RU2177315C2 - Фармацевтические микросферические частицы вальпроиновой кислоты для перорального введения - Google Patents
Фармацевтические микросферические частицы вальпроиновой кислоты для перорального введения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2177315C2 RU2177315C2 RU99109087/14A RU99109087A RU2177315C2 RU 2177315 C2 RU2177315 C2 RU 2177315C2 RU 99109087/14 A RU99109087/14 A RU 99109087/14A RU 99109087 A RU99109087 A RU 99109087A RU 2177315 C2 RU2177315 C2 RU 2177315C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- valproic acid
- microspheres according
- pharmaceutically acceptable
- glyceryl
- Prior art date
Links
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 239000002245 particle Substances 0.000 title abstract description 18
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012764 mineral filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 41
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000013575 mashed potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических микросферических частиц вальпроиновой кислоты для перорального введения. Изобретение заключается в том, что фармацевтические микросферические частицы содержат в качестве действующего начала смесь вальпроиновой кислоты и одной из ее фармацевтически приемлемых солей в сочетании с матричным носителем, выбираемым среди сложных эфиров глицерина, гидрогенизированных масел, этерифицированных полиэтиленгликолей или воска и их смесей. Изобретение обеспечивает получение лекарственной формы вальпроама натрия, которую можно было бы использовать в педиатрии и в терапии взрослых пациентов, способных маскировать неприятный вкус. 3 c. и 19 з.п. ф-лы, 3 ил.
Description
Настоящее изобретение касается новых фармацевтических микросферических частиц для перорального введения.
В частности, изобретение относится к новым фармацевтическим микросферическим частицам для перорального введения, содержащим вальпроиновую кислоту формулы:
и одну из ее фармацевтически приемлемых солей, в частности соль щелочного металла, такого как натрий или калий, щелочно- земельного металла, такого как кальций или магний.
и одну из ее фармацевтически приемлемых солей, в частности соль щелочного металла, такого как натрий или калий, щелочно- земельного металла, такого как кальций или магний.
Вальпроат натрия представляет собой противоэпилептическое лекарство, широко выпускаемое в продажу в настоящее время в форме таблеток с дозировкой 500 мг на одноразовый прием.
Эти таблетки снабжены защитной оболочкой для защиты тонкого кишечника или для программируемого выделения и по этой причине имеют относительно большой объем.
Вследствие этого такие таблетки обычно доставляют неудобства при приеме, особенно детям или людям, испытывающим трудности с глотанием, например пожилым людам.
Таким образом, для пациентов этого типа желательно располагать такими лекарственными формами, которые были бы лучше приспособлены к их состоянию или к их положению.
Кроме того, вальпроат натрия имеет довольно неприятный горький вкус. Вследствие этого приходится принимать во внимание этот недостаток, когда речь идет о лекарственных формах, предназначенных для детей, например, таких как сироп или раствор для питья, и маскировать этот вкус с помощью различных приемов.
Однако такие лекарственные формы, как сиропы, не позволяют ребенку воспользоваться теми преимуществами, которые дают в некоторых случаях лекарственные формы, обладающие устойчивостью в желудочной среде и пролонгированным выделением активного ингредиента.
С другой стороны, установление дозы активного ингредиента в соответствии с весом ребенка, с учетом детской дозировки на кг массы тела представляет собой дополнительную сложность в педиатрии.
Новая галеновая форма препарата, появившаяся несколько лет назад, позволяет удовлетворить некоторым из этих требований. Она имеет вид мелкой манной крупы, состоящей из микросфер, в которых активный ингредиент практически всегда покрыт изолирующей пленкой. Эту крупу высыпают на ложку с полутвердым продуктом питания, например пюре, компотом, йогуртом, и затем принимают в таком виде.
Однако фармацевтическая форма, называемая микросферой, плохо удовлетворяет требованию пролонгированного выделения активного ингредиента. В самом деле, при равной массе, чем меньше диаметр этих частиц, тем больше будет развитая поверхность этих сфер, и вследствие этого быстрее растворяются эти микросферы.
Чтобы устранить этот недостаток, рекомендуется покрывать эти сферические частицы соответствующим покрытием, обеспечивающим возможность желаемого замедленного выделения.
Нанесение такого покрытия на фармацевтические микросферические частицы хотя и является промышленно осуществимым, однако оно является продолжительным, так как требует использования значительного количества осаждаемого полимера.
Известны различные способы изготовления этих микросфер, иногда называемых "гранулы", которые были применены к разным активным ингредиентам.
Один из них, примененный к вальпроиновой кислоте, был описан в "Drug Development and Industrial Pharmacy", 21(7), стр. 793-807 (1995).
Согласно этому способу, смесь, состоящую из расплавленного белого пчелиного воска, вальпроиновой кислоты и поверхностно-активного вещества, перемешивают в водной среде при pH 4,5, поддерживаемая смесь при температуре, выше температуры плавления воска. При охлаждении сферические частицы, полученные путем диспергирования, отверждаются с образованием микросфер.
Однако средняя концентрация вальпроиновой кислоты в этих микросферах не превышает 17%, причем в этих частицах еще содержится определенное количество используемого поверхностно-активного вещества, в частности смесь этоксилированных или неэтоксилированных полисорбатов.
Другой способ получения фармацевтических микросфер использует метод сталагмопуазии, обычно называемый "приллинг" - гранулирование отверждением капелек распыленных расплавленных солей.
Согласно этому методу, описанному, в частности, в германском патенте 2725924, расплавляют эксципиент, температура плавления которого ниже 120oC, в который добавляют при необходимости растворенный или диспергированный активный ингредиент, затем пропускают эту расплавленную дисперсию через вибрирующую насадку, вызывающую разрыв струи и образование сферических капелек, которые при падении охлаждаются с образованием микросфер.
Этот способ был использован, например, для фармацевтических ингредиентов с неопределенной температурой кристаллизации и расплавленных в эксципиенте, как это описано в европейском патенте ЕР 438350.
Эксципиентом может быть, например, жирный спирт, такой как стеариловый спирт, жирная кислота, такая как стеариновая кислота, сложный эфир глицерина, гидрогенизированное масло, соль жирной кислоты, многоатомный спирт, воск, полиоксиэтиленгликоль, этерифицированный полиэтиленоксид. Кроме того, стеариновая кислота приведена здесь в качестве эксципиента.
Однако в этом способе говорится, что в случае только одного кетопрофена могут быть использованы жирные кислоты и их соли, сложные эфиры глицерина, гидрогенизированные масла, воски, этерифицированные полиэтиленоксиды.
В методе сталагмопуазии были испытаны также и другие фармацевтические ингредиенты. Так, в документе "Bulletin technique" N 83, стр. 33-47 (1990) фирмы Gattefosse сообщается об опытах по изготовлению микросфер, содержащих в качестве активного ингредиента теофиллин, с использованием в качестве матричного эксципиента совокупности таких веществ, как стеариновая кислота/белый воск или карнаубский воск/глицерилстеарат (PRECIROL® WL 2155), с добавлением или без добавления насыщенного полигликолизированного глицерида (GELUCIRE® 50-13) в зависимости от характеристик этих эксципиентов.
Были отмечены при этом проблемы, связанные с однородностью, которые привели, согласно этой публикации, к отказу от вышеупомянутых смесей восков для создания микросфер на основе теофиллина.
В рамках настоящего изобретения были предприняты попытки применить этот метод к вальпроату натрия. Однако первые опыты, осуществленные с использованием матрицы, содержащей стеариновое производное, показали наряду с другими проблемами, что кристаллизация вальпроата натрия в смеси, подвергающейся сталагмопуазии, и вязкость не подходят для изготовления микросфер.
Эти проблемы особенно проявились при использовании смеси стеариловый спирт /продукт GELUCIRE® 50-13/вольпроат натрия с массовым соотношением 68/2/30.
С другой стороны, опыты с использованием вальпроата натрия и стеариновой кислоты в качестве эксципиента показали, что они значительно несовместимы друг с другом, так как отмечается образование осадка при контактировании этих ингредиентов.
Вследствие этого не представлялось возможным перенести на вальпроат натрия матричные эксципиенты, используемые в известном уровне техники для получения фармацевтических микросфер методом сталагмопуазии.
Кроме того, безуспешные опыты, проведенные, с одной стороны, в документах уровней техники, и, с другой стороны, в рамках настоящего изобретения, убедительно показывают, что не найден тип эксципиента, который можно было бы использовать в методе сталагмопуазии, по отношению к любому используемому активному фармацевтическому ингредиенту.
Поэтому решение задачи, заключающейся в разработке лекарственной формы вальпроата натрия, которую можно было бы одновременно легко использовать в педиатрии и в терапии взрослых пациентов, способную маскировать неприятный вкус этого активного ингредиента и имеющую предпочтительно профиль замедленного выделения активного ингредиента, представляется, несомненно, интересным.
Заявитель удивительным образом обнаружил, что можно избежать изложенных выше недостатков, используя в качестве лекарственной формы микросферы, содержащие в качестве активного ингредиента вальпроат натрия или любую другую фармацевтически приемлемую соль вальпроиновой кислоты и саму вальпроиновую кислоту, связанную с соответствующим образом выбранным матричным носителем.
В большинстве случаев эти микросферы проявляют себя приспособленными для пролонгированного выделения активного ингредиента без необходимости снабжать их с этой целью особой защитной оболочкой.
Таким образом, первый объект изобретения касается фармацевтических микросфер, содержащих в качестве действующего начала смесь вальпроиновой кислоты с одной из ее фармацевтически приемлемых солей, например, с натриевой солью, введенной в матричный носитель, выбираемый из сложных эфиров глицерина, гидрогенизированных масел, этерифицированных полиэтиленгликолей, восков и их смесей.
Другой объект изобретения касается способа получения микросфер, содержащих смесь вальпроиновой кислоты и фармацевтически приемлемой соли этой кислоты, ассоциированную с матричным носителем.
Наконец, изобретение относится к фармацевтической форме для перорального приема, содержащей микросферические частицы согласно изобретению.
В настоящем описании, а также в формуле изобретения термин "действующее начало" означает смесь вальпроиновой кислоты и фармацевтически приемлемой соли этой кислоты.
Микросферы согласно изобретению могут быть получены методом сталагмопуазии, упомянутым выше, который заключается в том, что
- добавляют вальпроиновую кислоту и фармацевтически приемлемую соль этой кислоты к расплаву матричного носителя для того, чтобы осуществить растворение этих активных ингредиентов в матрице, и выдерживают полученную смесь при перемешивании до получения прозрачной жидкости,
- пропускают полученную прозрачную смесь через насадку, подвергающуюся вибрации, в результате чего на выходе из насадки образуются капельки, которые увлекаются под действием силы тяжести в колонну, в которой в противотоке циркулирует холодный газ, обычно охлажденный воздух,
- получают микросферические частицы в нижней части колонны.
- добавляют вальпроиновую кислоту и фармацевтически приемлемую соль этой кислоты к расплаву матричного носителя для того, чтобы осуществить растворение этих активных ингредиентов в матрице, и выдерживают полученную смесь при перемешивании до получения прозрачной жидкости,
- пропускают полученную прозрачную смесь через насадку, подвергающуюся вибрации, в результате чего на выходе из насадки образуются капельки, которые увлекаются под действием силы тяжести в колонну, в которой в противотоке циркулирует холодный газ, обычно охлажденный воздух,
- получают микросферические частицы в нижней части колонны.
Если необходимо, можно снабдить эту колонну для сталагмопуазии псевдоожиженным слоем, который позволяет поддерживать в перманентном псевдоожиженном состоянии еще не полностью отвержденные микросферические частицы.
Практически, смесь, используемая в сталагмопуазии, может быть получена путем нагревания матричного носителя до температуры плавления, затем, когда масса полностью расплавится, добавляют вальпроиновую кислоту, а затем фармацевтически приемлемую соль этой кислоты и поддерживают смесь при перемешивании до получения прозрачной жидкости.
В качестве альтернативного варианта можно получить эту смесь, если добавлять отдельно фармацевтически приемлемую соль вальпроиновой кислоты к самой вальпроиновой кислоты, и затем вводить смесь в расплав матричного носителя.
Микросферы согласно изобретению содержат в качестве действующего начала смесь в любых пропорциях вальпроиновой кислоты и одной из ее фармацевтически приемлемых солей.
Этой солью обычно является соль щелочного металла, предпочтительно натриевая соль, или соль щелочно-земельного металла, такая как кальциевая или магниевая соль.
Предпочтительно, но не исключительно, в качестве действующего начала используют смеси, содержащие по меньшей мере 5 мас.% либо вальпроиновой кислоты, либо одной из ее фармацевтически приемлемых солей, остальное представляет собой самое большее 95 мас.% либо фармацевтически приемлемую соль вальпроиновой кислоты или, соответственно, вальпроиновую кислоту.
В частности, действующее начало, представляет собой смеси 15-60 мас.% вальпроиновой кислоты и 40-85 мас.% фармацевтически приемлемой соли этой кислоты.
Смеси, содержащие 25-35 мас.% вальпроиновой кислоты и 65-75 мас.% вышеупомянутой соли, представляют собой смеси, особенно предпочтительные для целей изобретения.
Обычно вязкость композиции, образованной фармацевтическим ингредиентом и матричным эксципиентом, представляет собой ограничивающий фактор для осуществления метода сталагмопуазии, предназначенного для получения фармацевтических микросфер.
В данном случае и по этой причине микросферы согласно изобретению содержат самое большее 35 мас.% действующего начала, описанного выше, предпочтительно - от 30 до 35 мас.%.
В самом деле, отмечают, что массовая концентрация действующего начала свыше 35% будет требовать более высокой температуры для того, чтобы поддержать достаточную вязкость матричной массы, с целью получения микросфер. С другой стороны, концентрация действующего начала больше 35% вызывает трудности с его растворением в матричном носителе.
Этот матричный носитель, который составлен из одного или нескольких эксципиентов класса сложных эфиров глицерина, гидрогенизированных масел, этерифицированных полиэтиленгликолей или восков, выбирают таким образом, чтобы его температура плавления была заключена между 50 и 120oC, обычно - между 70 и 90oC.
В этот матричный носитель не надо дополнительно вводить такие поверхностно-активные агенты, как этоксилированные или неэтоксилированные полисорбаты.
Предпочтительно, выбирают эксципиенты, способные плавиться при температуре порядка 80oC, соответствующей, во-первых, температуре, которая позволяет растворить действующее начало в матричном носителе, а, во-вторых, максимальной температуре, при которой хорошо сохраняются образующиеся микросферы. С другой стороны, слишком высокая температура будет требовать слишком большой высоты падения микросферических частиц для достижения полного отверждения, создавая риск вызвать разложение действующего начала.
Принимая во внимание этот рекомендуемый интервал температур плавления, вышеупомянутые эксципиенты могут быть выбраны из:
- глицеридов жирных кислот, насыщенных или ненасыщенных, в частности, глицеридов, содержащих до 80 атомов углерода, таких как, например, глицерилтрибегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, каприлокаприновые глицериды, такие, как глицерилтрикаприлокапрат;
- насыщенных полигликолизированных глицеридов, таких как смеси сложных моноэфиров, диэфиров и триэфиров глицерина, и сложных моноэфиров и диэфиров полиэтиленгликоля;
- гидрогенизированных масел, таких как гидрогенизированное касторовое масло;
- воска, такого как натуральный пчелиный воск или синтетический пчелиный воск.
- глицеридов жирных кислот, насыщенных или ненасыщенных, в частности, глицеридов, содержащих до 80 атомов углерода, таких как, например, глицерилтрибегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, каприлокаприновые глицериды, такие, как глицерилтрикаприлокапрат;
- насыщенных полигликолизированных глицеридов, таких как смеси сложных моноэфиров, диэфиров и триэфиров глицерина, и сложных моноэфиров и диэфиров полиэтиленгликоля;
- гидрогенизированных масел, таких как гидрогенизированное касторовое масло;
- воска, такого как натуральный пчелиный воск или синтетический пчелиный воск.
В качестве примера, матричные эксципиенты, способные образовывать микросферические частицы согласно изобретению могут быть выбраны среди:
- глицерилтрибегената, поставляемого в продажу под маркой COMPRITOL® 888;
- глицерилпальмитостеарата, поставляемого в продажу под маркой PRECIROL® ATO 5;
- гидрогенизированного касторового масла, поставляемого в продажу под маркой CUTINA® HR;
- глицерилмоностеарата, поставляемого в продажу под маркой MONOMULS® 90/25;
- глицерилмоноолеата, поставляемого в продажу под маркой NYVEROL® 18/99;
- глицерилтрикаприлокапрата, поставляемого в продажу под маркой LABRAFAC® липофильный;
- насыщенных полигликолизированных глицеридов, поставляемых в продажу под марками GELUCIRE® 50-02 или LABRAFIL® 2130 CS;
- натурального пчелиного воска или синтетического пчелиного воска, поставляемого в продажу под маркой CUTINA® BW;
- парафина.
- глицерилтрибегената, поставляемого в продажу под маркой COMPRITOL® 888;
- глицерилпальмитостеарата, поставляемого в продажу под маркой PRECIROL® ATO 5;
- гидрогенизированного касторового масла, поставляемого в продажу под маркой CUTINA® HR;
- глицерилмоностеарата, поставляемого в продажу под маркой MONOMULS® 90/25;
- глицерилмоноолеата, поставляемого в продажу под маркой NYVEROL® 18/99;
- глицерилтрикаприлокапрата, поставляемого в продажу под маркой LABRAFAC® липофильный;
- насыщенных полигликолизированных глицеридов, поставляемых в продажу под марками GELUCIRE® 50-02 или LABRAFIL® 2130 CS;
- натурального пчелиного воска или синтетического пчелиного воска, поставляемого в продажу под маркой CUTINA® BW;
- парафина.
Эксципиенты, используемые согласно изобретению выбирают, кроме того, с учетом их гидрофильной, липофильной (или гидрофобной) или амфифильной природы, и, соответственно, в зависимости от желаемой кинетики выделения действующего начала.
В частности, и не ограничивая объема охраны изобретения, смеси эксципиентов типа:
- или глицерилтрибегенат (COMPRITOL® 888)/поверхностно-активный агент LABRAFIL® 2130 CS;
- или глицерилтрибегенат (COMPRITOL® 888)/глицерилмоноолеат MYVEROL® 18/99;
или синтетический пчелиный воск (CUTINA® BW)/гидрогенизированное касторовое масло (CUTINA® HR)/глицерилмоностеарат (MONOMULS® 90/25);
показали себя подходящими для немедленного освобождения действующего начала.
- или глицерилтрибегенат (COMPRITOL® 888)/поверхностно-активный агент LABRAFIL® 2130 CS;
- или глицерилтрибегенат (COMPRITOL® 888)/глицерилмоноолеат MYVEROL® 18/99;
или синтетический пчелиный воск (CUTINA® BW)/гидрогенизированное касторовое масло (CUTINA® HR)/глицерилмоностеарат (MONOMULS® 90/25);
показали себя подходящими для немедленного освобождения действующего начала.
Для иллюстрации проводят испытания in vitro растворения при pH 6,8 в течение 6 часов по методу, описанному в монографии "Essais de dissolution des formes orales solides" Европейской Фармакопеи II (Pharmacopee Europeenne II) в главе Общие рецепты, том 5.4, стр. 1-9 (1995).
С этой целью используют микросферы, содержащие 55-60 мас.% продукта COMPRITOL® 888 или продукта PRECIROL® ATO 5, 30-35 мас.% действующего начала (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия) и 10-15 мас.% поверхностно-активного агента LABRAFIL® 2130 CS.
Спустя 1 час регистрируют 100% растворенного действующего начала в случае композиции, содержащей продукт PRECIROL® ATO 5, и 85% для композиции, содержащей продукт, COMPRITOL® /888.
Точно также испытания на растворение, проведенные в тех же условиях с микросферами, содержащими 20-25 мас. % продукта CUTINA® HR, 20-25 мас.% продукта, CUTINA® BW, 20-25 масс.% продукта MONOMULS® 90/25 и 30-35 мас.% действующего начала (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия), показали растворение 100% действующего начала после 1 часа.
Кроме того, аналогичное испытание, осуществленное с 55-60 мас.% продукта COMPRITOL® 888, 30-35 мас. % действующего начала (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия) и 10 мас.% продукта MYVEROL® 18/99, выявило равным образом профиль немедленного выделения.
В результате этих испытании можно заключить, что ни одна из испытанных и указанных выше в качестве примеров композиций не обладает замедленным профилем выделения действующего начала на протяжении 6 часов.
Напротив, другие композиции микросфер, использующие продукт COMPRITOL® 888, как единственный матричный эксципиент, показали себя более подходящими к замедленному освобождению действующего начала.
Добавление некоторых гидрофобных веществ, таких как гидрогенизированное касторовое масло (CUTINA® HR), пчелиный воск, парафин, продукт GELUCIRE® 50-02, липофильный продукт LABRAFAC® позволяет, кроме того, усилить различное освобождение действующего начала. В качестве примера микросферические частицы, содержащие 65-70 мас. % продукта 
888 и 30-35 мас.% действующего начала (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия), при испытаниях растворения проявляют замедленный профиль растворения. Аналогичные результаты были зарегистрированы для микросферических частиц, содержащих 55-60 мас.% продукта COMPRITOL® 888, 10-15 мас.% продукта CUTINA® HR, пчелиный воск, парафин, продукт GELUCIRE® 50-02 или липофильный продукт LABRAFAC® и 30-35 мас.% действующего начала.
В частности, испытаниям растворения при pH 6,8 в течение 9 часов по методу Европейской Фармакопеи II (Pharmacopee Europeenne II), описанному выше, подвергали микросферические частицы следующих составов, а именно, мас.%:
COMPRITOL® 888 - 58,37
Добавки - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего - 100,000
при этом добавки соответствовали продуктам CUTINA® HR, CUTINA® BW, парафин, GELUCIRE® 50-02 и LABRAFAC® липофильный.
COMPRITOL® 888 - 58,37
Добавки - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего - 100,000
при этом добавки соответствовали продуктам CUTINA® HR, CUTINA® BW, парафин, GELUCIRE® 50-02 и LABRAFAC® липофильный.
Полученные профили растворения представлены в приложении на фигуре 1, на которой:
а) кривая, обозначенная "формула 1", показывает проценты растворения аниона вальпроата в зависимости от времени, начиная с вышеупомянутых микросфер, в которых добавкой является продукт CUTINA® HR;
б) кривая, обозначенная "формула 2", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является продукт CUTINA® BW;
в) кривая, обозначенная "формула 3", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является парафин;
г) кривая, обозначенная "формула 4", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является продукт GELUCIRE® 50-02;
д) кривая, обозначенная "формула 5", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является продукт LABRAFAC® липофильный.
а) кривая, обозначенная "формула 1", показывает проценты растворения аниона вальпроата в зависимости от времени, начиная с вышеупомянутых микросфер, в которых добавкой является продукт CUTINA® HR;
б) кривая, обозначенная "формула 2", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является продукт CUTINA® BW;
в) кривая, обозначенная "формула 3", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является парафин;
г) кривая, обозначенная "формула 4", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является продукт GELUCIRE® 50-02;
д) кривая, обозначенная "формула 5", показывает проценты, аналогичные кривой "формула 1", когда добавкой является продукт LABRAFAC® липофильный.
Полученные результаты указывают на замедленную кинетику выделения действующего начала. Можно сделать вывод, что композиции, содержащие парафин, гидрогенизированное касторовое масло (CUTINA® HR) и синтетический пчелиный воск (CUTINA® BW), являются наиболее интересными.
Так как действующее начало, используемое в настоящем изобретении, состоит из гидрофобного компонента, а именно вальпроиновой кислоты и гидрофильного компонента, то есть фармацевтически приемлемой соли этой кислоты, кажется, что наилучшими матричными эксципиентами должны были бы быть амфифильные вещества, чтобы обеспечить за счет их гидрофобной части замедленное выделение действующего начала и за счет гидрофильной части регулирование скорости высвобождения этого действующего начала из эксципиента.
Однако неожиданно было обнаружено, что матричный эксципиент, образованный только из натурального пчелиного воска, типично гидрофобного жирного продукта, позволяет получать замедленный профиль высвобождения действующего начала, прекрасно совместимого с фармацевтическим составом замедленного действия. Кроме того, этот профиль оказался достаточно похожим на профиль высвобождения, регистрируемый с известными таблетками, содержащими в качестве активного ингредиента смесь вальпроиновая кислота/вальпроат натрия.
В частности, были проведены испытания растворения, а также фармакокинетические испытания, исходя из:
- либо микросфер, сформированных из 68,37 г натурального пчелиного воска в качестве матричного носителя, и 31,63 г действующего начала, а именно 9,63 г вальпроиновой кислоты и 22 г вальпроата натрия, называемых ниже "микросферы" композиции А"; соответственно, действующее начало соответствует смеси вальпроиновая кислота/вальпроат натрия 30,45 мас.% / 69,55 мас.%;
- либо расслаиваемой таблетки с замедленным выделением, содержащей 478 мг смеси вальпроиновая кислота/вальпроат натрия, а именно 145 мг кислоты и 333 мг соли, при этом эта таблетка содержит, в частности, полимеры метакриловых кислот в качестве эксципиента.
- либо микросфер, сформированных из 68,37 г натурального пчелиного воска в качестве матричного носителя, и 31,63 г действующего начала, а именно 9,63 г вальпроиновой кислоты и 22 г вальпроата натрия, называемых ниже "микросферы" композиции А"; соответственно, действующее начало соответствует смеси вальпроиновая кислота/вальпроат натрия 30,45 мас.% / 69,55 мас.%;
- либо расслаиваемой таблетки с замедленным выделением, содержащей 478 мг смеси вальпроиновая кислота/вальпроат натрия, а именно 145 мг кислоты и 333 мг соли, при этом эта таблетка содержит, в частности, полимеры метакриловых кислот в качестве эксципиента.
Активные ингредиенты этой поставляемой в продажу таблетки соответствуют, соответственно, смеси вальпроиновая кислота/вальпроат натрия 30,33 мас.% / 69,67 мас.% или 500 мг активного ингредиента в расчете на вальпроат натрия.
1 - Испытания на растворение
Эти испытания осуществляют in vitro при pH 6,8 по методу, описанному выше. Полученные профили растворения представлены в приложении на фигуре II, на которой:
а) кривая, обозначенная "микросферы", показывает проценты растворения аниона вальпроата в зависимости от времени, исходя из вышеупомянутых микросфер композиции А;
б) кривая, обозначенная "таблетка", показывает проценты растворения аниона вальпроата в зависимости от времени, исходя из вышеупомянутой таблетки с замедленным выделением.
Эти испытания осуществляют in vitro при pH 6,8 по методу, описанному выше. Полученные профили растворения представлены в приложении на фигуре II, на которой:
а) кривая, обозначенная "микросферы", показывает проценты растворения аниона вальпроата в зависимости от времени, исходя из вышеупомянутых микросфер композиции А;
б) кривая, обозначенная "таблетка", показывает проценты растворения аниона вальпроата в зависимости от времени, исходя из вышеупомянутой таблетки с замедленным выделением.
Полученные результаты ясно показывают, что профиль растворения микросфер композиции A близок и по форме подобен профилю растворения таблетки, так как только 10%-ное отклонение отличает их, начиная с первого часа, и это отклонение остается постоянным в течение по меньшей мере 5 часов.
II - Фармакокинетические испытания
Испытания проводят на трех группах из 24 здоровых пациентов, которым вводят:
- микросферы композиции A в воде,
- микросферы композиции A в йогурте,
- расслаиваемые таблетки с замедленным выделением, такие, как указаны выше, таким образом, что каждый пациент получает дозу активного ингредиента (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия), эквивалентную 500 мг в расчете на вальпроат натрия.
Испытания проводят на трех группах из 24 здоровых пациентов, которым вводят:
- микросферы композиции A в воде,
- микросферы композиции A в йогурте,
- расслаиваемые таблетки с замедленным выделением, такие, как указаны выше, таким образом, что каждый пациент получает дозу активного ингредиента (вальпроиновая кислота/вальпроат натрия), эквивалентную 500 мг в расчете на вальпроат натрия.
У каждого пациента, начиная с момента приема препарата, каждый час регистрируют концентрацию аниона вальпроата в крови и, в частности, максимальную концентрацию (Смакс) в крови, время после приема, за которое достигается эта максимальная концентрация (Тмакс), и остаточную концентрацию в крови через 24 часа после приема.
Полученные результаты представлены в приложении на фигуре III, на которой:
а) кривая, обозначенная "Композиция A/вода", показывает среднюю концентрацию в крови, полученную с микросферами композиции A в воде;
б) кривая, обозначенная "Композиция A/йогурт, показывает среднюю концентрацию в крови, полученную с микросферами композиции A в йогурте;
в) кривая, обозначенная "таблетка", показывает среднюю концентрацию в. крови, полученную с таблеткой с замедленным выделением.
а) кривая, обозначенная "Композиция A/вода", показывает среднюю концентрацию в крови, полученную с микросферами композиции A в воде;
б) кривая, обозначенная "Композиция A/йогурт, показывает среднюю концентрацию в крови, полученную с микросферами композиции A в йогурте;
в) кривая, обозначенная "таблетка", показывает среднюю концентрацию в. крови, полученную с таблеткой с замедленным выделением.
Эти результаты показывают, что Смакс для микросфер композиции A слегка выше максимальной концентрации для расслаиваемой таблетки с замедленным выделением, а именно приблизительно на 16% для микросфер композиции A в воде и приблизительно, на 22% для микросфер в йогурте, в то время, как Тмакс оказалось слегка короче для микросферических частиц по сравнению с таблеткой.
Наконец, результаты дисперсных анализов показывают, что нет значительного различия между площадями под кривыми (AUC).
Другими словами, эти испытания позволяют заключить, что не существует заметного различия в биодоступности между микросферами композиции A и расслаиваемой таблеткой с замедленным выделением.
Следовательно, микросферы, содержащие от 30 до 35% действующего начала в сочетании с матричным носителем, целиком состоящим из пчелиного воска, являются микросферами, представляющими существенный интерес.
Точно также и микросферы этого типа, в которых действующее начало образовано из 25-35% вальпроиновой кислоты и 65-75% фармацевтически приемлемой соли этой кислоты, такой как вальпроат натрия, являются особенно предпочтительными для целей изобретения.
В отличие от других способов получения сфероидов, метод сталагмопуазии позволяет получить гранулометрическое распределение, называемое монодисперсным, преимуществом которого является получение сферических частиц одинакового размера. Таким образом, при приеме медикамента, содержащего их, количество таких микросфер, принимаемых пациентом, будет постоянных.
Фармацевтические микросферы согласно изобретению наделены тем преимуществом, что они имеют такую одинаковую сферическую форму и диаметр, заключенный между 250 мкм и 500 мкм, обычно - порядка 400 мкм.
При необходимости, эти микросферы могут быть покрыты пленкообразующим агентом для того, чтобы образовать, например, пленку, устойчивую в желудке.
Кроме того, они могут быть изготовлены в различных фармацевтических формах, в виде разовых доз или неразовых, подходящих для перорального приема. Такими фармацевтическими формами могут быть, например, таблетка, расслаиваемая или нерасслаиваемая, капсула, желатиновая капсула, порошок, упакованный, например, в пакетик или в распределительную систему, выдающую разовые дозы, в частности, в распределительный флакон/дозатор или емкость, снабженная дозирующей ложкой регулируемого объема, например, для обеспечения соответствия доз весу пациента.
При их формовании в вышеупомянутые микросферы можно вводить агенты, облегчающие истечение, а также смазывающие вещества, минеральные наполнители, такие как диоксиды кремния, тальк, оксид алюминия, или подсластители, такие как аспартам.
Эти фармацевтические формы могут предпочтительно содержать в единице дозы введения от 50 до 500 мг действующего начала в форме микросфер согласно изобретению, в частности, от 50 до 250 мг.
Следующие примеры, не ограничивающие объема охраны изобретения, иллюстрируют изобретение:
Пример I
Получение микросфер вальпроиновая кислота/вальпроат натрия в пчелином воске
Получают микросферы следующего состава, мас.%:
Белый пчелиный воск - 68,424
Вальпроиновая кислота - 9,576
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100,00
действуя следующим образом.
Пример I
Получение микросфер вальпроиновая кислота/вальпроат натрия в пчелином воске
Получают микросферы следующего состава, мас.%:
Белый пчелиный воск - 68,424
Вальпроиновая кислота - 9,576
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100,00
действуя следующим образом.
В емкость с двойными стенками термостатируемого устройства для разогрева, настроенного на 95oC, вводят 68,424 г белого пчелиного воска и затем плавят его при температуре от 90 до 93oC, контролируя полное плавление продукта.
В расплавленном воске, поддерживаемом при 90oC, при медленном перемешивании диспергируют затем 9,576 г вальпроиновой кислоты, затем 22,000 г вальпроата натрия и наблюдают за растворением двух ингредиентов, пока смесь на станет прозрачной (никакого появления кристаллов).
Затем приступают к сталагмопуазии смеси при температуре 90oC через инжекторные форсунки диаметром 200 мкм, поддерживаемые при температуре от 87 до 91oC, и под давлением 0,5 бар. При стробоскопическом контроле на частоте 25000 Гц регулируют частоту вибратора устройства (5,75•103 Гц - 6,70•103 Гц) таким образом, чтобы индивидуализировать образующиеся капельки.
Таким образом, в нижней части устройства собирают микросферы, затвердевшие в результате охлаждения во время их падения в воздухе (высота падения: около 2,5 м), охлаждаемом противотоком холодного воздуха или ванной с жидким азотом. Эти микросферы имеют средний диаметр 400 мкм. Тем же самым образом, но используя другие матричные эксципиенты, получают микросферы, исходя из следующих составов, которые после растворения действующего начала оказались совершенно прозрачными (никакого появления кристаллов), мас.%:
Пример 2
CUTINA® HR - 34,185
CUTINA® BW - 34,185
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего - 100,000
Пример 3
CUTINA® HR - 29,185
CUTINA® BW - 29,185
MONOMULS® 90-25 - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 4
COMPRITOL® 888 - 58,37
LABRAFIL® 2130 CS - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 5
PRECIROL® ATO 5 - 58,37
LABRAFIL® 2130 CS - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 6
CUTINA® HR - 24,185
CUTINA® BW - 24,185
MONOMULS® 90-25 - 20
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 7
COMPRITOL® 888 - 68,37
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 8
COMPRITOL® 888 - 58,37
CUTINA® HR - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 9
COMPRITOL® 888 - 58,37
Пчелиный воск - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 10
COMPRITOL® 888 - 58,37
Парафин - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 11
COMPRITOL® 888 - 58,37
GELUCIRE® 50-02 - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 12
COMPRITOL® 888 - 58,37
LABRAFAC® липофильный - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 13
888 - 58,37
MYVEROL® 18/99 - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 14
COMPRITOL® 888 - 34,185
Пчелиный воск - 34,185
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 15
Фармацевтические формы, содержащие микросферы
1) Пакетик
В пакетик вводят 756,7 мг микросфер, полученных в примере 1, таким образом, чтобы образовать единичную дозу для перорального приема, содержащую 238,96 мг действующего начала, составленного из вальпроиновой кислоты/вальпроата натрия в соотношении 30,4 мас.% / 69,6 мас.%, что соответствует 250 мг действующего начала в расчете на вальпроат натрия.
Пример 2
CUTINA® HR - 34,185
CUTINA® BW - 34,185
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего - 100,000
Пример 3
CUTINA® HR - 29,185
CUTINA® BW - 29,185
MONOMULS® 90-25 - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 4
COMPRITOL® 888 - 58,37
LABRAFIL® 2130 CS - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 5
PRECIROL® ATO 5 - 58,37
LABRAFIL® 2130 CS - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 6
CUTINA® HR - 24,185
CUTINA® BW - 24,185
MONOMULS® 90-25 - 20
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 7
COMPRITOL® 888 - 68,37
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 8
COMPRITOL® 888 - 58,37
CUTINA® HR - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 9
COMPRITOL® 888 - 58,37
Пчелиный воск - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 10
COMPRITOL® 888 - 58,37
Парафин - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 11
COMPRITOL® 888 - 58,37
GELUCIRE® 50-02 - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 12
COMPRITOL® 888 - 58,37
LABRAFAC® липофильный - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 13
MYVEROL® 18/99 - 10
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 14
COMPRITOL® 888 - 34,185
Пчелиный воск - 34,185
Вальпроиновая кислота - 9,63
Вальпроат натрия - 22
Всего: - 100, 000
Пример 15
Фармацевтические формы, содержащие микросферы
1) Пакетик
В пакетик вводят 756,7 мг микросфер, полученных в примере 1, таким образом, чтобы образовать единичную дозу для перорального приема, содержащую 238,96 мг действующего начала, составленного из вальпроиновой кислоты/вальпроата натрия в соотношении 30,4 мас.% / 69,6 мас.%, что соответствует 250 мг действующего начала в расчете на вальпроат натрия.
2) Распределительный флакон/дозатор
Во флакон с полезным объемом приблизительно 45 мл, дающий возможность распределения разовых доз, вводят 24 г микросфер, полученных в примере 1, или 8 г действующего начала на упаковочную единицу.
Во флакон с полезным объемом приблизительно 45 мл, дающий возможность распределения разовых доз, вводят 24 г микросфер, полученных в примере 1, или 8 г действующего начала на упаковочную единицу.
Этот флакон позволяет распределить около 50 разовых доз, содержащих 150 мг действующего начала, составленного из вальпроиновой кислоты/вальпроата натрия в соотношении 30,4 мас.% / 69,6 мас.%.
Claims (22)
1. Фармацевтические микросферы, отличающиеся тем, что они содержат в качестве действующего начала, смесь вальпроиновой кислоты и одной из ее фармацевтически приемлемых солей в сочетании с матричным носителем, выбираемым среди сложных эфиров глицерина, гидрогенезированных масел, этерифицированных полиэтиленгликолей или восков и их смесей.
2. Фармацевтические микросферы по п.1, отличающиеся тем, что фармацевтически приемлемой солью является соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла.
3. Фармацевтические микросферы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что солью щелочного металла является натриевая соль.
4. Фармацевтические микросферы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что солью щелочно-земельного металла является кальциевая или магниевая соль.
5. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что смесь вальпроиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемой соли состоит из по меньшей мере 5 мас.% вальпроиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, а остаток состоит из самое большее 95 мас.% фармацевтически приемлемой соли вальпроиновой кислоты или, соответственно, из самое большее 95 мас.% вальпроиновой кислоты.
6. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что действующее начало образовано смесью 15-60 мас.% вальпроиновой кислоты и 40-85 мас.% фармацевтически приемлемой соли этой кислоты.
7. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-6, отличающиеся тем, что действующее начало образовано смесью 25-35 мас.% вальпроиновой кислоты и 65-75 мас.% фармацевтически приемлемой соли этой кислоты.
8. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-7, отличающиеся тем, что они содержат самое большее 35 мас.% действующего начала.
9. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-8, отличающиеся тем, что они содержат 30-35 мас.% действующего начала.
10. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-9, отличающиеся тем, что сложные эфиры глицерина представляют собой глицериды жирной кислоты, насыщенные или ненасыщенные, содержащие до 80 атомов углерода, этерифицированные полиэтиленгликоли представляют собой насыщенные полигликолизированные глицериды.
11. Фармацевтические микросферы по п.10, отличающиеся тем, что насыщенные полигликолизированные глицериды представляют собой смеси сложных моноэфиров, диэфиров и триэфиров глицерина и сложных моноэфиров и диэфиров полиэтиленгликоля.
12. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-11, отличающиеся тем, что сложный эфир глицерина представляет собой глицерилтрибегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, каприлокаприновые глицериды, гидрогенизированное масло, представляет собой гидрогенизированное касторовое масло, воск представляет собой натуральный пчелиный воск, или синтетический пчелиный воск, или парафин.
13. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-12, отличающиеся тем, что матричный носитель представляет собой натуральный пчелиный воск.
14. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-13, отличающиеся тем, что температура плавления матричного носителя составляет 50-120oС.
15. Фармацевтические микросферы по п.14, отличающиеся тем, что температура плавления матричного носителя составляет 70-90oС.
16. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-15, отличающиеся тем, что они содержат 30-35% действующего начала в сочетании с матричным носителем, состоящим из пчелиного воска.
17. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-9, отличающиеся тем, что матричный носитель выбирают из глицерилтрибегената, глицерилпальмитостеарата, гидрогенезированного касторового масла, глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата, глицерилтрикаприлокапрата, насыщенных полигликолизованных глицеридов, натурального пчелиного воска, синтетического пчелиного воска и парафина.
18. Фармацевтические микросферы по одному из пп.1-9, отличающиеся тем, что матричный носитель состоит из глицерилтрибегената и парафина.
19. Способ получения фармацевтических микросфер по одному из пп.1-18, отличающийся тем, что к расплаву матричного носителя добавляют вальпроиновую кислоту и фармацевтически приемлемую соль этой кислоты и перемешивают полученную смесь до получения прозрачной жидкости, полученную смесь в форме прозрачной жидкости пропускают через сопло, подвергающееся вибрации, с образованием на выходе из сопла капелек, которые под действием силы тяжести увлекаются в колонну, в которой в противотоке циркулирует холодный газ, и в нижней части колонны собирают полученные микросферы.
20. Фармацевтическая форма для перорального введения, отличающаяся тем, что она содержит микросферы по одному из пп.1-18.
21. Фармацевтическая форма по п.20, отличающаяся тем, что она представлена в виде таблетки, капсулы, желатиновой капсулы или порошка, упакованного в пакетик или в распределительную систему, выдающую разовые дозы.
22. Фармацевтическая форма по п.20 или 21, отличающееся тем, что она содержит агенты, облегчающие истечение, смазывающие вещества, минеральные наполнители и/или подсластители.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9612201 | 1996-10-07 | ||
| FR9612201A FR2754177B1 (fr) | 1996-10-07 | 1996-10-07 | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99109087A RU99109087A (ru) | 2001-03-27 |
| RU2177315C2 true RU2177315C2 (ru) | 2001-12-27 |
Family
ID=9496427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99109087/14A RU2177315C2 (ru) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Фармацевтические микросферические частицы вальпроиновой кислоты для перорального введения |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020001598A1 (ru) |
| EP (1) | EP0956010B1 (ru) |
| JP (1) | JP3523270B2 (ru) |
| KR (1) | KR100334687B1 (ru) |
| CN (1) | CN100367945C (ru) |
| AR (1) | AR013613A1 (ru) |
| AT (1) | ATE216228T1 (ru) |
| AU (1) | AU731235B2 (ru) |
| BR (1) | BR9712268A (ru) |
| CA (1) | CA2267096C (ru) |
| CO (1) | CO4900080A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ288876B6 (ru) |
| DE (1) | DE69712100T2 (ru) |
| DK (1) | DK0956010T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2316A1 (ru) |
| EE (1) | EE03744B1 (ru) |
| EG (1) | EG24070A (ru) |
| ES (1) | ES2174293T3 (ru) |
| FR (1) | FR2754177B1 (ru) |
| HK (1) | HK1021939A1 (ru) |
| HR (1) | HRP970537B1 (ru) |
| HU (1) | HU225103B1 (ru) |
| ID (1) | ID24596A (ru) |
| IL (1) | IL128745A (ru) |
| IS (1) | IS1985B (ru) |
| ME (1) | ME00664B (ru) |
| MY (1) | MY120521A (ru) |
| NO (1) | NO325723B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ334399A (ru) |
| PL (1) | PL190105B1 (ru) |
| PT (1) | PT956010E (ru) |
| RS (1) | RS49602B (ru) |
| RU (1) | RU2177315C2 (ru) |
| SI (1) | SI0956010T1 (ru) |
| SK (1) | SK282113B6 (ru) |
| TR (1) | TR199900789T2 (ru) |
| TW (1) | TW508251B (ru) |
| UY (1) | UY24738A1 (ru) |
| WO (1) | WO1998015268A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA978954B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2449771C2 (ru) * | 2004-06-09 | 2012-05-10 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Устройство и способ фармацевтического производства |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE300285T1 (de) | 1999-06-07 | 2005-08-15 | Altana Pharma Ag | Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor |
| AU2003289782A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-09 | The University Of British Columbia | Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20070100686A (ko) * | 2004-09-07 | 2007-10-11 | 오르펀 메디칼, 인크. | 개선된 ｇｈｂ 조성물 |
| US9149433B2 (en) * | 2004-11-30 | 2015-10-06 | Basf Corporation | Method for formation of micro-prilled polymers |
| US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US8992422B2 (en) | 2006-03-23 | 2015-03-31 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled endoscopic accessory channel |
| CN101543631B (zh) * | 2008-03-28 | 2012-01-11 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 含蜂蜡的微球基质、含有它的药物组合物及其用途 |
| CN102421428B (zh) * | 2009-05-12 | 2014-01-29 | 株式会社爱茉莉太平洋 | 用于防止脱发或促进毛发生长的组合物 |
| NZ720512A (en) * | 2013-11-13 | 2018-01-26 | Tillotts Pharma Ag | Multi-particulate drug delivery system |
| CN104013596A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-03 | 安士制药（中山）有限公司 | 一种丙戊酸软胶囊及其制备方法 |
| CN105456217A (zh) * | 2014-08-27 | 2016-04-06 | 捷思英达医药技术（上海）有限公司 | 一种双丙戊酸钠缓释剂组合物及其制备方法 |
| WO2019039346A1 (ja) | 2017-08-24 | 2019-02-28 | 三井化学株式会社 | 電池用非水電解液及びリチウム二次電池 |
| JPWO2019039345A1 (ja) | 2017-08-24 | 2020-03-26 | 三井化学株式会社 | リチウム二次電池及び非水電解液 |
| FR3087445B1 (fr) * | 2018-10-19 | 2021-12-17 | Soc Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic | Composition lipidique pour l'encapsulation d'une substance active et permettant le controle de la vitesse de liberation de ladite substance active |
| CN111012753A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-04-17 | 仁和堂药业有限公司 | 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法 |
| CN112274499A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-01-29 | 仁和堂药业有限公司 | 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2293974A1 (fr) * | 1973-03-02 | 1976-07-09 | Kaltenbach Roger | Procede et dispositif pour la granulation reguliere de divers produits |
| US5212326A (en) * | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
| US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
| US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
| JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| FR2657257B1 (fr) * | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
| TW209174B (ru) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| ES2073301T3 (es) * | 1991-05-20 | 1995-08-01 | Marion Laboratories Inc | Composicion multi-capa de liberacion controlada. |
| FR2682677A1 (fr) * | 1991-10-17 | 1993-04-23 | Sanofi Elf | Complexe forme de l'acide propyl-2 pentene-2 ouique (e) et de son sel de sodium, sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| US6287598B1 (en) * | 1993-05-28 | 2001-09-11 | Alza Corporation | Method for providing sustained antiepileptic therapy |
| US5690959A (en) * | 1993-05-29 | 1997-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical thermal infusion process |
| AUPN969796A0 (en) * | 1996-05-07 | 1996-05-30 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste masked liquid suspensions |
| US5916910A (en) * | 1997-06-04 | 1999-06-29 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| UA80393C2 (ru) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице |
-
1996
- 1996-10-07 FR FR9612201A patent/FR2754177B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-24 DZ DZ970166A patent/DZ2316A1/xx active
- 1997-10-03 ME MEP-1999-178A patent/ME00664B/me unknown
- 1997-10-03 PL PL97332249A patent/PL190105B1/pl unknown
- 1997-10-03 BR BR9712268-8A patent/BR9712268A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 WO PCT/FR1997/001762 patent/WO1998015268A1/fr active IP Right Grant
- 1997-10-03 IL IL12874597A patent/IL128745A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 JP JP51724598A patent/JP3523270B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 EP EP97943943A patent/EP0956010B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 HU HU9903855A patent/HU225103B1/hu unknown
- 1997-10-03 TR TR1999/00789T patent/TR199900789T2/xx unknown
- 1997-10-03 ID IDW990095D patent/ID24596A/id unknown
- 1997-10-03 AU AU45602/97A patent/AU731235B2/en not_active Expired
- 1997-10-03 US US09/147,788 patent/US20020001598A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 CO CO97057983A patent/CO4900080A1/es unknown
- 1997-10-03 RU RU99109087/14A patent/RU2177315C2/ru active
- 1997-10-03 EE EEP199900140A patent/EE03744B1/xx unknown
- 1997-10-03 DK DK97943943T patent/DK0956010T3/da active
- 1997-10-03 PT PT97943943T patent/PT956010E/pt unknown
- 1997-10-03 SI SI9730352T patent/SI0956010T1/xx unknown
- 1997-10-03 AT AT97943943T patent/ATE216228T1/de active
- 1997-10-03 NZ NZ334399A patent/NZ334399A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 CN CNB971985375A patent/CN100367945C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 RS YUP-178/99A patent/RS49602B/sr unknown
- 1997-10-03 CA CA002267096A patent/CA2267096C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 ES ES97943943T patent/ES2174293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 SK SK364-99A patent/SK282113B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 CZ CZ19991211A patent/CZ288876B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 DE DE69712100T patent/DE69712100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 KR KR1019997002824A patent/KR100334687B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-06 UY UY24738A patent/UY24738A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-06 AR ARP970104595A patent/AR013613A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-07 ZA ZA978954A patent/ZA978954B/xx unknown
- 1997-10-07 HR HR970537A patent/HRP970537B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 MY MYPI97004682A patent/MY120521A/en unknown
- 1997-10-07 EG EG103597A patent/EG24070A/xx active
- 1997-11-25 TW TW086117675A patent/TW508251B/zh active
-
1999
- 1999-03-11 IS IS4996A patent/IS1985B/is unknown
- 1999-04-06 NO NO19991613A patent/NO325723B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-15 HK HK00100894A patent/HK1021939A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-15 US US10/270,159 patent/US20030157177A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-21 US US11/357,426 patent/US8535721B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2449771C2 (ru) * | 2004-06-09 | 2012-05-10 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Устройство и способ фармацевтического производства |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2177315C2 (ru) | Фармацевтические микросферические частицы вальпроиновой кислоты для перорального введения | |
| CA2274773C (en) | Aqueous therapeutic agents of ibuprofen | |
| TWI478713B (zh) | 以菲索特芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）為主之組合物及其製備方法 | |
| TW200529803A (en) | Extrusion process for forming chemically stable drug multiparticulates | |
| PL206413B1 (pl) | Sposób wytwarzania doustnej postaci leku o natychmiastowym rozpadzie i uwalnianiu substancji czynnej, proszek zawierający substancję czynną oraz jego zastosowanie | |
| CA2895534A1 (en) | Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability | |
| JP2012158610A (ja) | 医薬組成物 | |
| RU2331410C2 (ru) | Способ получения фармацевтических мультичастиц | |
| Kállai-Szabó et al. | Microparticles and multi-unit systems for advanced drug delivery | |
| JP2014516961A (ja) | 多粒子医薬組成物 | |
| JP6903430B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
| CA2516448A1 (en) | Method for preparation of an agglomerate using melt agglomeration | |
| WO2022006200A1 (en) | Dietary composition and method | |
| JP3837062B2 (ja) | 難溶性薬物を含有する複合粒固形製剤 | |
| MXPA99003039A (en) | Pharmaceutical microspheres of valproic acid for oral administration | |
| Hongyi | A Study of Paraffin Wax as Drug Carrier in Spray Congealing | |
| JP2528946B2 (ja) | 薬剤送達用組成物 | |
| CN115212173A (zh) | 一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |