RO108646B1

RO108646B1 - Perle medicamentoase si procedeu de obtinere a acestora

Info

Publication number: RO108646B1
Application number: RO146752A
Authority: RO
Inventors: Michel Deleuil; Pierre Labourt-Ibarre; Robert Rona; Eraclis Statiotis
Original assignee: Rhone Polenc Sante
Priority date: 1990-01-19
Filing date: 1991-01-18
Publication date: 1994-07-29
Also published as: NO910218D0; AU651566B2; PT96526B; NO910218L; BG60899B1; PT96526A; YU7691A; HU910178D0; HU211076B; CN1054189A; IL96984A0; RU1837872C; FI102590B; FR2657257B1; NZ236820A; PL165719B1; CA2034413A1; JPH04212359A; FI102590B1; FI910273A

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție medicamentoasă, condiționată sub formă de perle, și la un procedeu de obținere a acestora.

Invenția se referă în mod deosebit la realizarea sub formă de perle a substanțelor active medicamentoase, care prezintă fenomenul de subrăcire, adică nu au un punct de cristalizare definit

Forma farmaceutică de perle este bine cunoscută în tehnică sub denumirea prills.

Aceasta este întâlnită în special la produsele minerale care nu prezintă nici un fenomen de degradare la căldură sau la umezeală.

Fabricarea acestor perle este descrisă în literatura de specialitate.

Procedeele de prepararea a acestor perle constau, într-o primă etapă în topirea compoziției, apoi conducerea acesteia printr-o filieră sau o placă perforată, care este supusă la baza sa unor fluxuri, care permit formarea de perle sau de bile, care cad într-un turn în contracurentcu un gaz sau aer, permițând astfel solidificarea bilelor care nu aderă pe pereții turnului.

Acest procedeu este larg utilizat pentru punerea în formă de perle a îngrășămintelor chimice azotate, fosfatate, pe bază de uree, deoarece aceste produse pot fi supuse unei încălziri violente, pentru a le topi, și unei răciri rapide, pentru a asigura solidificarea lor. în plus, regularitatea dimensiunii perlelor (înjur de câțiva mm) nu este o condiție atât de drastică în industria îngrășămintelor ca în industria farmaceutică, unde se doresc perle cu dimensiuni de ordinul a câtorva zecimi până la câteva sutimi de microni.

Anumite substanțe active prezintă în timpul topirii lor fenomene denumite de subrăcire, care încetinesc considerabil solidificarea acestora chiar după răcire.

Substanțele active medicamentoase care prezintă un punct de cristalizare nedefinit (sau în general un fenomen de subrăcire) sunt deci puțin favorabile teh nidi prilling, deoarece ele au o tendință de a rămâne sub formă uleioasă sau păstoasă după revenirea la o temperatură inferioară temperaturii lor de topire. In timpul trecerii acestui tip de compuși într-un turn de prilling, se așteaptă a avea o masă păstoasă la baza turnului sau pe pereți. Tehnica, care constă în trimiterea unui jet de aer foarte rece (-10 la - 20°C) spre jetul de substanță topită la ieșirea din duză nu putea permite rezolvarea problemei. într- adevăr, în timp ce produsele în subrăcire sunt puse în contact cu un aer foarte rece, viscozitatea lichidului crește considerabil și încetinește cristalizarea ulterioară.

Prezenta invenție a permis rezolvarea acestei probleme, fără a recurge la o răcire foarte intensă și nici la turnuri cu înălțimea prea mare.

Astfel, invenția de față realizează condiționarea sub formă de perle a unei substanțe farmaceutic active, ce prezintă un punct de cristalizare nedefinit, perle ce au un conținut de 30... 80% principiu activ, și anume acidul (benzoil-3-fenil)-

2-propionic de preferința de 40 ... 60% și 20 ... 70% excipient ce favorizează cristalizarea, constituit dintr-un ester al glicerinei, ales dintre stearat de glicerină și behenat de glicerină, cu cel puțin 20% acid steric și eventual un aditiv mineral, ales dintre oxizi minerali de siliciu, de titan, fosfați, carbonați, talc și argile, un polimer solubil sau dispersabil în masa topită, ales dintre derivați celulozici, rășini acrilice, polivinil-acetați, rășini polialchenice, rășini polilactice, rășini siliconice și un agent tensioactiv, ales dintre sorbitol, polisorbați de polioxietilenă. Perlele rezultate se prezintă sub formă regulată, cu diametre cuprinse între 0,1 și 0,5 mm.

Procedeul de punere sub formă de perle constă în aceea că se topește compoziția de perle sub agitare, fie prin topirea separată a constituenților, urmată de amestecarea lor, fie prin topirea amestecului, iar masa omogenă menținută într-o atmosferă de azot se trece printr-o duză cu 1 ... 24 perforații, cu diametru de 50 ... 600 μ și lungimea de 0,5 ... 10 ori diametru, ușor încălzită, și se supune unei vibrații cu frecvența de 500 ... 10000 Hz. Când fluxul de lichid cade într-un turn prevăzut cu pat fluidizat și grătar de distribuție, răcit cu aer rece, iar perlele formate se adună în partea de jos a turnului.

Avantajele oferite de invenție sunt următoarele:

- printr-un procedeu simplu, se pot pune sub formă de perle substanțe active cu punct de cristalizare nedefinit;

- perlele obținute prezintă o distribuție regulată în ceea ce privește diametrul și forma particulelor, putând fi utilizate ca perle medicamentoase;

- perlele medicamentoase conform invenției permit eliberarea principiului activ într-un timp de 2 până la 20 de ori mai lung față de eliberarea aceluiași principiu activ, condiționat sub formă clasică de comprimate.

Invenția constă în punerea sub formă de perle a unei compoziții medicamentoase, având un principiu activ farmaceutic ce prezintă un punct de cristalizare nedefinit, prin amestecarea principiului activ sus-menționat cu unul sau mai multe excipiente farmaceutice sub formă topită, urmată de trecerea masei topită printr-o duză care suferă o vibrație, iar perlele formate se lasă să cadă într- un turn în contracurent cu un gaz și se adună în josul turnului.

La acest turn de prilling este adăugat, eventual, un pat fluidizat, care permite menținerea într-o fluidizare permanentă a perlelor care nu sunt încă în întregime solidificate.

Substanțele active, având un punct de cristalizare nedefinit, care prezintă deci un fenomen de subrăcire, sunt alese dintre:

- acidul (benzoil-3-fenil-)2 propionic sau hetoprofen;

-dicaibonat de metil-2-propil-2-pro4 pandiol-1,3 sau meprobamat;

- acid (izobutil-4-fenil)-2 propionic.

Excipientele care permit inducerea cristalizării produsului ce prezintă fenomenul de subrăcire sunt alese dintre produsele utilizate pentru uzul farmaceutic, ca:

- alcoolii grași, ca: alcool cetilic, alcool stearilic;

- acizii grași, ca: acid stearic, acid palmitic;

-esterii glicerinei, ca: palmitostearat de glicerină, stearat de glicerină, comercializat sub denumirea de PRECIROL, behenat de glicerină, comercializat sub denumirea de COMPRITOL;

- uleiuri hidrogenate, ca: ulei de ricin hidrogenat, comarcializat sub denumirea de CUTINA HR;

- sărurile acizilor grași, ca: stearat de magneziu sau de calciu;

- poliolii, ca: manitol, sorbitol, xilitol;

- centri, ca: ceară alba, ceară de Camauba, parafină;

- polioxietilenglicoli cu greutate moleculară ridicată;

- polioxietileni esterificați, ca: distearat de PEG-32, distearat de PEG-150.

Punerea în libertate in vitro și disponibilitatea in vivo a principiului activ din perle este modificată (prelungită, întârziată sau diferită), datorită excipientului de cristalizare, care, după natura sa, permite eliberarea principiului activ întrun timp de 1 până la 20 de ori mai lung față de eliberarea aceluiași principiu activ condiționat în forma clasică, de exemplu, sub formă de comprimate cu eliberare imediată. Astfel, aceste perle permit o singură administrare zilnică de medicamente preparate în acest fel în loc de 2 sau 3 administrări zilnice cu medicamentul clasic, cu eliberare imediată.

Excipientele de cristalizare care favorizează un efect de întârziere sunt:

acizii grași, esterii glicerinei, uleiurile hidrogenate, cerurile și polioxietilenglicolii esterificați.

Dintre principiile active facermaceu108646 tice ce prezintă fenomenul de subrăcire este și acidul (benzoil-3-fenil)-2 propionic sau ketoprofen. Excipientele care vor putea fi puse în lucru pentru a favoriza solidificarea acestui compus trebuie în mod evident să fie inerte vizavi de acesta.

Astfel, nu vor putea fi utilizate decât excipientele din următoarele clase: acizii grași și sărurile lor, esterii glicerinei, uleiurile hidrogenate, cerurile, polioxietilenii esterificați.

Pentru acidul (benzol-3-fenil)-2-propionic se preferă utilizarea esterilor glicerinei în amestec cu acidul stearic. De asemenea, se preferă utilizarea a cel puțin 20% excipient, pentru a realiza amestecul cu până la 80% principiu activ și, de preferință, între 30 și 40% excipient Se preferă în mod deosebit un excipient conținând cel puțin 20% acid stearic.

La aceste excipiente ce favorizează cristalizarea este câteodată de dorit să se adauge polimeri solubili sau dispersabili în masa topită, care vor permite o dizolvare lentă și treptată a perlelor în timpul utilizării lor, cum ar fi:

- derivații celulozici (hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, hidroxietilceluloză, etilceluloză, carboximetilceluloză);

- rezine acrilice (comercializate sub denumirea de EUDRAGIT);

- polivinilacetați (comercializați sub denumirea de RHODOPAS);

- rezine de polialchene (etenă, propenă), de polilaceic, de anhidridă maleică, de silicon.

Anumiți aditivi minerali permit, împreună cu excipientele de cristalizare, accelerarea solidificării principiilor active prezentând acest fenomen de subrăcire. Aceștia pot fi aleși dintre: silice, oxizi minerali, ca: oxid de titan, de fier; fosfați; carbonați; argile; talc.

In scopul ameliorării dispersiei principiului activ în excipientul de cristalizare, este util uneori să se adauge un agent tensioactiv, ales, de exemplu, dintre esteri de sorbitol, polisorbați de polioxietilenă comercializați sub denumirea de TVEEN, glicoli, ca glicerina sau propilenglicol.

Procedeul de preparare a perlelor constă în prepararea unei mase topite, din unul sau mai multe principii active cu unul sau mai multe excipiente. Această masă poate fi preparată prin topire separată a diverșilor constituenți, urmată de amestecul lor sau prin topirea amestecului constituenților. Eventualii compuși insolubili fiind adăugați la sfârșitul topirii, pentru a obține o masă omogenă. Procedeul de preparare a perlelor se realizează într-o instalație prezentată în fig. 1, astfel: principiul activ, prezentând fenomenul de subrăcire, este introdus în recipientul 1 și excipientul în recipientul 2 sau se introduce amestecul topit, excipient-principiu activ, în fiecare din cele două recipiente. Aceste două recipiente sunt menținute sub atmosferă de gaz inert Cu ajutorul celor două conducte, lichidele topite sunt alimentate deasupra unei duze, care este menținută într-o atmosferă nerăcită și care, eventual, este încălzită, 3. Duza prezintă 1 până la 24 perforații sau mai multe cu un diametru de preferință cuprins între 50 și 60 microni. Lungimea perforațiilor este de preferință cuprinsă între 0,5 și 10 ori diametrul acestora.

Această duză este supusă unui sistem de vibrație 4 electric, de înaltă frecvență (500 la 10000 Hz). Aerul rece care permite solidificarea principiului activ și a excipientului este introdus la baza turnului 5 și iese în josul duzei 6 la o distanță, de preferință în jur de LllOîn raport cu partea de sus a turnului, L fiind înălțimea turnului. Fiecare orificiu al duzei are, de preferință, o formă conică inversă, vârful conului fiind orientat spre baza turnului, ceea ce permite obținerea unui flux de lichid perfect laminar.

înălțimea turnului variază între 1 și circa 10 m, tumul poate comporta la pătrimea inferioară din înălțimea sa o fustă perforată tronconică, care centrează perlele în patul fluidizat

Patul fluidizat 7 adăugat eventual la baza turnului este, în cadrul prezentei invenții, de preferința, un pat fluidizat în formă de pâlnie, echipată la bază cu un grătar de distribuție, permițând să se minimizeze aderența la pereți §i să se favorizeze șocurile perete-perle, în scopul de a mări viteza de solidificare. Adăugarea acestui tip de dispozitiv permite o solidificare mai intensă a amestecului constituenților în bile, exteriorul fiind deja solidificat la intrarea în patul fluidizat

Bilele sau perlele obținute prin procedeul prezentei invenții prezintă o formă regulată și un diametru cuprins între 0,1 mm și 1,5 mm. Cantitatea de principiu activ introdusă variază de la 5 la 95% în greutate și de preferință de la 40 la 60% în greutate.

Aceste perle pot fi puse sub diverse forme farmaceutice, cum ar fi: cașete, capsule, comprimate.

Este util uneori de a adăuga, în timpul punerii lor în formă, agenți de curgere, lubrifianți, încărcături minerale (talc, silice, oxid de aluminiu), pentru a evita fenomenele electrostatice și îndulcitori (zaharină, Aspartam) în timpul condiționării, de exemplu, sub formă de cașete.

Perlele pot fi, de asemenea, înainte de punerea în formă, îmbrăcate într-o peliculă filmogenă, ca: un înveliș gastrorezistent pe bază, mai ales, de rezine celulozice sau acrilice și/sau acoperite cu o peliculă colorată.

Se dau în continuare 5 exemple de realizare a invenției, cuprinzând și variante de realizare a acestora:

Exemplul 1. Compoziția de perle pentru 100 procente în greutate este: 50% acid (benzoil-3-fenil)-2-propionic (ketoprofen); 25% stearat de glicerină (precirol) și 25% acid stearic.

Componenții sunt topiți într-un reactor cu agitare și transferați în unul sau două recipiente menținute în atmosferă de azot

Topitura este alimentată din recipiente deasupra unei duze cu 1-^24 perforații cu diametru de 0,3 mm și lungimea 0,5-^10 ori diametru, încălzită la o temperatură de 95°C, supusă unui sistem de vibrație electric de înaltă frecvență, având frecvența 2880 Hz.

Prin două vane se admite azotul de fluidizare, având viteza superficială de 0,3 ... 1 m/s și lichidul (topitura) este transferată în duză.

Reglarea frecvenței duzei se face cu ajutorul unui generator.

Patul fluidizant este pus în funcțiune.

Aerul de răcire care permite solidificarea principiului activ și a excipientului este admis la debitul dorit la baza turnului (viteza superficială a aerului de răcire este 1,5 ... 1,8 m/s).

Dacă este necesar, aerul de răcire este aspirat printr-un pat de gheață carbonică, pentru ca el să aibă o temperatură de 4 la 12°C înainte de a intra în turn.

Perlele formate în turn pot fi observate vizual cu ajutorul unui stroboscop și sunt recuperate la baza turnului.

Perlele obținute au un diametru mediu de 600 «m și prezintă o duritate suficientă pentru a fi puse într-o formă farmaceutică.

în tabelul ce urmează se prezintă variante de realizare a compoziției conform exemplului 1.

Varianta	Compoziția perlelor	Condiții de lucru
cetopro fen	precirol	ac. stearic	diametru duză (mm)	frecvență (Hz)	temp. duza CC)	diametrul mediu al perlelor (um)
1	60	40	_	0,3	3220	95	600
2	50	50	—	0,4	1400	95	800
3	50	50	—	0,3	4090	95	600
4	50	50	-	0,2	3580	100	450

mm, temperatura la care se încălzește duza 91°C, frecvența 800 Hz. Diametrul mediu al perlelor obținute este de 800 pm.~ în tabelul ce urmează se prezintă variante de realizare a compoziției conform exemplului 2.

Exemplul 2. Compoziția de perle pentru 100 procente în greutate este 50% acid (benzoil-3-fenil)-2-propionic (ketoprofen); 10% behenat de glicerina (compritol) și 40% acid stearic. Perlele având 5 această compoziție se obțin conform procedeului prezentat în exemplul 1, în următoarele condiții: diametrul duzei 0,4

Variantă	Compoziția perlelor	Condiții de lucru
ketoprofen	îomprito	ac. stearic	diametru duză (mm)	frecvență (Hz)	temp. duza (¾)	diametrul mediu al perlelor (pm)
1	70	10	20	0,4	700	91	900
2	60	25	15	0,4	1350	92	800
3	67	13	20	0,4	1225	92	750

Exemplul 3. Compoziția de perle pentru 100 procente în greutate este 50% acid (benzoil-3-fenil)-2-propionic (ketoprofen); 46,5% alcool cetilic și 3,5% etilceluloza.

Condițiile de lucru pentru procedeul de obținere a perlelor cu această compoziție sunt următoarele: diametrul duzei 0,3 mm, temperatura la care se încălzește duza 90°C, frecvența 900 Hz.

Diametrul mediu al perlelor obținute este de 600 μτα.

Exemplul 4. Compoziția de perle pentru 100 procente în greutate este 60% ketoprofen; 20% stearat de magneziu și 20% acid stearic.

Parametrii tehnici de desfășurare a procedeului de obținere a perlelor cu compoziția de mai sus (procedeu prezentat în exemplul 1) sunt: diametrul duzei 0,4 mm; temperatura de încălzire a duzei 101°C, frecvența 800 Hz. Se obțin perle cu diametrul mediu de 800 μτα.

Exemplul 5. Compoziția de perle pentru 100 procente în greutate este 50% meprobamat (dicarbonat de metil-2-propil-2-propandiol- 1,3) și 50% acid stearic.

Procedeul de obținere a perlelor cu această compoziție este cel descris în exemplul 1, cu deosebirea că parametrii tehnici de desfășurare sunt următorii: diametrul duzei 0,4 mm, temperatura de încălzire a duzei 95°C, frecvența 2400 15 Hz. Perlele obținute au un diametru mediu de 750 μτα.

Perlele prezentate în fig. 2 sunt perle obținute conform exemplului 2, varianta 3, scara între două paralele fiind de 1 20 mm.

Test de dizolvare: se utilizează aparatul descris în Farmacopeea Europeană Ediția a Π-a, V 5.4 (1986) și USP XXI (711).

Metoda de dizolvare Prilling:

- cantitatea de încercare 100 mg sau

200 mg în ketoprofen;

- agitare la 120 rot/min;

- medii: HC10,01N, 1 h (8,6 ml HC1 30 la 36% p/p g.s.p. 101 cu H2O); pH =4,5, h, 68 g de dihidrofosfat de potasiu g.s.p. 101; pH=6,6, 16 h, se adaugă x ml sodă IN în mediu pentru a obține pll-ul dorit x ml = 8 ml pentru 500 ml de pH = 4,5 35 x = 16 ml pentru 1000 ml de pH = 4,5;

- 500 ml la 37°C pentru prill dozate la 100 mg;

1000 ml la 37°C pentru prill dozate la 200 mg;

- citire continuă la 260 nm cu cuve de 1 mm:

E = 657 HC1O, O,1N lcm ’ ’

E J^% = 661 pil = 4,5 lcm ^r

E 659 pH = 6,6 *

Claims

Revendicări

1. Perle medicamentoase, caracterizate prin aceea că au un conținut de 30 ... 80% principiu activ, cu punct de cristalizare nedefinit, și 20 ... 70% excipient ce favorizează cristalizarea, constituit dintr-un ester al glicerinei cu cel puțin 20% acid stearic și eventual un aditiv mineral, un polimer solubil sau dispensabil în masa topită și un agent tensioactiv și se prezintă sub forme regulate, cu diametre cuprinse între 0,1 și 1,5 mm.
2. Perle medicamentoase, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că principiul activ este acidul (benzoil-
3-fenil)- propionic.

3. Perle medicamentoase, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că excipientul ce favorizează cristalizarea este esterul glicerinei, ales dintre stearat de glicerină și behenat de glicerină.
4. Perle medicamentoase, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că aditivul mineral ce se adaugă la amestecul topit este ales dintre oxizi minerali de siliciu, de titan, fosfați, carbonați, talc și argile.
5. Perle medicamentoase, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că polimerul solubil sau dispersabil în masa topită ce se poate adăuga este ales dintre derivați celulozici, rășini acrilice, polivinilacetați, rășini polialchenice, rășini polilactice, rășini siliconice.
6. Perle medicamentoase, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că agentul tensioactiv ce se poate adăuga este ales dintre esteri de sorbitol, polisorbați de polioxietilenă.
7. Perle medicamentoase, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au, de preferință, un conținut de 40 ... 60% principiu activ cu punct de cristalizare nedefinit și 40 ... 60% excipient ce favorizează cristalizarea.
8. Procedeu de obținere a perlelor medicamentoase, prezentate în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se topește compoziția de perle sub agitare, fie prin topirea separată a constituenților, urmată de amestecarea lor, fie prin topirea amestecului, iar masa omogenă menținută într-o atmosferă de azot se trece printr-o duză cu 1 ... 24 perforații cu diametru de 50 ... 600 μ și lungimea de 0,5 ... 10 ori diametru, ușor încălzită, și se supune unei vibrații cu frecvența de 500... 10000 Hz, când fluxul de lichid cade într-un turn prevăzut cu pat fluidizat și grătar de distribuție, răcit cu aer rece, iar perlele formate se adună în partea de jos a turnului.