NO180516B - Fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter i perleform - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en ny form av farmasøytisk aktive bestanddeler i perleform. Den angår mere spesielt en fremgangsmåte for forming av perler av medikamentale aktive bestanddeler som viser et underkjølingsfenomen.

De kjemiske forbindelser som bringes i perleform er i den kjente teknikk mere kjent under betegnelsen "priller". De angår for det meste mineralprodukter som ikke oppviser noen nedbrytningsfenomener hverken i varme eller i fuktighet. Det å gi dem perleform gjennomføres ganske enkelt ved å benytte et anlegg da perlene oppviser en regulær fordeling både hva angår diameter og form.

Fremstilling av slike perler er spesielt beskrevet i EP 277 508, US 4 525 198 og US 4 389 356. Fremgangsmåten for fremstilling av disse perler består i et første trinn i å bringe forbindelsen til smelting og derefter å føre den gjennom en dyse eller en perforert plate som på undersiden er utsatt for strømmer som tillater å forme perlene eller kulene som faller gjennom et tårn i motstrøm med en gass eller luft som tillater størkning av kulene som ikke adherer til tårnveggen.

Denne fremgangsmåte benyttes i stor grad for forming av gjødning (urea, nitrogen, fosfor) da disse produkter kan underkastes en heftig oppvarming for å bringe dem til smelting og en hurtig avkjøling for å sikre deres størkning. Videre er regulariteten hva angår perlenes dimensjon (omtrent noen millimeter) ikke en så drastisk betingelse i gjødnings-industrien som i den farmasøytiske industrien der man ønsker dimensjoner for perlene fra noen titalls til noen hundretalls pm.

Av kjent teknikk skal det videre vises til DE 2 725 924 som beskriver en fremgangsmåte for prilling ved smelting av et drøyemiddel hvortil man setter en aktiv bestanddel i oppløst eller dispergert form, dog aldri i smeltet form.

Det oppstår således ingen overflatesmelteproblemer og berører derfor ikke det problem som løses i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Visse aktive bestanddeler oppviser under sin smelting såkalte "underkjølings" fenomener som i betydelig grad sinker deres størkning efter avkjøling. Det problem man har søkt å løse med foreliggende oppfinnelse er å bringe disse medikamentale aktive bestanddeler i kuleform der forbindelsen ikke oppviser noe definert krystalliseringspunkt (eller hyppigst et under-kjølingsfenomen) og som således er lite gunstig for anvendelse ved "prillings" teknikker da de har en tendens til å forbli i oljeaktig eller pastalignende form selv efter tilbakevenden til en temperatur under deres smeltetemperatur. Under gjennomføring av slike forbindelser gjennom et prillingstårn venter man å finne en pastalignende masse på bunnen av tårnene eller også på veggene. Teknikken som består i å føre en meget kald luftstrøm (-10 til -20"C) mot strålen av smeltet materiale fra utløpet av dysen, kan ikke tillate å løse dette problem. Når således undekjølingsprodukter bringes i kontakt med en vesentlig kuldemengde øker viskositeten til væsken betydelig og forsinker den endelige krystallisering. Man må således for enhver pris unngå ved utløpet av dysen å tilføre en for kold luftstrøm.

Foreliggende oppfinnelse tillater å løse dette problem uten å måtte ty til en meget intens avkjøling og uten å måtte ty til meget høye tårn.

Foreliggende oppfinnelse består i å fremstille perler av en farmasøytisk aktiv bestanddel som oppviser et ikke-definert krystalliseringspunkt og fremgangsmåten karakteriseres ved at man i smeltet form blander den aktive bestanddel med et farmasøytisk drøyemiddel som favoriserer størkning av den aktive bestanddel, tvinger den smeltede masse gjennom en dyse som underkastes en vibrasjon og lar de dannede perler falle gjennom et tårn i motstrøm med en gass med ef terfølgende oppsamling av de dannede perler ved tårnets bunn.

Til dette prilletårn føyes det eventuelt et hvirvelsjikt som tillater å opprettholde en permanent fluidisering av perlene som ennu ikke helt har størknet.

De aktive forbindelser med et størkningspunkt som ikke er definert og som således oppviser et underkjølingsfenomen velges spesielt blant: 2-(3-benzoylfenyl)propionsyre eller ketoprofen; 2-metyl-2-propyl 1,3-propandioldikarbonat eller me- probamat;

2-(4-isobutylfenyl)propionsyre.

Additivene som tillater å fremtvinge krystallisering av produkt under underkjøling velges blant produkter som benyttes i farmasien som:

fettalkoholer som

- cetyl- eller stearylalkohol;

fettsyrer som

- stearinsyre eller palmitinsyre;

glycerolestere som

- glycerol palmitostearat, glycerolstearat av kommersiell type PRECIROL, - glycerol behenat av kommersiell type COMPRITOL; hydrogenerte oljer som - hydrogenert ricinus olje av kommersiell type CTJTINA HR; fettsyresalter som - magnesium- eller kalsiumstearat;

polyoler som

- mannitol, sorbitol eller xylitol;

vokser som

-hvitvoks, carnaubavoks eller parafinvoks; polyoksyetylenglykoler med høy molekylvekt; og

forestret polyoksyetylener som

- PEG-32 distearat eller

- PEG-150 distearat.

Blant de aktive forbindelser som oppviser et underkjølings-problem er dette problem spesielt viktig når det gjelder 2-(3-benzoyl-fenyl)propionsyre. Drøyemidlene som kan benyttes for å fremtvinge størkning av denne forbindelse må selvfølge-lig være inerte vis-å-vis forbindelsen. Derfor kan man ikke benytte annet enn de følgende drøyemiddelklasser:

fettsyrer og deres salter,

glycerolestere,

hydrogenerte oljer,

vokser, og

forestrede polyoksyetylener.

Når det gjelder 2-(3-benzoyl-fenyl)propionsyre foretrekker man å benytte glycerolestere i blanding med stearinsyre. Man foretrekker videre å benytte minst 20 % drøyemiddel for å formulere opp til 80 % aktiv bestanddel og fortrinnsvis mellom 30 og 40 % drøyemiddel. Man foretrekker mere spesielt et drøyemiddelinnhold på minst 20 # stearinsyre.

I tillegg til krystalliseringsadditivene er det ofte ønskelig å benytte polymerer som er oppløselig eller dispergerbare i den smeltede masse som tillater en styrt og modulerbar oppløsning av perlene under deres anvendelse, for eksempel: cellulosederivater som hydroksypropylcellulose, hydroksy- propylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, etyl-cellulose, karboksymetylcellulose,

akrylharpikser, kommersielt tilgjengelige under merket

EUDRAGIT,

harpikser av polyalkylen (etylen, propylen), polyacetiske harpikser, maleinsyreanhydridharpikser, silikonharpikser.

Visse mineraladditiver tillater, sammen med krystalliseringsadditivene, å aksellerere størkningen av de aktive bestanddeler som oppviser underkjølingsfenomenet. Man kan for eksempel nevne:

silisiumdioksyder,

mineraloksyder som titandioksyd, jernoksyd,

fosfater,

karbonater,

leirer, og

talkum.

For å forbedre dispergeringen av den aktive bestanddel i krystalliseringsadditivet er det ofte nyttig å tilsette et overflateaktivt middel for eksempel valgt blant sorbitol-estere, polyoksyetylenpolysorbater av den kommersielle type TWEEN, glykoler som glycerol eller propylenglykol.

Fremgangsmåten for fremstillingen av perlene består i å fremstille en smeltet masse av den eller de aktive bestanddeler med et eller flere drøyemidler. Denne masse kan fremstilles ved separat smelting av de forskjellige bestanddeler fulgt av deres blanding eller ved en smelting av blandingen av bestanddeler. De eventuelle ikke oppløselige forbindelser tilsettes ved slutten av smeltingen for å oppnå en homogen masse.

Typen bestanddeler i den smeltede masse velges av fagmannen som en funksjon av bestanddelenes forenelighet, viskositeten i blandingen av bestanddeler, dysens diameter, den aktive bestanddels hydrofili, overflatespenningen for den aktive bestanddel, partikkeldimensjonen for det uoppløselige additive, størrelsen på dysen, temperaturen i tårnet, dettes høyde og ikke minst den ønskede perledimensjon og mengden aktiv bestandel det er ønskelig å innarbeide og den fri-givelsestid som ønskes for den aktive bestanddel. Frisettingen "in vitro" og disponibiliteten "in vivo" av den aktive bestanddel fra disse perler modifiseres (forlenges), retarderes eller differensieres) ved hjelp av krystalli-ser ingsadditivet som alt efter sin art tillater en frisetting av den aktive bestanddel til tidspunkter opp til 20 ganger lengre enn den samme aktive bestanddel kondisjonert på klassisk måte, for eksempel i form av tabletter med umiddelbar frisetting. Således tillater disse perler et daglig inntak av medikamenter fremstilt fra perlene i stedet for to eller tre daglige inntak med klassiske medikamenter med umiddelbar frisetting.

Blant de krystalliseringsadditiver som tillater en re-tarderingsvirkning kan på ikke-begrensende måte nevnes fettsyrer, glycerolestere, hydrogenerte oljer, vokser og forestrede polyoksyetylenglykoler.

Apparaturen skal beskrives nærmere under henvisning til den vedlagte figur 1. Den aktive bestanddel som oppviser underkjølingsfenomenet innføres i beholderen 1 og drøye-middel i beholderen 2 eller man innfører den smeltede blanding, drøyemiddel/aktiv bestanndel, i hver av de to beholdere. Disse to beholdere holdes under en inert gass-atmosfære. Ved hjelp av to rør blir de smeltede væsker bragt sammen over en dyse som holdes under en ikke avkjølt atmosfære og som sågar er oppvarmet 3. Dysen oppviser 1 til 24 perforeringer eller mer som fortrinnsvis har en diameter mellom 50 og 600 jjm. Lengden av perforeringen er fortrinnsvis mellom 0,5 og 10 ganger diameteren.

Dysen underkastes et elektrisk vibrasjonssystem 4 med en høy frekvens på 500 til 10 000 hertz. Kjøleluft som tillater størkning av den aktive bestanddel og drøyemiddel innføres ved bunnen av tårnet 5 og trer ut under dysen 6 i en avstand på omtrent L/10 i forhold til toppen av tårnet idet L er tårnets høyde.

Ever dysemunning har fortrinnsvis form av en omvendt kon idet spissen av konen er rettet mot bunnen av tårnet, noe som tillater å oppnå en perfekt laminær væskestrøm.

Høyden av tårnet varierer mellom 1 meter og et titalls meter og tårnet kan i den nedre fjerdedel av høyden bære et nedover rettet traktformet skjørt som sentrere perlene mot hvirvel-sj iktet.

Hvirvelsjiktet (7) som eventuelt er føyet til ved bunnen av tårnet ligger innenfor oppfinnelens ramme og er fortrinnsvis et hvirvelsjikt i form av en trakt som i bunnen er utstyrt med et fordelingsgitter som tillater å minimalisere adhesjon til veggene og å begunstige støt mellom vegg og perler for å øke størkningshastigheten. Tilføyelsen av denne type apparatur tillater en mere intens størkning av blandingen av bestanddeler i kulen idet det ytre allerede er fast ved innløpet til hvirvelsjiktet.

Kulene eller perlene som oppnås ved oppfinnelsensjfremgangs-måte oppviser en regulær form og en diameter mellom 0,1 og 1,5 mm. Mengden aktiv bestanndel som innføres varierer mellom 5 og 95 vekt-# og fortrinnsvis mellom 40 og 60 vekt-#.

Perlene kan bringes til forskjellige farmasøytiske former som

tabletter, gelkapsler og lignende.

Det er videre fordelaktig under deres formgivning å tilføye rislemidler, smøremidler, mineralfyllstoffer (talkum, silisiumdioksyd, aluminiumoksyd) for å unngå elektrostatiske fenomener og videre smaksmidler (sakkarinat, aspartam) under kondisjonering for eksempel til form av pulverposer.

Perlene kan videre, før formulering, omhylles med en filmdannende hud, for eksempel en gastroresistent omhylling på basis spesielt av cellulose- eller akrylharpikser og/eller belegges med en farvet hud.

Oppfinnelsen skal "beskrives nærmere under henvisning til de ledsagende eksempler.

EKSEMPLER

Produktene som går inn i sammensetningen av perlene er antydet i tabell 1.

Tabellen viser:

blandinges sammensetning

driftsbetingelser

det vil si hulldiameter

vibrasjonsfrekvens

dysetemperatur.

Overflatehastighetene for kjøleluften og fluidiserings-nitrogenet er 1,5 til 1,8 m/sek og 0,3 til 1 m/sek.

Prosedyre

Forbindelsene smeltes i en omrørt reaktor og overføres til en eller begge beholdere.

Kjøleluften tilføres i ønsket mengde.

Hvirvelsjiktet settes i gang.

Når utløpstemperaturen for luft er som ønsket tillater ventilene V^ og Vg tilførsel av nitrogen under det valgte trykk og væsken overføres til dysen.

Reguleringen av frekvensen skjer ved hjelp av en generator ved visuelt å observere perlene med et stroboskop (hvis nødvendig blir kjøleluft blåst gjennom et tørrissjikt inn til man oppnår en temperatur på 4 til 12° før innløp i tårnet).

Perlene gjenvinnes ved bunnen av tårnet og de oppviser en tilstrekkelig hårdhet til å kunne bringes til ønsket farmasøytisk form.

Det vedlagte foto viser perler oppnådd ifølge eksempel 9, avstanden mellom to parallelle linjer er 1 mm.

Oppløsningsprøve

Man benytter den apparatur som er beskrevet i ""Pharmacopée Européenne", annen utgave, v 5.4. (1986) og USP XXI (711)1.

Fremgangsmåte ved oppløsningsprilling:

+ prøvemengde 100 mg eller 200 mg ketoprofen,

+ plate med 120 omdreininger pr. minutt,

+ medium: . HC1 0,01 N 1 time

(8,6 ml 36 % HC1 vekt/vekt kvantum satis pr.

10 liter med H20)

. PH 4,5 2 timer

68 g kalium dihydrogenfosfat kvantum satis pr.

10 liter

. PH 6,6 16 timer

sett til x ml IN NaOH til mediet for å oppnå den ønskede pH-verdi:

<*> x = 8 ml for 500 ml med pH 4,5 ;<*> x = 16 ml for 1000 ml med pH 4,5

+ 500 ml av 37°C for priller dosert til 100 mg

1000 ml av 37"C for priller dosert til 200 mg

+ kontinuerlig observasjon ved 260 nm med brønner på 1 mm.

1 %

E = 657 HC10, 01N

1 cm

1 %

E = 661 PH 4,5

1 cm

1 % E = 659 PH 6,6 1 cm

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av perler på basis av en farmasøytisk aktiv bestanddel med et ikke-definert krystalliseringspunkt, karakterisert ved at man i smeltet form blander den aktive bestanddel med et farma-søytisk drøyemiddel som favoriserer størkning av den aktive bestanddel, tvinger den smeltede masse gjennom en dyse som underkastes en vibrasjon og lar de dannede perler falle gjennom et tårn i motstrøm med en gass med efterfølgende oppsamling av de dannede perler ved tårnets bunn.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den valgte aktive bestanddel er 3-benzoyl-2-fenylpropionsyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det farmasøytiske drøyemiddel som favoriserer krystallisering av den aktive bestanddel velges blant fettalkoholer, fettsyrer og deres salter, glycerolestere, hydrogenerte oljer, polyoler, vokser, polyetylenglykoler og deres estere.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 og 3, karakterisert ved at farmasøytiske drøyemiddel er en glycerolester valgt blant glycerolstearat og -behenat.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man tilsetter et krystalliseringsadditiv valgt blant silisium eller titanoksyder, fosfater, karbonater, talkum eller leirer.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man tilsetter en polymer som er oppløselig eller dispergerbar i den smeltede masse og valgt blant cellulosederivater, akryliske harpikser, polyvinylacetater, polyalkylen-, polyacet- eller silikonharpikser.

7 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man tilsetter et overflateaktivt middel.