HU225103B1 - Pharmaceutical microspheres of valproic acid for oral administration - Google Patents
Pharmaceutical microspheres of valproic acid for oral administration Download PDFInfo
- Publication number
- HU225103B1 HU225103B1 HU9903855A HUP9903855A HU225103B1 HU 225103 B1 HU225103 B1 HU 225103B1 HU 9903855 A HU9903855 A HU 9903855A HU P9903855 A HUP9903855 A HU P9903855A HU 225103 B1 HU225103 B1 HU 225103B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- valproic acid
- weight
- microspheres according
- microspheres
- Prior art date
Links
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 105
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims description 93
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 title claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 61
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 49
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 16
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 10
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 9
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical group OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 claims description 2
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 4
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000019463 artificial additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány általában új, orális adagolásra való gyógyszerészeti mikrogömbökre vonatkozik.
Közelebbről, a találmány olyan új, orális adagolásra szolgáló gyógyszerészeti mikrogömbökre vonatkozik, amelyek valproesavat - ennek képlete:
n—C3H7.
J^CH—CO2H π—C3H7
- vagy valproesav valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, főként alkálifémsóját, például nátriumvagy káliumsóját, vagy alkáliföldfém-, például kalciumvagy magnéziumsóját tartalmazzák.
A nátrium-valproát jelenleg széleskörűen forgalmazott epilepsziaellenes gyógyszer, amely általában adagolási egységenként 500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta alakú.
Ezek a tabletták, amelyek általában bélben oldódó vagy szabályozott hatóanyag-leadású bevonattal vannak ellátva, éppen emiatt viszonylag nagy térfogatúak.
Következésképpen az ilyen tabletták általában nehézséget okoznak elsősorban a gyermekek és a nyelési nehézségekben szenvedő, például idős emberek számára.
Az ilyen betegek számára tehát kívánatos olyan adagolási formák kialakítása, amelyek állapotuknak vagy kondíciójuknak jobban megfelelnek.
A nátrium-valproát egyébként elég kellemetlenül keserű ízű. Emiatt tehát ezt a hátrányos tulajdonságot figyelembe kell venni a gyermekek számára kialakított adagolási formák, így a szirup vagy iható oldat esetében úgy, hogy különböző mesterséges adalékokkal az ízt el kell fedni.
Az ilyen adagolási formájú, például szirup alakú gyógyszerek bevétele esetében a gyermek nem részesülhet azokból az előnyökből, amelyeket bizonyos esetekben a hatóanyag gyomorral szembeni rezisztenciája és nyújtott leadása biztosít.
Másrészt, a gyermekgyógyászatban egy további nehézséget jelent a hatóanyag dózisának a gyermek testtömegéhez történő beállítása, figyelembe véve az 1 kg testtömegre jutó gyermekeknél használatos adagolást.
Egy néhány évvel ezelőtt megjelent gyógyszerészeti kiszerelési forma bizonyos említett követelményeket kielégít. Ez mikrogömbökből álló finom dara, ahol a hatóanyagot általában szigetelőfilm borítja. Ezt a finom darát félszilárd élelmiszert tartalmazó kanálra, például pürére, kompótra, joghurtra szórják, és további feldolgozás nélkül adagolják.
Az úgynevezett mikrogömbnek nevezett gyógyszerészeti forma azonban nehezen alkalmas a hatóanyag nyújtott leadására. Tulajdonképpen azonos tömeg esetén a gömbök által nyújtott felület annál nagyobb, minél kisebb az átmérőjük, és minél kisebb az átmérőjük, annál gyorsabban oldódnak ezek a mikrogömbök. Ennek a hátránynak a kiküszöbölése céljából általában azt ajánlják, hogy az ilyen gömböket megfelelő bevonattal kell ellátni, ami lehetővé teszi a kívánt késleltetett hatóanyag-leadást.
Bár a gyógyszerészeti mikrogömbök bevonása iparilag megvalósítható, hosszú ideig tart, mivel nagy mennyiségű bevonópolimert igényel.
Az ilyen mikrogömbök - amelyeket gyakran „priH”-nek neveznek - előállítására számos különböző eljárás ismert, ezeket különféle hatóanyagok esetében próbálták ki.
Az egyik ilyen eljárás, amelyet a valproesav esetében is alkalmaznak, a következő irodalmi helyről ismert: „Drug Development and Industrial Pharmacy” 21 (7), 793-807 (1995).
Az eljárást úgy végzik, hogy olvasztott fehér méhviaszból, valproesavból és egy felületaktívból álló elegyet vizes közegben pH 4,5-nél kevernek, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet a viasz olvadáspontja fölött maradjon. Hűtésre a diszperzió révén kialakuló gömb alakú részecskék mikrobömb formájában szilárdulnak meg.
Az ilyen mikrogömbök átlagos valproesav-koncentrációja azonban nem haladja meg a 17%-ot, és bizonyos felhasznált felületaktív mennyiséget, például etoxilezett vagy nem etoxilezett poliszorbátkeveréket is tartalmaznak.
A gyógyszerészeti mikrogömbök előállítására egy másik eljárás a sztalagmopoiézis eljárását alkalmazza, ezt általánosan „prilling”-nek nevezik.
Az eljárás szerint, amely például a DE 2 725 924 számú szabadalmi leírásból ismert, egy olyan vivőanyagot, amelynek olvadáspontja 120 °C-nál alacsonyabb, megolvasztanak, ehhez a hatóanyagot oldva vagy diszpergálva hozzáadják, majd az olvasztott diszperziót rezgésben lévő szórófejen átengedik, a rezgés a sugár megszakadását okozza, és gömb alakú cseppek keletkeznek, amelyek leesve mikrogömbökké hűlnek ki.
Ezt az eljárást alkalmazzák például a nem meghatározott kristályosodási ponttal rendelkező gyógyszerhatóanyagok esetében, amelyeket a vivőanyagban megolvasztanak (lásd az EP 438 350 számú szabadalmi leírást). A vivőanyag lehet például zsíralkohol, például sztearil-alkohol, zsírsav, például sztearinsav, glicerin-észter, hidrogénezett olaj, zsírsavsó, poliol, viasz, polietilénglikol vagy észteresített poli(etilén-oxid). Az említett szabadalmi leírásban vivőanyagként a sztearinsavat alkalmazzák.
Leírják azonban, hogy a ketoprofén esetében csak a zsírsavak és sóik, a glicerin-észterek, a hidrogénezett olajok, a viaszok és az észteresített poli(etilénoxid)-ok használhatók.
A sztalagmopoiéziseljárással egyéb gyógyszerészeti hatóanyagokat is megvizsgáltak.
így például a Gattefossé cég dokumentumában [lásd „Bulletin technique 83, 33-47 (1990)] mikrogömbök előállítására szolgáló kísérleteket ismertetnek, a mikrogömbök hatóanyagként teofillint tartalmaznak, és mátrix vivőanyagként keverékeket használnak, például sztearinsav/fehér viasz vagy karnaubaviasz/gliceril-sztearát (PRECIROL® 50.13) keveréket, amelyhez adott esetben telített poliglikozilozott gliceridet (GELU2
HU 225 103 Β1
CIRE® 50-13) adnak, figyelembe véve az említett vivőanyagok és a választott eljárás jellemzőit.
A kísérlet során azonban homogenitási problémákat tapasztaltak, és ezért az irodalmi hely szerint abbahagyták az úgynevezett viaszkeverékek alkalmazását teofillintartalmú mikrogömbök előállításához.
A találmány keretében ezt az eljárást próbáltuk megvalósítani a nátrium-valproát esetében. Az első elvégzett kísérletek azonban, amelyeknél sztearinszármazékot tartalmazó mátrixot használtunk, számos problémát hoztak felszínre, például a nátrium-valproát kristályosodott a sztalagmopoiézisnek alávetett keverékben, és a viszkozitása nem volt megfelelő mikrogömbök előállításához.
Az említett hátrányok például akkor jelentkeztek, amikor sztearil-alkohol/GELUCIRE® 50-13/nátriumvalproát 62/2/30 tömegarányú keverékét alkalmaztuk.
Másrészről a nátrium-valproátot és vivőanyagként sztearinsavat felhasználó kísérletek azt mutatták, hogy jelentős inkompatibilitás tapasztalható, mivel az említett komponensek találkozása csapadékkiválást eredményez.
Látható tehát, hogy a nátrium-valproátra nem vihetők át azok az eredmények, amelyeket a szakirodalomban a sztalagmopoiéziseljárással történő gyógyszerészeti mikrogömbök előállításánál a mátrix vivőanyagokkal kaptak.
Ezenkívül a sikertelen kísérletek, amelyek egyrészt a szakirodalomból ismertek, másrészt a találmány keretén belül végeztünk, valószínűvé tették, hogy nem létezik olyan tipikus vivőanyag, amelyet a felhasznált gyógyszerhatóanyagtól függetlenül lehet alkalmazni egy sztalagmopoiéziseljárásban.
Kívánatos tehát olyan nátrium-valproát-adagolási forma kidolgozása, amelyet könnyen lehet alkalmazni mind a gyermekgyógyászatban, mind az idős emberek kezelésénél, amely képes a hatóanyag kellemetlen ízét elfedni, és amely előnyösen nyújtott hatóanyag-leadási profillal is rendelkezik.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az említett hátrányok elkerülhetők, ha adagolási formaként hatóanyagként nátrium-valproátot vagy bármely más gyógyszerészetileg alkalmazható valproesavsót és valproesavat és egy megfelelően megválasztott mátrixhordozót tartalmazó mikrogömböket alkalmazunk.
Az esetek legnagyobb részében ezek a mikrogömbök alkalmasak a hatóanyag nyújtott leadására is anélkül, hogy ebből a célból különleges bevonattal kellene ezeket ellátni.
A találmány tárgya tehát egyrészt gyógyszerészeti mikrogömbök, amelyek hatóanyagként valproesavat és annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, például nátriumsóját tartalmazó keveréket tartalmaznak mátrixhordozó mellett, amely lehet glicerin-észter, hidrogénezett olaj, észteresített polietilénglikol vagy viasz, vagy ezek keveréke.
A találmány további tárgya eljárás olyan mikrogömbök előállítására, amelyek valproesav és a sav valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója keverékét és egy mátrixhordozót tartalmaznak.
Végül a találmány a találmány szerinti mikrogömböket tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti formákra is vonatkozik.
A leírásban „hatóanyag”-on valproesav és a sav valamely a találmány keretében felhasznált gyógyszerészetileg alkalmazható sójának keverékét értjük.
A találmány szerinti mikrogömböket a már említett sztalagmopoiéziseljárással lehet előállítani, amely a következőkből áll:
- a valproesavat és a sav gyógyszerészetileg alkalmazható sóját hozzáadjuk az olvasztott mátrixhordozóhoz, ily módon a hatóanyag-komponensek oldódását idézzük elő a mátrixban, és a keveréket átlátszó folyadék kialakulásáig keverjük,
- a kapott átlátszó keveréket vibráló szórófejen keresztülerőltetjük, így a szórófej kijáratánál cseppek keletkeznek, amelyek gravitációval egy olyan toronyba kerülnek, ahol ellenáramban hideg gáz halad, általában hűtött levegő,
- a mikrogömböket a torony alján összegyűjtjük. Szükség esetén e mellé a sztalagmopoiézistorony mellé csatlakoztathatunk egy fluid ágyat, amely állandó fluidizációban tartja a még nem teljesen megszilárdult mikrogömböket.
Gyakorlatilag a sztalagmopoiézishez használt elegyet úgy állíthatjuk elő, hogy a mátrixhordozót olvadáspontjáig melegítjük, majd amikor a tömege teljesen megolvadt, hozzáadjuk a valproesavat, majd a sav valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, és az elegyet átlátszó folyadék kialakulásáig keverjük.
Ezt a keveréket úgy is előállíthatjuk, hogy a valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható sóját külön hozzáadjuk a valproesavhoz, majd az így kapott elegyet adjuk a megolvadt mátrixhordozóhoz.
A találmány szerinti mikrogömbök hatóanyagként valproesav és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sójának tetszőleges arányú keverékét tartalmazzák.
A só általában alkálifémsó, előnyösen nátriumsó vagy alkáliföldfémsó, például kalcium- vagy magnéziumsó.
Előnyösen, de nem kizárólag, hatóanyagként olyan elegyeket használunk, amelyek legalább 5 tömeg% valproesavat vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazzák, és a fennmaradó rész legfeljebb 95 tömeg%-ban valamely gyógyszerészetileg alkalmazható valproesavsóból, illetve a második esetben valproesavból áll.
A hatóanyag előnyösen 15-60 tömeg% valproesav és 40-85 tömeg% valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható só keverékéből áll.
Azok a keverékek, amelyek 25-35 tömeg% valproesavat és 65-75 tömeg% említett sót tartalmaznak, a találmány célja szempontjából különösen előnyösek.
Általában a gyógyszerészeti hatóanyagból és a mátrix vivőanyagból kialakult készítmény viszkozitása korlátozó tényezőt jelent a gyógyszerészeti mikrogömbök előállításához megfelelő sztalagmopoiéziseljárás alkalmazása szempontjából.
A találmány szerint és ebből az okból a találmány szerinti mikrogömbök legfeljebb 35 tömeg% előzőek3
HU 225 103 Β1 ben definiált hatóanyagot, előnyösen 30-35 tömeg% ilyen hatóanyagot tartalmaznak.
Felismertük, hogy a 35 tömeg%-nál nagyobb hatóanyag-koncentráció esetében magasabb mátrixhőmérsékletre van szükség a mátrix megfelelő viszkozitása fenntartása céljából a mikrogömbök előállításához. Másrészt ha a hatóanyag koncentrációja nagyobb, mint 35 tömeg%, akkor ez nehezebben is oldódik a mátrixhordozóban.
Ezt a mátrixhordozót, amely glicerin-észter, hidrogénezett olaj, észteresített polietilénglikol vagy viasz vagy ezek keveréke, úgy választjuk meg, hogy olvadáspontja 50 és 120 °C, általában 70 és 90 °C közötti legyen.
Ez a mátrixhordozó mentes minden egyéb felületaktív anyagtól, például nem tartalmaz etoxilezett vagy nem etoxilezett poliszorbátot.
A vivőanyagokat előnyösen úgy választjuk meg, hogy azok 80 °C körüli hőmérsékleten olvadjanak, ez felel meg annak a hőmérsékletnek, amelyen a hatóanyag jól oldódik a mátrixhordozóban, továbbá annak a maximális hőmérsékletnek, amely még a kialakult mikrogömbök tartóssága szempontjából használható. Másrészt a túl magas hőmérséklet alkalmazása esetén túl nagy lenne az az esési magasság, amelyet a mikrogömbökhöz alkalmazni kellene a teljes megszilárdulás érdekében, így fennállna a hatóanyag bomlásának a veszélye.
Az ajánlott olvadási hőmérséklet-tartomány figyelembevételével a vivőanyagokat a következők közül választhatjuk:
- adott esetben telített zsírsav-gliceridek, előnyösen olyan gliceridek, amelyek legfeljebb 80 szénatomot tartalmaznak, például gliceril-dibehenát, glicerin-palmitosztearát, gliceril-monosztearát, gliceril-monooleát, kaprilokaprinsav-gliceridek, például gliceril-trikaprilokaprát;
- telített poliglikol-gliceridek, például glicerin-monoészterek, -diészterek és -triészterek keverékei, valamint polietilénglikol-mono- és -diészterek keverékei;
- hidrogénezett olajok, például hidrogénezett ricinusolaj;
- viasz, például természetes méhviasz vagy szintetikus méhviasz.
A találmány szerinti mikrogömbök előállításához alkalmas mátrix vivőanyagok közül példaként a következőket említhetjük:
- gliceril-dibehenát, például amelyet COMPRF TOL® 888 néven lehet kereskedelmi forgalomban kapni;
- gliceril-palmitosztearát, például amelyet PRECIROL® ATO5 néven forgalmaznak;
- hidrogénezett ricinusolaj, például amelyet CUTINA® HR néven forgalmaznak; - gliceril-monosztearát, például amelyet MONOMULS® 90/25 néven forgalmaznak;
- gliceril-monooleát, például amelyet MYVEROL® 18/99 néven forgalmaznak;
- gliceril-trikaprilokaprát, amelyet például LABRAFAC® lipofil néven forgalmaznak;
- telített poliglikol-gliceridek, például amelyet GELUCIRE® 50-02 vagy LABRAFIL® 2130CS néven forgalmaznak;
- természetes méhviasz vagy szintetikus méhviasz, például amelyet CUTINA® BW néven forgalmaznak;
- paraffinok.
A találmány szerint alkalmazott vivőanyagokat egyébként aszerint választjuk meg, hogy figyelembe vesszük lipofil, hidrofil (vagy hidrofób) vagy amfifil jellegüket, valamint a hatóanyag felszabadításához kívánatos kinetikát.
A hatóanyag csaknem azonnali leadására alkalmas vivőanyag-keverékek közül példaként a következőket említhetjük:
- gliceril-dibehenát (COMPRITOL® 888)/LABRAFIL® 2130CS felületaktív anyag, vagy
- gliceril-dibehenát (COMPRITOL® 888)/gliceril-monooleát (MYVEROL® 18/99), vagy
- szintetikus méhviasz (CUTINA® BW)/hidrogénezett ricinusolaj (CUTINA® HR)/gliceril-monosztearát (MONOMULS® 90/25).
Például in vitro oldódási vizsgálatokat végeztünk pH 6,8-nél 6 órán keresztül a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással: II. Európai Gyógyszerkönyv, Általános előírások rész, V. 5.4, 1-9. oldal (1995) „Essais de dissolution des formes orales solides” (Szilárd orális készítmények oldódási vizsgálatai).
Ebből a célból olyan mikrogömböket alkalmaztunk, amelyek 55-60 tömeg% COMPRITOL® 888-at vagy PRECIROL® ATO5-öt, 30-35 tömeg% hatóanyagot (valproesav/nátrium-valproát) és 10-15 tömeg% LABRAFIL® 2130CS felületaktív anyagot tartalmaztak.
óra elteltével azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyag 100%-osan feloldódott a PRECIROL® ATO5 terméket tartalmazó készítmény esetében, és 85%-ban oldódott a COMPRITOL® 888 terméket tartalmazó készítmény esetében.
óra elteltével a hatóanyag 100%-os oldódását tapasztaltuk az azonos körülmények között végzett olyan mikrogömbök oldódási vizsgálata esetében, amelyek 20-25 tömeg% CUTINA® HR-t, 20-25 tömeg% CUTINA® BW-t, 20-25 tömeg% MONOMULS® 90/25 terméket és 30-35 tömeg% hatóanyagot (valproesav/nátrium-valproát) tartalmaztak.
Egy hasonló vizsgálattal, amelyet 55-60 tömeg% COMPRITOL® 888, 30-35 tömeg% hatóanyag (valproesav/nátrium-valproát) és 10 tömeg% MYVEROL® 18/99 termék felhasználásával végeztünk kísérletben, ugyancsak azonnali oldódási profilt tapasztaltunk.
Ezek után a kísérletek után azt a következtetést lehetett levonni, hogy az előzőek szerint vizsgált összetételű készítményekkel nem lehet a hatóanyag késleltetett leadását mutató oldódási profilt kapni 6 órás periódusban.
Ezzel szemben az olyan mikrogömböket tartalmazó készítmények, amelyek egyetlen mátrix vivőanyagként a COMPRITOL® 888-at tartalmazták, alkalmasabbnak tűntek a hatóanyag késleltetett leadásához.
Bizonyos hidrofób anyagok, például hidrogénezett ricinusolaj (CUTINA® HR), méhviasz, paraffin, GELU4
HU 225 103 Β1
CIRE® 50-02 termék, lipofil LABRAFAC® termék hozzáadásával a hatóanyag késleltetett leadását elő lehetett segíteni. Például olyan mikrogömbökkel, amelyek 65-70 tömeg% COMPRITOL® 888-at és 30-35 tömeg% hatóanyagot (valproesav/nátrium-valproát) tartalmaznak, az oldódási vizsgálatok során lassított oldódási profilt tapasztaltunk. Analóg eredményeket kaptunk olyan mikrogömbökkel, amelyek 55-60 tömeg% COMPRITOL® 888-at, 10-15 tömeg% CUTINA® HR-t, méhviaszt, paraffint, GELUCIRE® 50-02-t vagy lipofil LABRAFAC® terméket és 30-35 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
Az alábbiakban ismertetünk egy oldódási vizsgálatot, a táblázatban megadott összetételű mikrogömbökkel pH 6,8-nél 9 órán keresztül az előzőekben említett Európai II. Gyógyszerkönyv szerinti eljárással, tehát a mikrogömbök összetétele a következő:
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 58,37 |
Adalékok | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
Az adalékok a következők voltak: CUTINA® HR, CUTINA® BW, paraffin, GELUCIRE® 50-02 és lipofil LABRAFAC®.
A kapott oldódási profilt az 1. ábrán mutatjuk be. Az ábra jeleinek magyarázata a következő:
a) az „1-es készítmény”-nek nevezett görbe a valproátanion oldódási százalékát mutatja be időben, olyan fenti összetételű mikrogömbökből, ahol az adalék a CUTINA® HR termék;
b) a „2-es készítmény-nek nevezett görbe az 1-es készítmény görbéjével analóg görbét ábrázol, azzal az eltéréssel, hogy az adalék a CUTINA® BW;
c) a „3-as készítmény”-nek nevezett görbe szintén analóg az előzőekkel, azzal az eltéréssel, hogy az adalék a paraffin;
d) a „4-es készítmény”-nek nevezett görbe szintén az 1 -es készítmény görbéjével analóg módon a százalékokat ábrázolja azzal az eltéréssel, hogy az adalék a GELUCIRE® 50-02;
e) az „5-ös készítmény” görbéje ugyancsak analóg az előzőekkel, azzal az eltéréssel, hogy az adalék a lipofil LABRAFAC® termék. A kapott eredményekből látható a hatóanyag késleltetett felszabadulásának kinetikája. Levonhatjuk azt a következtetést, hogy a paraffint, a hidrogénezett ricinusolajat (CUTINA® HR) és a szintetikus méhviaszt (CUTINA® BW) tartalmazó készítmények tűnnek a legérdekesebbeknek.
A találmány szerint alkalmazott hatóanyag egy hidrofób komponensből, vagyis a valproesavból s egy hidrofil komponensből, vagyis a sav gyógyszerészetileg alkalmazható sójából áll. Úgy tűnik, hogy a legalkalmasabb mátrix vivőanyagoknak amfifil anyagoknak kell lenniük, hogy hidrofób részükkel elősegítsék a hatóanyag késleltetett leadását, és hidrofil részükkel pedig szabályozzák a hatóanyag-leadás hozamát a vivőanyagból.
Meglepő módon azonban azt tapasztaltuk, hogy a kizárólag természetes méhviaszból, vagyis egy tipikusan hidrofób zsírból álló mátrix vivőanyaggal a hatóanyagnak olyan felszabadulási profilját kapjuk, amely tökéletesen kompatibilis a retard gyógyszerkészítménnyel. Ez a hatóanyag-leadási profil ezenkívül eléggé hasonló ahhoz a hatóanyag-felszabadulási profilhoz, amelyet az ismert hatóanyagként valproesav és nátrium-valproát keverékét tartalmazó tablettákkal lehet tapasztalni.
Oldódási vizsgálatokat és famnakokinetikai vizsgálatokat végeztünk az alábbi készítményekkel:
- Egyrészt olyan mikrogömbökkel, amelyek mátrixhordozóként 68,37 g természetes méhviaszt és 31,63 g hatóanyagot, pontosabban 9,63 g valproesavat és 22 g nátrium-valproátot tartalmaznak. Ezeket az alábbiakban „A készítményben lévő mikrogömbök”-nek nevezzük.
A hatóanyag tehát egy olyan keverék, amely 30,45 tömeg% valproesavat és 69,55 tömeg% nátrium-valproátot tartalmaz.
- Másrészt egy retard metszhető tablettával, amely 478 mg valproesav/nátrium-valproát keveréket, pontosabban 145 mg savat és 333 mg sót tartalmaz, és a tabletta vivőanyagként metakrilsavpolimereket tartalmaz.
Ennek a kereskedelmi forgalomban kapható tablettának a hatóanyaga tehát 30,33 tömeg% valproesavat és 69,67 tömeg% nátrium-valproátot tartalmaz, vagy nátrium-valproátban kifejezve 500 mg hatóanyagnak felel meg.
/. Az oldódási vizsgálatot a következőképpen végeztük
A vizsgálatokat in vitro végeztük pH 6,8 értéknél, az előzőekben ismertetett eljárással. A kapott oldódási profilokat a 2. ábrán mutatjuk be, az ábrán
a) a „mikrogömbök”-nek nevezett görbe a valproátanion kioldódási százalékát mutatja időben, a fentebb meghatározott A készítmény mikrogömbjeiből;
b) a „tablettának” nevezett görbe a valproátanion oldódási százalékát ábrázolja időben a fentebb meghatározott retard metszhető tablettából.
A kapott eredményekből világosan látható, hogy az A készítmény mikrogömbjeiből az oldódási profil hasonló és hasonló lefutású, mint a tabletta oldódási profilja, hiszen az első óra után mindössze 10% közöttük az eltérés, és ez az eltérés legalább 5 órán keresztül állandó marad.
II. A farmakokinetikai vizsgálatokat a következőképpen végeztük A vizsgálatokat három sorozatban 24 egészséges egyénen végeztük, akiknek a következőket adagoltuk:
HU 225 103 Β1
- az A készítmény mikrogömbjeit vízben,
- az A készítmény mikrogömbjeit joghurtban,
- egy fentebb meghatározott retard metszhető tablettát.
A vizsgálatok során ügyeltünk arra, hogy minden egyén annyi hatóanyagot kapjon (valproesav/nátriumvalproát), amely nátrium-valproátban kifejezve 500 mg-nak felel meg.
Ezután az adagolástól számítva minden órában feljegyeztük minden egyénnél a vérben a valproátanion koncentrációját, pontosabban a maximális vérkoncentrációt (Cmax.), továbbá azt az időt, amelynek elteltével az a maximális koncentráció megfigyelhető (Tmax.), továbbá az adagolás után 24 órával a vérben visszamaradó koncentrációt.
A kapott eredményeket a 3. ábrán tüntetjük fel. Az ábrán
a) az A készítmény/víz” nevű görbe az A készítmény mikrogömbjeivel vízben kapott átlagos vérkoncentrációt mutatja;
b) az A készítmény/joghurt” görbe az A készítmény mikrogömbjeivel joghurtban kapott vérkoncentrációt mutatja;
c) a tabletta nevű görbe a retard metszhető tablettával kapott átlagos vérkoncentrációt mutatja.
Az eredményekből látható, hogy az A készítmény mikrogömbjeinek Cmax. értéke kismértékben nagyobb, mint a retard metszhető tablettával kapott ugyanilyen érték, a különbség körülbelül 16% a vízben bevitt mikrogömbök esetében, és körülbelül 22% a joghurtban bevitt mikrogömbök esetében, míg a Tmax. értékek kismértékben rövidebbek a mikrogömbök esetében, mint a tablettánál.
Végül a variációanalízis eredményei azt mutatják, hogy nincs szignifikáns különbség a görbe alatti területekben (AUC).
Más szóval a vizsgálatból az a következtetés vonható le, hogy nincs szignifikáns különbség az A készítmény mikrogömbjei és a retard metszhető tabletta biohasznosulása között.
Következésképpen az olyan mikrogömbök, amelyek 30-35 tömeg% hatóanyagot és egy teljes egészében méhviaszból álló mátrixhordozót tartalmaznak, érdeklődésre tarthatnak számot.
Ezenkívül az ilyen típusú mikrogömbök, amelyekben a hatóanyag 25-35 tömeg% valproesavból és 65-75 tömeg% valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóból, például nátrium-valproátból áll, különösen előnyösek a találmány céljára.
A gömbök gyártásának egyéb technológiáival szemben a sztalagmopoiézissel úgynevezett monodiszperz szemcseméret-eloszlás érhető el, aminek az az előnye, hogy egyenletes méretű gömböket állítunk elő. Következésképpen az ilyeneket tartalmazó gyógyszer adagolásakor a beteg által kapott ilyen mikrogömbök mennyisége állandó marad.
A találmány szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök rendelkeznek ezzel az előnnyel, amennyiben szabályos gömb alakúak, amelynek átmérője 250 μπτι és 500 pm közötti, általában 400 pm körüli érték.
Kívánt esetben a mikrogömböket valamely filmképző anyaggal bevonhatjuk, ily módon például gyomornak ellenálló filmet alakíthatunk ki.
Egyébként a mikrogömböket kiszerelhetjük tetszés szerinti gyógyszerészeti formákban, amelyek lehetnek egységnyi adagolásra alkalmasak vagy másmilyenek, és orálisan adagolhatók. Ilyen gyógyszerészeti forma például a tabletta, amely adott esetben metszhető, kapszula, lágy kapszula vagy por, amelyet kiszerelhetünk például zacskóban vagy egységnyi dózisokat adagoló valamilyen rendszerben, például adagolóflakonban/adagolóban vagy olyan edényben, amely állítható térfogatú adagolókanállal van ellátva, amelyet például a beteg testtömegének megfelelő dózisra állíthatunk be.
Amikor a találmány szerinti mikrogömböket gyógyszerészeti készítménnyé alakítjuk, ezekhez adagolhatunk olyan szereket, amelyek megkönnyítik a folyást, továbbá kenőanyagokat, szervetlen tölteteket, például szilícium-dioxidokat, talkumot, alumínium-oxidot vagy édesítőszereket, például aszpartámot.
A gyógyszerészeti adagolásra alkalmas formák előnyösen adagolási egységenként 50-500 mg, előnyösen 50-250 mg hatóanyagot tartalmaznak a találmány szerinti mikrogömbök formájában.
A találmányt a következőkben néhány példával illusztráljuk, de nem korlátozzuk ezekre.
1. példa
Mikrogömbök előállítása valproesav/nátrium-valproátból méhviaszban
Mikrogömböket állítunk elő az alábbi összetétellel:
Tömeg% | |
Fehér méhviasz | 68,424 |
Valproesav | 9,576 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
A mikrogömböket a következőképpen állítjuk elő: 95 °C-ra beállított, termosztáttal ellátott dupla falú olvasztókészülék kádjába 68,424 g fehér méhviaszt adagolunk, majd azt 90-93 °C-on megolvasztjuk, ügyelve arra, hogy a termék teljesen megolvadjon.
Lassú keverés közben ezután a 90 °C-on tartott olvasztott viaszba 9,576 g valproesavat, majd 22,000 g nátrium-valproátot diszpergálunk, és a két komponens oldódásáról meggyőződünk (ez akkor következik be, amikor az elegy átlátszóvá válik, vagyis kristály egyáltalán nem látható).
Ezután az elegyet sztalagmopoiézisnek vetjük alá 90 °C hőmérsékleten 200 pm-es injektorokon keresztül, amelyeket 87 és 91 °C közötti hőmérsékleten tartunk, 0,5 bar nyomáson. A készülék vibrátorát úgy állítjuk be (5,75 103—6,70-103 Hz), hogy a képződött cseppecskék egyenként képződjenek, és ezt stroboszkóppal ellenőrizzük 25 000 Hz frekvenciánál.
Ily módon a készülék alján olyan mikrogömböket gyűjthetünk össze, amelyek a levegőben történő esés során bekövetkező lehűlés miatt megszilárdultak (esési
HU 225 103 Β1 magasság körülbelül 2,5 m), a levegőt eközben hideg ellenáramú levegővel vagy cseppfolyós nitrogénfürdővel hűtjük. A kapott mikrogömbök átlagos átmérője 400 pm.
Ugyanilyen módon, de más mátrixanyagok felhasználásával mikrogömböket állítunk elő az alábbi összetételekkel (valamennyi összetétel esetén a hatóanyag oldódása után átlátszó oldatot kapunk, vagyis kristályok egyáltalán nem figyelhetők meg).
2. példa
Tömeg% | |
CUTINA® HR | 34,185 |
CUTINA® BW | 34,185 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
3. példa
Tömeg% | |
CUTINA® HR | 29,185 |
CUTINA® BW | 29,185 |
MONOMULS® 90-25 | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
4. példa
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 58,37 |
LABRAFIL® 2130CS | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
5. példa
Tömeg% | |
PRECIROL® ATO5 | 58,37 |
LABRAFIL® 2130CS | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
6. példa
Tömeg% | |
CUTINA® HR | 24,185 |
CUTINA® BW | 24,185 |
Tömeg% | |
MONOMULS® 90-25 | 20 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
7. példa
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 68,37 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
8. példa
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 58,37 |
CUTINA® HR | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
9. példa
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 58,37 |
Méhviasz | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
10. példa
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 58,37 |
Paraffin | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
11. példa
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 58,37 |
GELUCIRE® 50-02 | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
HU 225 103 Β1
12. példa
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 58,37 |
Lipofil LABRAFAC® | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
13. példa
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 58,37 |
MYVEROL® 18/99 | 10 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
14. példa
Tömeg% | |
COMPRITOL® 888 | 34,185 |
Méhviasz | 34,185 |
Valproesav | 9,63 |
Nátrium-valproát | 22 |
100,00 |
15. példa
Mikrogömböket tartalmazó gyógyszerészeti formák előállítása
1. Zacskó
Egy zacskóba 756,7 mg 1. példa szerint előállított mikrogömböt adagolunk, és így olyan orális adagolásra alkalmas egységnyi dózist tartalmazó készítményt állítunk elő, amely 238,96 mg hatóanyagot tartalmaz, ahol a hatóanyag 30,4 tömeg% valproesavból és 69,6 tömeg% nátrium-valproátból áll, ami nátrium-valproátban kifejezve 250 mg hatóanyagnak felel meg.
2. Adagolóflakon/adagolókészülék
Körülbelül 45 ml hasznos térfogatú flakonba, amely egységnyi dózisok adagolását teszi lehetővé, 24 g 1. példa szerint előállított mikrogömböt, vagyis kiszerelt egységenként 8 g hatóanyagot adagolunk. A flakonnal körülbelül 50 egységnyi dózis adagolható, amelyek egyenként 150 mg hatóanyagot tartalmaznak, ahol a hatóanyag 30,4 tömeg% valproesavból és 69,6 tömeg% nátrium-valproátból áll.
Claims (24)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszerészeti mikrogömbök, amelyek hatóanyagként valproesavat és annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó keveréket tartalmaznak mátrixhordozó mellett, amely lehet glicerin-észter, hidrogénezett olaj, észteresített polietilénglikol vagy viasz, vagy ezek keveréke.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg alkalmazható só alkálifémsó vagy alkáliföldfémsó.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy az alkálifémsó nátriumsó.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy az alkáliföldfémsó kalcium- vagy magnéziumsó.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag legalább 5 tömeg% valproesavból vagy a sav valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sójából áll.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag 15-60 tömeg% valproesav és 40-85 tömeg% valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható só keveréke.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag 25-35 tömeg% valproesav és 65-75 tömeg% valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható só keverékéből áll.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 35 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy 30-35 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy- a glicerin-észterek legfeljebb 80 szénatomos, adott esetben telített zsírsavak gliceridjei;- az észteresitett polietilénglikolok telített poliglikol-gliceridek.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a telített poliglikol-gliceridek glicerin-monoészterek, -diészterek és -triészterek, valamint polietilénglikol-mono- és -diészterek keverékei.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy- a glicerin-észter gliceril-dibehenát, gliceril-palmitosztearát, gliceril-monosztearát, gliceril-monooleát vagy kaprilokaprin-gliceridek;- a hidrogénezett olaj hidrogénezett ricinusolaj;- a viasz természetes méhviasz vagy szintetikus méhviasz, vagy paraffin.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a mátrixhordozó a természetes méhviasz.
- 14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a mátrixhordozó paraffin és gliceril-dibehenát keveréke.
- 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a mátrixhordozó olvadáspontja 50 és 120 °C közötti.
- 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a mátrixhordozó olvadáspontja 70 és 90 °C közötti.HU 225 103 Β1
- 17. Az 1-13. és 15. vagy 16. igénypont bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy 30-35 tömeg% hatóanyagot és méhviaszból álló mátrixhordozót tartalmaznak.
- 18. Az 1-12. és 14-16. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy 30-35 tömeg% hatóanyagot és paraffin és gliceril-dibehenát elegyéből álló mátrixhordozót tartalmaznak.
- 19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag 25-35 tömeg% valproesavból és 65-75 tömeg% valproesav gyógyszerészetileg alkalmazható sóból áll.
- 20. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg alkalmazható só nátriumsó.
- 21. Eljárás az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti mikrogömbök előállítására, azzal jellemezve, hogy- a valproesavat és a sav gyógyszerészetileg alkalmazható sóját hozzáadjuk az olvasztott mátrixhordozóhoz, és a keveréket átlátszó folyadék kialakulásáig keverjük,- a kapott átlátszó alakú keveréket vibráló szórófejen keresztülerőltetjük, így a szórófej kijáratánál cseppek keletkeznek, amelyek gravitációval egy olyan toronyba kerülnek, ahol ellenáramban hideg gáz halad,- a mikrobömböket a torony alján összegyűjtjük.
- 22. Orális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítmények, azzal jellemezve, hogy az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti mikrogömböket tartalmazzák.
- 23. A 22. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmények, azzal jellemezve, hogy tabletta, kapszula, lágy kapszula, vagy zacskóban vagy egységnyidózisadagoló rendszerben kiszerelt por alakúak.
- 24. A 22. vagy 23. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmények, azzal jellemezve, hogy folyást elősegítő szereket, kenőanyagokat, szervetlen töltőanyagokat és/vagy édesítőszereket tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9612201A FR2754177B1 (fr) | 1996-10-07 | 1996-10-07 | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
PCT/FR1997/001762 WO1998015268A1 (fr) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP9903855A2 HUP9903855A2 (hu) | 2000-05-28 |
HUP9903855A3 HUP9903855A3 (en) | 2000-06-28 |
HU225103B1 true HU225103B1 (en) | 2006-06-28 |
Family
ID=9496427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9903855A HU225103B1 (en) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Pharmaceutical microspheres of valproic acid for oral administration |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20020001598A1 (hu) |
EP (1) | EP0956010B1 (hu) |
JP (1) | JP3523270B2 (hu) |
KR (1) | KR100334687B1 (hu) |
CN (1) | CN100367945C (hu) |
AR (1) | AR013613A1 (hu) |
AT (1) | ATE216228T1 (hu) |
AU (1) | AU731235B2 (hu) |
BR (1) | BR9712268A (hu) |
CA (1) | CA2267096C (hu) |
CO (1) | CO4900080A1 (hu) |
CZ (1) | CZ288876B6 (hu) |
DE (1) | DE69712100T2 (hu) |
DK (1) | DK0956010T3 (hu) |
DZ (1) | DZ2316A1 (hu) |
EE (1) | EE03744B1 (hu) |
EG (1) | EG24070A (hu) |
ES (1) | ES2174293T3 (hu) |
FR (1) | FR2754177B1 (hu) |
HK (1) | HK1021939A1 (hu) |
HR (1) | HRP970537B1 (hu) |
HU (1) | HU225103B1 (hu) |
ID (1) | ID24596A (hu) |
IL (1) | IL128745A (hu) |
IS (1) | IS1985B (hu) |
ME (1) | ME00664B (hu) |
MY (1) | MY120521A (hu) |
NO (1) | NO325723B1 (hu) |
NZ (1) | NZ334399A (hu) |
PL (1) | PL190105B1 (hu) |
PT (1) | PT956010E (hu) |
RS (1) | RS49602B (hu) |
RU (1) | RU2177315C2 (hu) |
SI (1) | SI0956010T1 (hu) |
SK (1) | SK282113B6 (hu) |
TR (1) | TR199900789T2 (hu) |
TW (1) | TW508251B (hu) |
UY (1) | UY24738A1 (hu) |
WO (1) | WO1998015268A1 (hu) |
ZA (1) | ZA978954B (hu) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60021570T2 (de) | 1999-06-07 | 2006-05-24 | Altana Pharma Ag | Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor |
WO2004054957A2 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | The University Of British Columbia | Valproic acid analogues and pharmaceutical compositions thereof |
TWI356036B (en) * | 2004-06-09 | 2012-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Apparatus and method for pharmaceutical production |
KR20070100686A (ko) * | 2004-09-07 | 2007-10-11 | 오르펀 메디칼, 인크. | 개선된 ghb 조성물 |
US9149433B2 (en) * | 2004-11-30 | 2015-10-06 | Basf Corporation | Method for formation of micro-prilled polymers |
US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
US8992422B2 (en) | 2006-03-23 | 2015-03-31 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled endoscopic accessory channel |
CN101543631B (zh) * | 2008-03-28 | 2012-01-11 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 含蜂蜡的微球基质、含有它的药物组合物及其用途 |
KR101330889B1 (ko) * | 2009-05-12 | 2013-11-18 | (주)아모레퍼시픽 | 탈모 방지 또는 육모 촉진을 위한 조성물 |
AU2014350208B2 (en) * | 2013-11-13 | 2017-09-07 | Tillotts Pharma Ag | Multi-particulate drug delivery system |
CN104013596A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-03 | 安士制药(中山)有限公司 | 一种丙戊酸软胶囊及其制备方法 |
CN105456217A (zh) * | 2014-08-27 | 2016-04-06 | 捷思英达医药技术(上海)有限公司 | 一种双丙戊酸钠缓释剂组合物及其制备方法 |
EP3675268A4 (en) | 2017-08-24 | 2021-05-19 | Mitsui Chemicals, Inc. | SECONDARY LITHIUM BATTERY AND NON-AQUEOUS ELECTROLYTE SOLUTION |
CN110998957B (zh) | 2017-08-24 | 2023-03-24 | 三井化学株式会社 | 电池用非水电解液及锂二次电池 |
FR3087445B1 (fr) * | 2018-10-19 | 2021-12-17 | Soc Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic | Composition lipidique pour l'encapsulation d'une substance active et permettant le controle de la vitesse de liberation de ladite substance active |
CN111012753A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-04-17 | 仁和堂药业有限公司 | 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法 |
CN112274499A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-01-29 | 仁和堂药业有限公司 | 一种提高丙戊酸钠片剂稳定性的方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2293974A1 (fr) * | 1973-03-02 | 1976-07-09 | Kaltenbach Roger | Procede et dispositif pour la granulation reguliere de divers produits |
US5212326A (en) * | 1979-08-20 | 1993-05-18 | Abbott Laboratories | Sodium hydrogen divalproate oligomer |
DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
IL72381A (en) * | 1983-07-20 | 1988-03-31 | Sanofi Sa | Pharmaceutical composition based on valproic acid |
US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
FR2657257B1 (fr) * | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
TW209174B (hu) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
DK0585355T3 (da) * | 1991-05-20 | 1995-06-06 | Tanabe Seiyaku Co | Flerlagspræparat med reguleret frigivelse |
FR2682677A1 (fr) * | 1991-10-17 | 1993-04-23 | Sanofi Elf | Complexe forme de l'acide propyl-2 pentene-2 ouique (e) et de son sel de sodium, sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
US6287598B1 (en) * | 1993-05-28 | 2001-09-11 | Alza Corporation | Method for providing sustained antiepileptic therapy |
US5690959A (en) * | 1993-05-29 | 1997-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical thermal infusion process |
AUPN969796A0 (en) * | 1996-05-07 | 1996-05-30 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste masked liquid suspensions |
US5916910A (en) * | 1997-06-04 | 1999-06-29 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
-
1996
- 1996-10-07 FR FR9612201A patent/FR2754177B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-24 DZ DZ970166A patent/DZ2316A1/xx active
- 1997-10-03 DK DK97943943T patent/DK0956010T3/da active
- 1997-10-03 BR BR9712268-8A patent/BR9712268A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 AU AU45602/97A patent/AU731235B2/en not_active Expired
- 1997-10-03 RU RU99109087/14A patent/RU2177315C2/ru active
- 1997-10-03 WO PCT/FR1997/001762 patent/WO1998015268A1/fr active IP Right Grant
- 1997-10-03 CO CO97057983A patent/CO4900080A1/es unknown
- 1997-10-03 DE DE69712100T patent/DE69712100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 NZ NZ334399A patent/NZ334399A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 SK SK364-99A patent/SK282113B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 JP JP51724598A patent/JP3523270B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 IL IL12874597A patent/IL128745A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 AT AT97943943T patent/ATE216228T1/de active
- 1997-10-03 CA CA002267096A patent/CA2267096C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 PT PT97943943T patent/PT956010E/pt unknown
- 1997-10-03 RS YUP-178/99A patent/RS49602B/sr unknown
- 1997-10-03 ME MEP-1999-178A patent/ME00664B/me unknown
- 1997-10-03 EP EP97943943A patent/EP0956010B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 SI SI9730352T patent/SI0956010T1/xx unknown
- 1997-10-03 EE EEP199900140A patent/EE03744B1/xx unknown
- 1997-10-03 HU HU9903855A patent/HU225103B1/hu unknown
- 1997-10-03 ES ES97943943T patent/ES2174293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 ID IDW990095D patent/ID24596A/id unknown
- 1997-10-03 TR TR1999/00789T patent/TR199900789T2/xx unknown
- 1997-10-03 CZ CZ19991211A patent/CZ288876B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 US US09/147,788 patent/US20020001598A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 CN CNB971985375A patent/CN100367945C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 PL PL97332249A patent/PL190105B1/pl unknown
- 1997-10-03 KR KR1019997002824A patent/KR100334687B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-06 AR ARP970104595A patent/AR013613A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-06 UY UY24738A patent/UY24738A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-07 MY MYPI97004682A patent/MY120521A/en unknown
- 1997-10-07 HR HR970537A patent/HRP970537B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 EG EG103597A patent/EG24070A/xx active
- 1997-10-07 ZA ZA978954A patent/ZA978954B/xx unknown
- 1997-11-25 TW TW086117675A patent/TW508251B/zh active
-
1999
- 1999-03-11 IS IS4996A patent/IS1985B/is unknown
- 1999-04-06 NO NO19991613A patent/NO325723B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-15 HK HK00100894A patent/HK1021939A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-15 US US10/270,159 patent/US20030157177A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-21 US US11/357,426 patent/US8535721B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8535721B2 (en) | Pharmaceutical microspheres containing valproic acid for oral administration | |
US4865851A (en) | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime axetil | |
TW201204415A (en) | Method for preparing pharmaceutical compositions intended for oral administration comprising one or more active ingredients and the compositions comprising same | |
JP2000500477A (ja) | 即時放出型の薬学的組成物 | |
PL204963B1 (pl) | Sposób wytwarzania granulatu, granulat, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz sposób wytwarzania wodnej dyspersji | |
CN104640537A (zh) | 用于口服剂型的低熔点丙酸衍生物粒子 | |
JP3837062B2 (ja) | 難溶性薬物を含有する複合粒固形製剤 | |
MXPA99003039A (en) | Pharmaceutical microspheres of valproic acid for oral administration | |
WO2000061119A2 (en) | A process for the microencapsulation of medicaments | |
WO2005094791A1 (en) | Preparation of lipid coated cefuroxime axetil | |
CN115212173A (zh) | 一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途 | |
JP2528946B2 (ja) | 薬剤送達用組成物 | |
JP2020152671A (ja) | 水難溶性物質含有粒子 | |
CA3189404A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising coated api |