CZ279869B6 - Způsob přípravy léčiv ve formě perliček - Google Patents

Způsob přípravy léčiv ve formě perliček Download PDF

Info

Publication number
CZ279869B6
CZ279869B6 CS91105A CS10591A CZ279869B6 CZ 279869 B6 CZ279869 B6 CZ 279869B6 CS 91105 A CS91105 A CS 91105A CS 10591 A CS10591 A CS 10591A CZ 279869 B6 CZ279869 B6 CZ 279869B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
beads
pharmaceutically active
nozzle
crystallization temperature
active substance
Prior art date
Application number
CS91105A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Deleuil
Pierre Labourt-Ibarre
Robert Rona
Eraclis Statiotis
Original Assignee
Rhone-Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Sante filed Critical Rhone-Poulenc Sante
Publication of CS9100105A2 publication Critical patent/CS9100105A2/cs
Publication of CZ279869B6 publication Critical patent/CZ279869B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
  • Keying Circuit Devices (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy perliček na bázi farmaceutické účinné látky mající nedefinovanou krystalizační teplotu. V roztaveném stavu se smísí uvedená účinná látka s farmaceutickým excipientem příznivě ovlivňujícím ztuhnutí účinné látky, načež se roztavená hmota vede skrze trysku vystavenou vibraci a vytvořené perličky se nechají spadnout do věže v protiproudu s plynem, načež se vytvořené perličky jímají na dně věže.ŕ

Description

Způsob výroby perliček s obsahem farmaceuticky účinné látky, mající nedefinovanou krystalizační teplotu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby perliček, obsahujících farmaceuticky účinné látky s nedefinovanou krystalizační teplotou.
Dosavadní stav techniky
Je známé formulovat některé účinné chemické sloučeniny do tvaru perliček, což jsou poměrně dobře definované kuličky, mající průměr od několika desítek mikrometrů až do několika milimetrů (tyto perličky bývají někdy také označovány jako prills). Pokud jde o látky takto formulované, jedná se většinou o minerální produkty, které se nerozkládají ani účinkem tepla, ani účinkem vlhkosti. Formulování látek do tvaru uvedených perliček se provádí za účelem získání snadno aplikovatelné formulace, jejíž žádané vlastnosti jsou dány tím, že tyto perličky mají v podstatě jednotný tvar a jednotnou velikost. Výroba takových perliček je popsána například v patentových spisech EP 277 508, US 4 525 198 a US 4 389 356. Při této výrobě se sloučenina, určená k převedení do tvaru perliček, nejdříve v prvním stupni roztaví, načež se takto roztavená sloučenina vede ve druhém stupni skrze trysku, jejíž výstupní část je vystavena proudění plynného média, tvarujícího taveninu do tvaru perliček a takto vytvořené perličky potom padají skrze vertikální věž v protiproudu se stoupajícím plynem, zejména vzduchem, umožňujícím ztuhnutí padajících perliček, v důsledku čehož se tyto perličky nelepí na stěny uvedené věže.
Tento způsob tvarování perliček se v široké míře používá pro formulování močovinových, dusíkatých, fosforečných a dalších hnojiv, neboť látky, tvořící taková hnojivá, jsou schopné snést prudké zahřátí za účelem jejich roztavení a dobře tuhnou v požadovaném tvaru po následném rychlém ochlazení. Kromě toho nejsou v průmyslu hnojiv kladeny tak přísné požadavky na jednotnou velikost perliček (jde o perličky o průměru asi několik milimetrů), jako je tomu ve farmaceutickém průmyslu, kde se požadují perličky, mající v podstatě stejný průměr, rovný v jednotlivých případech několika desítkám až stovkám mikrometrů.
Pro formulování do tvaru perliček nejsou bohužel vhodné všechny farmaceuticky účinné látky, neboť některé z nich vykazují v průběhu jejich roztavení a následného ochlazení jev, který bývá označován jako stav podchlazení taveniny za krystalizační teplotou, jehož praktickým důsledkem je to, že tyto látky ve stavu taveniny si i po zchlazení na teplotu nižší, než je jejich krystalizační teplota, zachovávají olejovitou až pastovitou konzistenci. Látky, které tento jev vykazují, zde budou označovány jako látky, nemající definovanou krystalizační teplotu. Je zřejmé, že tyto látky nejsou vhodné pro konvenční výrobu perliček, neboť lze očekávat, že při průchodu perliček s konzistencí oleje nebo pasty vertikální věží se tyto perličky budou hromadit ve formě pastovité hmoty na stěnách a u dna uvedené vertikální věže. Byla snaha dosáhnout uspokojivé produkce perliček na bázi látek s nedefinovanou krystalizační teplotou tím, že se proti proudu roztavené látky, opouštějící trysku, vede proud podchlazeného vzduchu
-1CZ 279869 B6 o teplotě -10 °c až -20 °c, avšak ani toto opatření nevedlo k požadovanému cíli. Bylo totiž zjištěno, že jestliže se roztavená farmaceuticky účinná látka uvede do styku s velmi chladným plynným médiem, potom se její viskozita velmi rychle a podstatně zvýší, čímž je ještě více zpomalena následná krystalizace. Z tohoto důvodu je přivádění chladného vzduchu k výstupu trysky naopak nežádoucí.
celé řadě farmaceuticky účinných látek je známo, že mají nedefinovanou krystalizačni teplotu a u těch látek, u kterých to dosud známo není, může být jejich nedefinovaná krystalizační teplota identifikována jednoduchým rutinním testem, spočívajícím v rychlém roztavení a rychlém ochlazení této látky a pozorování její konzistence bezprostředně po ochlazení. Typickým příkladem farmaceuticky účinné látky s nedefinovanou krystalizační teplotou je kyselina 2-(3-benzoylfenyl)propionová (Ketofren). Dále může být uvedena kyselina 2-(4-izobutylfenyl)propionová a 2-metyl-2-propyl-1,3-propandioldikarbonát (Meprobamat).
Z výše uvedeného je zřejmé, že je žádoucí nalézti způsob převedení farmaceuticky účinných látek s nedefinovanou krystalizační teplotou do tvaru perliček, který by neměl výše uvedené nedostatky. Tohoto cíle je dosaženo způsobem podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby perliček s obsahem farmaceuticky účinné látky, mající nedefinovanou krystalizační teplotu, zejména s obsahem kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové, jehož podstata spočívá v tom, že se v roztaveném stavu smísívfarmaceuticky účinná látka, mající nedefinovanou krystalizační teplotu, s farmaceutickou pomocnou látkou, příznivě ovlivňující ztuhnutí uvedené farmaceuticky účinné látky, zvolenou z množiny, zahrnující mastné alkoholy, mastné kyseliny, soli mastných kyselin, estery glycerinu, hydrogenované oleje, polyoly, vosky a polyoxyetylenglykoly a estery polyoxyetylenglykolů, načež se získaná roztavená hmota vede skrze trysku, vystavenou vibraci a perličky, opouštějící trysku, se převedou do pevného stavu v průběhu jejich klesání v protiproudu s plynem.
Jako příklady mastných alkoholů, použitelných v rámci vynálezu, lze uvést acetylalkohol nebo stearylalkohol. Jako příklady mastných kyselin, použitelných v rámci vynálezu, lze uvést kyselinu stearovou nebo kyselinu palmitovou. Jako příklady solí mastných kyselin, použitelných v rámci vynálezu, lze uvést stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý. Jako příklady esterů glycerinu, použitelných v rámci vynálezu, lze uvést glycerylpalmitostearát, glycerylstearát (Precirol) nebo glycerylbehenát (Compritol). Jako příklad hydrogenovaných olejů, použitelných v rámci vynálezu, lze uvést hydrogenovaný ricinový olej (Cutina HR) . Jako příklady polyolů, použitelných v rámci vynálezu, lze uvést manitol, sorbitol nebo xylitol. Jako příklady vosků, použitelných v rámci vynálezu, lze uvést bílý vosk, karnaubský vosk nebo parafín. Jako příklady polyoxyetylenglykolů, použitelných v rámci vynálezu, lze uvést zejména polyoxyetylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností a jako příklady esterů polyoxyetylenglykolů, použitelných v rámci vynálezu, lze uvést PEG-32-distearát nebo PEG-150-distea rát.
-2CZ 279869 B6
Volba farmaceutických pomocných látek, příznivě ovlivňujících ztuhnutí farmaceuticky účinné látky, se bude pro konkrétní farmaceuticky účinné látky řídit zásadou, že uvedené pomocné farmaceutické látky musí být vůči dané farmaceuticky účinné látce inertní. Tak například v případě kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové budou z pomocných farmaceutických látek podle vynálezu použitelné pouze mastné kyseliny a jejich soli, estery glycerinu, hydrogenované oleje, vosky a esterifikované polyoxyetylenglykoly.
Výhodně se v tomto případě používají estery glycerinu ve směsi s kyselinou stearovou. Výhodně činí obsah pomocné farmaceutické látky podle vynálezu alespoň 20 % hmotnosti, výhodněji 30 až 40 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost perliček. Obsah kyseliny stearové v použití pomocné farmaceutické látce výhodně činí alespoň 20 % hmotnosti.
K uvedených pomocným farmaceutickým látkám podle vynálezu, příznivě ovlivňujícím ztuhnutí farmaceuticky účinných látek, je někdy výhodné přidat polymery, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné v roztavené hmotě, přičemž tento přídavek umožní kontrolovatelné a nastavitelné rozpouštění perliček po jejich aplikaci. Takovými polymery jsou zejména deriváty celulózy, jako například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, etylcelulóza a karboxymetylcelulóza, akrylátové pryskyřice, například pryskyřice komerčně dostupné pod označením Eudragit, polyvinylacetáty, například produkty komerčně dostupné pod označením Rhodopas, a pryskyřice odvozené od polyalkylenu, například etylen a propylen, polymerů kyseliny mléčné a anhydridu kyseliny maleinové a silikonové pryskyřice. Urychlit tuhnutí farmaceuticky účinných látek s nedefinovanou krystalizační teplotou umožňují také některé minerální přísady, použité společně s pomocnými farmaceutickými látkami podle vynálezu. Příklady takových minerálních přísad jsou oxid křemičitý, minerální oxidy, zejména oxid titaničitý a oxidy železa, fosforečnany, uhličitany, hlinky a talek. Za účelem zlepšení dispergování farmaceuticky účinné látky v pomocné farmaceutické látce, příznivě ovlivňující ztuhnutí uvedené farmaceuticky účinné látky, je někdy užitečné přidat povrchově aktivní činidlo, zvolené například z množiny, zahrnující estery sorbitolu, polyoxyetylenpolysorbáty komerčně dostupné pod označením Tween a glykoly, jako například glycerin nebo propylenglykol.
Způsob výroby perliček s obsahem farmaceuticky účinných látek podle vynálezu prakticky spočívá v přípravě taveniny, obsahující farmaceuticky účinnou látku a alespoň jednu pomocnou farmaceutickou látku podle vynálezu. Tato tavenina může být připravena odděleným roztavením uvedených složek a následným smíšením takto získaných dílčích tavenin, nebo společným roztavením všech složek, přičemž nerozpustné složky se přidají až ke konci tavení, neboť, se tak snadněji získá homogenní roztavená směs. Charakter použitých pomocných farmaceutických látek podle vynálezu si zvolí producent sám v závislosti na slučitelnosti použitých složek, viskozitě směsi těchto složek, průměru použité trysky, hydrofilní povaze farmaceuticky účinné látky, povrchovém napětí farmaceuticky účinné látky, velikosti částic nerozpustných přísad, průtoku tryskou, teplotě věže a výšce věže a zejména v závislosti na požadované velikosti perliček včetně obsahu farmaceuticky účinné
-3CZ 279869 B6 látky v perličkách a na požadované době uvolňování farmaceuticky účinné látky z perliček po jejich aplikaci.
Rychlost uvolňování in vitro a biologická dostupnost in vivo farmaceuticky účinné látky z perliček, vyrobených způsobem podle vynálezu, je retardována díky pomocné farmaceutické látce podle vynálezu, která podle své povahy umožňuje uvolňování farmaceuticky účinné látky v časech dvakrát až dvacetkrát delších, než je tomu v případě stejné farmaceuticky účinné látky v klasicky formulované formě, například ve formě tablet, ze kterých se farmaceuticky účinná látka uvolňuje prakticky bezprostředně po aplikaci. Vzhledem k tomu je možné podávat farmaceuticky účinnou látku v perličkách, připravených způsobem podle vynálezu, v celkovém denním množství pouze jednou denně, namísto podání dvou až tří dílčích denních dávek v případě, kdy je farmaceuticky účinná látka formulována v klasické galenické formě, ze které se farmaceuticky účinná látka začíná uvolňovat bezprostředně po aplikaci. Z pomocných farmaceutických látek podle vynálezu mají zpožďující účinek na uvolňování farmaceuticky účinné látky z perliček zejména mastné kyseliny, estery glycerinu, hydrogenované oleje, vosky a estery polyoxyetylenglykolů.
Stručný popis obrázků
Způsob podle vynálezu je blíže ilustrován pomocí připojených výkresů, na kterých obr. 1 schematicky znázorňuje zařízení, které sé používá k provádění způsobu podle vynálezu, a obr. 2 zobrazuje perličky, získané způsobem podle vynálezu, uložené na milimetrové čtvercové síti.
Na obr. 1 je zobrazeno modifikované klasické zařízení pro výrobu perliček, které může být použito pro provádění způsobu podle vynálezu. Farmaceuticky účinná látka s nedefinovanou krystalizační teplotou se zavádí do nádrže 1, zatímco pomocná farmaceutická látka podle vynálezu, příznivě ovlivňující ztuhnutí farmaceuticky účinné látky, se zavádí do nádrže'2., anebo se tavenina farmaceuticky účinné látky a pomocné farmaceutické látky zavádí jak do nádrže 1, tak i do nádrže 2. Obě tyto nádrže se udržují pod atmosférou inertního plynu. Pomocí dvou potrubí se taveniny z obou nádrží 1 a 2 vedou do trysky 3_, která se nachází v nechlazené atmosféře a je případně ohřívána. Tato tryska 3 může mít 1 až 24 nebo i více otvorů, přičemž tyto otvory mají výhodně průměr 50 až 600 mikrometrů. Délka těchto otvorů je výhodně rovna 0,5až 10-násobku jejich průměru. Tryska 2 se uvádí do vibrace vibračním systémem 4, který je tvořen vysokofrekvenčním elektrickým vibračním systémem s frekvencí vibrací od 500 do 10000 Hz. Chladný vzduch, umožňující ztuhnutí perliček, se zavádí vstupem 5, nacházejícím se ve spodní části vertikální chladicí věže, přičemž tento vzduch opouští vertikální věž výstupem 6, nacházejícím se v horní části vertikální věže, výhodně ve vzdálenosti od vrcholu věže, rovné asi desetině výšky věže. Každý otvor trysky 3. má výhodně tvar inverzního kužele, přičemž špička tohoto kužele směřuje ke spodní části vertikální věže, což umožňuje dosáhnout dokonale laminárního toku taveniny. Výška věže se pohybuje mezi 1 a 10 metry, přičemž věž může ve své spodní čtvrtině obsahovat perforovaný plášť ve tvaru komolého kužele, který usměrňuje klesající perličky do níže uspořádaného fluidního lože 7. Uvedené fluidní lože 7, které je případně uspořádáno ve spodní části
-4CZ 279869 B6 věže, má v rámci vynálezu výhodně tvar nálevky a je ve spodní části vymezeno distribuční mřížkou, která umožňuje snížit na minimum adhezi perliček ke stěnám věže. Zařazeni uvedeného fluidního lože podporuje intenzivnější tuhnutí perliček, přičemž vnější povrch perliček je na vstupu do fluidního lože již ztuhlý. Rychlost chladicího vzduchu a fluidizačníku dusíku je rovna 1,5 až 1,8 m.s”1, resp. 0,3 až 1 m.s-1.
Výroba perliček v uvedeném zařízení probíhá následujícím způsobem. Farmaceuticky účinná látka a alespoň jedna pomocná farmaceutická látka podle vynálezu se roztaví v míchaném reaktoru a separátně zavedou do nádrží 1 a 2, nebo se jejich směs zavede do obou uvedených nádrží. Chladicí vzduch se do vertikální chladicí věže přivádí v požadovaném průtokovém množství a vytvoří se fluidní lože. Když výstupní teplota chladicího vzduchu odpovídá požadovanému režimu, vpustí ventily Vj a V2 dusík a jeho tlakem jsou taveniny, obsažené v nádržích 1 a 2, zaváděny do trysky 3,. Regulace frekvence vibračního systému £ se provádí generátorem, přičemž se vznikající perličky pozorují vizuálně stroboskopem. V případě potřeby se chladicí vzduch nasává skrze lože suchého ledu (pevný oxid uhličitý) tak, aby ještě před vstupem do věže měl teplotu 4 až 12 °C. Vytvořené perličky se jímají na dně věže, kde mají již dostatečnou pevnost k tomu, aby nedocházelo k jejich deformaci vzájemným stykem.
Perličky, získané způsobem podle vynálezu, mají pravidelný tvar a průměr v rozmezí od 0,1 do 1,5 mm. Množství farmaceuticky účinné látky, obsažené v perličkách, se pohybuje od 5 do 95 % hmotnosti, výhodně od 40 do 60 % hmotnosti. Tyto perličky mohou být dále formulovány do různých farmaceutických forem, jakými jsou například sáčky, želatinové tobolky nebo tablety. Někdy je užitečné přidat v průběhu jejich formulování změkčovadla, maziva, minerální plniva, například talek, oxid křemičitý a oxid hlinitý, a to za účelem zabránění elektrostatického efektu, nebo v průběhu finální úpravy, například při přípravě sáčků, přidat sladidla. Perličky mohou být také zapouzdřeny do filmotvorného materiálu, jakým je například gastrorezistentní povlakový materiál, zejména na bázi celulózových nebo akrylátových pryskyřic, nebo/a povlečeny barevným povlakovým filmem.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklad 1
Za použití výše popsaného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs, obsahující 50 % hmotnosti kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové, 25 % hmotnosti glycerylstearátu a 25 % hmotnosti kyseliny stearové. V zařízení je použita tryska o průměru 0,3 mm, frekvence vibrace trysky 2880 Hz a teplota trysky 95 C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 600 μιη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
-5CZ 279869 B6
Příklad 2
Za použití výše uvedeného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs, obsahující 60 % hmotnosti kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové a 40 % hmotnosti glycerylstearátu. V zařízení je použita tryska o průměru 0,3 mm, frekvence vibrace trysky 3220 Hz a teplota trysky 95 °C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 600 μπι. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
Příklad 3
Z použití výše popsaného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs, obsahující 50 % hmotnosti kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové a 50 % hmotnosti glycerylstearátu. V zařízení je použita tryska o průměru 0,4 mm, frekvence vibrace trysky 1400 Hz a teplota trysky 95 °C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 800 μη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
Příklad 4
Opakuje se postup z příkladu 3 s výjimkou, spočívající v tom, že se použije tryska o průměru 0,1 mm a frekvence vibrace trysky 4090 Hz. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 600 μιη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
Příklad 5
Opakuje se postup z příkladu 3 s výjimkou, spočívající v tom, že se použije tryska o průměru 0,2 mm, frekvence vibrace trysky 3580 Hz a teplota trysky 100 ’C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 450 μη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
Příklad 6
Za použití výše popsaného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs, obsahující 50 % hmotnosti kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové, 10 % hmotnosti glycerylbegenátu a 40 % hmotnosti kyseliny stearové. V zařízení je použita tryska o průměru 0,4 mm, frekvence vibrace trysky 800 Hz a teplota trysky 91 °C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 800 μιη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
-6CZ 279869 B6
Příklad 7
Opakuje se postup z příkladu 6 s tím rozdílem, že se glycerylbehenát nahradí stejným podílem hydrogenovaného ricinového oleje Cutina HR, resp. karnaubského vosku. V obou případech se ve spodní části věže jímají perličky uvedených vlastností.
Příklad 8
Za použití výše popsaného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs, obsahující 70 % hmotnosti kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové, 10 % hmotnosti glycerylbehenátu a 20 % hmotnosti kyseliny stearové. V zařízení je použita tryska o průměru 0,4 mm, frekvence vibrace trysky 700 Hz a teplota trysky 91 °C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 900 μη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
Příklad 9
Za použití výše uvedeného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs, obsahující 60 % hmotnosti kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové, 25 % hmotnosti glycerylbehenátu a 15 % hmotnosti kyseliny stearové. V zařízení je použita tryska o průměru 0,4 mm, frekvence vibrace trysky 1350 Hz a teplota trysky 92 °C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 800 μιη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
Příklad 10
Za použití výše popsaného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs, obsahující 67 % hmotnosti kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové, 13 % hmotnosti glycerylbehenátu a 20 % hmotnosti kyseliny stearové. V zařízeni je použita tryska o průměru 0,4 mm, frekvence vibrace trysky 1225 Hz a teplota trysky 92 °C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 750 μιη. Tyto perličky mají nelepivý povrch, nedeformují se vzájemným stykem a jsou zobrazeny na připojeném obr. 2 čtvercové milimetrové síti.
Příklad 11
Za použití výše popsaného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs , obsahující 50 % hmotnosti 2-metyl-2-propyl-l,3-propandioldikarbonátu, 46,5 % hmotnosti acetylalkoholu a 3,5 % hmotnosti etylcelulózy. V zařízení se použije tryska o průměru 0,3 mm, frekvence vibrace trysky 900 Hz a teplota trysky 90 °C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 600 μιη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
-7CZ 279869 B6
Příklad 12
Za použití výše popsaného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs, obsahující 60 % hmotnosti kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové, 20 % hmotnosti stearátu hořečnatého a 20 % hmotnosti kyseliny stearové. V zařízení se použije tryska o průměru 0,4 mm, frekvence vibrace trysky 800 Hz a teplota trysky 101 °C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 800 μη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
Příklad 13
Za použití výše popsaného zařízení se konvertuje na perličky roztavená směs , obsahující 50 % hmotnosti 2-metyl-2-propyl-l,3-propandioldikarbonátu a 50 % hmotnosti kyseliny stearové. V zařízení se použije tryska o průměru 0,4 mm, frekvence vibrace trysky 2400 Hz a teplota trysky 85 °C. Ve spodní části chladicí věže se jímají perličky v podstatě kulového tvaru se středním průměrem 750 μιη. Tyto perličky mají nelepivý povrch a nedeformují se vzájemným stykem.
Příklad 14
Opakuje se postup z příkladu 13 s tím rozdílem, že se kyselina stearová nahradí stejným podílem sorbitolu, resp. esterifikovaného polyoxyetylenglykolu, komerčně dostupného pod označením PEG-150-distearát. V obou případech se ve spodní části chladicí věže jímají perličky uvedených vlastností.

Claims (1)

  1. Způsob výroby perliček s obsahem farmaceuticky účinné látky, mající nedefinovanou krystalizační teplotu, zejména s obsahem kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propionové, vyznačený tím, že se v roztaveném stavu smísí farmaceuticky účinná látka, mající nedefinovanou krystalizační teplotu, s farmaceutickou pomocnou látkou, příznivě ovlivňující ztuhnutí uvedené farmaceuticky účinné látky, zvolenou z množiny, zahrnující mastné alkoholy, mastné kyseliny, soli mastných kyselin, estery glycerinu, hydrogenované oleje, polyoly, vosky, polyoxyetylenglykoly a estery polyoxyetylenglykolů, načež se získaná roztavená hmota vede skrze trysku, vystavenou vibraci, a perličky, opouštějící trysku, se převedou do pevného stavu v průběhu jejich klesání v protiproudu s plynem.
CS91105A 1990-01-19 1991-01-18 Způsob přípravy léčiv ve formě perliček CZ279869B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909000623A FR2657257B1 (fr) 1990-01-19 1990-01-19 Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9100105A2 CS9100105A2 (en) 1991-08-13
CZ279869B6 true CZ279869B6 (cs) 1995-07-12

Family

ID=9392948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS91105A CZ279869B6 (cs) 1990-01-19 1991-01-18 Způsob přípravy léčiv ve formě perliček

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5188838A (cs)
EP (1) EP0438359B1 (cs)
JP (1) JP3310305B2 (cs)
KR (1) KR0163050B1 (cs)
CN (1) CN1054189A (cs)
AT (1) ATE103489T1 (cs)
AU (1) AU651566B2 (cs)
BG (1) BG60899B1 (cs)
CA (1) CA2034413A1 (cs)
CZ (1) CZ279869B6 (cs)
DE (1) DE69101493T2 (cs)
DK (1) DK0438359T3 (cs)
ES (1) ES2062700T3 (cs)
FI (1) FI102590B1 (cs)
FR (1) FR2657257B1 (cs)
HU (1) HU211076B (cs)
IE (1) IE65102B1 (cs)
IL (1) IL96984A (cs)
LV (1) LV10039B (cs)
NO (1) NO180516C (cs)
NZ (1) NZ236820A (cs)
PL (1) PL165719B1 (cs)
PT (1) PT96526B (cs)
RO (1) RO108646B1 (cs)
RU (1) RU1837872C (cs)
SK (1) SK278757B6 (cs)
TW (1) TW327131B (cs)
YU (1) YU7691A (cs)
ZA (1) ZA91376B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4131562A1 (de) * 1991-09-18 1993-03-25 Medac Klinische Spezialpraep Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln)
HUT75616A (en) * 1992-03-17 1997-05-28 Pfizer Method for prooucing porous delivery devices
DE4244466C2 (de) * 1992-12-24 1995-02-23 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
FR2702968B1 (fr) * 1993-03-23 1995-06-23 Lafon Labor Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation .
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
EP0706374B1 (en) * 1993-06-30 1997-12-10 Genentech, Inc. Method for preparing liposomes
FR2707184B1 (fr) * 1993-07-08 1995-08-11 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique.
FR2710500B1 (fr) * 1993-09-27 1995-12-01 Virbac Laboratoires Composition et système à administration orale pour animaux, leur procédé de préparation et leurs applications.
ES2199981T3 (es) * 1994-02-16 2004-03-01 Abbott Laboratories Modo de preparacion de formulaciones farmaceuticas de particulas finas.
FR2720631B1 (fr) * 1994-06-03 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation et perles obtenues contenant un principe actif présentant un point de fusion non défini.
IT1274879B (it) * 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
FR2732621B1 (fr) * 1995-04-10 1997-06-06 Rhone Poulenc Chimie Perles d'un produit presentant le phenomene de surfusion et leur procede d'obtention
FR2754177B1 (fr) * 1996-10-07 1999-08-06 Sanofi Sa Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale
US6171615B1 (en) 1998-07-06 2001-01-09 Gattefoss{acute over (e)} Sustained release theophylline formulations, excipient systems and methods of production
DE19845126A1 (de) * 1998-09-30 2000-04-06 Marco Systemanalyse Entw Verfahren zur Tropfenbildung
DE19848849A1 (de) * 1998-10-22 2000-04-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz
CN1361683A (zh) * 1999-06-07 2002-07-31 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 含有一种对酸不稳定的活性化合物的新型制剂和药物剂型
DE19952790A1 (de) * 1999-11-03 2001-05-17 Cognis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Fettstoffgranulaten
DE10009996B4 (de) * 2000-03-02 2005-10-13 Cognis Ip Management Gmbh Feststoffgranulate mit monodisperser Korngrößenverteilung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
FR2806307B1 (fr) * 2000-03-20 2002-11-15 Mane Fils V Preparation parfumee solide sous forme de microbilles et utilisation de ladite preparation
DE10019508A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-31 Rieter Automatik Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Vertropfung von Vorprodukten thermoplastischer Polyester oder Copolyester
DE10022810A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-22 Cognis Deutschland Gmbh Granulierte Kunststoffhilfsmittel mit monodisperser Korngrößenverteilung
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10124916A1 (de) * 2001-05-22 2002-11-28 Cognis Deutschland Gmbh Kugelförmige Lackadditive, deren Herstellung und Verwendung
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
NZ538842A (en) * 2002-09-28 2008-03-28 Mcneil Ppc Inc Immediate release dosage form comprising a solid core of density 0.9 g/ml surrounded by a shell that is readily soluble to gastrointestinal fluids
FR2848855B1 (fr) * 2002-12-23 2005-02-11 Aventis Pharma Sa Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout
US20040146553A1 (en) 2002-12-23 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste
CA2503290C (en) 2003-03-10 2012-12-04 Altana Pharma Ag Novel process for the preparation of roflumilast
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
KR100902781B1 (ko) * 2007-10-05 2009-06-12 (주)라이프코드 일체형 무균 캡슐 제조장치
CN101279220B (zh) * 2007-12-28 2011-06-08 天津天士力制药股份有限公司 利用冷却空气制备滴丸的方法及使用其方法的设备
KR101802553B1 (ko) * 2010-09-23 2017-11-28 모노졸 알엑스, 엘엘씨 제약 생성물을 패키지 표면 상에 직접적으로 형성시키는 방법 및 시스템
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
WO2014116770A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Arx, Llc Production of unit dose constructs
JP5959556B2 (ja) 2014-03-12 2016-08-02 三菱電機株式会社 エンジン始動装置
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
KR20230137362A (ko) 2016-05-05 2023-10-04 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. 강화된 전달 에프네프린 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1302362A (fr) * 1959-10-23 1962-08-31 Olin Mathieson Procédé pour la préparation de pilules à libération temporisée
DE2416904A1 (de) * 1974-04-06 1975-10-16 Bayer Ag Verfahren zur herstellung kugelfoermigen phenacetingranulates und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens
US4035116A (en) * 1976-09-10 1977-07-12 Arthur D. Little, Inc. Process and apparatus for forming essentially spherical pellets directly from a melt
DE2725849C3 (de) * 1977-06-08 1980-11-13 Hobeg Hochtemperaturreaktor-Brennelement Gmbh, 6450 Hanau Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen
DE2725924C3 (de) * 1977-06-08 1980-11-06 Hobeg Hochtemperaturreaktor-Brennelement Gmbh, 6450 Hanau Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen aus niedrigschmelzenden organischen Substanzen
FR2433949A1 (fr) * 1978-08-25 1980-03-21 Commissariat Energie Atomique Substrat hydrophobe apte a liberer une substance chimique
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
US4313745A (en) * 1980-12-24 1982-02-02 Lovelace Alan M Method of forming frozen spheres in a force-free drop tower
US4525198A (en) * 1981-05-13 1985-06-25 Compagnie Neerlandaise De L'azote Process for the production of urea granules
CA1154213A (en) * 1981-07-07 1983-09-27 John T. Higgins Sulfur prilling
ATE12224T1 (de) * 1981-11-17 1985-04-15 Kabivitrum Ab Verbindungen mit antifibrinolytischer wirksamkeit.
DE3345983C2 (de) * 1983-12-20 1986-09-04 Wolfgang 4600 Dortmund Seidler Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen metallischen Partikeln
DE3682130D1 (de) * 1985-07-15 1991-11-28 Japan Res Dev Corp Verfahren zur herstellung von ultrafeinen organischen verbindungen.

Also Published As

Publication number Publication date
PL165719B1 (pl) 1995-01-31
US5188838A (en) 1993-02-23
NZ236820A (en) 1991-11-26
FI910273A0 (fi) 1991-01-18
ATE103489T1 (de) 1994-04-15
NO180516C (no) 1997-05-07
EP0438359A1 (fr) 1991-07-24
RO108646B1 (ro) 1994-07-29
CS9100105A2 (en) 1991-08-13
HU910178D0 (en) 1991-08-28
ZA91376B (en) 1991-11-27
LV10039B (en) 1995-02-20
DK0438359T3 (da) 1994-05-02
IL96984A0 (en) 1992-03-29
IE910176A1 (en) 1991-07-31
DE69101493T2 (de) 1994-08-04
TW327131B (en) 1998-02-21
DE69101493D1 (de) 1994-05-05
KR0163050B1 (ko) 1998-12-01
NO910218D0 (no) 1991-01-18
PT96526B (pt) 1998-06-30
AU651566B2 (en) 1994-07-28
LV10039A (lv) 1994-05-10
FI102590B (fi) 1999-01-15
FI910273A (fi) 1991-07-20
US5380532A (en) 1995-01-10
AU6948191A (en) 1991-07-25
ES2062700T3 (es) 1994-12-16
IE65102B1 (en) 1995-10-04
NO910218L (no) 1991-07-22
RU1837872C (ru) 1993-08-30
HU211076B (en) 1995-10-30
PT96526A (pt) 1991-10-15
CA2034413A1 (fr) 1991-07-20
BG60899B1 (bg) 1996-06-28
JP3310305B2 (ja) 2002-08-05
FR2657257B1 (fr) 1994-09-02
YU7691A (sh) 1994-04-05
JPH04212359A (ja) 1992-08-03
FI102590B1 (fi) 1999-01-15
BG93649A (bg) 1993-12-24
CN1054189A (zh) 1991-09-04
KR910014114A (ko) 1991-08-31
FR2657257A1 (fr) 1991-07-26
NO180516B (no) 1997-01-27
EP0438359B1 (fr) 1994-03-30
IL96984A (en) 1996-03-31
SK278757B6 (sk) 1998-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279869B6 (cs) Způsob přípravy léčiv ve formě perliček
DE60003933T2 (de) Verfahren zur herstellung von mikropartikeln
DE69304467T2 (de) Trockengranulierung mittels einer Wirbelschichtvorrichtung
US3670065A (en) Process for producing dosage units of a type resembling tablets
JP2538134B2 (ja) 徐放性製剤およびその製造法
CN103002874B (zh) 基于非索非那定的组合物及其制备方法
JPS6140204B2 (cs)
PT98879A (pt) Processo para a preparacao de microcapsulas mascaveis esferoidais revestidas
SK277898B6 (en) Agent containing axetil cefuroxim in particle form and method of its production
US2918411A (en) Pharmaceutical preparations
JP2003528829A (ja) 薬剤学的製剤
HRP970537A2 (en) Pharmaceutical microspheres containing valproic acid for oral administration
Rahman et al. Recent advances in pelletization technique for oral drug delivery: a review
US6074580A (en) Method for the preparation of pearls and pearls obtained containing an active ingredient with an undefined crystallization point
EA006438B1 (ru) Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, и способ ее получения
US20140163109A1 (en) Taste-masked ibupropen granules
KR20200130839A (ko) 적어도 하나의 활성 원리의 위-보호된 소수성 제형 및 이의 수득 방법
JP2987813B2 (ja) ワックス被覆製剤およびその製法
JP2004277431A (ja) 粒状製剤及びその製造法
EA018885B1 (ru) Фармацевтическая композиция контролируемого высвобождения, содержащая толперизона гидрохлорид
JP5725884B2 (ja) 経口用製剤
SI8810927A (sl) Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka cefuroksim aksetila