BG60899B1 - Метод за получаване на лекарствени средства под формата на перли - Google Patents
Метод за получаване на лекарствени средства под формата на перли Download PDFInfo
- Publication number
- BG60899B1 BG60899B1 BG93649A BG9364991A BG60899B1 BG 60899 B1 BG60899 B1 BG 60899B1 BG 93649 A BG93649 A BG 93649A BG 9364991 A BG9364991 A BG 9364991A BG 60899 B1 BG60899 B1 BG 60899B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- crystallization
- active substance
- pearls
- tower
- pharmaceutical excipient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims abstract description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims abstract description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 229910052809 inorganic oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000011049 pearl Substances 0.000 claims description 25
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 claims 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 abstract description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 abstract 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000004781 supercooling Methods 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100608 glycol distearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012764 mineral filler Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
- Keying Circuit Devices (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Air Bags (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Методът намира приложение във фармацевтичната промишленост. По него активната субстанция с неопределена температура на кристализация в стопено състояние се смесва с фармацевтичен ексципиент, ускоряващ кристализацията й, и се изтласква през накрайник, подложен на вибрация, след което образуваните перли падат в кула с газов противоток и се събират вдолната част. Активната субстанция може да бъде бензоил-фенил-2-пропионова киселина. Фармацевтичният ексципиент, ускоряващ кристализацията, се избираот мастни алкохоли, мастни киселини и солите им, глицеринови естери, хидрирани масла, многовалентниалкохоли, восъци, полиетиленгликоли и техни естери. Той включва добавка за кристализация от неорганичните окиси на силиций, титан, фосфати, карбонати,талк и глина или полимер, разтворим или диспергируем в стопената маса, избран от целулозни деривати, акрилови смоли, поливинилацетати, полиакрилови, полимлечни и силиконови смоли, и повърхностно активно вещество.
Description
Изобретението се отнася до нова форма на активни фармацевтични препарати за растителни или животински екстракти във вид на перли /топченца/, както и до метод за приготвянето им. То се отнася по-специално до придаването на форма на перли на активните лекарствени препарати, при които се наблюдава явлението преохлаждане.
Химичните съединения, предлагани под формата на перли, са известни под термина “prills” /гранули/. Това са повечето от неорганичните съединения, при които не се наблюдава разпадане под действие на топлина и на влага. Тази форма е удобна при употреба, тъй като перлите имат равномерно разпределение по отношение на диаметъра и формата на частиците.
Производството на тези перли е описано в патентите ЕЗ 277 508, US 4 525 198, US 389 356. Методите за приготвянето им включват първи етап, при който се стопява съединението, което трябва да се предпише, след това то се прекарва през продупчена пластина или перфорирана плоча, която в основата си е подложена на въздействието на две струи, позволяващи образуването на перлите или топченцата /зрънцата/, които падат в кула с газов или въздушен противоток, като по този начин се допуска втвърдяването на топченцата, които не се залепват по стените на кулата.
Посоченият метод широко се използва за придаване форма на торове /карбамидни, азотни, фосфорни/, които могат да бъдат подложени на силно нагряване за стопяването им и на бързо охлаждане за осигуряване на кристализацията /втвърдяването/ им. Освен в промишлеността при производство на торове размерът на перлите не е от толкова съществено значение, колкото във фармацевтичната промишленост, където е желателно той да е от порядъка на няколко десетки до няколко стотици микрона.
При някои активни препарати по време на топенето им се наблюдават явления, наречени преохлаждане, които значително забавят кристализацията им дори след охлаждане.
Задачата на настоящото изобретение е да се придаде форма на перли на тези лекар ствени активни препарати, които имат неопределена температура на кристализация /явлението преохлаждане/ и са малко подходящи за техниката гранулиране, т.к. имат склонност да остават в маслено или пастообразно състояние доста след понижаването на температурата до тази на топенето им. По време на преминаването на този тип съединения в кула за гранулиране се очаква на дъното на кулата или върху стените й да има пастообразна маса. Методът, който се състои в насочване на струя много студен въздух /-10°С до -20°С/ върху потока със стопено вещество на изхода на накрайник /дюза/, не може да разреши проблема. Когато преохлажданите продукти се поставят в контакт с голям студ, вискозитетът на течността се увеличава значително и се забавя последващото втвърдяване. Следователно на всяка цена трябва да се избягва подаването на струя с много студен въздух на изхода на накрайника. Настоящото изобретение решава проблема, без да се прибягва до много интензивно охлаждане, нито пък до използване на кули с много голяма височина.
То се състои в придаване формата на перли на активен фармацевтичен препарат с неопределена температура на кристализация, като активният препарат се смесва с един или няколко фармацевтични ексципиенти в стопено състояние, ускорява се преминаването на стопената маса през накрайник, който е подложен на вибриране, остават се да паднат в кула с газов противоток образуваните перли и в долната част на кулата се събират втвърдените перлички.
В тази кула за гранулиране евентуално се добавя флуидизиран кипящ слой, който позволява да се поддържат в постоянно флуидизирано състояние все още непълно втвърдените перли /топченца/.
Активните препарати с неопределена температура на кристализация, които се преохлаждат, се избират по-специално между /бензоил-3-фенил/-2-пропионова киселина или ketoprofene /кетопрофен/ метил-2-пропил-2пропандиол-1,3-дикарбонат или meprobamate /мепробамат/ или /изобутил-4-фенил/-2-пропионова киселина.
Добавките, подобряващи кристализацията на преохладения продукт, се избират измежду мастни алкохоли като, цетилов /хексадецилов/ алкохол /цетанол/, октадецилов ал2 кохол /октадеканол/, мастни киселина като стеаринова, палмитинова, глицеринови естери като глицеринов палмитостеарат, глицеринов стеарат, разпространяван в търговията под Марката Precipol, глицеринов бехенат, разпространяван в търговията под марката Compritol, хидрирани /хидрогенирани/ масла като: хидрирано рициново масло разпространявано в търговията под марката Cutina HR, соли на мастни киселини като магнезиев или калциев стеарат, многовалентни алкохоли като манит, сорбит, ксилол, восъци като бял восък, Карнаубов восък, парафин, полиоксиетилен гликоли с високо молекулно тегло, естерифицирани полиоксиетилени като дистеарат на PEG-32 /полиетилен гликол-32/, дистеарат на PEG-150.
Между активните препарати, създаващи проблем с преохлаждането е, /бензоил-3фенил/-2-пропионовата киселина. Ексципиентите, които могат да се използват за благоприятстване втвърдяването на това съединение, трябва да са инертни към киселината, така че могат да се използват само следните класове ексципиенти: мастни киселини и техните соли, глицеринови естери, хидрирани масла, восъци, естерифицирани полиоксиетилени.
Що се отнася до /бензоил-3-фенил/-2пропионовата киселина, се предпочита използването на глицеринови естери в смес със стеаринова киселина. Също се предпочита употребата на най-малко 20% от ексципиента при съставяне на сместа и до 80% от активния препарат, и за предпочитане между 30 и 40% от ексципиента. По-специално се предпочита ексципиент, съдържащ поне 20% стеаринова киселина.
Към тези добавки за кристализация понякога е желателно да се добавят разтворими или разсейващи се в стопената маса полимери, които позволяват овладяно и изменяемо разтваряне на перлите по време на употребата им, например целулозни производни /хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, етилцелулоза, карбоксиметилцелулоза/, акрилови смоли /предлагани в търговията под марката Eudragit/, поливинилацетати /предлагани в търговията под марката Rhodopas/, полиалкилова /етилен пропилен/, полимлечна, малеин-анхидридна и силиконова смола.
Някои минерални добавки позволяват заедно с кристализационните добавки, да се ускори кристализацията на активните препарати, показващи това явление на преохлаждане. Такива са силициев двуокис, минерални окиси като титанов и железен окис, фосфати, карбонати, глини, талк.
С цел да се подобри разсейването на активния препарат в добавката за кристализация понякога се прибавя повърхностноактивно вещество, подбрано между сорбитовите естери, полиоксиетиленовите полисорбати, предлагани в търговията под марката Tween, гликолите, такива като глицерин или пропиленгликол.
Методът за приготвяне на перлите се състои в приготвяне на стопена маса от един или няколко активни препарати и един или няколко ексципиенти. Тази маса може да се приготви чрез отделно стопяване на отделните съставки, последвано от смесването им, или чрез стопяване на сместа от съставки. Евентуалните неразтворими съединения се добавят в края на топенето до получаване на еднородна маса.
Естеството на съставките на стопената маса се подбира съгласно метода в зависимост от съвместимостта им, вискозитета на сместа от съставките, диаметъра на накрайника /дюзата/, влаголюбивостта на активния препарат, повърхностното напрежение на активния препарат, размера на частиците на неразтворимите добавки, дебита на накрайника, температурата в кулата, височината й и особено размера на желаните перли, процентното съдържание на активния препарат, който се добавя, и от времето на освобождаване /отделяне/ на желания активен препарат.
Освобождаването in vitro и наличието in vivo на активния препарат под формата на перли са променени /удължени, забавени или отстрочени/ благодарение на добавката за кристализация, която според естеството си позволява освобождаване на активния препарат за време от два до двадесет пъти по-продължително отколкото същия активен препарат, получен по класическия начин, например под формата на таблетки с незабавно освобождаване. Така перлите позволяват еднократно дневно поемане на лекарствата, приготвени от тях, вместо вземанията 2 или 3 пъти дневно, както е при класическото лекарство с незабавно освобождаване.
Между добавките за кристализация, позволяващи забавянето й, са мастните киселини, глицериновите естери, хидрираните масла, восъците и естерифицираните полиоксиетилен гликоли.
Устройството е описано с помощта на приложената фигура 1.
Активният препарат, който се преохлажда, се вкарва в съда 1, а ексципиентът в 5 съда 2 или стопената смес ексципиент-активен препарат се въвежда във всеки от двата съда. В двата съда се поддържа атмосфера на инертен газ. С помощта на две тръби стопените течности се отвеждат над накрайник, който е 10 поставен в неохладена атмосфера и която дори евентуално се нагрява /3/. Накрайникът е с 1 до 24 отвора или повече с диаметър между 50 и 600 μ. Дължината на отворите е за предпочитане между 0,5 и 10 пъти по-голяма от ди- 15 аметъра им.
Накрайникът е подложен на действието на електрическа система за вибриране /4/ с висока честота /500 до 10 000 Hz/. Студеният въздух, който позволява втвърдяването на активния препарат и на ексципиента, се подава в долната част на кулата 5 и излиза от другата страна през накрайника 6 на разстояние, за предпочитане около L/10, от върха на кулата, където L е височината на кулата.
Всеки отвор на накрайника е за предпочитане с формата на обърнат конус, чийто връх е насочен към основата на кулата, което позволява да се получи съвършено ламинарен поток на течността.
Височината на кулата се променя между 1 и около 10 ш, като кулата може да има в долната част по височината си една продупчена втулка с формата на пресечен конус, който центрира топченцата във флуидизирания слой. Флуидизираният слой 7, който евентуално се добавя в долната част на кулата, влиза в рамките на настоящото изобретение, като за предпочитане това е флуидизиран слой под формата на фуния, съоръжена в основата си с разпределителна решетка, позволяваща да се намали до минимум прилепването по стените и да се благоприятстват ударите на перлите в стената с цел да се увеличи скоростта на кристализацията. Използването на този тип апарати позволява по-интензивна кристализация на сместа от съставки в топченцето, чиято външна страна вече е втвърдена при влизане във флуидизирания слой.
Топченцата или перлите, получени по метода на настоящото изобретение, имат правилна форма и диаметър между 0,1 и 1,5 mm. Количеството на вкарания в тях активен препарат се мени от 5 до 95 и за предпочитане от 40 до 60% тегл.
Перлите могат да се поставят в различни форми, познати във фармацевтиката, като пликчета, капсули, таблетки.
Понякога по време на придаването на форма, е полезно да се добавят вещества, улесняващи изтичането, смазващи вещества, минерални пълнители /талк, силициев двуокис, алуминиев окис/, за да се избягнат електростатичните явления, и подсладители /захаринат, Aspartam - аспарагин/ по време на съответната обработка, например поставянето в пликчета.
Топченцата могат също преди направата на състава им да се обвиват с филмообразуваща ципа, например устойчива на стомашния сок обвивка на основата на целулозни или акрилови смоли, и/или да се покриват с оцветена ципа.
Настоящото изобретение е илюстрирано със следните примери, които не го ограничават.
Примери
Продуктите, които влизат в състава на перлите, са посочени в таблица 1.
Таблица 1
| Опити | Състав на перлите | Опитни условия по протокол | |||||
| Ketoprofene | Precirol | Стеаринова киселина | Диаметър на накрайника /тш/ | Честота Hz | Температура на накрайника (°C) | Среден диаметър на перлите (pm) | |
| 1 | 50 | 25 | 25 | 0,3 | 2880 | 95 | 600 |
| 2 | 60 | 40 | - | 0,3 | 3220 | 95 | 600 |
| 3 | 50 | 50 | - | 0,4 | 1400 | 95 | 800 |
| 4 | 50 | 50 | - | 0,3 | 4090 | 95 | 600 |
| 5 | 50 | 50 | - | 0,2 | 3580 | 100 | 450 |
| Compritol | |||||||
| 6 | 50 | 10 | 40 | 0,4 | 800 | 91 | 800 |
| 7 | 70 | 10 | 20 | 0,4 | 700 | 91 | 900 |
| 8 | 60 | 25 | 15 | 0,4 | 1350 | 92 | 800 |
| 9 | 67 | 13 | 20 | 0,4 | 1225 | 92 | 750 |
| Цетилов | Етил | ||||||
| алкохол | целулоза | ||||||
| 10 | 50 | 46,5 | 3,5 | 0,3 | 900 | 90 | 600 |
| Магнезиев | Стеаринова | ||||||
| стеарат | киселина | ||||||
| 11 | 60 | 20 | 20 | 0,4 | 800 | 101 | 800 |
| Meprobamate | Стеаринова киселина | ||||||
| 12 | 50 | 50 | 0,4 | 2400 | 95 | 750 |
В таблицата е посочен съставът на смесите, работните условия, т.е. диаметърът на отворите, честотата на вибрациите, температурата на накрайника.
Скоростите на охлаждащия въздух и на азота на флуидизиране по повърхността са съответно 1,5-1,8 m/sek и 0,3-1 m/sek.
Методика
Двойките вещества се стопяват в реактор с разбъркване, след това се пренасят в един или два съда /гърнета/. Охлаждащият въздух се подава с желания дебит. Включва се в действие флуидизираният слой. Когато температурата на въздуха е в съответствие с режима, вентилът V или V2 пропуска азот с избрано налягане и течността се пренася /подава/ в накрайника.
Честотата се регулира с помощта на генератор, като се наблюдават зрително перличките със стробоскоп /ако е необходимо, охлаждащият въздух се всмуква през слой от сух лед, за да може да е с температура от 4 до 12°С, преди да влезе в кулата/.
Перлите се събират в долната част на кулата и имат достатъчна твърдост, за да може да им се придаде подходяща фармацевтична форма.
Фотография
Приложената снимка показва получените при пример /опит/ 9 перли, като мащабът между две успоредни линии е 1 mm.
Изпитване за разтваряне
Използва се устройството, описано в ръководството “Европейска Фармакопея”, П-ро издание, т. 5.4 /1984/ и в USP XXI /711/ /USP Фармакопея на САЩ/.
Метод за разтваряне при гранулиране + количество за изпитване, 100 mg или 200 mg кетопрофен, + подложка /прозрачна пластинка с нанесени върху нея квадрати/ със 120 об/min.
+ среди:
НС1 0,01 N 1 h /8,6 мл НС1 с 36% р/р, количество достатъчно за 10 1 с Н20 (р/р = полипропилен) 45 pH 4,5 2 h g калиев дихидрогенфосфат, количество, достатъчно за 10 1 pH 6,6 16 h
Добавя се х ml сода 1N в средата, за да се получи желаният pH:
+ х = 8 ml за 500 ml с pH 4,5 + x = 16 ml за 1000 ml c pH 4,5 + 500 ml при 37°C за гранули, дозирани на 100 mg
1000 ml при 37°C за гранули, дозирани на 200 mg + постоянно отчитане при 260 nm с кювети от 1 mm.
Е3 = 657 НС| °’01N
Е;^о = 661 pH 4,5
Е‘% = 659 pH 6,6
Claims (9)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на перли на база фармацевтична активна субстанция, при който активната субстанция се смесва с фармацевтичен ексципиент, ускоряващ нейната кристализация, стопил ката се изтласква през накрайник, подложен на вибрация, след което образуваните перли падат в кула с газов противоток и се събират в долната част на кулата, характеризиращ се с това, че активната субстанция има неопределена температура на кристализация и се използва в стопено състояние.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че активната субстанция е бензоил-фенил-2-пропионова киселина.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че фармацевтичният ексципиент, ускоряващ кристализацията на активната субстанция, е избран между мастни алкохоли, мастни киселини и солите им, глицеринови естери, хидрирани масла, многовалентни алкохоли, восъци, полиетиленгликоли и техните естери.
- 4. Метод съгласно претенции 2 и 3, характеризиращ се с тоза, че фармацевтичният ексципиент е глицеринов естер, избран меж-
- 5 ду глицериновия стеарат и глицериновия бехенат.5. Метод съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че фармацевтичният ексципиент включва и добавка за кристализация, избрана от неорганичните окиси на силиций, титан, фосфати, карбонати, талк и глина.
- 6. Метод съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че като фармацевтичен ексципиент се включва полимер, разтворим или диспергируем в стопената маса, подбран между целулозни деривати, акрилови смоли, поливинилацетати, полиалкилови, полимлечни и силиконови смоли.
- 7. Метод съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че се добавя повърхностно активно вещество.
- 8. Перли, притежаващи ефект на забавено освобождаване съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращи се с това, че ексципиентът е подбран между мастни киселини, естери на глицерол, хидрирани масла, восъци и естерифицирани полиоксиетиленгликоли.
- 9. Перли съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че са покрити с гастрорезистентен и/или оцветяващ филмообразуващ агент.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR909000623A FR2657257B1 (fr) | 1990-01-19 | 1990-01-19 | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG93649A BG93649A (bg) | 1993-12-24 |
| BG60899B1 true BG60899B1 (bg) | 1996-06-28 |
Family
ID=9392948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG93649A BG60899B1 (bg) | 1990-01-19 | 1991-01-17 | Метод за получаване на лекарствени средства под формата на перли |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5188838A (bg) |
| EP (1) | EP0438359B1 (bg) |
| JP (1) | JP3310305B2 (bg) |
| KR (1) | KR0163050B1 (bg) |
| CN (1) | CN1054189A (bg) |
| AT (1) | ATE103489T1 (bg) |
| AU (1) | AU651566B2 (bg) |
| BG (1) | BG60899B1 (bg) |
| CA (1) | CA2034413A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ279869B6 (bg) |
| DE (1) | DE69101493T2 (bg) |
| DK (1) | DK0438359T3 (bg) |
| ES (1) | ES2062700T3 (bg) |
| FI (1) | FI102590B1 (bg) |
| FR (1) | FR2657257B1 (bg) |
| HU (1) | HU211076B (bg) |
| IE (1) | IE65102B1 (bg) |
| IL (1) | IL96984A (bg) |
| LV (1) | LV10039B (bg) |
| NO (1) | NO180516C (bg) |
| NZ (1) | NZ236820A (bg) |
| PL (1) | PL165719B1 (bg) |
| PT (1) | PT96526B (bg) |
| RO (1) | RO108646B1 (bg) |
| RU (1) | RU1837872C (bg) |
| SK (1) | SK278757B6 (bg) |
| TW (1) | TW327131B (bg) |
| YU (1) | YU7691A (bg) |
| ZA (1) | ZA91376B (bg) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4131562A1 (de) * | 1991-09-18 | 1993-03-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln) |
| HUT75616A (en) * | 1992-03-17 | 1997-05-28 | Pfizer | Method for prooucing porous delivery devices |
| DE4244466C2 (de) * | 1992-12-24 | 1995-02-23 | Pharmatech Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten |
| US5843347A (en) * | 1993-03-23 | 1998-12-01 | Laboratoire L. Lafon | Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient |
| FR2702968B1 (fr) * | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
| US5455045A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| CA2163860A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Chung C. Hsu | Method for preparing liposomes |
| FR2707184B1 (fr) * | 1993-07-08 | 1995-08-11 | Rhone Poulenc Nutrition Animal | Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique. |
| FR2710500B1 (fr) * | 1993-09-27 | 1995-12-01 | Virbac Laboratoires | Composition et système à administration orale pour animaux, leur procédé de préparation et leurs applications. |
| MX9603480A (es) * | 1994-02-16 | 1997-12-31 | Abbott Lab | Procedimiento para preparar formulaciones farmaceuticas en particulas finas. |
| FR2720631B1 (fr) * | 1994-06-03 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation et perles obtenues contenant un principe actif présentant un point de fusion non défini. |
| IT1274879B (it) * | 1994-08-03 | 1997-07-25 | Saitec Srl | Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo. |
| FR2732621B1 (fr) * | 1995-04-10 | 1997-06-06 | Rhone Poulenc Chimie | Perles d'un produit presentant le phenomene de surfusion et leur procede d'obtention |
| FR2754177B1 (fr) * | 1996-10-07 | 1999-08-06 | Sanofi Sa | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
| US6171615B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-01-09 | Gattefoss{acute over (e)} | Sustained release theophylline formulations, excipient systems and methods of production |
| DE19845126A1 (de) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Marco Systemanalyse Entw | Verfahren zur Tropfenbildung |
| DE19848849A1 (de) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz |
| YU86001A (sh) * | 1999-06-07 | 2004-07-15 | Altana Pharma Ag. | Novi preparat i oblik, u kojem se daje lek, koji sadrži aktivno jedinjenje labilno prema kiselini |
| DE19952790A1 (de) * | 1999-11-03 | 2001-05-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Fettstoffgranulaten |
| DE10009996B4 (de) * | 2000-03-02 | 2005-10-13 | Cognis Ip Management Gmbh | Feststoffgranulate mit monodisperser Korngrößenverteilung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung |
| FR2806307B1 (fr) * | 2000-03-20 | 2002-11-15 | Mane Fils V | Preparation parfumee solide sous forme de microbilles et utilisation de ladite preparation |
| DE10019508A1 (de) * | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Rieter Automatik Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Vertropfung von Vorprodukten thermoplastischer Polyester oder Copolyester |
| DE10022810A1 (de) * | 2000-05-10 | 2001-11-22 | Cognis Deutschland Gmbh | Granulierte Kunststoffhilfsmittel mit monodisperser Korngrößenverteilung |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| DE10124916A1 (de) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Cognis Deutschland Gmbh | Kugelförmige Lackadditive, deren Herstellung und Verwendung |
| US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
| US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
| US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
| US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
| US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
| US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
| US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
| US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| EP1545472B1 (en) * | 2002-09-28 | 2010-12-08 | McNeil-PPC, Inc. | Modified release dosage forms with two cores and an opening |
| US20040146553A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste |
| FR2848855B1 (fr) * | 2002-12-23 | 2005-02-11 | Aventis Pharma Sa | Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout |
| PT1606261E (pt) | 2003-03-10 | 2010-01-11 | Nycomed Gmbh | Novo processo para a preparação de roflumilast |
| CA2601250C (en) * | 2005-03-16 | 2014-10-28 | Nycomed Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| KR100902781B1 (ko) * | 2007-10-05 | 2009-06-12 | (주)라이프코드 | 일체형 무균 캡슐 제조장치 |
| CN101279220B (zh) * | 2007-12-28 | 2011-06-08 | 天津天士力制药股份有限公司 | 利用冷却空气制备滴丸的方法及使用其方法的设备 |
| CN103298459A (zh) * | 2010-09-23 | 2013-09-11 | 莫诺索尔克斯有限公司 | 用于直接在包装表面上形成药用产品的方法和系统 |
| US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
| WO2014116770A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Arx, Llc | Production of unit dose constructs |
| JP5959556B2 (ja) | 2014-03-12 | 2016-08-02 | 三菱電機株式会社 | エンジン始動装置 |
| KR20230137362A (ko) | 2016-05-05 | 2023-10-04 | 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 강화된 전달 에프네프린 조성물 |
| US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1302362A (fr) * | 1959-10-23 | 1962-08-31 | Olin Mathieson | Procédé pour la préparation de pilules à libération temporisée |
| DE2416904A1 (de) * | 1974-04-06 | 1975-10-16 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung kugelfoermigen phenacetingranulates und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens |
| US4035116A (en) * | 1976-09-10 | 1977-07-12 | Arthur D. Little, Inc. | Process and apparatus for forming essentially spherical pellets directly from a melt |
| DE2725924C3 (de) * | 1977-06-08 | 1980-11-06 | Hobeg Hochtemperaturreaktor-Brennelement Gmbh, 6450 Hanau | Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen aus niedrigschmelzenden organischen Substanzen |
| DE2725849C3 (de) * | 1977-06-08 | 1980-11-13 | Hobeg Hochtemperaturreaktor-Brennelement Gmbh, 6450 Hanau | Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen |
| FR2433949A1 (fr) * | 1978-08-25 | 1980-03-21 | Commissariat Energie Atomique | Substrat hydrophobe apte a liberer une substance chimique |
| SE7810947L (sv) * | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | 3-alkylxanthines |
| US4313745A (en) * | 1980-12-24 | 1982-02-02 | Lovelace Alan M | Method of forming frozen spheres in a force-free drop tower |
| US4525198A (en) * | 1981-05-13 | 1985-06-25 | Compagnie Neerlandaise De L'azote | Process for the production of urea granules |
| CA1154213A (en) * | 1981-07-07 | 1983-09-27 | John T. Higgins | Sulfur prilling |
| DE3262698D1 (en) * | 1981-11-17 | 1985-04-25 | Kabivitrum Ab | Antifibrinolytically active compounds |
| DE3345983C2 (de) * | 1983-12-20 | 1986-09-04 | Wolfgang 4600 Dortmund Seidler | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen metallischen Partikeln |
| DE3682130D1 (de) * | 1985-07-15 | 1991-11-28 | Japan Res Dev Corp | Verfahren zur herstellung von ultrafeinen organischen verbindungen. |
-
1990
- 1990-01-19 FR FR909000623A patent/FR2657257B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-17 BG BG93649A patent/BG60899B1/bg unknown
- 1991-01-17 CA CA002034413A patent/CA2034413A1/fr not_active Abandoned
- 1991-01-18 AU AU69481/91A patent/AU651566B2/en not_active Ceased
- 1991-01-18 RU SU914894336A patent/RU1837872C/ru active
- 1991-01-18 FI FI910273A patent/FI102590B1/fi active IP Right Grant
- 1991-01-18 ES ES91400106T patent/ES2062700T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 YU YU7691A patent/YU7691A/sh unknown
- 1991-01-18 CZ CS91105A patent/CZ279869B6/cs unknown
- 1991-01-18 DE DE69101493T patent/DE69101493T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 PL PL91288759A patent/PL165719B1/pl unknown
- 1991-01-18 ZA ZA91376A patent/ZA91376B/xx unknown
- 1991-01-18 PT PT96526A patent/PT96526B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 US US07/642,947 patent/US5188838A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 RO RO146752A patent/RO108646B1/ro unknown
- 1991-01-18 NO NO910218A patent/NO180516C/no unknown
- 1991-01-18 NZ NZ236820A patent/NZ236820A/xx unknown
- 1991-01-18 HU HU91178A patent/HU211076B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 SK SK105-91A patent/SK278757B6/sk unknown
- 1991-01-18 IE IE17691A patent/IE65102B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 AT AT91400106T patent/ATE103489T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 EP EP91400106A patent/EP0438359B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 CN CN91101121A patent/CN1054189A/zh active Pending
- 1991-01-18 DK DK91400106.0T patent/DK0438359T3/da active
- 1991-01-19 KR KR1019910000923A patent/KR0163050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-19 JP JP01945191A patent/JP3310305B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 IL IL9698491A patent/IL96984A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-15 TW TW080102079A patent/TW327131B/zh active
-
1992
- 1992-07-21 US US07/917,569 patent/US5380532A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-26 LV LVP-93-71A patent/LV10039B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60899B1 (bg) | Метод за получаване на лекарствени средства под формата на перли | |
| US3146167A (en) | Method of preparing sustained release pellets and products thereof | |
| CA2082137C (en) | Aliphatic esters as a solventless coating for pharmaceuticals | |
| SK277898B6 (en) | Agent containing axetil cefuroxim in particle form and method of its production | |
| KR100334687B1 (ko) | 경구투여용 발프로산의 미소립자 제제 | |
| IE920954A1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation and process for preparing the same | |
| US5417985A (en) | Solid and porous single dosage form comprising particles in the form of beads and its preparation | |
| US20030175343A1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride | |
| US20140163109A1 (en) | Taste-masked ibupropen granules | |
| JP2006517929A (ja) | 溶融アグロメレーションを用いてアグロメレートを製造する方法 | |
| JP2912459B2 (ja) | ビーズ及びその調製物を含む固体多孔質単位剤形 | |
| HRP940557A2 (en) | Process for the preparation of ceruroxime axetil as pharmaceutical preparation | |
| JPS61268620A (ja) | 動物薬製剤およびその製法 |