HU225103B1

HU225103B1 - Pharmaceutical microspheres of valproic acid for oral administration

Info

Publication number: HU225103B1
Application number: HU9903855A
Authority: HU
Inventors: Christian Langlois; Jean-Yves Lanne
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1996-10-07
Filing date: 1997-10-03
Publication date: 2006-06-28
Also published as: JP3523270B2; IL128745A0; HRP970537B1; CN100367945C; IS1985B; SK36499A3; ES2174293T3; ME00664B; ID24596A; FR2754177B1; CZ288876B6; UY24738A1; CA2267096A1; PL190105B1; US20060263437A1; SI0956010T1; EG24070A; HK1021939A1; AR013613A1; ATE216228T1

Description

A találmány általában új, orális adagolásra való gyógyszerészeti mikrogömbökre vonatkozik.

Közelebbről, a találmány olyan új, orális adagolásra szolgáló gyógyszerészeti mikrogömbökre vonatkozik, amelyek valproesavat - ennek képlete:

n—C3H7.

J^CH—CO₂H π—C3H7

- vagy valproesav valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, főként alkálifémsóját, például nátriumvagy káliumsóját, vagy alkáliföldfém-, például kalciumvagy magnéziumsóját tartalmazzák.

A nátrium-valproát jelenleg széleskörűen forgalmazott epilepsziaellenes gyógyszer, amely általában adagolási egységenként 500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta alakú.

Ezek a tabletták, amelyek általában bélben oldódó vagy szabályozott hatóanyag-leadású bevonattal vannak ellátva, éppen emiatt viszonylag nagy térfogatúak.

Következésképpen az ilyen tabletták általában nehézséget okoznak elsősorban a gyermekek és a nyelési nehézségekben szenvedő, például idős emberek számára.

Az ilyen betegek számára tehát kívánatos olyan adagolási formák kialakítása, amelyek állapotuknak vagy kondíciójuknak jobban megfelelnek.

A nátrium-valproát egyébként elég kellemetlenül keserű ízű. Emiatt tehát ezt a hátrányos tulajdonságot figyelembe kell venni a gyermekek számára kialakított adagolási formák, így a szirup vagy iható oldat esetében úgy, hogy különböző mesterséges adalékokkal az ízt el kell fedni.

Az ilyen adagolási formájú, például szirup alakú gyógyszerek bevétele esetében a gyermek nem részesülhet azokból az előnyökből, amelyeket bizonyos esetekben a hatóanyag gyomorral szembeni rezisztenciája és nyújtott leadása biztosít.

Másrészt, a gyermekgyógyászatban egy további nehézséget jelent a hatóanyag dózisának a gyermek testtömegéhez történő beállítása, figyelembe véve az 1 kg testtömegre jutó gyermekeknél használatos adagolást.

Egy néhány évvel ezelőtt megjelent gyógyszerészeti kiszerelési forma bizonyos említett követelményeket kielégít. Ez mikrogömbökből álló finom dara, ahol a hatóanyagot általában szigetelőfilm borítja. Ezt a finom darát félszilárd élelmiszert tartalmazó kanálra, például pürére, kompótra, joghurtra szórják, és további feldolgozás nélkül adagolják.

Az úgynevezett mikrogömbnek nevezett gyógyszerészeti forma azonban nehezen alkalmas a hatóanyag nyújtott leadására. Tulajdonképpen azonos tömeg esetén a gömbök által nyújtott felület annál nagyobb, minél kisebb az átmérőjük, és minél kisebb az átmérőjük, annál gyorsabban oldódnak ezek a mikrogömbök. Ennek a hátránynak a kiküszöbölése céljából általában azt ajánlják, hogy az ilyen gömböket megfelelő bevonattal kell ellátni, ami lehetővé teszi a kívánt késleltetett hatóanyag-leadást.

Bár a gyógyszerészeti mikrogömbök bevonása iparilag megvalósítható, hosszú ideig tart, mivel nagy mennyiségű bevonópolimert igényel.

Az ilyen mikrogömbök - amelyeket gyakran „priH”-nek neveznek - előállítására számos különböző eljárás ismert, ezeket különféle hatóanyagok esetében próbálták ki.

Az egyik ilyen eljárás, amelyet a valproesav esetében is alkalmaznak, a következő irodalmi helyről ismert: „Drug Development and Industrial Pharmacy” 21 (7), 793-807 (1995).

Az eljárást úgy végzik, hogy olvasztott fehér méhviaszból, valproesavból és egy felületaktívból álló elegyet vizes közegben pH 4,5-nél kevernek, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet a viasz olvadáspontja fölött maradjon. Hűtésre a diszperzió révén kialakuló gömb alakú részecskék mikrobömb formájában szilárdulnak meg.

Az ilyen mikrogömbök átlagos valproesav-koncentrációja azonban nem haladja meg a 17%-ot, és bizonyos felhasznált felületaktív mennyiséget, például etoxilezett vagy nem etoxilezett poliszorbátkeveréket is tartalmaznak.

A gyógyszerészeti mikrogömbök előállítására egy másik eljárás a sztalagmopoiézis eljárását alkalmazza, ezt általánosan „prilling”-nek nevezik.

Az eljárás szerint, amely például a DE 2 725 924 számú szabadalmi leírásból ismert, egy olyan vivőanyagot, amelynek olvadáspontja 120 °C-nál alacsonyabb, megolvasztanak, ehhez a hatóanyagot oldva vagy diszpergálva hozzáadják, majd az olvasztott diszperziót rezgésben lévő szórófejen átengedik, a rezgés a sugár megszakadását okozza, és gömb alakú cseppek keletkeznek, amelyek leesve mikrogömbökké hűlnek ki.

Ezt az eljárást alkalmazzák például a nem meghatározott kristályosodási ponttal rendelkező gyógyszerhatóanyagok esetében, amelyeket a vivőanyagban megolvasztanak (lásd az EP 438 350 számú szabadalmi leírást). A vivőanyag lehet például zsíralkohol, például sztearil-alkohol, zsírsav, például sztearinsav, glicerin-észter, hidrogénezett olaj, zsírsavsó, poliol, viasz, polietilénglikol vagy észteresített poli(etilén-oxid). Az említett szabadalmi leírásban vivőanyagként a sztearinsavat alkalmazzák.

Leírják azonban, hogy a ketoprofén esetében csak a zsírsavak és sóik, a glicerin-észterek, a hidrogénezett olajok, a viaszok és az észteresített poli(etilénoxid)-ok használhatók.

A sztalagmopoiéziseljárással egyéb gyógyszerészeti hatóanyagokat is megvizsgáltak.

így például a Gattefossé cég dokumentumában [lásd „Bulletin technique 83, 33-47 (1990)] mikrogömbök előállítására szolgáló kísérleteket ismertetnek, a mikrogömbök hatóanyagként teofillint tartalmaznak, és mátrix vivőanyagként keverékeket használnak, például sztearinsav/fehér viasz vagy karnaubaviasz/gliceril-sztearát (PRECIROL® 50.13) keveréket, amelyhez adott esetben telített poliglikozilozott gliceridet (GELU2

HU 225 103 Β1

CIRE® 50-13) adnak, figyelembe véve az említett vivőanyagok és a választott eljárás jellemzőit.

A kísérlet során azonban homogenitási problémákat tapasztaltak, és ezért az irodalmi hely szerint abbahagyták az úgynevezett viaszkeverékek alkalmazását teofillintartalmú mikrogömbök előállításához.

A találmány keretében ezt az eljárást próbáltuk megvalósítani a nátrium-valproát esetében. Az első elvégzett kísérletek azonban, amelyeknél sztearinszármazékot tartalmazó mátrixot használtunk, számos problémát hoztak felszínre, például a nátrium-valproát kristályosodott a sztalagmopoiézisnek alávetett keverékben, és a viszkozitása nem volt megfelelő mikrogömbök előállításához.

Az említett hátrányok például akkor jelentkeztek, amikor sztearil-alkohol/GELUCIRE® 50-13/nátriumvalproát 62/2/30 tömegarányú keverékét alkalmaztuk.

Másrészről a nátrium-valproátot és vivőanyagként sztearinsavat felhasználó kísérletek azt mutatták, hogy jelentős inkompatibilitás tapasztalható, mivel az említett komponensek találkozása csapadékkiválást eredményez.

Látható tehát, hogy a nátrium-valproátra nem vihetők át azok az eredmények, amelyeket a szakirodalomban a sztalagmopoiéziseljárással történő gyógyszerészeti mikrogömbök előállításánál a mátrix vivőanyagokkal kaptak.

Ezenkívül a sikertelen kísérletek, amelyek egyrészt a szakirodalomból ismertek, másrészt a találmány keretén belül végeztünk, valószínűvé tették, hogy nem létezik olyan tipikus vivőanyag, amelyet a felhasznált gyógyszerhatóanyagtól függetlenül lehet alkalmazni egy sztalagmopoiéziseljárásban.

Kívánatos tehát olyan nátrium-valproát-adagolási forma kidolgozása, amelyet könnyen lehet alkalmazni mind a gyermekgyógyászatban, mind az idős emberek kezelésénél, amely képes a hatóanyag kellemetlen ízét elfedni, és amely előnyösen nyújtott hatóanyag-leadási profillal is rendelkezik.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az említett hátrányok elkerülhetők, ha adagolási formaként hatóanyagként nátrium-valproátot vagy bármely más gyógyszerészetileg alkalmazható valproesavsót és valproesavat és egy megfelelően megválasztott mátrixhordozót tartalmazó mikrogömböket alkalmazunk.

Az esetek legnagyobb részében ezek a mikrogömbök alkalmasak a hatóanyag nyújtott leadására is anélkül, hogy ebből a célból különleges bevonattal kellene ezeket ellátni.

A találmány tárgya tehát egyrészt gyógyszerészeti mikrogömbök, amelyek hatóanyagként valproesavat és annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, például nátriumsóját tartalmazó keveréket tartalmaznak mátrixhordozó mellett, amely lehet glicerin-észter, hidrogénezett olaj, észteresített polietilénglikol vagy viasz, vagy ezek keveréke.

A találmány további tárgya eljárás olyan mikrogömbök előállítására, amelyek valproesav és a sav valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója keverékét és egy mátrixhordozót tartalmaznak.

Végül a találmány a találmány szerinti mikrogömböket tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti formákra is vonatkozik.

A leírásban „hatóanyag”-on valproesav és a sav valamely a találmány keretében felhasznált gyógyszerészetileg alkalmazható sójának keverékét értjük.

A találmány szerinti mikrogömböket a már említett sztalagmopoiéziseljárással lehet előállítani, amely a következőkből áll:

- a valproesavat és a sav gyógyszerészetileg alkalmazható sóját hozzáadjuk az olvasztott mátrixhordozóhoz, ily módon a hatóanyag-komponensek oldódását idézzük elő a mátrixban, és a keveréket átlátszó folyadék kialakulásáig keverjük,

- a kapott átlátszó keveréket vibráló szórófejen keresztülerőltetjük, így a szórófej kijáratánál cseppek keletkeznek, amelyek gravitációval egy olyan toronyba kerülnek, ahol ellenáramban hideg gáz halad, általában hűtött levegő,

- a mikrogömböket a torony alján összegyűjtjük. Szükség esetén e mellé a sztalagmopoiézistorony mellé csatlakoztathatunk egy fluid ágyat, amely állandó fluidizációban tartja a még nem teljesen megszilárdult mikrogömböket.

Gyakorlatilag a sztalagmopoiézishez használt elegyet úgy állíthatjuk elő, hogy a mátrixhordozót olvadáspontjáig melegítjük, majd amikor a tömege teljesen megolvadt, hozzáadjuk a valproesavat, majd a sav valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, és az elegyet átlátszó folyadék kialakulásáig keverjük.

Ezt a keveréket úgy is előállíthatjuk, hogy a valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható sóját külön hozzáadjuk a valproesavhoz, majd az így kapott elegyet adjuk a megolvadt mátrixhordozóhoz.

A találmány szerinti mikrogömbök hatóanyagként valproesav és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sójának tetszőleges arányú keverékét tartalmazzák.

A só általában alkálifémsó, előnyösen nátriumsó vagy alkáliföldfémsó, például kalcium- vagy magnéziumsó.

Előnyösen, de nem kizárólag, hatóanyagként olyan elegyeket használunk, amelyek legalább 5 tömeg% valproesavat vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazzák, és a fennmaradó rész legfeljebb 95 tömeg%-ban valamely gyógyszerészetileg alkalmazható valproesavsóból, illetve a második esetben valproesavból áll.

A hatóanyag előnyösen 15-60 tömeg% valproesav és 40-85 tömeg% valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható só keverékéből áll.

Azok a keverékek, amelyek 25-35 tömeg% valproesavat és 65-75 tömeg% említett sót tartalmaznak, a találmány célja szempontjából különösen előnyösek.

Általában a gyógyszerészeti hatóanyagból és a mátrix vivőanyagból kialakult készítmény viszkozitása korlátozó tényezőt jelent a gyógyszerészeti mikrogömbök előállításához megfelelő sztalagmopoiéziseljárás alkalmazása szempontjából.

A találmány szerint és ebből az okból a találmány szerinti mikrogömbök legfeljebb 35 tömeg% előzőek3

HU 225 103 Β1 ben definiált hatóanyagot, előnyösen 30-35 tömeg% ilyen hatóanyagot tartalmaznak.

Felismertük, hogy a 35 tömeg%-nál nagyobb hatóanyag-koncentráció esetében magasabb mátrixhőmérsékletre van szükség a mátrix megfelelő viszkozitása fenntartása céljából a mikrogömbök előállításához. Másrészt ha a hatóanyag koncentrációja nagyobb, mint 35 tömeg%, akkor ez nehezebben is oldódik a mátrixhordozóban.

Ezt a mátrixhordozót, amely glicerin-észter, hidrogénezett olaj, észteresített polietilénglikol vagy viasz vagy ezek keveréke, úgy választjuk meg, hogy olvadáspontja 50 és 120 °C, általában 70 és 90 °C közötti legyen.

Ez a mátrixhordozó mentes minden egyéb felületaktív anyagtól, például nem tartalmaz etoxilezett vagy nem etoxilezett poliszorbátot.

A vivőanyagokat előnyösen úgy választjuk meg, hogy azok 80 °C körüli hőmérsékleten olvadjanak, ez felel meg annak a hőmérsékletnek, amelyen a hatóanyag jól oldódik a mátrixhordozóban, továbbá annak a maximális hőmérsékletnek, amely még a kialakult mikrogömbök tartóssága szempontjából használható. Másrészt a túl magas hőmérséklet alkalmazása esetén túl nagy lenne az az esési magasság, amelyet a mikrogömbökhöz alkalmazni kellene a teljes megszilárdulás érdekében, így fennállna a hatóanyag bomlásának a veszélye.

Az ajánlott olvadási hőmérséklet-tartomány figyelembevételével a vivőanyagokat a következők közül választhatjuk:

- adott esetben telített zsírsav-gliceridek, előnyösen olyan gliceridek, amelyek legfeljebb 80 szénatomot tartalmaznak, például gliceril-dibehenát, glicerin-palmitosztearát, gliceril-monosztearát, gliceril-monooleát, kaprilokaprinsav-gliceridek, például gliceril-trikaprilokaprát;

- telített poliglikol-gliceridek, például glicerin-monoészterek, -diészterek és -triészterek keverékei, valamint polietilénglikol-mono- és -diészterek keverékei;

- hidrogénezett olajok, például hidrogénezett ricinusolaj;

- viasz, például természetes méhviasz vagy szintetikus méhviasz.

A találmány szerinti mikrogömbök előállításához alkalmas mátrix vivőanyagok közül példaként a következőket említhetjük:

- gliceril-dibehenát, például amelyet COMPRF TOL® 888 néven lehet kereskedelmi forgalomban kapni;

- gliceril-palmitosztearát, például amelyet PRECIROL® ATO5 néven forgalmaznak;

- hidrogénezett ricinusolaj, például amelyet CUTINA® HR néven forgalmaznak; - gliceril-monosztearát, például amelyet MONOMULS® 90/25 néven forgalmaznak;

- gliceril-monooleát, például amelyet MYVEROL® 18/99 néven forgalmaznak;

- gliceril-trikaprilokaprát, amelyet például LABRAFAC® lipofil néven forgalmaznak;

- telített poliglikol-gliceridek, például amelyet GELUCIRE® 50-02 vagy LABRAFIL® 2130CS néven forgalmaznak;

- természetes méhviasz vagy szintetikus méhviasz, például amelyet CUTINA® BW néven forgalmaznak;

- paraffinok.

A találmány szerint alkalmazott vivőanyagokat egyébként aszerint választjuk meg, hogy figyelembe vesszük lipofil, hidrofil (vagy hidrofób) vagy amfifil jellegüket, valamint a hatóanyag felszabadításához kívánatos kinetikát.

A hatóanyag csaknem azonnali leadására alkalmas vivőanyag-keverékek közül példaként a következőket említhetjük:

- gliceril-dibehenát (COMPRITOL® 888)/LABRAFIL® 2130CS felületaktív anyag, vagy

- gliceril-dibehenát (COMPRITOL® 888)/gliceril-monooleát (MYVEROL® 18/99), vagy

- szintetikus méhviasz (CUTINA® BW)/hidrogénezett ricinusolaj (CUTINA® HR)/gliceril-monosztearát (MONOMULS® 90/25).

Például in vitro oldódási vizsgálatokat végeztünk pH 6,8-nél 6 órán keresztül a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással: II. Európai Gyógyszerkönyv, Általános előírások rész, V. 5.4, 1-9. oldal (1995) „Essais de dissolution des formes orales solides” (Szilárd orális készítmények oldódási vizsgálatai).

Ebből a célból olyan mikrogömböket alkalmaztunk, amelyek 55-60 tömeg% COMPRITOL® 888-at vagy PRECIROL® ATO5-öt, 30-35 tömeg% hatóanyagot (valproesav/nátrium-valproát) és 10-15 tömeg% LABRAFIL® 2130CS felületaktív anyagot tartalmaztak.

óra elteltével azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyag 100%-osan feloldódott a PRECIROL® ATO5 terméket tartalmazó készítmény esetében, és 85%-ban oldódott a COMPRITOL® 888 terméket tartalmazó készítmény esetében.

óra elteltével a hatóanyag 100%-os oldódását tapasztaltuk az azonos körülmények között végzett olyan mikrogömbök oldódási vizsgálata esetében, amelyek 20-25 tömeg% CUTINA® HR-t, 20-25 tömeg% CUTINA® BW-t, 20-25 tömeg% MONOMULS® 90/25 terméket és 30-35 tömeg% hatóanyagot (valproesav/nátrium-valproát) tartalmaztak.

Egy hasonló vizsgálattal, amelyet 55-60 tömeg% COMPRITOL® 888, 30-35 tömeg% hatóanyag (valproesav/nátrium-valproát) és 10 tömeg% MYVEROL® 18/99 termék felhasználásával végeztünk kísérletben, ugyancsak azonnali oldódási profilt tapasztaltunk.

Ezek után a kísérletek után azt a következtetést lehetett levonni, hogy az előzőek szerint vizsgált összetételű készítményekkel nem lehet a hatóanyag késleltetett leadását mutató oldódási profilt kapni 6 órás periódusban.

Ezzel szemben az olyan mikrogömböket tartalmazó készítmények, amelyek egyetlen mátrix vivőanyagként a COMPRITOL® 888-at tartalmazták, alkalmasabbnak tűntek a hatóanyag késleltetett leadásához.

Bizonyos hidrofób anyagok, például hidrogénezett ricinusolaj (CUTINA® HR), méhviasz, paraffin, GELU4

HU 225 103 Β1

CIRE® 50-02 termék, lipofil LABRAFAC® termék hozzáadásával a hatóanyag késleltetett leadását elő lehetett segíteni. Például olyan mikrogömbökkel, amelyek 65-70 tömeg% COMPRITOL® 888-at és 30-35 tömeg% hatóanyagot (valproesav/nátrium-valproát) tartalmaznak, az oldódási vizsgálatok során lassított oldódási profilt tapasztaltunk. Analóg eredményeket kaptunk olyan mikrogömbökkel, amelyek 55-60 tömeg% COMPRITOL® 888-at, 10-15 tömeg% CUTINA® HR-t, méhviaszt, paraffint, GELUCIRE® 50-02-t vagy lipofil LABRAFAC® terméket és 30-35 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

Az alábbiakban ismertetünk egy oldódási vizsgálatot, a táblázatban megadott összetételű mikrogömbökkel pH 6,8-nél 9 órán keresztül az előzőekben említett Európai II. Gyógyszerkönyv szerinti eljárással, tehát a mikrogömbök összetétele a következő:

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	58,37
Adalékok	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

Az adalékok a következők voltak: CUTINA® HR, CUTINA® BW, paraffin, GELUCIRE® 50-02 és lipofil LABRAFAC®.

A kapott oldódási profilt az 1. ábrán mutatjuk be. Az ábra jeleinek magyarázata a következő:

a) az „1-es készítmény”-nek nevezett görbe a valproátanion oldódási százalékát mutatja be időben, olyan fenti összetételű mikrogömbökből, ahol az adalék a CUTINA® HR termék;

b) a „2-es készítmény-nek nevezett görbe az 1-es készítmény görbéjével analóg görbét ábrázol, azzal az eltéréssel, hogy az adalék a CUTINA® BW;

c) a „3-as készítmény”-nek nevezett görbe szintén analóg az előzőekkel, azzal az eltéréssel, hogy az adalék a paraffin;

d) a „4-es készítmény”-nek nevezett görbe szintén az 1 -es készítmény görbéjével analóg módon a százalékokat ábrázolja azzal az eltéréssel, hogy az adalék a GELUCIRE® 50-02;

e) az „5-ös készítmény” görbéje ugyancsak analóg az előzőekkel, azzal az eltéréssel, hogy az adalék a lipofil LABRAFAC® termék. A kapott eredményekből látható a hatóanyag késleltetett felszabadulásának kinetikája. Levonhatjuk azt a következtetést, hogy a paraffint, a hidrogénezett ricinusolajat (CUTINA® HR) és a szintetikus méhviaszt (CUTINA® BW) tartalmazó készítmények tűnnek a legérdekesebbeknek.

A találmány szerint alkalmazott hatóanyag egy hidrofób komponensből, vagyis a valproesavból s egy hidrofil komponensből, vagyis a sav gyógyszerészetileg alkalmazható sójából áll. Úgy tűnik, hogy a legalkalmasabb mátrix vivőanyagoknak amfifil anyagoknak kell lenniük, hogy hidrofób részükkel elősegítsék a hatóanyag késleltetett leadását, és hidrofil részükkel pedig szabályozzák a hatóanyag-leadás hozamát a vivőanyagból.

Meglepő módon azonban azt tapasztaltuk, hogy a kizárólag természetes méhviaszból, vagyis egy tipikusan hidrofób zsírból álló mátrix vivőanyaggal a hatóanyagnak olyan felszabadulási profilját kapjuk, amely tökéletesen kompatibilis a retard gyógyszerkészítménnyel. Ez a hatóanyag-leadási profil ezenkívül eléggé hasonló ahhoz a hatóanyag-felszabadulási profilhoz, amelyet az ismert hatóanyagként valproesav és nátrium-valproát keverékét tartalmazó tablettákkal lehet tapasztalni.

Oldódási vizsgálatokat és famnakokinetikai vizsgálatokat végeztünk az alábbi készítményekkel:

- Egyrészt olyan mikrogömbökkel, amelyek mátrixhordozóként 68,37 g természetes méhviaszt és 31,63 g hatóanyagot, pontosabban 9,63 g valproesavat és 22 g nátrium-valproátot tartalmaznak. Ezeket az alábbiakban „A készítményben lévő mikrogömbök”-nek nevezzük.

A hatóanyag tehát egy olyan keverék, amely 30,45 tömeg% valproesavat és 69,55 tömeg% nátrium-valproátot tartalmaz.

- Másrészt egy retard metszhető tablettával, amely 478 mg valproesav/nátrium-valproát keveréket, pontosabban 145 mg savat és 333 mg sót tartalmaz, és a tabletta vivőanyagként metakrilsavpolimereket tartalmaz.

Ennek a kereskedelmi forgalomban kapható tablettának a hatóanyaga tehát 30,33 tömeg% valproesavat és 69,67 tömeg% nátrium-valproátot tartalmaz, vagy nátrium-valproátban kifejezve 500 mg hatóanyagnak felel meg.

/. Az oldódási vizsgálatot a következőképpen végeztük

A vizsgálatokat in vitro végeztük pH 6,8 értéknél, az előzőekben ismertetett eljárással. A kapott oldódási profilokat a 2. ábrán mutatjuk be, az ábrán

a) a „mikrogömbök”-nek nevezett görbe a valproátanion kioldódási százalékát mutatja időben, a fentebb meghatározott A készítmény mikrogömbjeiből;

b) a „tablettának” nevezett görbe a valproátanion oldódási százalékát ábrázolja időben a fentebb meghatározott retard metszhető tablettából.

A kapott eredményekből világosan látható, hogy az A készítmény mikrogömbjeiből az oldódási profil hasonló és hasonló lefutású, mint a tabletta oldódási profilja, hiszen az első óra után mindössze 10% közöttük az eltérés, és ez az eltérés legalább 5 órán keresztül állandó marad.

II. A farmakokinetikai vizsgálatokat a következőképpen végeztük A vizsgálatokat három sorozatban 24 egészséges egyénen végeztük, akiknek a következőket adagoltuk:

HU 225 103 Β1

- az A készítmény mikrogömbjeit vízben,

- az A készítmény mikrogömbjeit joghurtban,

- egy fentebb meghatározott retard metszhető tablettát.

A vizsgálatok során ügyeltünk arra, hogy minden egyén annyi hatóanyagot kapjon (valproesav/nátriumvalproát), amely nátrium-valproátban kifejezve 500 mg-nak felel meg.

Ezután az adagolástól számítva minden órában feljegyeztük minden egyénnél a vérben a valproátanion koncentrációját, pontosabban a maximális vérkoncentrációt (Cmax.), továbbá azt az időt, amelynek elteltével az a maximális koncentráció megfigyelhető (Tmax.), továbbá az adagolás után 24 órával a vérben visszamaradó koncentrációt.

A kapott eredményeket a 3. ábrán tüntetjük fel. Az ábrán

a) az A készítmény/víz” nevű görbe az A készítmény mikrogömbjeivel vízben kapott átlagos vérkoncentrációt mutatja;

b) az A készítmény/joghurt” görbe az A készítmény mikrogömbjeivel joghurtban kapott vérkoncentrációt mutatja;

c) a tabletta nevű görbe a retard metszhető tablettával kapott átlagos vérkoncentrációt mutatja.

Az eredményekből látható, hogy az A készítmény mikrogömbjeinek Cmax. értéke kismértékben nagyobb, mint a retard metszhető tablettával kapott ugyanilyen érték, a különbség körülbelül 16% a vízben bevitt mikrogömbök esetében, és körülbelül 22% a joghurtban bevitt mikrogömbök esetében, míg a Tmax. értékek kismértékben rövidebbek a mikrogömbök esetében, mint a tablettánál.

Végül a variációanalízis eredményei azt mutatják, hogy nincs szignifikáns különbség a görbe alatti területekben (AUC).

Más szóval a vizsgálatból az a következtetés vonható le, hogy nincs szignifikáns különbség az A készítmény mikrogömbjei és a retard metszhető tabletta biohasznosulása között.

Következésképpen az olyan mikrogömbök, amelyek 30-35 tömeg% hatóanyagot és egy teljes egészében méhviaszból álló mátrixhordozót tartalmaznak, érdeklődésre tarthatnak számot.

Ezenkívül az ilyen típusú mikrogömbök, amelyekben a hatóanyag 25-35 tömeg% valproesavból és 65-75 tömeg% valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóból, például nátrium-valproátból áll, különösen előnyösek a találmány céljára.

A gömbök gyártásának egyéb technológiáival szemben a sztalagmopoiézissel úgynevezett monodiszperz szemcseméret-eloszlás érhető el, aminek az az előnye, hogy egyenletes méretű gömböket állítunk elő. Következésképpen az ilyeneket tartalmazó gyógyszer adagolásakor a beteg által kapott ilyen mikrogömbök mennyisége állandó marad.

A találmány szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök rendelkeznek ezzel az előnnyel, amennyiben szabályos gömb alakúak, amelynek átmérője 250 μπτι és 500 pm közötti, általában 400 pm körüli érték.

Kívánt esetben a mikrogömböket valamely filmképző anyaggal bevonhatjuk, ily módon például gyomornak ellenálló filmet alakíthatunk ki.

Egyébként a mikrogömböket kiszerelhetjük tetszés szerinti gyógyszerészeti formákban, amelyek lehetnek egységnyi adagolásra alkalmasak vagy másmilyenek, és orálisan adagolhatók. Ilyen gyógyszerészeti forma például a tabletta, amely adott esetben metszhető, kapszula, lágy kapszula vagy por, amelyet kiszerelhetünk például zacskóban vagy egységnyi dózisokat adagoló valamilyen rendszerben, például adagolóflakonban/adagolóban vagy olyan edényben, amely állítható térfogatú adagolókanállal van ellátva, amelyet például a beteg testtömegének megfelelő dózisra állíthatunk be.

Amikor a találmány szerinti mikrogömböket gyógyszerészeti készítménnyé alakítjuk, ezekhez adagolhatunk olyan szereket, amelyek megkönnyítik a folyást, továbbá kenőanyagokat, szervetlen tölteteket, például szilícium-dioxidokat, talkumot, alumínium-oxidot vagy édesítőszereket, például aszpartámot.

A gyógyszerészeti adagolásra alkalmas formák előnyösen adagolási egységenként 50-500 mg, előnyösen 50-250 mg hatóanyagot tartalmaznak a találmány szerinti mikrogömbök formájában.

A találmányt a következőkben néhány példával illusztráljuk, de nem korlátozzuk ezekre.

1. példa

Mikrogömbök előállítása valproesav/nátrium-valproátból méhviaszban

Mikrogömböket állítunk elő az alábbi összetétellel:

	Tömeg%
Fehér méhviasz	68,424
Valproesav	9,576
Nátrium-valproát	22
	100,00

A mikrogömböket a következőképpen állítjuk elő: 95 °C-ra beállított, termosztáttal ellátott dupla falú olvasztókészülék kádjába 68,424 g fehér méhviaszt adagolunk, majd azt 90-93 °C-on megolvasztjuk, ügyelve arra, hogy a termék teljesen megolvadjon.

Lassú keverés közben ezután a 90 °C-on tartott olvasztott viaszba 9,576 g valproesavat, majd 22,000 g nátrium-valproátot diszpergálunk, és a két komponens oldódásáról meggyőződünk (ez akkor következik be, amikor az elegy átlátszóvá válik, vagyis kristály egyáltalán nem látható).

Ezután az elegyet sztalagmopoiézisnek vetjük alá 90 °C hőmérsékleten 200 pm-es injektorokon keresztül, amelyeket 87 és 91 °C közötti hőmérsékleten tartunk, 0,5 bar nyomáson. A készülék vibrátorát úgy állítjuk be (5,75 10³—6,70-10³ Hz), hogy a képződött cseppecskék egyenként képződjenek, és ezt stroboszkóppal ellenőrizzük 25 000 Hz frekvenciánál.

Ily módon a készülék alján olyan mikrogömböket gyűjthetünk össze, amelyek a levegőben történő esés során bekövetkező lehűlés miatt megszilárdultak (esési

HU 225 103 Β1 magasság körülbelül 2,5 m), a levegőt eközben hideg ellenáramú levegővel vagy cseppfolyós nitrogénfürdővel hűtjük. A kapott mikrogömbök átlagos átmérője 400 pm.

Ugyanilyen módon, de más mátrixanyagok felhasználásával mikrogömböket állítunk elő az alábbi összetételekkel (valamennyi összetétel esetén a hatóanyag oldódása után átlátszó oldatot kapunk, vagyis kristályok egyáltalán nem figyelhetők meg).

2. példa

	Tömeg%
CUTINA® HR	34,185
CUTINA® BW	34,185
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

3. példa

	Tömeg%
CUTINA® HR	29,185
CUTINA® BW	29,185
MONOMULS® 90-25	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

4. példa

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	58,37
LABRAFIL® 2130CS	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

5. példa

	Tömeg%
PRECIROL® ATO5	58,37
LABRAFIL® 2130CS	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

6. példa

	Tömeg%
CUTINA® HR	24,185
CUTINA® BW	24,185

	Tömeg%
MONOMULS® 90-25	20
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

7. példa

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	68,37
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

8. példa

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	58,37
CUTINA® HR	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

9. példa

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	58,37
Méhviasz	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

10. példa

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	58,37
Paraffin	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

11. példa

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	58,37
GELUCIRE® 50-02	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

HU 225 103 Β1

12. példa

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	58,37
Lipofil LABRAFAC®	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

13. példa

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	58,37
MYVEROL® 18/99	10
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

14. példa

	Tömeg%
COMPRITOL® 888	34,185
Méhviasz	34,185
Valproesav	9,63
Nátrium-valproát	22
	100,00

15. példa

Mikrogömböket tartalmazó gyógyszerészeti formák előállítása

1. Zacskó

Egy zacskóba 756,7 mg 1. példa szerint előállított mikrogömböt adagolunk, és így olyan orális adagolásra alkalmas egységnyi dózist tartalmazó készítményt állítunk elő, amely 238,96 mg hatóanyagot tartalmaz, ahol a hatóanyag 30,4 tömeg% valproesavból és 69,6 tömeg% nátrium-valproátból áll, ami nátrium-valproátban kifejezve 250 mg hatóanyagnak felel meg.

2. Adagolóflakon/adagolókészülék

Körülbelül 45 ml hasznos térfogatú flakonba, amely egységnyi dózisok adagolását teszi lehetővé, 24 g 1. példa szerint előállított mikrogömböt, vagyis kiszerelt egységenként 8 g hatóanyagot adagolunk. A flakonnal körülbelül 50 egységnyi dózis adagolható, amelyek egyenként 150 mg hatóanyagot tartalmaznak, ahol a hatóanyag 30,4 tömeg% valproesavból és 69,6 tömeg% nátrium-valproátból áll.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Gyógyszerészeti mikrogömbök, amelyek hatóanyagként valproesavat és annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó keveréket tartalmaznak mátrixhordozó mellett, amely lehet glicerin-észter, hidrogénezett olaj, észteresített polietilénglikol vagy viasz, vagy ezek keveréke.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg alkalmazható só alkálifémsó vagy alkáliföldfémsó.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy az alkálifémsó nátriumsó.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy az alkáliföldfémsó kalcium- vagy magnéziumsó.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag legalább 5 tömeg% valproesavból vagy a sav valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sójából áll.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag 15-60 tömeg% valproesav és 40-85 tömeg% valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható só keveréke.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag 25-35 tömeg% valproesav és 65-75 tömeg% valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható só keverékéből áll.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 35 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy 30-35 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy

- a glicerin-észterek legfeljebb 80 szénatomos, adott esetben telített zsírsavak gliceridjei;

- az észteresitett polietilénglikolok telített poliglikol-gliceridek.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a telített poliglikol-gliceridek glicerin-monoészterek, -diészterek és -triészterek, valamint polietilénglikol-mono- és -diészterek keverékei.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy

- a glicerin-észter gliceril-dibehenát, gliceril-palmitosztearát, gliceril-monosztearát, gliceril-monooleát vagy kaprilokaprin-gliceridek;

- a hidrogénezett olaj hidrogénezett ricinusolaj;

- a viasz természetes méhviasz vagy szintetikus méhviasz, vagy paraffin.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a mátrixhordozó a természetes méhviasz.
14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a mátrixhordozó paraffin és gliceril-dibehenát keveréke.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a mátrixhordozó olvadáspontja 50 és 120 °C közötti.
16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a mátrixhordozó olvadáspontja 70 és 90 °C közötti.

HU 225 103 Β1
17. Az 1-13. és 15. vagy 16. igénypont bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy 30-35 tömeg% hatóanyagot és méhviaszból álló mátrixhordozót tartalmaznak.
18. Az 1-12. és 14-16. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy 30-35 tömeg% hatóanyagot és paraffin és gliceril-dibehenát elegyéből álló mátrixhordozót tartalmaznak.
19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag 25-35 tömeg% valproesavból és 65-75 tömeg% valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható sóból áll.
20. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg alkalmazható só nátriumsó.
21. Eljárás az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök előállítására, azzal jellemezve, hogy

- a valproesavat és a sav gyógyszerészetileg alkalmazható sóját hozzáadjuk az olvasztott mátrixhordozóhoz, és a keveréket átlátszó folyadék kialakulásáig keverjük,

- a kapott átlátszó alakú keveréket vibráló szórófejen keresztülerőltetjük, így a szórófej kijáratánál cseppek keletkeznek, amelyek gravitációval egy olyan toronyba kerülnek, ahol ellenáramban hideg gáz halad,

- a mikrobömböket a torony alján összegyűjtjük.
22. Orális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítmények, azzal jellemezve, hogy az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömböket tartalmazzák.
23. A 22. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmények, azzal jellemezve, hogy tabletta, kapszula, lágy kapszula, vagy zacskóban vagy egységnyidózisadagoló rendszerben kiszerelt por alakúak.
24. A 22. vagy 23. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmények, azzal jellemezve, hogy folyást elősegítő szereket, kenőanyagokat, szervetlen töltőanyagokat és/vagy édesítőszereket tartalmaznak.