RU2177315C2 - Фармацевтические микросферические частицы вальпроиновой кислоты для перорального введения - Google Patents

Фармацевтические микросферические частицы вальпроиновой кислоты для перорального введения Download PDF

Info

Publication number
RU2177315C2
RU2177315C2 RU99109087/14A RU99109087A RU2177315C2 RU 2177315 C2 RU2177315 C2 RU 2177315C2 RU 99109087/14 A RU99109087/14 A RU 99109087/14A RU 99109087 A RU99109087 A RU 99109087A RU 2177315 C2 RU2177315 C2 RU 2177315C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical
valproic acid
microspheres according
pharmaceutically acceptable
glyceryl
Prior art date
Application number
RU99109087/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99109087A (ru
Inventor
Кристиан ЛАНГЛУА (FR)
Кристиан Ланглуа
Жан-Ив ЛАНН (FR)
Жан-Ив ЛАНН
Original Assignee
Санофи-Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Синтелябо filed Critical Санофи-Синтелябо
Publication of RU99109087A publication Critical patent/RU99109087A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2177315C2 publication Critical patent/RU2177315C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических микросферических частиц вальпроиновой кислоты для перорального введения. Изобретение заключается в том, что фармацевтические микросферические частицы содержат в качестве действующего начала смесь вальпроиновой кислоты и одной из ее фармацевтически приемлемых солей в сочетании с матричным носителем, выбираемым среди сложных эфиров глицерина, гидрогенизированных масел, этерифицированных полиэтиленгликолей или воска и их смесей. Изобретение обеспечивает получение лекарственной формы вальпроама натрия, которую можно было бы использовать в педиатрии и в терапии взрослых пациентов, способных маскировать неприятный вкус. 3 c. и 19 з.п. ф-лы, 3 ил.

Description

Настоящее изобретение касается новых фармацевтических микросферических частиц для перорального введения.
В частности, изобретение относится к новым фармацевтическим микросферическим частицам для перорального введения, содержащим вальпроиновую кислоту формулы:
Figure 00000002

и одну из ее фармацевтически приемлемых солей, в частности соль щелочного металла, такого как натрий или калий, щелочно- земельного металла, такого как кальций или магний.
Вальпроат натрия представляет собой противоэпилептическое лекарство, широко выпускаемое в продажу в настоящее время в форме таблеток с дозировкой 500 мг на одноразовый прием.
Эти таблетки снабжены защитной оболочкой для защиты тонкого кишечника или для программируемого выделения и по этой причине имеют относительно большой объем.
Вследствие этого такие таблетки обычно доставляют неудобства при приеме, особенно детям или людям, испытывающим трудности с глотанием, например пожилым людам.
Таким образом, для пациентов этого типа желательно располагать такими лекарственными формами, которые были бы лучше приспособлены к их состоянию или к их положению.
Кроме того, вальпроат натрия имеет довольно неприятный горький вкус. Вследствие этого приходится принимать во внимание этот недостаток, когда речь идет о лекарственных формах, предназначенных для детей, например, таких как сироп или раствор для питья, и маскировать этот вкус с помощью различных приемов.
Однако такие лекарственные формы, как сиропы, не позволяют ребенку воспользоваться теми преимуществами, которые дают в некоторых случаях лекарственные формы, обладающие устойчивостью в желудочной среде и пролонгированным выделением активного ингредиента.
С другой стороны, установление дозы активного ингредиента в соответствии с весом ребенка, с учетом детской дозировки на кг массы тела представляет собой дополнительную сложность в педиатрии.
Новая галеновая форма препарата, появившаяся несколько лет назад, позволяет удовлетворить некоторым из этих требований. Она имеет вид мелкой манной крупы, состоящей из микросфер, в которых активный ингредиент практически всегда покрыт изолирующей пленкой. Эту крупу высыпают на ложку с полутвердым продуктом питания, например пюре, компотом, йогуртом, и затем принимают в таком виде.
Однако фармацевтическая форма, называемая микросферой, плохо удовлетворяет требованию пролонгированного выделения активного ингредиента. В самом деле, при равной массе, чем меньше диаметр этих частиц, тем больше будет развитая поверхность этих сфер, и вследствие этого быстрее растворяются эти микросферы.
Чтобы устранить этот недостаток, рекомендуется покрывать эти сферические частицы соответствующим покрытием, обеспечивающим возможность желаемого замедленного выделения.
Нанесение такого покрытия на фармацевтические микросферические частицы хотя и является промышленно осуществимым, однако оно является продолжительным, так как требует использования значительного количества осаждаемого полимера.
Известны различные способы изготовления этих микросфер, иногда называемых "гранулы", которые были применены к разным активным ингредиентам.
Один из них, примененный к вальпроиновой кислоте, был описан в "Drug Development and Industrial Pharmacy", 21(7), стр. 793-807 (1995).
Согласно этому способу, смесь, состоящую из расплавленного белого пчелиного воска, вальпроиновой кислоты и поверхностно-активного вещества, перемешивают в водной среде при pH 4,5, поддерживаемая смесь при температуре, выше температуры плавления воска. При охлаждении сферические частицы, полученные путем диспергирования, отверждаются с образованием микросфер.
Однако средняя концентрация вальпроиновой кислоты в этих микросферах не превышает 17%, причем в этих частицах еще содержится определенное количество используемого поверхностно-активного вещества, в частности смесь этоксилированных или неэтоксилированных полисорбатов.
Другой способ получения фармацевтических микросфер использует метод сталагмопуазии, обычно называемый "приллинг" - гранулирование отверждением капелек распыленных расплавленных солей.
Согласно этому методу, описанному, в частности, в германском патенте 2725924, расплавляют эксципиент, температура плавления которого ниже 120oC, в который добавляют при необходимости растворенный или диспергированный активный ингредиент, затем пропускают эту расплавленную дисперсию через вибрирующую насадку, вызывающую разрыв струи и образование сферических капелек, которые при падении охлаждаются с образованием микросфер.
Этот способ был использован, например, для фармацевтических ингредиентов с неопределенной температурой кристаллизации и расплавленных в эксципиенте, как это описано в европейском патенте ЕР 438350.
Эксципиентом может быть, например, жирный спирт, такой как стеариловый спирт, жирная кислота, такая как стеариновая кислота, сложный эфир глицерина, гидрогенизированное масло, соль жирной кислоты, многоатомный спирт, воск, полиоксиэтиленгликоль, этерифицированный полиэтиленоксид. Кроме того, стеариновая кислота приведена здесь в качестве эксципиента.
Однако в этом способе говорится, что в случае только одного кетопрофена могут быть использованы жирные кислоты и их соли, сложные эфиры глицерина, гидрогенизированные масла, воски, этерифицированные полиэтиленоксиды.
В методе сталагмопуазии были испытаны также и другие фармацевтические ингредиенты. Так, в документе "Bulletin technique" N 83, стр. 33-47 (1990) фирмы Gattefosse сообщается об опытах по изготовлению микросфер, содержащих в качестве активного ингредиента теофиллин, с использованием в качестве матричного эксципиента совокупности таких веществ, как стеариновая кислота/белый воск или карнаубский воск/глицерилстеарат (PRECIROL® WL 2155), с добавлением или без добавления насыщенного полигликолизированного глицерида (GELUCIRE® 50-13) в зависимости от характеристик этих эксципиентов.
Были отмечены при этом проблемы, связанные с однородностью, которые привели, согласно этой публикации, к отказу от вышеупомянутых смесей восков для создания микросфер на основе теофиллина.
В рамках настоящего изобретения были предприняты попытки применить этот метод к вальпроату натрия. Однако первые опыты, осуществленные с использованием матрицы, содержащей стеариновое производное, показали наряду с другими проблемами, что кристаллизация вальпроата натрия в смеси, подвергающейся сталагмопуазии, и вязкость не подходят для изготовления микросфер.
Эти проблемы особенно проявились при использовании смеси стеариловый спирт /продукт GELUCIRE® 50-13/вольпроат натрия с массовым соотношением 68/2/30.
С другой стороны, опыты с использованием вальпроата натрия и стеариновой кислоты в качестве эксципиента показали, что они значительно несовместимы друг с другом, так как отмечается образование осадка при контактировании этих ингредиентов.
Вследствие этого не представлялось возможным перенести на вальпроат натрия матричные эксципиенты, используемые в известном уровне техники для получения фармацевтических микросфер методом сталагмопуазии.
Кроме того, безуспешные опыты, проведенные, с одной стороны, в документах уровней техники, и, с другой стороны, в рамках настоящего изобретения, убедительно показывают, что не найден тип эксципиента, который можно было бы использовать в методе сталагмопуазии, по отношению к любому используемому активному фармацевтическому ингредиенту.
Поэтому решение задачи, заключающейся в разработке лекарственной формы вальпроата натрия, которую можно было бы одновременно легко использовать в педиатрии и в терапии взрослых пациентов, способную маскировать неприятный вкус этого активного ингредиента и имеющую предпочтительно профиль замедленного выделения активного ингредиента, представляется, несомненно, интересным.
Заявитель удивительным образом обнаружил, что можно избежать изложенных выше недостатков, используя в качестве лекарственной формы микросферы, содержащие в качестве активного ингредиента вальпроат натрия или любую другую фармацевтически приемлемую соль вальпроиновой кислоты и саму вальпроиновую кислоту, связанную с соответствующим образом выбранным матричным носителем.
В большинстве случаев эти микросферы проявляют себя приспособленными для пролонгированного выделения активного ингредиента без необходимости снабжать их с этой целью особой защитной оболочкой.
Таким образом, первый объект изобретения касается фармацевтических микросфер, содержащих в качестве действующего начала смесь вальпроиновой кислоты с одной из ее фармацевтически приемлемых солей, например, с натриевой солью, введенной в матричный носитель, выбираемый из сложных эфиров глицерина, гидрогенизированных масел, этерифицированных полиэтиленгликолей, восков и их смесей.
Другой объект изобретения касается способа получения микросфер, содержащих смесь вальпроиновой кислоты и фармацевтически приемлемой соли этой кислоты, ассоциированную с матричным носителем.
Наконец, изобретение относится к фармацевтической форме для перорального приема, содержащей микросферические частицы согласно изобретению.
В настоящем описании, а также в формуле изобретения термин "действующее начало" означает смесь вальпроиновой кислоты и фармацевтически приемлемой соли этой кислоты.
Микросферы согласно изобретению могут быть получены методом сталагмопуазии, упомянутым выше, который заключается в том, что
- добавляют вальпроиновую кислоту и фармацевтически приемлемую соль этой кислоты к расплаву матричного носителя для того, чтобы осуществить растворение этих активных ингредиентов в матрице, и выдерживают полученную смесь при перемешивании до получения прозрачной жидкости,
- пропускают полученную прозрачную смесь через насадку, подвергающуюся вибрации, в результате чего на выходе из насадки образуются капельки, которые увлекаются под действием силы тяжести в колонну, в которой в противотоке циркулирует холодный газ, обычно охлажденный воздух,
- получают микросферические частицы в нижней части колонны.
Если необходимо, можно снабдить эту колонну для сталагмопуазии псевдоожиженным слоем, который позволяет поддерживать в перманентном псевдоожиженном состоянии еще не полностью отвержденные микросферические частицы.
Практически, смесь, используемая в сталагмопуазии, может быть получена путем нагревания матричного носителя до температуры плавления, затем, когда масса полностью расплавится, добавляют вальпроиновую кислоту, а затем фармацевтически приемлемую соль этой кислоты и поддерживают смесь при перемешивании до получения прозрачной жидкости.
В качестве альтернативного варианта можно получить эту смесь, если добавлять отдельно фармацевтически приемлемую соль вальпроиновой кислоты к самой вальпроиновой кислоты, и затем вводить смесь в расплав матричного носителя.
Микросферы согласно изобретению содержат в качестве действующего начала смесь в любых пропорциях вальпроиновой кислоты и одной из ее фармацевтически приемлемых солей.
Этой солью обычно является соль щелочного металла, предпочтительно натриевая соль, или соль щелочно-земельного металла, такая как кальциевая или магниевая соль.
Предпочтительно, но не исключительно, в качестве действующего начала используют смеси, содержащие по меньшей мере 5 мас.% либо вальпроиновой кислоты, либо одной из ее фармацевтически приемлемых солей, остальное представляет собой самое большее 95 мас.% либо фармацевтически приемлемую соль вальпроиновой кислоты или, соответственно, вальпроиновую кислоту.
В частности, действующее начало, представляет собой смеси 15-60 мас.% вальпроиновой кислоты и 40-85 мас.% фармацевтически приемлемой соли этой кислоты.
Смеси, содержащие 25-35 мас.% вальпроиновой кислоты и 65-75 мас.% вышеупомянутой соли, представляют собой смеси, особенно предпочтительные для целей изобретения.
Обычно вязкость композиции, образованной фармацевтическим ингредиентом и матричным эксципиентом, представляет собой ограничивающий фактор для осуществления метода сталагмопуазии, предназначенного для получения фармацевтических микросфер.
В данном случае и по этой причине микросферы согласно изобретению содержат самое большее 35 мас.% действующего начала, описанного выше, предпочтительно - от 30 до 35 мас.%.
В самом деле, отмечают, что массовая концентрация действующего начала свыше 35% будет требовать более высокой температуры для того, чтобы поддержать достаточную вязкость матричной массы, с целью получения микросфер. С другой стороны, концентрация действующего начала больше 35% вызывает трудности с его растворением в матричном носителе.
Этот матричный носитель, который составлен из одного или нескольких эксципиентов класса сложных эфиров глицерина, гидрогенизированных масел, этерифицированных полиэтиленгликолей или восков, выбирают таким образом, чтобы его температура плавления была заключена между 50 и 120oC, обычно - между 70 и 90oC.
В этот матричный носитель не надо дополнительно вводить такие поверхностно-активные агенты, как этоксилированные или неэтоксилированные полисорбаты.
Предпочтительно, выбирают эксципиенты, способные плавиться при температуре порядка 80oC, соответствующей, во-первых, температуре, которая позволяет растворить действующее начало в матричном носителе, а, во-вторых, максимальной температуре, при которой хорошо сохраняются образующиеся микросферы. С другой стороны, слишком высокая температура будет требовать слишком большой высоты падения микросферических частиц для достижения полного отверждения, создавая риск вызвать разложение действующего начала.
Принимая во внимание этот рекомендуемый интервал температур плавления, вышеупомянутые эксципиенты могут быть выбраны из:
- глицеридов жирных кислот, насыщенных или ненасыщенных, в частности, глицеридов, содержащих до 80 атомов углерода, таких как, например, глицерилтрибегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, каприлокаприновые глицериды, такие, как глицерилтрикаприлокапрат;
- насыщенных полигликолизированных глицеридов, таких как смеси сложных моноэфиров, диэфиров и триэфиров глицерина, и сложных моноэфиров и диэфиров полиэтиленгликоля;
- гидрогенизированных масел, таких как гидрогенизированное касторовое масло;
- воска, такого как натуральный пчелиный воск или синтетический пчелиный воск.
В качестве примера, матричные эксципиенты, способные образовывать микросферические частицы согласно изобретению могут быть выбраны среди:
- глицерилтрибегената, поставляемого в продажу под маркой COMPRITOL® 888;
- глицерилпальмитостеарата, поставляемого в продажу под маркой PRECIROL® ATO 5;
- гидрогенизированного касторового масла, поставляемого в продажу под маркой CUTINA® HR;
- глицерилмоностеарата, поставляемого в продажу под маркой MONOMULS® 90/25;
- глицерилмоноолеата, поставляемого в продажу под маркой NYVEROL® 18/99;
- глицерилтрикаприлокапрата, поставляемого в продажу под маркой LABRAFAC® липофильный;
- насыщенных полигликолизированных глицеридов, поставляемых в продажу под марками GELUCIRE® 50-02 или LABRAFIL® 2130 CS;
- натурального пчелиного воска или синтетического пчелиного воска, поставляемого в продажу под маркой CUTINA® BW;
- парафина.
Эксципиенты, используемые согласно изобретению выбирают, кроме того, с учетом их гидрофильной, липофильной (или гидрофобной) или амфифильной природы, и, соответственно, в зависимости от желаемой кинетики выделения действующего начала.
В частности, и не ограничивая объема охраны изобретения, смеси эксципиентов типа:
- или глицерилтрибегенат (COMPRITOL® 888)/поверхностно-активный агент LABRAFIL® 2130 CS;
- или глицерилтрибегенат (COMPRITOL® 888)/глицерилмоноолеат MYVEROL® 18/99;
или синтетический пчелиный воск (CUTINA® BW)/гидрогенизированное касторовое масло (CUTINA® HR)/глицерилмоностеарат (MONOMULS® 90/25);
показали себя подходящими для немедленного освобождения действующего начала.
Для иллюстрации проводят испытания in vitro растворения при pH 6,8 в течение 6 часов по методу, описанному в монографии "Essais de dissolution des formes orales solides" Европейской Фармакопеи II (Pharmacopee Europeenne II) в главе Общие рецепты, том 5.4, стр. 1-9 (1995).
С этой целью используют микросферы, содержащие 55-60 мас.% продукта COMPRITOL® 888 или продукта PRECIROL® ATO 5, 30-35 мас.% действующего начала (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия) и 10-15 мас.% поверхностно-активного агента LABRAFIL® 2130 CS.
Спустя 1 час регистрируют 100% растворенного действующего начала в случае композиции, содержащей продукт PRECIROL® ATO 5, и 85% для композиции, содержащей продукт, COMPRITOL® /888.
Точно также испытания на растворение, проведенные в тех же условиях с микросферами, содержащими 20-25 мас. % продукта CUTINA® HR, 20-25 мас.% продукта, CUTINA® BW, 20-25 масс.% продукта MONOMULS® 90/25 и 30-35 мас.% действующего начала (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия), показали растворение 100% действующего начала после 1 часа.
Кроме того, аналогичное испытание, осуществленное с 55-60 мас.% продукта COMPRITOL® 888, 30-35 мас. % действующего начала (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия) и 10 мас.% продукта MYVEROL® 18/99, выявило равным образом профиль немедленного выделения.
В результате этих испытании можно заключить, что ни одна из испытанных и указанных выше в качестве примеров композиций не обладает замедленным профилем выделения действующего начала на протяжении 6 часов.
Напротив, другие композиции микросфер, использующие продукт COMPRITOL® 888, как единственный матричный эксципиент, показали себя более подходящими к замедленному освобождению действующего начала.
Добавление некоторых гидрофобных веществ, таких как гидрогенизированное касторовое масло (CUTINA® HR), пчелиный воск, парафин, продукт GELUCIRE® 50-02, липофильный продукт LABRAFAC® позволяет, кроме того, усилить различное освобождение действующего начала. В качестве примера микросферические частицы, содержащие 65-70 мас. % продукта
Figure 00000003
888 и 30-35 мас.% действующего начала (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия), при испытаниях растворения проявляют замедленный профиль растворения. Аналогичные результаты были зарегистрированы для микросферических частиц, содержащих 55-60 мас.% продукта COMPRITOL® 888, 10-15 мас.% продукта CUTINA® HR, пчелиный воск, парафин, продукт GELUCIRE® 50-02 или липофильный продукт LABRAFAC® и 30-35 мас.% действующего начала.
В частности, испытаниям растворения при pH 6,8 в течение 9 часов по методу Европейской Фармакопеи II (Pharmacopee Europeenne II), описанному выше, подвергали микросферические частицы следующих составов, а именно, мас.%:
COMPRITOL® 888 - 58,37
Добавки - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего - 100,000
при этом добавки соответствовали продуктам CUTINA® HR, CUTINA® BW, парафин, GELUCIRE® 50-02 и LABRAFAC® липофильный.
Полученные профили растворения представлены в приложении на фигуре 1, на которой:
а) кривая, обозначенная "формула 1", показывает проценты растворения аниона вальпроата в зависимости от времени, начиная с вышеупомянутых микросфер, в которых добавкой является продукт CUTINA® HR;
б) кривая, обозначенная "формула 2", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является продукт CUTINA® BW;
в) кривая, обозначенная "формула 3", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является парафин;
г) кривая, обозначенная "формула 4", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является продукт GELUCIRE® 50-02;
д) кривая, обозначенная "формула 5", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является продукт LABRAFAC® липофильный.
Полученные результаты указывают на замедленную кинетику выделения действующего начала. Можно сделать вывод, что композиции, содержащие парафин, гидрогенизированное касторовое масло (CUTINA® HR) и синтетический пчелиный воск (CUTINA® BW), являются наиболее интересными.
Так как действующее начало, используемое в настоящем изобретении, состоит из гидрофобного компонента, а именно вальпроиновой кислоты и гидрофильного компонента, то есть фармацевтически приемлемой соли этой кислоты, кажется, что наилучшими матричными эксципиентами должны были бы быть амфифильные вещества, чтобы обеспечить за счет их гидрофобной части замедленное выделение действующего начала и за счет гидрофильной части регулирование скорости высвобождения этого действующего начала из эксципиента.
Однако неожиданно было обнаружено, что матричный эксципиент, образованный только из натурального пчелиного воска, типично гидрофобного жирного продукта, позволяет получать замедленный профиль высвобождения действующего начала, прекрасно совместимого с фармацевтическим составом замедленного действия. Кроме того, этот профиль оказался достаточно похожим на профиль высвобождения, регистрируемый с известными таблетками, содержащими в качестве активного ингредиента смесь вальпроиновая кислота/вальпроат натрия.
В частности, были проведены испытания растворения, а также фармакокинетические испытания, исходя из:
- либо микросфер, сформированных из 68,37 г натурального пчелиного воска в качестве матричного носителя, и 31,63 г действующего начала, а именно 9,63 г вальпроиновой кислоты и 22 г вальпроата натрия, называемых ниже "микросферы" композиции А"; соответственно, действующее начало соответствует смеси вальпроиновая кислота/вальпроат натрия 30,45 мас.% / 69,55 мас.%;
- либо расслаиваемой таблетки с замедленным выделением, содержащей 478 мг смеси вальпроиновая кислота/вальпроат натрия, а именно 145 мг кислоты и 333 мг соли, при этом эта таблетка содержит, в частности, полимеры метакриловых кислот в качестве эксципиента.
Активные ингредиенты этой поставляемой в продажу таблетки соответствуют, соответственно, смеси вальпроиновая кислота/вальпроат натрия 30,33 мас.% / 69,67 мас.% или 500 мг активного ингредиента в расчете на вальпроат натрия.
1 - Испытания на растворение
Эти испытания осуществляют in vitro при pH 6,8 по методу, описанному выше. Полученные профили растворения представлены в приложении на фигуре II, на которой:
а) кривая, обозначенная "микросферы", показывает проценты растворения аниона вальпроата в зависимости от времени, исходя из вышеупомянутых микросфер композиции А;
б) кривая, обозначенная "таблетка", показывает проценты растворения аниона вальпроата в зависимости от времени, исходя из вышеупомянутой таблетки с замедленным выделением.
Полученные результаты ясно показывают, что профиль растворения микросфер композиции A близок и по форме подобен профилю растворения таблетки, так как только 10%-ное отклонение отличает их, начиная с первого часа, и это отклонение остается постоянным в течение по меньшей мере 5 часов.
II - Фармакокинетические испытания
Испытания проводят на трех группах из 24 здоровых пациентов, которым вводят:
- микросферы композиции A в воде,
- микросферы композиции A в йогурте,
- расслаиваемые таблетки с замедленным выделением, такие, как указаны выше, таким образом, что каждый пациент получает дозу активного ингредиента (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия), эквивалентную 500 мг в расчете на вальпроат натрия.
У каждого пациента, начиная с момента приема препарата, каждый час регистрируют концентрацию аниона вальпроата в крови и, в частности, максимальную концентрацию (Смакс) в крови, время после приема, за которое достигается эта максимальная концентрация (Тмакс), и остаточную концентрацию в крови через 24 часа после приема.
Полученные результаты представлены в приложении на фигуре III, на которой:
а) кривая, обозначенная "Композиция A/вода", показывает среднюю концентрацию в крови, полученную с микросферами композиции A в воде;
б) кривая, обозначенная "Композиция A/йогурт, показывает среднюю концентрацию в крови, полученную с микросферами композиции A в йогурте;
в) кривая, обозначенная "таблетка", показывает среднюю концентрацию в. крови, полученную с таблеткой с замедленным выделением.
Эти результаты показывают, что Смакс для микросфер композиции A слегка выше максимальной концентрации для расслаиваемой таблетки с замедленным выделением, а именно приблизительно на 16% для микросфер композиции A в воде и приблизительно, на 22% для микросфер в йогурте, в то время, как Тмакс оказалось слегка короче для микросферических частиц по сравнению с таблеткой.
Наконец, результаты дисперсных анализов показывают, что нет значительного различия между площадями под кривыми (AUC).
Другими словами, эти испытания позволяют заключить, что не существует заметного различия в биодоступности между микросферами композиции A и расслаиваемой таблеткой с замедленным выделением.
Следовательно, микросферы, содержащие от 30 до 35% действующего начала в сочетании с матричным носителем, целиком состоящим из пчелиного воска, являются микросферами, представляющими существенный интерес.
Точно также и микросферы этого типа, в которых действующее начало образовано из 25-35% вальпроиновой кислоты и 65-75% фармацевтически приемлемой соли этой кислоты, такой как вальпроат натрия, являются особенно предпочтительными для целей изобретения.
В отличие от других способов получения сфероидов, метод сталагмопуазии позволяет получить гранулометрическое распределение, называемое монодисперсным, преимуществом которого является получение сферических частиц одинакового размера. Таким образом, при приеме медикамента, содержащего их, количество таких микросфер, принимаемых пациентом, будет постоянных.
Фармацевтические микросферы согласно изобретению наделены тем преимуществом, что они имеют такую одинаковую сферическую форму и диаметр, заключенный между 250 мкм и 500 мкм, обычно - порядка 400 мкм.
При необходимости, эти микросферы могут быть покрыты пленкообразующим агентом для того, чтобы образовать, например, пленку, устойчивую в желудке.
Кроме того, они могут быть изготовлены в различных фармацевтических формах, в виде разовых доз или неразовых, подходящих для перорального приема. Такими фармацевтическими формами могут быть, например, таблетка, расслаиваемая или нерасслаиваемая, капсула, желатиновая капсула, порошок, упакованный, например, в пакетик или в распределительную систему, выдающую разовые дозы, в частности, в распределительный флакон/дозатор или емкость, снабженная дозирующей ложкой регулируемого объема, например, для обеспечения соответствия доз весу пациента.
При их формовании в вышеупомянутые микросферы можно вводить агенты, облегчающие истечение, а также смазывающие вещества, минеральные наполнители, такие как диоксиды кремния, тальк, оксид алюминия, или подсластители, такие как аспартам.
Эти фармацевтические формы могут предпочтительно содержать в единице дозы введения от 50 до 500 мг действующего начала в форме микросфер согласно изобретению, в частности, от 50 до 250 мг.
Следующие примеры, не ограничивающие объема охраны изобретения, иллюстрируют изобретение:
Пример I
Получение микросфер вальпроиновая кислота/вальпроат натрия в пчелином воске
Получают микросферы следующего состава, мас.%:
Белый пчелиный воск - 68,424
Вальпроиновая кислота - 9,576
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100,00
действуя следующим образом.
В емкость с двойными стенками термостатируемого устройства для разогрева, настроенного на 95oC, вводят 68,424 г белого пчелиного воска и затем плавят его при температуре от 90 до 93oC, контролируя полное плавление продукта.
В расплавленном воске, поддерживаемом при 90oC, при медленном перемешивании диспергируют затем 9,576 г вальпроиновой кислоты, затем 22,000 г вальпроата натрия и наблюдают за растворением двух ингредиентов, пока смесь на станет прозрачной (никакого появления кристаллов).
Затем приступают к сталагмопуазии смеси при температуре 90oC через инжекторные форсунки диаметром 200 мкм, поддерживаемые при температуре от 87 до 91oC, и под давлением 0,5 бар. При стробоскопическом контроле на частоте 25000 Гц регулируют частоту вибратора устройства (5,75•103 Гц - 6,70•103 Гц) таким образом, чтобы индивидуализировать образующиеся капельки.
Таким образом, в нижней части устройства собирают микросферы, затвердевшие в результате охлаждения во время их падения в воздухе (высота падения: около 2,5 м), охлаждаемом противотоком холодного воздуха или ванной с жидким азотом. Эти микросферы имеют средний диаметр 400 мкм. Тем же самым образом, но используя другие матричные эксципиенты, получают микросферы, исходя из следующих составов, которые после растворения действующего начала оказались совершенно прозрачными (никакого появления кристаллов), мас.%:
Пример 2
CUTINA® HR - 34,185
CUTINA® BW - 34,185
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего - 100,000
Пример 3
CUTINA® HR - 29,185
CUTINA® BW - 29,185
MONOMULS® 90-25 - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 4
COMPRITOL® 888 - 58,37
LABRAFIL® 2130 CS - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 5
PRECIROL® ATO 5 - 58,37
LABRAFIL® 2130 CS - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 6
CUTINA® HR - 24,185
CUTINA® BW - 24,185
MONOMULS® 90-25 - 20
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 7
COMPRITOL® 888 - 68,37
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 8
COMPRITOL® 888 - 58,37
CUTINA® HR - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 9
COMPRITOL® 888 - 58,37
Пчелиный воск - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 10
COMPRITOL® 888 - 58,37
Парафин - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 11
COMPRITOL® 888 - 58,37
GELUCIRE® 50-02 - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 12
COMPRITOL® 888 - 58,37
LABRAFAC® липофильный - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 13
Figure 00000004
888 - 58,37
MYVEROL® 18/99 - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 14
COMPRITOL® 888 - 34,185
Пчелиный воск - 34,185
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 15
Фармацевтические формы, содержащие микросферы
1) Пакетик
В пакетик вводят 756,7 мг микросфер, полученных в примере 1, таким образом, чтобы образовать единичную дозу для перорального приема, содержащую 238,96 мг действующего начала, составленного из вальпроиновой кислоты/вальпроата натрия в соотношении 30,4 мас.% / 69,6 мас.%, что соответствует 250 мг действующего начала в расчете на вальпроат натрия.
2) Распределительный флакон/дозатор
Во флакон с полезным объемом приблизительно 45 мл, дающий возможность распределения разовых доз, вводят 24 г микросфер, полученных в примере 1, или 8 г действующего начала на упаковочную единицу.
Этот флакон позволяет распределить около 50 разовых доз, содержащих 150 мг действующего начала, составленного из вальпроиновой кислоты/вальпроата натрия в соотношении 30,4 мас.% / 69,6 мас.%.

Claims (22)

1. Фармацевтические микросферы, отличающиеся тем, что они содержат в качестве действующего начала, смесь вальпроиновой кислоты и одной из ее фармацевтически приемлемых солей в сочетании с матричным носителем, выбираемым среди сложных эфиров глицерина, гидрогенезированных масел, этерифицированных полиэтиленгликолей или восков и их смесей.
2. Фармацевтические микросферы по п.1, отличающиеся тем, что фармацевтически приемлемой солью является соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла.
3. Фармацевтические микросферы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что солью щелочного металла является натриевая соль.
4. Фармацевтические микросферы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что солью щелочно-земельного металла является кальциевая или магниевая соль.
5. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что смесь вальпроиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемой соли состоит из по меньшей мере 5 мас.% вальпроиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, а остаток состоит из самое большее 95 мас.% фармацевтически приемлемой соли вальпроиновой кислоты или, соответственно, из самое большее 95 мас.% вальпроиновой кислоты.
6. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что действующее начало образовано смесью 15-60 мас.% вальпроиновой кислоты и 40-85 мас.% фармацевтически приемлемой соли этой кислоты.
7. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-6, отличающиеся тем, что действующее начало образовано смесью 25-35 мас.% вальпроиновой кислоты и 65-75 мас.% фармацевтически приемлемой соли этой кислоты.
8. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-7, отличающиеся тем, что они содержат самое большее 35 мас.% действующего начала.
9. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-8, отличающиеся тем, что они содержат 30-35 мас.% действующего начала.
10. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-9, отличающиеся тем, что сложные эфиры глицерина представляют собой глицериды жирной кислоты, насыщенные или ненасыщенные, содержащие до 80 атомов углерода, этерифицированные полиэтиленгликоли представляют собой насыщенные полигликолизированные глицериды.
11. Фармацевтические микросферы по п.10, отличающиеся тем, что насыщенные полигликолизированные глицериды представляют собой смеси сложных моноэфиров, диэфиров и триэфиров глицерина и сложных моноэфиров и диэфиров полиэтиленгликоля.
12. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-11, отличающиеся тем, что сложный эфир глицерина представляет собой глицерилтрибегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, каприлокаприновые глицериды, гидрогенизированное масло, представляет собой гидрогенизированное касторовое масло, воск представляет собой натуральный пчелиный воск, или синтетический пчелиный воск, или парафин.
13. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-12, отличающиеся тем, что матричный носитель представляет собой натуральный пчелиный воск.
14. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-13, отличающиеся тем, что температура плавления матричного носителя составляет 50-120oС.
15. Фармацевтические микросферы по п.14, отличающиеся тем, что температура плавления матричного носителя составляет 70-90oС.
16. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-15, отличающиеся тем, что они содержат 30-35% действующего начала в сочетании с матричным носителем, состоящим из пчелиного воска.
17. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-9, отличающиеся тем, что матричный носитель выбирают из глицерилтрибегената, глицерилпальмитостеарата, гидрогенезированного касторового масла, глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата, глицерилтрикаприлокапрата, насыщенных полигликолизованных глицеридов, натурального пчелиного воска, синтетического пчелиного воска и парафина.
18. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-9, отличающиеся тем, что матричный носитель состоит из глицерилтрибегената и парафина.
19. Способ получения фармацевтических микросфер по одному из пп.1-18, отличающийся тем, что к расплаву матричного носителя добавляют вальпроиновую кислоту и фармацевтически приемлемую соль этой кислоты и перемешивают полученную смесь до получения прозрачной жидкости, полученную смесь в форме прозрачной жидкости пропускают через сопло, подвергающееся вибрации, с образованием на выходе из сопла капелек, которые под действием силы тяжести увлекаются в колонну, в которой в противотоке циркулирует холодный газ, и в нижней части колонны собирают полученные микросферы.
20. Фармацевтическая форма для перорального введения, отличающаяся тем, что она содержит микросферы по одному из пп.1-18.
21. Фармацевтическая форма по п.20, отличающаяся тем, что она представлена в виде таблетки, капсулы, желатиновой капсулы или порошка, упакованного в пакетик или в распределительную систему, выдающую разовые дозы.
22. Фармацевтическая форма по п.20 или 21, отличающееся тем, что она содержит агенты, облегчающие истечение, смазывающие вещества, минеральные наполнители и/или подсластители.
RU99109087/14A 1996-10-07 1997-10-03 Фармацевтические микросферические частицы вальпроиновой кислоты для перорального введения RU2177315C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9612201 1996-10-07
FR9612201A FR2754177B1 (fr) 1996-10-07 1996-10-07 Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99109087A RU99109087A (ru) 2001-03-27
RU2177315C2 true RU2177315C2 (ru) 2001-12-27

Family

ID=9496427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99109087/14A RU2177315C2 (ru) 1996-10-07 1997-10-03 Фармацевтические микросферические частицы вальпроиновой кислоты для перорального введения

Country Status (40)

Country Link
US (3) US20020001598A1 (ru)
EP (1) EP0956010B1 (ru)
JP (1) JP3523270B2 (ru)
KR (1) KR100334687B1 (ru)
CN (1) CN100367945C (ru)
AR (1) AR013613A1 (ru)
AT (1) ATE216228T1 (ru)
AU (1) AU731235B2 (ru)
BR (1) BR9712268A (ru)
CA (1) CA2267096C (ru)
CO (1) CO4900080A1 (ru)
CZ (1) CZ288876B6 (ru)
DE (1) DE69712100T2 (ru)
DK (1) DK0956010T3 (ru)
DZ (1) DZ2316A1 (ru)
EE (1) EE03744B1 (ru)
EG (1) EG24070A (ru)
ES (1) ES2174293T3 (ru)
FR (1) FR2754177B1 (ru)
HK (1) HK1021939A1 (ru)
HR (1) HRP970537B1 (ru)
HU (1) HU225103B1 (ru)
ID (1) ID24596A (ru)
IL (1) IL128745A (ru)
IS (1) IS1985B (ru)
ME (1) ME00664B (ru)
MY (1) MY120521A (ru)
NO (1) NO325723B1 (ru)
NZ (1) NZ334399A (ru)
PL (1) PL190105B1 (ru)
PT (1) PT956010E (ru)
RS (1) RS49602B (ru)
RU (1) RU2177315C2 (ru)
SI (1) SI0956010T1 (ru)
SK (1) SK282113B6 (ru)
TR (1) TR199900789T2 (ru)
TW (1) TW508251B (ru)
UY (1) UY24738A1 (ru)
WO (1) WO1998015268A1 (ru)
ZA (1) ZA978954B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2449771C2 (ru) * 2004-06-09 2012-05-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Устройство и способ фармацевтического производства

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE300285T1 (de) 1999-06-07 2005-08-15 Altana Pharma Ag Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor
AU2003289782A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-09 The University Of British Columbia Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof
KR20070100686A (ko) * 2004-09-07 2007-10-11 오르펀 메디칼, 인크. 개선된 ghb 조성물
US9149433B2 (en) * 2004-11-30 2015-10-06 Basf Corporation Method for formation of micro-prilled polymers
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
CN101543631B (zh) * 2008-03-28 2012-01-11 沈阳兴齐制药有限公司 含蜂蜡的微球基质、含有它的药物组合物及其用途
CN102421428B (zh) * 2009-05-12 2014-01-29 株式会社爱茉莉太平洋 用于防止脱发或促进毛发生长的组合物
NZ720512A (en) * 2013-11-13 2018-01-26 Tillotts Pharma Ag Multi-particulate drug delivery system
CN104013596A (zh) * 2014-05-16 2014-09-03 安士制药(中山)有限公司 一种丙戊酸软胶囊及其制备方法
CN105456217A (zh) * 2014-08-27 2016-04-06 捷思英达医药技术(上海)有限公司 一种双丙戊酸钠缓释剂组合物及其制备方法
WO2019039346A1 (ja) 2017-08-24 2019-02-28 三井化学株式会社 電池用非水電解液及びリチウム二次電池
JPWO2019039345A1 (ja) 2017-08-24 2020-03-26 三井化学株式会社 リチウム二次電池及び非水電解液
FR3087445B1 (fr) * 2018-10-19 2021-12-17 Soc Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Composition lipidique pour l'encapsulation d'une substance active et permettant le controle de la vitesse de liberation de ladite substance active
CN111012753A (zh) * 2020-01-07 2020-04-17 仁和堂药业有限公司 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法
CN112274499A (zh) * 2020-11-16 2021-01-29 仁和堂药业有限公司 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2293974A1 (fr) * 1973-03-02 1976-07-09 Kaltenbach Roger Procede et dispositif pour la granulation reguliere de divers produits
US5212326A (en) * 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IL72381A (en) * 1983-07-20 1988-03-31 Sanofi Sa Pharmaceutical composition based on valproic acid
US5185159A (en) * 1983-07-20 1993-02-09 Sanofi Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it
US4913906B1 (en) * 1985-02-28 2000-06-06 Yissum Res Dev Co Controlled release dosage form of valproic acid
JP2893191B2 (ja) * 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
TW209174B (ru) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ES2073301T3 (es) * 1991-05-20 1995-08-01 Marion Laboratories Inc Composicion multi-capa de liberacion controlada.
FR2682677A1 (fr) * 1991-10-17 1993-04-23 Sanofi Elf Complexe forme de l'acide propyl-2 pentene-2 ouique (e) et de son sel de sodium, sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
US6287598B1 (en) * 1993-05-28 2001-09-11 Alza Corporation Method for providing sustained antiepileptic therapy
US5690959A (en) * 1993-05-29 1997-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical thermal infusion process
AUPN969796A0 (en) * 1996-05-07 1996-05-30 F.H. Faulding & Co. Limited Taste masked liquid suspensions
US5916910A (en) * 1997-06-04 1999-06-29 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
UA80393C2 (ru) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2449771C2 (ru) * 2004-06-09 2012-05-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Устройство и способ фармацевтического производства

Also Published As

Publication number Publication date
IL128745A0 (en) 2000-01-31
US8535721B2 (en) 2013-09-17
ME00664B (me) 2007-06-04
ZA978954B (en) 1999-04-07
KR20000048828A (ko) 2000-07-25
JP3523270B2 (ja) 2004-04-26
WO1998015268A1 (fr) 1998-04-16
ID24596A (id) 2000-07-27
CN100367945C (zh) 2008-02-13
FR2754177A1 (fr) 1998-04-10
HK1021939A1 (en) 2000-07-21
CZ288876B6 (cs) 2001-09-12
SK36499A3 (en) 2000-12-11
BR9712268A (pt) 1999-08-31
NZ334399A (en) 2000-05-26
CA2267096A1 (fr) 1998-04-16
US20060263437A1 (en) 2006-11-23
RS49602B (sr) 2007-06-04
PL190105B1 (pl) 2005-10-31
EE03744B1 (et) 2002-06-17
AU731235B2 (en) 2001-03-29
EE9900140A (et) 1999-12-15
DE69712100D1 (de) 2002-05-23
TW508251B (en) 2002-11-01
SK282113B6 (sk) 2001-11-06
ES2174293T3 (es) 2002-11-01
EP0956010B1 (fr) 2002-04-17
IL128745A (en) 2004-05-12
HUP9903855A3 (en) 2000-06-28
US20020001598A1 (en) 2002-01-03
PT956010E (pt) 2002-08-30
SI0956010T1 (en) 2002-10-31
HUP9903855A2 (hu) 2000-05-28
IS4996A (is) 1999-03-11
DZ2316A1 (fr) 2002-12-28
EG24070A (en) 2008-05-11
US20030157177A1 (en) 2003-08-21
IS1985B (is) 2005-02-15
CZ121199A3 (cs) 1999-08-11
UY24738A1 (es) 2001-05-31
KR100334687B1 (ko) 2002-04-27
NO991613L (no) 1999-04-06
HRP970537A2 (en) 1998-08-31
HRP970537B1 (en) 2002-08-31
AR013613A1 (es) 2001-01-10
CA2267096C (fr) 2003-09-16
FR2754177B1 (fr) 1999-08-06
CN1232391A (zh) 1999-10-20
HU225103B1 (en) 2006-06-28
ATE216228T1 (de) 2002-05-15
MY120521A (en) 2005-11-30
NO325723B1 (no) 2008-07-07
YU17899A (sh) 2000-03-21
JP2000504038A (ja) 2000-04-04
TR199900789T2 (xx) 1999-07-21
AU4560297A (en) 1998-05-05
NO991613D0 (no) 1999-04-06
DE69712100T2 (de) 2002-11-28
PL332249A1 (en) 1999-08-30
CO4900080A1 (es) 2000-03-27
DK0956010T3 (da) 2002-08-12
EP0956010A1 (fr) 1999-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2177315C2 (ru) Фармацевтические микросферические частицы вальпроиновой кислоты для перорального введения
CA2274773C (en) Aqueous therapeutic agents of ibuprofen
TWI478713B (zh) 以菲索特芬那定(fexofenadine)為主之組合物及其製備方法
TW200529803A (en) Extrusion process for forming chemically stable drug multiparticulates
PL206413B1 (pl) Sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej, proszek zawierający substancję czynną oraz jego zastosowanie
CA2895534A1 (en) Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
JP2012158610A (ja) 医薬組成物
RU2331410C2 (ru) Способ получения фармацевтических мультичастиц
Kállai-Szabó et al. Microparticles and multi-unit systems for advanced drug delivery
JP2014516961A (ja) 多粒子医薬組成物
JP6903430B2 (ja) 徐放性製剤
CA2516448A1 (en) Method for preparation of an agglomerate using melt agglomeration
WO2022006200A1 (en) Dietary composition and method
JP3837062B2 (ja) 難溶性薬物を含有する複合粒固形製剤
MXPA99003039A (en) Pharmaceutical microspheres of valproic acid for oral administration
Hongyi A Study of Paraffin Wax as Drug Carrier in Spray Congealing
JP2528946B2 (ja) 薬剤送達用組成物
CN115212173A (zh) 一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner