KR100334687B1 - 경구투여용 발프로산의 미소립자 제제 - Google Patents
경구투여용 발프로산의 미소립자 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 경구투여용 미소립자 제제에 관한 것으로서,
경구투여용 미소립자 제제는 유효성분으로서 발프로산 및, 글리세롤 에스테르, 수소화 오일, 에스테르화 폴리에틸렌 글리콜, 밀납 및 그의 혼합물과 조합한 그의 약학적으로 허용가능한 염중 하나의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 경구투여용 미소립자 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 발프로산(Valproic acid) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나, 특히 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 또는 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토류 금속염을 함유하는 경구투여용 미소립자 제제에 관한 것이다.
발프로산 나트륨(sodium valproate)은 투여단위당 500㎎을 함유하는 정제의 형태로 현재 널리 시판되는 항간질성 약물이다.
장용 코팅 또는 프로그램-방출식 코팅된 상기 정제들은 거의 상기 이유로 널리 이용된다.
그 결과, 상기 정제들은 보통 특히 아동 또는 삼키는데 어려움을 겪는 사람들, 예를 들어 노인들에게 불리할 것이다.
상기 타입의 환자에 대해 그들의 상태 또는 그들의 조건에 더 적합하고 유용한 투여형태를 가지는 것이 바람직하다.
게다가 발프로산 나트륨은 보다 불쾌하며, 맛이 더 쓰다. 여러 방법을 사용하여 상기 맛을 감추어서 구강으로 복용하는 시럽형태 또는 용액과 같이 아동들에게 적합한 투여형태에 있어서 상기 단점을 고려할 필요가 있다는 것을 입증할 것이다.
그러나 시럽과 같은 투여형태는 유효성분의 위내성 및 지속성 방출과 같은 경우로 인해 아동들에게 이롭지 않다.
게다가 측정된 체중(㎏)의 아동 용량학인, 아동의 중량에 대한 유효성분의 복용량 조절은 소아과학에 있어서 부가적인 한계점을 나타낸다.
몇년전, 등장한 새로운 제제 투여론은 상기 요구조건중 일부를 만족시킬 수 있다. 그것은 미소립자로 조성된 미세 세몰리나로 구성되며, 상기 미소립자내에서 유효성분은 대부분 격리막으로 덮여 있다. 반고형 음식, 예를 들어 퓨레, 설탕조림과일 또는 요구르트 한 스푼위에 분무되는 상기 미세 세몰리나는 그대로 투여된다.
그러나 소위 미소립자 제제형태는 유효성분의 지속적인 방출에 적합하지 않다. 이는 같은 질량에 대해 상기 구에 의해 생기는 표면적은 그의 직경이 더 작아질수록 증가할 것이며, 결과적으로 상기 미소립자는 더 빨리 용해할 것이기 때문이다.
상기 단점을 극복하기 위해, 소망하는 지연된 방출을 가능하게 하는 적당한 코팅을 갖는 구를 제공하는 것이 일반적으로 추천될 것이다.
미소립자 제제를 산업상 코팅할 수 있는 반면에, 여기에는 부착되는 다량의 중합체가 필요하므로 길어진다.
보통 “프릴(prill)”로 알려진 상기 미소립자를 제조하는 여러 방법은 공지되어 있으며, 여러 유효성분으로 실험되어 왔다.
발프로산에 적용되는 것들 중 하나는 “Drug Development and Industrial Pharmacy”, 21(7), pp. 793-807 (1995)에 기재되어 있다.
상기 방법에 따라, 용융형태의 백색 밀납, 발프로산 및 계면활성제로 조성된 혼합물은 밀납의 용융온도 이상의 온도에서 유지되면서 pH=4.5 수성 매질내에서 교반된다. 냉각시, 분산에 의해 형성된 구형 입자는 미소립자로서 응고한다.
그러나, 특정농도의 사용되는 계면활성제, 즉 에톡시화 또는 비에톡시화 폴리소르베이트의 혼합물을 갖는 상기 미소립자내 발프로산의 평균농도는 17를 초과하지 않는다.
미소립자 제제를 제조하는 다른 기술은 프릴링(prilling) 기술에 기초한다.
특히 DE 2,725,924에 기재되어 있는 상기 기술에 따라, 녹는점이 120℃ 이하인 부형제가 용융되며, 용융되거나 분산된 유효성분은 거기에 가해질 수 있으며, 그후 용융된 분산물은 분출물을 파열시키고, 구형 소적(droplet)을 형성시키는 진동노즐을 통해 통과되며, 이는 낙하할 때 미소립자로서 냉각한다.
상기 방법은 EP 438,350에 기술되어 있는 바와 같이 부형제내에 용융되는 비한정된 결정화점을 갖는 제제 성분에 적용되어 왔다. 상기 부형제는 예를 들어 스테아릴 알코올과 같은 지방산 알코올, 스테아르산과 같은 지방산, 글리세롤 에스테르, 수소화 오일, 지방산 염, 폴리올, 밀납, 폴리옥시에틸렌 글리콜 또는 에스테르화 폴리옥시에틸렌일 수 있다. 게다가 스테아르산은 부형제로서 예시되어 있다.
그러나 상기 문헌에는 케토프로펜, 지방산 및 그의 염의 특정 경우, 글리세롤 에스테르, 수소화 오일, 밀납 또는 에스테르화 폴리옥시에틸렌이 단독으로 사용될 수 있다는 것이 명시되어 있다.
다른 제제 성분도 또한 프릴링 기술로 실험되어 왔다.
따라서, 유효성분으로서 테오필린을 함유하는 미소립자의 제조에 관한 시험은 Gattefosse 회사의 “Technical Bulletin”, No. 83, pp. 33-47 (1990)에 보고되어 있으며, 선택된 방법으로 부형제의 특징을 고려하여 매트릭스 부형제로서 선택적으로 포화 폴리글리코라이스드(polyglycolysed) 글리세리드(Gelucire(상표명) 50-13)를 첨가하면서 스테아르산/백색 밀납 또는 카르나우바 밀납/글리세릴 스테아레이트(Precirol(상표명) WL 2155)와 같은 조합물을 사용한다.
그러나 상기 공보는, 테오필린 미소립자의 형성에 사용되는 소위 밀납 혼합물이 얻어지는 균질성의 문제가 기록되어 있었다.
본 발명의 명세서에서, 발프로산 나트륨에 상기 기술을 적용하는 시도를 했다. 그러나, 스테아르산 유도체로 구성된 매트릭스로 출발하여 실시된 첫번째 실험은 프릴링되는 혼합물내에 발프로산 나트륨의 결정화 및 미소립자 제조에 부적합한 점성도를 포함하는 여러 문제를 보여주었다.
상기 단점은 특히 스테아릴 알코올/Gelucire(상표명) 50-13/발프로산 나트륨의 68/2/30 중량부 혼합물을 사용하는동안 나타났다.
게다가 상기 성분의 접촉에 의해 일어난 침전이 표시되기 때문에 부형제로서 발프로산 나트륨 및 스테아르산을 사용한 시험은 고도의 불화합성을 나타냈다.
프릴링 기술에 의해 미소립자 제제를 제조하기 위해 당 분야에 보통 사용된 매트릭스 부형제를 발프로산 나트륨으로 전치시키기에 결과적으로 혼동된다.
게다가 당분야에 결실없는 시험이 보고되어 있는 반면에, 본 발명의 명세서에는 어떤 유효성분 제제가 사용되건 프릴링 방법에 사용될 수 있는 표준 부형제는 존재하지 않는다는 사실이 설득력있게 기재되어 있다.
그 결과, 소아과 및 노인병학에 동시에 용이하게 사용되는 발프로산나트륨에 대한 투여형태의 발달로 인해 상기 유효성분의 불쾌한 맛을 감출 수 있고, 더할나위없는 이익을 남기는 지속형-방출 프로필을 가진다.
유효성분으로서 발프로산 나트륨 또는 발프로산의 다른 약학적으로 허용가능한 염 및 발프로산 그 자체를 적당하게 선택된 매트릭스 부형제와 조합하여 함유하는 미소립자를 투여형태로서 사용함으로써 상기 보고된 단점을 피할 수 있다는 사실을 알았다.
대개의 경우에, 상기 미소립자는 상기 목적을 위한 특정 코팅없이도 유효성분의 지속형 방출에 적합하게 제조되었다.
따라서, 본 발명의 제1 주제는 유효성분으로서 발프로산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나, 가령 나트륨 염의 혼합물을 글리세롤 에스테르, 수소화 오일, 에스테르화 폴리에틸렌 글리콜, 밀납 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 매트릭스 부형제와 조합하여 함유하는 미소립자 제제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 발프로산 및 상기 산의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물을 매트릭스 부형제와 조합하여 함유하는 미소립자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 본 발명에 따른 미소립자를 함유하는 경구투여용 제제 형태에 관한 것이다.
본 명세서, 즉 상세한 설명 및 특허청구의 범위에서, “유효성분”이라는 용어는 본 발명의 본문에서 사용된 발프로산 및 상기 산의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물을 지시할 것이다.
본 발명의 미소립자는 상기 언급된 프릴링 방법에 따라 얻어질 수 있으며, 이 방법은:
- 매트릭스내에 상기 유효성분을 용해시키기 위해, 발프로산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 용융형태로 매트릭스 부형제에 가하고, 맑은 유액이 얻어질때까지 상기 얻어진 혼합물을 계속 교반하고,
- 상기에서 얻어진 맑은 형태의 혼합물을 진동이 가해지는 노즐을 통해 통과시키고, 그럼으로써 노즐의 출구에서 소적(droplet)이 형성되며, 차가운 기체, 보통 냉각공기가 역류방향으로 이동하는 탑(tower)내로 중력에 의해 운반되며,
- 탑의 바닥에 미소립자를 수집하는 것으로 구성되어 있다.
필요하다면, 유동화 베드가 상기 프릴링 탑에 가해질 수 있으며, 상기 베드는 아직 완전히 고형화되지 않은 미소립자가 끊임없이 유동화되도록 할 수 있게 한다.
실제로, 프릴링에 사용된 혼합물은 매트릭스 부형제를 그의 용융온도로 가열하고, 그후 덩어리가 완전히 용융될 때 발프로산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 가하고, 맑은 유액이 얻어질때까지 조합 혼합물을 교반하면서 계속 유지함으로써 얻어질 수 있다.
또한, 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염을 발프로산 자체에 가하고, 조합 혼합물을 용융된 매트릭스 부형제에 각각 주입함으로써 상기 혼합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 미소립자는 유효성분으로서 발프로산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나의 혼합물을 함유한다.
상기 염은 일반적으로 알칼리 금속염, 바람직하게 나트륨 염, 또는 알칼리토류 금속염, 가령 칼슘염 또는 마그네슘염이다.
바람직하게, 독점적으로는 아니지만 발프로산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중 하나의 적어도 5중량, 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염 또는 발프로산의 많아도 95중량로 각각 조성된 혼합물을 사용한다.
특히, 유효성분은 발프로산 15중량내지 60중량및 그의 약학적으로 허용가능한 염 40중량내지 85중량의 혼합물로 조성된다.
발프로산 25중량내지 35중량및 그의 염 65중량내지 75중량를 함유하는 혼합물은 본 발명의 목적에 특히 바람직한 혼합물이다.
일반적으로, 약학적 성분 및 매트릭스 부형제에 의해 형성된 조성물의 점도는 미소립자 제제를 제조하는데 적합한 프릴링 방법을 사용하는데 있어서의 제한요소이다.
본 경우에 있어서, 그리고 상기이유로 인해, 본 발명의 미소립자는 상기 기술된 바와 같이 유효성분 35중량%이하, 바람직하게 30중량% 내지 35중량%를 함유할 것이다.
대신에, 미소립자를 제조하기 위해 매트릭스 물질의 충분한 점도를 유지하기 위해 35중량% 이상의 유효성분의 중량부 농도는 매트릭스 물질의 고온을 요한다는 것을 지적했다. 게다가 35중량% 이상의 유효성분 농도는 매트릭스 부형제내 매트릭스 물질이 용해되기 어렵게 한다.
글리세롤 에스테르계 여러 부형제들 또는 그들중 하나, 수소화 오일, 에스테르화 폴리에틸렌 글리콜, 또는 밀납으로 조성된 상기 매트릭스 부형제는 그의 녹는점이 50℃ 내지 120℃, 일반적으로 70℃ 내지 90℃가 되도록 선택된다.
상기 매트릭스 부형제는 에톡시화 또는 비에톡시화 폴리소르베이트형 계면활성제와 같은 계면활성제의 추가 분포를 포함하지 않는다.
80℃, 유효성분이 매트릭스 부형제내에 용해되는 온도 및 형성된 미소립자를 양호하게 보존하는데 사용될 수 있는 최대 온도순으로 용융할 수 있는 부형제가 바람직하게 선택된다. 게다가 유효성분을 분해시킬 위험이 있는 완전한 응고를 얻기 위해 지나치게 높은 온도는 미소립자에 대해 지나치게 높은 낙하 높이를 요구한다.
상기 권장된 용융온도 범위를 고려할때, 부형제는 하기로부터 선택될 수 있다:
- 포화 또는 불포화 지방산 글리세리드, 특히 예를 들어 글리세릴 트리베헤네이트(tribehenate), 글리세릴 팔미테이트/스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트 또는 카프릴산/카프르산 글리세리드, 가령 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트와 같은 80개 이하의 탄소원자를 함유하는 글리세리드,
- 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 디에스테르 및 글리세롤 트리에스테르의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르의 혼합물과 같은 포화 폴리글리코라이스드 글리세리드,
- 수소화 피마자유와 같은 수소화 오일,
- 천연 밀납 또는 합성 밀납과 같은 밀납.
예를 들어, 본 발명에 따른 미소립자를 형성할 수 있는 매트릭스 부형제는 하기로부터 선택될 수 있다:- Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르)로 시판되는 글리세릴 트리베헤네이트,- Precirol(상표명) ATO5(글리세롤 에스테르)로 시판되는 글리세릴 팔미테이트/스테아레이트,- Cutina(상표명) HR(밀랍)로 시판되는 수소화 피마자유,- Monomuls(상표명) 90/25(글리세롤 에스테르)로 시판되는 글리세릴 모노스테아레이트,- Myverol(상표명) 18/99(글리세롤 에스테르)로 시판되는 글리세릴 모노올레이트,- Labrafac(상표명) 친유성기(글리세롤 에스테르)로 시판되는 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트,- Gelucire(상표명) 50-02(에스테르화 폴리에틸렌 글리콜) 또는 Labrafil(상표명) 2130CS(에스테르화 폴리에틸렌 글리콜)로 시판되는 포화 폴리글리코라이스드 글리세리드,- Cutina(상표명) BW(밀랍)로 시판되는 천연 밀랍 또는 합성 밀랍,-파라핀.
본 발명의 본문에서 사용되는 부형제는 유효성분의 방출에 바람직한 반응과정에 따라 그리고 그들이 소유하는 친수성, 친유성 (또는 소수성) 또는 친양쪽성을 고려하면서 선택될 것이다.
특히, 그리고 제한하지 않는 방법으로 하기 유형의 부형제의 혼합물은 유효성분을 거의 즉시 방출하기에 적합하다는 사실이 입증되었다:글리세릴 트리베헤네이트(Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르))/계면활성제(Labrafil(상표명) 2130CS(에스테르화 폴리에틸렌 글리콜)),또는 글리세릴 트리베헤네이트(Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르))/글리세릴 모노올레이트(Myverol(상표명) 18/99(글리세롤 에스테르)),또는 합성 밀랍(Cutina(상표명) BW(밀랍))/수소화 피마자유(Cutina(상표명) HR(밀랍))/글리세릴 모노스테아레이트(Monomuls(상표명) 90/25 (글리세롤 에스테르)).실시예에 의해, 실험관내 용해시험은 European Pharmacopoeia Ⅱ in the part General Directions V. 5.4의 연구논문 “Dissolution tests for solid oral forms”, pp. 1-9 (1995)에 기술된 방법에 따라 pH=6.8에서 6시간동안 실시되었다.생성물 Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르) 또는 Precirol(상표명) ATO 5(글리세롤 에스테르)의 55중량% 내지 60중량%, 유효성분(발프로산/발프로산 나트륨) 30중량% 내지 35중량% 및 계면활성제 Labrafil(상표명) 2130CS(에스테르화 폴리에틸렌 글리콜) 10중량% 내지 15중량%로 구성된 미소립자는 상기 목적으로 사용되었다.1시간후, 생성물 Precirol(상표명) ATO 5(글리세롤 에스테르)를 포함하는 배합물의 경우 100% 유효성분 용해율이 기록되었으며, 생성물 Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르)을 포함하는 배합물의 경우 85% 용해율이 기록되었다.마찬가지로 생성물 Cutina(상표명) HR(밀랍)의 20 내지 25중량%, 생성물 Cutina(상표명) BW(밀랍)의 20 내지 25중량%, 생성물 Monomuls(상표명) 90/25(글리세롤 에스테르)의 20 내지 25중량% 및 유효성분(발프로산/발프로산 나트륨) 30 내지 35중량%를 함유하는 미소립자와 같은 조건하에서 실시된 용해시험은 1시간후 100%의 유효성분 용해율을 보였다.게다가 생성물 Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르)의 55 내지 60중량%, 유효성분(발프로산/발프로산 나트륨) 30 내지 35중량% 및 생성물 Myverol(상표명) 18/99(글리세롤 에스테르)의 10중량%로 실시된 유사시험은 또한 즉시 방출 프로필을 나타냈다.상기 시험에 따라, 상기 시험되고 예시화된 배합물중 어느것도 6시간이상 유효성분을 지속적으로 방출하는 프로필을 나타내지 않았다고 결론지을 수 있었다.반대로, 고체 매트릭스 부형제로서 생성물 Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르)을 포함하는 다른 미소립자 배합물은 유효성분의 지연된 방출에 매우 적합하다는 것이 입증되었다.수소화 피마자유(Cutina(상표명) HR(밀랍)), 밀랍, 파라핀, 생성물 Gelucire(상표명) 50-02(에스테르화 폴리에틸렌 글리콜) 또는 생성물 Labrafac(상표명) 친유성기(글리세롤 에스테르)와 같은 특정 소수성 물질을 첨가함으로써 유효성분의 지연된 방출을 강화할 수 있다.실시예에 의해, 생성물 Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르)의 65 내지 70중량%, 유효성분(발프로산/발프로산 나트륨) 30 내지 35중량%를 함유하는 미소립자는 용해시험동안 느린 용해율 프로필을 나타냈다. 생성물 Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르)의 55 내지 60중량%, 생성물 Cutina(상표명) HR(밀랍) 10 내지 15중량%, 밀랍, 파라핀, 생성물 Gelucire(상표명) 50-02(에스테르화 폴리에틸렌 글리콜) 또는 생성물 Labrafac(상표명) 친유성기(글리세롤 에스테르) 및 유효성분 30 내지 35중량%로 구성된 미소립자로부터는 유사한 결과가 나타났다.특히, 하기 배합을 가지는 미소립자는 상기 European Phamacopoeia Ⅱ의 방법, 즉 생성물 Cutina(상표명) HR(밀랍), Cutina(상표명) BW(밀랍), 파라핀, Gelucire(상표명) 50-02(에스테르화 폴리에틸렌 글리콜) 및 Labrafac(상표명) 친유성기(글리세롤 에스테르)에 대응하는 보조제의 방법에 따라 pH=6.8에서 9시간동안 용해시험하였다:
얻어진 용해 프로필은 첨부된 도 1에 나타나 있으며, 여기에서:a) “배합물 1”로 표시한 곡선은 보조제가 생성물 Cutina(상표명) HR(밀랍)인 미소립자로부터 시간함수에 따른 발프로산 음이온의 용해율을 나타내며,b) “배합물 2”로 표시한 곡선은 보조제가 생성물 Cutina(상표명) BW(밀랍)이며, 곡선 “배합물 1”과 유사한 비율을 나타내며,c) “배합물 3”으로 표시한 곡선은 보조제가 파라핀이며, 곡선 “배합물 1”과 유사한 비율을 나타내며,*d) “배합물 4”로 표시한 곡선은 보조제가 생성물 Gelucire(상표명) 50-02(에스테르화 폴리에틸렌 글리콜)이며, 곡선 “배합물 1”과 유사한 비율을 나타내며,e) “배합물 5”로 표시한 곡선은 보조제가 Labrafac(상표명) 친유성기(글리세롤 에스테르)이며, 곡선 “배합물 1”과 유사한 비율을 나타낸다.얻어진 결과는 유효성분에 대한 지연된-방출 반응과정을 보여준다. 상기로부터 파라핀, 수소화 피마자유(Cutina(상표명) HR(밀랍)) 및 합성 밀랍(Cutina(상표명) BW(밀랍))을 함유하는 배합물이 가장 유리한 것으로 나타났다는 것을 유추할 수 있다.
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888(글리세롤 에스테르)보조제발프로산발프로산 나트륨 | 58.37109.6322 |
| 100.00 |
소수성 성분, 즉 발프로산 및 친수성 성분, 즉 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염으로 조성된 본 발명에 사용되는 유효성분으로서, 가장 적합한 매트릭스 부형제는 그들의 소수성 부분에 의해 유효성분의 지연된 방출을 제공하고, 그들의 친수성 부분에 의해 부형제로부터 상기 유효성분의 방출속도를 조절하기 위해 친양쪽성 물질이어야 한다.
전형적으로 소수성 지방산 물질인 천연 밀납 단독으로 형성된 매트릭스 부형제는 지연된 배합물 제제와 전체적으로 호환되는 유효성분의 방출 프로필을 가능하게 한다. 게다가 상기 프로필은 유효성분으로서 발프로산/발프로산 나트륨을 함유하는 공지된 정제로 기록되는 방출프로필과 거의 유사한 것으로 입증되었다.
특히, 용해시험 및 약동학 시험은 하기와 같이 실시되었다:
- 미소립자는 매트릭스 부형제로서 천연 밀납 68.37g 및 유효성분 31.63g, 즉 발프로산 9.63g 및 발프로산 나트륨 22g으로 형성되며, 이하에 “조성 A 미소립자”로 기한다.
그 결과, 유효성분은 발프로산/발프로산 나트륨 30.45중량/69.55중량혼합물에 상응한다.
- 또는, 발프로산/발프로산 나트륨 478㎎, 즉 산 145㎎ 및 염 333㎎으로 배합된 나누어지는 지연된 정제는 부형제로서 특히 메타크릴산으로 구성된다.
상기 상업적 정제의 유효성분은 발프로산/발프로산 나트륨 30.33중량/69.67중량혼합물 또는 발프로산 나트륨으로서 나타내어지는 유효성분 500㎎에 상응한다.
Ⅰ. - 용해율 시험
상기 시험은 상기 방법에 따라 pH=6.8에서 실험관 규모로 실시되었다.
얻어진 용해율 프로필은 도 2에 나타나 있으며;
a) “미소립자”로 표시한 곡선은 상기 조성 A 미소립자로부터 시간함수에 따른 발프로산 음이온의 용해율을 나타내며,
b) “정제”로 표시한 곡선은 상기 나누어지는 지연된 정제로부터 시간함수에 따른 발프로산 음이온의 용해율을 나타낸다.
1시간후에 단지 10의 차이로 나눠지고, 그 차는 적어도 5시간후에 일정해지기 때문에, 얻어진 결과는 조성 A 미소립자의 용해율 프로필이 정제의 용해율 프로필과 밀접하고 닮음꼴이라는 것을 명확하게 보여준다.
Ⅱ. - 약동학 시험
시험은 각 대상이 발프로산 나트륨 500㎎에 대응하는 유효성분(발프로산/발프로산 나트륨)의 투여량을 수용하도록 24명의 건강한 대상 세 시리즈상에 하기를 투여함으로써 실시되었다;
- 물내 조성 A 미소립자
- 요구르트내 조성 A 미소립자
- 상기와 같은 나누어지는 지연된 정제
발프로산 음이온의 혈액 농도, 특히 최대 혈액농도(Cmax) 및 상기 최대농도가 일어나는 투여후 시간(Tmax) 및 투여하고 24시간후의 잔류 혈액 농도는 각 대상에 대해 투여시부터 매시간마다 기록되었다.
얻어진 결과는 도 3에 나타나 있으며;
a) “조성 A/물”로 표시한 곡선은 물내 조성 A 미소립자로 얻어진 평균 혈액농도를 나타내며,
b) “조성 A/요구르트”로 표시한 곡선은 요구르트내 조성 A 미소립자로 얻어진 평균 혈액농도를 나타내며,
c) “정제”로 표시한 곡선은 나누어지는 지연된 정제로 얻어진 평균 혈액농도를 나타낸다.
상기 결과는 조성 A 미소립자의 Cmax가 나누어지는 지연된 정제의 Cmax, 즉 물내 미소립자에 대해 약 16및 요구르트내 미소립자에 대해 약 22보다 약간 크고, 반면에 Tmax값은 정제와 관련해 미소립자에 비해 약간 더 짧은 것으로 입증되었음을 보여준다.
마지막으로 변수의 분석결과는 곡선아래의 영역(AUC)사이에 상당한 차이가 없음을 보여준다.
즉, 상기 시험으로 인해 조성 A 미소립자와 나누어지는 지연된 정제사이의생체이용율에 있어서 상당한 차이가 없다고 결론지을 수 있다.
그 결과, 전체적으로 밀납으로 조성된 매트릭스 부형제와 조합하여 유효성분 30중량% 내지 35중량%를 함유하는 미소립자는 매우 중요한 미소립자를 대표한다.
마찬가지로, 발프로산 나트륨과 같이, 유효성분이 발프로산 25 내지 35중량% 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 65 내지 75중량%로 형성된 상기 종류의 미소립자는 본 발명의 목적에 특히 바람직하다.
회전타원체를 제조하기 위한 다른 기술과는 달리, 프릴링은 크기가 일정한 구를 제조하는데 이로운 소위 단순분산 입자크기분포를 얻을 수 있게 한다. 그 결과, 그들을 함유하는 약물을 투여하는 동안, 환자에 의해 수용되는 상기 미소립자의 양은 일정하게 될 것이다.
본 발명의 미소립자 제제는 그들이 250㎛ 내지 500㎛, 보통 400㎛의 직경을 갖는 일정한 구형을 나타내는 점에서 상기 장점을 가진다.
필요하다면, 상기 미소립자는 예를 들어 위내성 막을 형성하기 위해 피막제로 피막될 수 있다.게다가, 이들은 다양한 제제형태, 단일형태 또는 그렇지 않으면 경구투여용으로 적합한 형태로 포장될 수 있다. 상기 제제형태는 예를 들어 나누어지는 정제를 포함하는 정제, 캡슐 또는 주머니(bag) 또는 단위투여량 투여용 시스템, 특히 투여/계량 병 또는 환자의 중량에 대한 투여량을 조정하기 위해 부피조정가능한 계량스푼이 구비된 용기내에 포장되는 분말일 수 있다.상기가 제제형태로 들어갈때, 미소립자는 유동 보조제 뿐만 아니라, 윤활제, 무기 충진제 가령, 실리카, 탈크 또는 산화 알루미늄, 또는 아스파탐과 같은 감미료를 수용할 수 있다.상기 제제형태는 본 발명에 따른 미소립자의 형태로 유효성분 50 내지 500㎎, 특히 50 내지 250㎎을 투여단위당 포함할 수 있다.하기 실시예는 본 발명을 설명할 것이며, 여기에 제한되지 않는다;
실시예 1 밀납내에 발프로산/발프로산 나트륨을 함유하는 미소립자의 제조하기 방법으로 실시하여 하기 조성을 갖는 미소립자를 제조한다;
백색 밀납 68.424g을 95℃로 열안정적으로 조정된 용융장치의 재킷 용기에 넣고, 생성물이 완전히 용융되는 것을 관찰하면서 밀납을 90℃ 내지 93℃의 온도에서 용융시킨다.
| 중량% | |
| 백색 밀랍발프로산발프로산 나트륨 | 68.4249.57622 |
| 100.00 |
발프로산 9.576g 및 발프로산 나트륨 22.000g을 느리게 교반하면서 90℃로 유지된 용융된 밀납내에 분산시켜서 혼합물이 맑아질때 두개의 성분이 용해된다는 것을 확인한다(결정이 나타나지 않음).
그후 상기 혼합물을 0.5bar의 압력하에서 87℃ 내지 91℃의 온도에서 유지된200㎛ 주입기를 통해 90℃의 온도에서 프릴한다. 25,000 Hz의 빈도로 스트로보스코프(stroboscopic) 측정하에서, 형성된 소적을 구별하기 위해, 장치의 진동빈도 (5.75×103내지 6.70×103Hz)를 조정한다.
차가운 공기의 역류 또는 액체 질소 배쓰에 의해 냉각된 공기에서 낙하(낙하높이: 약 2.5m)하는 동안 냉각에 의해 응고된 미소립자는 장치의 기저에 수집된다. 상기 미소립자는 400㎛의 평균직경을 가진다.
미소립자는 다른 매트릭스 부형제를 사용하지 않고, 하기 배합으로부터 같은 방법으로 제조되었으며, 모두 유효성분의 용해후 맑아진다는 것이 입증되었다(결정이 나타나지 않음);
실시예 2
| 중량% | |
| Cutina(상표명) HR(밀랍)Cutina(상표명) BW(밀랍)발프로산발프로산 나트륨 | 34.18534.1859.6322 |
| 100.00 |
실시예 3
실시예 4
실시예 5
| 중량% | |
| Cutina(상표명) HR(밀랍)Cutina(상표명) BW(밀랍)Monomuls(상표명) 90-25(글리세롤 에스테르)발프로산발프로산 나트륨 | 29.18529.185109.6322 |
| 100.00 |
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888 (글리세롤 에스테르)Labrafil(상표명) 2130 CS (에스테르화 폴리에틸렌 글리콜)발프로산발프로산 나트륨 | 58.37109.6322 |
| 100.00 |
| 중량% | |
| Precirol(상표명) ATO 5 (글리세롤 에스테르)Labrafil(상표명) 2130 CS(에스테르화 폴리에틸렌 글리콜)발프로산발프로산 나트륨 | 58.37109.6322 |
| 100.00 |
실시예 6
| 중량% | |
| Cutina(상표명) HR(밀랍)Cutina(상표명) BW(밀랍)Monomuls(상표명) 90-25 (글리세롤 에스테르)발프로산발프로산 나트륨 | 24.18524.185209.6322 |
| 100.00 |
실시예 7
실시예 8
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888 (글리세롤 에스테르)발프로산발프로산 나트륨 | 68.379.6322 |
| 100.00 |
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888 (글리세롤 에스테르)Cutina(상표명) HR(밀랍)발프로산발프로산 나트륨 | 58.37109.6322 |
| 100.00 |
실시예 9
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888 (글리세롤 에스테르)밀랍발프로산발프로산 나트륨 | 58.37109.6322 |
| 100.00 |
실시예 10
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888 (글리세롤 에스테르)파라핀발프로산발프로산 나트륨 | 58.37109.6322 |
| 100.00 |
실시예 11
실시예 12
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888 (글리세롤 에스테르)Gelucire(상표명) 50-02 (에스테르화 폴리에틸렌 글리콜)발프로산발프로산 나트륨 | 58.37109.6322 |
| 100.00 |
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888 (글리세롤 에스테르)Labrafac(상표명) 친유성기 (글리세롤 에스테르)발프로산발프로산 나트륨 | 58.37109.6322 |
| 100.00 |
실시예 13
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888 (글리세롤 에스테르)Myverol(상표명) 18/99 (글리세롤 에스테르)발프로산발프로산 나트륨 | 58.37109.6322 |
| 100.00 |
실시예 14
| 중량% | |
| Compritol(상표명) 888 (글리세롤 에스테르)밀랍발프로산발프로산 나트륨 | 34.18534.1859.6322 |
| 100.00 |
실시예 15
미소립자를 함유하는 제제형태1) 주머니발프로산 나트륨으로 표시하는 유효성분 250㎎에 상응하는 발프로산/발프로산 나트륨 30.4중량%/69.6중량%로 조성된 유효성분 238.96㎎을 함유하는 경구투여단위를 형성하기 위해, 실시예 1에서 제조된 미소립자 756.7㎎을 주머니에 넣는다.2) 투여/계량 병실시예 1에서 제조된 미소립자 24g, 즉 포장단위당 유효성분 8g을 단위투여량이 투여되는 약 45㎖의 작업부피를 갖는 병에 넣는다.상기 병은 발프로산/발프로산 나트륨 30.4중량%/69.6중량%로 조성된 유효성분 150㎎을 함유하는 약 50의 단위투여량을 투여할 수 있게 한다.
Claims (25)
- 글리세롤 에스테르, 수소화 오일, 에스테르화 폴리에틸렌 글리콜 또는 밀납 및 그의 혼합물에서 선택된 매트릭스 부형제와 조합하여 유효성분으로서 발프로산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염중 하나의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항에 있어서,상기 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염 또는 알칼리토류 금속염인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 알칼리 금속염은 나트륨염인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 알칼리토류 금속염은 칼슘염 또는 마그네슘염인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 유효성분은 발프로산 또는 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염의 5중량%이상으로 조성된 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 유효성분은 발프로산 15중량% 내지 60중량% 및 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염 40중량% 내지 85중량%로 조성된 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 유효성분은 발프로산 25중량% 내지 35중량% 및 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염 65중량% 내지 75중량%로 조성된 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 미소립자는 유효성분의 35중량%이하를 함유하는 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 미소립자는 유효성분 30중량% 내지 35중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,글리세롤 에스테르는 80개 이하의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화 지방산 글리세리드이고, 에스테르화 폴리에틸렌 글리콜은 포화 폴리글리코라이스드 글리세리드인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 10 항에 있어서,상기 포화 폴리글리코라이스드 글리세리드는 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 디에스테르 및 글리세롤 트리에스테르의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르의 혼합물인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,글리세롤 에스테르는 글리세릴 트리베헤네이트, 글리세릴 팔미테이트/스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트 또는 카프릴산/카프르산 글리세리드이고, 수소화 오일은 수소화 피마자유이며, 밀납은 천연 밀납 또는 합성 밀납 또는 파라핀인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,매트릭스 부형제는 천연 밀납인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항에 있어서,매트릭스 부형제의 녹는점은 50℃ 내지 120℃인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 14 항에 있어서,매트릭스 부형제의 녹는점은 70℃ 내지 90℃인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 1 항에 있어서,상기 미소립자는 밀납으로 조성된 매트릭스 부형제와 조합하여 유효성분 30중량% 내지 35중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 16 항에 있어서,상기 유효성분은 발프로산 25중량% 내지 35중량% 및 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염 65중량% 내지 75중량%로 형성된 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- 제 16 항에 있어서,상기 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염인 것을 특징으로 하는 미소립자 제제.
- - 발프로산 및 발프로산의 약학적으로 허용가능한 염이 용융형태로 매트릭스 부형제에 가해지고, 얻은 혼합물은 맑은 유액이 얻어질 때까지 교반하면서 유지되며,- 얻어진 맑은 형태의 혼합물이 진동노즐을 통해 통과됨으로써 소적(droplet)이 노즐의 출구에서 형성되고, 냉각 기체가 역류 방향으로 이동하는 탑으로 중력에 의해 운반되며,- 미소립자가 탑의 기저내에 수집되는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 미소립자 제제의 제조방법.
- 제 1 항에 따른 미소립자를 함유하는 경구투여용 제제형태.
- 제 20 항에 있어서,상기 제제형태는 정제, 캡슐, 또는 주머니(bag) 또는 단위투여량 투여용 시스템내에 포장되는 분말에 상응하는 것을 특징으로 하는 제제형태.
- 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,상기 제제형태는 유동 보조제, 윤활제, 무기 충진제, 감미료, 또는 유동보조제, 윤활제, 무기 충진제 및 감미료를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제형태.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 매팬릭스 부형제가 글먕세롤 에스테르, 에스테르화 폴먕에틸렌 글먕콜, 밀랍 및 그의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미소립자.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 글먕세롤 에스테르가 글먕세릴 팬먕베헤네이팬; 글먕세릴 팔미테이팬/스테아레이팬; 글먕세릴 모노스테아레이팬; 글먕세릴 팬먕카프릴레이팬/카프레이팬; 및 글먕세릴 모노올레에이팬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미소립자.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 에스테르화 폴먕에틸렌 글먕콜이 포화된 폴먕글먕콜먕화 글먕세먕드인 것을 특징으로 하는 미소립자.
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