa lipidi- tai lipoidikomponenttia voidaan pitää täytteenä tyhjille tiloille, jotka korkealla sulavan komponentin ja apu- ja vaikuttavien aineiden vierekkäiset osaset muodostavat, jolloin saadaan tuote, jossa korkealla sulavan komponentin sekä apu- ja lisäaineiden osasia voidaan 10 pitää upotettuina samalla tavalla kuin sora betoniin, jolloin alempana sulavan komponentin jähmettynyt sulate on kuin sementti.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan yllättäen tuote, jonka farmaseuttinen laatu ei eroa ennes-15 tään tunnettujen, paljon korkeammissa lämpötiloissa sulattamalla valmistettujen tuotteiden farmaseuttisesta laadusta. Näille farmaseuttisille yhdisteille on ominaista vaikuttavan aineen vapautuminen pitkän ajanjakson aikana. Erityisesti vapautumista voidaan säätää erinomaisen hyvin 20 upotustavoilla mainittuihin lipidi- ja lipoidikomponenttei-hin.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä on kuitenkin huomattavia etuja verrattuna tunnettuun tekniikkaan: 1) vaikuttavat aineet voidaan käsitellä valmiiksi paljon 25 hellävaraisemmin alhaisessa lämpötilassa; 2) käytetystä alhaisesta työskentelylämpötilasta johtuen onnettomuuksien vaara on käytännöllisesti katsoen täysin poissuljettu; 3) osittaisesta sulattamisesta alhaisessa lämpötilassa 30 seuraa huomattava energian säästö; 4) käytetyn laitteen rakenne voi olla oleellisesti yksinkertaisempi (höyryllä kuumennettavien, kaksoisseinäisten sekoittimien asemesta on mahdollista käyttää yksinkertaisia astioita, jotka toimivat kuumaa vettä käyttämällä) ja 35 jos käytetään kitkasekoittimia ja suulakepuristimia, lisä- kuumentaminen voidaan täysin jättää pois.

6 76928

Menetelmä voidaan toteuttaa seuraavalla tavalla: valmistetaan ensin hienojakoinen seos vaikuttavasta aineesta tai aineista, lipidi- tai lipoidikomponen-teista sekä tavanomaisista täyteaineista ja hajo-5 tusaineista tai paisutusaineista vapautumista säätelevinä komponentteina.

Homogeeniseksi sekoittamisen jälkeen saatua seosta kuumennetaan samalla sekoittaen kunnes alempana sulava komponentti sulaa ja massa alkaa sintrautua.

10 Matalalla sulavan komponentin täydellisen sulamisen jälkeen ilma pakotetaan pois, mahdollisesti mekaanista puristusta käyttäen, niin että jäähdyttämisen jälkeen saadaan käytännöllisesti huokosista vapaa sintrattu massa.

15 Esimerkkejä käyttökelpoisista täyteaineista ovat laktoosi, sakkaroosi ja kalsiumfosfaatti. Hajotus-aineita tai paisutusaineita, joiden tehtävänä on säätää vaikuttavien aineiden vapautumista, ovat esimerkiksi vesiliukoiset tai vedessä paisuvat aineet, kuten 20 metyyliselluloosa, erilaiset synteettiset polymeerit, luonnon aineet, esimerkiksi guar-kumi ja edullisesti karboksimetyyliselluloosat.

Käytetty laite voi olla esimerkiksi piennopeuk-sinen sekoitusvaivauskone tai suurnopeuksinen pikase- 25 koitin, jossa on sekoituspotkurit.

Edellä kuvatut sulaterakeet voidaan valmistaa myös leijupatjarakeistimissa tai leijupatjakuivureis-sa, koska tällaisessa laitteessa voidaan helposti saavuttaa tarpeelliset lämpötilat. Myös kitkasekoitti-30 met ovat sopivia, koska tässä tapauksessa, jos halutaan, kuumentamista ei tarvitse suorittaa, koska jauhe-seokset kuumenevat riittävästi muutamassa minuutissa kierrosnopeuksilla 1000-1500 kierr./min. Voidaan käyttää myös hammaspyörä-rakeistuskoneita, koska ne 35 tekevät mahdolliseksi jatkuvan toiminnan hyvin suurella tuotantokapasiteetilla. Jauheseokset voidaan jopa suu-lakepuristaa huokosettomasti noin 50°C:n lämpötilassa pienellä paineella.

7 76928

Sulattamisen jälkeen ja ennen jäähdyttämistä massa edullisesti lisäksi pakkopuristetaan sopivien mekaanisten laitteiden, esimerkiksi suulakepuristimien tai kitkasekoittimien avulla.

5 Tämän puristamisen jälkeen massa voidaan rakeis taa jollakin sopivalla tavalla jäähdyttämisen aikana tai se voidaan rakeistaa senjälkeen kun jäähdytys on loppuunsuoritettu. Haluttaessa rakeisiin voidaan lisätä liukuaineita. Rakeet voidaan puristaa antamaan 10 tabletteja, joiden vaikuttavan aineen vapautuminen voidaan asettaa yhdistelmän sopivalla muodostelulla. Haluttaessa tällaiset puristetut tabletit voidaan myös päällystää sokerilla tai kalvolla. Lisäksi rakeet voidaan valmistaa myös monikerros-tableteiksi niin, 15 että niitä esimerkiksi käsitellään antamaan kaksikerroksinen tabletti, jossa toinen kerros sisältää hidasta-mattcman alkuannoksen. Rakeet voidaan myös täyttää koviin gelatiinikapseleihin, haluttaessa raeosasten lisäpäällystämisen jälkeen. On myös mahdollista 20 käsitellä useita eri hidasterakeita yhdessä antamaan esimerkiksi tabletti.

Seuraavat vertailukokeet osoittavat, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset yhdistelmät eivät käytännössä eroa tavanomaisista farmaseutti-25 sista yhdistelmistä niiden hajoamisajan suhteen.

Tätä tarkoitusta varten valmistettiin seuraava jauheseos ilman vaikuttavaa ainetta: laktoosi 7500 g hieno, jauhemainen, hydrattu risiini-30 öljy (korkealla sulava komponentti, sp. noin 85°C) 500 g hieno, jauhemainen steariinihappo, (matalalla sulava komponentti, sp. noin 55°C) 2000 g 35 jauhemainenkarboksimetyyliselluloosa 100 g 8 76928

Jauheseos käsiteltiin valmiiksi eri tavoilla antamaan tabletteja, joiden hajoamisajat määritettiin jälji-tellyssä mahanesteessä menetelmän mukaisesti, joka on esitetty teoksessa National Formylary, XIV painos, s. 978: 5 I. Tavanomainen valmistus (sulatettu 100°C:ssa)

Jauheseosta kuumennettiin piennopeuksisessa sekoitusvaivauskoneessa 100°C:ssa, vaivattiin 15 minuuttia ja massan jäähdyttämisen jälkeen ympäristön lämpötilaan se jauhettiin antamaan rakeistettu tuote.

10 Siitä puristettiin tabletteja tietyn erittelyn mukaan (tabletin läpimitta 11 mm, paksuus 5,2 mm, murtolu-juus 90 N).

II. Keksinnön mukainen menetelmä (sulatettu 60°C:ssa) A). Jauheseos kuumennettiin 60°C:seen tämän 15 keksinnön mukaisesti suurnopeuksisessa pikasekoitti-messa, puristettiin 5 minuuttia ja jäähdyttämisen jälkeen ympäristön lämpötilaan, jauhettiin antamaan rakeistettu tuote. Siitä puristettiin tabletteja kohdassa I annetun erittelyn mukaisesti.

20 B) Jauheseos vietiin hammaspyörä-rakeistuskoneeseen, jonka telat oli lämmitetty noin 40°C:seen lämpimällä vedellä. Massa pursotettiin reikien läpi telapuristuk-sen alaisena 54°C:n lämpötilassa. Näin saadut seula-rakeet jauhettiin antamaan rakeistettu tuote, josta 25 puristettiin tabletteja kohdassa I annetun erittelyn mukaisesti.

C) Jauheseos kuumennettiin 60°C:seen piennopeuksi sessa kiertosekoitusvaivauskoneessa, vaivattiin 15 minuuttia ja jäähdyttämisen jälkeen ympäristön lämpöti-30 laan massa jauhettiin antamaan rakeistettu tuote, josta puristettiin tabletteja kohdassa I annetun erittelyn mukaisesti.

9 76928 D) Jauheseosta kuumennettiin leijupatjarakeistimes-sa, satunnaisesti ravistaen, 85°C:isella syöttöilmalla, jolloin tuotteen lämpötila oli 60°C. Jäähdyttämisen jälkeen massa jauhettiin ja puristettiin antamaan tab- 5 lettejä kohdassa I annetun erittelyn mukaisesti.

E) Jauheseosta pyöritettiin kitkasekoittimessa kierrosluvulla noin 1300 kierr./min. kunnes se oli sulanut. Matalalla sulavan komponentin sulaminen tapahtui noin 60°C:ssa noin 4 minuutin kuluttua. Massa poistettiin 10 sekoittimesta ja jäähdyttämisen jälkeen ympäristön lämpötilaan se jauhettiin antamaan rakeistettu tuote, josta puristettiin tabletteja kohdassa I annetun erittelyn mukaisesti.

III. Puristusmenetelma ilman sulatusta 15 a) Jauheseos kuumennettiin suurnopeuksisessa pika- sekoittimessa 50°C:seen, ts. alempana sulavan komponentin sulamispisteen alapuolelle, lujitettiin 5 minuuttia ja jäähdyttämisen jälkeen ympäristön lämpötilaan se jauhettiin antamaan rakeistettu tuote, josta puris-20 tettiin tabletteja kohdassa I annetun erittelyn mukaisesti .

B) Jauheseosta puristettiin, kuumentamatta, tavano maisella puristimella antamaan tabletteja kohdassa I annetun erittelyn mukaisesti. Tablettien murtolujuus oli 25 72 N.

C) Jauheseosta puristettiin, kuumentamatta, suurim malla mahdollisella puristusvoimalla kuten kohdassa B) antamaan tabletteja, joiden murtolujuus oli 88 N. Käytetystä suuresta puristusvoimasta johtuen tablettien 30 paksuus oli 4,8 mm.

Seuraava taulukko osoittaa kuinka suuri prosenttiosuus yhdistelmistä oli hajonnut annetun hajotusajan jälkeen .

10 76928

Taulukko

Hajotusaika lh 2h 3,5 h 5h 7h 5 I 22 30 45 80 95 II A 22 33 48 74 94 II B 23 39 60 91 97 II C 21 29 43 72 96 II D 31 48 65 83 97 10 II E 21 32 44 69 93 III A 42 62 75 90 96 III B 82 84 85 88 99 III C 83 85 86 88 99 15

Edellä esitetystä taulukosta nähdään, että kohdassa I kuvatut yhdistelmät vastaavat hajotusajaltaan täydellisesti kohdassa II kuvattuja tuotteita. Kohdassa III 20 kuvatut tuotteet osoittavat kuitenkin, että yksinkertaisen puristamisen avulla, ei edes suurimmalla mahdollisella puristuksella voida saavuttaa hyödyllistä hidastuvuutta. Enintään 2 tunnin kuluttua ovat yhdistelmät hajonneet pääasiallisesti täydellisesti.

25 Keksinnön valaisemiseksi esitetään seuraavat esimerkit.

Esimerkki 1

Kalvotabletteja, jotka sisältävät 45 mg norfenef- riiniä.

30 Koostumus: laktoosi Ph. Eur. 2700 g norfenefriini-hydrokloridi 1000 g karboksimetyyliselluloosa 50 g hydrattu risiiniöljy 250 g 35 steariinihappo 1000 g 11 76928

Hidastetablettien valmistamiseksi pannaan kaikki edellä mainitut aineet kaksiseinämäiseen pikasekoittimeen ja sekoitetaan homogeeniseksi. Kaksoisseinämät kuumennetaan kunnes seos on saavuttanut 60°C:n lämpötilan. Tällöin 5 massa jähmettyy, se poistetaan ja jäähdytetään ympäristön lämötilaan. Jäähdytetty massa jauhetaan antamaan rakeistettu tuote, josta puristetaan tabletteja, joiden läpimitta on 9 mm ja paino 225 mg, ja nämä tabletit varustetaan kalvopäällyksellä.

10 Esimerkki 2

Tabletteja, jotka sisältävät 15 mg norfenefrii-ni-hydrokloridia.

Koostumus: laktoosi Ph. Eur. 2700 g 15 norfenefriini-hydrokloridi 1000 g karboksimetyyliselluloosa 50 g hydrattu risiiniöljy 1583 g steariinihappo 1000 g 20 Näistä aineosista valmistetaan rakeistettu tuote esimerkin 1 mukaisesti ja siitä puristetaan tabletteja, joiden paino on 95 mg ja läpimitta 6 mm.

Esimerkki 3

Tabletteja, jotka sisältävät 80 mg pentaerytrityy-25 litetranitraattia.

Koostumus: pentaerytrityylitetranitraatti (16 %) 3200 g laktoosi 500 g karboksimetyyliselluloosa 50 g 30 hydrattu risiiniöljy 250 g steariinihappo 1000 g

Hidastetablettien valmistamiseksi jauhemaiset raaka-aineet pannaan kaksoisseinämäiseen kiertosekoitti-35 meen ja sekoitetaan homogeenisesti ja kuumennetaan kunnes jauheseos on saavuttanut 60°C:n lämpötilan ja sitten jähmettynyt. Massa poistetaan sekoittimesta sen ollessa vielä lämmin, jäähdyttämisen jälkeen se jauhetaan antamaan 12 76928 rakeistettu tuote, josta valmistetaan tabletteja, joiden paino on 750 mg ja läpimitta 11 mm.

Esimerkki 4

Tabletteja, jotka sisältävät 45 mg norfenefriini-5 hydrokloridia.

Koostumus: laktoosi Ph. Eur. 2430 g norfenefriini-hydrokloridi 900 g karboksimetyyliselluloosa 45 g 10 magnesiumstearaatti 450 g steariinihappo 675 g

Hidastetablettien valmistamiseksi kaikki aineet sekoitetaan homogeenisesti kaksoisvuoratussa kiertosekoit-15 timessa. Kaksoisvuorausta kuumennetaan kunnes seos saavuttaa 60°C:n lämpötilan. Kovettumisen jälkeen massa pois tetaan, jäähdytetään ja jauhetaan rakeiseen muotoon. Rakeet puristetaan tableteiksi, joiden paino on 225 mg ja läpimitta 9 mm.

20 Esimerkki 5

Tabletteja, jotka sisältävät 40 mg isosorbidi-dinitraattia.

Koostumus: isosorbididinitraatti (jauhettu 25 laktoosiin (25 %) 240 g laktoosi Ph. Eur. 145 g karboksimetyyliselluloosa 5 g hydratoitu risiiniöljy 25 g steariinihappo 100 g 30

Jauheet sekoitetaan homogeenisesti ja seos kuumennetaan 60°C:seen kaksoisvuoratussa kattilassa. Lämmin massa pakotetaan suurisilmäisen seulan läpi. Jäähdyttämisen jälkeen massa jauhetaan tablettirakeiksi ja puristetaan 35 soikeiksi tableteiksi, jotka painavat 343,3 mg.

13 76928

Esimerkki 6

Tabletteja, jotka sisältävät 30 mg vinkamiinia. Koostumus: vinkamiini-hydrokloridi 73,33 g 5 laktoosi Ph. Eur. 296,67 g karboksimetyyliselluloosa 5 g hydratoitu risiiniöljy 25 g steariinihappo 100 g 10 Kaikki raaka-aineet sekoitetaan perusteellisesti ja kuumennetaan 60°C:seen vesihauteella. Lämmin massa viedään rakeistuskoneen läpi. Jäähdyttämisen jälkeen massa jauhetaan tablettirakeiksi, jotka sitten puristetaan tableteiksi, joiden paino on 225 mg ja läpimitta 9 mm.

Claims (7)

14 76928

1. Menetelmä farmaseuttisen yhdistelmän valmistamiseksi, josta vaikuttava aine vapautuu hidastetusta, 5 tunnettu siitä, että a) vaikuttava aine saatetaan hienojakoiseen muotoon; b) hienojakoinen vaikuttava aine sekoitetaan hienojakoisen korkealla sulavan lipidi- tai lipoidikomponentin ja hienojakoisen matalalla sulavan lipidi- tai lipoidikom- 10 ponentin kanssa, jolloin mainittujen kahden lipidi- tai lipoidikomponentin välinen painosuhde on 1:5 - 5:1; c) saatu vaikuttavan aineen ja lipidi- tai lipoidikompo-nenttien seos saatetaan lämpötilaan, joka on matalalla sulavan komponentin sulamispisteen yläpuolella, mutta 15 korkealla sulavan komponentin sulamispisteen alapuolel la, jolloin vaikuttava aine ja korkealla sulava lipidi-tai lipoidikomponentti dispergoidaan tasaisesti täysin sulaan matalalla sulavaan lipidi- tai lipoidikomponent-tiin; 20 d) saadun seoksen annetaan jäähtyä lämpötilaan, joka on matalalla sulavan lipidi- tai lipoidikomponentin sulamispisteen alapuolella; ja e) näin saatu seos rakeistetaan jäähdytyksen aikana tai sen jälkeen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matalalla sulavan komponentin sulamispiste on 70°C:n alapuolella.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matalalla sulavan komponen- 30 tin sulamispiste on 50 - 60°C.

4. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että korkealla sulavan komponentin sulamispiste on 70°C:n yläpuolella. 15 76928

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että korkealla sulavan komponentin sulamispiste on 80 - 100°C.

6. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittujen kahden lipidi- tai lipoidikomponentin välinen painosuhde on 1:3 - 3:1.

7. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että li- 10 pidi- tai lipoidikomponentti on rasvahappo, rasvahapon lipofiilinen suola tai glyseridi. ie 76928