PL165719B1

PL165719B1 - Sposób wytwarzania perelek na bazie farmaceutycznej substancji czynnejmajacej nieokreslona temperature krystalizacji PL PL PL

Info

Publication number: PL165719B1
Application number: PL91288759A
Authority: PL
Inventors: Michel Deleuil; Pierre Labourt-Ibarre; Robert Rona; Eraclis Statiotis
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1990-01-19
Filing date: 1991-01-18
Publication date: 1995-01-31
Also published as: BG93649A; NO910218L; AU651566B2; PT96526B; US5188838A; FI910273A; ES2062700T3; EP0438359A1; US5380532A; FR2657257A1; NZ236820A; SK278757B6; NO180516B; DE69101493D1; NO180516C; CA2034413A1; FR2657257B1; RO108646B1; LV10039A; EP0438359B1

Abstract

1. Sposób wytwarzania perelek na bazie farmaceutycznej substancji czynnej majacej nieokreslona temperature krystalizacji, czyli ulegajacej przechlodzeniu, znamienny tym, ze substancje czynna w postaci stopionej , miesza sie, zwlaszcza kwas 1-(3-benzoilofenylo)-pro- pionowy lub ketoprofen, dwuweglan 2-metylo- 2-propylopropanodiolu-1,3 lub meprobamat i kwas 2-(4-izobutylofenylo)-propionowy, z podlozem farmaceutycznym wspomagajacym krzepniecie substancji czynnej, a nastepnie , przepuszcza sie stopiona mase przez dysze poddawana wibracji, utworzonym perelkom pozwala sie opadac w wiezy w przeciwpradzie z gazem i zbiera sie je w dolnej czesci wiezy. Fig. 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania perełek na bazie farmaceutycznej substancji czynnej, mającej nieokreśloną temperaturę krystalizacji, czyli farmaceutycznych substancji czynnych w postaci perełek. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy sposobu przekształcania leczniczych substancji czynnych, wykazujących zdolność do ulegania przechłodzeniu, w postać perełek.

Związki chemiczne przekształcane w postać perełek są bardziej znane w dotychczasowej technice pod nazwą granulatów. W większości dotyczą one substancji mineralnych nie wykazujących żadnej zdolności do rozpadania się ani pod wpływem ciepła ani też pod wpływem wilgotności. Przekształcania w postać perełek dokonuje się po prostu dla wygody stosowania, ponieważ perełki mają prawidłowy rozdział co do średnicy i postaci cząstek.

Wytwarzanie takich perełek jest znane, zwłaszcza z opisów patentowych europejskiego nrEP277 508 lub St. Zjedn. Ameryki nr nr 4 525 198 i 4389356. Znane sposoby wytwarzania tych perełek polegają w pierwszym etapie na stopieniu związku, który ma być formowany, a potem na przepuszczaniu go poprzez filierę lub perforowaną płytkę, na którą w dolnej części wdmuchiwany jest jeden lub kilka strumieni gazu, lub powietrza. Pozwala to na utworzenie perełek lub kulek opadających w wieży w przeciwprądzie z gazem lub powietrzem, umożliwiając w ten sposób krzepnięcie kulek, które nie przyklejają się do ścianek wieży.

Sposób ten jest szeroko stosowany przy kształtowaniu nawozów (mocznik, nawóz azotowy, nawóz fosforowy), ponieważ produkty te mogą być silnie ogrzewane w celu ich stopienia oraz szybko ochładzane dla zapewnienia zestalenia. Ponadto regularność wymiaru perełek (około kilku milimetrów) nie jest tak istotnym warunkiem w przemyśle nawozowym jak w przemyśle farmaceutycznym, w którym wymaga się wymiarów perełek rzędu od kilku dziesiątek do kilku setek mikrometrów.

165 719

Z opisów patentowych DE nr nr 2 725 849 i 2 725 924 znane są sposoby wytwarzania granulek albo perełek z mas ulegających łatwo krystalizacji. Masy łatwo krystalizujące natychmiast po zetknięciu się z zimnym powietrzem ulegają zestaleniu.

Podczas stapiania niektórych substancji czynnych występują zjawiska zwane „przechłodzeniem, które znacznie opóźniają ich krzepnięcie, nawet po ochłodzeniu. Problem, który starano się rozwiązać opracowując sposób według wynalazku jest możliwość nadania postaci kulek leczniczych substancjom czynnym wykazującym nieokreśloną 'temperaturę krystalizacji (czyli przejawiającym zjawisko przechłodzenia), a więc mało przydatnym do technologii granulowania, gdyż mają skłonność do pozostawania w postaci oleistej lub ciastowatej, nawet po powrocie do temperatury niższej od ich temperatury topnienia. Podczas przechodzenia tego rodzaju związków przez wieżę granulacyjną należy się spodziewać otrzymania ciastowatej masy na dnie lub na ściankach wieży. Problemu tego nie pozwoliła rozwiązać technologia polegająca na wprowadzaniu strumienia bardzo zimnego powietrza (-10°C do -20°C) na strumień stopionej substancji u wylotu dyszy. Gdy. przechłodzone produkty napotykają na duże ochłodzenie, to lepkość cieczy poważnie wzrasta i opóźnia postęp krystalizacji. Należy więc za wszelką cenę unikać wprowadzania do wylotu dyszy strumienia zbyt zimnego po wietrzą.

Żaden ze sposobów postępowania znanych z omówionych wyżej opisów patentowych, polegających na przepuszczeniu stopionej masy przez dyszę lub filierkę i szybkim ochłodzeniu otrzymanych granulek lub perełek, które niemal natychmiast doprowadza do ich zestalenia na drodze krystalizacji nie może być zastosowany do pewnej grupy stopionych mas wykazujących skłonność do ulegania przechłodzeniu. W przypadku takich stopów ich ochłodzeniu po uformowaniu nie towarzyszy zestalenie się perełek lub granulek, wręcz przeciwnie. Stwierdzono nawet, że obniżenie temperatury powietrza wdmuchiwanego pod dyszę nie tylko nie przyspiesza, ale nawet opóźnia zestalenie się granulek lub perełek.

Sposób według wynalazku pozwolił rozwiązać ten problem bez stosowania ani bardzo intensywnego chłodzenia ani też wież o zbyt dużej wysokości.

Sposób według wynalazku przeprowadzenia farmaceutycznej substancji czynnej o nieokreślonej temperaturze krystalizacji w postać perełek przepuszczanie stopionej masy przez dyszę poddawaną wibracji polega na tym, że wybraną substancję czynną miesza się z jednym lub kilkoma podłożami farmaceutycznymi o postaci stopionej, a po przepuszczeniu stopionej masy przez dyszę poddawaną drganiom, pozwala się ukształtowanym perełkom opadać w wieży w przeciwprądzie z gazem i zbiera się zestalone perełki na dnie wieży.

Taka wieża granulacyjna jest ewentualnie połączona ze złożem fluidalnym pozwalającym na utrzymywanie ciągłej fluidyzacji jeszcze nie całkowicie zestalonych perełek.

Substancje czynne o nieokreślonej temperaturze krzepnięcia, a więc wykazujące zjawisko przechłodzenia wybiera się, zwłaszcza spośród następujących: kwas 2-(3-benzoilofenylo)propionowy lub ketoprofen, dwuwęglan 2-metylo-2-propylopropanodiolu-1,3 lub meprobamat i kwas 2-(4-izobutylofenylo)-propionowy.

Środki pomocnicze, pozwalające na wzbudzenie krystalizacji przechłodzonej substancji, wybiera się spośród produktów stosowanych do użytku farmaceutycznego, takich jak alkohole tłuszczowe, takie jak alkohol cetylowy i alkohol stearynowy, kwasy tłuszczowe, takie jak kwas stearynowy i kwas palmitynowy, estry gliceryny, takie jak palmitostearynian gliceryny, stearynian gliceryny wprowadzony do handlu pod nazwą PRECIROL, behenian gliceryny wprowadzony do handlu pod nazwą COMPRITOL, uwodornione oleje, takie jak uwodorniony olej rycynowy wprowadzony do handlu pod nazwą CUTINA HR, sole kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian magnezu lub wapnia, poliole, takie jak mannit, sorbit, ksylit, woski, takie jak wosk biały, wosk karnauba, parafina, polioksyetylenoglikole o zwiększonym ciężarze cząsteczkowym, zestryfikowane polioksyetyleny, takie jak dwustearynian PEG-32, dwustearynian PEG-150.

Spośród substancji czynnych wykazujących zjawisko przechłodzenia problem ten jest szczególnie ważny w przypadku kwasu 2-(3-benzoilofenylo)-propionowego. Podłoża, które mogą być stosowane dla ułatwienia zestalenia się tego związku muszą być oczywiście obojętne względem niego. Tak więc mogą być stosowane następujące grupy podłoży: kwasy tłuszczowe oraz ich sole, estry gliceryny, uwodornione oleje, woski, zestryfikowane polioksyetyleny. Dla kwasu 2(3-benzoilofenylo)-propionowego korzystne jest użycie estrów gliceryny w mieszaninie z kwasem

165 719 stearynowym. Ponadto korzystne jest zastosowanie co najmniej 20% podłoża, a bardziej korzystnie 30-40% podłoża. W szczególności korzystne jest podłoże zawierające co najmniej 20% kwasu stearynowego.

Czasem pożądane jest dodanie do tych środków pomocniczych krystalizacji polimerów rozpuszczalnych lub dających się zdyspergować w stopionej masie, które umożliwiają kontrolowane i modulowane rozpuszczenie się perełek podczas ich użytkowania, takich jak: pochodne celulozowe (hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, etyloceluloza, karboksymetyloceluloza), żywice akrylowe (wprowadzone do handlu pod nazwą EUDRACIT), octany poliwinylowe (wprowadzone do handlu pod nazwą RHODOPAS), żywice polialkilenowe (etylen, propylen), polimery kwasu mlekowego, polimery bezwodnika maleinowego i żywice silikonowe.

Niektóre mineralne środki pomocnicze umożliwiają wraz z pomocniczymi środkami krystalizacji przyspieszenie krzepnięcia substancji czynnych wykazujących zjawisko przechłodzenia. Dla przykładu można tu wymienić: tlenki krzemu, tlenki mineralne, takie jak tlenek tytanu, tlenek żelaza, fosforany, węglany, glinki, talk.

Dla polepszenia dyspersji substancji czynnej w pomocniczym środku do krystalizacji czasem korzystne jest dodanie środka powierzchniowo czynnego wybranego na przykład spośród estrów sorbitu, polisorbatów polioksyetylenu wprowadzonych do handlu pod nazwą TWEEN, oraz glikoli, takich jak gliceryna lub glikol propylenowy.

Sposób wytwarzania perełek polega na sporządzeniu stopionej masy jednej lub kilku substancji czynnych z jednym lub kilkoma podłożami. Masę tę można sporządzić przez odrębne stopienie różnych składników a następnie ich zmieszanie albo przez stopienie mieszaniny składników. Ewentualne związki nie dające się rozpuścić dodaje się po zakończeniu stapiania, tak aby otrzymać jednorodną masę.

Rodzaj składników stopionej masy wybierany jest przez fachowca rozpatrywanej technologii w zależności od zdolności mieszania się składników, lepkości mieszaniny składników, średnicy dyszy, hydrofilności substancji czynnej, napięcia powierzchniowego substancji czynnej, wymiaru cząsteczkowego nierozpuszczalnych środków pomocniczych, wydajności dyszy, temperatury wieży, jej wysokości, a zwłaszcza od zamierzonego wymiaru wytwarzanych perełek, procentu zawartej w nich substancji czynnej oraz pożądanego czasu uwalniania substancji czynnej. Uwalnianie „in vitro“ oraz dostępność „in vivo“ substancji czynnej z tych perełek jest modyfikowana (przedłużone, opóźnione lub przedłużana) dzięki pomocniczemu środkowi krystalizacji, który według swej właściwości umożliwia uwalnianie substancji czynnej w czasie od dwóch do dwudziestu razy dłuższym, niż ta sama substancja czynna konfekcjonowana w sposób klasyczny, na przykład w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Tak więc perełki te pozwalają na jedną dzienną dawkę wytworzonych z nich leków, zamiast 2 lub 3 dawek dziennych, w przypadku klasycznego leku o uwalnianiu natychmiastowym.

Spośród pomocniczych środków do krystalizacji umożliwiających opóźnione działanie można wymienić kwasy tłuszczowe, estry gliceryny, uwodornione oleje, woski oraz zestryfikowane glikole polioksyetylenowe.

Figura 1 przedstawia przykładowe urządzenie do wykonywania perełek sposobem według wynalazku, a fig. 2 przedstawia wytworzone perełki. Przykładowa aparatura będzie dokładniej opisana w odniesieniu do fig. 1. Substancję czynną, wykazującą zjawisko przechłodzenia, wprowadza się do zbiornika 1 a podłoże do zbiornika 2 albo do każdego ze zbiorników 1 i 2 wprowadza się stopioną mieszaninę zawierającą podłoże i substancję czynną. W obu zbiornikach utrzymuje się atmosferę gazu obojętnego. Za pomocą dwóch rur stopione ciecze doprowadza się nad dyszę 3 utrzymywaną w atmosferze nie chłodzonej a nawet ewentualnie ogrzewanej. Dysza 3 ma od 1 do 24 perforacji lub więcej mających średnicę pomiędzy 50 i 600 mikrometrów. Długość perforacji wynosi korzystnie od 0,5 do 10-krotności jej średnicy. Dysza 3 jest poddawana drganiom za pomocą elektrycznego układu 4, o wysokiej częstotliwości (500 do 10000 herców). Zimne powietrze, którego temperatura jest dostosowana do właściwości stopionej masy, umożliwiające krzepnięcie substancji czynnej i podłoża wprowadzane jest od dołu wieży 5 i odprowadzane poniżej dyszy wylotem 6 w odległości korzystnie około L/10 w stosunku do wierzchołka wieży, przy czym L

165 719 oznacza wysokość wieży. Każdy otwór dyszy ma korzystnie postać odwróconego stożka, przy czym ostrze jest skierowane ku podstawie wieży co pozwala na uzyskanie doskonale laminarnego przepływu cieczy.

Wysokość wieży zmienia się w zakresie od 1 do 10 metrów, przy czym wieża może zawierać w dolnej, \/4 części swej wysokości perforowaną osłonę w kształcie stożka ściętego, która wprowadza perełki w środek złoża fluidalnego.

Złoże fluidalne 7 ewentualnie połączone z dolną częścią wieży jest zgodnie ze sposobem według wynalazku korzystnie złożem fluidalnym w formie leja wyposażonego przy swej podstawie w siatkę rozdzielającą, pozwalającą na zminimalizowanie przyczepności do ścianek i wspomagającą uderzenia perełek o ścianki w celu zwiększenia szybkości krzepnięcia. Przyłączenie aparatu tego typu umożliwia bardziej intensywne krzepnięcie mieszaniny składników w kulce, przy czym część zewnętrzna jest już zestalona przy wejściu do złoża fluidalnego. Kulki lub perełki otrzymane sposobem według wynalazku mają regularną postać i średnicę pomiędzy 0,1 mm i 1,5 mm. Ilość wprowadzonej substancji czynnej waha się od 5 do 95% wagowych a korzystnie od 40 do 60% wagowych. Perełki takie można wprowadzać do różnych postaci farmaceutycznych, takich jak opłatki, kapsułki żelatynowe, tabletki.

Czasem korzystne jest podczas ich formowania dodawanie środków poślizgowych i środków smarujących, napełniaczy mineralnych (talk, tlenki krzemu, tlenek glinu) celem uniknięcia zjawisk elektrostatycznych oraz środków słodzących (sacharyniany, Aspartam), podczas konfekcjonowania, na przykład w postaci opłatków.

Perełki mogą być także, przed ich sformułowaniem, powlekane warstewką błonotwórczą, jak na przykład otoczką odporną na sok żołądkowy, zwłaszcza na podstawie żywic celulozowych lub akrylowych i/lub pokrywane zabarwioną warstewką.

Sposób według wynalazku zostanie dokładniej opisany w następujących przykładach.

Przykładyl - XII. Produkty wchodzące w skład perełek są przedstawione w tabeli. Tabela przedstawia: skład mieszanin, warunki operacyjne, czyli średnice otworów, częstotliwość drgań, temperaturę dyszy. Prędkości powierzchniowe powietrza chłodzącego oraz azotu do fluidyzacji wynoszą odpowiednio 1,5 - 1,8 m/s oraz 0,3 -1 m/s.

Sposób postępowania. Składniki stapia się w reaktorze z mieszadłem, a następnie przesyła do jednego lub dwóch zbiorników. Przepływ powietrza chłodzącego doprowadza się do wymaganego natężenia. Uruchamia się złoże fluidalne. Gdy temperatura przy wylocie powietrza osiągnie stan roboczy otwór V-i lub Nz dopuszcza azot o obranym ciśnieniu i ciecz zostaje przesłana do dyszy. Regulację częstotliwości przeprowadza się za pomocą generatora obserwując naocznie perełki przez stromboskop. Jeśli zachodzi potrzeba, to powietrze chłodzące zasysa się przez warstwę suchego lodu, aby przed wejściem do wieży miało temperaturę od 4 do 12°C. Perełki odzyskuje się w dolnej części wieży, przy czym wykazują one twardość wystarczającą dla przeprowadzenia ich w postać farmaceutyczną. Załączona fotografia, fig. 2 przedstawia otrzymane w przykładzie IX, przy czym odstęp między dwoma liniami równoległymi wynosi 1 mm.

Próba rozpuszczania: Stosuje się aparat opisany w Farmakopei Europejskiej, 2 wydanie V 5.4 (1986) i USPXXI (711).

Metoda rozpuszczania Prillinga:

- Próbka do analizy. 100 mg lub 200 mg ketoprofenu

- Mieszadło o 120 obrotach na minutę

- Środowiska: 0,01 n HCl, 1 godzina (8,6 ml 36% HCl p/p q. s. p. 10 litrów z H2O) pH 4,5, 2 godziny g dwuwodorofosforanu potasu

q. s. p. 10 litrów pH 6,6 16 godzin dodać X ml 1n wodorotlenku sodu do środowiska aby otrzymać potrzebne pH:

Xx = 8 m 1 na a00 m 1 o p H 4,5

Xx = 16ml na 1000ml o pH 4,5

500 ml o temperaturze 37°C dla granulek zawierających dawkę 100 mg, 1000 ml o temperaturze 37°C dla granulek zawierających dawkę 200 mg

165 719

WWW

Odczyt ciągły przy 260 nm z kuwetami 1 mm.

, = 657 0,1 n HClO , = 661 pH 4,5 , = 659 pH 6,6

Tabela

Przy- kład	Skład perełek
Ketopro- fen	Precirol	Kwas stearynowy	Średnica dyszy (mm)	Częstotliwość w hercach	Temperatura w °C	Przeciętna średnica perełek
1	2	3	4	5	6	7	8
I	50	25	25	0,3	2880	95	600μ
II	60	40	-	0,3	3220	95	600μηι
III	50	50	-	0,4	1400	95	800 μα
IV	50	50	-	0,3	4090	95	600 μι
V	50	50	-	0,2	3580	100	450μη

Compritol

VI	50	10	40	0,4	800	91	800μα
VII	70	10	20	0,4	700	91	900μ
VIII	60	25	15	0,4	1350	92	800 μτι
IX	67	13	20	0,4	1225	92	750μια.
		Alkohol	Etyloce-
		cetylowy	luloza
X	50	46,4	3,5	0,3	900	90	600μη
		stearynian	kwas ste-
		magnezu	arynowy
XI	60	20	20	0,4	800	101	800μο
	Meproba-		kwas stea-
	mat		rynowy
XII	50		50	0,4	2400	95	750μα

165 719

Fig.2

1615719

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania perełek na bazie farmaceutycznej substancji czynnej mającej nieokreśloną temperaturę krystalizacji, czyli ulegającej przechłodzeniu, znamienny tym, że substancję czynną w postaci stopionej miesza się, zwłaszcza kwas 1-(3-benzoilofenylo)-propionowy lub ketoprofen, dwuwęglan 2-metylo-2-propylopropanodiolu-1,3 lub meprobamat i kwas 2-(4-izobutylofenyloj-propionowy, z podłożem farmaceutycznym wspomagającym krzepnięcie substancji czynnej, a następnie przepuszcza się stopioną masę przez dyszę poddawaną wibracji, utworzonym perełkom pozwala się opadać w wieży w przeciwprądzie z gazem i zbiera się je w dolnej części wieży.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako podłoże farmaceutyczne wspomagające krystalizację substancji czynnej stosuje się substancję wybraną spośród alkoholi tłuszczowych, kwasów tłuszczowych oraz ich soli, estrów gliceryny, olejów uwodornionych, polioli, wosków, polietylenoglikoli oraz ich estrów.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako podłoże farmaceutyczne stosuje się ester gliceryny wybrany spośród stearynianu i behenianu gliceryny.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że do masy dodaje się środek pomocniczy krystalizacji wybrany spośród mineralnych tlenków krzemu, tytanu, fosforanów, węglanów, talku oraz glinek.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że do stopionej masy dodaje się rozpuszczalny lub dający się dyspergować polimer wybrany spośród pochodnych celulozowych, żywic akrylowych, octanów poliwinylowych, żywic polialkilanowych, polimerów kwasu mlekowego i żywic silikonowych.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że do masy dodaje się środek powierzchniowo czynny.